Cancer/Radiothrapie 10 (2006) 338342

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Mise au point

Maladie micromtastatique et maladie rsiduelle axillaire.

Exemple du cancer du sein
Micrometastatic disease and residual axillary disease.
Breast cancer as an example Alct
F. Penault-Llorca, F. Mishellany
Dpartement de pathologie, centre Jean-Perrin, 58, rue Montalembert, BP 392, 63011 Clermont-Ferrand cedex 01, France

Disponible sur internet le 14 septembre 2006

Rsum
Dans les cancers du sein, la connaissance du statut de laisselle est un paramtre trs important pour la prise en charge thrapeutique et
constitue un facteur pronostique majeur. Cependant, deux nouvelles situations se prsentent nous. Dune part, avec la gnralisation du dpis-
tage et la pratique du ganglion sentinelle, nous avons raisonner sur une maladie micromtastique la signification clinique encore mal com-
prise. Dautre part, pour les grosses tumeurs, potentiellement risque denvahissement ganglionnaire, la pratique dune chimiothrapie noadju-
vante entrane le plus souvent une sous-estimation du stade tumoral mammaire et axillaire, que nous devons galement apprendre valuer
correctement afin den tirer les meilleures consquences cliniques pour les patientes.
2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
Abstract
The knowledge of the axillary involvement is a major prognosis factor for breast cancer and an important parameter for treatment decision.
Nevertheless, two recent current medical situations have occurred in breast cancer, changing our management. First, with the development of
mass screening and sentinel lymph nodes biopsies, we have to take treatment decisions based upon minimal lymph node involvement, with a
clinical significance still poorly understood. Second, for the large tumors, potentially with lymph node involvement, we have to deal with tumor
and lymph node under staging, after induction chemotherapy. We have to learn how to evaluate accurately those new parameters to treat the best
way our patients.
2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Cancer du sein ; Ganglion axillaire ; Ganglion sentinelle ; Chimiothrapie noadjuvante

Keywords: Breast cancer; Axillary lymph node; Sentinel lymph node biopsy; Induction chemotherapy

Le contenu du creux axillaire drainant un carcinome mam-
maire est porteur dinformations pronostiques majeures.
Cependant, laire du dpistage, de plus en plus de curages gan-
glionnaires ne renferment aucun ganglion mtastatique. Ce
geste chirurgical, parfois morbide, peut tre aujourdhui vit
Adresse e-mail : fpenault@cjp.fr (F. Penault-Llorca).
1278-3218/$ - see front matter 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
doi:10.1016/j.canrad.2006.08.001
certaines patientes si le cancer ne prsente pas, a priori, de
risque important denvahissement axillaire (tumeurs < 2 ou
2,5 cm, de bas grade histopronostique). Il sagit de la technique
du ganglion sentinelle, visant reprer et enlever le premier
ganglion drainant la tumeur, qui doit tre le reflet du reste du
curage. Sil nest pas envahi, pas de risque denvahissement du
reste du curage, sil est envahi, il faut complter le curage axil-
laire. La pratique de coupes sries et de technique immuno-
histochimique (IHC) tages sur les ganglions sentinelles a per-
 F. Penault-Llorca, F. Mishellany / Cancer/Radiothrapie 10 (2006) 338342
mis de rvler de nombreuses micromtastases et surtout des
cellules tumorales isoles, dont la signification pronostique est
peu connue. Cest pour cela que depuis le 1er janvier 2003, la
nouvelle classification TNMAJCC a introduit des modifica-
tions concernant le statut ganglionnaire.
1. Ganglion sentinelle
1.1. Classification TNM
Le ganglion sentinelle est reconnu avec dfinition de la
taille des mtastases et de la mthode pour les mettre en vi-
dence (standard, immunohistochimie, reverse transcriptase-
polymerase chain reaction [RT-PCR]) [31]. Les macromtasta-
ses ont une taille de plus de 2 mm. Les micromtastases gan-
glionnaires sont classes en deux catgories :
de 0,2 2 mm de grand axe, il sagit de micromtastases
(jusqualors avaient une taille infrieure ou gale 2 mm).
Elles sont classes PN1mi ;
les cellules tumorales isoles (CTI) sont dfinies comme
seules ou groupes en petits amas de cellules de taille inf-
rieure 0,2 mm de grand axe, identifies par immunohisto-
chimie ou RT-PCR. Elles sont classes PN0(i+) ou PN0
(mol+).
Par ailleurs, le nombre de ganglions envahis est pris en
compte et les nodules tumoraux dans la graisse axillaire en
dehors de tout aspect ganglionnaire rsiduel sont classs en
ganglions mtastatiques.
Attention, le terme de mtastase occulte ne correspond pas
forcment une micromtastase, il sagit des mtastases qui
ont t rates lors du premier examen standard et qui peu-
vent tre identifies ultrieurement par des moyens compl-
mentaires (relecture de lames, recoupes de blocs, immunohis-
tochimie, biologie molculaire) [37].
1.1.1. Combien de ganglions sentinelles ?
Wong et al. ont dmontr que le taux de faux ngatifs dimi-
nuait de 14,3 4,3 % quand on examinait un ou plusieurs gan-
glions sentinelles mais sans en prciser le nombre optimal [38].
Schrenk et al. ont retrouv dans leur srie de 263 patientes que
prlever plus de trois ganglions sentinelles naugmentait pas le
degr de prcision de retrouver un ganglion mtastatique [30].
Dabbs et al. ont observ comme Wong et al. que 98 % de
tous les ganglions sentinelles mtastatiques taient retrouvs
dans les trois premiers ganglions. Ils ont donc propos
comme attitude la plus raisonnable, dexaminer les trois pre-
miers ganglions sentinelles de faon slective et les autres en
technique classique [13].
1.1.2. Prise en charge par les pathologistes [8]
Macroscopiquement, le ganglion sentinelle est examin
ltat frais. Les deux traceurs qui reprent le ganglion senti-
nelle, isotopique (collode radioactif marqu au techntium)
ou colorimtrique (bleu patent en Europe, isosulfan aux tats-
339
Unis) peuvent tre utiliss seuls ou associs. La mthode cou-
ple donne un meilleur taux de dtection. La majorit des gan-
glions sentinelles parviennent au pathologiste plus ou moins
colors en bleu et radioactifs.
Sa couleur et sa taille sont notes. Laspect tumoral peut
tre vident ou se traduire par une simple zone dinduration
mais les micromtastases nont aucune traduction macrosco-
pique.
1.1.3. Examen extemporan ?
Cet examen na pour intrt que de permettre de raliser le
complment du curage axillaire dans le mme temps opratoire
si le ganglion sentinelle est reconnu mtastatique. LADASP
(Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology)
[2] ne le justifie que si ses rsultats ont une influence imm-
diate sur la stratgie thrapeutique.
Deux mthodes sont utilises par les pathologistes, qui don-
nent des rsultats comparables et qui peuvent faire esprer un
traitement en un temps opratoire dans environ 20 % des cas
[19] :
les empreintes cytologiques, qui conomisent le paren-
chyme ganglionnaire. Elles sont peu performantes pour la
mise en vidence des micromtastases et des cellules tumo-
rales isoles [7,8] ;
les coupes en conglation des tranches ganglionnaires. Elles
donnent des taux de faux ngatifs de 5 70 % selon les
tudes [18].
Des groupes de travail comme lEWGBSP (European Wor-
king Group For Brest Screening Pathology) [8] et le CAP (Col-
lege of American Pathologists) ont prcis que ces deux
mthodes donnaient des rsultats similaires sur le plan de la
sensibilit et de la spcificit, mais sont plutt favorables
lempreinte cytologique.
1.1.4. Immunohistochimie ?
Aucun standard nest encore tabli pour la technique en
paraffine du ganglion sentinelle. Labondante littrature qui
lui a t consacre amne deux constatations :
laugmentation du nombre de coupes et de niveaux raliss
accrot le nombre de mtastases diagnostiques ;
lassociation dtudes immunohistochimiques augmente la
dcouverte de micromtastases et de cellules tumorales iso-
les.
Lattitude la plus utilise en France est la pratique de trois
niveaux de coupe haematoxylineosinesafran et ensuite de
trois examens immunohistochimiques sur les ganglions senti-
nelles uniquement. titre dexemple, lEWGBSP recommande
des techniques qui identifient les mtastases de taille suprieure
2 mm comme standard minimum, avec coupes plusieurs
niveaux et limmunohistochimie qui demeure optionnelle [8].
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1.1.5. Autres techniques de dtection des mtastases
ganglionnaires
La RT-PCR, classique ou en temps rel, est une mthode
trs sensible de dtection des cellules tumorales. Elle est
dpendante de lchantillonnage [16] et un panel multimar-
queur de gnes semble donner des rsultats bien corrls avec
les facteurs pronostiques classiques [20]. Les marqueurs mol-
culaires ne sont pas spcifiques de tous les cancers du sein et il
sagit dune approche dont la quantification nest pas standar-
dise. Toutes les mtastases dtectes par cette mthode sont
classes PN0(mol+). La preuve de la pertinence clinique de
cette dtection molculaire nest pas encore faite. Elle demeure
encore du domaine de la recherche [1].
1.1.6. Rechute axillaire aprs procdure du ganglion sentinelle
Le taux de rechute axillaire est trs faible, compris entre 0 et
1 % [26,33].
1.1.7. Signification clinique des micromtastases
1.1.7.1. Valeur pronostique. La majorit des travaux surva-
luant la signification pronostique des micromtastases diagnos-
tiques en haematoxylineosinesafran (HES) ont montr que
les malades avec une mtastase ganglionnaire de taille inf-
rieure ou gale 2 mm avaient une survie quivalente celle
des malades atteints de cancer class PN0 [710,14].
1.1.7.2. Prdiction de lenvahissement des autres ganglions.
Labsence de curage complmentaire est actuellement remise
en question par lobservation de macromtastases dans les
autres ganglions [14,15]. En moyenne, le ganglion sentinelle
apparat comme le seul ganglion mtastatique dans 40 % des
cas [9,10]. Les facteurs retrouvs, comme impliqus dans la
probabilit de mtastases dans les autres ganglions sont : la
taille tumorale, le grade tumoral, la prsence demboles tumo-
raux vasculaires dans la tumeur, la taille de la mtastase dans le
ganglion sentinelle, le nombre de ganglions sentinelles envahis
[34] et lextension extraganglionnaire de la mtastase du gan-
glion sentinelle [21,28].
Viale et al. ont retrouv 22 % de mtastases dans le curage
complmentaire de ganglions sentinelles micromtastatiques,
avec 16 % de macromtastases dans les autres ganglions,
mais les vnements sont bien moindres dans les mtastases
de moins dun millimtre, ce qui les amne dconseiller le
curage complmentaire dans cette sous-catgorie de mtastases
[35].
1.1.7.3. Cellules tumorales isoles. La signification pronos-
tique des cellules tumorales isoles dpistes par immunohisto-
chimie dans les curages ganglionnaires N lHES a t tu-
die par plusieurs quipes et diversement apprcie. Pour les
tudes rtrospectives sur curage hors procdure du ganglion
sentinelle, lhtrognit des populations tudies (taille des
populations, types histopathologiques) des techniques
dvaluations ganglionnaires et dans certains cas, la complexit
des mthodologies employes compliquent lanalyse des rsul-
tats et rendent alatoire la comparaison des rsultats ; Ces cel-
lules tumorales isoles sont associes un plus mauvais pro-
nostic dans cinq sries sur 12 [16,36] mais ces rsultats sont
obtenus avec des mthodologies discutables sur le plan statis-
tique. Dans les tudes prospectives actuelles, il est surtout va-
lu la valeur prdictive de la prsence de cellules tumorales
isoles dans un ganglion sentinelle (PNo[i+] [sn]), de
lenvahissement du curage axillaire. Si la plupart des tudes
retrouvent un envahissement ganglionnaire proportionnel la
taille de la micromtastase [21,36], des doutes sont mis quand
la reproductibilit histopathologique de la dfinition des
micromtastases faites de cellules tumorales isoles versus
celles classes mi en haematoxylineosinesafran [9].
Ainsi, la signification pronostique des formes PN0(i+) reste
prouver et la question se pose de savoir sil faut raliser un
curage ganglionnaire toutes les patientes atteintes de micro-
mtastases dans les ganglions sentinelles.
2. valuation de la rponse ganglionnaire aprs
chimiothrapie noadjuvante
La chimiothrapie noadjuvante est une des options thra-
peutiques pour les patientes atteintes dune tumeur mammaire
invasive de plus de 3 cm. Cette prise en charge permet de dimi-
nuer la taille tumorale afin de permettre un geste chirurgical
conservateur et de tester in vivo la chimiosensibilit des cellu-
les tumorales. Ltude du reliquat tumoral post-thrapeutique
permet dvaluer la rponse la thrapeutique, dvaluer le
pronostic et dajuster le choix des substances utilises aprs
la chirurgie. La connaissance du statut ganglionnaire pr- et
postopratoire apporte des lments trs importants pour la
prise en charge optimale des patientes [25].
2.1. Connaissance du statut ganglionnaire en dbut
de traitement
Une simple tude cytologique, ralise sous chographie ou
sous reprage clinique en cas de volumineuse adnopathie,
peut donner une importante information quant la prsence
ou non de mtastases ganglionnaires avant traitement [38].
Cette information est importante car, lorsquun ganglion nest
pas envahi aprs chimiothrapie noadjuvante, il est souvent
difficile de faire la part des choses entre une strilisation du
ganglion ou une absence denvahissement ganglionnaire. Par
ailleurs, il peut y avoir une discordance entre la rponse gan-
glionnaire et tumorale, la premire tant moins frquente que la
seconde.
2.2. valuation de la rponse ganglionnaire
la chimiothrapie noadjuvante
La rponse la chimiothrapie noadjuvante est value cli-
niquement, radiologiquement et par lanalyse macroscopique et
histopathologique de la pice opratoire. Il nexiste ce jour
aucun consensus concernant les protocoles de prlvement
effectuer et les paramtres histopathologiques valuer.
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Tableau 1
Classification de Chevallier [10]
Grade 1 : absence de toute cellule tumorale macroscopiquement et histologiquement (sein et ganglions axillaires)
Grade 2 : prsence de carcinome in situ dans le sein sans tumeur invasive et pas de mtastase axillaire
Grade 3 : prsence de cellules carcinomateuses rsiduelles avec des altrations stromales comme la sclrose et la fibrose
Grade 4 : peu ou pas de modifications de l'apparence de la tumeur

Tableau 2 de 42 patientes atteintes de cancer class N0 clinique avant

Classification de Sataloff [11]
Tumeur primaire mammaire
TA : effet thrapeutique total ou presque total
TB : effet thrapeutique de plus de 50 % mais pas total
TC : moins de 50 % d'effet thrapeutique
TD : pas d'effet thrapeutique
Ganglions axillaires
NA : vidence d'un effet thrapeutique, pas de maladie mtastatique rsiduelle
NB : pas de mtastase ou d'effet thrapeutique
NC : vidence d'un effet thrapeutique mais mtastase axillaire toujours
prsente
ND : maladie mtastatique toujours prsente et viable et pas d'effet
thrapeutique
Les classifications les plus utilises en France sont celles de
Chevallier (Tableau 1) [4] et de Sataloff (Tableau 2) [29]. Elles
intgrent les reliquats mammaires et axillaires dans une mme
rponse. La diffrence entre les deux classifications est essen-
tiellement la stratification de la classe des rponses partielles
dans la classification de Sataloff, qui dtaille galement la
rponse ganglionnaire [29]. La classification dAberdeen [33]
stratifie galement la rponse partielle, en rapportant la cellula-
rit du reliquat tumoral celle de la tumeur initiale, en cinq
catgories pour la tumeur et quatre pour les ganglions.
Daprs notre exprience, dans le compte rendu histopatho-
logique, doivent apparatre clairement : la taille du reliquat
tumoral macroscopique, et/ou le nombre de blocs comportant
un reliquat tumoral sur le nombre de blocs examins, la qualit
du rsidu tumoral du sein, le statut ganglionnaire axillaire et le
nombre de ganglions examins [25]. Les taux de rponse his-
topathologique rapports vont de 3 30 % suivant les tudes.
Plusieurs de ces tudes ont montr quil existait un lien entre
une rponse histopathologique complte et une survie longue et
entre la prsence dun envahissement ganglionnaire axillaire et
une survie plus courte [6]. Le curage axillaire des patientes
opres aprs chimiothrapie est pris en charge comme celui
ralis de premire intention. Chaque ganglion est tudi indi-
viduellement et la prsence dun envahissement mtastatique
est note ainsi que dventuel aspect de rponse thrapeutique.
2.3. Ganglion sentinelle et stratgie noadjuvante
La pratique de la technique de reprage du ganglion senti-
nelle aprs chimiothrapie noadjuvante est encore en cours
dvaluation. Les premiers rsultats publis sont encourageants
avec des taux de dtection de 85 94,5 % [3,24,32]. Dans
notre exprience, au centre Jean-Perrin, sur une srie prospec-
tive de 74 patientes atteintes de cancer class T1T2T3N0N1,
qui ont reu une chimiothrapie noadjuvante davril 2001
dcembre 2004, le taux de dtection du GS tait de 68/74
(92 %), il tait envahi dans 30/68 cas (44 %). Le taux de
faux ngatifs tait de 14 % (5/35). En revanche, dans le groupe
chimiothrapie noadjuvante, la fiabilit tait de 100 % et le
taux de faux ngatifs de 0 % alors que pour les 32 atteintes
de cancer class N1, la fiabilit tait de 83 %, et le taux de
faux ngatifs de 25 %. [23]. Cependant, la pratique du ganglion
sentinelle dans la stratgie noadjuvante nest pas un standard
de pratique actuellement.
2.4. Facteurs pronostiques post-thrapeutiques
La chimiothrapie noadjuvante est souvent propose dans
des cas de tumeurs mammaires de grande taille et, nous lavons
vue, de fort grade SBR. Il sagit donc en gnral de tumeurs
agressives de haut stade, a priori de pronostic dfavorable.
Aprs traitement, si la tumeur a t sensible la chimiothra-
pie, la taille tumorale et le nombre de ganglions envahis vont
diminuer. Ainsi, par rapport la tumeur initiale, il va exister
une sous-estimation des stades clinique et pathologique du
TNM. Cependant, les paramtres classiques du stade : taille
et envahissement ganglionnaire [17,27] restent de puissants
paramtres pronostiques, en dpit de la possible sous-
valuation due au traitement.
Les patientes en situation de strilisation complte de la
tumeur et des ganglions ont galement un bnfice net de sur-
vie par rapport celles dont la tumeur na pas rpondu [3,17,
22].
2.5. Facteurs de risque de rechute locale
Plus le stade clinique initial est lev, et sil existe un enva-
hissement ganglionnaire aprs chimiothrapie, le risque de
rechute locale est lev [5,12].
3. Conclusion
Lvaluation de la rponse la chimiothrapie par le patho-
logiste guidera le clinicien dans la prise en charge thrapeu-
tique optimale des patientes, pour le choix des substances uti-
lises aprs le traitement chirurgical et pour la dtermination du
pronostic de la tumeur. Des mthodes dinvestigation du creux
axillaire, moins invasives quun curage classique, peuvent
avoir une place dans la prise en charge des patientes aprs chi-
miothrapie noadjuvante.
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