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RESUMEN
Existe amplia controversia acerca del mecanismo de accin del levonorgestrel como anticonceptivo oral de emergencia;
numerosas organizaciones, tanto cientficas como de la sociedad civil, muestran su disconformidad con su uso, debido
a su posible accin como inductor de aborto. Con el objetivo de evaluar la evidencia cientfica disponible sobre los
mecanismos de accin del levonorgestrel utilizado como anticonceptivo oral de emergencia (AOE), se realiz una
revisin sistemtica en las bases de datos Medline y Cochrane Library donde se encontr 444 artculos; despus de
revisar los resmenes, se seleccion 22 artculos, los cuales fueron evaluados a texto completo. Se encontr que el
principal mecanismo de accin del levonorgestrel, a las dosis recomendadas como AOE, es la inhibicin o retraso
de la ovulacin; no afecta a los espermatozoides en su capacidad de migracin ni de penetracin al vulo. No se ha
demostrado alteraciones morfolgicas ni moleculares en el endometrio que puedan interferir con la implantacin del
huevo fecundado. No existe evidencia cientfica actual disponible que sustente que el uso de levonorgestrel como AOE
sea abortivo.
Palabras clave: Anticoncepcin postcoital; Levonorgestrel; Endometrio; Ovulacin; Espermatozoides (fuente: DeCS
BIREME).
ABSTRACT
There is wide controversy about the mechanism of action of the levonorgestrel used for emergency oral contraception,
and many organizations, both scientific as well as from the civil society, show their discrepancy with its use, due to its
possible action as an abortion- inducer. In order to evaluate the scientific evidence available on the mechanisms of action
of the levonorgestrel used for emergency oral contraception (EOC), a systematic revision was performed in the Medline
and Cochrane library databases. We found 444 articles. After reviewing the abstracts, we selected 22 articles, whose
complete texts were evaluated. We found that the main mechanism of action of the levonorgestrel, given at the doses
recommended for EOC, is the inhibition or retardation of the ovulation, it doesnt affect the spermatozoa in their migration
or egg-penetration capacities. No morphological or molecular alterations in the endometrium that could interfere with the
implantation of the fertilized egg have been demonstrated. There is no actual scientific evidence available supporting that
the use of levonorgestrel for EOC is abortive.
Palabras clave: Postcoital contraception; Levonorgestrel; Endometrium; Ovulation; Spermatozoa (source: MeSH
NLM).
1
Centro Nacional de Salud Pblica, Instituto Nacional de Salud, Lima, Per.
a
Mdico cirujano; b Especialista en Enfermedades Infecciosas y Tropicales; c Especialista en Epidemiologa de Campo; d Bilogo; e Magister en Biologa
Celular y Molecular; f Magister en Salud Pblica; g Doctor en Salud Publica; h Magister (c) en Epidemiologa Clnica.
Recibido: 13-04-10 Aprobado: 02-06-10
222
Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2010; 27(2): 222-30. Efecto del levonorgestrel
Sin embargo, persisten dudas por parte de algunas Como estrategia de bsqueda secundaria se revis las
instituciones con respecto al mecanismo de accin del referencias contenidas en los artculos seleccionados
levonorgestrel (LNG) y su potencial efecto abortivo. En y si se encontraba artculos relevantes que no estaban
consecuencia, nuestro objetivo es revisar la evidencia contenidos dentro de la bsqueda inicial, fueron incluidos
cientfica disponible sobre los mecanismos de accin del en la lista de estudios para revisin. No se efectu
LNG utilizado como anticonceptivo oral de emergencia. bsqueda de literatura gris.
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Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2010; 27(2): 222-30. Surez VJ et al.
SELECCIN DE ESTUDIOS
Estrategia de bs- Estrategia de bs-
queda primaria: queda secundaria:
Se elabor un listado de los artculos hallados en las ba- 480 artculos 2 artculos
ses de datos investigadas y se eliminaron aquellos repe-
tidos. Posteriormente, dos investigadores en forma inde-
pendiente y ciega revisaron los ttulos y los resmenes
para seleccionar aquellos que cumplan con los criterios
de elegibilidad propuestos. En caso de divergencias se Artculos para revisin
de ttulos y resumen:
discuta con un tercer investigador para tomar una deci- 482 artculos
sin. Las publicaciones seleccionadas fueron revisadas a
texto completo, durante la cual se verific nuevamente si
cumplan con los criterios de seleccin.
Criterios de 430
RECOLECCIN DE DATOS seleccin artculos excluidos
En Medline se encontr 480 referencias, cuyos ttulos y dos a estudios in vitro (20,21). Tres estudios fueron hechos
resmenes fueron revisados. Se excluy artculos que en animales (los tres correspondientes a diseos cuasi-
tenan como objetivo evaluar la eficacia o seguridad experimentales (13,16,25)) y el resto en humanos.
del LNG como anticonceptivo oral de emergencia.
Tambin se excluy los artculos que describan la
farmacocintica del LNG y aquellos que evaluaban los EFECTOS SOBRE LA OVULACIN
efectos de una combinacin de LNG con otra hormona.
Se seleccion slo artculos originales; las revisiones Fueron diez artculos los que evaluaron el efecto del
fueron excluidas de este anlisis. En la revisin de la LNG sobre la ovulacin. Los estudios apoyan la hiptesis
bibliografa de estos artculos se encontr dos artculos que la efectividad del LNG depende del momento de
originales adicionales. Finalmente fueron seleccionados la administracin con respecto a la ovulacin. Cuando
22 artculos (Figura 1). es administrado antes de la ovulacin logra reducir
la probabilidad de embarazos (14). Su mecanismo de
De estos 22 artculos, publicados entre 1995 y el 2010, accin esta relacionado con la reduccin de los niveles
diez estuvieron diseados para medir el efecto sobre la sricos de LH y FSH antes de la ovulacin causando
ovulacin (8-17), doce el efecto sobre el endometrio (9,12,13,18- una ausencia de ovulacin o su postergacin (9-12,15,17).
26)
y tres el efecto sobre los espermatozoides (27-29). De La efectividad en evitar la ruptura folicular tambin esta
estos estudios, nueve correspondan a ensayos clnicos relacionada con el tamao del folculo (8).
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Los estudios realizados en animales tambin muestran 2, y otros marcadores. A nivel estructural, Meng (23) y
que el LNG administrado tempranamente en el perodo Palomino (24) hallaron leves cambios estructurales pero
preovulatorio es efectivo en suprimir o atrasar la ovulacin no hubo cambios en la expresin de los receptores
(13,16)
. La efectividad parece ser dependiente solo del endometriales. Ugocsai (26) report modificaciones
momento de aplicacin con respecto a la ovulacin. Al ms significativas pero las pacientes haban recibido
igual que en humanos, se observa que si se administra dosis no usuales (cuatro a seis veces ms elevadas
muy cerca de la ovulacin, la tasa de embarazo es igual que lo normal) de LNG.
que en el grupo control (16).
Con respecto a la adhesin del blastocisto a las clulas
La Tabla 1 describe con detalle los resultados en la endometriales,Lalitkumar (20) realizunestudioexperimental
ovulacin de los estudios realizados en humanos y con clulas endometriales cultivadas y expuestas a LNG.
animales con LNG. Con respecto al grupo control, no observ diferencias en
la adhesin de los blastocistos a las clulas. Dos estudios
EFECTOS SOBRE EL ENDOMETRIO experimentales en ratas tambin evaluaron el efecto del
LNG en la implantacin de los blastocistos (13,25). Para
El efecto del LNG sobre la ovulacin ha sido ampliamente ello les administraron LNG, las aparearon y posterior
documentado y los investigadores no tienen mayor a las fechas probables de implantacin sacrificaron a
discusin al respecto. Son los efectos sobre el endometrio los animales de experimentacin. Los dos estudios no
los que han generado ms discusin, principalmente observaron diferencias en el nmero de implantaciones
por el riesgo que pueda perturbar la implantacin del en el endometrio con relacin al control. Sin embargo,
embrin. Para resolver este problema se han realizado Shirley (25) describi que en el grupo que recibi una dosis
estudios en humanos y animales. ms alta de LNG (5 mg) s observ reduccin significativa
del nmero de implantaciones.
Los estudios realizados para evaluar si hay variacin
en los receptores endometriales posterior a la La Tabla 2 escribe los resultados en el endometrio de
medicacin con LNG no han demostrado diferencias los estudios realizados en humanos y animales con
con respecto a los grupos control (12,18,19,21-24). Los levonorgestrel.
principales receptores estn relacionados con la
progesterona. Otros receptores evaluados son los EFECTOS SOBRE LOS ESPERMATOZOIDES
relacionados con los estrgenos, andrgenos, factor
inhibidor de leucemia, interleukina 1, factor de Tres artculos refieren resultados explcitos sobre
crecimiento endometrial vascular, ciclooxigenasa 1 y efectos en los espermatozoides. Un artculo reporta
Estudios en humanos
Tirelli A, et al. Administracin de LNG en fase folicular: 26 7 de 8 mujeres que tomaron LNG en los das
Descriptivo 0,75 mg en dos
mujeres, fase periovulatoria: 14, fase luteal: 11 a 13 del ciclo menstrual tuvieron un ciclo
prospectivo dosis, cada 12 h
(2008) (17) 29 anovulatorio sin elevacin de LH y FSH
Grupo A (8 mujeres): administracin Grupo A: postergacin del pico de FSH y LH
Okewole IA, et Ensayo 1,5 mg en dosis de LNG 3 das antes del da esperado en 96-120 horas (p<0,05) con relacin al ciclo
al. (2007) (15) clnico unica de la ovulacin. Grupo B (6 mujeres): pretratamiento. Grupo B: postergacin en 24
administracin un da antes. horas (p>0,05).
17 mujeres recibieron LNG despus del da
0 y se observaron tres embarazos (dentro de
51 mujeres que tuvieron contacto sexual
Novikova N, et Descriptivo 1,5 mg en dosis lo esperado segn estimaciones). 34 mujeres
no protegido entre los das -5 y 0 (da de la
al. (2006) (14) prospectivo unica recibieron LNG antes o en el da 0 y no se
ovulacin)
observaron embarazos (se esperaban cuatro
embarazos segn estimaciones)
En tres ciclos diferentes recibieron los dos La ausencia de ruptura folicular o disfuncin
0,75 mg en dos
esquemas de LNG y uno de placebo. 18 ovulatoria fue ms frecuente (p<0,05) al recibir
Croxatto HB, et Ensayo dosis, cada 12
mujeres recibieron la medicacin cuando el LNG que al recibir placebo cuando el folculo
al. (2004) (8) clnico horas y 1,5 mg
folculo tena un dimetro de 12-14 mm, 22 tenia un dimetro de 12-14 mm (dosis nica) o
en dosis nica
con 15-17 mm y 18 con 18mm. de 15-17mm (dosis nica o dos dosis).
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Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2010; 27(2): 222-30. Surez VJ et al.
Autor
Tipo de Dosis de
Participantes Resultados evaluados
estudio levonorgestrel
(ao)
12 mujeres recibieron cuatro tratamientos en En los ciclos con LNG administrado antes
ciclos diferentes separados por un ciclo libre. de la ovulacin, los niveles sricos de LH no
Estudio 0,75 mg en dos
Marions L, et LNG fue administrado dos das antes de la mostraron diferencias con los dems das
cuasi expe- dosis, cada 12
al. (2002) (12) ovulacin en un ciclo y dos das despus de (p=0,77); en los ciclos con LNG administrado
rimental horas
la ovulacin en otro ciclo. Mifepristone fue despus de la ovulacin, el patrn de LH srico
administrado de forma similar. fue similar a los ciclos control.
Estudios en animales
Efecto en la fertilidad: 12 hembras con dos
ciclos de tratamiento administrados muy
Efecto en la fertilidad: la tasa de embarazo
cerca de la ovulacin y dos ms con placebo.
fue idntica en el grupo tratado y en el grupo
Los tratamientos fueron administrados
control (54,2%). Efecto en la ovulacin: en las
Estudio despus del apareamiento en la fase
Ortiz ME, et al. 0,75 mg oral o hembras tratadas con un folculo <5mm, la
cuasi expe- periovulatoria. Efecto en la ovulacin: seis
(2004) (16)
subcutnea ovulacin se suprimi (4/12) o se atras (8/12);
rimental hembras con dos ciclos de tratamiento
en las hembras tratadas con un folculo 5mm
administrados cuando el folculo era <5mm
y las tratadas con placebo no hubo supresin ni
y dos ciclos cuando era 5mm; un ciclo
atraso de la ovulacin.
adicional se trato con placebo con el folculo
<5mm
evidencia de la disminucin del nmero de esperma- Tambin se ha reportado que no hay diferencias sig-
tozoides con el uso de levonorgestrel (28). Un estudio nificativas en la cantidad de espermatozoides recupe-
in vitro encontr que el LNG afecta directamente la rados del tero en las 24 y 48 horas despus del uso
velocidad curvilnea y lineal de los espermatozoides de LNG y no se evidencian cambios en la reaccin
a dosis de 10 y de 100 ng. La velocidad promedio y acrosmica (capacidad del espermatozoide en pene-
lineal slo fueron afectados por 100 ng/mL de LNG (29). trar al vulo) (27).
226
Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2010; 27(2): 222-30. Efecto del levonorgestrel
Tabla 2. Artculos que evalan los efectos del levonorgestrel (LNG) en el endometrio.
Autor Tipo de Dosis de
Participantes Resultados evaluados
(ao) estudio levonorgestrel
Estudios en humanos
Con la administracin oral se observo una disminucin de
la tincin de los receptores de progesterona (PR-A y PR-B)
en epitelio glandular en relacin a los controles (p=0,03)
8 mujeres en el grupo de adminis- pero no en el estroma endometrial o epitelio luminal, sin
0,75 mg oral por
tracin oral y 7 en el de administra- embargo no hubo cambios en la expresin de mRNA de
Meng CX, et Ensayo 4 veces cada 24
cin vaginal; las mujeres tuvieron los PR. Se observ tambin un aumento la inmunoreacti-
al. (2010) (23) clnico horas vs 1,5 mg va
un ciclo control y uno o dos ciclos vidad del factor inhibitorio de leucemia, confirmado por el
vaginal una vez
con tratamiento. incremento de mRNA (p=0,03). No se observ cambios en
los otros receptores endometriales. Con la administracin
vaginal no se observ ningn cambio en los receptores
endometriales.
Las clulas expuestas a levonorgestrel, con respecto a las
Cultivos de clulas clulas control, no mostraron cambios en la expresin de
endometriales incu- Clulas endometriales cultivadas a los marcadores endometriales de receptividad estudiados:
Meng CX, et Estudio in
badas con proges- partir de las biopsias de endometrio receptores de estrgeno, progesterona, andrgeno, factor
al. (2009) (21) vitro
terona, mifepristone de 12 mujeres. inhibidor de leucemia, interleukina 1, factor de crecimiento
o LNG endometrial vascular, ciclooxigenasa 2, factor de necrosis
tumoral .
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los estudios de eficacia clnica no han encontrado temas de tica en Obstetricia y Ginecologa hechas por
diferencias entre el uso del LNG y los controles con el Comit para el estudio de los aspectos ticos de la
reproduccin humana de la FIGO. Londres: FIGO; 2009.
respecto a las diferentes variables evaluadas sobre el
efecto en la implantacin. 5. Per, Ministerio de Salud. Plan nacional concertado de
salud. Lima: MINSA; 2007.
6. Organizacin Panamericana de la Salud (OPS),
Los estudios revisados tienen ciertas limitaciones. En su
Programa Mujer, Salud y Desarrollo. Hoja informativa del
mayora, han tenido un pequeo nmero de participantes. Programa Mujer, Salud y Desarrollo sobre la Anticoncepcin
Las variables evaluadas y las metodologas de medicin de Emergencia en las Amricas. [Documento en internet]
son diferentes entre los estudios, lo cual hace difcil Washington DC, Organizacin Panamericana de la Salud.
la acumulacin de resultados. Sin embargo, estos [fecha de acceso: 26 de febrero] Disponible en: http://www.
diferentes enfoques y metodologas proporcionan una paho.org/Spanish/AD/GE/emergencycontraceptionsp.pdf
importante variedad de evidencias que se complementan 7. Ministerio de Salud. Informe cientfico, mdico y jurdico.
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de emergencias (AOE). Lima, Ministerio de Salud; 2003.
Una limitacin de la presente revisin es que no ha
8. Croxatto HB, Brache V, Pavez M,Cochon L,Forcelledo
sido posible examinar todas las bases bibliogrficas ML,Alvarez F, et al. Pituitary-ovarian function following the
existentes e informacin publicada en idiomas distintos a standard levonorgestrel emergency contraceptive dose or a
los especificados. Sin embargo, como ya hemos descrito, single 0.75-mg dose given on the days preceding ovulation.
las revisiones publicadas sobre el LNG coinciden con Contraception. 2004; 70(6): 442-50.
nuestros hallazgos y conclusiones. El presente artculo 9. Durand M, del Carmen CM, Raymond EG, Durn-Snchez
actualiza los hallazgos de las anteriores revisiones y se O,De la Luz Cruz-Hinojosa M,Castell-Rodrguez A,et al.
On the mechanisms of action of short-term levonorgestrel
focaliza sobre los efectos del LNG con el fin de poder
administration in emergency contraception. Contraception.
evaluar si tiene algn riesgo de ser abortivo, ya que esto 2001; 64(4): 227-34.
puede condicionar la limitacin de su uso en las polticas
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