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Immuno-analyse & Biologie spcialise 19 (2004) 1322

www.elsevier.com/locate/immbio

Revue gnrale analyse prospective

Biologie molculaire des cancers


Molecular biology and cancer
I. Biche a,b
a
Laboratoire de gntique molculaire, UPRES EA 3618, facult des sciences pharmaceutiques et biologiques, universit Ren-Descartes, Paris-V,
4, avenue de lObservatoire, 75006 Paris, France
b
Laboratoire doncogntique, Inserm E0017, centre Ren-Huguenin, 35, rue Dailly, 92211 Saint-Cloud, France
Reu le 15 septembre 2003 ; accept le 25 novembre 2003

Rsum

Les vnements gntiques qui participent la formation des tumeurs sont en cours de description. Les premires anomalies dcrites
permettent dentrevoir quels gnes participent au processus tumoral. Les mcanismes mis en cause peuvent comporter lactivation de
proto-oncognes et linactivation de gnes suppresseurs. De nombreuses altrations gntiques sont ncessaires pour quun tissu normal
devienne tumoral. La grande majorit de ces altrations sont somatiques. Seule une tape est germinale, et exclusivement dans les tumeurs
hrditaires (~10 % des cancers). Lidentification des gnes altrs dans les tumeurs permet de progresser dans la comprhension des
mcanismes molculaires de la carcinogense et dutiliser ces marqueurs gntiques en cancrologie clinique.
2003 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Abstract

Genetic events involved in tumor formation are being described. Abnormalities known lead to the genes which participate to tumorigenesis.
Involved mechanisms are oncogene activation and tumor suppressor gene inactivation. Multiple genetic alterations are necessary for a normal
tissue to become malignant. Most of these genetic alterations are somatic. Only one step is inherited and in familial cancer only (~10% of
cancers). Identification of altered genes in tumors lets progress in the understanding of the molecular mechanisms of the carcinogenesis and
uses these genetic markers in clinical oncology.
2003 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Cancers sporadiques et hrditaires ; Proto-oncognes ; Gnes suppresseurs de cancer ; Applications cliniques

Keywords: Sporadic and familial cancers; Proto-oncogenes; Tumor suppressor genes; Clinical applications

1. Introduction localisation de la tumeur. Les malades ne dcdent pas du fait


de leur tumeur primitive, mais plutt de lenvahissement
Le cancer est la deuxime cause de dcs derrire les mtastatique ultrieur.
maladies cardiovasculaires dans le monde dvelopp et la Il existe une grande htrognit des cancers au niveau
troisime cause aprs les maladies infectieuses et parasitaires clinique, histologique, biologique et gntique. Ces varia-
et les maladies cardiovasculaires dans le monde en dvelop- tions importantes sont dues une tiologie complexe de ces
pement. Lvolution de la mortalit est variable selon la cancers faisant intervenir des facteurs exognes (niveau so-
cioconomique, alimentation, expositions aux radiations io-
nisantes...) ou endognes (dsquilibres hormonaux, antc-
dents familiaux de cancer...). Lagrgation familiale de
Adresse e-mail : i.bieche@stcloud-huguenin.org (I. Biche). cancer reprsente le facteur de risque prdominant.
2003 Elsevier SAS. Tous droits rservs.
doi:10.1016/j.immbio.2003.11.002
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Fig. 1. Altrations gntiques dans les cancers.

Les techniques de biologie molculaire ont permis ces 2. Altrations gntiques constitutionnelles
dernires annes de prciser les concepts servant de base la et prdisposition gntique au cancer
recherche en cancrologie : linitiation et la progression
dune tumeur sont lies laccumulation graduelle daltra- On distingue des prdispositions gntiques la fois ma-
tions gntiques responsables de lactivation anormale don- jeures et mineures aux cancers. lheure actuelle, les possi-
cognes ou de linactivation de gnes suppresseurs de tu- bilits de prdiction du risque de cancer concernent exclusi-
meurs. vement les prdispositions gntiques majeures.
la diffrence des cancers sporadiques o les altrations 2.1. Prdispositions gntiques majeures aux cancers
gntiques sont toutes acquises au cours de la vie de lindi-
vidu, dans les cancers hrditaires, lune de ces altrations On estime quenviron 10 % des cancers se dveloppent
est constitutionnelle, affectant alors la totalit des cellules de dans un contexte de prdisposition gntique majeure. Ce-
lorganisme, y compris la ligne germinale. Cette altration pendant, la proportion des cancers hrditaires varie dun
transmissible prdispose au dveloppement dune tumeur en type de cancer lautre : de trs faible pour le cancer du
rduisant la priode ncessaire aux cellules pour acqurir le poumon, du foie ou du col de lutrus jusqu 40 % pour le
nombre critique de mutations (Fig. 1). Dune manire gn- rtinoblastome (Fig. 2).
rale, on considre que ces mutations rsultent de lexposition Une mutation dun gne majeur de prdisposition au can-
aux agents mutagnes qui peuvent tre prsents dans notre cer chez un patient augmente considrablement son risque de
environnement de faon naturelle (soleil, alimentation...) ou dvelopper une tumeur. Ce risque nest cependant pas de
artificielle (tabac, expositions professionnelles...). 100 % (pntrance forte mais incomplte). Par exemple,
Lanalyse de lADN germinal des patientes atteintes de environ 20 % des femmes porteuses de mutations du gne
formes familiales de cancer a permis didentifier des gnes BRCA1 nauront jamais de cancer du sein.
majeurs de susceptibilit. Cette information est aujourdhui Les formes familiales de cancers se caractrisent par :
utile pour identifier les individus risque dans les familles une incidence anormalement leve de cancers de mme
prsentant une mutation de lun de ces gnes. type au sein dune famille. Cela est particulirement net
En outre, la mise en vidence des altrations gntiques si le type de cancer est rare dans la population gnrale ;
somatiques dans les tumeurs est une tape essentielle vers la lexistence plus frquente de tumeurs multifocales, de
comprhension des mcanismes molculaires de loncoge- tumeurs bilatrales, de tumeurs primitives multiples ;
nse. Ces altrations sont galement potentiellement utilisa- une atypie du point de vue de : lge dapparition des
bles comme marqueurs en cancrologie clinique. En effet, tumeurs (plus prcoces), du sexe (cancer du sein chez
certaines de ces altrations pourraient tre utiles aux valua- lhomme), du site (tissu inhabituel) ;
tions diagnostiques et pronostiques, lapprciation de la une transmission de la prdisposition sur le mode le plus
rponse au traitement et seraient susceptibles douvrir la voie souvent autosomique dominant et plus rarement sur le
vers de nouvelles approches thrapeutiques. mode rcessive.
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Fig. 2. Proportion de cancers hrditaires.

On distingue diffrents groupes de prdispositions gn- jeurs de prdisposition au cancer du sein ont t caractriss,
tiques : BRCA1 et BRCA2 (respectivement en 1994 et 1995) qui
les syndromes hrditaires clairement identifis gnti- prdisposent environ 80 % des cancers du sein hrditaires
quement : ces syndromes sont rares. Le cancer est soit (Fig. 3). De plus, plusieurs autres gnes impliqus dans des
llment primordial (rtinoblastome), soit une compli- affections hrditaires rares pourraient expliquer certains cas
cation de la maladie hrditaire (neurofibromatose de de cancer du sein hrditaire, cest le cas des gnes TP53
Recklinghausen) ; responsable du syndrome de Li-Fraumeni (agrgation de
les formes familiales de cancers : il sagit le plus cancers du sein, de sarcomes, dhmopathies malignes, de
souvent dagrgation de cancers frquents dans la popu- tumeurs crbrales et de corticosurrnalomes) et du gne
lation gnrale. Les atteintes peuvent tre limites un PTEN responsable de la maladie de Cowden ou syndrome
seul site anatomique (cancers du sein ou du clon) ou des hamartomes multiples. Enfin, il existe des arguments
associant des localisations extrmement varies (syn- forts pour suggrer lexistence dun troisime gne majeur de
drome de Li-et-Fraumeni). prdisposition au cancer du sein familial (BRCA3 ?).
Cest partir de telles familles que des tudes de localisa- Ces nouvelles connaissances ont favoris le dveloppe-
tions gntiques ont permis didentifier les principaux gnes ment de consultation doncogntique et de laboratoire capa-
majeurs de prdisposition aux cancers (Tableau 1). bles de raliser des tests de prdisposition au cancer. Les
Il existe une htrognit gntique pour certains de ces formes familiales de cancers du sein et de lovaire sont, avec
cancer hrditaires, cest--dire que des gnes diffrents sont celles de cancers du clon, les formes hrditaires de cancer
associs au mme phnotype. Par exemple, deux gnes ma- les plus frquemment rencontres dans les consultations
Tableau 1
Principales prdispositions monogniques majeures au dveloppement de tumeurs transmission dominante
Prdisposition Frquence Sites tumoraux Gnes Protines
Cancer du sein 1/500 Sein, ovaire BRCA1, BRCA2 Rparation ADN
HNPCC 1/500 Clon endomtre... MSH2, MLH1... Rparation ADN
Neurofibromatose de type I 1/3500 Systme nerveux NF1 Inhibiteur des Ras
Polypose adnomateuse 1/10 000 Clon APC Contrle de la b-catnine
Mlanome 1/10 000 Peau P16, CDK4 a Rgulation cycle cellulaire
Syndrome de Li-Fraumeni 1/30 000 Sites multiples P53 Facteur de transcription
Rtinoblastome 1/40 000 Rtine, os RB1 Facteur de transcription
Noplasies endocrines multiples 1/40 000 Thyrode, surrnales RET a Rcepteur activit tyrosine kinase
de type 2, MEN2
a
Les gnes RET et CDK4 sont des oncognes, les autres gnes sont tous des gnes suppresseurs
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chez les autres membres de la famille ( cas apparents )


devient alors trs simple puisquil sagit de rechercher la
mutation connue.
La recherche de mutations des gnes de prdisposition en
France entre dans le champ de la loi de biothique et du
dcret du 23 juin 2000 relatif aux conditions de prescription
et de ralisation des examens des caractristiques gntiques
dune personne des fins mdicales. Seuls les laboratoires
autoriss et les praticiens agrs, conformment aux articles
R. 145-15-6 et R. 145-15-11 du code de la sant publique,
Fig. 3. Htrognit gntique. peuvent effectuer ces analyses.
doncogntique. Des analyses gntiques peuvent tre pro- Une socit amricaine (Myriad Genetics) dtient aux
poses pour ces gnes de prdisposition au cours de ces tats-Unis et en Europe plusieurs brevets relatifs des m-
consultations, dans le but dimpliquer lun des gnes dans la thodes de diagnostic de prdisposition pour les gnes
famille et didentifier la mutation en cause. BRCA1, BRCA2, APC, MLH1, MSH2 et P16/CDKN2A.
Lorsque la recherche de mutations est la premire analyse Forte de ses brevets, cette socit amricaine pourrait terme
effectue dans une famille (on parle de recherche de cas exercer ses droits de deux faons ; revendiquer le monopole
index ), les tests sont le plus souvent lourds et difficiles de de la recherche de mutations dans son propre laboratoire ou
ralisation. Si on prend pour exemple le gne BRCA1 tablir des conventions avec des laboratoires situs dans
(Fig. 4) : dautres pays, le montant des droits pouvant alors tre trs
il existe une grande diversit et une grande dispersion lev. Il existe ainsi des risques dingalit daccs aux tests
des mutations au niveau de ce gne ; gntiques et des risques de ralentissement de la recherche
on observe dans prs de 10 % des familles lies mdicale en raison dune situation de monopole.
BRCA1, des rarrangements de grandes tailles (dl- La ralisation de ces tests prsente un grand intrt de
tions ou duplication dun ou plusieurs exons) non dtec- sant publique, car des mesures thrapeutiques et prophylac-
tables par les techniques molculaires classiquement tiques peuvent tre proposes aux personnes porteuses de ces
utilises pour dtecter les mutations ponctuelles ; mutations dans le but dviter la survenue dun cancer ou de
il nexiste pas de test fonctionnel qui permettrait de dire le dtecter prcocement un stade plus curable.
si certaines mutations du gne BRCA1, principalement 2.2. Prdispositions gntiques mineures au cancer
les mutations faux sens (environ 30 % de lensemble des
mutations observes), ont un caractre dltre. Les prdispositions gntiques mineures au cancer
En consquence, les tests molculaires actuellement utili- font intervenir des gnes de faible pntrance avec labsence
ss ne sont pas totalement fiables. Nanmoins, lorsquune dagrgation familiale vidente. Il existe une composante
mutation a t identifie pour un cas index , la recherche hrditaire non perceptible par la gnalogie qui interagit

Fig. 4. Spectre des mutations BRCA1.


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Fig. 5. Dtoxification des xnobiotiques.


Des tudes sur les polymorphismes des gnes codant les enzymes mentionnes suggrent que ces enzymes interviendraient dans la susceptibilit individuelle
dvelopper des tumeurs.

avec lenvironnement dans la gense du cancer. Ces facteurs prsentent linconvnient dtre fortement ractifs vis--vis
mineurs de prdisposition pourraient moduler leffet de len- de lADN. Les gnes codant ces enzymes prsentent de
vironnement sur notre organisme, et donc moduler, de faon frquents et nombreux polymorphismes dans la population
trs fine, le risque de dvelopper un cancer. Cest la notion de humaine. Il est attendu que cette variabilit gntique soit
terrain ou de susceptibilit individuelle . associe des diffrences de susceptibilit au cancer.
Parmi les mcanismes impliqus, on peut citer : les syst-
Un polymorphisme particulier dun gne mineur de pr-
mes mtaboliques de dtoxification des carcinognes (exem-
disposition aux cancers pourrait augmenter trs modrment
ple du benzopyrne contenu dans la fume de cigarette) qui
le risque de dvelopper une tumeur (risque cumul < 5 %)
feront que pour une exposition donne, deux individus subi-
(Fig. 6). Cependant, comme les polymorphismes observs
ront des consquences nfastes trs diverses.
pour ces gnes sont frquents dans la population gnrale,
Les systmes de dtoxification agissent en gnral en
ces gnes pourraient tre impliqus dans 100 % des cancers.
deux tapes (Fig. 5). Une premire raction enzymatique
engendre des mtabolismes intermdiaires possdant un Du fait que ces gnes naugmentent que de faon trs
groupement ractif destin, au cours dune deuxime tape, modre le risque de dvelopper un cancer, lanalyse multi-
permettre une conjugaison du glutathion ou un groupe- paramtrique de lensemble de ces gnes, par exemple par
ment actyl pour conduire une meilleure solubilit et une des approches de recherche de SNP (single nucleotide poly-
excrtion efficace. Cependant les mtabolites intermdiaires morphism) sur puces ADN (cDNA microarray) devrait tre

Fig. 6. Relation entre risque de cancer, classe de gnes impliqus et frquence de mutations/polymorphismes.
Le haut risque de cancer du sein observ dans les familles ayant une mutation germinale dun gne majeur de prdisposition tel que BRCA1 est compens par
la raret des mutations. En revanche, la frquence importante des polymorphismes des gnes mineurs de prdisposition est compense par le faible risque
associ ces allles.
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plus informative sur la prdisposition individuelle dvelop- 3.1.2. Hybridation in situ


per un cancer. Le foss qui existe entre le pouvoir de rsolution de
lanalyse cytogntique et molculaire sest considrable-
ment rduit ces dernires annes grce au dveloppement de
3. Altrations gntiques somatiques dans les cancers nouvelles techniques dhybridation in situ : hybridation g-
nomique comparative (CGH pour Comparative Genomic
Les cancers se dveloppent par tapes successives rsul-
Hybridation) et hybridation in situ fluorescente (technique
tant de la croissance excessive de clones cellulaires dans
FISH). Ces techniques permettent, de plus, dviter la culture
certains tissus. Des gnes responsables de modifications
cellulaire pralable, source dun biais slectif de cellules
conduisant lapparition de ces clones et leur prolifration
tumorales haut index mitotique.
anarchique ont t identifis. Le gnome des cellules euca-
La CGH permet de mettre en vidence les rgions ampli-
ryotes renferme en effet deux familles de gnes, les proto-
fies ou perdues du gnome. Par exemple, cette technique a
oncognes et les gnes suppresseurs de tumeurs, capables de
permis de caractriser une vingtaine de rgions chromosomi-
provoquer ou dacclrer le processus cancreux lorsque leur
ques amplifies et dltes dans les tumeurs du sein [1].
structure ou la rgulation de leur expression est altre. Ces
Certaines de ces rgions, prcdemment dtectes par les
gnes se distinguent par leur mcanisme daction.
techniques cytogntiques et molculaires, semblent asso-
Le mode daction des proto-oncognes est considr
cies des oncognes [11q13 (CCND1), 17q12 (ERBB2)...]
comme dominant. Il suffit quun seul exemplaire soit activ
ou des gnes suppresseurs connus [13q14 (RB1), 17p13
pour quil y ait un effet positif sur la prolifration cellulaire
(TP53)]. De nouvelles altrations ont pu tre identifies,
(gain de fonction). On connat plusieurs centaines doncog-
suggrant de nouveaux gnes possiblement impliqus dans la
nes et la liste ne cesse daugmenter. lheure actuelle, le
tumorigense. Cest le cas de lamplicon 20q13 (ZNF217,
terme oncogne devient imprcis et de nombreux gnes
NCOA3/AIB1, Aurora-A) dans le cancer du sein.
codant pour des protines intervenant dans le mtabolisme
normal de la cellule peuvent y tre ajouts (facteurs de
3.1.3. Analyse molculaire
croissance et leurs rcepteurs, cytokines...).
Les anomalies gntiques les plus frquemment obser-
Les gnes suppresseurs de cancer qui sont constitus par
ves dans les tumeurs sont des mutations ponctuelles, rar-
un plus petit nombre dexemples ont t dcouverts plus
rangements et amplifications dADN au niveau de proto-
rcemment. Le concept de gne suppresseur de cancer avait
oncognes, de facteurs de croissance et de leurs rcepteurs,
t suggr ds les annes 1970, par des expriences de
mais aussi des mutations, des hypermthylations et des per-
gntique somatique in vitro, montrant que le phnotype
tes dhtrozygotie qui inactivent des gnes suppresseurs de
normal est dominant sur le phnotype transform dans
cancer.
des hybrides somatiques forms partir de cellules normales
et de cellules cancreuses. Ces gnes paraissent agir de faon Il est noter que les altrations au niveau des gne impli-
rcessive, leur inactivation ncessitant laltration des deux qus dans la stabilit du gnome peut tre responsable soit
allles (perte de fonction). dune instabilit gntique (altration de gnes des systmes
Par lintermdiaire de leurs produits, oncognes et gnes de rparation de lADN) soit dune instabilit chromosomi-
suppresseurs contrlent respectivement, de manire positive que (altration de gnes impliqus dans les processus de
et ngative, des ractions mtaboliques impliques dans la sgrgation chromosomique). Il a ainsi t montr que des
progression coordonne du cycle cellulaire. De lintensit altrations au niveau des gnes du systme de rparation des
relative de ces deux circuits opposs dpend la dcision pour msappariements (MLH1, MSH2, PMS1, PMS2...), objecti-
la cellule de rester dans un tat quiescent, de sengager dans ves par des altrations au niveau des microsatellites du
le cycle cellulaire, de se diffrencier ou enfin de mourir. gnome (rptitions de mono-, di-, tri- et ttra-nuclotides),
sont responsables de mutations spcifiques sur des oncog-
3.1. Identification des altrations somatiques nes et des gnes suppresseurs. Ces instabilits de microsatel-
lites ont t identifies dans des tumeurs de sujets atteints du
Les anomalies gntiques somatiques dans les tumeurs syndrome HNPCC (hereditary nonpolyposis colorectal can-
ont principalement t apprhendes selon trois approches. cer), mais aussi dans des cancers colorectaux sporadiques
ainsi que dans les cancers classiquement associs ce syn-
3.1.1. Analyse cytogntique drome.
Au premier regard, lobservation dun caryotype de tu- De mme, des rsultats rcents suggrent que dans les
meur, en particulier dune tumeur solide, ne montre quun cancers fort taux daneuplodie (cancer du sein, cancer du
ensemble complexe danomalies chromosomiques que lon clon...), puissent exister des anomalies des processus de
aurait tendance prendre pour le reflet de perturbations non sgrgation chromosomique. En effet, des anomalies du
spcifiques. Pourtant, certaines de ces anomalies semblent point de contrle de lintgrit du fuseau mitotique (spindle
rcurrentes, apportant ainsi de prcieux renseignements sur checkpoint) qui ltat normal assure une sparation correcte
la localisation de gnes potentiellement impliqus dans ce des chromosomes au cours de la mitose, ont pour cons-
cancer (http://cgap.nci.nih.gov/Chromosomes/Mitelman). quence une instabilit chromosomique avec rpartition anor-
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Fig. 7. Analyse lchelle gnomique

male des chromosomes (aneuplodie). Les gnes codant les sant des analyses exhaustives de lensemble des gnes de
constituants du spindle checkpoint ont tout dabord t iden- notre gnome. Les puces ADN permettent danalyser lex-
tifis chez la levure Saccharomyces cerevisiae et plus rcem- pression gnique, non plus lchelle individuelle, mais
ment chez les eucaryotes suprieurs (gnes Aurora-A, lchelle du gnome (transcriptome des cellules tumorales).
Aurora-B, MAD1, MAD2, BUB...chez lhomme). Aurora-A, La puissance de cette mthodologie a permis didentifier un
localis en 20q13, est ainsi amplifi et surexprim dans nombre considrable (plusieurs milliers) de nouveaux vne-
plusieurs cancers pithliales [2]. Nous devrions connatre ments molculaires associs la tumorigense [4].
dans les toutes prochaines annes limportance du rle du Pour apprhender de faon pertinente les altrations so-
spindle checkpoint dans laneuplodie des tumeurs. matiques dune cellule tumorale, il est galement indispen-
Finalement, plusieurs articles, publis ces cinq dernires sable de se pencher sur lanalyse des protines quelle
annes, suggrent limportance majeure des altrations pi- contient. En effet, les protines sont les principes actifs dous
gntiques pour inactiver des gnes suppresseurs dans les de fonction dans la machinerie cellulaire, alors que les gnes
tumeurs [3]. Ce mcanisme a t mis en vidence pour ne sont que des supports de linformation. Le niveau dex-
plusieurs gnes suppresseurs, qui dans certaines tumeurs, ne pression des ARN messagers nest pas forcment le reflet de
montraient aucune expression transcriptionnelle tout en tant labondance, ni de la nature, des protines qui seront retrou-
indemne de toute mutation. Lanalyse de la rgion 5 de ces ves dans la cellule tumorale. En effet, la traduction des ARN
gnes, tout particulirement au niveau des rgions riches en messagers en protines est soumise un grande nombre de
dinuclotides CpG (lots CpG) montrait des profils aberrants rgulations, en particulier des modifications post-
de mthylation. Dans la plupart des cas, une hypermthyla- transcriptionnelles (pissages alternatifs...) et post-
tion de ces rgions rgulatrices est associe labsence du traductionnelles (glycosylation, phosphorylation, dgrada-
produit du gne. Les premiers gnes dcrits pouvant tre tion...) dont le rle est dterminant pour leur fonctionnalit
inactivs par un tel mcanisme dans les tumeurs sont les (ou bien leur pouvoir oncognique). En particulier, les pre-
gnes RASSF1A (3p21.3), CDH1 (16q22.1) et P16/CDKN2A mires tudes de protomique diffrentielle ont montr que
(9p21). de nombreuses modifications entre tumeurs malignes et bni-
gnes sont dues des modifications post-traductionnelles non
3.2. Perspectives concernant les altrations gntiques dtectes par lanalyse des ARN messagers. La protomique
dans les tumeurs (tude du protome) doit son essor actuel en cancrologie
lmergence de technologies analytiques performantes per-
Il est important de noter que la recherche dans le domaine mettant danalyser des milliers de protines simultanment :
des altrations gntiques dans le cancer a subi des modifi- lectrophorse bidimensionnelle et surtout spectromtrie de
cations profondes dans ses stratgies mthodologiques au masse de type Maldi-Tof ou Seldi-Tof. Les premiers rsultats
cours de ces trois dernires annes (Fig. 7). Le dveloppe- concernant lanalyse du protome dans les tumeurs sont
ment des technologies issues des puces ADN (cDNA mi- extrmement prometteurs et lvidence, lanalyse protique
croarray) a permis de changer dchelle de travail en rali- grande chelle constituera trs certainement une technolo-
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Fig. 8. Marqueurs sriques et analyse protomique.

gie dcisive pour identifier des protines altres dans la ment dans un proche avenir tre utile aux valuations dia-
tumorigense [5]. gnostiques et pronostiques, lapprciation de la rponse aux
Ces analyses de gnomique descriptive seront suivies ra- traitements et serait susceptible douvrir la voie vers de
pidement par des analyses de gnomique fonctionnelle : nouvelles approches thrapeutiques.
localisation cellulaire et sub-cellulaire de ces oncoprotines,
caractrisation de leurs interactants molculaires, tude de 4.1. Dpistage des cancers
leffet de leur surexpression (ou de leur extinction) contrle
dans des modles in vivo (modles animaux) ou in vitro La stratgie de dpistage des cancers fonde sur la recher-
(lignes cellulaires)... che de marqueurs tumoraux dans le srum est pour une
majorit de cancers peu efficace du fait du manque de sensi-
3.3. Interactions entre les cellules tumorales et les cellules bilit et de spcificit des marqueurs utiliss ce jour. Cepen-
du stroma dant, les marqueurs tumoraux pourraient connatre un regain
dintrt en raison du dveloppement de nouvelles approches
Les tumeurs sont principalement composes de cellules technologiques en particulier la spectromtrie de masse de
cancreuses, mais elles contiennent galement dautres types type Seldi-Tof qui a le potentiel didentifier des profils pro-
cellulaires non cancreuses comme des fibroblastes, des lym- tiques sriques spcifiques de patientes atteintes de cancer
phocytes, des cellules endothliales... Il est important de ne (Fig. 8). Les molcules identifies peuvent driver de la
pas ngliger le rle de ces cellules non tumorales dans la tumeur et/ou de son tissu hte environnant. Les premiers
tumorigense et la dissmination mtastatique [6]. Par exem- rsultats obtenus sont extrmement prometteurs et lvi-
ple, la formation de vaisseaux sanguins partir des cellules dence la protomique pourrait devenir un outil de dpistage
endothliales (langiogense) est un phnomne crucial pour performant, non invasif (1 l de sang), rapide (30 minutes
le dveloppement tumoral. De mme, les mtalloprotases, pour obtenir un profil spectral) et peu onreux [5].
qui interviennent dans la dgradation de la matrice extracel-
lulaire et donc dans la dissmination mtastatique, sont ex- 4.2. Aide au diagnostic
primes majoritairement par les fibroblastes.
Les cancers forment un groupe de maladies dune grande
htrognit. Lidentification de sous-groupes de tumeurs,
4. Applications cliniques des altrations gntiques grce lutilisation de marqueurs molculaires, va permettre
somatiques une approche nouvelle dans le diagnostic de cancers consi-
drs cliniquement et histologiquement quivalents, mais
Laccroissement considrable de nos connaissances mol- dont lvolution est trs variable. Les marqueurs molculai-
culaires dans la carcinogense mammaire va trs probable- res seront utiles pour la dcision mdicale dans des situations
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Fig. 9. Signature molculaire (70 gnes) qui permet de prdire lvolution du cancer du sein
Lanalyse de lexpression de 25 000 gnes dans une srie de 78 tumeurs du sein de bon pronostic (petites tumeurs sans envahissement ganglionnaire) a permis
didentifier un groupe de 70 gnes ayant la capacit de distinguer les patientes qui ont rechut sous les cinq ans de celles qui nont pas rechut. Lintrt
pronostique de cette signature molculaire fut confirm sur une seconde srie de 17 tumeurs du sein.

o lanalyse histopathologique nest pas dcisive, principa- des chercheurs nerlandais ont ainsi identifi, partir de
lement dans les tapes prcoces de la tumorigense. terme, 25 000 gnes et en utilisant la technologie des cDNA mi-
ces nouveaux marqueurs biologiques permettront un dia- croarrays, une premire signature molculaire de 70 gnes
gnostic prsymptomatique du cancer, et en association avec comme marqueur pronostique indpendant dans le cancer du
les caractristiques anatomopathologiques reconnues, pour- sein [7] (Fig. 9).
ront dboucher sur une nouvelle classification des lsions
bnignes et des formes non infiltrantes. 4.4. Prdiction de la rponse la chimiothrapie
adjuvante
4.3. Pronostic de la maladie
Les marqueurs molculaires devraient prendre un essor
Les facteurs pronostiques cliniques et histologiques se considrable pour prdire la rponse une chimiothrapie
rvlent insuffisants pour prvoir avec exactitude lvolution adjuvante. De plus, tant donn la disponibilit croissante de
des cancers. nouvelles molcules antitumorales, une caractrisation mo-
Les premires altrations suggres pour avoir un intrt lculaire plus approfondie de la maladie est indispensable
pronostique utilisable en cancrologie clinique sont lampli- pour en affiner les indications thrapeutiques.
fication et la surexpression des proto-oncognes (ERBB2, Depuis 1992 plusieurs tudes ont montr des rsultats
Cyclines D1, hTERT...), ainsi que les altrations des gnes encourageants mais encore prliminaires, concernant lasso-
suppresseurs (p53, p16/CDKN2A...). On sest acharn va- ciation de certaines anomalies gntiques, analyses indivi-
luer certains marqueurs, comme par exemple les gnes cits duellement, avec la rponse thrapeutique. Elles concernent
ci-dessus, alors que 1000 autres pourraient ltre tout aussi par exemple la drgulation de lexpression des gnes
lgitimement. De plus, un marqueur isol ne fera pas le ERBB2, BCL2 et de TP53. Cependant, on peut penser quun
pronostic. Pour tre plus dterminante, la recherche des alt- marqueur isol ne pourra jamais pleinement prdire la r-
rations gntiques dintrt pronostique devra tre plus glo- ponse une molcule cytotoxique et que lon devra proba-
bale au niveau du gnome, en utilisant des techniques dana- blement avoir recours un typage molculaire de la tumeur
lyse molculaire grande chelle (SNPs, CGH-arrays, en mesurant lexpression gnique grande chelle. cet
cDNA microarrays, spectromtrie de masse,...). Rcemment, effet, de nombreux projets, utilisant la technologie des puces
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ADN, sont actuellement en cours de ralisation pour tudier FLK1, anti-COX2...). Enfin, une cible majeure actuelle de la
in vitro et in vivo leffet des cytotoxiques utiliss dans les thrapeutique concerne les protases qui lorsquelles sont
cancers sur les programmes molculaires transcriptionnels drgules sont responsables du pouvoir mtastasant de la
des cellules tumorales, dans le but didentifier de potentiels tumeur [10].
facteurs contribuant au dveloppement de la rsistance ces Ces mdicaments innovants, ayant un mcanisme daction
molcules. Citons pour exemple, une tude rcente o les original et une mise sur le march rapide (tudes de phase III
auteurs ont dtermin les profils dexpression de plus de gnralement courtes), ont cependant linconvnient majeur
5000 gnes sur des lignes cellulaires mammaires rsistantes dtre extrmement coteux, sans commune mesure avec les
ou non la doxorubicine et identifi environ 300 gnes traitements de rfrence connus ce jour. Chaque mdica-
diffrentiellement exprims [8]. ment nouvellement mis sur le march est susceptible de faire
terme, lanalyse de ces profils molculaires (ou dun monter de faon importante la courbe de progression des
panel de gnes dintrt, sous forme de signatures molculai- dpenses dans les tablissements de sant. Une augmentation
res) pourrait dboucher sur des traitements individualiss exponentielle de la mise sur le march de ces nouveaux
pour chaque patiente, en dterminant le type de mdicaments mdicaments est projete court terme, il sera donc primor-
utiliser mais aussi les doses administrer. dial dvaluer les conditions optimales dutilisation et les
bnfices attendus pour chacun de ces produits. Les mtho-
4.5. Perspectives thrapeutiques des molculaires de diagnostic pour cibler au mieux les
patientes susceptibles de bnficier le plus de ces diffrents
Enfin, les progrs de la connaissance des mcanismes mdicaments ncessitent ainsi dtre standardises.
molculaires des cancers dbouchent actuellement sur des Finalement, il est encore trs difficile de prjuger de la
stratgies thrapeutiques nouvelles. Maintenant que lon a faisabilit et de lefficacit de ces nouvelles approches thra-
dcouvert et caractris des gnes dont les produits sont peutiques lchelle dun organisme entier. En effet, nous ne
capables de drguler une cellule normale, on met au point connaissons pas toutes les consquences de la normalisation
des mdicaments innovants ciblant spcifiquement ces gnes de la rgulation dune altration gntique, mme prcoce,
(ou leurs produits) dans un but de rduquer ces cellules sur un organisme drgul la fois au niveau gntique et
tumorales ou de les liminer slectivement. pigntique.
Les cibles molculaires potentielles qui semblent avoir le
plus grand intrt actuellement en vue dapplications thra-
Rfrences
peutiques dans les cancers sont les rcepteurs de surface
activit tyrosine kinase. Citons pour exemple, lanticorps [1] Tirkkonen M, Tanner M, Karhu R, Kallioniemi A, Isola J, Kal-
monoclonal humanis dirig contre le domaine extracellu- lionier OP. Molecular cytogenetics of primary breast cancer by CGH.
laire du rcepteur ERBB2, lHerceptin (trastuzumab), qui a Genes Chromosomes Cancer 1998;2:17784.
obtenu une autorisation de mise sur le march en France en [2] Jaallepalli PV, Lengauer C. Chromosome segregation and cancer:
cutting through the mystery. Nat Rev Cancer 2001;1:10917.
mars 2001. Ce mdicament est actuellement indiqu chez les [3] Tycko B. Epigenetic gene silencing in cancer. J Clin Invest 2000;105:
patientes atteintes dun cancer du sein mtastatique surexpri- 4017.
mant ERBB2 [9]. [4] Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, Van De Rijn M, Jeffrey SS,
Dautres inhibiteurs des rcepteurs activit tyrosine ki- Rees CA, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature
nase sont actuellement en cours dutilisation dans les cancers 2000;406:74752.
[5] Petricoin EF, Ardekani AM, Hitt BA, Levine PJ, Fusaro VA, Stein-
humains, cest le cas de lIressa (ZD1839), dorigine syn- berg SM, et al. Use of proteomic patterns in serum to identify ovarian
thtique et dirige contre le domaine tyrosine kinase de cancer. Lancet 2002;359:5727.
ERBB1 (REGF) dans les cancers du poumon non petites [6] Bissell MJ, Radisky D. Putting tumours in context. Nat Rev Cancer
cellules, et du Glivec (STI571) inhibiteur slectif des tyro- 2001;1:4654.
sine kinase ABL, BCR-ABL, KIT et PDGFR dans les leuc- [7] Vant Veer LJ, Dai H, Van De Vijver MJ, He YD, Hart AA,
Mao M, et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of
mies mylodes chroniques (LMC) et les tumeurs stromales breast cancer. Nature 2002;415:5306.
digestives (GIST pour Gastro-Intestinal Stromal Tumor). [8] Kudoh K, Ramanna M, Ravatn R, Elkahloun AG, Bittner ML, Melt-
Des essais, ciblant dautres molcules drgules dans les zer PS, et al. Monitoring the expression profiles of doxorubicin-
cellules tumorales, sont galement en cours : les kinases induced and doxorubicin-resistant cancer cells by cDNA microarray.
impliques dans la transduction des signaux (anti-GRB2, Cancer Res 2000;60:41616.
[9] Leyland-Jones B. Trastuzumab: hopes and realities. Lancet Oncol
anti-Ras-farnsyl-transfrase...), les rgulateurs du cycle cel- 2002;3:13744.
lulaire (anti-mTOR) et de lapoptose, et les molcules agis- [10] Overall CM, Lopez-Otin C. Strategies for MMP inhibition in cancer:
sant positivement dans la noangiogense (anti-VEGF, anti- innovations for the post-trial era. Nat Rev Cancer 2002;2:65772.