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Cancer/Radiothrapie 10 (2006) 338342

http://france.elsevier.com/direct/CANRAD/

Mise au point

Maladie micromtastatique et maladie rsiduelle axillaire.


Exemple du cancer du sein
Micrometastatic disease and residual axillary disease.
Breast cancer as an example Alct
F. Penault-Llorca, F. Mishellany
Dpartement de pathologie, centre Jean-Perrin, 58, rue Montalembert, BP 392, 63011 Clermont-Ferrand cedex 01, France

Disponible sur internet le 14 septembre 2006

Rsum
Dans les cancers du sein, la connaissance du statut de laisselle est un paramtre trs important pour la prise en charge thrapeutique et
constitue un facteur pronostique majeur. Cependant, deux nouvelles situations se prsentent nous. Dune part, avec la gnralisation du dpis-
tage et la pratique du ganglion sentinelle, nous avons raisonner sur une maladie micromtastique la signification clinique encore mal com-
prise. Dautre part, pour les grosses tumeurs, potentiellement risque denvahissement ganglionnaire, la pratique dune chimiothrapie noadju-
vante entrane le plus souvent une sous-estimation du stade tumoral mammaire et axillaire, que nous devons galement apprendre valuer
correctement afin den tirer les meilleures consquences cliniques pour les patientes.
2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
Abstract
The knowledge of the axillary involvement is a major prognosis factor for breast cancer and an important parameter for treatment decision.
Nevertheless, two recent current medical situations have occurred in breast cancer, changing our management. First, with the development of
mass screening and sentinel lymph nodes biopsies, we have to take treatment decisions based upon minimal lymph node involvement, with a
clinical significance still poorly understood. Second, for the large tumors, potentially with lymph node involvement, we have to deal with tumor
and lymph node under staging, after induction chemotherapy. We have to learn how to evaluate accurately those new parameters to treat the best
way our patients.
2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Cancer du sein ; Ganglion axillaire ; Ganglion sentinelle ; Chimiothrapie noadjuvante

Keywords: Breast cancer; Axillary lymph node; Sentinel lymph node biopsy; Induction chemotherapy

Le contenu du creux axillaire drainant un carcinome mam- certaines patientes si le cancer ne prsente pas, a priori, de
maire est porteur dinformations pronostiques majeures. risque important denvahissement axillaire (tumeurs < 2 ou
Cependant, laire du dpistage, de plus en plus de curages gan- 2,5 cm, de bas grade histopronostique). Il sagit de la technique
glionnaires ne renferment aucun ganglion mtastatique. Ce du ganglion sentinelle, visant reprer et enlever le premier
geste chirurgical, parfois morbide, peut tre aujourdhui vit ganglion drainant la tumeur, qui doit tre le reflet du reste du
curage. Sil nest pas envahi, pas de risque denvahissement du
reste du curage, sil est envahi, il faut complter le curage axil-
laire. La pratique de coupes sries et de technique immuno-
Adresse e-mail : fpenault@cjp.fr (F. Penault-Llorca). histochimique (IHC) tages sur les ganglions sentinelles a per-
1278-3218/$ - see front matter 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
doi:10.1016/j.canrad.2006.08.001
F. Penault-Llorca, F. Mishellany / Cancer/Radiothrapie 10 (2006) 338342 339

mis de rvler de nombreuses micromtastases et surtout des Unis) peuvent tre utiliss seuls ou associs. La mthode cou-
cellules tumorales isoles, dont la signification pronostique est ple donne un meilleur taux de dtection. La majorit des gan-
peu connue. Cest pour cela que depuis le 1er janvier 2003, la glions sentinelles parviennent au pathologiste plus ou moins
nouvelle classification TNMAJCC a introduit des modifica- colors en bleu et radioactifs.
tions concernant le statut ganglionnaire. Sa couleur et sa taille sont notes. Laspect tumoral peut
tre vident ou se traduire par une simple zone dinduration
1. Ganglion sentinelle mais les micromtastases nont aucune traduction macrosco-
pique.
1.1. Classification TNM
1.1.3. Examen extemporan ?
Le ganglion sentinelle est reconnu avec dfinition de la
Cet examen na pour intrt que de permettre de raliser le
taille des mtastases et de la mthode pour les mettre en vi-
complment du curage axillaire dans le mme temps opratoire
dence (standard, immunohistochimie, reverse transcriptase-
si le ganglion sentinelle est reconnu mtastatique. LADASP
polymerase chain reaction [RT-PCR]) [31]. Les macromtasta-
(Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology)
ses ont une taille de plus de 2 mm. Les micromtastases gan-
glionnaires sont classes en deux catgories : [2] ne le justifie que si ses rsultats ont une influence imm-
diate sur la stratgie thrapeutique.
de 0,2 2 mm de grand axe, il sagit de micromtastases Deux mthodes sont utilises par les pathologistes, qui don-
(jusqualors avaient une taille infrieure ou gale 2 mm). nent des rsultats comparables et qui peuvent faire esprer un
Elles sont classes PN1mi ; traitement en un temps opratoire dans environ 20 % des cas
les cellules tumorales isoles (CTI) sont dfinies comme [19] :
seules ou groupes en petits amas de cellules de taille inf-
rieure 0,2 mm de grand axe, identifies par immunohisto- les empreintes cytologiques, qui conomisent le paren-
chimie ou RT-PCR. Elles sont classes PN0(i+) ou PN0 chyme ganglionnaire. Elles sont peu performantes pour la
(mol+). mise en vidence des micromtastases et des cellules tumo-
rales isoles [7,8] ;
Par ailleurs, le nombre de ganglions envahis est pris en les coupes en conglation des tranches ganglionnaires. Elles
compte et les nodules tumoraux dans la graisse axillaire en donnent des taux de faux ngatifs de 5 70 % selon les
dehors de tout aspect ganglionnaire rsiduel sont classs en tudes [18].
ganglions mtastatiques.
Attention, le terme de mtastase occulte ne correspond pas Des groupes de travail comme lEWGBSP (European Wor-
forcment une micromtastase, il sagit des mtastases qui king Group For Brest Screening Pathology) [8] et le CAP (Col-
ont t rates lors du premier examen standard et qui peu- lege of American Pathologists) ont prcis que ces deux
vent tre identifies ultrieurement par des moyens compl- mthodes donnaient des rsultats similaires sur le plan de la
mentaires (relecture de lames, recoupes de blocs, immunohis- sensibilit et de la spcificit, mais sont plutt favorables
tochimie, biologie molculaire) [37]. lempreinte cytologique.

1.1.1. Combien de ganglions sentinelles ? 1.1.4. Immunohistochimie ?


Wong et al. ont dmontr que le taux de faux ngatifs dimi-
Aucun standard nest encore tabli pour la technique en
nuait de 14,3 4,3 % quand on examinait un ou plusieurs gan-
paraffine du ganglion sentinelle. Labondante littrature qui
glions sentinelles mais sans en prciser le nombre optimal [38].
lui a t consacre amne deux constatations :
Schrenk et al. ont retrouv dans leur srie de 263 patientes que
prlever plus de trois ganglions sentinelles naugmentait pas le
degr de prcision de retrouver un ganglion mtastatique [30]. laugmentation du nombre de coupes et de niveaux raliss
Dabbs et al. ont observ comme Wong et al. que 98 % de accrot le nombre de mtastases diagnostiques ;
tous les ganglions sentinelles mtastatiques taient retrouvs lassociation dtudes immunohistochimiques augmente la
dans les trois premiers ganglions. Ils ont donc propos dcouverte de micromtastases et de cellules tumorales iso-
comme attitude la plus raisonnable, dexaminer les trois pre- les.
miers ganglions sentinelles de faon slective et les autres en
technique classique [13]. Lattitude la plus utilise en France est la pratique de trois
niveaux de coupe haematoxylineosinesafran et ensuite de
1.1.2. Prise en charge par les pathologistes [8] trois examens immunohistochimiques sur les ganglions senti-
Macroscopiquement, le ganglion sentinelle est examin nelles uniquement. titre dexemple, lEWGBSP recommande
ltat frais. Les deux traceurs qui reprent le ganglion senti- des techniques qui identifient les mtastases de taille suprieure
nelle, isotopique (collode radioactif marqu au techntium) 2 mm comme standard minimum, avec coupes plusieurs
ou colorimtrique (bleu patent en Europe, isosulfan aux tats- niveaux et limmunohistochimie qui demeure optionnelle [8].
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1.1.5. Autres techniques de dtection des mtastases tats et rendent alatoire la comparaison des rsultats ; Ces cel-
ganglionnaires lules tumorales isoles sont associes un plus mauvais pro-
La RT-PCR, classique ou en temps rel, est une mthode nostic dans cinq sries sur 12 [16,36] mais ces rsultats sont
trs sensible de dtection des cellules tumorales. Elle est obtenus avec des mthodologies discutables sur le plan statis-
dpendante de lchantillonnage [16] et un panel multimar- tique. Dans les tudes prospectives actuelles, il est surtout va-
queur de gnes semble donner des rsultats bien corrls avec lu la valeur prdictive de la prsence de cellules tumorales
les facteurs pronostiques classiques [20]. Les marqueurs mol- isoles dans un ganglion sentinelle (PNo[i+] [sn]), de
culaires ne sont pas spcifiques de tous les cancers du sein et il lenvahissement du curage axillaire. Si la plupart des tudes
sagit dune approche dont la quantification nest pas standar- retrouvent un envahissement ganglionnaire proportionnel la
dise. Toutes les mtastases dtectes par cette mthode sont taille de la micromtastase [21,36], des doutes sont mis quand
classes PN0(mol+). La preuve de la pertinence clinique de la reproductibilit histopathologique de la dfinition des
cette dtection molculaire nest pas encore faite. Elle demeure micromtastases faites de cellules tumorales isoles versus
encore du domaine de la recherche [1]. celles classes mi en haematoxylineosinesafran [9].
Ainsi, la signification pronostique des formes PN0(i+) reste
1.1.6. Rechute axillaire aprs procdure du ganglion sentinelle prouver et la question se pose de savoir sil faut raliser un
Le taux de rechute axillaire est trs faible, compris entre 0 et curage ganglionnaire toutes les patientes atteintes de micro-
1 % [26,33]. mtastases dans les ganglions sentinelles.

1.1.7. Signification clinique des micromtastases 2. valuation de la rponse ganglionnaire aprs


chimiothrapie noadjuvante
1.1.7.1. Valeur pronostique. La majorit des travaux surva-
luant la signification pronostique des micromtastases diagnos- La chimiothrapie noadjuvante est une des options thra-
tiques en haematoxylineosinesafran (HES) ont montr que peutiques pour les patientes atteintes dune tumeur mammaire
les malades avec une mtastase ganglionnaire de taille inf- invasive de plus de 3 cm. Cette prise en charge permet de dimi-
rieure ou gale 2 mm avaient une survie quivalente celle nuer la taille tumorale afin de permettre un geste chirurgical
des malades atteints de cancer class PN0 [710,14]. conservateur et de tester in vivo la chimiosensibilit des cellu-
les tumorales. Ltude du reliquat tumoral post-thrapeutique
1.1.7.2. Prdiction de lenvahissement des autres ganglions. permet dvaluer la rponse la thrapeutique, dvaluer le
Labsence de curage complmentaire est actuellement remise pronostic et dajuster le choix des substances utilises aprs
en question par lobservation de macromtastases dans les la chirurgie. La connaissance du statut ganglionnaire pr- et
autres ganglions [14,15]. En moyenne, le ganglion sentinelle postopratoire apporte des lments trs importants pour la
apparat comme le seul ganglion mtastatique dans 40 % des prise en charge optimale des patientes [25].
cas [9,10]. Les facteurs retrouvs, comme impliqus dans la
probabilit de mtastases dans les autres ganglions sont : la 2.1. Connaissance du statut ganglionnaire en dbut
taille tumorale, le grade tumoral, la prsence demboles tumo- de traitement
raux vasculaires dans la tumeur, la taille de la mtastase dans le
ganglion sentinelle, le nombre de ganglions sentinelles envahis Une simple tude cytologique, ralise sous chographie ou
[34] et lextension extraganglionnaire de la mtastase du gan- sous reprage clinique en cas de volumineuse adnopathie,
glion sentinelle [21,28]. peut donner une importante information quant la prsence
Viale et al. ont retrouv 22 % de mtastases dans le curage ou non de mtastases ganglionnaires avant traitement [38].
complmentaire de ganglions sentinelles micromtastatiques, Cette information est importante car, lorsquun ganglion nest
avec 16 % de macromtastases dans les autres ganglions, pas envahi aprs chimiothrapie noadjuvante, il est souvent
mais les vnements sont bien moindres dans les mtastases difficile de faire la part des choses entre une strilisation du
de moins dun millimtre, ce qui les amne dconseiller le ganglion ou une absence denvahissement ganglionnaire. Par
curage complmentaire dans cette sous-catgorie de mtastases ailleurs, il peut y avoir une discordance entre la rponse gan-
[35]. glionnaire et tumorale, la premire tant moins frquente que la
seconde.
1.1.7.3. Cellules tumorales isoles. La signification pronos-
tique des cellules tumorales isoles dpistes par immunohisto- 2.2. valuation de la rponse ganglionnaire
chimie dans les curages ganglionnaires N lHES a t tu- la chimiothrapie noadjuvante
die par plusieurs quipes et diversement apprcie. Pour les
tudes rtrospectives sur curage hors procdure du ganglion La rponse la chimiothrapie noadjuvante est value cli-
sentinelle, lhtrognit des populations tudies (taille des niquement, radiologiquement et par lanalyse macroscopique et
populations, types histopathologiques) des techniques histopathologique de la pice opratoire. Il nexiste ce jour
dvaluations ganglionnaires et dans certains cas, la complexit aucun consensus concernant les protocoles de prlvement
des mthodologies employes compliquent lanalyse des rsul- effectuer et les paramtres histopathologiques valuer.
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Tableau 1
Classification de Chevallier [10]
Grade 1 : absence de toute cellule tumorale macroscopiquement et histologiquement (sein et ganglions axillaires)
Grade 2 : prsence de carcinome in situ dans le sein sans tumeur invasive et pas de mtastase axillaire
Grade 3 : prsence de cellules carcinomateuses rsiduelles avec des altrations stromales comme la sclrose et la fibrose
Grade 4 : peu ou pas de modifications de l'apparence de la tumeur

Tableau 2 de 42 patientes atteintes de cancer class N0 clinique avant


Classification de Sataloff [11] chimiothrapie noadjuvante, la fiabilit tait de 100 % et le
Tumeur primaire mammaire taux de faux ngatifs de 0 % alors que pour les 32 atteintes
TA : effet thrapeutique total ou presque total
TB : effet thrapeutique de plus de 50 % mais pas total
de cancer class N1, la fiabilit tait de 83 %, et le taux de
TC : moins de 50 % d'effet thrapeutique faux ngatifs de 25 %. [23]. Cependant, la pratique du ganglion
TD : pas d'effet thrapeutique sentinelle dans la stratgie noadjuvante nest pas un standard
Ganglions axillaires de pratique actuellement.
NA : vidence d'un effet thrapeutique, pas de maladie mtastatique rsiduelle
NB : pas de mtastase ou d'effet thrapeutique
NC : vidence d'un effet thrapeutique mais mtastase axillaire toujours 2.4. Facteurs pronostiques post-thrapeutiques
prsente
ND : maladie mtastatique toujours prsente et viable et pas d'effet La chimiothrapie noadjuvante est souvent propose dans
thrapeutique des cas de tumeurs mammaires de grande taille et, nous lavons
vue, de fort grade SBR. Il sagit donc en gnral de tumeurs
Les classifications les plus utilises en France sont celles de
agressives de haut stade, a priori de pronostic dfavorable.
Chevallier (Tableau 1) [4] et de Sataloff (Tableau 2) [29]. Elles
Aprs traitement, si la tumeur a t sensible la chimiothra-
intgrent les reliquats mammaires et axillaires dans une mme
pie, la taille tumorale et le nombre de ganglions envahis vont
rponse. La diffrence entre les deux classifications est essen-
diminuer. Ainsi, par rapport la tumeur initiale, il va exister
tiellement la stratification de la classe des rponses partielles
une sous-estimation des stades clinique et pathologique du
dans la classification de Sataloff, qui dtaille galement la
TNM. Cependant, les paramtres classiques du stade : taille
rponse ganglionnaire [29]. La classification dAberdeen [33]
et envahissement ganglionnaire [17,27] restent de puissants
stratifie galement la rponse partielle, en rapportant la cellula-
paramtres pronostiques, en dpit de la possible sous-
rit du reliquat tumoral celle de la tumeur initiale, en cinq
valuation due au traitement.
catgories pour la tumeur et quatre pour les ganglions.
Les patientes en situation de strilisation complte de la
Daprs notre exprience, dans le compte rendu histopatho-
tumeur et des ganglions ont galement un bnfice net de sur-
logique, doivent apparatre clairement : la taille du reliquat
vie par rapport celles dont la tumeur na pas rpondu [3,17,
tumoral macroscopique, et/ou le nombre de blocs comportant
22].
un reliquat tumoral sur le nombre de blocs examins, la qualit
du rsidu tumoral du sein, le statut ganglionnaire axillaire et le
2.5. Facteurs de risque de rechute locale
nombre de ganglions examins [25]. Les taux de rponse his-
topathologique rapports vont de 3 30 % suivant les tudes.
Plusieurs de ces tudes ont montr quil existait un lien entre Plus le stade clinique initial est lev, et sil existe un enva-
une rponse histopathologique complte et une survie longue et hissement ganglionnaire aprs chimiothrapie, le risque de
entre la prsence dun envahissement ganglionnaire axillaire et rechute locale est lev [5,12].
une survie plus courte [6]. Le curage axillaire des patientes
opres aprs chimiothrapie est pris en charge comme celui 3. Conclusion
ralis de premire intention. Chaque ganglion est tudi indi-
viduellement et la prsence dun envahissement mtastatique Lvaluation de la rponse la chimiothrapie par le patho-
est note ainsi que dventuel aspect de rponse thrapeutique. logiste guidera le clinicien dans la prise en charge thrapeu-
tique optimale des patientes, pour le choix des substances uti-
2.3. Ganglion sentinelle et stratgie noadjuvante lises aprs le traitement chirurgical et pour la dtermination du
pronostic de la tumeur. Des mthodes dinvestigation du creux
La pratique de la technique de reprage du ganglion senti- axillaire, moins invasives quun curage classique, peuvent
nelle aprs chimiothrapie noadjuvante est encore en cours avoir une place dans la prise en charge des patientes aprs chi-
dvaluation. Les premiers rsultats publis sont encourageants miothrapie noadjuvante.
avec des taux de dtection de 85 94,5 % [3,24,32]. Dans
notre exprience, au centre Jean-Perrin, sur une srie prospec- Rfrences
tive de 74 patientes atteintes de cancer class T1T2T3N0N1,
[1] Anaes. Technique du ganglion sentinelle dans le cancer du sein. Rapport
qui ont reu une chimiothrapie noadjuvante davril 2001
dtape. tudes dvaluation conomiques et tudes dvaluation techno-
dcembre 2004, le taux de dtection du GS tait de 68/74 logiques. 2002.
(92 %), il tait envahi dans 30/68 cas (44 %). Le taux de [2] Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology. ADASP
faux ngatifs tait de 14 % (5/35). En revanche, dans le groupe recommendations for processing and reporting lymph node specimens
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