Sistema del Complemento

29 de Febrero de 2012 / Cristina Cabrera

Mnica Alejandra Sols Velasco

SISTEMA DEL COMPLEMENTO

El complemento se llama as porque unos seores en el Instituto Pasteur, se dieron cuenta

que adems de la inmunidad humoral (anticuerpos) haba algo ms que ayudaba a
destruir los microorganismos, porque al subir la temperatura, a pesar de que los
anticuerpos seguan ah, no haba lisis; lo que significaba que haba algo ah que
complementaba la accin de los anticuerpos y que muy probablemente eran enzimas,
porque se desnaturalizaban a altas temperaturas, a eso le llamaron complemento.

Hay 3 vas por las que se activa el complemento:

Va clsica: que tiene molculas de C1 a C9. Fue la primera que descubrieron. Que
se activa ante la presencia de complejos inmunes, que es la unin de un antgeno
con un anticuerpo.
Va alternativa: la segunda que descubrieron pero filogenticamente ms antigua.
Se activa ante algunas molculas de un microorganismo, como el LPS (gram
negativas), el cido lipoteitoico, etc.
Va de la lectina: la ltima que descubrieron. Nosotros tenemos en sangre lectina,
que tiene sitio de unin para todas las molculas de azcar, principalmente
manosa. Podra reconocer ms polisacridos.
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Una vez que cualquiera de estas vas se haya activado, vamos a tener estas funciones:

Reclutar clulas inflamatorias.

Opsonizacin de patgenos.
Muerte de los patgenos.
Limpieza de los complejos inmunes (nicamente por la va clsica).

Los hepatocitos son las clulas que ms producen molculas del complemento, pero
tambin los macrfagos, los monocitos, el bazo, fibroblastos, tejido adiposo, las clulas
endoteliales y otros pueden producir tambin estas molculas.

http://www.youtube.com/watch?v=vbWYz9XDtLw

Nota: ese es el link de la animacin que la

profesora mostr en clase, tiene audio y
explican perfectamente la va clsica.
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VA CLSICA:

Explicacin de la animacin:

La animacin corresponde a la va clsica. Se observan los eptopes a los que se les va a

unir una IgG (es G porque es monmero y tiene forma de y). El anticuerpo es la base de
la activacin de la va clsica, el microorganismo est siendo opsonizado (marcado por
esos anticuerpos) a partir de ah pasa lo siguiente:

1) Empieza con la unin del complejo C1 al antgeno. El complejo C1 est formado

por C1q (forma de flor, es un hexmero), 2 molculas de C1r y 2 de C1s; las ltimas
dos son enzimas (que estn en forma de zimgeno cuando no hay unin al
anticuerpo). El C1 se forma en presencia de calcio. Cuando se une, C1, a uno de los
dominios constantes de la IgG, C1r se activa como enzima y acta sobre C1s, la
hidroliza y la activa como enzima.

2) C1s activada va a atraer a C4 y la va a hidrolizar en C4a (pequea) y C4b (grande).

El C4a se va y el C4b se queda.

3) El C4b que se qued, atrae qumicamente al C2. La misma enzima C1s la va a

hidrolizar a C2a y C2b. El C2b se queda; la unin de C4b con el Cb2 forma la C3
convertasa (C4b2b). En algunos libros aparece que la C3 convertasa es C4b2a,
pero la profesora dijo que para nosotros siempre el C2b es el que se queda en la
membrana.

4) La C3 convertasa proteoliza el C3 en C3a (que se va) y C3b que se pega a la

membrana. El C3b es la ms potente opsonina. Cuando se forma la C3 convertasa
se hidrolizan muchas y se empiezan a pegar muchos C3b a la membrana, la va se
amplifica. Si va un macrfago por ah caminando y se encuentra el microbio lleno
de C3b se lo fagocita; hasta aqu el complemento est cumpliendo con una de
sus funciones.

5) Uno de los C3b proteolizados, no se une a la membrana sino que se une a la C3

convertasa para formar la C5 convertasa. La C5 convertasa est formada por
C4b2b3b, es decir la misma C3 convertasa mas un C3b.
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6) La C5 convertasa proteoliza el C5 en C5a, que se difunde, y C5b que se queda en la

membrana.

7) Al C5b en la membrana se une qumicamente el C6, el C7 ya empieza a penetrar la

membrana (C7 es una molcula anfiptica, es decir con una regin hidroflica y
otra hidrofbica) y el C8 tambin penetra la membrana. El C5b es como el eje
sobre el cual se va a construir el MAC (complejo de ataque a la membrana).

8) Cuando ya estn C5b, C6, C7 y C8 unidas en la membrana, es que llega el C9. El C9

se polimeriza y ah si queda listo el MAC y forma un poro. Hay en la clula una
desestabilizacin osmtica y hay muerte del microorganismo. (C7, C8 y C9 son
anfipticas y la nica que se polimeriza es C9).
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En la va clsica, los tipos inmunoglobulinas que activan la va del complemento son IgG e
IgM.

- IgM: tiene 5 monmeros. Es ms gordita y es como un pulpito porque con cada

brazo puede coger un eptope. Es mucho ms fcil que las cabecitas del C1q se
unan a la IgM que tiene varios sitios de unin, a que se una a una IgG.

Cuando la IgM est en sangre no se activa. Para su activacin tiene que estar unida
a una superficie.

- IgG: se necesitan dos IgG para que se pueda unir el C1q al anticuerpo y una
distancia de 80 A, exactamente. Principalmente las que activan el complemento
son IgG-1 e IgG-3.

Por lo anterior se dice que la IgM es la mejor activadora del sistema del complemento.

Pregunta de parcial 1: Cules isoptipos de inmunoglobulinas activan el sistema del

complemento? La IgM y la IgG.

Pregunta de parcial 2: Cul es la principal activadora del sistema del complemento? La

IgM.

Resumen de la va clsica, los pasos son:

1. Unin del complejo C1 a los complejos inmunes. C1r activa a C1s para que quede
con la actividad enzimtica.
2. C1s atrae qumicamente a C4 y lo hidroliza a C4a y C4b.
3. La C4b se une de forma covalente a la membrana del microorganismo mediante
un enlace covalente, tioster. Las membranas de los microorganismos son ricas en
grupos OH por lo que es muy fcil que el complemento sea atrado por ese oxgeno
o por el azufre.
4. C4b2b forma la C3 convertasa que tiene la funcin de atraer el C3 y proteolizarlo
en C3a y C3b. Se hacen muchas C3b y se van pegando de forma covalente al
microorganismo.

Pregunta de parcial 3: La C4b tambin es opsonina? S, porque tiene receptores en el

fagocito. Los fagocitos siempre tienen receptores para el C3b y la IgG, por eso son las
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mejores opsoninas; pero dentro de los receptores del complemento tenemos que el
receptor del C3b tambin puede reconocer a C4b. La C4b no es tan buena opsonina como
la C3b o la IgG, pero puede hacer la funcin. Primero porque en sangre hay mucha ms
C3b que C4b, entonces es ms fcil llenar a un microorganismo de C3b y va a ser ms
llamativa para el fagocito.

Los receptores reconocen cualquier molcula del complemento, pero son ms especficos
para algunas. Por ejemplo el CR1 es ms especfico para el C3b, pero reconoce otras.

5. Una de las molculas de C3b se peg a la C3 convertasa y formaron la C5

convertasa. La C5 convertasa hidroliza el C5 en C5a y C5b.
6. El C5b se deposita en la membrana del microorganismo y atrae a C6-C8. Una vez
est esto es que se forma el Poli-C9, si no est este andamio el poli-C9 no se forma.

Las a del complemento (C3a, C4a, C5a) son quimiotcticas y anafilotoxinas. Son
molculas que proveen mecanismos para el proceso inflamatorio y de atraccin.

C3a y C5a son anafilotoxinas, lo que significa que tienen receptores en clulas
granulocticas como los mastocitos. Entonces cuando llegan a esos receptores hacen que
la clula se degranule y produzca histamina, prostaglandinas, leucotrienos y todos los
mediadores de inflamacin.
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Mientras las tres (C3a, C4a y C5a) son quimiotcticas. La quimiotaxis es un movimiento
celular a travs de un gradiente qumico.

Estas molculas quimitcticas son las que le van diciendo a las clulas inflamatorias el
lugar de inflamacin. La ms potente, tanto anafilotoxina como quimiotctica es la C5a,
seguida de C3a y por ltimo C4a.

La C2 es vasodilatadora y activadora de la va de las cininas (supongo que se refiera a la

C2a).

La protena C reactiva (CRP) es una opsonina y activa al complejo C1, lo que quiere decir
que es activadora de la va clsica del complemento.

Pregunta de parcial 4: Cules son las molculas que activan la va clsica del
complemento? IgM, IgG y protena C reactiva.

VA DE LA LECTINA:

Hay una lectina en sangre que se une a manosa que se descubri que activaba el
complemento. Hay unas molculas que son muy parecidas que son las ficolinas y unas
proteasas que son la MASP-1, MASP-2, MASP-3 que son serinproteasas asociadas a
manosa.

Esas proteasas (las MASP) van a reemplazar a C1r, C1s y a todo el complejo C1 de la va
clsica. La lectina es un hexmero muy parecido al C1, pero la lectina no se une a C1r o
C1s, sino que se une a las MASP. Las MASP se unen para hacer la hidrlisis de los
componentes.

Paso por paso ocurre lo siguiente:

1. La lectina est unida a sus MASP y cuando encuentra un microorganismo rico en

manosa, fucosa, n-acetilglucosamina, n-acetilmuramico (este y el anterior hacen
parte del peptidoglicano de la pared de la bacteria) o glucosa, se pega a l.
2. Al reconocer la bacteria, sus proteasas hacen lo mismo que haca C1r. Las MASPs
hidrolizan C4, el C4b se deposita.
3. C4b atrae C2, C2a se va, se deposita C2b y con el C4b forma la C3 convertasa.
4. La C3 convertasa proteoliza C3 en C3a y C3b Lo dems es igualito a la va clsica.
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Es la misma va, igual a la clsica; lo que la diferencia es cmo arranca. La va de la lectina

se activa ante la presencia de azcares y la clsica ante la presencia de complejos
inmunes.

La MASP-2 es la que acta como proteasa, pero la MASP-1 tiene alguna actividad de
enzima.

VA ALTERNATIVA:

La va alternativa ya cambia en su nomenclatura, se origina desde C3, continua con el

factor B, con el factor D y con el factor P (de properdina).

Puede ser activada por algunas molculas del microorganismo como el LPS, el cido
teitoico, el zymosan de los hongos; son molculas que activan directamente la va
alternativa.

En los textos hablan de una hidrlisis espontnea, pero tiene que haber algo que la
hidrolice (se refiere a la molcula C3 en sangre). En esta va el C3 se est hidrolizando por
si las moscas hay un microorganismo. Pero el C3 debe estar en presencia de una enzima y
ya se descubri que la que hace eso es la MASP-1 de la va de las lectinas.

El MASP-1 hidroliza al C3, lo hace en una baja cantidad porque ese enlace tioester reactivo
puede hacerlo pegar a nuestras propias clulas. Es un proceso que se hace en cuestin de
minutos, si el C3b no encuentra un microorganismo para unirse, se hidroliza y se inactiva
(por el agua del medio que neutraliza la molcula).

Si el C3b que hidroliz el MASP-1 encontr una membrana de un microorganismo arranca

la va y sucede lo siguiente:

1. El C3b atrae a una molcula que tambin se encuentra en sangre y se llama el

factor B. Esa molcula se le pega al C3b y es hidrolizada en Ba y Bb por el factor D,
que es una enzima.

La primera enzima que acta en esta va es la MASP-1, la segunda enzima sera el factor D.

2. El Bb se queda en la membrana y junto con el C3b forman una molcula muy

inestable. Para estabilizarse necesitan que se les una properdino, por eso tambin
le llaman la va de la properdina. Es la nica molcula que requiere estabilizacin
en la va del complemento.
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3. El C3b y el Bb forman la C3 convertasa. Se amplifica la reaccin porque hay muchas

C3b que se forman y se empiezan a quedar en el organismo.
4. A la C3 convertasa se le une otra C3b y forma la C5 convertasa. C3b mam, C3b
pap y el Bb.
5. La C5 convertasa hidroliza el C5 y sus partes cumplen las mismas funciones que en
las otras vas.

La formacin del MAC es idntica en las tres vas.

Pregunta de parcial 5: Cules de las vas se encuentran en la respuesta inmune innata

y cules en la respuesta inmune adaptativa? La clsica est en la respuesta inmune
adaptativa y las otras dos en la respuesta inmune innata. La razn es que la va clsica
necesita de la accin de los anticuerpos, que solo se producen despus de la activacin de
los linfocitos.

Pregunta de parcial 6: Si yo tengo una va clsica que me est formando mucho C3b,
se puede activar la va alternativa al mismo tiempo?. S, el C3b puede ser hecho por la
lectina que une manosa, por la va clsica que igual el factor B se le puede pegar y se
activan varias vas.

Resumen de lo que hemos dicho: Tabla de examen.

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La profesora lee el cuadro tal cual y lo nico que dice adicional para entenderlo es:

- De iniciacin: MASP-1 en la va alternativa y MASP-2 en la va de la lectina.

- C3/C5 convertasa: quiere decir cul es el fragmento que tiene accin de enzima.
- En cuanto a quien opsoniza: C3b solamente en la va alternativa (porque en la va
alternativa no hay C4b) y en las otras dos vas tanto C3b como C4b.
- Initiation of effector pathway: es decir con cul comienza la formacin del MAC.
- En cuanto a la inflamacin C5a > C3a > C4a en cuanto a la potencia anafilctica y
quimiotctica.

No s si sea en serio pero ahora viene la grfica del examen:

- Va clsica: se activa desde complejos inmunes, C1s es quien tiene la actividad

enzimtica, proteoliza C4 en C4a y C4b. C4b se une de forma covalente a la
membrana del microorganismo, atrae a C2 y la misma C1s hidroliza a C2 en C2a y
C2b. C4b2b forma la C3 convertasa de la va clsica.

- Va de la lectina: cuando una lectina se une a azcares sobre la superficie del

microorganismo se activa. Tiene a las MASP y MASP-2 es quien hidroliza a C4. El
C4b se une covalentemente a la membrana, atrae C2 y se forma la C3 convertasa
(C4bC2b).

- Va alternativa: C3 encontr un sustrato en una membrana y se uni de forma

covalente, atrae qumicamente al factor B. El factor B es hidrolizado por el factor
D, en Ba y en Bb. C3b se une a Bb, viene la properdina y lo estabiliza y se forma la
C3 convertasa.

Tambin dicen tmidamente, que el MASP-1 es quien hidroliza el C3 en C3a y C3b.

Todas las C3 convertasas de todas las vas, proteolizan el C3 en C3b y C3a. El C3b se une a
las C3 convertasas de cada una de las vas y forman la C5 convertasa. La C5 convertasa
proteoliza C5 en C5a y C5b. El C5b da pie para que se forme el complejo de ataque a la
membrana.
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El resultado de la activacin de cualquiera de las vas es:

- Formacin de mediadores.
- Inflamacin y reclutamiento de clulas inflamatorias.
- Opsonizacin y lisis de la clula.
- Remocin de complejos inmunes, que lo hace nicamente la va clsica.
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Remocin de complejos inmunes:

La va clsica coge los complejos inmunes y los lleva hacia los fagocitos que hay en el
hgado y el bazo; evitando que se produzca una patologa autoinmune como vasculitis o
glomerulonefritis.

Cuando hay un complejo inmune se

activa la va clsica. Cuando se activa
la va clsica se forman muchas
molculas de C3b que se va a unir al
antgeno en la parte donde estn los
anticuerpos.

Cuando se han formado esas mallas

de complejos inmunes, el eritrocito es
rico en receptores CR1 que son afines
con el C3b.

Entonces los eritrocitos cargan los

complejos inmunes y los llevan hasta
el hgado y el bazo donde hay
fagocitos que los van a destruir y van
a impedir que esos complejos
inmunes se depositen en los tejidos.

Los complejos inmunes tienen una

atraccin muy grande por los vasos
capilares, por el endotelio capilar y
atraccin por el glomrulo.

Si hay muchos complejos inmunes

vamos a tener vasculitis y
glomerulonefritis. Porque causa
inflamacin por pensar que algo nos
est atacando.
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El sistema del complemento est conformado por cerca de 35 protenas, entre las que son
solubles y las que estn como receptores.

Receptores del complemento:

Receptor del complemento 1 (CR1 o CD35): el mismo receptor que tiene el

fagocito para reconocer el C3b tambin puede reconocer el C4b. Lo que pasa es
que el C3b es mucho ms afn. Sirve para la fagocitosis, limpieza de complejos
inmunes e inhibicin de la activacin del complemento (se explica ahora).
CR2 o CD21: hace parte del correceptor del linfocito B y tambin es el correceptor
del virus de Epstein Barr. Reconoce al C3d, C3dg > iC3b. El C3d es un pedacito
hidrolizado del C3b y el otro pedazo se llama el C3dg. El ltimo que queda
colgando en la membrana del microorganismo es el C3d, los que parten el
complemento son los microorganismos intentando defenderse.
CR3: es una integrina, reconoce ms vidamente al iC3b y al ICAM.
CR4: es otra integrina que reconoce solo el iC3b. Tambin se encuentra en los
fagocitos y en las NK y participa en procesos de fagocitosis y adhesin celular.
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CRIg: En las clulas de Kupffer han encontrado un receptor del complemento que
es el CRIg (por tener una estructura parecida a las inmunoglobulinas) y reconoce
C3b e iC3b.
CIR1 (as lo escuch pero no lo encuentro por ninguna parte, verifiquen): se
encuentra en los macrfagos en la parte marginal del bazo y reconoce
polisacridos de los neumococos.

El CR1 reconoce el C3b, CR3 reconoce iC3b y CR2 el C3d. No exclusivamente pero si es el
ms afn.

Inhibicin de la cascada:

Dentro de las molculas, de las 35, tenemos molculas inhibidoras:

C1 INH: es la nica molcula que para la va clsica desde un comienzo. No deja ni

que arranque porque es una molcula que qumicamente atrae ms al C1r/C1s. El
C1q solo no hace nada. La deficiencia de este produce angioedema hereditario.
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Factor I: Cuando se ha insertado en la membrana el C4b, hay una protena que une
C4b que se le pega y no deja que se le pegue el 2b, no deja que se haga la C3
convertasa y cuando se le ha pegado al C4bBb activa el factor I y lo degrada.

Factor H: Cuando el C3b que se activa solo en la va clsica, se une a la

membrana de una clula nuestra, no atrae al factor B, sino al factor H. La razn es
que la composicin de las membranas es diferente, nosotros tenemos cido silico
en las membranas y eso repele al factor B.

Entonces a ese C3b no se le pega el factor B, sino el factor H y la hidrlisis viene a

hacerla es el factor I. El factor I separa esas molculas en iC3b e iC3f y lo puede
seguir fragmentando hasta dejarlo intil.
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Protena que une C4.

Cofactor para protena de membrana.
DAF: es el factor activador de la desaceleracin, que se une al C4b y no permite
que se forme la C3 convertasa.
CD59.

Entre los que evitan la formacin de la C3 convertasa estn: la protena que se une a C4-
bp, el factor I, el DAF y el CR1.

CR1: adems de ser un receptor para el C3b, cuando est el C4b lo cubre y no deja
que se le una el C2b; le hace un impedimiento estrico qumicamente.
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Regulacin de la va alternativa:

La va alternativa como arranca desde C3b tambin tenemos impedimentos estricos para
que no se le una el B:

DAF, CR1 pueden hacer que no se una el factor B y no se forme la C3 convertasa de

la va alternativa.
Factor H tambin se le puede unir, lo que hace es atraer al factor I y este lo vuelve
iC3b y lo sigue partiendo.

Digamos que no hubo forma de parar la va y llegamos hasta la formacin del MAC.

En nuestras clulas tenemos la molcula CD59 que al unirse al complejo C5b-C8, le impide
la formacin del poro. De esa forma se evita que se haga lisis de nuestras clulas. Los
glbulos rojos tienen esta molcula porque si no se produce una patologa llamada
hemoglobinuria paroxstica nocturna.

Tenemos otra protena que es la protena S que es una protena seuelo. Eso significa que
atrae qumicamente a las molculas del complemento desde C5b hasta el C9. Es un
florero para que el MAC no se meta en la membrana sino que quede adornando el
florerito.
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Si una persona tiene una mutacin en las primeras molculas de la va clsica, va a tener
enfermedad por complejos inmunes. La razn es que la va clsica es la nica que limpia
esos complejos inmunes. Puede dar LES, vasculitis, glomerulonefritis, etc.

Si un nio recin nacido tiene deficiencia en las molculas de lectina que une manosa,
tendr infecciones recurrentes bacterianas hasta los 2 aos, porque los nios no tienen
anticuerpos (empiezan a tener una buena cobertura de anticuerpos solo hasta los dos
aos y es ah cuando la va clsica entonces comienza a funcionar). Estaramos usando
solo la va alternativa para el nio y por eso la deficiencia.

La deficiencia de C3 tender a infecciones por bacterias como Neisseria.

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Finalmente la deficiencia del MAC va a producir enfermedades por Neisseria.

Algunos microorganismos han creado estrategias para evadir el complemento:

Neumococo: presentan cpsulas que no permiten que se adhiera el complemento.

Micobacterias: paredes celulares inmensas que por ms que se deposite el C3b, el
receptor del fagocito no alcanza a llegar y no hay unin y no hay fagocitosis.

Tienen otros, adems enzimas que degradan el C3b. Tienen algunas protenas que atraen
al complejo pero no lo dejan meter a la membrana como la protena seuelo. Hay otras
membranas cuya composicin qumica no permite la unin del complemento.