Introd Genet Med Completo

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La Habana, 2011
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Catalogacin Editorial Ciencias Mdicas
Introduccin a la gentica mdica; 2. ed. / Araceli Lantigua Cruz et al.

La Habana: Editorial Ciencias Mdicas, 2011.
399 p.: il.
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-
Gentica Mdica, Meiosis, Blastmeros, Marcadores Genticos,
Mutacin, Biologa Molecular
QU 450
N
Editor: Lic. Daisy Bello lvarez
CI
Diseo: Ac. Luciano Ortelio Snchez Nez
Ilustraciones: Yisleidy Real Llufro
UC
Emplane: Amarelis Gonzlez LaO
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Primera. edicin, 2004
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Dra. Araceli Lantigua Cruz, 2011

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Sobre la presente edicin:

Editorial Ciencias Mdicas, 2011
DA
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I
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ISBN 978-959-212-689-3
PR
Editorial Ciencias Mdicas

Calle 23 No. 654 entre E y D
El Vedado, La Habana
CP- 10400, Cuba
Telfono: 832 5338, 838 3375
E-mail: ecimed@infomed.sld.cu
www.sld.cu/sitios/ecimed/
Autores
AUTORA PRINCIPAL
Araceli Lantigua Cruz

Doctora en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado en Gentica Clnica.
Profesora Titular y Consultante de Gentica Mdica de la Universidad de
Ciencias Mdicas de La Habana. Investigador Titular del Centro Nacional de
Gentica Mdica.
N
COLECTIVO DE AUTORES
CI
Rolando Hernndez Fernndez
UC
Doctor en Medicina. Especialista de II Grado en Bioqumica Clnica.
Profesor Titular de Bioqumica Clnica.Jefe del Departamento de Bioqumica
OD
del ICBP Victoria de Girn. Profesor Consultante de la Universidad de
PR
Ciencias Mdicas de La Habana.
RE
Jorge Quintana Aguilar

Doctor en Medicina. Especialista de II Grado en Gentica Mdica.
SU
Profesor Auxiliar de la Universidad de Ciencias Mdicas de La Habana.

DA
Asesor del Laboratorio de Citogentica del Servicio Provincial de Gentica

Mdica de La Habana.
BI
I
Estela Morales Peralta

OH
Doctora en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado en Gentica Clnica.

PR
Profesora Titular de la Universidad de Ciencias Mdicas de La Habana.

Investigador Titular del Centro Nacional de Gentica Mdica.
Brbara Barrios Garca

Doctora en Ciencias Biolgicas. Licenciada en Biologa.
Profesora Titular de la Universidad de Ciencias Mdicas de La Habana.
Iris Rojas Betancourt.
Doctora en Medicina. Especialista de II Grado en Gentica Mdica.
Profesora Auxiliar de la Universidad de Ciencias Mdicas de La Habana.
Mster en Biotica.
Alicia Martnez de Santelices Curvo.

Doctora en Medicina. Especialista de II Grado en Gentica Clnica.
Profesora Asistente de la Universidad de Ciencias Mdicas de La Habana.
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Al Comandante Fidel Castro Ruz, por la visin del futuro
del desarrollo de la Gentica Humana y su repercusin en las Ciencias
Mdicas, por su eterno sentimiento de justicia social e igualdad
de posibilidades de acceso a los avances de la tecnologa en la medicina
para todos y por mostrarnos con su generosidad y sabia
N
conduccin, que un mundo mejor es posible.
CI
UC
A los estudiantes de Ciencias Mdicas de Cuba, quienes sern sus lectores
principales y que han motivado a poner en sus manos un texto
OD
que responda a las exigencias de la enseanza de los fundamentos de la
gentica dirigidos a su aplicacin
PR
en la medicina.
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Prlogo a la segunda edicin
Esta segunda edicin del texto Introduccin a la Gentica Mdica mantiene
los objetivos y la visin de su primer diseo. Es un texto para los estudiantes de
Ciencias Mdicas, se ha adaptado al programa de la asignatura Gentica Mdi-
ca, pero puede ser de utilidad para estudiantes de educacin especial, de psico-
loga, docentes involucrados en la docencia de preuniversitario y estudiantes y
profesionales que de algn modo necesiten de conocimientos generales de
gentica dirigidos hacia el humano y en especial a la medicina. Aunque no es un
texto dirigido a estudios avanzados de posgrado puede ser tambin de utilidad
para todas las especializaciones mdicas en especial para la Medicina General
Integral y como un primer nivel de informacin, para estudiantes de diplomados
y maestras relacionados con Gentica Mdica y Asesoramiento Gentico.
N
Se ha nombrado Introduccin a la Gentica Mdica porque contiene elementos
CI
de Biologa Celular y Molecular, de Embriologa y de las leyes de Mendel escri-
tos con el enfoque que se requiere para que el estudiante, al tener esta informa-
UC
cin asequible, tenga la posibilidad de integrarla con mayor rapidez.
OD
Cada captulo ha sido diseado teniendo en cuenta las leyes y principios de la
PR
gentica general y humana necesarios y actualizados para la comprensin de
los fundamentos moleculares, celulares, mdicos, ticos, preventivos y sociales
RE
de la Gentica Mdica.
SU
Cuenta con un captulo introductorio en el cual se enfocan antecedentes histri-

cos del desarrollo de la Gentica Mdica y de la clasificacin etiolgica de los
DA
defectos genticos, as como con datos actuales, que muestran el efecto de la

BI
prevencin de los defectos congnitos como causa de mortalidad infantil en

I
Cuba.
OH
Los captulos 2,3, 4 y 5 facilitan contenidos bsicos actualizados de la biologa

PR
celular y molecular, las caractersticas de la meiosis, piedra angular para la

comprensin de la transmisin hereditaria de los genes y caracteres, el fenme-
no de la fecundacin y los primeros estadios de divisiones celulares del cigoto
hasta la formacin del blastocisto, enfocando los momentos biolgicos ms sig-
nificativos para la comprensin de mecanismos genticos cuyas anormalidades
originan enfermedades genticas y defectos congnitos.
En los captulos 6, 7 y 12 se abordan los fundamentos tcnicos, mtodos y

herramientas necesarias para el estudio con fines diagnsticos del material gentico,
as como la forma en que se exponen sus resultados y su interpretacin.
En los captulos del 8 al 11 se exponen conocimientos acerca de los defectos
cromosmicos y de mutaciones simples del ADN y su repercusin en la causa
de enfermedades genticas.
Los captulos 13, 14 y 15 proporcionan conocimientos bsicos que permiten

comprender las posibilidades de aplicacin de las nuevas tecnologas moleculares
del ADN, del estudio de la gentica poblacional y su repercusin en la
epidemiologa de enfermedades genticas. Todos estos conocimientos se mues-
tran en funcin de la comprensin de objetivos preventivos en la prctica mdi-
ca y en proporcionar informacin sobre principios tcnicos del desarrollo de
investigaciones sobre el genoma humano.
El captulo 16 explica los fundamentos genticos de la herencia de rasgos

cuantitativos enfocados al estudio de malformaciones especficas y al novedoso
tema de las enfermedades comunes en general, pero sobre todo, a aquellas que
N
se aprecian como el resultado de la prolongacin de la vida y que por las dificul-
CI
tades de la comprensin de sus caractersticas genticas y de la participacin
ambiental en estas se les denomina tambin como enfermedades complejas.
UC
En el captulo 17 se abordan los defectos congnitos y se actualizan aspectos
OD
relacionados con los genes y mecanismos celulares que participan en la
PR
morfognesis, cuyas mutaciones explican su origen gentico y que, adems,
proporcionan conocimientos que permiten la comprensin de la accin de
RE
teratgenos que interfieren con estos mecanismos jerrquicamente programados.

SU
El captulo 18 est dedicado a la prevencin de las enfermedades genticas.

DA
Proporciona informacin acerca del Asesoramiento Gentico y de sus tcnicas

y brinda la oportunidad de integrar todos los conocimientos expuestos en los
BI
captulos anteriores.
I
OH
Finalmente en el captulo 19 se exponen los fundamentos biolgicos, ticos y el

PR
soporte organizativo y tcnico de los programas de prevencin de enfermeda-

des genticas y defectos congnitos en Cuba, estructurados en los tres niveles
de atencin (primario, secundario y terciario) y en los tres niveles de preven-
cin, incluyendo de forma especial la prevencin prenatal.
Esta segunda edicin ha sido cuidadosamente actualizada, teniendo en cuenta

los nuevos enfoques de interpretacin de los conocimientos derivados de
las continuas investigaciones que se realizan sobre el genoma humano y
que generan complejos dilemas ticos que proporcionan la aplicacin mdi-
ca de algunos de ellos.
Los autores esperamos que los estudiantes encuentren en este libro, los aspec-
tos fundamentales de la gentica humana relacionados con las variaciones
genticas del desarrollo y se apoderen de las bases y herramientas necesarias
para abordar la comprensin, atencin y prevencin de aquellas enfermedades
que por las caractersticas de su patognesis, requieren de atencin mdica,
educativa especializada y apoyo social.
Al propio tiempo, los autores aspiramos a que los conocimientos ofrecidos en el

texto se transformen, adems, en armas potentes que en manos de los futuros
galenos del siglo XXI, permitan asegurar una defensa oportuna y racional, frente
a las potentes amenazas filosficas, ticas y sociales, que para los grupos
poblacionales ms vulnerables ya se aprecian como premisas reduccionistas de
la ciencia, en respuesta a la aplicacin del uso indiscriminado de las denomina-
das pruebas genticas predictivas.
N
Escribi este prlogo la Profesora Dra. Araceli Lantigua Cruz, a nombre de todos los autores.
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Prlogo a la primera edicin
Este texto ha sido diseado para los estudiantes de Ciencias Mdicas, se ha
adaptado al programa de la asignatura Gentica Mdica, pero puede ser de
utilidad para estudiantes de educacin especial, de Psicologa, profesores
involucrados en la docencia de preuniversitario, estudiantes y profesionales que
de algn modo necesiten de conocimientos generales de gentica dirigidos
hacia el humano y en especial a la medicina.
Aunque no es un texto dirigido a estudios avanzados de posgrado, podra tam-

bin ser de utilidad para todas las especializaciones mdicas en especial para la
Medicina General Integral y en un primer nivel de informacin, para estudiantes
de diplomados y maestras relacionados con Gentica Mdica y Asesoramiento
Gentico.
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Se ha nombrado Introduccin a la Gentica Mdica, porque contiene elementos
CI
de Biologa Celular y Molecular, de Embriologa y las Leyes de Mendel escri-
UC
tos con el enfoque que se requiere para que el estudiante tenga esta informa-
cin asequible.
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Cada captulo ha sido diseado teniendo en cuenta los conocimientos sobre las
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leyes y principios de la Gentica General y Humana necesarios para la com-
prensin de los fundamentos de la Gentica Mdica.
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Cuenta con un captulo introductorio en el cual se enfocan antecedentes hist-

ricos del desarrollo de la Gentica Mdica y de la clasificacin etiolgica de los
SU
defectos genticos.
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Los captulos 2, 3, 4 y 5 facilitan contenidos bsicos actualizados de la biologa

BI
celular y molecular, las caractersticas de la meiosis, piedra angular para la

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comprensin de la transmisin hereditaria de los genes y caracteres, el fenme-

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no de la fecundacin y los primeros estadios de divisiones celulares del cigoto

hasta la formacin del blastocisto, enfocando los momentos biolgicos ms sig-
PR
nificativos para la comprensin de mecanismos genticos cuyas anormalida-

des originan enfermedades genticas y defectos congnitos.
En los captulos 6, 7 y 12 se abordan los fundamentos tcnicos, mtodos y

herramientas necesarios para el estudio con fines diagnsticos del material gentico,
as como la forma en que se exponen sus resultados y su interpretacin.
En los captulos del 8 al 11 se exponen conocimientos acerca de los defectos

cromosmicos y de mutaciones simples del ADN y su repercusin en la etiolo-
ga de enfermedades genticas.
Los captulos 13, 14 y 15 proporcionan conocimientos bsicos que permiten
comprender las posibilidades de aplicacin de las nuevas tecnologas moleculares
del ADN, del estudio de la gentica poblacional y su repercusin en la epide-
miologa de enfermedades genticas. Todos estos conocimientos en funcin de
la comprensin de objetivos preventivos en la prctica mdica y en proporcio-
nar informacin sobre principios tcnicos del desarrollo de investigaciones so-
bre el genoma humano.
El captulo 16 explica los fundamentos genticos de la herencia de rasgos cuan-

titativos enfocados al estudio de malformaciones especficas y al novedoso tema
de las enfermedades comunes en general, pero sobre todo a aquellas que se
aprecian como el resultado de la prolongacin de la vida y que por las dificulta-
des de la comprensin de sus caractersticas genticas y de la participacin
ambiental en ellas se les denomina tambin como enfermedades complejas.
En el captulo 17 se aborda la causa de los defectos congnitos y se detallan
N
aspectos relacionados con los genes y mecanismos celulares que participan en
CI
la morfognesis, cuyas mutaciones explican su origen gentico y, adems, pro-
porcionan conocimientos que permiten la comprensin de la accin de teratgenos
UC
que interfieren con estos mecanismos jerrquicamente programados.
OD
El captulo 18 est dedicado a la prevencin de las enfermedades genticas.
Proporciona informacin acerca del Asesoramiento Gentico y de sus tcnicas
PR
y da la oportunidad de integrar todos los conocimientos expuestos en los captu-
RE
los anteriores, finalmente en el captulo 19 se expone un ejemplo de programa

de atencin de una enfermedad gentica en el nivel primario de salud para el
SU
cual se seleccion la enfermedad gentica ms frecuente en Cuba, la anemia

de clulas falciformes.
DA
Aunque el texto fue diseado en un tiempo breve, su contenido ha sido larga-

BI
mente meditado y en cada captulo se han tenido en cuenta los progresos que
I
el desarrollo de la gentica en los ltimos aos, sobre todo aquellos surgidos

OH
como una consecuencia de los extraordinarios avances tcnicos en los estudios

del ADN y de los nuevos conocimientos surgidos como producto de las inves-
PR
tigaciones que se desarrollan en el Proyecto Genoma Humano.
Esperamos que en este texto los estudiantes de Ciencias Mdicas encuentren

los aspectos fundamentales de la gentica humana relacionados con las varia-
ciones genticas del desarrollo y se apoderen de las bases y herramientas nece-
sarias para abordar la comprensin, atencin y prevencin de aquellas
enfermedades que por las caractersticas de su patognesis requieren de aten-
cin mdica y educativa especializada.
Los autores
Contenido
CAPTULO 1
Historia de la gentica en la medicina humana/1
Antecedentes/ 1
Enfermedades genticas/ 5
Bibliografa/ 7
CAPTULO 2
Panorama de la biologa celular y molecular/ 8
Biologa celular/ 8
Ciclo celular/ 17
N
Biologia molecular/ 23
CI
Transmisin de la informacin gentica/ 26
Resumen/ 36
UC
Bibliografa /36
CAPTULO 3
OD
Expresin y conservacin de la informacin gentica/38
Genoma humano/ 39
PR
Transcripcin/ 43
RE
Traduccin/ 53
Conservacin de la informacin gentica / 60
SU
Mutaciones/ 62
Reordenamiento de la informacin gentica/ 65
DA
Comunicacin intercelular/ 66
BI
Resumen/ 70
I
Bibliografa/ 71
OH
CAPTULO 4
Fenmenos moleculares y celulares desde meiosis hasta la formacin
PR
del blastocisto /72

Meiosis/ 73
Fecundacin/ 81
Resumen/ 83
Bibliografa/ 84
CAPTULO 5
Leyes de Mendel/ 85
Experimentos mendelianos/ 86
Resumen/ 94
Bibliografa/ 96
CAPTULO 6
Cromosomas humanos y su estudio/ 97
Cromatina nuclear/ 97
Cromosomas/ 98
Tcnicas para la obtencin de cromosomas/ 102
Resumen/ 108
Bibliografa / 109
CAPTULO 7
Citogentica molecular/110
Tcnicas de hibridacin in situ / 110
Principios y protocolos de laboratorio/ 112
Resumen/ 114
Bibliografa/ 115
CAPTULO 8
N
Mutaciones que afectan a los cromosomas humanos/ 116
CI
Anormalidades o defectos cromosmicos/ 117
Aberraciones cromosmicas de estructura/ 122
UC
Inversiones y su repercusin en la gametognesis/ 129
Translocaciones y su repercusin en la gametognesis/ 130
OD
Expresin de las aberraciones cromosmicas no balanceadas/132
Caractersticas fenotpicas de aberraciones cromosmicas autosmicas no
PR
balanceadas/ 132
RE
Anormalidades de estructuras anatmicas/ 133

Caractersticas fenotpicas de las aberraciones de cromosomas sexuales/ 137
SU
Resumen/ 141
Bibliografa/ 142
DA
CAPTULO 9
Transmisin de simples mutaciones/ 143
BI
Cromosomas autosmicos y sexuales/ 144

I
Herencias mendelianas en el humano/ 146

OH
Simbologa para la confeccin del rbol genealgico/ 147

Herencia autosmica dominante/ 148
PR
Herencia dominante ligada al cromosoma X/ 150

Herencia autosmica recesiva/ 152
Herencia recesiva ligada al cromosoma X / 154
Herencia ligada al cromosoma Y /157
Herencias influidas por el sexo y limitadas al sexo / 157
Heterogeneidad gentica/ 160
Inactivacin del cromosoma X / 162
Nuevas mutaciones con expresin dominante / 164
Efecto de letalidad en un genotipo especfico/ 164
Resumen/ 164
Bibliografa/ 165
CAPTULO 10
Transmisin de simples mutaciones E interferencias biolgicas/166
Mutaciones dinmicas/ 166
Fenmenos epigenticos/ 170
Impronta genmica/ 170
Disomas uniparentales/ 172
Mosaicismos germinales/ 174
Mosaicismos somticos/ 174
Herencia mitocondrial/ 174
Herencia dignica/ 176
Prdida de heterocigocidad/ 177
Resumen/ 177
Bibliografa/ 177
CAPTULO 11
Enfermedades causadas por mutaciones monognicas/179
N
Genes que codifican protenas/ 179
Mutaciones en genes que codifican protenas enzimticas/ 181
CI
Mutaciones en genes que codifican receptores de membrana / 188
Mutaciones en genes que codifican protenas de transporte/ 193
UC
Mutaciones en genes que codifican protenas estructurales/ 199
Mutaciones en genes que codifican protenas que intervienen en el
OD
desarrollo embrionario/ 204
Mutaciones en genes que codifican proteinas que intervienen en el
PR
ciclo celular/ 206
RE
Resumen/ 207
Bibliografa/ 208
SU
CAPTULO 12
Mtodos y aplicaciones del ADN recombinante/ 210
DA
Clonacin del ADN /210

Transformacin del organismo husped y obtencin del ADN espe-
BI
cfico/ 214
I
Anlisis molecular/ 216

OH
Resumen/ 223
Bibliografa/ 224
PR
CAPTULO 13
Ligamiento y recombinacin/225
Ligamiento. Concepto y clasificacin/ 226
Frecuencia de recombinacin/ 231
Alelos de loci ligados en acoplamiento y en repulsin/ 232
Localizacin de genes ligados/ 236
Anlisis de ligamiento en el hombre/ 239
Marcadores cromosmicos y aberraciones cromosmicas para el mapa
de genes humanos/ 240
Familias con fases genotpicas informativas/ 246
Utilidad mdica de las tcnicas de biologia molecular para deteccin prena-
tal de una mutacin por anlisis de ligamiento/ 249
Resumen / 252
Bibliografa /253
CAPTULO 14
Marcadores genticos
Definicin/ 254
Va de sntesis del sistema ABO/ 257
Sistema Rh/ 260
Gentica del sistema de histocompatibilidad mayor/ 262
Marcadores moleculares del ADN humano/ 265
Resumen/ 270
Bibliografa/ 270
CAPTULO 15
Los genes en las poblaciones humanas/ 271
N
Gentica poblacional/ 272
CI
Frecuencias y genotipos de genes ligados al cromosoma X/ 279
Factores que alteran el equilibrio de Hardy-Weinberg en una poblacin/279
UC
Ventajas selectivas de heterocigticos/ 283
Resumen/ 286
Bibliografa/ 286
CAPTULO 16
OD
PR
Herencia multifactorial/ 287
RE
Frecuencias de genotipos y fenotipos para rasgos discontinuos/ 288

Frecuencias de genotipos y fenotipos para rasgos continuos/ 290
Herencia multifactorial/ 291
SU
Heredabilidad/ 292
Modelo de predisposicin gentica/ 295
DA
Defectos congnitos de herencia multifactorial/ 296

BI
Herencia multifactorial de enfermedades comunes/ 297

I
Susceptibilidad gentica/ 298

OH
Riesgos de susceptibilidad gentica/ 299

Existencia de componente gentico en la expresin de enfermedad comn/ 300
PR
Mtodos para demostrar heterogeneidad gentica en la herencia

multifactorial/ 302
Caractersticas comunes en los que se sospecha herencia multifac-torial/ 302
Resumen/ 304
Bibliografa/ 305
CAPTULO 17
Defectos congnitos de origen gentico y ambiental/ 306
Tipos de defectos congnitos/ 307
Defectos congnitos y morfognesis /308
Mecanismos moleculares y celulares del desarrollo embrionario/ 312
Control gentico del desarrollo corporal/ 321
Desarrollo embrionario de las extremidades/ 327
Bases moleculares del patrn de formacin del esqueleto apen-dicular/ 329
Etiologa gentica de defectos congnitos/ 331
Etiologa ambiental de defectos congnitos/ 331
Defectos congnitos debidos a fuerzas mecnicas/ 338
Defectos congnitos debidos a disrupciones /339
Resumen/ 340
Bibliografa/ 341
CAPTULO 18
Prevencin de las enfermedades genticas y asesoramiento gentico/ 342
N
Servicios de gentica/ 342
CI
Asesoramiento gentico/ 347
Resumen/ 370
UC
Bibliografa/ 371
CAPTULO 19
OD
Programas de prevencin de enfermedades genticas/ 373
Generalidades de los programas preventivos en gentica mdica/ 374
PR
Edad de comienzo de la expresin de enfermedades genticas y defectos
congnitos/ 374
RE
Programa de deteccin preconcepcional de riesgo gentico/ 378

Programas de deteccin de riesgo gentico y ambiental en el embarazo/ 379
SU
Programa de pesquisas prenatales/ 380

Resumen/ 400
DA
Bibliografa/ 401
BI
I
OH
PR
Historia de la gentica en la medicina humana 1
Captulo 1
HISTORIA DE LA GENTICA
EN LA MEDICINA HUMANA
N
CI
UC
Mencionar la relacin de hechos histricos que han confluido desde el
OD
redescubrimiento de las leyes de Mendel hasta la actualidad, requiere de largas
horas de bsqueda. Cada aporte cientfico ha sido un importante eslabn en
PR
esta larga cadena que lleva, desde la gentica general y humana, hasta la gentica
mdica y clnica actual, y que, sin dudas ha tenido un impacto impresionante en
RE
las ciencias mdicas.

SU
En este primer captulo se expone un cuadro que menciona apenas pincela-

das sobre hechos relevantes que han dejado una impronta en el desarrollo ac-
DA
tual de las disciplinas de Gentica Humana, Mdica y Clnica.

BI
I
Antecedentes
OH
Es prctica habitual comenzar los recuentos sobre la historia de la Gentica

PR
con los trabajos de Mendel a mediados del siglo XIX y su redescubrimiento en los
inicios del siglo xx. Sin embargo, desde el siglo XVII se encuentran evidencias de
observaciones sobre la herencia biolgica en humanos, aunque no tuvieron ni el
significado ni la trascendencia de los trabajos de Mendel, pues el estudio de la
gentica humana presenta cierto grado de complejidad. Estos intentos pioneros
estuvieron mejor encaminados ya a principios del siglo XIX. Como muestra de
esto se mencionan los siguientes:
En el ao 1814 Joseph Adams, mdico ingls, public un libro en el que se
destacan las observaciones siguientes:
Diferencias entre congnito, familiar y condiciones hereditarias.
Las enfermedades hereditarias no estn presentes al nacimiento sino que se
manifiestan por s mismas a diferentes edades.
2 Introduccin a la Gentica Mdica
Hay predisposiciones para enfermedades que determinan que estas solo se

manifiesten bajo la influencia de factores ambientales.
La reproduccin de personas afectadas puede estar disminuida y propuso
establecer registros de familias con enfermedades hereditarias.
Qu no hubiera hecho este cientfico con la automatizacin actual de datos?

El profesor de medicina alemn C. F. Nasse, hizo el reconocimiento en el ao
1820, de la transmisin de la hemofilia mediante las mujeres.
Debe tenerse presente que en el siglo XIX el nivel de reconocimiento de una
enfermedad gentica en el humano se basaba solamente en el anlisis clnico de
los signos y sntomas de enfermedades, el reconocimiento del carcter familiar
y la historia de la enfermedad, en especial la edad de comienzo de los primeros
sntomas.
N
Sin embargo, Mendel hizo sus experimentos con guisantes de lneas puras, lo
CI
cual le permiti llegar a sus trascendentales conclusiones. Las que no fueron
comprendidas por las limitaciones de conocimientos del momento.
UC
Durante las ltimas dcadas del siglo XIX se producen algunos descubrimien-
tos importantes.
OD
En 1875 Hertwig observ la fertilizacin animal y la continuidad de clulas
PR
nucleadas. Cinco aos despus Fleming observa y descubre las cromtidas
hermanas de los cromosomas en la mitosis.
RE
Ya en 1883, Von Beneden establece la regularidad de los cromosomas en los

ncleos de clulas hijas. En 1888 Boveri establece la individualidad de cada par
SU
cromosmico y en ese mismo ao, Waldeyer utiliza el trmino cromosoma (cuerpo

DA
que toma color) por las caractersticas de tincin de estas estructuras celulares.
Tambin para ese ao haban culminado los estudios sobre la mitosis.
BI
Todos estos acontecimientos hicieron posible la rpida aceptacin de los tra-

I
bajos de Mendel cuando fueron redescubiertos en los albores del siglo XX.
OH
A partir del redescubrimiento de las leyes de Mendel comienzan a emerger

PR
nuevos conocimientos sobre la gentica de caracteres humanos, que de forma

vertiginosa finalizaron en el siglo XX con el Proyecto Genoma Humano.
En el ao 1902 Archibald Garrod public un trabajo titulado La incidencia de
la alcaptonuria: un estudio en individualidad qumica. Con este trabajo se da
inicio al anlisis de las leyes de Mendel en humanos y se hicieron las observa-
ciones siguientes:
Una persona tiene alcaptonuria o no la tiene, son dos alternativas claras.
El defecto metablico est presente desde el nacimiento.
Se observa en hermanos, no en los padres.
Los padres con frecuencia son primos hermanos.
Existen, adems de la alcaptonuria, otros defectos de este tipo, como el
albinismo que puede estar en esta categora.
En el ao 1900 Landesteiner descubre el sistema de grupos sanguneos ABO
y en 1911 se comprueba su herencia mendeliana.
En 1908, el matemtico ingls, Hardy y, el mdico alemn Weinberg a un
tiempo, fundamentan la teora de la distribucin de los genes en las poblaciones
humanas, conocida, actualmente, como Ley de Hardy-Weinberg.
En 1924 Bernstein demuestra que los caracteres A, B y O estn determina-
dos por genes de un mismo locus o alelos mltiples.
Entre los aos 1910 y 1930 los resultados de investigaciones genticas en la
mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) aportan nuevos e importantes
conocimientos, como ligamiento, no disyuncin, tasa de mutaciones.
Aparecen, al estudiar la herencia en el humano, conceptos como pleiotropa
del gen, heterogeneidad gentica y variacin en la expresin de los genes.
Las preguntas a partir de qu se considera raro? y por qu es raro? han
N
sido el eje central de los descubrimientos genticos en el humano.
La gentica humana se inicia con la alcaptonuria y se define como tal porque
CI
estudia rasgos que se distinguen como variaciones normales del desarrollo, pero
UC
es muy difcil delimitar el momento en que surge la gentica mdica, aunque
para algunos historiadores fue a partir de 1950 cuando se unen a los conoci-
OD
mientos anteriores la epidemiologa gentica y se investiga la prevalencia de
enfermedades genticas, su modo de herencia, heterogeneidad y tasa de mutacin.
PR
Los avances en reas especializadas como la citogentica, la gentica
RE
bioqumica y molecular y la aplicacin de estos conocimientos al diagnstico,

pronostico, prevencin, tratamientos y cuidado del enfermo promueven la apa-
SU
ricin de la gentica clnica.

La citogentica se hace fuerte a partir del ao 1959, pero se debe sealar
DA
que la historia de este campo de desarrollo tcnico de la gentica se ha dividido

BI
en cinco periodos:
I
1. De 1882 a 1956: cuando se descubre el nmero correcto de cromosomas

OH
humanos, y se introducen elementos tcnicos que permiten visualizar mejor

la estructura de los cromosomas. En este periodo se inicia el descubrimien-
PR
to de las aberraciones cromosmicas.

2. De 1956 a 1966: se considera el periodo de oro de la citogentica se descu-
bren nuevos tipos de aberraciones y se delinean sndromes cromosmicos.
3. De 1966 a 1969: se considera una etapa de receso en el desarrollo tcnico
de la citogentica.
4. 1969-1977: se considera el periodo de desarrollo de tcnicas de bandas y
se produce el descubrimiento de nuevos sndromes cromosmicos.
5. De 1977 hasta la actualidad: comienza y se desarrolla la era de la citogentica
molecular.
El ao 1956 marca el inicio de la gentica clnica ya que, paralelo al desarrollo de

la citogentica, se producen nuevos descubrimientos de defectos metablicos y
un importante avance en la gentica bioqumica. Entre estos se destaca el des-

cubrimiento del defecto bioqumico de la sicklemia por Pauling y sus colabora-
dores en el ao 1949.
En 1953 se produjo un hecho trascendental, no solo para la gentica, sino
para toda la biologa, cuando aparece el modelo molecular del ADN (cido
dexosinucleico) propuesto por Watson y Crick. A partir de ese momento el gen
dej de ser solo una intuicin para tomar materialidad en una molcula especfi-
ca. Este trabajo, considerado por muchos, como la hiptesis ms brillante de la
biologa contempornea, no solo aport el conocimiento sobre la estructura del
ADN, sino que, adems, dej demostrado fehacientemente que esta molcula
era la portadora material de la informacin gentica.
La ltima dcada del siglo XX ha desbordado la imaginacin en recursos
tcnicos, automatizacin, nuevos conocimientos, nuevas posibilidades para per-
N
sonas afectadas, familiares y para la sociedad.
CI
La manipulacin del genoma humano ha requerido incorporar a la tica m-
UC
dica principios bioticos, surgidos por la necesidad de tomar decisiones que
protejan y no daen la integridad de la especie humana.
OD
El futuro de las ciencias gentica humana, mdica y clnica es difcil de pre-
decir. La incertidumbre sobre nuevos tratamientos y utilizacin de nuevos
PR
frmacos dirigidos a enfermos con genotipos especficos, bajo el control de las
RE
grandes industrias farmacuticas, pone en peligro el principio tico de la justicia,

pues los recursos financieros para la produccin de estos frmacos es muy
SU
elevada y habra que preguntarse: qu personas con un tipo especfico de

defecto gentico tendran la posibilidad de ser tratados? qu nuevos recursos
DA
tcnicos se inventarn? qu nuevos conocimientos surgirn? beneficiarn o

BI
perjudicarn esos nuevos conocimientos a las poblaciones del Tercer Mundo?

I
Una verdad se abre, para contribuir en lo adelante al desarrollo del Proyecto

OH
Genoma Humano, es necesario tener presente que el punto de partida de ahora

PR
en lo adelante es conocer la epidemiologa de lo que es raro y tener el consen-

timiento de estudio de las personas afectadas con la finalidad de dar la respues-
ta a por qu es raro? y para eso se requiere del desarrollo de la gentica
comunitaria, que ser el pilar del futuro desarrollo de las genticas humana y
mdica, y que dar respuesta a las exigencias de diagnstico, tratamiento, pre-
vencin y pronstico, que comprometen al desarrollo de la gentica clnica. Las
ciencias mdicas no escapan a tan elevado volumen de informacin y de exi-
gencias prcticas tanto a nivel preclnico como a nivel clnico. Es necesario
prepararse para enfrentar un futuro insospechado en el campo de la gentica
del siglo XXI y la repercusin que es de esperar en la atencin mdica.
Enfermedades genticas
Los datos que ofrece la epidemiologa de las enfermedades genticas y de-

fectos congnitos, se caracterizan por su estabilidad en el tiempo en regiones
especficas, sus variaciones obedecen, fundamentalmente, a la edad del grupo
poblacional que se estudie, ya que muchos defectos genticos se ponen de
manifiesto a diferentes edades o causan mortalidad en diferentes periodos de la
vida, pero la tendencia, una vez realizados los estudios y conocida su epidemiologa,
es permanecer con prevalencias similares durante aos. Las frecuencias, solo
varan si se producen factores ambientales que cambien la tasa de nuevas mu-
taciones o por la ocurrencia de otros factores que pueden estudiarse en el cap-
tulo16; de ah la importancia de los registros de enfermedades genticas y de
defectos genticos ya recomendados por cientficos desde el siglo XIX.
N
Con frecuencia ocurre que dentro de los indicadores de mortalidad infantil se
CI
miden los defectos congnitos, pero las frecuencias de estos, cuando hay otros
factores ambientales que elevan las causas de mortalidad, impiden reconocer
UC
exactamente las variaciones casi constantes de sus frecuencias. Es por eso
que cuando se trata en el tema de Salud el anlisis epidemiolgico los defectos
OD
congnitos no alcanzan a identificarse como un problema principal cuando exis-
PR
ten otros defectos, con frecuencias mucho ms elevadas. Solo despus de re-
solver la prevencin de la mortalidad a expensas de enfermedades infecciosas
RE
y perinatales y de disminuir la incidencia de estas, es que los defectos congni-

SU
tos manifiestan un aumento relativo de estas que pueden incluso causar alarma.
Un ejemplo puede apreciarse en el grfico de la figura 1.1 en el que se
DA
analizan los 3 primeros factores causales de mortalidad en el primer ao de vida

BI
en Cuba desde el perodo de 1970 al 2008.

Tanto los factores perinatales, como las infecciones, experimentaron una dis-
I
OH
minucin gradual en el periodo 1970-1980 que reflej acciones preventivas con-

cretas. Si se observa la frecuencia de mortalidad por defectos congnitos en
PR
ese periodo, se puede observar que estas se mantuvieron constantes como era
de esperar. A partir del ao 1987, comenzaron a realizarse en Cuba medidas
preventivas prenatales para la deteccin temprana de defectos congnitos y
ofrecer a las parejas involucradas la opcin de descontinuar la gestacin. Con
esta intervencin y la incorporacin de los servicios de gentica clnica en todo
el pas, se ha logrado disminuir la tasa de mortalidad por defectos congnitos a
valores inferiores de 1 por 1 000 nacidos vivos en el ao 2008.
Si no hubiese existido accin de prevencin alguna, las frecuencias se hubie-
ran mantenido similares a las experimentadas en los aos anteriores, en la
figura 1.1 se aprecia en lneas de punto.
Los indicadores de mortalidad infantil en el primer ao de vida en Cuba,

exhiben tasas muy bajas a expensas de problemas perinatales y mucho meno-
res por infecciones. Estas ltimas, en los ltimos dos aos, inferiores a la morta-
lidad causada por defectos congnitos (Fig.1.1).
Los defectos congnitos por s mismos pueden manifestar variaciones en las
frecuencias al nacimiento porque sus causas no siempre son de causa gentica.
Muchas veces, son el resultado del efecto de un agente ambiental. Es por eso
que los registros de defectos congnitos ofrecen la posibilidad de tener el papel
de vigilancia epidemiolgica, ya que permiten identificar con rapidez, si existe
algn agente fsico, qumico o biolgico que se encuentre actuando como
teratgeno (ver captulo 17). La identificacin de un fenmeno de este tipo
ofrece la oportunidad de tomar las medidas preventivas pertinentes.
Por su parte, las enfermedades genticas obedecen a una serie de afectacio-
N
nes del ADN las cuales se puede clasificar en 3 grandes grupos, atendiendo al
tipo de defecto:
CI
Simples mutaciones que, generalmente, son hereditarias.
UC
Anormalidades de los cromosomas que pueden ser diagnosticadas por el
examen clnico y comprobadas al microscopio aplicando tcnicas citogenticas.
OD
Anormalidades de grupos de genes y el resultado de la interaccin ambiental
entre estos.
PR
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SU
DA
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I
OH
PR
Fig. 1.1. La lnea azul ilustra la mortalidad infantil (MI), la rosada la mortalidad por
factores perinatales, la verde la mortalidad por infecciones y la roja la mortalidad por
defectos congnitos en la dcada de 1970 a 1980, y la reduccin de la MI y sus causas
experimentadas en los aos 1995; 2001; 2005; 2007 y 2008. La lnea roja de puntos indica
la mortalidad infantil por defectos congnitos por no haberse realizado las acciones
genticas preventivas especficas.
En pocas recientes se ha incorporado el efecto del ambiente y su relacin
con fenmenos epigenticos nutricionales y de suplemento de oxigeno, que
ocurrieron durante las etapas del desarrollo embrionario y fetal.
Cada una de estas alteraciones, tienen sus peculiaridades al ser analizadas y
diagnosticadas.
En los siguientes captulos, los lectores interesados encontrarn conocimien-
tos e instrumentos que le permitirn su comprensin etiolgica y la motivacin
hacia su diagnstico, pronstico, prevencin y tratamientos.
Bibliografa
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PR
Practice of Medical Genetics 6th Ed. New York: Churchill Livingstone Vol 1.
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Captulo 2
PANORAMA
DE LA BIOLOGA
CELULAR Y MOLECULAR
N
CI
UC
En 1953 se produce un hecho trascendental en la historia de la biologa, cuan-
do la revista Nature public el trabajo sobre estructura del ADN (cido
OD
desoxiribonucleico) de James D. Watson y Francis H. C. Crick. Este trabajo dio
comienzo a una revolucin en el campo de la biologa y marc el inicio de la
PR
biologa molecular. Desde entonces y hasta estos das el conocimiento acerca
RE
de los mecanismos moleculares relacionados con la herencia biolgica ha al-

canzado un desarrollo insospechado en pocas anteriores.
SU
El conocimiento de la estructura molecular del ADN ha permitido esclarecer

los mecanismos relacionados con la duplicacin del ADN, la sntesis de los
DA
ARN (cido ribonucleico) y de las protenas, la recombinacin gentica y la

BI
mutagnesis, asi como los complejos mecanismos que permiten la autorregulacin

I
de todos estos procesos.

OH
Por si esto fuera poco, a partir de ese descubrimiento se han desarrollado

poderosos procedimientos experimentales que han rebasado el marco de la
PR
gentica molecular y han incidido de forma fundamental en el conocimiento: de

la estructura y las funciones celulares; de los procesos del desarrollo filogentico
y ontogentico; de la relacin entre el genoma y el ambiente y de las bases
moleculares de las enfermedades.
En este captulo es propsito hacer un resumen de los principales aspectos
de la biologa celular y molecular, asi como, una introduccin panormica para el
resto de los captulos del libro.
Biologa celular
La biologa celular contempornea tiene como objetivo explicar las funciones

de las clulas a partir del conocimiento de la estructura, las propiedades y las
Panorama de la biologa celular y molecular 9
funciones de las molculas que la forman, especialmente de los agregados
supramoleculares. Desde este punto de vista la clula eucarionte se presenta
como un complejo sistema biomolecular con un alto grado de organizacin es-
tructural y funcional que constituye la unidad bsica de los organismos superio-
res. Sus estructuras estn formadas por agrupaciones de molculas o de
macromolculas que forman verdaderos organitos en los cuales se llevan a
cabo todas las funciones celulares de una forma armnica y coordinada. Las
molculas que componen estos organitos son los lpidos, las protenas, los cidos
nucleicos y los polisacridos. En estas clulas se destacan dos aspectos, la
existencia del ncleo donde se encuentra confinado el ADN, y la existencia de
una basta red de estructuras membranosas que dividen la clula en numerosos
compartimentos, de manera que los procesos se producen con relativa indepen-
dencia uno de otros. Para realizar funciones complejas es necesario que se
N
genere un flujo de sustancia, energa e informacin, no solo entre la clula y su
entorno, sino, adems, entre los diferentes compartimentos intracelulares.
CI
UC
Membrana plasmtica
OD
La membrana plasmtica es una estructura laminar que rodea a la clula
PR
para separarla y comunicarla con el exterior. Est compuesta por lpidos,
polisacridos y protenas. La estructura bsica est formada por una doble capa
RE
de molculas de lpidos, que son: los fosftidos de glicerina, los esfingolpidos y

el colesterol.
SU
Los lpidos presentan una estructura anfiptica, es decir, contiene una zona
polar pequea y una zona apolar mucho ms grande. En las membranas, las
DA
zonas apolares se disponen hacia el interior de la clula y las zonas polares

BI
hacia el exterior, en contacto con el espacio extracelular. Hasta hace poco se

I
daba por sentado que los lpidos de la membrana solo tenan un papel pasivo
OH
como parte de la barrera que separa la clula del exterior; sin embargo, recien-
temente se ha descubierto que los componentes lipdicos de la membrana inter-
PR
vienen en complejos mecanismos de comunicacin intercelular: unos, generando

segundos mensajeros (como el diacilglicerol), otros, regulando la actividad de
enzimas (como el fosfatidil inositol) y unos terceros, como precursores de im-
portantes seales moleculares (como el cido araquidnico el cual da origen a
las prostaglandinas) que comunican a una clula con sus vecinas.
Adems participan en los mecanismos de difusin de sustancias apolares y
del agua a travs de la membrana.
Los polisacridos suelen ser cortos (14 a 20 unidades) y ramificados, con
monosacridos derivados (galactosamina, fucosa, glucosamina, etc.) y siempre
estn orientados hacia el espacio extracelular. Participan en funciones de reco-
nocimiento intercelular, como los grupos sanguneos (ver captulo 14) y se en-
cuentran unidos a los lpidos, o a las protenas.
Las protenas son los componentes funcionales ms importantes de las mem-

branas. Las funciones especficas que una membrana realiza se deben a las
protenas que contiene. Las protenas pueden ser extrnsecas o perifricas, si
solo estn en contacto con la parte polar de la membrana, e intrnsecas o inte-
grales si lo hacen con la zona apolar, entre las que se encuentran las
transmembranales que atraviesan la membrana de un lado al otro. Las prote-
nas pueden constituir: poros por donde pasan sustancias polares cuyo dimetro
es inferior a dichos poros; canales que cumplen una funcin similar, pero son
estructuras ms activas que se abren y se cierran en respuesta a determinados
estmulos (cambios de voltaje, unin de un ligando, traccin mecnica etc.); son
transportadores que llevan sustancias de un lado al otro de la membrana, bien a
favor de su gradiente de concentracin (transporte pasivo) o contra el gradiente
(transporte activo) en cuyo caso requieren de una fuente de energa como la
N
hidrlisis del ATP (adenosn trifosfato).
Otras protenas son enzimas que pueden estar formando parte permanente
CI
de la membrana o asociarse, temporalmente, con esta; existen protenas que
UC
actan como receptores de seales extracelulares, que permiten adaptar el fun-
cionamiento de la clula a las condiciones especficas del organismo en un mo-
mento dado. OD
Por ltimo, tambin existen funciones en las cuales las membranas participan
PR
como un todo, como es el caso de la endocitosis. En este proceso, sustancias de
RE
gran tamao u organismos muy pequeos se asocian a puntos de la membrana

donde existen molculas a las cuales son afines. Este contacto provoca la
SU
invaginacin de la membrana que va a interiorizar el cuerpo ajeno y lo deja

envuelto en una vescula rodeada por parte de la membrana plasmtica. A ve-
DA
ces estas vesculas son recubiertas con clatrina, una protena que forma una
BI
estructura en forma de jaula. Por un mecanismo inverso, la exocitosis, produce

I
la salida de la clula de macromolculas, como ocurre durante el proceso de

OH
secrecin de protenas. Las caractersticas ms sobresalientes de la estructura

de las membranas se resumen en la figura 2.1.
PR
Sistema de endomembranas
Consta de dos componentes, un sistema continuo de membranas intracelulares

y un conjunto de organitos citoplasmticos membranosos independientes
(Fig. 2.2). Al primer grupo pertenecen el retculo endoplsmico, tanto el liso
como el rugoso, el aparato de Golgi y la envoltura nuclear.
Las membranas de este sistema son de manera esencial iguales en estructu-
ra a la membrana plasmtica, sin embargo sus diferencias radican en las prote-
nas que poseen, lo que hace que cada una cumpla funciones diferentes. As, en
el retculo endoplsmico liso se encuentran las enzimas relacionadas con la
sntesis de lpidos y las que participan en los mecanismos de destoxificacin. En
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
Fig. 2.1. Estructura de la membrana plasmtica. a) En la parte superior se muestra la

estructura general de la membrana plasmtica con sus dos capas de lpidos (CP), los
BI
polisacridos (PS) hacia el lado externo, las protenas integrales transmembranales (TM)
I
que atraviesan la membrana de un lado al otro, las perifricas (PP), las asociadas (PA) y
OH
las integrales no transmembranales (PI). b) En la parte inferior, algunas protenas espe-

cializadas como los poros y los canales.
PR
el retculo endoplsmico rugoso se encuentran protenas que actan como re-

ceptores para los ribosomas. A los receptores se fijan los ribosomas durante la
sntesis de protenas que van a formar parte de las membranas o que son segre-
gadas al exterior. Tambin en la luz del retculo se encuentran enzimas espec-
ficas que participan en el procesamiento postraduccional de las protenas.
La envoltura nuclear est formada por dos membranas: la externa cubierta
temporalmente de ribosomas y la interna asociada con la lmina nuclear. Estas
membranas se fusionan en numerosos puntos y dejan una abertura cuyas pare-
des estn cubiertas de protenas, formando el llamado complejo del poro nu-
clear por donde son transportadas macromolculas, tanto desde el ncleo hacia
el citoplasma, como en sentido contrario. Una aproximacin esquemtica al
complejo del poro nuclear se presenta en la figura 2.3.
Fig. 2.2. Sistema de endomembranas. Se muestran los compartimentos celulares separa-
N
dos por el sistema de endomembranas. De izquierda a derecha aparece el ncleo (N) con
CI
los territorios cromosmicos (TC) y el nuclolo (n) separado del citoplasma por la envol-
tura nuclear (EN). El retculo endoplsmico rugoso (RER) tachonado de ribosomas, se
UC
continua con el retculo endoplsmico liso (REL) en ntima relacin con el aparato de
Golgi (AG), de donde parten vesculas de secrecin (VS) hacia la membrana plasmtica
OD
(MP) que limita a la clula de la matriz extracelular (MEC). Dispersos por el citoplasma
estn los lisosomas (L), los peroxisomas (P) y las mitocondrias (M).
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 2.3. Estructura del complejo del poro nuclear. Se muestra cmo las membranas que
forman la envoltura nuclear se fusionan y forman el poro que est totalmente recubierto
de protenas. Los filamentos citoplasmticos estn libres, mientras que los nucleares
estn en contacto con la lmina nuclear y se renen en el centro y forman una estructura
en forma de cesto.
El aparato de Golgi est formado por un conjunto de sacos membranosos
aplanados que estn muy desarrollados en las clulas secretoras. En su interior
las protenas sintetizadas por los ribosomas unidos al retculo endoplsmico ru-
goso son modificadas (principalmente por glicosilaciones) concentradas y em-
paquetadas para ser enviadas a diferentes lugares, entre estos los lisosomas, los
peroxisomas y la membrana plasmtica.
Todos estos componentes celulares se comunican entre s y entre ellos se
establece un flujo permanente de sustancias que son procesadas y transporta-
das hacia el sitio donde deben realizar sus funciones.
Los organitos citoplasmticos membranosos son las mitocondrias, los lisosomas
y los peroxisomas. Las mitocondrias estn formadas por dos membranas: la
externa, es lisa y permeable a molculas de hasta 5 kDa, mientras que la interna
forma pliegues hacia el interior llamados crestas y es, prcticamente, imper-
N
meable a casi todas las sustancias con excepcin del agua, el oxgeno y el
dixido de carbono. El espacio limitado por la membrana interna recibe el nom-
CI
bre de matriz y es el asiento de importantes procesos metablicos, principal-
UC
mente del Ciclo de Krebs.
La membrana interna contiene cerca de 70 % de protenas entre las cuales
OD
se encuentran las que forman parte de la cadena transportadora de electrones y
la ATP sintetasa que cataliza la formacin del ATP. Muchas de las otras prote-
PR
nas actan como transportadores, lo cual es necesario debido a la poca per-
RE
meabilidad de la membrana. Estudios recientes demuestran que las mitocondrias

constituyen el centro de decisin de vida o muerte de la clula, pues tienen la
SU
propiedad de poder desencadenar varios tipos de muerte celular.

Los lisosomas contienen un gran nmero de enzimas hidrolticas capaces de
DA
degradar numerosas sustancias complejas, por lo que se han identificado como

BI
el sistema digestivo de la clula. Su membrana contiene una bomba de protones

I
que permite mantener en el interior un pH ms bajo que en el exterior. Como las

OH
enzimas tienen su mayor actividad a ese pH, en caso de ruptura de los lisosomas,
su contenido se vierte al citosol, donde el pH ms alto inactiva a las enzimas e
PR
impide la digestin de los componentes celulares.

Los peroxisomas son corpsculos membranosos redondeados que contienen
un buen grupo de enzimas oxidativas, entre estas, la catalasa y la peroxidasa, y
otras que participan en la oxidacin de los cidos grasos de cadena muy larga.
Se han descrito numerosas enfermedades debidas a la deficiencia gentica
de muchas de las protenas que forman parte del sistema de endomembranas.
Citoesqueleto
El citoesqueleto forma una especie de armazn de la clula y est integrado

bsicamente por tres tipos de estructuras: los microfilamentos, los microtbulos
y los filamentos intermedios.
Los microfilamentos se forman por la polimerizacin de la actina en presen-

cia de ATP. Estos filamentos forman una intricada red inmediatamente por de-
bajo de la membrana plasmtica y mediante protenas especficas estn en
contacto con componentes de la matriz extracelular. Son estructuras dinmicas.
Existe, normalmente, un equilibrio entre las reacciones de polimerizacin y
despolimerizacin de la actina que hace posible los movimientos que realiza la
membrana plasmtica en los movimientos ameboideos y durante el proceso de
fagocitosis. Tambin los microfilamentos sirven de carrilles para el movimiento
de la miosina, una de las protenas que acta como motores celulares.
Los microtbulos se forman por la polimerizacin de la tubulina, de la cual
existen dos variedades, la (alfa) y la (beta). Estas forman un dmero que se
polimeriza dependiendo de GTP (guanosin trifosfato).
Los microtbulos se organizan a partir de estructuras celulares llamadas centro
N
de organizacin de microtbulos, cuyos componentes y organizacin interna no
estn bien definidas. Los dmeros al polimerizarse dan lugar a una estructura
CI
helicoidal que deja una luz central que es el motivo de su nombre. Los microtbulos
UC
se disponen en forma radiada desde el ncleo hacia la periferia de la clula,
creando una armazn que da forma y consistencia a la clula. Protenas, como
OD
las kinesinas y las dinenas, que funcionan como motores moleculares, se aso-
cian a la superficie de los microtbulos y transportan sustancias de gran tama-
PR
o, incluyendo vesculas membranosas y macromolculas. Tambin constituyen
RE
una estructura dinmica que se polimeriza y despolimeriza de acuerdo con las

condiciones celulares. Una forma especial de estos microtbulos es el huso
SU
acromtico que se forma durante la divisin celular. En la figura 2.4 se

representan los microtbulos y microfilamentos con los motores celulares
DA
asociados a estos.
BI
Los filamentos intermedios son protenas fibrilares que se asocian lateral-

mente y dan a la clula consistencia y resistencia a las tensiones. Presentan un
I
OH
extremo globular (a veces llamado cabeza) y un largo segmento fibrilar (a ve-

ces llamado cola) que tiene un extremo ensanchado. La asociacin de los fila-
PR
mentos intermedios puede realizarse por ambos extremos. Mientras la actina y

la tubulina son las mismas en todas las estirpes celulares, los filamentos inter-
medios son especficos de cada tipo, as en los epitelios se encuentran los fila-
mentos de keratina mientas los neurofilamentos se encuentran en el sistema
nervioso. Entre los filamentos intermedios se encuentran las lminas A, B y C
que son los componentes moleculares de la lmina nuclear.
Ribosomas
Los ribosomas no son organitos membranosos pues estn constituidos por

cidos ribonucleicos ribosomales y protenas. Estn formados por dos subunidades
de tamao diferente denominadas L (del ingls large, grande) la mayor y S (del
N
CI
UC
OD
PR
RE
Fig. 2.4. Protenas como motores celulares. Arriba la miosina que es un motor celular
utiliza como carril de desplazamiento la actina. Abajo la kinesina y la dinena que usan
como carril los microtbulos y se pueden desplazar en un sentido o en otro. Como
SU
ejemplo se muestra una molcula de kinesina transportando una vescula.

DA
BI
ingls small, pequeo) la menor. La subunidad L contiene los ARNr (cido

ribonucleico ribosomal) de 28 S, 5,8 S y 5 S y ms de 50 protenas. La subunidad
I
S solo contiene el ARNr de 18 S y unas 35 protenas. Para su funcionamiento

OH
requieren, adems, del concurso de un buen nmero de protenas no ribosomales.

PR
La funcin de los ribosomas es la traduccin gentica, o sea, la sntesis de

protenas.
Los ribosomas pueden aparecer ms o menos libres en el citosol o asociados
a las membranas del retculo endoplsmico rugoso (son ellos los que dan el
aspecto rugoso). Los primeros forman protenas para el ncleo, las mitocondrias
y el citosol, y los segundos forman protenas para el sistema continuo de
endomembranas, los lisosomas, la membrana plasmtica y la secrecin.
Ncleo celular
El ncleo constituye una estructura caracterstica de las clulas eucariontes;

de hecho, es lo que le da el nombre. Est separado del citoplasma por una
envoltura compuesta de dos membranas como ya fue mencionado. Por debajo

de la membrana presenta una estructura protenica, llamada lmina nuclear,
compuesta por dos protenas denominadas lminas A y B, que al polimerizarse
forman la estructura laminar. A esta se encuentran unidas: por una parte, prote-
nas que la fijan a la membrana interna de la envoltura celular y, por otra, la
cromatina. La unin de la cromatina se produce en sitios especficos de manera
que la que corresponde a cada cromosoma ocupa un sitio definido dentro del
ncleo. Esta unin, al parecer, es necesaria para la replicacin. Al inicio de la
mitosis la lmina B es fosforilada por el complejo Cdk1/ciclina B (ver ms
adelante ciclo celular) y se despolimeriza provocando la desintegracin de la
envoltura nuclear.
Recientemente, se ha establecido que tambin en el ncleo existen
compartimentos, aunque estos no estn separados por membranas. As, se dis-
N
tinguen los cuerpos de Cajal, los corpsculos de empalme y otros.
CI
El componente fundamental del ncleo es la cromatina, un complejo
supramacromolecular formado por el ADN y protenas, principalmente histonas.
UC
La clula somtica humana contiene 22 pares de molculas de ADN, esen-
cialmente iguales, que se encuentran en los cromosomas denominados
OD
autosmicos. En las mujeres existe un par adicional representado por los dos
PR
cromosomas X mientras que el par adicional en el hombre est constituido por
dos molculas de ADN, una del cromosoma X y la otra del Y. La menor de
RE
estas molculas posee unos 50 millones de pares de bases y la mayor de alrede-

dor de 350. Estas molculas de ADN y las protenas correspondientes sufren un
SU
proceso de empaquetamiento al final de la etapa G2 del ciclo celular y se hacen

DA
visibles en forma de cromosomas al inicio de la mitosis. Las caractersticas

estructurales de los cromosomas se estudian con ms detalle en el captulo 6.
BI
En el ncleo se distingue una estructura ms o menos redondeada, casi siem-

I
pre ubicada hacia la periferia que es el nucleolo. Se forma por la agrupacin de

OH
los genes que codifican los ARNr localizados en los cromosomas 13, 14, 15, 21
PR
y 22. En este se distingue una zona central de carcter fibrilar reflejo de la

transcripcin activa de esos genes, y una zona perifrica de carcter granular
que se corresponde con el sitio de ensamblaje de las subunidades ribosomales.
En el ncleo se realizan los procesos de replicacin, reparacin y transcripcin
del ADN, as como el procesamiento de los ARN transcritos primarios. Igual-
mente se realiza un intenso trfico de macromolculas desde el ncleo hacia el
citoplasma y viceversa a travs del complejo del poro nuclear. Por lo general los
ARN son exportados del ncleo. Las protenas del ncleo se sintetizan en el
citoplasma y pasan al ncleo porque presentan en su estructura una secuencia
de localizacin nuclear (NLS, del ingls nuclear localization sequence). Sin
embargo, existen protenas que reciclan entre el ncleo y el citoplasma. Para su
entrada requieren de NLS y para su salida de una secuencia de exportacin
nuclear, NES (del ingls, nuclear export sequence). En los ltimos aos ha
cobrado fuerza la existencia de un nucleoesqueleto formado por protenas
fibrilares que le dan la forma y consistencia al ncleo.
Ciclo celular
En el desarrollo ontogentico de un organismo pluricelular las clulas ms

primitivas se multiplican y se van diferenciando de manera que cada clula
forma parte de un rgano o tejido especializado. Cada estirpe celular prolifera
hasta cierto punto y entonces se detiene. Los rganos slidos adquieren forma
y tamao fijos y despus cesa el crecimiento. En el individuo adulto el creci-
miento de muchos tipos celulares transcurre a velocidades muy lentas que solo
permiten reponer clulas viejas o daadas.
N
Al terminar la divisin celular (fase M) a las clulas hijas se le presentan dos
CI
alternativas:
1. Entrar en un periodo de reposo (G0) donde la mayor parte de las funciones
UC
celulares se expresan a un nivel basal.
2. Comenzar a prepararse para un nuevo ciclo de replicacin (G1).
OD
PR
Las clulas en la etapa G1 comienzan su actividad metablica pero esta
puede decrecer si en un momento determinado no son estimuladas por factores
RE
de crecimiento del tipo del factor de crecimiento derivado de plaquetas, PDGF

(del ingls, platelet derived growth factor), que hace a las clulas competen-
SU
tes (por eso se le llama punto C) para continuar su recorrido por G1. Pasado el
punto C, las clulas muestran una intensa actividad metablica. Se incrementa
DA
el transporte de nutrientes a travs de la membrana. Hay un aumento conside-

BI
rable de la gluclisis y de la sntesis de protenas. Pero aparece un nuevo punto

I
donde las clulas deben ser estimuladas por factores como la insulina o el factor
OH
insulinoide de crecimiento 1, IGF-1 (del ingls, insulin-like growth factor). Si

las clulas rebasan ese punto continan su progresin por el ciclo (por eso se le
PR
denomina punto P). A partir de aqu se produce un intenso trfico de protenas

hacia el ncleo, tal vez las que participan en la replicacin del ADN.
Las interacciones de las clulas con factores especficos de crecimiento cons-
tituyen un control positivo, pues la presencia del factor en el medio estimula la
proliferacin celular.
Los factores de crecimiento influyen sobre la actividad celular porque las
clulas poseen en la membrana plasmtica receptores especficos para estos.
Los receptores son protenas transmembranales que hacia el lado citoplasmtico
presentan un dominio enzimtico con actividad de la protena tirosilkinasa, TPK
(del ingls, tirosil protein kinasa), es decir, que transfiere grupos fosforilos del
ATP hacia protenas, en las cuales los esterifica con residuos de tirosina. La
unin del factor con su receptor especfico estimula la actividad de TPK del
receptor que, en primer lugar, se autofosforila y despus fosforila a otras prote-

nas de la membrana y del citosol.
Las protenas fosforiladas por el receptor son, por lo general, kinasas que
fosforilan a otras enzimas y as se establece una cadena de fosforilacin que
comienza en la membrana y avanza hacia el ncleo, donde la fosforilacin de
factores de transcripcin activa la expresin de genes especficos, cuyos pro-
ductos estn relacionados con los mecanismos de la proliferacin celular.
Los estudios de transformacin realizados con virus ADN llevaron a la con-
clusin de que el ciclo celular exhibe de igual forma un control negativo. Las
clulas elaboran protenas, cuya funcin es inhibir la progresin del ciclo.
Cuando uno de estos virus infecta a una clula, esta produce protenas codifica-
das por el genoma viral. Se ha podido comprobar que algunas de ellas se aso-
cian con protenas del hospedero y las mantienen inactivas. Libres del freno que
significa la actividad de las protenas inhibidoras, las clulas proliferan de forma
N
incontrolada.
CI
En condiciones normales los mecanismos positivos y negativos forman una
intrincada red molecular, cuyo funcionamiento armnico permite que el grado
UC
de proliferacin celular se adapte perfectamente al momento del desarrollo del
OD
organismo y a las condiciones ambientales imperantes.
Los estudios del ciclo celular en muchos organismos han mostrado que en
PR
todos ellos este ciclo progresa, bsicamente, por la intervencin de un nmero
reducido de familias de protenas con funciones similares a las de levaduras.
RE
SU
Ciclinas
DA
Las ciclinas constituyen una familia de protenas muy diversas de masa

BI
molecular relativamente pequea, 35 a 90 kDa, que fueron identificadas y nom-

I
bradas porque su sntesis flucta durante el ciclo celular. Presentan una secuen-
OH
cia de 100 residuos de aminocidos conocida como motivo de ciclinas. Este

motivo es necesario tanto para la unin como para la activacin de las Cdk
PR
(protenas kinasas dependientes de ciclina) correspondientes.

La concentracin intracelular de un tipo particular de ciclina se eleva brusca-
mente en un momento del ciclo celular y, poco tiempo despus, tambin dismi-
nuye de forma brusca. Mucho se ha investigado acerca del sistema regulador
capaz de generar esas oscilaciones en las concentraciones intracelulares de
ciclinas y se han podido identificar al menos dos sitios de regulacin: la trans-
cripcin gnica y la degradacin de protenas.
En los mamferos el conocimiento del control de la transcripcin de las ciclinas
se limita a la transicin entre la fase G1 y la S del ciclo de replicacin. La
cascada enzimtica desencadenada por los factores de crecimiento conduce a
la activacin de la protena kinasa de regulacin extracelular ERK (del ingls,
extracelular signal regulated protein kinase), una protena de la familia de
las protenas kinasas activadas por mitgenos, MAPK (del ingls, mitogen
activated protein kinase). La ERK por medio de la fosforilacin produce la
activacin de los factores de transcripcin AP-1 y ETS, que estimulan la trans-
cripcin del gen de la ciclina D. La ciclina D forma complejos con las Cdk4 y la
Cdk6. Estos complejos fosforilan a la protena pRB (protena del gen del
retinoblastoma) y eliminan la inhibicin que esta ejerca sobre los factores de
transcripcin de la familia E2F (Ver cuadro 2.1), los cuales son necesarios para
la transcripcin de varios genes cuyos productos estn involucrados en la
replicacin del ADN. Tambin E2F es capaz de estimular la transcripcin de los
genes de la ciclina E, la ciclina A y el propio E2F.
Cuadro 2.1. El factor de transcripcin E2F
N
Los adenovirus son virus que infestan a los seres humanos. Su mate-
CI
rial gentico est formado por una molcula nica de ADN recubierta
por protenas. Al ponerse en contacto con la clula el virus inyecta
UC
su ADN en la misma y utiliza la maquinaria molecular de la clula
para su replicacin, transcripcin y traduccin
OD
Presentan un grupo de genes que se expresan casi inmediatamente
PR
despus de la penetracin del ADN que han sido denominados E (del
ingls early, temprano) y otros que se expresan posteriormente.
RE
. Cada gen tiene su promotor que se identifica por nmeros consecuti-

vos a partir del extremo 5 de la hebra codificante (Fig. 2.5).
SU
DA
La transcripcin del gen de la ciclina E, permite la activacin del complejo

Cdk2/ciclina E que tambin fosforila a pRB. Como E2F, controla su propia
BI
transcripcin, estas fosforilaciones, desencadenan un ciclo de retroaccin posi-

I
tiva que incrementa, rpidamente, la concentracin de E2F y de esta forma la

OH
velocidad de la transcripcin de los genes que de l dependen, especialmente,

PR
los relacionados con la replicacin del ADN logran la transicin de la fase G1 a

la fase S del ciclo de replicacin. El E2F tambin estimula la transcripcin de la
ciclina A, que acta con la Cdk2 como pareja y forma el complejo Cdk2/ciclina
A. Este complejo, cuya concentracin se incrementa a medida que avanza la
fase S, es capaz de fosforilar a E2F y hace que este abandone el ADN. Con
este proceso se suprime la transcripcin de los genes dependientes de E2F.
De esta forma todos los genes cuya transcripcin dependen de E2F se co-
mienzan a transcribir de manera lenta a mediados de la fase G1, despus se
incrementa la transcripcin en la transicin de G1 a S, y prcticamente, queda
eliminada al final de la etapa S.
Si la regulacin transcripcional se conoce mejor para las ciclinas de la fase
G1, la regulacin por proteolisis est ms estudiada para las ciclinas mitticas,
N
CI
UC
OD
Fig. 2.5. En experimentos realizados se determin que exista una protena de unin al
ADN en la clula hospedera del virus, la cual era imprescindible para activar la transcrip-
PR
cin del promotor E2. Esa protena fue denominada como factor de activacin del pro-
motor E2 de adenovirus, y se abrevi como E2F (del ingls, E2 promotor activating
RE
factor).
SU
es decir, A y B. Para arribar a la telofase y poder salir de la mitosis, las clulas

DA
promueven la degradacin proteoltica de las ciclinas.

BI
Esta proteolisis se lleva a cabo, por el sistema dependiente de la ubiquitina, y

I
requiere de una pequea secuencia de aminocidos localizada hacia el extremo

OH
N terminal de las ciclinas A y B, que se conoce como motivo de autodestruccin.

La destruccin se realiza por un gran complejo multiprotenico denominado
PR
complejo promotor de la anafase, o ciclosoma, APC (del ingls, anaphase

promoting complex, cyclosome) que cataliza la transferencia de ubiquitina a
varios sustratos mitticos, entre estos a las ciclinas.
La actividad del complejo promotor de la anafase permanece elevada du-
rante la fase G1, hasta la aparicin de las ciclinas caractersticas de esta etapa.
Tambin las ciclinas E y D, son degradadas por el sistema de la ubiquitina, pero
en esto interviene un complejo diferente del APC. En ambos casos, se requiere
la fosforilacin de las ciclinas.
Como se ha podido apreciar, estos diversos mecanismos de regulacin per-
miten que las ciclinas y sus Cdk acompaantes, existan solo en el lugar y en el
momento adecuado del ciclo celular. Esto permite que el ciclo progrese de una
generacin celular a la siguiente.
Protenas kinasas dependientes de ciclina (Cdk)
Las proteinas kinasas dependientes de ciclina (Cdk, del ingls, cyclin-

dependent kinases), son enzimas que transfieren grupos fosforilos del ATP
(adenosin trifosfato) hacia grupos hidroxilos de serina o treonina, de las prote-
nas sustratos.
La progresin del ciclo por la fase G1, en los vertebrados, requiere la
estimulacin externa por factores de crecimiento.
En muchos tipos celulares, la respuesta clave a estos factores de crecimien-
to, es la activacin de la Cdk4 (u otra relacionada, ntimamente, la Cdk6), las
cuales actan en asociacin con las ciclinas D (D1, D2 y D3). El complejo
protena Cdk4/ciclina D (o Cdk6/ciclina D), hace progresar las clulas por la
fase G1, al suprimir la accin antiproliferante de la protena pRB, como lo de-
muestra el hecho de que, clulas carentes de pRB progresan por G1 en ausen-
N
cia del complejo Cdk4/ciclina D. Un resumen de los eventos relacionados con la
CI
progresin de la clula por la fase G1 se muestra en la figura 2.6.
UC
La Cdk2 se asocia con la ciclina E en la transicin de la fase G1 a la fase S
y produce la activacin del complejo prereplicativo. Con posterioridad se asocia
OD
con la ciclina A y hace progresar la fase S, aunque su papel exacto no est
totalmente establecido.
PR
La concentracin nuclear de la ciclina B, se eleva a mediados de la fase G2
RE
y forma complejos con la Cdk1. A este complejo formado se ha llamado factor

promotor de la mitosis, MPF (del ingls, mitosis promoting factor). Este com-
SU
plejo, es el que fosforila la lmina nuclear en la profase, y posibilita la desinte-

gracin de la envoltura nuclear.
DA
Como mnimo existen 4 mecanismos principales para la regulacin de la ac-

BI
tividad de las Cdk. El mecanismo primario de activacin, es la unin con las

I
ciclinas, que se completa en la mayora de las Cdk, por la fosforilacin en un

OH
residuo especfico de treonina de la posicin 160. Por otra parte los complejos
Cdk/ciclina pueden ser inactivados por al menos dos mecanismos:
PR
La unin con protenas inhibidoras.

La fosforilacin en sitios inhibitorios cerca del extremo N-terminal.
Inhibidores de las Cdk (Cdl/Ckl)
Todos los mecanismos reguladores de la progresin de un proceso, no solo

necesitan de factores que lo aceleren, sino, que tambin requieren de algunos
que lo frenen o retarden. El ciclo celular tambin posee esos frenos moleculares
que son los inhibidores de las protenas kinasas dependientes de ciclina (Cdi o
Ckl). Estos inhibidores, forman un grupo de protenas de masa molecular, rela-
tivamente, pequea 15 a 57 kDa, cuya unin a los complejos Cdk/ciclina deter-
mina la inactivacin de estos.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
Fig. 2.6. Trnsito de las clulas por la etapa G1. Al final de la telofase, los promotores de
PR
los genes relacionados con la replicacin de ADN y controlados por E2F estn reprimi-
dos por la unin con RB y la histona desacetilasa (HDAC). A mediados de G1, RB es
fosforilado por Cdk4/D y permite la transcripcin a baja velocidad, que aumenta cuando
es nuevamente fosforilado al final de G1 por Cdk2/E lo cual hace que abandone el
promotor y los genes se expresen a mxima velocidad. A mediados de S el complejo
Cdk2/A fosforila a E2F y lo hace abandonar los promotores con lo cual los genes quedan
nuevamente silenciados.
En las clulas de mamferos se pueden distinguir dos grupos de CDI: la fami-

lia Cip/Kip y la familia INK4. Los primeros, son inhibidores de cualquiera de las
Cdk, mientras que los segundos, son especficos para las Cdk que actan con
las ciclinas D. Los distintos miembros de cada familia, actan en tejidos espe-
cficos y proporcionan un mecanismo mediante el cual se puede retardar la
progresin del ciclo celular, en respuesta a seales, tanto intracelulares como
extracelulares.
Anlisis de ligamiento gentico realizados a familias con melanoma heredita-
rio, localizaron un gen putativo de susceptibilidad, en la regin cromosmica
9p21, la cual es un sitio de rearreglos cromosmicos frecuentes y prdida de
heterocigocidad en otros tumores espordicos. Esta regin incluye los genes
INK4a e INK4b, ligados en tndem, y las mutaciones encontradas, argumen-
tan a favor de que el gen implicado sea el INK4a. Recientemente, se ha demos-
trado que mutaciones y borramientos que involucran a INK4a, son frecuentes
en diferentes tipos de tumores humanos. Esto significa que INK4a puede fun-
cionar como un gen supresor tumoral.
Fosfoprotenas fosfatasas
N
CI
Como fue sealado, la actividad de los complejos Cdk/ciclinas depende del
grado de fosforilacin de la subunidad cataltica. Por lo tanto, es el balance
UC
entre la actividad de las kinasas y las fosfatasas, lo que en ltima instancia,
determina el progreso del ciclo celular.
OD
Se ha identificado una actividad enzimtica designada fosfatasa asociada a
PR
la kinasa, KAP (del ingls, kinase associated phosphatase), que cataliza la
hidrlisis del enlace ster fosfrico en la posicin T160. Esta reaccin solo se
RE
realiza, si la Cdk no est unida a su ciclina acompaante, pues la enzima no es

capaz de actuar sobre los complejos Cdk/ciclina, porque la ciclina inhibe la
SU
actividad enzimtica de la KAP, o porque ambas protenas se unen a la Cdk por

el mismo sitio.
DA
La desfosforilacin de los sitios inhibitorios es catalizada, por fosfoprotenas

BI
fosfatasas pertenecientes a la familia gnica Cdc25. En los humanos existen, al

I
menos, tres miembros de esta familia, denominados: Cdc25A, Cdc25B y Cdc25C;

OH
de estas, las dos primeras se expresan en la fase G1 y en la transicin hacia la

fase S, mientras la Cdc25C es la isoforma mittica. Estas enzimas requieren ser
PR
fosforiladas para su activacin. La Cdc25A, que es necesaria para la iniciacin

de la fase S, es fosforilada y activada por el complejo Cdk2/ciclina E, que, como
se seal se encuentra activo al final de la fase G1.
En las desfosforilaciones, tambin, parecen estar implicadas otras
fosfoprotenas fosfatasas inespecficas como las tipo 1A y 2A.
Biologia molecular
La biologa molecular se ocupa, bsicamente, de los mecanismos moleculares

los cuales son el sustento de los procesos de transmisin, expresin y conserva-
cin de la informacin gentica a partir de la estructura, las propiedades y las
funciones de las macromolculas implicadas en esos procesos. Tambin estudia

las alteraciones que se producen en los procesos, como consecuencia de las
acciones de agentes internos y externos, las que ocurren sobre el individuo
actual o sobre sus antecesores.
Se encarga, adems, de la aplicacin a la industria, la agricultura, el cuidado
del ambiente, la medicina, etc., de esos conocimientos.
Las modernas biotecnologas son, la expresin ms acabada de la aplicacin
de la biologa molecular a la prctica diaria del hombre. Sus inicios pueden
ubicarse en 1953, con la aparicin del modelo molecular del ADN, postulado por
Watson y Crick.
Estructura del ADN
N
Se ha calculado que el organismo humano posee aproximadamente 1012 c-
CI
lulas somticas, y cada una posee en su ncleo 46 molculas de ADN, que
constituyen el contenido fundamental de los cromosomas. Adems, en cada una
UC
de las mitocondrias, existe un nmero variable de molculas de ADN, que se
diferencia en algunos aspectos de las molculas del ADN nuclear.
OD
Segn el modelo descrito por Watson y Crick, el ADN est formado por
PR
hebras de polidesoxinucletidos (esto es, que resultan de la unin de un gran
nmero de desoxinucletidos), enlazadas mediante un enlace fosfodister. Este
RE
enlace se establece entre la posicin 3 de un desoxinucletido y la posicin 5

del otro, por lo que se denomina 3, 5. De esta forma, la hebra posee un extre-
SU
mo con el grupo fosfato de la posicin 5 libre (extremo 5) y el otro, que presen-

ta libre con el grupo OH de la posicin 3 (extremo 3).
DA
Cada desoxinucletido, a su vez, est formado por una base nitrogenada, que
BI
puede ser purnica o pirimidnica, por la D-2-desoxirribosa, y una o ms molcu-

I
las de cido fosfrico, pero como resultado de la polimerizacin en el ADN solo

OH
queda un grupo fosfato por nucletido.

Las bases purnicas del ADN son: la adenina (A) y la guanina (G), mientras
PR
que las pirimidnicas son: la citosina (C) y la timina (T). Cuando se forma el
polmero, hay una zona con una estructura montona, pues en esta se alternan
la desoxirribosa y el grupo fosfato a todo lo largo de la cadena, pero tambin una
zona diversa, ya que las bases nitrogenadas que sobresalen de la estructura
montona, son diferentes en cada sector de la molcula. Es de forma precisa,
en el orden o sucesin de esas bases nitrogenadas, donde est contenida la
informacin gentica. Un resumen de las caractersticas del modelo de Watson
y Crick se muestra en la figura 2.7.
Watson y Crick propusieron que la molcula de ADN est formada por dos
hebras que se disponan en forma antiparalela, es decir, el extremo 5 de una
coincida con el 3 de la otra y adquiran la forma de una doble hlice de giro
derecho. La zona montona estaba dispuesta hacia el exterior, mientras que la
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
Fig. 2.7. Estructura del ADN. Arriba se muestran los pares de bases tpicos. Abajo a la
izquierda una imagen extendida del ADN donde se puede observar la disposicin hacia
BI
el centro de los pares de bases y hacia fuera del eje pentosa fosfato. Tambin se muestra
I
el carcter antiparalelo. A la derecha la tpica estructura duplohelicoidal que da origen al

OH
surco mayor (Mayor) y al menor (Menor) sobre la superficie de la molcula.

Nota: En todas las figuras donde aparece el ADN se ha seguido un cdigo de colores; la
PR
adenina se representa en azul oscuro, la timina en azul claro, la guanina en rojo oscuro y
la citosina en rojo claro.
zona diversa se orientaba hacia el interior de la molcula, de manera que las

bases nitrogenadas de una hebra se enfrentaban a las bases de la otra. Lo ms
trascendental del modelo era que la estructura solo poda acomodar dos pares
de bases: los formados por la adenina y la timina (A-T) y por la citosina y la
guanina (C-G). Se dice que las bases de cada par, son complementarias. Estos
pares se mantenan unidos por la formacin de puentes de hidrgeno entre las
bases, dos puentes en el par A-T y tres en el C-G. No exista restriccin alguna
para la sucesin de las bases en una de las hebras, pero la de la otra hebra,
vena determinada por el carcter complementario del apareamiento.
El giro de las hebras origina en la superficie de la molcula, dos surcos de

tamao diferente que son sitios de interaccin con protenas especficas (en
especial el surco mayor), que intervienen en el control de los procesos relacio-
nados con el ADN como: la replicacin, transcripcin, reparacin, etc.
Este modelo permiti ver de manera rpida el fundamento de una de las
funciones ms trascendentales de los seres vivos: su reproduccin en seres de
su misma especie. Para esto, las molculas portadoras de la informacin gentica
deban duplicarse dando cada una dos molculas idnticas a las progenitoras.
Watson y Crick propusieron que durante ese proceso, las dos hebras del ADN
se separaban y cada una de estas serva de molde para la formacin de la hebra
complementaria. La idea bsica ha resultado ser cierta, aunque el mecanismo
es mucho ms complejo que lo imaginado en los primeros momentos.
N
Transmisin de la informacin gentica
CI
UC
Una de las caractersticas ms sobresaliente de los seres vivos es la de
poder originar organismos iguales en esencia a sus progenitores, es decir, que se
OD
puedan reproducir. Esto sucede gracias a que los organismos contienen en su
ADN toda la informacin necesaria para la formacin de un organismo similar.
PR
Por lo tanto, para reproducirse al organismo dado, le basta con obtener una
RE
copia lo ms exacta posible de su ADN y transferirlas a sus descendientes. En

los organismos monocelulares esta transferencia es directa, mientras que en los
SU
pluricelulares existen clulas especializadas en funcin de la reproduccin. Desde

el punto de vista molecular este proceso consiste en obtener dos molculas de
DA
ADN idnticas entre s e idnticas a la que les dio origen. En eso consiste la
BI
replicacin del ADN, que es el mecanismo molecular que sustenta la reproduc-

I
cin de todos los organismos vivos.

OH
PR
Replicacin del ADN
Durante la fase S del ciclo celular se produce la replicacin del ADN, proce-
so que consiste en obtener, a partir del ADN celular, dos molculas idnticas.
Para este proceso se requiere el concurso de un gran nmero de protenas
enzimticas y no enzimticas.
El proceso global de la replicacin comienza, prcticamente, durante la telofase
de la mitosis cuando protenas del llamado complejo de reconocimiento del ori-
gen (ORC) se unen a zonas especficas del ADN marcando los sitios donde
debe comenzar la replicacin. Las clulas humanas poseen, aproximadamente,
50 000 orgenes de replicacin espaciados a una distancia que vara de 30 a
150 Kb. Al ORC se unen otras protenas (Cdc6, Mcm8 y Cdt1) las cuales
reclutan dos copias de la helicasa hexamrica Mcm2-7 hacia ese sitio. Todas
ellas integran el complejo prereplicativo que est de forma total formado al
finalizar la fase G1. Estos eventos se resumen en la figura 2.8.
Para la formacin de este complejo es necesario que los niveles de actividad
de las Cdk estn disminuidos, como ocurre en estas etapas del ciclo. Cuando al
final de G1 se elevan los niveles de actividad del complejo Cdk2/ciclina E, varias
de las protenas que forman el complejo pre-replicativo son fosforiladas, lo que
permite reclutar a esos sitios a otras protenas (Mcm10 y Cdc45) que activan
las helicasas Mcm2-7, las que, a su vez, desenrollan el ADN para dar inicio a la
replicacin. Como durante todo el resto del ciclo celular los niveles de actividad
de las Cdk son altos, no es posible la formacin de un nuevo complejo replicativo
y esto garantiza que el ADN se replique solo una vez durante el ciclo celular.
Por otra parte, tanto la Cdc6, como la Cdt1 son degradadas mediante el sistema
N
ubiquitina proteasoma. La activacin del complejo prereplicativo se esquematiza
en la figura 2.9.
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 2.8. Formacin del complejo pre-replicativo. Comienza con la unin del ORC al final
de la telofase, contina durante G1 con la unin de otras protenas y culmina al final de
G1 con la incorporacin de las helicasas Mcm2-7. Ver los detalles en el texto.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
Fig. 2.9. Activacin del complejo pre-replicativo. En transicin de G1 a S varios compo-

nentes del complejo pre-replicativo son fosforilados por Cdk2/E, lo cual permite la incor-
DA
poracin de otras protenas que promueven la apertura de la doble hlice que da lugar a
la formacin del ojal de replicacin.
BI
I
La accin de todas esas protenas permite la abertura de la doble hlice,

OH
dando acceso a las bases nitrogenadas. La protena replicativa A (RPA) estabiliza

PR
la hebra simple e impide que se vuelvan a aparear. A la zona abierta se une la

enzima ADN polimerasa (o la ), que intervendrn en la elongacin. A conti-
nuacin se incorpora la ADN polimerasa que posee actividad tanto de ADN
polimerasa como de ARN polimerasa por lo cual se le ha denominado pol /
iniciadora. Esta forma un pequeo ARN de unos 10 nucletidos que despus es
alargado por la pol unos 20 nucleticos, aunque puede llegar hasta 200. La
fase de iniciacin de la replicacin se ilustra en la figura 2.10.
Al extremo 3 de este polinucletido iniciador se asocia el factor replicativo C
(RF-C) que carga al antgeno nuclear de clulas proliferantes (PCNA) alrede-
dor del ADN. Dicho antgeno forma un anillo deslizante que rodea al ADN, pero
sin entrar en contacto directo con este. Al PCNA se asocia la ADN polimerasa
(o la ) que alarga el polmero hasta cerca de 5 000 nucletidos sin separarse
del ADN. El proceso de elongacin se ilustra en la figura 2.11.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
Fig. 2.10. Iniciacin de la replicacin. A cada hebra del ojal de replicacin se incorpora
I
la protena replicativa A (RPA) lo que impide que las hebras vuelvan a unirse. Se produce
OH
la incorporacin de la polimerasa y despus la polimerasa /iniciadora que sintetiza

un pequeo fragmento de ARN (en violeta) y otro fragmento de ADN que servir como
PR
especie de cebador para la polimerasa de la elongacin.
Como las polimerasas solo alargan la cadena en el sentido 5- 3, una de las

hebras se sintetiza de forma continua (hebra conductora), mientras que la otra
se tiene que sintetizar por fragmentos, por lo que es necesario el concurso del
complejo pol /iniciadora para la formacin de cada fragmento. Los segmentos
iniciadores son retirados por la accin combinada de una helicasa (Dna2) y una
endonucleasa (FEN1), las brechas son rellenadas por la polimerasa (o la ) y
la hebra es sellada por la accin de la ADN ligasa 1. Estos aspectos se
esquematizan en la figura 2.12.
El movimiento del sistema sintetizador crea superenrollamientos en el ADN
que son aliviados por la accin de la topoisomerasa I. Cuando dos horquillas de
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 2.11. Fase de elongacin. a) Al extremo del polinucletido formado en la iniciacin

se une el factor replicativo C (RFC). b) El RFC ensambla al PCNA alrededor del hbrido
formado por el iniciador y la hebra molde. c) La ADN polimerasa d se asocia al PCNA y
forma la unidad de elongacin. d) A medida que el PCNA se desliza sobre el ADN, la
polimerasa va formando una nueva hebra colocando frente a cada base de la hebra
patrn su base complementaria.
replicacin que avanzan en sentido contrario (una hacia la otra) se encuentran,

el proceso termina. Como en cada cromosoma se forman miles de horquillas y
cada cromosoma tiene entre 50 y 350 millones de pares de bases, la replicacin
se produce en pocas horas.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
Fig. 2.12. Sellado de la hebra conducida. El sellado de la hebra que se sintetiza por
segmentos (hebra conducida) requiere de la accin de una helicasa que separa un
PR
pequeo segmento del polinucletido que contiene al iniciador. Despus la endonucleasa

corta la hebra en el sitio donde esta se une a la doble hlice. La polimerasa d/PCNA
rellena la brecha y se sella por accin de una ligasa.
Para la replicacin de los extremos del ADN que forma parte de los telmeros
existe una enzima especial (telomerasa) que contiene como cofactor un ARN
que le sirve de molde para el alargamiento de los extremos.
Simultneamente con la replicacin del ADN se incrementa la sntesis de las
histonas y otras protenas que forman parte de la cromatina. Una vez que un
segmento de ADN ha sido replicado, se produce el depsito de las histonas y la
formacin de los nucleosomas que son la unidad estructural de la cromatina.
Los nucleosomas estn formados por: un ncleo con dos molculas de las
histonas H2A, H2B, H3 y H4 y un segmento de ADN de 147 pares de bases
(pb) que da 1 vueltas alrededor de las histonas. En microfotografas electrni-
cas la cromatina se observa como si fuera un collar de cuentas.
Tambin durante el proceso se produce la adicin de las cohesinas que son
protenas que forman un anillo alrededor de las dos molculas de ADN recin
sintetizadas de forma que estas se mantengan unidas hasta el momento de la
mitosis. Como en la zona del centrmero los nucleosomas estn formados por
variantes de las histonas, la unin de las cohesinas es ms fuerte y por eso
durante las primeras fases de la mitosis las cromtidas permanecen unidas al
nivel del centrmero. Un resumen de estos eventos se muestra en la figura 2.13.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 2.13. Formacin de las cromtidas. a) Arriba a la izquierda se muestra un esquema

del octmero de histonas que forman el ncleo del nucleosoma. b) Octmero de histonas
que forman el ncleo del nucleosoma que se muestra en la parte inferior con el ADN
enrollado 1,7 veces alrededor de las histonas. c) A la derecha un esquema de las hebras
recin sintetizadas ya en forma de nucleosomas y unidas por las cohesinas que forman
un anillo que atrapa a las dos molculas resultantes de la replicacin.
Todo este proceso se realiza con una alta fidelidad de copia pues las ADN
polimerasas cometen un error por cada 108 a 1010 desoxinucletidos incorpora-
dos. Durante la elongacin, a veces la polimerasa coloca una base incorrecta,
es decir, que no forma un par tipo Watson y Crick con la base de la hebra molde.
Se produce un defecto llamado bases mal apareadas. Tambin pueden produ-
cirse deslizamientos de la polimerasa que puede tener dos resultados:
Si el deslizamiento es hacia atrs, las bases pueden ser copiadas ms de una
vez y el resultado es la insercin de una o ms bases.
Si es hacia delante las bases pueden dejar de ser copiadas y se produce la
sustraccin de una o ms bases. Estos ltimos accidentes dan lugar a los
llamados microsatlites, que son repeticiones de un nmero pequeo de
nucletidos (generalmente 1 a 3).
Cuando alguno de estos accidentes ocurre, se pone en marcha un mecanis-
N
mo de rectificacin en el cual estn implicadas las protenas (codificadas por los
CI
genes: MSH1, MSH2, MLH2, PMS1 y PMS2), algunas de las cuales estn
asociadas a la polimerasa durante la elongacin. La accin efectiva de estas
UC
protenas corrige los errores cometidos por la polimerasa y permite el paso a la
fase G2 con un ADN replicado de forma correcta.
OD
Los microsatlites, son causas de inestabilidad cromosmica y con el tiempo
pueden conducir a la aparicin de la transformacin cancerosa como ocurre en
PR
el caso del cncer colorectal no polipsico hereditario cuya causa radica, en
RE
mutaciones en algunos de los genes cuyos productos participan en la rectifica-

cin de la replicacin.
SU
Al final de la etapa G2, comienza el proceso de empaquetamiento de la

cromatina, donde intervienen protenas de la familia de las condensinas que
DA
sustituyen a las cohesinas, excepto las asociadas a los centrmeros.

BI
Este empaquetamiento conduce a que en un momento dado, los cromosomas

I
sean visibles con el microscopio ptico, evento que marca el inicio de la mitosis.
OH
Mitosis
PR
La mitosis constituye la etapa final de la transmisin de la informacin

gentica, pues en esta las dos molculas de ADN formadas durante la replicacin
son segregadas hacia las clulas hijas, de modo que cada una de ellas reciba
igual informacin gentica que la clula madre. Se trata de un proceso extrema-
damente complejo, en el cual interviene un gran nmero de protenas, muchas
de estas formando parte de complejos supramacromoleculares, que constitu-
yen, por una parte, puntos de control que garantizan la culminacin de cada
etapa, y por otra, propician el paso de una etapa a la siguiente. En los prrafos
que siguen, se hace una descripcin somera del proceso, pues un estudio deta-
llado de este, desde el punto de vista molecular, va ms all del alcance de este
texto.
El estudio de la mitosis se acostumbra a dividir en 4 fases: profase, metafase,

anafase y telofase.
1. Profase: puede decirse que se inicia con la visualizacin de los cromosomas
que en este momento an son largos, pues no ha terminado su
empaquetamiento. Este empaquetamiento lleva a la desaparicin del
nucleolo. Por otra parte, se produce la desintegracin de la envoltura nu-
clear, mientras que en el citoplasma comienza a formarse el huso mittico.
Esta fase est determinada, en parte, por la actividad del factor promotor
de la mitosis (MPF, del ingls, mitosis promoting factor) formado por la
ciclina B y la Cdk1. Al inicio de la profase el MPF fosforila algunas histonas
con lo cual favorece la condensacin de la cromatina, fosforila la lmina B,
favorece la desintegracin de la lmina nuclear, y fosforila protenas espe-
cficas que unen la lmina a la envoltura nuclear. Por estas acciones el
N
MPF favorece: la condensacin de la cromatina y la desintegracin de la
envoltura nuclear.
CI
2. Metafase: la condensacin de la cromatina contina as como la formacin
UC
del huso, y los cromosomas se van asociando con las fibras del huso hasta
que en la metafase quedan orientados en el centro de la clula, unidas a las
OD
fibras del huso por el cinetocoro, dando lugar a la llamada placa ecuatorial.
Un complejo multiprotenico, controla la formacin adecuada del huso y ha
PR
sido denominado punto de control del ensamblaje del huso SAC (del ingls,
RE
spindle assembly checkpoint). El SAC controla que todos los cromosomas

estn unidos correctamente al cinetoco correspondiente, y detiene el pro-
SU
ceso hasta tanto se produzca la alineacin correcta de los cromosomas en

la placa ecuatorial.
DA
3. Anafase: una vez que todos los cromosomas se han alineado comienza
BI
esta fase con la separacin de las cromtidas y su migracin hacia los

I
polos del huso mittico. En la transicin de la metafase a la anafase inter-

OH
viene un complejo de protenas denominado liberador temprano de la anafase

por accin de la Cdc14, FEAR, (del ingls, Cdc14 (fourteen early anaphase
PR
release) que contribuye a la liberacin de la fosfatasa Cdc14 al inicio de la

anafase. De este complejo forma parte la separasa, una enzima proteoltica
que hidrolisa las cohesinas de los centrmeros y permite la separacin de
las cromtidas.
La separasa se encuentra inhibida por la segurina, que es marcada con
ubiquitina por el complejo promotor de la anafase (APC, del ingls, anaphase
promoting complex), tambin llamado ciclosoma. Las cromtidas separa-
das son atradas hacia los polos celulares por motores celulares asociados
a los microtbulos del huso. En la fase posterior de la anafase interviene el
complejo denominado va de salida temprana de la mitosis, MEN (del in-
gls, mitotic exit network), que hace que el APC marque con ubiquitina las
ciclinas A y B, que son degradadas por el proteasoma, que inactiva sus
respectivos complejos con las Cdk, que disminuyen de forma considerable
la actividad de kinasas, con el consecuente aumento de la actividad de
fosfatasas.
4. Telofase: ya en la telofase se produce la desaparicin del huso, la reapari-
cin de la envoltura nuclear, la descondensacin de la cromatina y reapare-
ce el nucleolo. Todas las protenas que fueron fosforiladas por el MPF son
desfosforiladas por las fosfatasas entre estas la codificada por el Cdc14. El
proceso termina cuando un anillo fibroso de actina se forma por debajo de
la membrana plasmtica en la posicin donde estuvo la placa ecuatorial.
Este anillo se va contrayendo y produce la estrangulacin de la clula,
hasta formar dos clulas hijas. Este ltimo fenmeno recibe el nombre de
citocinesis. Un resumen de la progresin de la mitosis se muestra en la
figura 2.14.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 2.14. Esquema de la mitosis mostrando en cada paso el complejo principal que hace
avanzar a la clula de una fase a la siguiente en el proceso de divisin. Ver ms detalles
en el texto.
De esta forma cada una de las clulas formadas, contiene igual informacin
gentica que a la vez, es igual a la de la clula que le dio origen y con esto
concluye el proceso de transmisin de la informacin gentica.
De lo anterior se deduce que la funcin reproductora de los seres vivos,

ocurre mediante dos procesos: la replicacin del ADN en el cual la informacin
gentica de la clula se duplica, y la divisin celular que divide la informacin
duplicada entre las dos clulas hijas.
Aunque en los organismos multicelulares el proceso es ms complejo, los
fundamentos moleculares son iguales.
Los mecanismos de expresin y conservacin de la informacin gentica se
estudian en el siguiente captulo.
Resumen
Las clulas eucariontes constituyen la base fundamental de existencia de los
organismos superiores. Posee una estructura compleja formada, fundamental-
N
mente, por agregados de macromolculas. La membrana plasmtica es la es-
CI
tructura que limita y a la vez comunica a la clula con su entorno. El citoplasma
presenta estructuras especializadas, que pueden ser o no de carcter
UC
membranoso.
OD
El ncleo es tambin una estructura con un alto grado de organizacin, donde
existen corpsculos, esencialmente, de carcter protenico que, a diferencia de
PR
las estructuras citoplasmticas, no estn separados por membranas. El compo-
nente fundamental del ncleo es la cromatina, formada por ADN y protenas,
RE
que adopta un estado relajado durante la interfase y un estado condensado

(cromosomas) durante la mitosis. La clula est dotada de finos y regulados
SU
mecanismos moleculares que controlan su proliferacin y crecimiento.

DA
El proceso fundamental en estas funciones es la replicacin del ADN, la que

se realiza en el ncleo solo una vez durante la vida de la clula.
BI
Son numerosas las macromolculas que intervienen en este proceso. Termi-

I
nado este proceso, la clula est en condiciones de pasar a la mitosis, donde las
OH
molculas de ADN que se han formado se distribuyen de manera uniforme en

PR
las clulas hijas.
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Captulo 3 EXPRESIN Y CONSERVACIN

DE LA INFORMACIN
GENTICA
N
CI
UC
La funcin nica de la molcula de ADN (cido desoxirribonucleico), es la
de conservar la informacin gentica. Pero con eso no es suficiente para la
OD
formacin de un organismo, que necesita estructuras que realizan las funciones
PR
que les son inherentes. Para que ese organismo sea funcional es necesario que
la informacin se exprese.
RE
Los mecanismos de expresin de la informacin gentica, consisten, en la

formacin de molculas funcionales a partir de la informacin contenida en el
SU
ADN. Las nicas biomolculas, cuyas estructuras estn codificadas directa-

DA
mente en el ADN, son ARN (cido ribonucleico) y las protenas, por eso se les
llama productos gnicos primarios.
BI
Para que el organismo funcione de forma correcta es necesario mantener la

I
integridad estructural del ADN, pues si ocurren alteraciones, pueden formar

OH
productos no funcionales que conducen a la aparicin de enfermedades.

PR
Los organismos poseen diversos mecanismos para mantener la integridad

del ADN.
En los organismos multicelulares se hace necesario que las acciones de to-
dos los rganos y sistemas estn coordinadas, para lograr un funcionamiento
armnico. Esto se realiza, mediante los procesos de comunicacin intercelular,
que son, en ltima instancia, la transferencia de la informacin gentica de una
clula que la expresa, a otra, que, por lo general, no la expresa, pero puede
procesarla.
De los aspectos fundamentales del funcionamiento molecular del organismo,
se trata en el presente captulo.
Como parte inicial se hace una breve resea de las caractersticas del genoma
humano.
Expresin y conservacin de la informacin gentica 39
Genoma humano
El trmino genoma, se refiere al conjunto de todos los genes que caracterizan
a una especie dada. En ocasiones y de forma errnea, se usa como sinnimo de
ADN total.
A diferencia de los procariontes, donde el genoma est formado por una sola
molcula de ADN, el genoma humano, como el de todos los organismos
eucariontes, est fragmentado en varias molculas, cuyo nmero es caracters-
tico de cada especie. Estas molculas de ADN estn asociadas con protenas y
forman los cromosomas durante la mitosis.
Cada cromosoma contiene: una molcula de ADN de gran tamao, la menor
de unos 48 millones de pares de bases (en el cromosoma 21) y la mayor de 270
millones de pares de bases (en el cromosoma 1). En su conjunto, el ADN total
N
de una clula humana haploide contiene 3 500 millones de pares de bases.
Si el ADN total de una clula se extendiera, tendra una longitud cercana
CI
a 1 m. Las clulas somticas humanas contienen 22 pares de molculas de
UC
ADN que forman parte de los cromosomas autosmicos. En las hembras existe
un par adicional en la estructura de los dos cromosomas X, mientras que en los
OD
varones hay dos molculas adicionales diferentes, una del cromosoma X y otra
del cromosoma Y.
PR
Estas molculas estn asociadas con protenas, principalmente, histonas; cons-
RE
tituyen la cromatina durante la interfase y los cromosomas durante la divisin

celular.
SU
Adems, existe ADN en las mitocondrias, con un grupo de genes que cons-
tituyen el genoma mitocondrial.
DA
En la interfase cada molcula de ADN, con sus protenas correspondientes,

ocupa una regin especfica dentro del ncleo, conocida como territorio
BI
cromosmico, donde estn separadas unos de otras por los espacios

I
intercromatnicos. Esta disposicin espacial explica, porqu se producen

OH
translocaciones con mucha frecuencia entre algunos pares de cromosomas,

PR
mientras que son raras entre otros.

Los genes con una transcripcin ms activa, se encuentran hacia el interior
del ncleo y los menos activos hacia la periferia. Dentro de la cromatina, cada
gen ocupa una posicin precisa llamada locus cromosmico.
El autor entiende por gen, uno o varios sectores de una molcula de ADN
que tiene la informacin necesaria para dirigir la sntesis de una o varias mol-
culas de ARN. En la estructura de todos los genes se distinguen dos zonas: la
zona de codificacin donde est contenida la informacin para la sntesis de la
molcula correspondiente de ARN, y que es transcripta por enzimas de la fami-
lia de las ARN polimerasas, y la zona de regulacin, que determina cundo,
dnde y con qu intensidad el gen debe ser transcrito. Entre los elementos
reguladores principales se encuentran: los promotores, los potenciadores y los
silenciadores. En este captulo solo se hace referencia a los primeros.
De acuerdo con su estructura informativa, su producto y la enzima que los
transcriben, los genes humanos son de tres clases:
1. Genes de clase I: codifican los tres ARNr (cidos ribonucleicos ribosomales)
de mayor tamao (28 S, 18 S y 5,8 S); el primero y el tercero forman parte
de la subunidad mayor de los ribosomas, y el segundo, de la subunidad
menor. Forman una unidad de transcripcin nica (que contiene los tres
genes pero un solo promotor), que se encuentra repetida, aproximadamen-
te, 400 veces, una detrs de otra en los cromosomas 13; 14; 15; 21 y 22.
Son transcritos por la enzima ARN polimerasa I.
2. Genes de clase II: codifican ARNm (cidos ribonucleicos mensajeros) que
despus dirigen la sntesis de protenas, ARN pequeos del tipo U (ricos en
uracilo) los cuales participan en el proceso de maduracin de los ARNm y
otros ARN pequeos que no codifican protenas. Son transcritos por la
enzima ARN polimerasa II.
N
3. Genes de clase III: codifican ARN pequeos con una longitud de 100 a 150
CI
nucletidos. Se distinguen tres tipos principales de acuerdo con las carac-
tersticas del promotor:
UC
Tipo IIIa, tiene el promotor interno (esto es, que forma parte de la zona
de codificacin), y est estructurado en tres mdulos. Codifica el ARNr
OD
de 5 S que forma parte de la subunidad mayor del ribosoma.
Tipo IIIb, tambin presenta el promotor interno, pero con dos mdulos y
PR
codifica los ARNt (cidos ribonucleicos de transferencia), que llevan
RE
los aminocidos a los ribosomas durante la sntesis de protenas.

Tipo IIIc, presenta el promotor externo, similar a los de ARN polimerasa
SU
II y codifica ARN pequeos, nucleares o citoplasmticos. Todos son

transcritos por la enzima ARN polimerasa III.
DA
BI
Recientemente se ha descubierto la existencia de un nuevo tipo de ARN,

llamado micro-ARN (se emplean las siglas en ingls, miRNA, pues permite
I
OH
pronunciarlo como la palabra mirna), que interviene en los mecanismos de

regulacin de la expresin de la informacin gentica tanto en la transcripcin
PR
como en la traduccin. En la actualidad, an, se desconoce la estructura de los

genes que codifican los micro-ARN pero se sabe que son transcritos por la
enzima ARN polimerasa II. El estudio de la estructura y funcin de los micro-
ARN rebasa los lmites de este texto.
Los genes pueden estar representados en el genoma de formas muy diversas.
En las consideraciones que siguen se toma como referencia el genoma
haploide. Un gen puede aparecer solo una vez en el genoma, son los llamados
genes de copia nica y constituyen la mayora de los genes eucariontes. Un
gen que codifica una protena puede estar repetido como sucede con el gen de
la cadena (alfa) de la hemoglobina que aparece dos veces en el cromosoma
16. A veces varios genes codifican protenas que realizan la misma funcin y,
por lo tanto, poseen estructuras similares, pero difieren en sus propiedades fsi-
cas, qumicas y biolgicas, y en su distribucin por los tejidos. Por ejemplo, las
hexokinasas son enzimas que catalizan la conversin de la glucosa en glucosa-
6-fosfato, que es el paso inicial de todo el metabolismo de esta hexosa. Existen
cuatro genes que codifican estas enzimas (hexokinasas I, II, III y IV o
glucokinasas) que difieren, entre otras cosas, en su distribucin. La glucokinasa
sola se expresa en el hgado y las clulas- del pncreas. Tambin las protenas
que transportan la glucosa a travs de la membrana plasmtica, estn codifica-
das por varios genes (GLUT1 a GLUT12) con propiedades diferentes.
Un caso singular es el de los receptores olfatorios, para los cuales existen
aproximadamente 5 000 genes. Cuando se trata de enzimas, esas formas alter-
nativas reciben el nombre de isoenzimas, cuando no, se nombran isoformas. As
se puede decir que existen cuatro isoenzimas de la hexokinasa, pero 12 isoformas
de los transportadores de glucosa. En todos los casos la transcripcin de estos
genes es independiente una de otra. Esto explica porqu en ocasiones la defi-
ciencia de una enzima u otra protena se manifiesta por alteraciones solamente,
N
en un rgano o tejido, aunque esa actividad est presente en todos.
CI
Sin embargo, existen grupos de genes, que se transcriben de forma coordina-
da. Cuando esto ocurre se dice que existe una familia gnica. Se han identifica-
UC
do tres tipos de familias gnicas cuyas caractersticas esenciales se describen a
continuacin.
OD
1. Familias multignicas simples. Comprende varios genes que son transcritos
a partir de un promotor nico. El ejemplo ms sobresaliente es la familia
PR
compuesta por los genes de los ARNr de 28 S, 18 S y 5,8 S. Los tres genes
RE
son transcritos a partir de un promotor en un ARN nico, que despus es

procesado para producir los 3 ARNr independientes. Un esquema de esta
SU
familia se representa en la figura 3.1a.

2. Familias multignicas compuestas. Comprende varios genes que se
DA
transcriben simultneamente, pero cada uno consta de un promotor inde-

BI
pendiente. Puede darse el caso de que la transcripcin de alguno de estos

se haga en sentido contrario al resto. El ejemplo ms notorio es la familia
I
OH
de las histonas, que se encuentra repetida en varios cromosomas. As, por

ejemplo, en 6p21.3 existe una agrupacin de genes de histonas formada
PR
por 6 genes para la H1; 4 para la H2A; 8 para las H2B; 7 para la H3 y
9 para la H4. Una representacin de esta familia se muestra en la figura 3.1b.
3. Familias multignicas controladas por el desarrollo. Los genes de estas
familias codifican protenas que solo ejercen su funcin en un momento
especfico del desarrollo ontogentico. Pasado ese periodo, el gen se deja
de expresar para dar paso a la expresin de otro miembro de la familia. El
ejemplo ms ilustrativo, es la familia de los genes que codifican las cadenas
de la hemoglobina. Unos se expresan en el embrin, otros en el feto y otros
en el adulto. Los genes que codifican las cadenas de tipo b se encuentran
en el cromosoma 11 (o sea: en el embrin; G , Aen el feto; es un
seudogen; y en el adulto), mientras que los de tipo estn en el
cromosoma 16 (esto es: en el embrin; , ya son seudogenes; 1 y 2
en el feto y en el adulto). Alejada miles de pares de bases de esos loci est
la llamada regin de control del locus (LCR, del ingls, locus control region),
encargada de determinar cul de los genes de la familia se expresa en cada
momento. La organizacin de los genes de la globina se ilustra en la figura 3.1c.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
Fig. 3.1. Familias multignicas. a) La familia multignica simple de los genes para los
ARNr. b) La familia mutignica compleja de los genes de las histonas localizados en la
BI
regin 6p21.3-22. c) La familia multignica controlada por el desarrollo de los genes de

I
las globinas. En la parte superior los genes de las cadenas localizados en el cromosoma
OH
11 y abajo los de las cadenas ubicados en el cromosoma 16. Los genes se disponen en
el orden de expresin durante el desarrollo. El smbolo Y indica que se trata de un
PR
seudogen.
Por su parte, el genoma mitocondrial est formado por una molcula circular
de ADN, aunque puede haber varias en el mismo organelo. Tiene 16 569 pares
de bases y contiene 37 genes. Estos genes codifican los ARNr de las mitocondrias
as como los ARNt, pues las mitocondrias, pueden sintetizar protenas. El resto
de los genes, codifican protenas relacionadas con la respiracin celular. Muta-
ciones en estos genes, pueden provocar enfermedades que tienen una transmi-
sin caracterstica, debido a que durante la fecundacin, solo las mitocondrias
del vulo pasan a formar parte del cigoto. Un esquema representativo del genoma
mitocondrial aparece en la figura 3.2.
N
CI
UC
OD
Fig. 3.2. Fig. 3.2. Mapa gentico mitocondrial. Los 37 genes mitocondriales se represen-
tan mediante el cdigo de colores que se indica en la figura.
PR
A diferencia de los procariontes, donde los genes que codifican protenas
RE
relacionadas de forma funcional se encuentran agrupadas, los estudios realiza-

dos hasta el momento no han permitido descubrir ninguna regularidad en la
SU
organizacin del genoma humano.

El genoma humano, no obstante, al igual que otros genomas complejos, se ha
DA
agrupado como ADN codificante, a lo que ya se ha hecho referencia, y el ADN

BI
no codificante de alto, moderado y bajo nmero de copias (de 1 a 10 nucletidos

I
hasta decenas y cientos de nucletidos). Muchos de estos se encuentran en

OH
unos cuantos sitios cromosmicos diferentes; por ejemplo, el ADN denominado

satlite est constituido por grandes repeticiones en tndem de ADN y se en-
PR
cuentra en regiones heterocromatnicas pericentromricas.
Transcripcin
Se denomina transcripcin al proceso de formacin de los ARN a partir de la

informacin contenida en la secuencia de bases del ADN. Como este posee
dos hebras de polinucletidos y los ARN solo una, en la transcricin se emplea
como molde para dirigir la sntesis, solamente, una de las hebras del ADN, a la
cual se le llama hebra molde. La hebra complementaria, recibe el nombre de
codificante, pues basta cambiar la T por U para tener la secuencia de bases del
ARN. Cuando se da la secuencia de un gen o de un sector de este, se escribe la
hebra codificante en direccin 5-3.
El promotor es la zona que controla la expresin del gen y, generalmente, se

encuentra adyacente hacia el extremo 5. El promotor consta de varias secuen-
cias de 6 a 8 nucletidos que son sitios de unin de las protenas que intervienen
en la fase de iniciacin de la transcripcin. Esas protenas se nombran factores
de transcripcin.
Transcripcin por la proteina ARN polimerasa I
Los genes de clase I son transcriptos por ARN polimerasa I. Es una enzima
compleja que est formada por 14 subunidades.
El promotor se encuentra adyacente a la zona de codificacin hacia el extre-
mo 5 de la unidad de transcripcin, la cual est formada por los genes que
codifican los ARNr de: 28 S, 5,8 S y 18 S. Contiene dos elementos de regula-
N
cin, un elemento proximal denominado ncleo del promotor, CP (del ingls,
core promoter), y un elemento distal nombrado UCE (del ingls, upstream
CI
control element).
UC
Una protena dimrica llamada factor de unin al elemento distal, UBF (del
ingls upstream binding factor) se une a UCE y favorece la unin del factor
OD
de seleccin 1, SL-1 (del ingls selective factor) al ncleo del promotor y reclu-
ta hacia este a la ARN polimerasa I.
PR
Otra protena, denominada factor de iniciacin de la transcripcin IA (TIFIA)
RE
(del ingls, transcripcin iniciation factor, IA) se asocia con la polimerasa

hasta que se forma el primer enlace fosfodister. Por ltimo, se incorpora el
SU
TFIIH (factor de transcripcin comn con la protena ARN polimerasa II) que
contiene subunidades con actividad de helicasa que son necesarias para la aper-
DA
tura de la doble hlice del ADN, y permite que la polimerasa tenga acceso a la
secuencia de bases que debe copiar. La enzima sintetiza un ARN de 49 S que
BI
despus es procesado y forma los 3 ARNr. Un resumen de la iniciacin de la

I
transcripcin por ARN polimerasa I, se muestra en la figura 3.3.

OH
PR
Transcripcin por la enzima ARN polimerasa II
Los genes de tipo II son, principalmente, los que codifican protenas y su

transcripcin produce los ARNm. Se han identificado, al menos, dos elementos
en el promotor, la secuencia TATA, aproximadamente a 35 nucletidos del sitio
de iniciacin de la transcripcin y otra muy cerca del sitio de iniciacin llamada
iniciador (Py-Py-AA-Py-Py, donde Py es una pirimidina). Los genes tipo
II pueden tener una de estas secuencias, las dos o ninguna. En estos sitios se
unen los factores generales de transcripcin, que son, un grupo de protenas
necesarias para la transcripcin por ARN polimerasa II.
Bastante alejados del sitio de iniciacin, se encuentran otras secuencias que
sirven de sitio de unin a factores de transcripcin gnico-especficos, es decir,
que solo son necesarios para intensificar la transcripcin de algunos genes.
N
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UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
Fig. 3.3. Iniciacin de la transcripcin por la ARN polimerasa I. En la parte superior se

OH
indican los sitios que forman el promotor. La unin del factor UBF al sitio UCE produce
el enrollamiento del ADN aproximando los dos sitios y permitiendo la incorporacin del
PR
SL-1 y el TIFIA. A este complejo se aade la polimerasa que recluta al TFIIH que, con su
actividad de helicasa, produce la apertura de la doble hlice del ADN.
Por su parte, la zona de codificacin tiene la caracterstica de presentar se-

cuencias intercaladas llamadas intrones (del ingls, inside, que significa dentro
porque despus de procesado el transcrito primario quedan dentro del ncleo).
Las secuencias que van a permanecer en el ARNm (cido ribonucleico mensa-
jero) maduro se llaman exones (del ingls, exit, que significa salida, porque
salen del ncleo formando parte del ARNm maduro). Estos genes son transcritos
por ARN polimerasa II, una enzima compleja formada por 12 subunidades. La
estructura de los genes de tipo II que codifican protenas se esquematiza en la
figura 3.4.
N
CI
UC
OD
PR
RE
Fig. 3.4. Fig. 3.4. Estructura de los genes de tipo II. a) Se representan las posibles
combinaciones de sitios en los promotores. b) La estructura interna de los genes toman-
do como modelo los genes de las globinas. Los nmeros en la parte superior representan la
SU
distancia en Kb, mientras que los inferiores se refieren al nmero de los aminocidos en la
cadena polipptica. FTGE (factores de transcripcin gnico espescos); Inr (iniciador).
DA
BI
I
Solo se estudia la transcripcin de genes cuyo promotor contiene el elemento

OH
TATA, pues es el caso ms conocido.

Los factores de transcripcin se identifican por letras maysculas. Primero
PR
las iniciales TF (del ingls, transcription factor), despus con nmeros roma-
nos se indica la ARN polimerasa que lo utiliza (puede ser II o III) y por ltimo
una letra mayscula que se le adjudic por el procedimiento de purificacin. As,
TFIID significa el factor de transcripcin D de la ARN polimerasa II. Los
factores de transcripcin de la ARN polimerasa I eran ya conocidos y su no-
menclatura no se ajusta a esta norma.
El proceso comienza cuando una de las subunidades del TFIID conocida
como protena de unin a TATA, TBP (del ingls, TATA-bindign protein) se
asocia a la secuencia TATA. Esta protena tiene la forma de una silla de montar,
se dispone a horcajadas sobre el ADN y provoca una flexin en este. A
continuacin se unen TFIIA y TFIIB, este ltimo determina el sentido de la
transcripcin. Como continuacin de la protena TBP se incorporan los factores
asociados al TBP, TAF (del ingls, TBP associated factors) con los cuales se
completa el TFIID. Se incorpora el TFIIF acompaado por la enzima ARN
polimerasa, al que le siguen el TFIIE y el TFIIH que contienen las helicasas. Se
produce la apertura del promotor y la polimerasa comienza a deslizarse sobre el
ADN hasta encontrar el sitio de iniciacin. El primer nucletido en ser copiado
es, generalmente, de adenina. Cuando comienza la sntesis del ARNm, muchos
de los factores de transcripcin abandonan a la enzima y son sustituidos por
factores de elongacin. Un resumen de los eventos de la iniciacin en los genes
que codifican protenas, se muestra en la figura 3.5.
N
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SU
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I
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PR
Fig. 3.5. Iniciacin de la transcripcin por la ARN polimerasa II. De arriba a abajo se
muestra la unin secuencial de los factores generales de transcripcin. Observe que
existen factores que se incorporan con posterioridad a la polimerasa. La unin del
TFIIH permite la apertura de la doble hlice del ADN debido a su actividad de helicasa.
La transcripcin no ocurre a una velocidad constante, existen pausas que la
enzima puede superar y paros o detenciones que requieren de protenas adicio-
nales, llamadas factores de elongacin para continuar. Las mutaciones, en uno
de esos factores de elongacin, son la causa de la enfermedad de Von Hippel
Lindau. Una seal formada por dos secuencias muy separadas indica el sitio
donde la transcripcin debe terminar.
De forma simultnea con la sntesis del ARNm se producen modificaciones
en la molcula, en un proceso conocido como maduracin. Cuando se ha produ-
cido la sntesis de un pequeo fragmento de ARNm, un nucletido de guanina es
aadido al extremo 5 mediante un enlace trifosfato, despus se produce la
metilacin de la guanina, formando la 7-metil-guanina (7mG). Esta estructura,
conocida como casquete, protege al ARNm de la accin de exonucleasas, y
adems es importante para la incorporacin a los ribosomas. Los intrones, son
eliminados en la misma medida que son transcritos, por la accin de enzimas y
N
protenas no enzimticas que son reclutadas, hacia el dominio C-terminal de la
CI
subunidad mayor de ARN polimerasa II. Este proceso tambin requiere el con-
curso de varios ARN nucleares pequeos. Tambin el extremo 3, es modifica-
UC
do por la adicin de nucletidos de adenina, hasta un nmero de 250. Esta
estructura, conocida como cola de poli(A), tambin protege al ARNm de la
OD
accin de exonucleasas, y sirve para la unin de protenas especficas en el
citoplasma, que contribuyen a la incorporacin del ARNm a los ribosomas.
PR
Al concluir el proceso de maduracin, la estructura final del ARNm desde el
RE
extremo 5 hasta el 3 queda de la forma siguiente: el casquete ocupa el extremo

5, seguido por una secuencia de nucletidos de diferente longitud que no es
SU
traducible, y por eso recibe el nombre de regin no traducible, 5-UTR (del

ingls, untranslated region); a continuacin, aparece la seal de iniciacin de
DA
la traduccin que contiene el codn AUG; sigue toda la secuencia donde est
BI
codificada la protena, que finaliza con uno o varios codones de terminacin; le

I
sigue la regin no traducible del extremo 3 (3-UTR) y por ltimo la cola de

OH
poli(A). El proceso de maduracin y la estructura final del ARNm se muestran

en la figura 3.6.
PR
Todos estos elementos estructurales, tienen una funcin especfica durante

el proceso de traduccin.
Una vez concluido el proceso de maduracin, el ARNm es transportado ha-
cia el citoplasma a travs del complejo del poro nuclear, donde se comprueba
que la transcripcin ha sido realizada de forma correcta. En el citoplasma se
realiza un nuevo control de la calidad y el ARNm es conservado unido a prote-
nas hasta el momento de la traduccin.
Transcripcin por la enzima ARN polimerasa III
La ARN polimerasa III es la mayor de todas las ARN polimerasas pues est
formada por 17 subunidades. Transcribe tres tipos de genes.
N
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OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 3.6. Procesamiento del transcripto primario de la ARN polimerasa II. 1) Cuando la
polimerizacin ha avanzado se produce la formacin del casquete en el extremo 5. En 2),
3) y 4) se eliminan los intrones en la medida que son transcritos. 5) Terminacin de la
transcripcin. 6) Adicin de la cola de poliadenina.
Los genes del subtipo IIIa codifican, nicamente, el ARNr de 5 S. El promo-

tor es interno, es decir, dentro de la unidad de transcripcin. Est formado por
una secuencia A, un elemento intermediario IE y una secuencia C que estn
conservados en diferentes especies. Todos ellos constituyen la regin de control
interna, ICR (del ingls, internal control region).
La formacin del complejo de preiniciacin, comienza cuando a la ICR se

une el TFIIIA, una protena con estructuras digitiformes de zinc consecutivas,
que le permiten la unin al ADN. La formacin del complejo TFIIIA-ICR per-
mite la incorporacin del TFIIIC, que es un complejo multiprotenico. Hacia el
promotor TFIIIC recluta al TFIIIB que est formado por la TBP y otros dos
polipptidos que permiten la incorporacin al promotor de ARN polimerasa III y
se da inicio a la transcripcin.
La elongacin es rpida y eficiente y el proceso concluye en una secuencia
de timinas repetidas, sin que al parecer sea necesaria la participacin de otros
factores. El transcrito primario, es acortado por sus dos extremos, debido a la
accin de exonucleasas, dando lugar al ARNr (cido ribonucleico ribosomal),
de 5 S maduro, que es transportado hacia el nucleolo donde participa en la biognesis
de los ribosomas. Un resumen del proceso se muestra en la figura 3.7.
N
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I
OH
PR
Fig. 3.7. Iniciacin de la transcripcin del gen del ARNr de 5 S por la ARN polimerasa III.
De arriba a abajo se representa la secuencia de incorporacin de los factores de trans-
cripcin. Lo ms llamativo es que las secuencias del promotor se encuentran en el
interior del gen.
Los genes del subtipo IIIb codifican el ARNt (cido ribonucleico de transfe-
rencia), y otros ARN pequeos. El promotor es tambin intragnico y est for-
mado por dos secuencias (A y B), separadas por una distancia variable. A estas
dos secuencias se une el TFIIIC, un complejo formado por dos estructuras
globulares unidas por una zona muy flexible, que le permite alargarse y acortar-
se y se adjusta a la distancia entre A y B. Este complejo recluta al TFIIIB y este
ltimo a la ARN polimerasa III, que da inicio a la transcripcin. La elongacin
ocurre sin pausas, y la terminacin es igual a los genes del subtipo IIIa. Este
proceso se resume en la figura 3.8.
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Fig. 3.8. Iniciacin de la transcripcin de los genes de los ARNt por la ARN polimerasa
III. Solo dos factores de transcripcin son necesarios para la iniciacin (A y B). Se
representa el orden de incorporacin de esos factores que permiten la unin de la
polimerasa y la apertura del ADN. Observe que las secuencias del promotor estn en el
interior del gen.
Los genes del subtipo IIIc, codifican los ARN pequeos nucleares U6 y otros
ARN pequeos, nucleares y citoplasmticos. El promotor es extragnico y ms
complejo que los anteriores. Estn situados adyacentes al extremo 5 del gen y
consta de tres elementos: la secuencia TATA ms prxima al sitio de inicio de la
transcripcin, despus el elemento de secuencia proximal (PSE) (del ingls,
proximal sequence element), y ms alejado el elemento distal (DSE) (del in-
gls, distal sequence element). A estos dos se une el complejo protenico
activador de los ARN nucleares pequeos SNAPc (del ingls, small nuclear
ribonucleic acid [snRNA] activating protein complex).
A continuacin se une una forma especial del TFIIIB, a la secuencia TATA,
y trae hacia este sitio a ARN polimerasa que da comienzo a la transcripcin. La
elongacin transcurre rpidamente, y la terminacin es igual a los dos subtipos
anteriores. Un resumen de estos procesos descritos se presenta en la figura 3.9.
N
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PR
Fig. 3.9. Transcripcin de los genes para ARN pequeos nucleares por la ARN polimerasa
III. Se representa de forma ordenada la incorporacin de los factores de transcripcin al
promotor que es externo al gen. Para el significado de las abreviaturas consultar el texto.
Traduccin
La traduccin gentica es, en trminos bioqumicos el proceso de sntesis de
protenas. La informacin gentica, que tanto en el ADN como en el ARNm
est en forma de secuencia de bases nitrogenadas, pasa ahora al lenguaje de la
secuencia de aminocidos, lo que da el nombre al proceso. Para poder realizar
la traduccin, es necesaria la existencia de un cdigo que permita establecer la
equivalencia entre la secuencia de bases del ARNm y la secuencia de
aminocidos de las protenas, ese es el llamado cdigo gentico.
El cdigo gentico, est formado por tros de bases nitrogenadas (llamados
codones), y cada uno de estos codifica para un aminocido especfico. Cuando varios
codones significan el mismo aminocido, se dice que son sinnimos. La existencia
de codones sinnimos, es un mecanismo que permite atenuar el efecto de las muta-
ciones. Existe un codn de iniciacin (que es el AUG), y tr es codones para la
N
terminacin (que son el UGA; UAG y UGG). Si en el ADN el gen es discontinuo,
CI
debido a la presencia de los intrones, en el ARNm los codones se encuentran uno a
continuacin del otro, sin ninguna interrupcin, desde el codn de iniciacin hasta el de
UC
terminacin. El cdigo gentico se muestra en la figura 3.10.
La traduccin ocurre en los ribosomas, que presentan dos subunidades de
OD
tamao desigual. Para la traduccin se requiere adems, el concurso de prote-
PR
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I
OH
PR
Fig. 3.10. El cdigo gentico. La representacin ms difundida del cdigo gentico. Los
aminocidos apolares aparecen en violeta, los polares inicos en rojo, los polares no
inicos en azul. Por sus caractersticas peculiares, la prolina y la glicina aparecen en un
color diferente.
nas no ribosomales los cuales se conocen con el nombre de factores de inicia-
cin (eIF) (del ingls, eukaryotic initiation factor), factores de elongacin
(eEF) (del ingls, eukaryotic elongation factor) y de factores de terminacin
(eRF) (del ingls, eukaryotic releasing factor).
Para el estudio del proceso de la traduccin se muestran varias etapas que
son descritas de forma breve a continuacin.
Activacin de los aminocidos
Los aminocidos no pueden interactuar directamente con los codones del

ARNm y por esto requieren de una preparacin, que consiste en unirlos con
ARNt especficos para cada uno de estos. Una familia de enzimas conocidas
como aminoacil-ARNt-sintetasas, cataliza el proceso que se desarrolla en dos
etapas. En la primera reacciona el aminocido con el ATP formando un inter-
N
mediario aminoacil-AMP, que permanece unido a la superficie de la enzima. En
CI
la segunda, el resto aminoacilo es transferido hacia el ARNt correspondiente al
aminocido. La enzima presenta un sitio de rectificacin, que controla si el
UC
aminocido ha sido unido al ARNt que le corresponde. Este es el paso ms
importante para garantizar la fidelidad de la traduccin. La activacin de los
aminocidos se resume en la figura 3.11.OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 3.11. Activacin de los aminocidos. En la parte superior aparece la unin del aminocido
al ATP formando el aminoacil-adenilato y pirofosfato. En la parte inferior, el grupo aminoacilo
es transferido al ARNt que le corresponde. Esta reaccin es importante para garantizar la
fidelidad de la traduccin.
Asociacin de los aminoacil-
ARNt a la subunidad menor
del ribosoma
En el citoplasma los ribosomas se en-

cuentran en un estado de equilibrio entre
la forma asociada de 80 S (las dos
subunidades unidas), y la disociada (las dos
subunidades separadas). La iniciacin se
realiza sobre la unidad menor.
El primer aminocido que se incorpora
a la sntesis de las protenas es la metionina,
que posee un ARNt especfico para esa
N
funcin que se denomina ARNti, (i por ini-
ciador). El metionil-ARNti (met-ARNt), se
CI
une al eIF2 que en su forma activa est
UC
unido al GTP, y forma el complejo ternario
met-ARNt: eIF2: GTP. Este complejo se
OD
asocia a la subunidad menor del ribosoma
junto con el eIF1A y el eIF3. Con poste-
PR
rioridad, se aade el eIF5, para formar en
RE
su conjunto el complejo de preiniciacin de

43 S. Esta fase del proceso est represen-
SU
tada en la figura 3.12.

DA
Preparacin del ARNm

BI
I
Al llegar al citoplasma se encuentran

OH
unidas protenas llamadas PAB (protenas

PR
de unin a polyA) (del ingls, polyA

binding protein), a la cola de poli (A). A
la estructura del casquete se une el eIF4E
y despus, el eIF4G se une, simultnea-
mente, al eIF4E y a la PAB, y propicia al
ARNm una estructura circular. Una vez
formada la estructura circular el eIF4G
recluta hacia esa zona al eIF4A, al eIF4B Fig. 3.12. Preparacin del aminoacil-
y al eIF4H, que poseen actividad de ARNt. Los aminocidos activados
helicasa, se deslizan sobre el ARNm y eli- son transportados hacia la
mina estructuras secundarias en forma de subunidad menor del ribosoma por
tallo y asa que se puedan encontrar en la el eIF2 unido al GTP y se forma un
regin 5-UTR, as elimina cualquier obs- complejo de preiniciacin de 43 S.
tculo para el movimiento del ribosoma. La preparacin del ARNm se ilustra en

la figura 3.13.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
Fig. 3.13. Preparacin del ARNm. El ARNm est unido a las PABP por la cola de
BI
poliadenina. El casquete es reconocido por el eIF4E. El eIF4G une al eIF4E con las PABP
I
dndole al ARNm una estructura circular que es la forma como participa en la traduccin.
OH
Iniciacin de la traduccin
PR
El complejo de 43 S se asocia al extremo 5 (casquete) del ARNm y se

comienza a deslizar sobre este hasta localizar la seal de iniciacin que contiene,
generalmente, al primer AUG. Cuando se produce la unin entre el codn de
iniciacin y el anticodn del met-ARNti, el eIF5 estimula al eIF2 a hidrolizar el
GTP (guanosin trifosfato). El complejo eIF2: GDP (guanosin difosfato), pierde
afinidad por el ribosoma y se separa dejando el met-ARNti en el sitio P. Con
posterioridad, el resto de los factores abandonan el ribosoma. La unin de la
subunidad mayor est mediada por el eIF5B: GTP que, cuando se produce la
unin de forma correcta hidroliza el GTP y, en forma de eIF5B: GDP, abandona
el ribosoma que est listo para comenzar la elongacin. En la figura 3.14 se
esquematiza esta fase del proceso.
N
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I
Fig. 3.14. Iniciacin de la traduccin. El complejo 43 S se asocia al extremo 5 del ARNm

OH
donde est el eIF4E y comienza a deslizarse sobre este hasta localizar el codn de
PR
iniciacin. Cuando se produce un apareamiento correcto entre el codn de iniciacin y

el anticodn del metionil-ARNti, se origina la hidrlisis del GTP unido al eIF2 y este
abandona el ribosoma dejando el metionil-ARNt en el sitio adecuado. Con posterioridad
se incorpora la subunidad mayor y el ribosoma est listo para la fase de elongacin. En
la figura, en aras de la simplicidad, se han omitido otros factores de iniciacin. Para una
informacin ms detallada consultar el texto.
Elongacin de la traduccin
Al final de la iniciacin, el sitio P del ribosoma est ocupado por el met-

ARNti, mientras que el sitio A se encuentra desocupado. El siguiente aminocido
es trado al sitio A, en forma de un complejo ternario aminoacil-ARNt: eEF1A:
GTP. Si se produce el acoplamiento adecuado entre el codn del ARNm, que
ocupa el sitio A, y el anticodn del aminoacil-ARNt entrante, el eEF1A hidroliza

el GTP y en forma de eEF1A: GDP, abandona el ribosoma. El centro de peptidil-
transferasa de la subunidad mayor, transfiere la metionina del met-ARNti hacia
el aminoacil-ARNt, que ocupa el sitio A y se forma el enlace peptdico. Se
produce el movimiento del ribosoma de manera que el ARNti pasa al sitio E, el
dipeptidil-ARNt pasa el sitio P y el sitio A queda desocupado. Para este movi-
miento se necesita el concurso del eEF2: GTP, que mediante la hidrlisis del
GTP, proporciona la energa para el movimiento, y en estado de eEF2: GDP,
abandona el ribosoma. Este ciclo se repite tantas veces como aminocidos de-
ban ser incorporados, para la formacin de la protena que se est sintetizando.
La fase de elongacin se ilustra en la figura 3.15.
N
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Fig. 3.15. Elongacin de la traduccin. 1) El aminoacil-ARNt es llevado al ribosoma por

el complejo eEF1: GTP ubicndolo en el sitio A. 2) Si el apareamiento codn con anticodn
es adecuado, se hidroliza el GTP y el eEF1: GDP abandona el ribosoma. 3) Se produce la
formacin del enlace peptdico. 4) La unin del complejo eEF2: GTP favorece el despla-
zamiento del ribosoma sobre el ARNm hasta el siguiente codn. 5) Al llegar el ribosoma
al siguiente codn se origina la hidrlisis del GTP y el complejo eEF2: GDP abandona el
ribosoma. 6) Con la salida del ARNt el ribosoma est listo para recibir un nuevo
aminocido.
Terminacin de la traduccin
Cuando en el sitio A aparece un codn de terminacin, no existe aminoacil-

ARNt que pueda acoplarse con este sitio. Esto provoca que el ribosoma se
detenga. Esta pausa permite la incorporacin al sitio A del eRF1: GTP, que
estimula la hidrlisis de la protena unida al ltimo ARNt que se incorpor al
ribosoma. Entonces se incorpora el eRF3 que estimula al eRF1 a hidrolizar el
GTP, y en forma de eRF1: GDP, abandona el ribosoma. Entonces se produce la
disociacin de las subunidades ribosomales y la liberacin de la protena recin
sintetizada. Un resumen de esta etapa aparece en la figura 3.16.
N
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I
OH
PR
Fig. 3.16. Terminacin de la traduccin. Al aparecer en el ARNm un codn de termina-

cin, este no puede ser ledo por ningn ARNt y el ribosoma se detiene. Se incorpora el
eRF1: GTP que provoca la liberacin de la protena formada. La incorporacin del eRF3
provoca la hidrlisis del GTP y todo el complejo sintetizador de protenas se desarma.
Eventos postraduccin
En ocasiones las protenas acabadas de salir del ribosoma, no muestran com-

pleta su estructura y, por tanto, no son totalmente funcionales. Entre las modifi-
caciones ms importantes que experimentan las protenas, despus de la
traduccin, se encuentran: eliminacin de aminocido de uno o de los dos extre-
mos, eliminacin de pptidos internos, formacin de los enlaces disulfuro, modi-
ficacin de aminocidos (hidroxilacin, fosforilacin, etc.), adicin de grupos
prostticos o coenzimas, adicin de glcidos o lpidos, etc. Por ltimo, las prote-
nas contienen seales moleculares que indican el lugar, dentro o fuera de la
clula, donde deben funcionar y hacia esos sitios son llevadas.
Las protenas realizan funciones mltiples en el organismo como:
Sirven de soporte o sostn a muchas estructuras.
Soportan fuerzas de tensin o estiramiento.
N
Participan en los mecanismos de contraccin y relajacin que producen al
CI
movimiento.
Catalizan las reacciones qumicas del metabolismo.
UC
Actan como receptores que reciben seales internas o externas.
OD
Funcionan como seales que contribuyen a la regulacin de diferentes procesos.
Participan en mecanismos de defensa contra agresores externos.
PR
RE
Es por esto que cuando se forman las protenas y realizan sus funciones se
est expresando la informacin que de forma original estaba codificada en la
SU
secuencia de bases del ADN.

DA
Conservacin de la informacin gentica

BI
I
La integridad de ninguna otra molcula es tan importante para la clula como

OH
la del ADN. Sin embargo, la molcula de ADN no es invulnerable a la accin de

PR
agentes internos o externos que lo amenazan de manera constante. Los mismos

procesos donde interviene el ADN pueden ser una fuente de daos estructura-
les a la molcula. Molculas que intervienen en el metabolismo celular, tambin
pueden ocasionar esos daos. Agentes externos a la clula o al organismo, son
igualmente, capaces de daar la integridad estructural del ADN. Todos estos
daos pueden, en ltima instancia, modificar el contenido informativo del ADN
o crear obstculos a los procesos de transmisin, expresin y conservacin de
la informacin gentica.
Debido a esta importancia, a lo largo de la evolucin se han creado numero-
sos mecanismos para garantizar esa integridad. En primer lugar est la propia
estructura del ADN: el hecho de que las bases nitrogenadas, se encuentren
hacia el interior de la molcula, en cuya secuencia est la informacin gentica,
proporciona un primer nivel de proteccin. En todos los organismos el ADN
est asociado, con protenas que lo rodean y forman un segundo nivel de pro-
teccin. En los organismos eucariontes el ADN est confinado al ncleo celular,
separado del resto de la clula por la envoltura nuclear constituida por una doble
membrana, lo cual hace que se origine un tercer nivel de proteccin. Pero, por
si esto fuera poco, cuando todos estos niveles fallan y se producen daos en el
ADN, todos los organismos cuentan con sistemas reparadores.
Las alteraciones ms frecuentes que pueden ocurrir en el ADN son: las
modificaciones de las bases y las prdidas de bases.
En cualquiera de los dos casos, se pueden producir de forma espontnea o
debido a la accin de agentes externos. Tambin pueden ocurrir enlaces
entrecruzados dentro de una hebra o entre las dos hebras por accin de agentes
externos. Los daos ms graves son la rotura de una o de las dos hebras,
provocadas, en lo fundamental, por la accin de las radiaciones y los radicales
N
libres.
La complejidad de estudiar el proceso de reparacin es el hecho de que,
CI
prcticamente, para cada uno de los daos mencionados, existe un mecanismo
UC
de reparacin particular. En los mamferos, aun cuando poseen todas las moda-
lidades de reparacin, el mecanismo ms usado es la reparacin por escisin de
OD
nucletidos, pues repara cualquier dao que provoque una alteracin en la es-
tructura tridimensional del ADN.
PR
La importancia de este mecanismo se pone de manifiesto de manera dram-
RE
tica en personas que padecen Xeroderma pigmentosum, una enfermedad he-

reditaria que se caracteriza por una hipersensibilidad a la luz solar, de forma tal
SU
que la exposicin de los pacientes al sol, provoca eritemas mltiples que evolu-
cionan a quemaduras, lceras de la piel y cicatrizaciones que provocan malfor-
DA
maciones. Tambin suelen presentar alteraciones del sistema nervioso central.

BI
Pero lo ms notable es el elevado riesgo de padecer cncer de la piel, con

I
peligro para sus vidas. Estudios realizados con cultivos de fibroblastos, de la piel
OH
de pacientes con Xeroderma pigmentosum, contribuyeron a dilucidar el meca-

nismo de reparacin por escisin de nucletidos (NER) (del ingls, nucleotide
PR
excision repair), y a identificar los genes cuyos productos participan en el

proceso y a los cuales por razones obvias se les denomin XP.
Existen dos modalidades del mecanismo:
Uno que produce la reparacin de daos en cualquier sitio del genoma
(denominado genoma global).
Otro que rectifica los daos en la hebra del ADN que se est transcribiendo
(llamado acoplado a la transcripcin).
Estas dos modalidades solo se diferencian en sus etapas iniciales pues al final
son iguales.
La reparacin global se inicia cuando los productos de los genes XPC (aso-
ciado a HR23B: homologue of RAD23) y XPE (junto con DDB2: DNA damage
binding protein), reconocen la alteracin estructural producida en la doble

hlice por el agente daino. Estas protenas reclutan hacia el sitio daado al
producto del gen XPA, que permite que a este complejo se asocien los produc-
tos de los genes XPB y XPD que poseen accin de helicasa y desenrollan el
ADN en la vecindad de la lesin. A las hebras simples se une RP-A lo que
impide que vuelvan a unirse. El producto del gen XP-G, que tiene actividad de
endonucleasa, corta la hebra daada unos 5 nucletidos hacia el extremo 3 de
la lesin, mientras que el producto del gen XP-F, hace lo mismo unos 24
nucletidos hacia el extremo 5. La brecha de 29 nucletidos que as se ha
creado, es rellenada por accin de la ADN polimerasa , unida al PCNA y,
posteriormente, es sellada por una enzima ADN ligasa.
Un resumen del proceso se muestra en la figura 3.17.
En la reparacin acoplada a la transcripcin, la seal radica en la detencin
de la ARN polimerasa II. En ese momento actan los productos de los genes
N
CSA y CSB (la denominacin se debe a que sus mutaciones originan el sndro-
CI
me Cockaine), que desplazan a la polimerasa y reclutan los productos de los
genes XPB y XPD.El resto es igual a la modalidad anterior.
UC
Otro mecanismo que contribuye a conservar la informacin gentica original
de un organismo es el sistema de modificacin-restriccin.
OD
Una vez que el ADN ha sido replicado, es metilado en bases especficas que
forman parte de secuencias especficas. Este patrn de metilacin es caracte-
PR
rstico de cada organismo, y viene a constituir la marca de identificacin del
RE
ADN propio. En esto consiste la modificacin.

Cuando un ADN de otro organismo penetra en una clula, se buscan las
SU
secuencias especficas que deben estar metiladas y si no lo estn, el ADN

forneo es hidrolizado. En esto consiste la restriccin, de ah que a las enzimas
DA
que hidrolizan el ADN de esta forma, se les llame enzimas de restriccin. As, la
clula puede distinguir entre el ADN propio y el ajeno.
BI
Las enzimas de restriccin que hidrolizan el ADN en secuencias especficas,

I
han sido un instrumento invaluable para el desarrollo de la moderna tecnologa

OH
del ADN recombinante y su aplicacin prctica, la ingeniera gentica.

PR
Mutaciones
Cuando no ocurre una reparacin correcta de cualquier dao al ADN, apare-

cen las mutaciones. Estas son alteraciones permanentes que se producen en el
ADN, y que son transmitidas de generacin en generacin. Pueden ser espon-
tneas, si surgen como consecuencias de errores en los procesos relacionados
con el ADN o inducidas, si son productos de agentes externos. Los agentes
externos ms frecuentes son:
Anlogos de bases.
Mutgenos qumicos.
Radiaciones.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 3.17. Reparacin por escisin de nucletidos. El dao al ADN es reconocido por
XPE, XPC y otras protenas que reclutan a las helicasas XPB y XPD que desenrollan el
ADN. Las endonucleasas XPF y XPG cortan el ADN a ambos lados de la lesin y la
brecha es llenada por la ADN polimerasa y sellada por la ADN ligasa.
Los anlogos de bases son sustancias similares a las bases nitrogenadas,

capaces de formar nucletidos, que son incorporados al ADN durante el proce-
so de replicacin. Estos anlogos tienen formas tautomricas, que en una de
ellas se aparean con una base y en la otra se aparean con otra. Un ejemplo
tpico es el bromouracilo que es un anlogo de la timina y, por lo tanto, se aparea
con la adenina en su forma ceto, pero en su forma enol lo hace con la guanina,
por lo que en el siguiente ciclo replicativo aparecer un par GC, donde haba un
par AT.
Un mutgeno qumico, es una sustancia que reacciona con cualquiera de las
bases del ADN y la modifica, de forma que cambia su patrn de apareamiento.
Entre estos se encuentra el cido nitroso, que transforma los grupos aminos en
cetnicos convirtiendo la citosina (que forma par con la guanina), en uracilo
(que forma par con la adenina). Otro agente de este tipo es el sulfonato de
N
etilmetano que produce la alquilacin de la guanina con la labilizacin del enlace
CI
N-glicosdico, que al romperse forma un sitio apurnico que, al no ser reparado
en el prximo ciclo replicativo, puede ocurrir la incorporacin de cualquiera de
UC
las cuatro bases.
La luz ultravioleta, los rayos gamma y los rayos X son poderosos agentes
OD
mutagnicos, que pueden producir, tanto alteraciones de las bases nitrogenadas,
PR
como las rupturas de una o las dos hebras del ADN. Un efecto similar a las
radiaciones tienen las llamadas especies reactivas del oxgeno.
RE
SU
Consecuencias de las mutaciones

DA
Las consecuencias de las mutaciones sobre la estructura del ADN dependen

BI
en gran medida del agente causal. Sin embargo, los efectos de esas mutaciones
I
se miden por las alteraciones que pueden aparecer en el producto gnico prima-
OH
rio, es decir, en las protenas.

Por su extensin, las mutaciones se clasifican en cromosmicas y gnicas:
PR
Cromosmicas: afectan grandes sectores del ADN y se hacen visibles al

microscopio ptico. Entre estas mutaciones aparecen los borramientos (mal
llamados deleciones), las inserciones, las translocaciones, etc., que son estu-
diadas con ms detenimiento en el captulo 7 de citogentica.
Gnicas: afectan pequeos sectores del gen y se pueden producir por cam-
bios, adiciones o sustracciones de bases. El efecto de estas mutaciones so-
bre el producto gnico est en dependencia del tipo y de la localizacin. Por
ejemplo, si las mutaciones se producen en la zona de regulacin del gen (el
promotor), se altera la cantidad de protenas que se producen, aumentando o
disminuyendo, aunque este ltimo caso es el ms frecuente. Si se produce en
la zona de codificacin del gen, se altera la actividad de la protena, siendo la
disminucin lo ms frecuente.
Los cambios de bases no siempre producen cambios en los aminocidos de
las protenas debido al carcter redundante del cdigo gentico (mutaciones
silentes) y en ocasiones se producen mutaciones neutras, pues se cambia un
aminocido por otro del mismo tipo. Cuando se cambia un aminocido por otro
diferente en polaridad o tamao se puede afectar la actividad de la protena,
como es el caso de la sicklemia, la cual surge como consecuencia del cambio de
glutmico (aminocido polar inico), por valina (aminocido apolar), en la posi-
cin 6 de la cadena de la hemoglobina.
La adicin o sustraccin de bases, provoca grandes cambios en la protena
pues, los codones del ARNm se encuentran uno a continuacin del otro y por lo
tanto la adicin (o sustraccin) de una base, modifica el marco de lectura a
partir de ese punto.
Un tipo particular de mutaciones por cambio de una base, es el que ocurre en
N
los codones de terminacin. Pueden darse dos situaciones. Si un codn de lec-
tura se transforma en un codn de terminacin la cadena polipeptdica termina
CI
abruptamente. Por el contrario, si un codn de terminacin se convierte en un
UC
codn de lectura, la protena tiene un exceso de aminocidos como ocurre con
la hemoglobina de Constant Spring.
OD
Cuando las mutaciones se producen en las zonas crticas de los intrones,
pueden dar lugar a protenas totalmente diferentes e inservibles, que la clula
PR
degrada rpidamente dando lugar a una deficiencia cuantitativa.
RE
Reordenamiento de la informacin gentica

SU
DA
Todos los sistemas informticos en algn momento deben ser reordenados,

para facilitar su funcionamiento. Esto sucede de igual forma con la informacin
BI
gentica. El fundamento molecular de este reordenamiento es el proceso de

I
recombinacin gentica, que consiste en el intercambio de grandes segmentos

OH
de ADN entre dos molculas. Los mecanismos moleculares de este proceso en

PR
las clulas eucariontes no est totalmente aclarado, pero su existencia no se

discute.
La observacin en el microscopio ptico de la recombinacin gentica se ha
realizado durante los estudios de la meiosis. Esta, es un proceso que ocurre
durante la maduracin de las clulas germinales en los organismos superiores,
que finalmente, da origen a los gametos. El proceso consta de dos divisiones
celulares sucesivas sin que medie entre estas la replicacin del ADN. Durante
la profase de la primera divisin, los cromosomas homlogos (el de origen ma-
terno y el de origen paterno), se aparean (sinapsis) y se establecen entre ellos
vnculos visibles al microscopio, que se denominan entrecruzamientos (crossing
over). Durante esta etapa se produce el intercambio de segmentos grandes de
las molculas de ADN, que forman cada una de las cromtidas de los
cromosomas homlogos. En la metafase, los cromosomas se colocan en la pla-
ca ecuatorial, pero en la anafase se produce la migracin hacia los polos de

cromosomas enteros y no de las cromtidas como ocurra en la mitosis. En la
telofase, las clulas son reconstruidas al igual que en la mitosis. La segunda
divisin ocurre de inmediato sin producirse la replicacin del ADN, y transcurre
de forma similar a la mitosis. Los cromosomas (que ahora son la mitad del
nmero original), se disponen en la placa ecuatorial y en la anafase las cromtidas
se separan, y una por cada cromosoma se dirige a los polos celulares, que en la
telofase sirven para la organizacin de las clulas hijas. De esta forma, la infor-
macin gentica que estaba cuadruplicada al inicio de la primera divisin ha sido
dividida en cuatro clulas, cada una de las cuales contiene solo una copia de la
informacin gentica de la especie. Cuando en la fecundacin se unen el game-
to masculino y el femenino, se restituye el carcter duplicado de la informacin
que caracteriza a todas las clulas somticas superiores (ver captulo 4).
Estos son los procesos bsicos de tratamiento de la informacin gentica en
N
los organismos. Es el nico tipo de informacin que se transmite, equitativamen-
CI
te, entre los antecesores y los sucesores. Sin embargo, en los organismos
UC
pluricelulares es necesario coordinar las acciones de billones de clulas, de
manera que el organismo funcione como un todo nico y armnico. En esos
OD
organismos se crean flujos de informacin molecular, que permiten su coordina-
cin y que, en ltima instancia, tienen su origen en la informacin gentica.
PR
RE
Comunicacin intercelular
SU
Los organismos pluricelulares estn dotados de mecanismos que les permi-

DA
ten coordinar las acciones de todas sus clulas, de forma tal que el organismo
funcione como un todo nico y armnico. El fundamento de todo este mecanis-
BI
mo es el fenmeno de la comunicacin intercelular, es decir, el flujo de informa-

I
cin que existe entre las diferentes clulas y tejidos. En ltima instancia toda
OH
esa informacin, est contenida como posibilidad en el material gentico, pero

se torna realidad al expresarse esa informacin y dirigir la sntesis de molculas
PR
especficas que funcionan en esos mecanismos. Una vez expresada la informa-

cin gentica, se establecen entre las clulas flujos de informacin molecular,
cuya tarea fundamental es la de coordinar las funciones de todas las clulas,
para conseguir el funcionamiento armnico del organismo.
Los flujos de informacin molecular, presentan un conjunto de caractersti-
cas generales que se pueden resumir en las siguientes:
Estn determinados genticamente, por lo tanto los principales componentes
moleculares implicados en estos son las protenas, entre las que se destacan,
fundamentalmente, las enzimas aun cuando pueden existir protenas no
enzimticas.
Estas enzimas provocan la modificacin covalente de sustratos protenicos,
de tal manera que muchos de los componentes del flujo existen en dos esta-
dos, uno modificado y otro no modificado. Aun cuando existen varios siste-
mas de modificacin el ms empleado es el de fosforilacin y desfosforilacin.
El trnsito de la informacin se controla por un mecanismo muy simple, pues
una de las formas (la fosforilada), permite el paso de la informacin, mientras
que la otra (la no fosforilada), lo interrumpe. Por lo tanto la fuerza que impulsa el
flujo es la diferencia de potencial qumico y eso hace que se trate de un
fenmeno de transduccin.
Los flujos de informacin suelen ser redundantes, es decir, que varios flujos
pueden tener iguales efectos. Por otra parte tambin existen mecanismos
internos para desconectarse, rpidamente, y evitar la permanencia de los efectos
por tiempos prolongados.
De manera bsica la comunicacin intercelular consta de tres componentes

esenciales: una clula que emite una seal, el medio de propagacin de la seal,
N
y otra clula que capta la seal y elabora una respuesta.
CI
Para que el ciclo de comunicacin quede, totalmente establecido la respuesta
debe modificar la seal y volver todo al estado anterior. En este campo la seal
UC
es el portador material de informacin. En la informacin molecular, las seales
son molculas, independientemente, de su naturaleza qumica. De este modo,
OD
son seales las hormonas, los neurotransmisores, las citoquinas, las
PR
prostaglandinas, etc. Como consecuencia de cambios en el entorno o debido a
su propia actividad, las clulas emiten estas seales hacia el espacio extracelular;
RE
algunas actan de forma local, mientras que otras alcanzan el torrente sangu-
neo y pueden actuar a larga distancia. Se puede intentar una clasificacin en
SU
tres grupos principales de los sistemas de seales, teniendo en cuenta su radio

de accin:
DA
Sistemas de seales generales: son aquellas que actan prcticamente, en

BI
todo el organismo y estaran representadas por las seales del sistema ner-
I
vioso, el sistema endocrino y el sistema inmunolgico.

OH
Sistemas de seales particulares: son las seales que tienen un radio de ac-
cin ms limitado y por lo general coordinan la actividad de rganos y siste-
PR
mas particulares, como las seales del sistema cardiovascular, el digestivo,

etctera.
Sistemas de seales locales: son las seales que controlan la actividad de
clulas, que por lo general estn cercanas y que para alcanzarlas no necesi-
tan llegar a la sangre, como son las prostaglandinas, los leucotrienos y los
tromboxanos. La emisin de cada una de estas seales tiene un carcter
especfico, pues cada clula tiene que emitir la seal que se corresponda con
el estmulo recibido, de manera que esas molculas sean verdaderas porta-
doras de informacin.
La captacin de esas seales tambin tiene un carcter especfico. Todas las

clulas poseen protenas que actan como receptores de seales; pero cada
tipo celular solo posee una dotacin de receptores, lo cual le permite responder
a unas seales, pero a otras no. Los receptores pueden estar localizados en la
membrana plasmtica, o en el interior de la clula. En este ltimo caso, se
pueden localizar en el citosol, en los organitos citoplasmticos o en el ncleo. La
localizacin del receptor se corresponde con las propiedades fsico-qumicas de
la seal. Cuando por su naturaleza qumica, la seal no puede penetrar a la
clula, el receptor se encuentra en la membrana, mientras que las que pueden
entrar libremente, encuentran su receptor en el interior.
Los receptores de la membrana constan al menos de tres dominios:
Un dominio extracelular, que es el que posee el sitio de reconocimiento para la
seal.
Un dominio transmembranal, que conecta la parte externa con la interna.
Un dominio intracelular, cuya funcin es comunicar al interior de la clula la
N
presencia de la seal.
CI
En cada tipo de receptor estos dominios tienen estructuras diferentes y fun-
UC
ciones diferentes en el dominio intracelular.
De acuerdo con el mecanismo por el cual se produce la transduccin de la
OD
seal hacia el interior de la clula, los receptores pueden clasificarse en:
PR
Receptores que son canales inicos: en la misma estructura se encuentra la
zona receptora y el canal inico, y la unin de la seal modifica el estado del
RE
canal (abierto o cerrado), y modifica el flujo de iones a travs de la membra-

na, lo cual tiene una gran importancia para el funcionamiento celular espe-
SU
cialmente, en los mecanismos de excitacin y secrecin.

Receptores que producen la endocitosis de la seal: en este caso la seal
DA
pasa hacia el interior de la clula, para realizar sus funciones, pero para esto
BI
requiere del concurso de un receptor especfico en la membrana celular.

I
Receptores acoplados a protenas G: las protenas G reciben ese nombre

OH
porque se unen a nucletidos de guanina. Cuando estn unidas al GDP

PR
(guanosin difosfato) no transmiten informacin, lo que s hacen cuando estn

unidas al GTP (guanosin trifosfato). En estado no excitado estas protenas
estn unidas al GDP. Cuando la seal se une al receptor, este acta sobre la
protena G y provoca el cambio de GDP por GTP, con lo cual produce su
activacin. La protena G activada, acta sobre protenas celulares y modifi-
ca su actividad, transmitiendo la informacin recibida por el receptor.
Receptores con actividad enzimtica en el dominio intracelular: como su nom-
bre lo indica, estos receptores tienen alguna actividad enzimtica especfica
en su dominio intracelular. Cuando la seal se une al receptor, se produce una
activacin de la parte enzimtica que cataliza determinada reaccin. Se han
descrito receptores: con actividad de tirosil protein kinasa (transfieren un
grupo fosforilo del ATP hacia residuos de tirosina, que forman parte de pro-
tenas), con actividad de seril (o treonil) protein kinasas (estas transfieren
el fosforilo hacia residuos de serina o treonina), con actividad de guanilato
ciclasa (convierten el GTP en GMPc -guanosin monofosfato- cclico), con
actividad de fosfotirosil protein fosfatasas (hidrolizan la fosfotirosina de al-
gunas protenas). En todos los casos se producen modificaciones de la activi-
dad de protenas intracelulares en consonancia con la informacin recibida
por el receptor.
Receptores asociados a enzimas: a diferencia de los anteriores, estos recep-
tores no poseen una actividad enzimtica intrnseca, sino que la unin de la
seal produce el reclutamiento de determinadas enzimas hacia el receptor.
Esta unin provoca la activacin de la enzima que a su vez modifica la acti-
vidad de otras protenas intracelulares.
Receptores intracelulares: los receptores intracelulares se pueden localizar
en distintos compartimentos. Los que se encuentran en el retculo endoplsmico
N
son por lo general canales inicos, especialmente para el calcio. Los que
estn en el citosol o en el ncleo, suelen ser factores de transcripcin
CI
genicoespecficos, que una vez unida la seal actan sobre el ADN, modifi-
UC
cando el estado de transcripcin de los genes.
OD
La unin de la seal al receptor promueve un proceso de transduccin de la
seal que puede provocar, entre otros, los efectos siguientes:
PR
Se modifica la intensidad del paso de iones y nutrientes, a travs de la mem-
RE
brana plasmtica.
Se modifica la actividad de enzimas especficas, que a su vez modifican la
SU
intensidad de las vas metablicas donde estas participan.

Se produce la remodelacin del citoesqueleto.
DA
Se modifica el estado de transcripcin de genes especficos.

BI
I
Para lograr estos efectos es necesario el concurso de numerosas protenas,

OH
muchas de estas enzimas, son capaces de propagar la informacin recibida por

el receptor hacia el efector final. Un esquema de los efectos de la unin de la
PR
seal al receptor se muestra en la figura 3.18.

Procesos tan vitales como la proliferacin y diferenciacin celulares, el con-
trol de la glucemia, el control del crecimiento y desarrollo del organismo, el
desarrollo sexual y la respuesta inmunolgica, entre otros, pueden funcionar de
forma eficiente gracias a la comunicacin intercelular que permite coordinar las
acciones de numerosas clulas, para elaborar la respuesta adecuada y oportuna
al estmulo recibido. Por otra parte, numerosas son las enfermedades que tienen
su origen en trastornos en la comunicacin intercelular, bien por la ausencia de
la seal, bien por deficiencias en el receptor, bien por alteraciones en las prote-
nas transductoras que propagan la seal hacia el efector final. La diabetes
mellitus, la hipercolesterolemia familiar y el cncer son ejemplos de cada una de
estas categoras.
N
CI
UC
OD
PR
RE
Fig. 3.18. Efectos de la unin de la seal al receptor. Varios mecanismos se ponen en

SU
marcha inmediatamente despus de la unin de la seal al receptor. Estos mecanismos

conducen a la (1) modificacin de la permeabilidad de la membrana a iones y nutrientes,
DA
(2) reestructuracin del citoesqueleto, (3) cambios en la actividad de enzimas o prote-

nas especficas y (4) alteraciones en la expresin de genes especficos.
BI
I
OH
Resumen
PR
La expresin, conservacin y reordenamiento de la informacin gentica,

son procesos indispensables para el mantenimiento de la vida. La informacin
gentica se convierte en algo inerte, si no se expresa en el momento y en el
lugar adecuado. La formacin de protenas que desarrollan numerosas e impor-
tantes funciones en el organismo, es la forma fundamental de expresin de los
genes. Pero tanto la actividad propia del material gentico, como la accin de
agentes externos, provocan daos en el ADN. Las clulas han adquirido diver-
sos mecanismos que permiten la reparacin de los daos. De no ser as se
producen mutaciones que en muchos casos pueden ser la causa de enfermeda-
des. La recombinacin permite, el reordenamiento e intercambio de informa-
cin gentica entre cromosomas y es la base fundamental de la biodiversidad.
Los mecanismos de comunicacin intercelular en los organismos pluricelulares,
garantizan generar flujos de informacin que coordinan las acciones de clulas
o grupos de clulas, en la realizacin de funciones especficas. Alteraciones de
estos mecanismos son causa de enfermedades frecuentes.
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Captulo 4 FENMENOS MOLECULARES

Y CELULARES DESDE MEIOSIS
HASTA LA FORMACIN
DEL BLASTOCISTO
N
CI
UC
La meiosis es un tipo especial de divisin celular propia de las clulas
germinales.
OD
Con esta divisin celular, se generan los gametos que son clulas altamente
PR
especializadas, a partir de cuya unin comienza el desarrollo de una nueva vida.
RE
Es incalculable el nmero de procesos moleculares que ocurren en este

fenmeno tan especial de la vida. Durante la meiosis pueden ocurrir muchos
SU
errores, algunos de los cuales se expresan por fallos en la fecundacin, abortos

espontneos, defectos congnitos incompatibles con la vida, los que se pueden
DA
identificar como fenmenos de seleccin natural, que escapan de los mecanis-

BI
mos genticos de reparacin de los mltiples errores, que en este delicado pro-
I
ceso pueden ocurrir.

OH
Pero tambin la meiosis es un proceso biolgico a partir del cual se garantiza

una gran variabilidad de cualidades, en los mltiples caracteres que son ge-
PR
nerados por el genoma de las especies de reproduccin sexual y que, junto a las
mutaciones, permiten identificar y diferenciar a los individuos interespecies en
los que, por supuesto, est incluido el ser humano.
Este captulo est dirigido a enfatizar, en los mecanismos biolgicos comunes
que ocurren en la meiosis, en el proceso de obtencin de gametos y en las
particularidades que presenta la gametognesis del hombre y de la mujer, y
cuyas caractersticas explican, un grupo de defectos de origen gentico.
Tambin se tratan los procesos biolgicos, que median entre la fecundacin y
la formacin del blastocisto, necesarios para la comprensin de fenmenos
involucrados en la causa de enfermedades o defectos congnitos, que son ex-
puestos en el presente texto.
Fenmenos moleculares y celulares desde meiosis hasta la formacin del blastocisto 73
Meiosis
En esta divisin celular, las clulas diploides de la lnea germinal producen

clulas denominadas gametos, los que se caracterizan por tener un nmero
haploide de cromosomas.
Cmo se originan esas clulas de la lnea germinal en el humano?
Durante la formacin del embrin, en la segunda semana de desarrollo y
procedentes del ectodermo primario, las clulas germinales migran hacia la pa-
red del saco vitelino y reciben el nombre de clulas germinales primordiales en
esta etapa. Esta lnea celular (lnea germinal), permanece protegida en este sitio
hasta la cuarta o sexta semana en que migran hacia la pared posterior del
embrin, donde continan multiplicndose, por mitosis sucesivas y forman las
crestas genitales que representan las gnadas primitivas. Estas gnadas primi-
N
tivas se desarrollan en ovarios o testculos en dependencia de la presencia de
CI
los cromosomas X (XX), o de un cromosoma X y un Y (XY) (ver captulo 9).
Cada clula germinal humana que dar inicio a la meiosis, presenta un nme-
UC
ro diploide de 46 cromosomas equivalentes a 23 pares. En este proceso de
OD
divisin celular, ocurren una serie de eventos macromoleculares, que garanti-
zan la separacin de cada par cromosmico y que termina dando origen a clu-
PR
las hijas que contienen en sus ncleos 23 representantes de cada par cromosmico
RE
o nmero haploide de cromosomas y que reciben el nombre de gametos, vulos

o gametos femeninos y espermatozoides o gametos masculinos.
SU
La meiosis consta entonces de dos divisiones consecutivas, denominadas

meiosis I y meiosis II, cada una de estas transcurre como un proceso continuo
DA
que, para su mejor comprensin se ha dividido como en la mitosis en: profase,

BI
metafase, anafase y telofase (Figs. 4.1 y 4.2).

I
OH
Meiosis I
PR
Comienza despus que la clula germinal ha llegado a la fase G2 de su ciclo

celular, luego de la sntesis del ADN. Esto significa que cada molcula
cromosmica de ADN est duplicada y unida por el centrmero. En este mo-
mento del inicio de la meiosis la informacin gentica en el ncleo celular es
igual a 4n. La figura 4.1, permite comprender mejor la explicacin.
Profase I
La profase de la meiosis I, es uno de los eventos ms importantes de la

meiosis como se explica en el captulo 3, en el acpite sobre reordenamiento de
la informacin gentica.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
Fig. 4.1. Esquema de los eventos que ocurren en la meiosis representados solo en dos
OH
pares de cromosomas. Profase I.

PR
Durante esta fase, los cromosomas sufren un proceso de condensacin pro-

gresiva y se describen cinco subfases denominadas: leptoteno, cigoteno,
paquiteno, diploteno y diacinesis.
Como en cada una de estas fases ocurren fenmenos de importancia gentica,
es necesaria la descripcin de los elementos ms significativos.
Leptoteno: es el inicio de la profase I, lo ms significativo que aqu ocurre es
el comienzo de la condensacin de los cromosomas que permiten la observa-
cin de zonas ms gruesas del ADN denominadas crommeros, que poseen un
patrn caracterstico para cada par cromosmico.
Cigoteno: los cromosomas homlogos comienzan a acomodarse por parejas
a lo largo de toda su extensin; a este fenmeno se le denomina sinapsis y es
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
Fig. 4.2. De la diacinesis de la meiosis I hasta la formacin de los gametos. Telofase I

I
OH
PR
muy preciso, de modo que las secuencias de ADN contactan punto a punto a lo
largo de la extensin de las parejas de cromosomas homlogos. Al microscopio
electrnico se observa, que gran parte de esta unin est favorecida, por lo que
se ha denominado, complejo sinaptonmico, que es una estructura formada por
protenas involucradas en el entrecruzamiento del ADN, y que son esenciales
para los eventos de recombinacin que se estudian en el captulo 13.
Paquiteno: en esta subfase la sinapsis es completa, los cromosomas estn
mucho ms condensados y es posible visualizar sus cromtidas, por lo que en
este estado se les denomina ttrada, y ya ha ocurrido el entrecruzamiento y la
recombinacin de zonas del ADN como consecuencia de este.
Diploteno: el complejo sinaptonmico ha desaparecido; sin embargo, los
cromosomas homlogos se mantienen unidos por unas estructuras denomina-
das quiasmas, que garantizan que la pareja de cromosomas homlogos se man-

tenga unida. Estos quiasmas parecen ser la evidencia citolgica de puntos de
intercambio entre las molculas de ADN, de las cromtidas de la pareja de
cromosomas homlogos. La observacin de los quiasmas en la espermatognesis,
sugiere que hay varios quiasmas por parejas de cromosomas homlogos y este
fenmeno tiene un importante papel en la separacin precisa de ambos homlogos
(disyuncin). El fallo en la formacin de quiasmas, predispone a la no disyun-
cin. Los cromosomas X y Y hacen sinapsis en el extremo de sus brazos cortos
(regin seudoautosmica), en esa extensin se produce entrecruzamiento y se
visualizan quiasmas, (ver captulo 9).
Diacinesis: en esta etapa, la pareja de cromosomas homlogos unidas por
los quiasmas, alcanzan su mxima condensacin, y de esta forma se localizarn
en el plano ecuatorial, al iniciarse la metafase I.
N
CI
Metafase I
UC
Comienza con la desaparicin de la envoltura nuclear y la formacin del huso
OD
acromtico, en tanto que las parejas de cromosomas homlogos se sitan
alineadas en el plano ecuatorial y los microtbulos del huso alcanzan a las
PR
estructuras protenicas (cinetocoro), situadas en los centrmeros, de cada
RE
cromosoma homlogo y, de esta forma, comenzar la separacin de las parejas

de cromosomas homlogos.
SU
Anafase I
DA
BI
Se extiende desde la separacin de cada cromosoma homlogo, hasta el

I
comienzo de la telofase. Lo ms significativo de esta fase de la meiosis es que,

OH
al separarse los cromosomas homlogos, se reduce el nmero de cromosomas

a la mitad; sin embargo, an la informacin gentica se encuentra doble (2n), ya
PR
que cada cromosoma homlogo mantiene sus cromtidas hermanas.
Telofase I
Como en la mitosis, los cromosomas comienzan a descondensarse, se reor-

ganiza la membrana nuclear y el citoplasma se separa para dar lugar a dos
clulas hijas.
Cuando ha terminado la meiosis I, an las clulas resultantes no son gametos
maduros ya que la informacin gentica, se encuentra doble (2n). Es a
partir de este final de la meiosis I, y sin nueva sntesis de ADN, que co-
mienza la meiosis II.
Meiosis II
Transcurre como una mitosis comn, su diferencia est en el nmero de

cromosomas, ya que en la meiosis II aparecen, en lugar de 46 cromosomas, 23
con sus cromtidas hermanas.
Al finalizar la meiosis II iniciada en las dos clulas resultantes de la meiosis
I, se obtienen cuatro gametos. Cada uno tiene 23 cromosomas con solo una
cromtida. Una caracterstica importante de la meiosis II, es la distribucin
azarosa de cada uno de los 23 cromosomas, una vez ubicados en el plano ecua-
torial de la metafase II.
La formacin de gametos se desarrolla de manera diferente en el hombre y
en la mujer.
N
Espermatognesis
CI
La espermatognesis, nombre que recibe la meiosis en el hombre, comienza
UC
en la pubertad cuando las clulas testiculares de Leydig segregan grandes can-
tidades de testosterona (hormona esteroidea).
OD
Bajo el efecto de la testosterona, las clulas de Sertoli de los testculos
PR
desarrollan los tbulos seminferos, en cuya formacin estn comprometidas las
clulas germinales primordiales que producto de sucesivas mitosis originan las
RE
espermatogonias las cuales ocupan un sitio bajo la membrana basal de los tbulos
seminferos, y que producen el espermatocito primario, clula a partir de la cual
SU
comienza la meiosis en el hombre, y que contina sin interrupcin hasta la for-

DA
macin de los espermatozoides (Fig. 4.3).

Las clulas obtenidas al concluir la meiosis I, reciben el nombre de
BI
espermatocitos secundarios y estos al concluir la meiosis II dan lugar a cuatro

I
clulas denominadas espermtidas.

OH
Las espermtidas sufren cambios dramticos en su forma y organizacin

PR
interna, para quedar formado el espermatozoide, proceso este que recibe el

nombre de espermiognesis. El proceso completo tiene una duracin de 64 das
y de estos el ms prolongado es la espermiognesis.
El espermatozoide queda configurado por una cabeza, una porcin interme-
dia y una cola (Fig. 4.4).
La cabeza queda desposeda de citoplasma y est ocupada por el ncleo
haploide, muy condensado y por una vescula denominada acrosoma, situada
por delante de la envoltura nuclear y que est llena de enzimas hidrolticas.
La pieza o porcin intermedia, contiene grandes mitocondrias que son fuente de
energa requerida para la velocidad de traslacin de los espermatozoides.
La cola contiene microtbulos, cuya disposicin permite su rpido desplaza-
miento desde la red de tubos del testculo hasta las trompas uterinas, sitio en el
cual debe alcanzar y fecundar al vulo.
N
CI
Fig. 4.3. Esquema de tbulos seminferos y espermatognesis. La mitad (50 %) de los
UC
espermatozoides haploides, presentan cromosoma X o Y, en el esquema, uno de los
espermatocitos secundarios lleva el cromosoma X con sus dos cromtidas, y el otro el
OD
cromosoma Y tambin con sus dos cromtidas, y al completar la meiosis II, las cromtidas
de ambos cromosomas (X y Y) se separan. Cada espermatozoide tiene genoma haploide
PR
(22 cromosomas autosmicos y un cromosoma X o Y).
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 4.4. Esquema de un espermatozoide.
El espermatozoide tiene una longitud total de 10 m (micrmetros). En la

vagina de la mujer son depositados unos 200 millones, que pueden sobrevivir
con capacidad de fertilizacin hasta 3 das.
Ovognesis
La ovognesis es el proceso de gametognesis en la mujer y a diferencia del

hombre esta comienza en la etapa de desarrollo fetal. Una vez que la gnada
primitiva se desarrolla como ovario, las clulas germinales se multiplican por
mitosis sucesivas y en la semana 12 del desarrollo embrionario femenino co-
mienza, la profase de la meiosis I. Varios millones de ovogonias que se convier-
ten en ovocitos primarios y casi, inmediatamente, se mantienen latentes en este
estadio de la meiosis I, rodeados de clulas foliculares, constituyen folculos
primordiales (Fig. 4.5).
N
CI
UC
OD
PR
Fig. 4. 5. Desarrollo de la meiosis en la mujer. Obsrvese que la meiosis I est presente
RE
en el cuarto mes de desarrollo embrionario y termina todos los meses desde la pubertad
hasta la menopausia.
SU
La mayora de estos folculos (al inicio unos 7 millones) degeneran y al naci-

DA
miento de la nia se mantienen entre 2 y 700 000 millones. Al arribar a la

BI
pubertad solo quedan unos 400 000 y unos 5 a 12 de estos se desarrollan cada
I
mes pero solo uno madura, el resto degeneran. Ya a este nivel de desarrollo, el
OH
ovocito primario completa la primera divisin meitica, quedando una clula

mayor en tamao (el ovocito secundario), y un cuerpo polar. El folculo ha cre-
PR
cido, el ovocito est rodeado por la zona pelcida y las clulas foliculares; se
convierte en un folculo vesicular.
La segunda divisin meitica comienza unas 3 h antes de la ovulacin, que
ocurre al entrar la divisin en la metafase II. El folculo roto forma una estruc-
tura endocrina que recibe el nombre de cuerpo lteo. Todo este proceso a partir
de la pubertad ocurre, cclicamente, como parte del periodo menstrual y, cuyo
proceso endocrino se sale de los objetivos de este captulo.
La ovognesis finaliza al contactar con el espermatozoide, quedan cuatro
clulas rodeadas por la zona pelcida y la corona radiante: el vulo y los tres
cuerpos polares. De no ocurrir la fecundacin, la meiosis II de la ovognesis
nunca llega a terminar, y desaparece esta estructura celular en el proceso de la
menstruacin.
vulo
Cuando finaliza la anafase II, el citoplasma del ovocito secundario se agran-

da y se divide en la telofase II, de forma asimtrica. Las dos clulas hijas del
primer cuerpo polar y el vulo, al finalizar la meiosis, dan lugar a cuatro clulas.
Una es el vulo y las otras tres, corresponden a los cuerpos polares. Se pensa-
ba que, de forma eventual, estos cuerpos polares degeneraban, sin embargo,
ahora se conoce que el segundo cuerpo polar es punto de referencia para las
primeras mitosis del cigoto (ver en fecundacin).
Todas estas clulas tienen, un nmero haploide de cromosomas. El tamao
del vulo es de 1 mm o 1000 m.
Durante toda esta etapa de formacin y al final de esta, el vulo requiere un
gran nmero de ribosomas, y recibe apoyo nutricional de las clulas foliculares
de la corona radiante, que incluyen macromolculas que pasan directamente al
N
citoplasma, a travs de puentes entre estas clulas foliculares y la membrana
CI
plasmtica del vulo.
UC
La estructura del vulo queda rodeada por la zona pelcida, compuesta de
glicoprotenas y de la corona radiante, formada por las clulas foliculares, e
OD
inmediatamente, por debajo de la membrana plasmtica, se encuentran los gr-
nulos corticales, cuyo contenido, rico en protenas enzimticas, se libera al con-
PR
tacto con el primer espermatozoide que llega a la zona pelcida, e impide con los
RE
cambios qumicos que produce en ella, que penetren ms de un espermatozoide.

El vulo contiene los componentes membranosos y no membranosos comunes
SU
a toda clula, incluyendo las mitocondrias. El vulo, queda constituido al con-

cluir la meiosis II, pero esto, como ya se ha expresado, ocurre solo cuando es
DA
alcanzado por el espermatozoide; evento este que tiene un tiempo muy breve
BI
(Fig. 4.6).
I
OH
PR
Fig. 4.6. Esquema de la estructura del vulo

Fecundacin
En condiciones normales de funcionamiento de los mecanismos que ocurren

en la fecundacin, solo un espermatozoide logra hacer contacto con la membra-
na plasmtica del vulo, donde la liberacin del contenido de las enzimas hidrolticas
de la vescula acrosmica del espermatotozoide, por un lado, y las de los grnu-
los corticales, por el lado interno del citoplasma del vulo, abren una brecha por
la cual penetran el ncleo haploide y los microtbulos del espermatozoide. Esto
significa que los componentes citoplasmticos de esta unin, corresponden solo
al vulo. La presencia de los dos ncleos haploides, del vulo y del espermato-
zoide, da inicio a una nueva estructura celular, el cigoto (Fig. 4.7).
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 4. 7. Esquema desde la ovulacin hasta la implantacin del blastocisto.
Eventos poscigticos
El cigoto entra en un ciclo celular. Ambos ncleos haploides no se fusionan

en un primer momento, sino que se replican de forma independiente, en la fase
de sntesis de su ADN.
El ADN del genoma haploide paterno, altamente condensado, presenta

protaminas en lugar de histonas, por lo que se requiere de una reprogramacin
de inclusin de histonas, mientras que el genoma haploide materno, est forma-
do por nucleosomas. El gameto paterno haploide solo aporta ADN, y el gameto
materno ha duplicado la mayora de sus estructuras citoplasmticas, que inclu-
yen una gran cantidad de factores de transcripcin, alrededor de 14 000 prote-
nas de familias diferentes.
Cuando desaparece la envoltura nuclear, en ambos ncleos haplodes, en los
que ya ha ocurrido, primero la sustitucin de protaminas por histonas en el
ncleo haplode de origen paterno, y la etapa de sntesis del ADN en ambos, los
cromosomas maternos y paternos entran en contacto por primera vez despus
de las primeras 24 h y comienza la primera divisin mittica del cigoto. Esta
divisin produce, dos clulas simtricas y tiene como eje de divisin la posicin
del segundo cuerpo polar, que divide el cigoto en las primeras dos clulas que
N
reciben el nombre de blastmeras, sin que ocurra cambio alguno en su tamao
CI
limitado por la zona pelcida y la corona radiante.
La segunda divisin mittica se completa 48 h despus de la fecundacin, y
UC
da lugar a cuatro blastmeras. En este estado inicial de preembriognesis las
OD
blastmeras son indiferenciadas, la ausencia de una de estas clulas, no deja
huellas en el futuro del embrin. Por este motivo, es en esta etapa, en la cual se
PR
pueden hacer diagnsticos prenatales de preimplantacin, en fertilizaciones in
vitro, sin riesgos para el futuro desarrollo embriofetal. Existen entre 6 y 12 blas-
RE
tmeras a los tres das despus de la formacin del cigoto, y a los 4 das ya hay
entre 16 y 32 clulas cada vez ms pequeas en su contenido citoplasmtico.
SU
En este momento de preembriognesis, esta estructura recibe el nombre de

mrula. En este estadio ya ha ocurrido la inactivacin de uno de los dos
DA
cromosomas X, en el cigoto femenino (ver ms detalles de la inactivacin del

BI
cromosoma X en captulos 6 y 9).

I
A partir de este momento del desarrollo, las membranas citoplsmticas de

OH
las blastmeras, entran en contacto ms estrecho, se desarrollan mecanismos

de adhesin diferencial entre estas y comienzan a identificarse diferencias
PR
entre las blastmeras que se encuentran en contacto con la zona ms externa y

las que se encuentran en el interior, y que reciben el nombre de masa externa y
masa interna, respectivamente.
En la etapa de 30 clulas, la mrula comienza a absorber fluidos que forman
una cavidad y se delimita, perfectamente, la masa de clulas externas de la
interna, a esta estructura se le denomina blastocisto, en la que se describe una
cavidad blastocstica, una masa compacta interna denominada embrioblstico, y
una capa de clulas de la masa externa que rodea a toda la estructura, y que
recibe el nombre de trofoblasto. Cuando el blastocisto se libera de la cubierta de
la zona pelcida, al quinto da (124 h), despus de la fecundacin, comienza el
proceso de la implantacin el que concluye en la segunda semana despus de la
fecundacin.
Los procesos celulares de proliferacin, diferenciacin, migracin y apoptosis,
se producen de forma, genticamente, jerarquizados a partir de clulas madres
embrionarias, que tienen capacidad para transformarse, en clulas con destinos
especficos en el desarrollo embrionario.
Resumen
La formacin de los gametos requiere de una divisin celular especial, deno-
minada meiosis, que presenta regularidades comunes, tanto para los gametos
femeninos como para los masculinos. En este proceso de la divisin meitica se
describen dos divisiones celulares consecutivas (meiosis I y meiosis II), sin que
medie, entre ambas, nueva sntesis de ADN. La primera divisin o reduccional,
separa los cromosomas homlogos en las dos clulas resultantes. Cada una de
N
estas clulas, una vez concluida la meiosis II, origina otras dos clulas, de modo
CI
que al concluir la meiosis de una clula germinal inicial, se obtienen cuatro
clulas hijas que contienen un nmero haploide de cromosomas. La profase I de
UC
la primera divisin meitica garantiza, con el contacto estrecho entre las pare-
OD
jas de cromosomas homlogos y el intercambio de ADN entre las cromtidas
de estos, y que originen cromosomas con nuevas combinaciones de genes que
PR
al final de la meiosis quedan distribuidos en los cuatro gametos resultantes de
forma aleatoria.
RE
El intercambio entre las cromtidas de los cromosomas homlogos y las com-

binaciones aleatorias de los cromosomas de origen materno y paterno en los
SU
gametos, junto con las nuevas mutaciones que constantemente ocurren, expli-
DA
can la gran variabilidad entre las especies.

Hay mecanismos meiticos comunes en la formacin de los gametos, pero
BI
tambin hay diferencias sustanciales en el cronograma de la formacin del vu-

I
lo y del espermatozoide. En ambos, las clulas germinales desde la etapa

OH
embrionaria tienen el mismo destino; sin embargo, mientras en el sexo masculi-

no la activacin de la meiosis comienza en la pubertad con el estmulo de la
PR
testosterona y una vez comenzado el proceso no se detiene en la vida adulta, en

el sexo femenino la meiosis comienza en la semana 12 del desarrollo embriona-
rio, y se mantiene en profase I, hasta que la nia alcanza la pubertad, en que la
meiosis I finaliza y comienza la meiosis II, pero con la particularidad de que se
limita a la liberacin del ovario, de un solo ovocito secundario por mes. De las
cuatro clulas solo una se desarrolla como vulo y tres quedan como cuerpos
polares. La produccin de vulos es limitada ya que de un nmero inicial de
7 millones de folculos con ovocitos primarios en divisin, al nacimiento de la
nia quedan menos de 2 millones y se reducen a 400 000 en la etapa de la
pubertad.
La unin del vulo y del espermatozoide es un fenmeno especial, en el que
intervienen un gran nmero de procesos moleculares y movimientos celulares
complejos, que requieren del buen funcionamiento fisiolgico, histolgico y ana-

tmico de las estructuras comprometidas.
Desde la fecundacin hasta la formacin del blastocisto, ocurren mltiples
mitosis en un proceso de segmentacin, que se caracteriza porque las clulas
resultantes se adaptan con un citoplasma cada vez menor, al mismo contenido
limitado por la zona pelcida. Las primeras blastmeras pueden ser utilizadas
con fines de diagnstico prenatal de preimplantacin, ya que son altamente
indiferenciadas en esta etapa de la vida. A partir del estadio de 30 clulas, el
contacto entre estas y genes involucrados en el desarrollo originan la formacin
del blastocisto y se inicia, de este modo el periodo de implantacin que culmina
dos semanas despus de la fecundacin, dando paso a la etapa de desarrollo del
embrin. Algunos de los defectos genticos o ambientales que ocurren, desde la
fecundacin hasta esta etapa de preembriognesis, son tambin abordados en
N
varios de los captulos de este texto.
CI
Bibliografa
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Tamar D. and Guoping F. Epigenetic regulation of X-inactivation in human embryonic stem cells.
Epigenetics., 4:1, 19-22.
Leyes de Mendel 85
Captulo 5 LEYES DE MENDEL
N
CI
UC
Un seor muy avaricioso (el amo), regateaba con un pastor acerca de un
OD
negocio en el cual el pastor tendra que determinar el tipo de cordero que deba
dar al amo y con cules tendra que quedarse l. Al fin decidieron que el pastor
PR
se quedara con las ovejas berrendas y rayadas (la mayora) y que las negras (la
RE
minora) seran para el amo. Pero el amo se las dio, de astuto, y durante la noche
se llev todas las ovejas berrendas y rayadas, y le dej al pastor solamente las
SU
ovejas negras.
Cuentan que entonces el pastor, que era muy pcaro, ech ramas de castao
DA
al pozo de agua de la que beban las ovejas y para asombro del amo, las ovejas
negras parieron cras berrendas y rayadas y el pastor se hizo rico.
BI
Este pasaje tomado del primer libro de Moiss de la Biblia en el que se narra
I
la historia de cmo Jacob el Santo, burl a su avaricioso suegro, es una de las

OH
mltiples historias en las que hombres de la poca, exponan mtodos con los
PR
cuales crean explicar el misterio de la vida y en particular de la herencia.

En la actualidad, el enfoque para obtener una cra especfica es muy diferen-
te, pero sin los avances que paso a paso ha acumulado la ciencia, hubiera sido
imposible tener los asombrosos conocimientos sobre la clonacin de ovejas,
pero cuidado,que siempre hay seores muy, pero muy avariciosos que querrn
hacerse ricos clonando ovejas berrendas y rayadas.
Fueron los trabajos realizados por Gregor Mendel, la base de los conocimien-
tos actuales de la gentica. Sin embargo las demandas prcticas de los agricul-
tores y ganaderos de la poca, fueron a su vez las que movieron las
investigaciones en la direccin de los hbridos por lo que ambos hechos, llevaron
a Mendel a realizar sus experimentos.
En 1822, se presentaron trabajos acerca de la polinizacin cruzada efectuada
en insectos.
En 1830 en la Academia de Ciencias Holandesa, se analiz la fecundacin
artificial, de plantas ornamentales.
En 1849, se public un trabajo que demostr la posibilidad de la hibridacin y
de algunas regularidades en la transmisin de caracteres.
En 1861, en la Academia de Ciencias de Pars, se presentaron 2 trabajos
sobre los hbridos vegetales, en uno de estos hubo una aproximacin al descu-
brimiento de las leyes mendelianas, al llegar a la conclusin de: la pureza de los
gametos; la homogeneidad de la primera generacin de los hbridos y la hetero-
geneidad de la segunda generacin.
Finalmente, en 1865, en la Sociedad de Naturalistas de Brunn, el monje Gregor
Mendel expuso su trabajo Experimentos de hibridacin en plantas. La historia
cuenta que nadie hizo preguntas, pues nadie comprendi la magnitud de sus
experimentos y conclusiones.
Las obras de Johann Gregor Mendel estuvieron sin tocar en las estanteras
N
de las bibliotecas hasta marzo de 1900, ao en que Hugo De Vries, botnico
CI
holands de 52 aos y con gran prestigio cientfico en su poca, publica La Ley
de la segregacin de los hbridos en la que hace una tmida referencia al traba-
UC
jo de Mendel, ese mismo ao de 1990, Carl Correns, profesor alemn de bot-
nica de 36 aos de edad, presenta el trabajo Las reglas de Gregor Mendel, de
OD
la conducta de los descendientes de hbridos y Erick von Tscherrmak estudian-
te austraco de 29 aos presenta el trabajo titulado Sobre el cruzamiento artifi-
PR
cial del guisante en el que refiere que ley el trabajo de Mendel despus de
RE
terminar sus experimentos. Con estos trabajos, se redescubren simultneamen-

te las Leyes de la Herencia en tres regiones diferentes del mundo y a las cuales
SU
haba arribado Mendel 35 aos atrs.

La historia de los descubrimientos cientficos est llena de ancdotas intere-
DA
santes de los hombres que hicieron aportes significativos, pero todas tienen en
BI
comn, las necesidades del hombre, en forma de demandas prcticas de la

I
poca y los conocimientos cientficos que les antecedieron.

OH
La velocidad con la que la ciencia avanza es abrumadora, la red integrada de

descubrimientos es impresionante, hay que seleccionar temas que permitan com-
PR
prender, de forma slida, los conocimientos genticos actuales y uno de estos es

sin dudas, el tema que se trata en este captulo y cuyo contenido: tiene gran
valor ahora, como que el que tuvo el publicado en 1902, por la revista Science
con el ttulo Las leyes mendelianas de la herencia y la maduracin de las
clulas sexuales.
Experimentos mendelianos
La historia de los experimentos mendelianos muestra que Mendel encarg a
distintas casas especializadas en semilla, 34 variedades del guisante de jardn
Pisium sativum.
Leyes de Mendel 87
Comenz sus experimentos y no termin hasta cuando se cercior de la
pureza de las semillas; esto dur 2 aos.
Al final eligi 22 variedades de guisantes, de los cuales observ la pureza de
la transmisin de siete caracteres, relacionados con las semillas, las vainas y el
tallo.
De las semillas:
Superficie: lisa o rugosa.
Cotiledn: amarillo o verde.
Flores: blancas (cubierta blanca) o violetas (cubierta gris).
De las vainas y el tallo:

Vainas: con constricciones o lisas.
Color de las vainas: amarillas o verdes.
N
Vainas: axiales (a lo largo del tallo); o terminales en la parte superior del tallo.
CI
Altura de la planta: muy alta (6 a 7 pies); o muy pequea (3 a 4 pies).
UC
Como ya existan antecedentes de que la polinizacin se podra realizar de
OD
forma artificial, Mendel, poliniz 2 tipos de guisantes con un carcter cuya pure-
za haba demostrado; de esta forma elimin los estambres, donde se encuentra
PR
el polen de una planta y fecund sus flores con el polen de la otra, esper una
RE
estacin de cultivo en la cual obtena, una generacin de guisantes del experi-

mento. Su ingenio estuvo en que con mucha paciencia sigui el rastro de cada
SU
cruzamiento para cada uno de los siete caracteres, y cont todos los descen-
dientes de cada generacin.
DA
Los caracteres, cuyas descendencias se pudieron analizar ms rpido, esta-

BI
ban relacionados con el color y superficie de las semillas.

I
El resto de los caracteres requeran para su anlisis un tiempo mayor de

OH
espera, ya que aparecen a partir de las semillas cruzadas o hbridas.

Al cruzamiento inicial para cada uno de los caracteres le denomin, genera-
PR
cin paterna o P, y a los descendientes de este cruzamiento le denomin, prime-

ra generacin filial o F1, mientras que a las generaciones sucesivas se les
denomin F2, F3.
Hasta aqu se pueden reconocer algunos conceptos relacionados con los ex-
perimentos mendelianos: a las generaciones paternas del primer cruzamiento,
en las cuales los parentales se caracterizan por la pureza de sus caracteres se
les denomina lneas puras; a la descendencia del producto del cruzamiento entre
dos lneas puras, se les denomina F1 y estas siempre son hbridos; al cruzamien-
to en el que solo se observa la herencia de un carcter se le denomina cruce
monohbrido, si se trata de dos caracteres, cruce dihbrido, tres caracteres cru-
ce trihbrido y as sucesivamente.
Cruzamiento monohbrido
Se analiza un cruzamiento mendeliano entre dos lneas puras para el carc-

ter: color amarillo y verde del cotiledn.
Mendel poliniz las plantas de guisantes que daban siempre semillas de coti-
ledn amarillo, con el polen de guisantes que siempre daban semillas de cotile-
dn verde, pero tambin lo hizo a la inversa. La primera generacin o F1 de este
cruzamiento dio semillas solo de cotiledones amarillos.
Mendel, cuando lleg la siguiente primavera, sembr las semillas hbridas
pero dej que estas se autopolinizaran, las cuid de las plagas y obtuvo resulta-
dos que le permitieron interpretar, que el color amarillo se comportaba como
dominante, pues apareca siempre en la F1, y reapareca en mayor proporcin
en la F2, en tanto que al color verde le denomin recesivo, ya que desapareca
en la F1 y reapareca en la F2 en menor proporcin.
N
Los cuidados que Mendel tuvo al proteger a los guisantes de plagas estaban
CI
fundamentados en el hecho de que por primera vez, en la historia de las ciencias
de la poca, se integraban la biologa y la matemtica.
UC
Si Mendel no hubiera protegido a los guisantes, no hubiera podido llegar a la
proposicin de que la probabilidad de obtener guisantes verdes, a partir de la
OD
autofecundacin de un guisante monohbrido sera de 3 a 1, y mucho menos a
PR
proponer la regularidad que en la actualidad se conoce como la primera ley de
Mendel o ley de la segregacin de los factores que producen los caracteres
RE
estudiados.
En los primeros aos del siglo XX, un genetista dans, Wilhelm Johannsen,
SU
denomin a los factores mendelianos como genes.

Seguir la historia de la gentica desde los experimentos mendelianos lleva
DA
mucho tiempo y aunque resulta sumamente interesante y de gran motivacin, el

BI
propsito de este captulo se puede cumplir con xito en menor tiempo que el
I
que necesit el profesor Nageli, a quien Mendel solicit su ayuda a mediados

OH
del siglo XIX, para comprender el valor cientfico de los experimentos que dieron
origen a las conocidas leyes de Mendel y al valor actual de estas leyes en las
PR
investigaciones del genoma humano.

Los genetistas dan nombre a los genes, y por lo general muy en especial
para experimentos mendelianos sobre caracteres discontinuos o alternativos;
por ejemplo, amarillo o verde se le nombra a los genes que determinan el carc-
ter dominante con su primera letra en mayscula. De este modo el carcter
color amarillo dominante se representa por la letra A (mayscula), y su cualidad
alternativa color verde, con la letra a (minscula).
Cruzamiento mendeliano para el carcter color del cotiledn
Se analizan las caractersticas genticas de la lnea pura color amarillo del

cotiledn y su alternativa verde. Si el color amarillo dominante est representado
Leyes de Mendel 89
por A, y el verde por a, y ambas plantas tienen ambos genes iguales, o sea AA
los guisantes de cotiledn amarillo y aa los que tienen el cotiledn verde, los
monohbridos resultantes son, genticamente Aa. El trmino gentico que se
emplea para distinguir las caractersticas de los genes que expresan un carcter
determinado, recibe el nombre de genotipo. Se denomina genotipo homocigtico,
al que est representado por dos genes iguales que expresan el mismo carcter,
tambin son denominados genotipos homocigticos dominantes en el caso de
que estos genes expresen el carcter dominante (AA), o genotipos homocigticos
recesivos, si expresan el carcter recesivo (aa).
El carcter que se expresa debido a determinado genotipo y que se puede
estudiar en algn nivel de observacin, cualquiera que este sea, se denomina
fenotipo.
Las cualidades alternativas de un carcter son los eventos que son reconoci-
dos en este nivel de estudio, por lo que se puede decir que es el fenotipo, el que
N
realmente puede ser denominado como dominante o recesivo.
CI
Mientras ms se profundiza en el nivel de estudio del fenotipo, ms se puede
conocer al genotipo.
UC
El gen es un segmento de ADN que tiene un lugar en el cromosoma.
OD
A este sitio que ocupa un gen en el cromosoma se le denomina locus, una
palabra del latn cuyo plural es loci. Esto significa que en el experimento
PR
mendeliano se nombra locus, donde se encuentra un segmento de ADN que
codifica para una protena, cuya expresin se observa en el fenotipo por la
RE
presencia del color, amarillo o verde del cotiledn.

Los genes que producen la alternativa color son denominados alelos. Enton-
SU
ces, los alelos son formas alternativas del gen que ocupa un locus en igual
DA
posicin en dos cromosomas homlogos, y que se originan por mutaciones que

ocurren en algn sitio del segmento de la cadena de ADN, que limita a este
BI
locus.
I
Los avances alcanzados en la gentica obedecen a la observacin de fenotipos

OH
curiosos o raros y de investigar porqu no son iguales.

Cada locus puede tener muchos ms de dos alelos como se explica ms
PR
adelante en este texto.

La figura 5.1 muestra el anlisis de este experimento de Mendel.
Mendel en la F2 obtuvo 6 022 semillas de cotiledones amarillos y 2 001 semi-
llas de cotiledones verdes en una proporcin 3 a 1 (75 % amarillos y 25 %
verdes), esto se repite en los trabajos de Mendel para cada uno de los siete
caracteres que estudi y que le permiti concluir lo que ya se ha visto sobre
caracteres dominantes y recesivos, pero que tambin la autofecundacin de la
F1, produce estos caracteres en su fenotipo en una proporcin 3:1 (3/4, 1/4), y
que las proporciones en que aparecen sus factores o genes en el genotipo es de
1:2:1 (1/4, 2/4,1/4). El color verde solo se expresa, si el genotipo es homocigtico
para el carcter recesivo verde.
Se tendrn 4 combinaciones de gametos, como se observa en la figura 5.1.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 5.1. Cruzamiento de las lneas puras para un solo carcter o cruce monohbrido y
autofecundacin. La descendencia de la fecundacin de dos F1 resulta una proporcin
de fenotipos 3:1 y de genotipos 1:2:1.
Esto significa que los llamados factores mendelianos, ahora genes, segregan
en los gametos, o sea, se separan durante la meiosis en los cromosomas, donde
se encuentra su locus. Esta es la primera Ley de Mendel conocida como Ley
de la segregacin.
Leyes de Mendel 91
Cruzamiento mendeliano para dos caracteres
Otro de los experimentos que Mendel realiz, fue la observacin de lo que

ocurra cuando se cruzaban lneas puras para dos caracteres (Fig. 5.2).
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 5.2. Cruzamiento de las lneas puras para dos caracteres.

La fecundacin de parentales, producto de una F1, puede obtener 16 posibi-

lidades de combinaciones de esos gametos.
Resultados obtenidos por Mendel al analizar dos caracteres: color del cotile-
dn amarillo o verde de las semillas y superficie lisa o rugosa de estas.
566 amarillas y lisas
108 amarillas y rugosas
101 verdes y lisas
32 verdes y rugosas
Las proporciones fenotpicas obtenidas fueron equivalentes a:

9 amarillas y lisas 9/16
3 amarillas y rugosas 3/16
3 verdes y lisas 3/16
N
1 verde y rugosa 1/16
CI
Estas proporciones se ajustan a las esperadas, cuando solo se implicaba un
UC
carcter, de modo tal que al combinar (multiplicacin), los resultados espera-
dos para ambos caracteres de forma independiente, son los siguientes:
OD
3/4 amarillas 3/4 lisas = 9/16 amarillas y lisas
1/4 verdes 3/4 lisas = 3/16 verdes y lisas
PR
3/4 amarillas 1/4 rugosas = 3/16 amarillas y rugosas
RE
1/4 verdes 1/4 rugosas = 1/4 verdes y rugosas

SU
Esto significa que la probabilidad de alternativas fenotpicas de un carcter

no interfiere o es independiente de la probabilidad de alternativas fenotpicas del
DA
otro, en este caso el color amarillo o verde del cotiledn y el carcter superficie
BI
de la semilla ya sea lisa o rugosa.

I
En esto consiste la segunda ley de Mendel, o sea en la transmisin indepen-

OH
diente de los alelos de los loci que producen estos dos tipos de caracteres, con
sus dos cualidades de color y superficie de la semilla. A esta segunda ley, se le
PR
conoce como Ley de la segregacin independiente y al azar, y se aplica al

anlisis de los alelos correspondientes a dos o ms loci.
Retrocruces
Un retrocruce, denominado tambin cruce prueba, es el cruce que se realiza

con uno de los descendientes obtenido de una F2, con el parental lnea pura para
el o los caracteres recesivos que se estn analizando.
En el caso de los fenotipos de guisantes con cotiledones amarillos, obtenidos
de una F2, pueden ser genotpicamente AA o Aa en proporciones 1:2, pero para
saberlo, se hace un cruzamiento entre F2: cotiledn amarillo y la lnea pura
color verde (genotipo aa):
Leyes de Mendel 93
Si 100 % de los guisantes resultantes del cruzamiento es de cotiledn amari-
llo, entonces el genotipo de la F1, que se investiga es AA.
Si 50 % es de cotiledn amarillo y 50 % de cotiledn verde, entonces el
genotipo de la F1 es Aa.
Y si se trata de un dihbrido de la F2, de semillas con cotiledones amarillos y
superficie lisa de la semilla?
Estos tipos de guisantes F2 pueden tener los genotipos siguientes:
AALL
2 AALl
2 AaLL
4 AaLl
Se puede resolver con un cruzamiento entre F2 (semillas amarillas y lisas) y
N
una lneas puras (semillas verdes y rugosas) (genotipo aall).
CI
Si 100 % de los guisantes resultantes del retrocruce, es de semilla amarilla
UC
y lisa, el genotipo de la F2 es AALL.
Si 50 % es amarilla y lisa y el otro 50 % amarilla y rugosa, el genotipo de la F2
es AALl. OD
Si 50 % es amarilla y lisa y el otro 50 % verde y lisa, el genotipo de la F2 es
PR
AaLL.
RE
Si 25 % es amarilla y lisa, 25 % amarilla y rugosa, 25 % verde y lisa y

25 % verde y rugosa, el genotipo de la F2 es AaLl.
SU
DA
Cruzamiento trihbrido
BI
Mendel tambin realiz cruzamientos trihbridos, teniendo en cuenta tres ca-

I
OH
racteres:
1. Color amarillo y verde del cotiledn.
PR
2. Superficie lisa y rugosa de la semilla.

3. Flores blancas y violetas.
Ya saba que el color violeta de las flores era el carcter dominante de las
alternativas de este locus.
Cruz lneas puras de guisantes de semillas amarillas y lisas, y flores violetas
(genotipos AA LL VV), con lneas puras de guisantes con semillas verdes y
rugosas, y de flores blancas (genotipos aa ll vv).
La F1 de este cruzamiento, result ser como se esperaba, guisantes de semi-
llas amarillas y lisas, y flores violetas y, genotpicamente Aa Ll Vv (Fig. 5.3).
A su vez la autofecundacin de la F1, produjo una F2 resultante de la combi-
nacin de ocho tipos de posibles gametos (Fig. 5.3).
Fig. 5.3. Gametos de la F1 Aa Ll Vv.
Guisantes con:
N
27 semillas amarillas y lisas, y flores violetas (8 genotipos)
CI
9 semillas amarillas y lisas, y flores blancas (4 genotipos)
9 semillas verdes y lisas, y flores violetas (4 genotipos)
UC
9 semillas amarillas y rugosas, y flores violetas (4 genotipos)
3 semillas verdes y lisas, y flores blancas (2 genotipos)
OD
3 semillas amarillas y rugosas, y flores blancas (2 genotipos)
3 semillas verdes y rugosas, y flores violetas (2 genotipos)
PR
1 semilla verde y rugosa, y flores blancas (1 genotipo)
RE
Este cruzamiento fue una prueba ms de la transmisin independiente y al

SU
azar de los genes que expresan caracteres diferentes y cualidades alternativas.

Sin embargo, como se aprecia en la figura 5.4, los genes que expresan un
DA
carcter dominante o recesivo, especifico de una lnea pura, tienen su locus

BI
indistinguible, y se puede heredar en el cromosoma paterno o materno del

I
parental, representados en la figura 5.4 con los colores azul y rosado. Para
OH
identificar el origen materno o paterno de los cromosomas con genotipos

homocigticos para los alelos de un locus especfico, es necesario identificar
PR
otras regiones o loci del ADN de ambos cromosomas homlogos. En este prin-
cipio se basan por ejemplo, los estudios moleculares de paternidad. De cmo
identificar el origen parental de los cromosomas se trata en varios de los si-
guientes captulos de este texto.
Resumen
Los experimentos mendelianos permitieron descubrir las leyes conocidas como:

Primera ley de Mendel o Ley de la segregacin y segunda ley de Mendel o
Ley de la transmisin independiente y al azar de los caracteres.
Ambas leyes se corresponden con los fenmenos biolgicos de la meiosis,
ya que los genes segregan con los cromosomas en los gametos y, a su vez, los
Leyes de Mendel 95
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
Fig. 5.4. Cada loci se encuentra en cromosomas diferentes.

BI
I
cromosomas de origen materno y paterno se distribuyen independientes y al

OH
azar en los gametos.

La presencia de formas alternativas de genes involucrados en la determina-
PR
cin de un carcter o alelos, fue un evento decisivo para los experimentos

mendelianos.
De estos experimentos se derivan los conceptos de: lneas puras, refirindo-
se a los genotipos homocigticos de un locus para un carcter determinado, de
generacin en generacin; fenotipo dominante cuando la cualidad de un carc-
ter se expresa en 100 % de la F1 o primera generacin filial y en 75 % de la
segunda generacin filial o F2.
Los genotipos en estos casos pueden ser homocigticos para el alelo que
expresa el carcter dominante, y heterocigticos; mientras que el fenotipo
recesivo desaparece en la F1 para reaparecer en 25 % en la F2, y para que se
exprese es, absolutamente, necesario que el genotipo sea homocigtico para los
genes que expresan un carcter recesivo.
Bibliografa
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Weaver, R.F., P.W. Hedrick (1991): Basic G.E.N.E.T.I.C.S Brown Publishers.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Cromosomas humanos y su estudio 97
Captulo 6 CROMOSOMAS HUMANOS

Y SU ESTUDIO
N
CI
UC
Existen varios enfoques sobre el estudio de los cromosomas humanos, que
OD
dependen del nivel de profundidad de lo que se quiere conocer, la urgencia del
resultado y de los recursos tcnicos con los que se cuenta para hacer el estudio.
PR
Las fases del ciclo celular de una clula somtica pueden ser clasificadas,
RE
desde el punto de vista citolgico, en dos grandes momentos de estadio celular:

la interfase y la mitosis.
SU
Tanto en una, como en la otra, es posible obtener informacin sobre los

cromosomas humanos. En la interfase, la cual comprende los estadios o fases
DA
G1, S y G2, la informacin se obtiene por las caractersticas de la cromatina

BI
nuclear y est relacionada, especficamente, con los cromosomas humanos X y

I
Y. Durante la mitosis es posible conocer muchos ms detalles de cada uno de

OH
los 46 cromosomas humanos.

En el captulo 1 de este texto, se tratan aspectos relacionados con la historia
PR
de la citogentica; en el presente captulo, se exponen los fundamentos biolgi-

cos y componentes de las tcnicas citogenticas, con el propsito de compren-
der sus resultados e interpretaciones.
Cromatina nuclear
La molcula de ADN (cido dexosirribonucleico) de un cromosoma existe
como un complejo formado por una familia de protenas bsicas cromosmicas
denominadas histonas (ms informacin sobre estos tipos de protenas en el
captulo 2) y de un grupo heterogneo de protenas cidas no histonas, que, a
pesar de que se encuentran menos caracterizadas, tienen un importante papel
en la estructura y expresin apropiada de los genes. La cromatina nuclear de-

pende del estado de condensacin y descondensacin del ADN. Hay dos for-
mas de cromatina de acuerdo con lo descrito hasta aqu:
Eucromatina, en un estado de condensacin que permite la expresin gnica.
Heterocromatina, en un estado mucho ms condensado que, atendiendo a sus
caractersticas de activacin o inactivacin, se clasifica en dos grupos:
Constitutiva, siempre inactiva y que se encuentra en sitios especficos de la
estructura de los cromosomas.
Facultativa, que puede existir en forma genticamente activa
(descondensada) o en forma inactiva y condensada, situacin esta propia
del cromosoma X.
Cromosomas
N
CI
En la divisin celular o mitosis, la informacin es ms completa y se extiende
al estudio de cada par cromosmico, por lo que es posible analizar el comple-
UC
mento cromosmico, tanto desde el punto de vista numrico, como estructural.
OD
Como la mitosis comienza al finalizar la fase G2 del ciclo celular, al que a su
vez le antecede la sntesis del ADN (ver captulo 2), los cromosomas siempre
PR
estn constituidos por dos cromtidas (expresin citolgica de la sntesis de
RE
ADN) unidas por una constriccin primaria o centrmero y por extremos deno-
minados telmeros. Desde la profase hasta el inicio de la anafase, los cro-
SU
mosomas se mantienen con sus cromtidas unidas por el centrmero o

constriccin primaria.
DA
Cada especie presenta un nmero haploide constante de cromosomas y a su

BI
vez un nmero diploide, en el que cada par cromosmico se caracteriza por una
I
estructura especfica. Esta condicin de las especies permite el estudio de los

OH
cromosomas.
En los cromosomas humanos se destacan tres tipos por la posicin que ocupa
PR
el centrmero y la longitud de las cromtidas.

La posicin del centrmero divide al cromosoma en dos regiones denomina-
das brazos y que son designados como cortos (p, del francs, petit: pequeo) y
largos (q, por ser la siguiente letra del alfabeto despus de la p) (Fig. 6.1).
Los cromosomas humanos son clasificados de acuerdo con la posicin del
centrmero en:
Metacntricos: cuando el centrmero est muy prximo al centro y ambos
brazos, cortos y largos, tienen igual longitud.
Submetacntricos: cuando el centrmero est desplazado hacia un extremo y
se identifican brazos cortos y brazos largos.
Acrocntricos: cuando el centrmero est desplazado hacia un extremo, sien-
do los brazos cortos extremadamente pequeos.
Fig. 6.1. Tipos de cromosomas humanos, segn posicin del centrmero.

a) Metacntrico. b) Submetacntrico. c) Acrocntrico.
En el humano hay cinco pares de cromosomas autosmicos acrocntricos y

todos presentan satlites.
Los satlites son estructuras redondas unidas a los brazos cortos de estos
cromosomas por una fina constriccin secundaria denominada tallos; estas son
N
estructuras que se observan al microscopio ptico y no deben ser confundidas
CI
con la estructura molecular ADN satlite que fue tratado en el captulo 3. Los
satlites de estos cinco pares de cromosomas humanos contienen cientos de
UC
copias de genes que codifican ARN ribosomal, por lo que se dice que contienen
ADN relacionado con el organizador nucleolar (vea caractersticas del nucleolo
en captulo 2). OD
PR
El cromosoma Y por su estructura es tambin acrocntrico, pero en sus bra-
zos cortos hay genes muy importantes, que permiten la unin al cromosoma X
RE
durante la meiosis I y otros genes involucrados en la diferenciacin sexual; a

diferencia de los acrocntricos autosmicos, no tiene satlites y en sus brazos
SU
largos presenta una zona extensa de heterocromatina constitutiva (Fig. 6.1).

Hay un cuarto tipo de cromosoma denominado telocntrico, con el centrmero
DA
tan desplazado hacia un extremo que los brazos cortos no se observan. Este tipo
BI
de cromosoma no es caracterstico del humano y una estructura similar se pu-

I
diera observar en cromosomas humanos, productos de rearreglos estructurales

OH
que son estudiados ms adelante en este captulo.

PR
Cromosomas humanos en clulas en interfase: cromatina

sexual
Estudio del cromosoma Y
El cromosoma Y puede ser identificado en clulas en interfase, al tratar una

extensin de un tejido con colorantes fluorescentes. El tejido obtenido se coloca
sobre un portaobjeto para ser coloreado. La muestra puede ser obtenida por
medio de raspado de la mucosa bucal. El principio biolgico de esta tcnica
consiste en el tipo de colorante fluorescente que tie, intensamente, la regin de
heterocromatina constitutiva que caracteriza al ADN de los brazos largos del
cromosoma Y, que se observa con el uso de luz ultravioleta, por lo que se requie-
re un microscopio con estas caractersticas. El cuerpo Y, como se le denomina,
solo se observa cuando el cromosoma Y est presente en el genoma del indivi-
duo en estudio, de tal modo que es positivo en las muestras obtenidas de indivi-
duos del sexo masculino (varones) y negativo en individuos del sexo femenino
(hembras). Tambin se tiene en cuenta el nmero de cuerpos Y que se observa
por cada ncleo examinado.
Estudio del cromosoma X
En el texto se ha tratado sobre el fenmeno de inactivacin (heterocromatina

facultativa), de uno de los dos cromosomas X en estadios tempranos de
preimplantacin del cigoto.
N
En el ao 1949, los investigadores Barr y Bertran, observaron diferencias
CI
entre los ncleos de las clulas de tejido nervioso de los animales sobre los que
realizaban sus experimentos. A partir de esta observacin, se comienzan a rea-
UC
lizar estudios que permitieron identificar el hallazgo de estos investigadores sobre
la inactivacin de uno de los cromosomas X en el sexo femenino.
OD
Igual que se realiza para el estudio del cuerpo Y, la muestra se obtiene de
raspado de la mucosa bucal y, a diferencia del estudio del cuerpo Y, la colora-
PR
cin se puede realizar con colorantes habituales y la observacin bajo micros-
RE
copio comn, lo que facilita el uso comn de su estudio.

En el ncleo se observa una pequea masa heterocromtica, en forma con-
SU
vexa con uno de sus lados fijado a la envoltura nuclear que se tie intensamente
(Fig. 6.2). El principio biolgico de esta tcnica, se relaciona con la inactivacin
DA
facultativa de uno de los cromosomas X. Este fenmeno de inactivacin del

BI
cromosoma X garantiza que solo se exprese uno de los dos cromosomas X en

I
la mujer y, de este modo, se compensa la concentracin de la expresin de sus

OH
genes en ambos sexos. Se considera que el nmero de cuerpos de Barr que se

observan es igual al nmero de cromosomas X menos 1 (ver en el captulo 8,
PR
cuerpos de Barr en aberraciones cromosmicas del X).

En el anlisis de 100 clulas somticas del tejido en estudio, la mujer presenta
aproximadamente 40 % de clulas en las que se observa un cuerpo Barr que
corresponde con el nmero de cromosomas X-1.
El estudio de la cromatina sexual para el anlisis del cuerpo Barr es una
tcnica sencilla, econmica, rpida de realizar y til para identificar la presencia
del cromosoma X en recin nacidos con genitales externos no bien definidos y
que requieren de la identificacin rpida del nmero de cromosomas X, resulta
tambin til en otras condiciones tales como: nias con baja talla, individuos
femeninos o masculinos con historia de infertilidad o el sexo de deportistas
femeninos de alto rendimiento.
Fig. 6.2. a) Foto de un ncleo en interfase con el cuerpo de Barr sealado por la flecha.
b) Esquema de la imagen de un cuerpo Barr en el ncleo de una clula epitelial.
Estudio del cariotipo humano
El trmino empleado para referirse al estudio de los cromosomas humanos,

es el de cariotipo.
N
A diferencia de la cromatina sexual, la cual su estudio se puede realizar en
clulas en interfase, los cromosomas humanos requieren de la obtencin de
CI
divisiones celulares.
UC
A finales de la dcada del 50 del siglo pasado, se desarrollaron tcnicas de
cultivo de tejidos in vitro, que permitieron identificar el nmero preciso de
cromosomas del humano. OD
En la actualidad, el estudio cromosmico es una tcnica muy utilizada. Se
PR
puede realizar en diferentes tipos de tejidos como: piel, cartlago, mdula sea,
RE
sangre, clulas de diversos rganos, tejidos fetales y trofoblsticos, que incluyen

el lquido amnitico.
SU
La sangre perifrica, por su fcil obtencin, se ha convertido en el tejido ms

utilizado para los estudios cromosmicos. El cariotipo se define como, la culmi-
DA
nacin del ordenamiento de los cromosomas humanos segn su forma de acuerdo

BI
con la posicin de su centrmero. A partir de microfotografas las parejas de

I
cromosomas son identificados por su tamao y morfologa y se ordenan en

OH
grupos que van de la letra A, a la letra G, y en pares del 1 al 22.

Pero tambin este trmino (cariotipo), se emplea para referirse al conjunto
PR
de cromosomas de un individuo o al conjunto de cromosomas de una especie,

por ejemplo: el cariotipo de un hombre o mujer o el cariotipo humano.
En la actualidad se cuenta con sistemas automatizados, los cuales permiten
la confeccin del cariotipo de forma automtica, una vez que por medio del
sistema de lentes del microscopio, y a partir de una lmina portaobjeto previa-
mente preparada, se capta la imagen de la metafase que se desee estudiar
(Fig. 6.3).
Existe un sistema internacional de clasificacin de los cromosomas, acorda-
do en la Conferencia de Pars, en el ao 1971. Este sistema se ha enriquecido
en la medida en que se han ido perfeccionando las tcnicas citogenticas.
De acuerdo con este sistema internacional, cada grupo y par cromosmico
tiene las caractersticas siguientes:
Grupo A. Est formado por los pares cromosmicos 1; 2 y 3. El 1 y el 3, son

metacntricos, y es el 1, el ms grande de los cromosomas humanos y el 2 el
mayor submetacntrico.
Grupo B. Est integrado por los pares 4 y 5. Ambos son submetacntricos,
prcticamente, de igual tamao.
Grupo C. Incluye a los pares del 6 al 12, y todos son submetacntricos. El
cromosoma X, es submetacntrico y por su tamao corresponde al grupo C.
Grupo D. Integrado por los pares 13; 14 y 15. Todos son acrocntricos, los
mayores con esta forma cromosmica del cariotipo humano. Todos presentan
satlites.
Grupo E. Est formado por los pares 16 metacntrico y 17 y 18 submeta-
cntricos.
Grupo F. Incluye a los pares 19 y 20, son los cromosomas metacntricos ms
N
pequeos del cariotipo humano.
CI
Grupo G. Est formado por los pares 21 y 22, son los cromosomas acrocntricos
ms pequeos, tienen satlites y, de estos, el 21 es el ms pequeo. El
UC
cromosoma Y es acrocntrico, y por su tamao se corresponde con este
grupo.
OD
PR
Tcnicas para la obtencin de cromosomas
RE
El momento del ciclo celular que permite la observacin de los cromosomas

SU
es la divisin celular. Es el fundamento biolgico de esta tcnica citogentica;

DA
con muy pocas excepciones, no se requiere del cultivo in vitro de tejidos que
permitan este tipo de anlisis, por crecimiento rpido. El tejido humano de ms
BI
fcil acceso con estos propsitos, es la sangre.

I
Los componentes celulares de la sangre, que se encuentran en mayor pro-

OH
porcin, son los hemates que, por su alto grado de especializacin, han perdido
PR
su ncleo y se encuentran en una fase G0 de su ciclo celular, por lo que, son los
leucocitos y, en especial, los linfocitos T, las clulas a partir de las cuales puede
ser posible, bajo la estimulacin de la fitohemaglutinina (FHA, agente mitognico,
estimulador de la mitosis), iniciar el ciclo celular in vitro de los linfocitos T.
En 24 h se obtienen nuevas clulas hijas que ya no requieren de la accin de la
FHA para continuar sus divisiones celulares en nuevos ciclos celulares.
Se describen varios protocolos de procedimientos tcnicos para la obtencin
de cromosomas humanos a partir de muestras de sangre, pero todos requieren:
Obtener una muestra de sangre perifrica, que se mezcla con heparina.
Fundamento biolgico: impedir la coagulacin y mantener libres a los linfocitos.
Medio de cultivo enriquecido con suplemento exgeno.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 6.3. a) Sistema automatizado para la confeccin y anlisis del cariotipo humano. b)
Cariotipo de mujer con bandas G (450 bandas) de cromosomas normales.
Fundamento biolgico: proporcionar a las clulas condiciones de nutrientes y

factores de crecimiento que permitan iniciar y mantener suficientes ciclos
celulares in vitro.
Empleo de FHA (fitohemaglutinina).
Fundamento biolgico: estimular la divisin celular de los linfocitos T e iniciar
el primer ciclo celular.
Incubacin a 37 C durante 72 h.
Fundamento biolgico: mantener la temperatura adecuada similar a la cor-
poral para lograr el inicio y continuidad del ciclo celular in vitro.
Empleo del uso de colchicina, producto que inhibe la formacin del huso acro-
mtico e incubar a 37 C por varios minutos.
Fundamento biolgico: como an las cromtidas no se han separado y los
cromosomas se mantienen en una sola estructura esto permite identificar a
46 cromosomas.
Cosecha de metafases, una vez detenido el cultivo en metafase por el uso
de la colchicina, realizar una primera centrifugacin.
Fundamento biolgico: permitir la sedimentacin de los elementos formes en
el cono del tubo de centrfuga.
Extraer el sobrenadante y sustituirlo por igual cantidad de una disolucin
N
hipotnica y realizar segunda centrifugacin.
Fundamento biolgico: lisis de los hemates y aumento del volumen de las
CI
clulas cosechadas al igualar las concentraciones de las soluciones entre las
UC
clulas cosechadas y el medio extracelular , de esta forma en las clulas dete-
nidas en metafase los cromosomas se separan lo suficiente para su identifica-
OD
cin, evita la sobreposicin de estos.
Fijacin con cido actico y metanol.
PR
Fundamento biolgico: permite mantener las caractersticas de las clulas o
RE
del tejido procesado.

Extensin sobre una lmina portaobjeto de las gotas deseadas y secar.
SU
Coloracin de las lminas obtenidas, para lo que existen diversos mtodos

segn los propsitos del estudio. Se explica con detalles ms adelante.
DA
Observacin bajo microscopio ptico y anlisis del nmero de metafases

BI
estimado, segn los objetivos del estudio.

Fotografiar o archivar en el ordenador varias metafases, segn sea necesa-
I
OH
rio, y la confeccin de uno o varios cariotipos.

PR
Mtodo de coloracin para anlisis cromosmico comn
Existen diversos mtodos de coloracin de los cromosomas despus de apli-

car procedimientos tcnicos que tienen como objetivo comn, la identificacin
de cada pareja cromosmica teniendo en cuenta seales que permitan recono-
cer la estructura longitudinal de cada uno de estos.
A estas tcnicas se les conoce como tcnicas de bandas, ya que dejan en
toda la longitud del cromosoma un patrn de seales en forma de bandas, que
tienen la caracterstica de ser constantes para cada par cromosmico y para
cada especie, ya que las bandas obtenidas parecen estar relacionadas con re-
giones del ADN ricas en AT(adenina-timina) y GC (guanina-citosina).
Los protocolos tcnicos empleados con mayor frecuencia en el anlisis de
los cromosomas humanos son denominados:
Bandas G: se refieren a un patrn constante de bandas claras y oscuras,
como consecuencia del tratamiento de las lminas con disoluciones de tripsina
y posterior coloracin con Giemsa. Este tipo de bandas es el ms empleado
por los laboratorios que realizan el servicio citogentico de cariotipos.
Bandas Q: se basan en el empleo de colorantes fluorescentes como la
quinacrina y de la accin de la luz ultravioleta sobre la metafase en observa-
cin. Muestra un patrn como el de las bandas G, siendo brillantes las bandas
que son oscuras y no brillantes las bandas claras. Tienen el inconveniente
tcnico de necesitar microscopio de fluorescencia.
Bandas R: este patrn de bandas se obtiene al someter las lminas a un
proceso de calor, el cual produce un fenmeno de desnaturalizacin del com-
N
plejo ADN-protenas de los cromosomas. Al ser coloreadas las lminas con
CI
Giemsa, se obtiene un patrn de bandas que son el reverso del patrn obte-
nido en las bandas G y Q, de ah el nombre de bandas R. Esta tcnica se
UC
emplea de forma comn por laboratorios de algunos pases europeos como
Francia.
OD
Bandas C: se obtienen por otros procedimientos especiales, en los que se
PR
emplea un mtodo de coloracin que va a destacar las zonas heterocromticas
de cada cromosoma y permite identificar con mayor precisin, a los
RE
cromosomas de los pares 1, 9 y 16, los cuales presentan una regin variable
de heterocromatina pericentromrica hacia los brazos largos, y al cromosoma
SU
Y, el cual presenta una importante extensin de heterocromatina, que ocupa

DA
casi las 2/3 partes del brazo largo hacia el telmero (ver cuerpo Y). Estas
regiones de heterocromatina, cuando se encuentran presentes, son tiles para
BI
reconocer el origen materno o paterno de estos cromosomas.

I
Bandas de alta resolucin o prometafsicos: este tipo de bandas se utiliza

OH
cuando se quiere identificar algn pequeo defecto estructural de un

PR
cromosoma. Consiste en aplicar protocolos de bandeo G, Q o R a lminas

obtenidas despus de tratar los cultivos con sustancias que sincronizan la
mitosis, con el objetivo de lograr un gran nmero de clulas en prometafase
tarda o metafases muy tempranas. Los cromosomas se alargan, y el patrn
de bandas que se obtiene es lo suficientemente grande, como para identificar
pequeos defectos estructurales (Fig. 6.4). Los cromosomas con este tipo de
tcnica pueden tener un nmero de bandas tan grande como de 550 a 850 o
ms, mientras que con las tcnicas de cromosomas en metafase, se alcanzan
menos de 400 bandas (Fig. 6.5).
Es importante mencionar a la citogentica molecular, la cual se basa en el
empleo de segmentos de simples cadenas de ADN complementarias, obtenidos
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
Fig. 6.4. Cariotipo de alta resolucin (bandas G) de hombre con cromosomas normales.
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 6.5. Diferencias en el nmero de bandas de cromosomas 11 y X en alta resolucin

(prometafsico) con resolucin de cromosomas en metafase de 450 bandas.
por tcnicas de ADN recombinante. Con el uso de estas tcnicas, la distancia
entre grandes mutaciones cromosmicas y mutaciones de un solo gen se acor-
ta, y su empleo ha permitido acumular gran cantidad de informacin sobre las
caractersticas particulares, de regiones vecinas en una molcula de ADN. Una
descripcin de los fundamentos tcnicos que permiten este tipo de estudio
citogentico aparece con ms detalles en los captulos 7 y 12.
Describir el cariotipo de forma resumida, ha requerido de un acuerdo entre
todos los citogenetistas del mundo. Finalmente se han adoptado un conjunto de
abreviaturas y smbolos, con los cuales informar lo que se observa en el anlisis
del cariotipo, pero de una forma muy sinttica.
En la tabla 6.1 se muestran los trminos que de forma habitual utiliza el
citogenetista para de forma breve dar a conocer los resultados de sus observa-
ciones. Los defectos genticos expresados en las abreviaturas y smbolos se
N
estudian en detalle en el captulo 8.
CI
UC
OD
Tabla 6.1. Terminologa utilizada para la descripcin de los cromosomas y sus anormalidades
PR
Abreviatura Significado Ejemplo Condicin
RE
p Brazo corto 5p Brazo corto cromosoma 5

q Brazo largo Xq Brazo largo del cromosoma X
cen Centrmero
SU
ter Region terminal

o telmero
DA
h Regin de
heterocromatina
BI
+ Ganancia 47, XX, +21 Femenino, trisoma 21.

I
46, XY, 8p+ Masculino con porcin extra en

OH
brazos cortos del cromosoma 8

46, XX, 9qh+ Femenino con regin
heterocromtica grande de
PR
regin pericentromrica de q
- Prdida 45, X Femenino monosomia
46, XY, 5p- del X. Masculino delecin bra-
zo corto del cromosoma 5
/ Mosaicismo 45, X/46, XX Dos lneas celulares
del Delecin 46, XX, del (4p) Femenino delecin de los
dup Duplicacin 46, XY, dup (3p) Masculino duplicacin
inv Inversin 46, XX, inv(9) Femenino inversin del
cromosoma 9
ins Insercin Indica insercion de un segmen-
to de un cromosoma en otro
i Isocromosoma 46, X, i(Xq) Femenino isocromosoma de
brazos largos del cromosoma X
Continuacin Tabla 6.1
Abreviatura Significado Ejemplo Condicin
t Translocacin 45, XY, t(14 ; 21) Masculino con

translocacin balanceada entre
los cromosomas 14 y 21
Translocacin 46, XX, t(14 ; 21) Femenino con translocacin
tt entre los cromosomas 14 y 21
y trisoma del cromosoma 21
Translocacin 46, XY, t(2;11) Masculino con translocacin
(p33;p14) balanceada entre brazos cortos
de los cromosomas 2 y 11.
rcp Translocacin recproca
rob Translocacin robertsoniana o por fusin centromrica
mar Marcador 47, XY, +mar Masculino con cromosoma
N
marcador extra
pat Paterno
CI
mat Materno
r Anillo 46, XX, r(13) Femenino con cromosoma 13
UC
en anillo
fra Sitio frgil 46, Y, (X)(q27.3) Varon con cromosoma X frgil
der
OD
Cromosoma derivado 46, XX, der (2) mat Femenino con cromosoma 2
derivado de translocacin
2;11 materna
PR
46, XX Femenino normal
46, XY Masculino normal
RE
Resumen
SU
DA
El estudio microscpico de clulas en interfase, con el objetivo de identificar

BI
la presencia de ADN de los cromosomas X y Y en forma de cromatina, ofrece

I
un mtodo rpido y econmico, el cual permite identificar el sexo cromatnico

OH
del individuo en estudio y sus fundamentos biolgicos son la heterocromatina

facultativa del cromosoma X y la constitutiva del cromosoma Y.
PR
Esta tcnica se indica cuando se requiere conocer con urgencia el sexo en un

recin nacido cuyos genitales externos son ambiguos.
Es un paso tcnico que se encuentra entre la clnica y el cariotipo cuando se
estudian a nias con baja talla o parejas infrtiles.
Permite identificar hombres con sndromes de feminizacin testicular y
fenotipo de mujer en equipos deportivos de mujeres de alto rendimiento.
El cariotipo es una tcnica ms elaborada y costosa, requiere de un tiempo
mayor de anlisis, el cual depende del cultivo de tejido fundamentalmente. Para
cariotipos comunes se utiliza como tejido, sangre de la persona que se desea
estudiar. Este tipo de cultivo lleva un tiempo menor, ya que a las 72 h se detiene,
y se pueden obtener extensiones en lminas portaobjeto listas para ser someti-
das a las coloraciones deseadas. La tcnica de bandas utilizada en cariotipos
comunes son las bandas G, y la resolucin ms efectiva es el nivel prometafsico
de estudio.
El fundamento biolgico de las tcnicas para el estudio de los cromosomas
humanos, se basa en el conocimiento que se tiene sobre el ciclo celular y la
divisin celular, que permite realizar cultivos in vitro al utilizar medios y tempe-
raturas adecuadas as como sustancias, como la FHA para el inicio del ciclo
celular y la colchicina que impide el progreso del ciclo detenindolo en metafase,
para lograr el nmero de clulas y metafases deseadas.
La tcnica de coloracin de bandas G, habitualmente utilizada trata las lmi-
nas previamente con tripsina y posterior coloracin con Giemsa. Otras tcni-
cas de coloracin para la obtencin de bandas, se realizan cuando es necesario
obtener ms detalles de algn defecto cromosmico no bien identificado o cuando
N
se proyectan investigaciones especficas.
CI
El anlisis de cromosomas de mayor resolucin se emplea cuando se desea
identificar algn defecto pequeo, no identificado en el estudio de rutina.
UC
La citogentica molecular ofrece un nivel tcnico mucho ms especializado,
OD
y algunas de sus indicaciones las realizan especialistas en gentica clnica cuan-
do se quieren identificar defectos submicroscpicos de cromosomas especfi-
PR
cos o para uso de los citogenetistas con fines de investigaciones, en las que
RE
intervienen grupos de especialistas involucrados en el estudio de las causas de

defectos genticos poco comprendidos.
SU
Bibliografa
DA
BI
Barch Raven, M.J. (1991): The act cytogenetics laboratory manual. 2nd ed. New York: Press.
I
Dubinin, N.P. (1981): Gentica General. Tomo I. Mosc: Editorial MIR.

OH
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PR
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Springer-Verlag.
Verna, R., A. Babu (1989): Human Chromosomes Especialized Techniques. New York: Pergamon
Press.
Captulo 7 CITOGENTICA MOLECULAR
N
CI
Jorge Quintana Aguilar
UC
El inicio de la era de la citogentica molecular se marca en el ao1977; los
avances en este campo de la citogentica son impresionantes.
OD
Con este tipo de estudio se puede lograr identificar defectos submicroscpicos
PR
del ADN (cido dexosirribonucleico) y disminuir la brecha que existe entre la
deteccin de una simple insercin o delecin de un nucletido o de varios de
RE
estos y su observacin a nivel de la citogentica convencional.

La importancia extrema de estos avances tcnicos motiv la realizacin de
SU
este captulo en el que se exponen las caractersticas y fundamentos que com-

binan instrumentos moleculares a partir del ADN recombinante y la citogentica.
DA
BI
Tcnicas de hibridacin in situ

I
OH
La tecnologa de hibridacin in situ (HIS), combina las tcnicas citogenticas

PR
convencionales con las moleculares y est basada en la deteccin de secuen-

cias especficas de cidos nucleicos, en cromosomas aislados o clulas en
interfase. Fue descrita originalmente por Pardue y Gall; John y colaboradores,
en 1969 utilizando istopos radiactivos para marcar las sondas, las cuales, com-
binadas con tcnicas de autorradiografa, posibilitaron la deteccin de las se-
cuencias hibridadas.
Mtodos de hibridacin in situ fluorescente
En 1977, Rudkin y Stollar describieron un mtodo inmunocitoqumico basado

en la utilizacin de anticuerpos anti-ADN o anti-ARN marcados con sustancias
Citogentica molecular 111
fluorescentes las cuales se detectan bajo observacin utilizando el microscopio.
Este procedimiento se conoce como tcnica de hibridacin in situ fluorescente
FISH (del ingls, fluorescent in situ hibridization), o hibridacin no isotpica.
En la actualidad existen dos mtodos de FISH, llamados directos e indirectos.
Los mtodos directos permiten realizar la visualizacin microscpica de la
seal de forma inmediata, despus de realizada la tcnica. El marcaje directo
emplea nucletidos marcados con sustancias fluorescentes.
Los mtodos indirectos se basan en la utilizacin de sondas unidas a molcu-
las, tales como la biotina o digoxigenina, marcadas con una sustancia fluores-
cente que permite su visualizacin al microscopio con luz ultravioleta. Estos
mtodos se pueden combinar con tcnicas inmunocitoqumicas basadas en re-
acciones antgeno-anticuerpo para aumentar la intensidad de las seales
fluorescentes. Para construir la sonda se emplea la biotina (o la digoxigenina)
N
con una marca fluorescente unida covalentemente al dUTP (desoxi-
uridintrifosfato) formando un nucletido modificado que puede ser incorporado
CI
al ADN en vez del dTTP (desoxitimidintrifostato).
UC
La biotina (vitamina H) tiene la ventaja de poseer una gran afinidad por las
protenas avidina y estreptoavidina, dando lugar a uniones casi irreversibles.
OD
La digoxigenina es un derivado de la digitoxina procedente de la Digitalis
purprea y Digitales lanata, que resulta altamente eficiente en reacciones
PR
antgeno-anticuerpo en las clulas.
RE
Sondas
SU
Las sondas son en general polinucletidos que se usan con el propsito de

DA
obtener alguna informacin (ver captulo 12). Su uso continuado en los diferen-
BI
tes procedimientos de la gentica molecular ha hecho posible que muchas de

I
estas se puedan obtener comercialmente en la actualidad. Sin embargo en

OH
ocasiones la sonda necesaria para un estudio determinado no est disponible en

el mercado y debe ser sintetizada en el laboratorio utilizando procedimientos
PR
moleculares tambin de gentica molecular.

Mediante la FISH se pueden detectar diferentes tipos de secuencias en el
genoma humano, de acuerdo con las sondas utilizadas. Algunas de estas se
citan a continuacin.
Sondas de secuencias nicas o copia simple: se utilizan para la deteccin de
secuencias especficas en regiones subtelomricas y otros sitios tiles para la
identificacin de alteraciones submicroscpicas, como por ejemplo, 15q11-q13.
Sondas centromricas: se basa en utilizar sondas de secuencias de ADN
satlites que permiten la deteccin de secuencias altamente repetitivas, loca-
lizadas en regiones centromricas. Especialmente las regiones de familias
de ADN alfa satlites, son muy tiles para determinar el nmero de copias de
un cromosoma determinado, como se aprecia en la figura 7.1.
Sondas de secuencias para regiones especficas: se basa en la deteccin de

secuencias altamente repetitivas localizadas en determinadas regiones de los
cromosomas, como por ejemplo, la regin Yq12.
Sondas para el pintado de cromosomas completos WCP (del ingls, whole
chromosome painting): detectan secuencias de eucromatina en determina-
dos brazos o cromosomas completos.
Principios y protocolos de laboratorio

EL procedimiento general utilizado para la FISH sobre ADN, descrita por
Pinkel y colaboradores, en 1986, se basa en los principios siguientes:
Preparacin de lminas y extensiones.
Pretratamiento del material extendido.
N
Desnaturalizacin del ADN.
CI
Hibridacin.
Lavados poshibridacin.
UC
Marca de la sonda.
Observacin al microscopio.
OD
A continuacin se describen los aspectos bsicos de los protocolos de labora-
PR
torio, en relacin con la hibridacin in situ ADN-ADN. Para esto se requiere
RE
de preparaciones de clulas, cromosomas, o ambos, de ptima calidad.

Preparacin de lminas y extensiones: se recomienda la limpieza de lminas
SU
portaobjetos con alcohol ter (1:1) y realizar fijacin de las extensiones.

Pretratamiento del material extendido: se utiliza la ARNasa (ribonucleasa),
DA
para eliminar el ARN endgeno ya que provocan la digestin de la cubierta

BI
protenica del ADN. El cido clorhdrico (HCl) permite la extraccin de pro-

I
tenas e hidrlisis parcial del ADN. Ambos procedimientos, mejoran la acce-

OH
sibilidad e hibridacin de la sonda a la regin del ADN cromosmico que se

pretende marcar y que recibe el nombre de ADN-blanco o diana.
PR
Desnaturalizacin del ADN: en caso de que se utilicen sondas de doble hli-

ce es necesario realizar la desnaturalizacin del ADN-sonda y el ADN-blan-
co. La desnaturalizacin se realiza mediante pH muy alcalino o por calor.
Hibridacin: mltiples factores influyen sobre la hibridacin. La velocidad de
hibridacin aumenta proporcionalmente con la concentracin del ADN. Ade-
ms, la cantidad de hbridos obtenidos, es mayor cuanto ms largo es el tiem-
po de hibridacin. Por otra parte, el sulfato de dextrana (dextran sulfato) es
importante tambin porque al hidratarse facilita obtener una mayor concen-
tracin relativa de la sonda.
Lavados poshibridacin: los lavados astringentes permiten eliminar el llama-
do ruido de fondo (HISI hibridacin in situ inespecfica o no especfica),
mediante la utilizacin de disoluciones salinas poco concentradas a altas
temperaturas.
Marcaje: se pueden realizar diferentes tipos de marcas o seales fluorescentes
para la identificacin de la hibridacin en el ADN-blanco, por medio de siste-
mas que utilizan, principalmente, la biotina o digoxigenina. Las sondas de
ADN marcadas con biotina, se pueden detectar por la va de la avidina, la
cual es una glicoprotena unida a la fluorescena- isotiocianato (FITC) que es
la sustancia fluorescente. La avidina tiene 4 sitios de unin con la biotina, lo
que produce un complejo muy estable. Para aumentar la seal fluorescente
se puede realizar la amplificacin con un anticuerpo antiavidina (obtenido de
cabras), el que con posterioridad se pone en contacto nuevamente con avidina
marcada con FITC.
Observacin al microscopio: la observacin al microscopio requiere de una
fuente de luz ultravioleta y de un sistema de filtros adecuados de acuerdo con
las longitudes de onda de las seales fluorescentes. Adems, se utilizan pro-
N
gramas automatizados, los cuales permiten realizar el anlisis utilizando dife-
rentes colores simultneamente (FISH multicolor), as como tambin mediante
CI
anlisis de la intensidad de las seales fluorescentes (Figs. 7.1 y 7.2).
UC
OD
PR
Fig. 7.1. FISH (hibridacin
RE
in situ fluorescente) sobre

clulas en interfase con la
SU
utilizacin de una sonda

centromrica para cromoso-
DA
mas X (Oncor). Obsrvese

el marcaje de 2 cromosomas
BI
X.
I
OH
PR
Fig. 7.2. FISH sobre clulas

en interfase y cromosomas
con el empleo de sonda cen-
tromrica para cromosomas
18 (Oncor) en un caso de
trisoma 18.
Otros procedimientos, como el cariotipo espectral (SKY, spectral

karyotiping), la microdiseccin y pintado reverso de cromosomas, la hibrida-
cin genmica comparativa (CGH, del ingles, comparative genome
hybridization), se desarrollan en la actualidad, principalmente, en el campo de
las investigaciones.
Las tcnicas de citogentica molecular se han aplicado a los estudios de
cartografa gentica y de expresin gnica.
La utilidad de la citogentica molecular en el diagnstico de las enfermeda-
des genticas se muestra a continuacin:
Anlisis de clulas interfsicas. En la figura 7.1 se aprecia la seal emitida
por una sonda centromrica para la deteccin del cromosoma X, en clulas
en interfase. Este tipo de FISH, permite realizar marcas fluorescentes de
cromosomas especficos, sin necesidad de realizar cultivos para la obtencin
N
de cromosomas, lo que posibilita realizar diagnsticos prenatales rpidos de
las aneuploidas ms comunes.
CI
Diagnstico de alteraciones submicroscpicas como los sndromes por
UC
microdeleciones o por defectos de genes contiguos.
Anlisis de marcadores cromosmicos de origen desconocido. Los estudios
OD
moleculares resultan de particular utilidad para precisar el origen y composi-
cin del material gentico en estos casos.
PR
Reordenamientos complejos en casos de clulas tumorales y hemopatas
RE
malignas. Cuando se presentan translocaciones complejas que involucran a

ms de dos cromosomas, se pueden detectar con precisin, los sitios de rotu-
SU
ras e intercambios de material gentico.

DA
Resumen
BI
I
El fundamento biolgico que caracteriza a las tcnicas citogenticas de hibri-

OH
dacin in situ, es la complementariedad de bases del ADN. La separacin de

PR
las hebras de la molcula de ADN atrapada en los ncleos de las clulas en

interfase o las presentes en los cromosomas en las metafases, luego de cultivo
in vitro, son fijadas en lminas portaobjetos y tratadas con la finalidad de
lograr la desnaturalizacin del ADN contenido, tanto en los ncleos, como en los
cromosomas de las metafases que se van a estudiar. El ADN complementario
contenido en una sonda marcada, hibrida con la hebra del segmento desnatura-
lizado que le corresponde, y emite una seal fluorescente que es captada al
microscopio con luz ultravioleta.
La sonda utilizada contiene el ADN complementario, de regiones
cromosmicas especficas y permite identificar al microscopio, desde, locali-
zaciones telomricas y centromricas de cada uno de las 24 molculas huma-
nas de ADN, hasta segmentos propios de genes cuya estructura molecular se
conoce.
La citogentica molecular ofrece tal espectro de posibilidades de identifica-
cin de defectos y rearreglos moleculares probables en cada una de las 24
molculas de ADN, que su empleo actual ha permitido identificar las causas y
mecanismos genticos hasta hace poco tiempo no conocidos, sobre la expre-
sin de numerosos sndromes y enfermedades genticas, que pueden o no,
presentar defectos congnitos.
Bibliografa
Al-Mulla, Al., Maghrebi, M., G.Varadharaj (2003): Expressive genomic hibridization: gene
expression profiling at the cytogenetic level. Mol Pathol .,56:210-7.
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RE
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BI
Scwanitz, G., R. Schubert (1999): Diagnostic Cytogenetics. Rolf-Dieter Wegner (ed.) Berlin:
I
Springer-Verlag.
OH
PR
Captulo 8 MUTACIONES QUE AFECTAN

A LOS CROMOSOMAS
HUMANOS
N
CI
UC
Una vez perfilados los detalles tcnicos para el estudio de los cromosomas
OD
humanos, los investigadores de la gentica de la poca planearon la aplicacin
de estas tcnicas a sndromes cuya similitud entre los individuos afectados su-
PR
geran un defecto gentico comn.
RE
Lejeune detect como causa gentica de un sndrome, el primer defecto

cromosmico en personas que presentaban las caractersticas clnicas delinea-
SU
das en el ao 1866, por Lamgdon Down. Esto ocurri en el ao 1959, dos aos
despus, que se haba demostrado que el nmero de cromosomas humanos era
DA
de 46 y no de 48.
BI
Una vez ms la investigacin de una desviacin del desarrollo, da paso a un

I
nuevo conocimiento y desencadena el inicio de una nueva era que marca la

OH
relacin entre la gentica mdica y el nacimiento de la gentica clnica.

En ese mismo ao 1959 se detectan los cariotipos 47, XXY y 45, X, como
PR
causa de los sndromes Klinefelter y Turner, respectivamente. Le siguen en

orden el descubrimiento de la trisoma D, hoy reconocida como 13, en el ao 1960.
El primer defecto estructural tambin fue identificado por Lejeune en el ao
1963, en nios que presentaban el sndrome del maullido del gato.
Otros defectos cromosmicos fueron descubiertos entre 1964 y 1965.
De 1968 a 1970 se introducen las tcnicas de bandas y con estas, la posibili-
dad de la clasificacin inequvoca de todos los cromosomas humanos. Comenz
una dcada que ampli el descubrimiento de nuevos defectos cromosmicos y
nuevos enfoques de mutaciones, que fueron y que continuamente son reconoci-
dos por la tecnologa de la denominada era de las bandas en la citogentica.
La tecnologa actual con la citogentica de alta resolucin, ha logrado avan-
ces sorprendentes en el estudio de los cromosomas humanos. La citogentica
Mutaciones que afectan a los cromosomas humanos 117
por s misma o ampliada con tcnicas moleculares permite la deteccin de de-
fectos cada vez ms pequeos los cuales disminuyen la distancia del desconoci-
miento de defectos genmicos que median entre las mutaciones monognicas y
las cromosmicas, y cuyo conocimiento puede explicar las causas de otras des-
viaciones genticas del desarrollo y profundizar en las funciones an desconoci-
das del genoma humano.
En este captulo se estudian los conocimientos originados a partir de la apli-
cacin de los avances de la tecnologa citogentica en la comprensin de defec-
tos genticos cromosmicos y los mecanismos que los producen.
Anormalidades o defectos cromosmicos

A las anormalidades o defectos cromosmicos, se les denomina aberraciones
N
cromosmicas y se clasifican en dos grandes grupos: numricas y estructurales.
CI
Entre las primeras se incluyen las que tienen el componente cromosmico
normal de 46 alterado, por exceso o por defecto.
UC
Estas alteraciones numricas reciben el nombre de poliploidas y aneuploidas.
OD
En el segundo grupo se afecta, solamente, la estructura de uno o varios
cromosomas y reciben el nombre de aberraciones estructurales.
PR
RE
Aberraciones cromosmicas de nmero

SU
Este tipo de aberraciones cromosmicas se clasifica: por el nmero de

cromosomas involucrados; y porque sean o no un mltiplo exacto del nmero
DA
haploide de cromosomas. Constituyen mutaciones genmicas por su magnitud y

BI
pueden ser: poliploidas y aneuploidas.

I
OH
Poliploidas
PR
Son defectos que involucran un conjunto o juego cromosmico haploide com-

pleto en uno de los gametos y que al ser fecundado por un gameto haploide,
originan un nmero triploide del cariotipo normal. Se caracterizan por presentar
un mltiplo exacto del nmero haploide de cromosomas superior a 2, que es el
nmero diploide esperado. Se expresan como 3n, 4n, etc., y se les nombra
triploidas, tetraploidas, pentaploidas, etc.
Las poliploidas, no solo son frecuentes en especies como los vegetales, sino
que se logran artificialmente con el propsito de investigaciones o para obtener
variantes ms apetitosas y voluminosas.
En el humano son eventos poco viables, se observan de 1 a 2 % de las
fecundaciones reconocidas, pero de manera ocasional, se han observado
triploidas (3n) y tetraploidas (4n) en fetos no viables.
Las triploidas, probablemente, son el resultado de una anormalidad que oca-

siona una falla en la meiosis, la que podra ser, tanto en la ovognesis como en la
espermatognesis, pero por las caractersticas celulares propias del espermato-
zoide humano, es lgico pensar que cuando ocurren, sean fenmenos que afec-
tan fundamentalmente a la ovognesis.
La expresin fenotpica de las triploidas se ha descrito en fetos y depende
del origen del gameto inmaduro. Si el doble conjunto cromosmico es de origen
materno, hay poco desarrollo de la placenta y el feto con nutricin deficiente, es
abortado; si el doble conjunto cromosmico es aportado por un esperma inma-
duro o por la fecundacin de dos espermas, evento denominado dispermia, en-
tonces se observa un gran desarrollo del trofoblasto o formacin de una mola
hidatiforme parcial, y poco desarrollo o ausencia de las estructuras originadas
por el embrioblasto.
Las tetraploidas que se han reportado, han sido 92, XXXX o 92, XXYY y
N
sugieren que son el resultado de una anormalidad en el clivaje, o divisin del
CI
citoplasma en la primera divisin mittica del cigoto que debe dar lugar a las dos
primeras clulas o blastmeras del cigoto, de modo que la segunda divisin
UC
mittica del cigoto se inicia con 4n cromosomas manteniendo esa tetraploida,
OD
en las siguientes generaciones celulares.
PR
Aneuploidas
RE
A diferencia de las poliploidas, las aneuploidas afectan, generalmente, a la

SU
segregacin de solo un par cromosmico especfico en la anafase de cualquiera

de las dos divisiones meiticas, en la primera, en la segunda, en ambas o tam-
DA
bin pueden ocurrir en las primeras divisiones mitticas del cigoto. Este defecto
BI
de segregacin se conoce con el nombre de no disyuncin y da lugar a un

I
mltiplo no exacto del nmero haploide de cromosomas.

OH
Cuando se producen en alguna de las meiosis son eventos precigticos y

cuando aparecen en el cigoto se les denominan eventos poscigticos.
PR
Aneuploidias como eventos precigticos
Las aneuploidas que ocurren en la meiosis, en el proceso de reduccin del

nmero diploide al nmero haploide de cromosomas originan cigotos con 45;
47 o ms cromosomas. Este desbalance se expresa en el fenotipo con mayor o
menor severidad, segn el defecto o el exceso de ADN y dependiendo, adems,
de los cromosomas involucrados.
La no disyuncin puede involucrar a cromosomas autosmicos, (como las
trisomas 21; 13 y 18), y a cromosomas sexuales como el sndrome Klinefelter
el cual presenta dos cromosomas X y un cromosoma Y (trisoma XXY), o el
sndrome Turner que presenta una monosoma del cromosoma X.
Uno de los aspectos ms interesantes es poder conocer en qu momento de
la divisin celular ocurre la no disyuncin.
En el sndrome Down se ha podido dilucidar, utilizando estudios moleculares,
que la no disyuncin ocurre con ms frecuencia en la gametognesis de la
mujer, que en la del hombre, que este fenmeno se incrementa en los gametos
femeninos en dependencia de la edad y que ocurre preferentemente en la meiosis I.
Las figuras 8.1 y 8.2, exponen un esquema que permite identificar las dife-
rencias genticas que se producen en dependencia de que ocurra o no la no
disyuncin en la primera o en la segunda divisin meitica.
N
Fig. 8.1. Esquema de la no disyuncin en la
CI
primera divisin meitica. Obsrvese que los
UC
gametos diploides para el par cromosmico son
heterodismicos con relacin a la informacin
OD gentica contenida en la pareja cromosmica
involucrada.
PR
Cuando la no disyuncin ocurre en la meiosis I, el gameto dismico que
RE
resulta tiene informacin heterodismica (Fig 8.1) porque en esta divisin celu-
lar se separan los cromosomas homlogos que tienen una informacin gentica
SU
que procede, a su vez, de los gametos parentales.

La no disyuncin en la segunda divisin meitica (Fig. 8.2) es el resultado de
DA
la separacin de las cromtidas de un cromosoma especfico, que van juntas al

BI
mismo gameto, por lo que recibe el nombre de isodisoma; ya que la informa-

I
cin gentica contenida es muy parecida o totalmente igual, lo que depende de

OH
la magnitud o tamao de los segmentos de cromtidas intercambiados entre

los cromosomas homlogos de la profase de la meiosis I.
PR
Fig. 8.2. Esquema de la no disyuncin en la se-

gunda divisin meitica. Observe que la infor-
macin gentica del gameto dismico es igual o
isodismica.
La fecundacin de gametos dismicos o nulismicos por gametos haploides

normales origina las trisomas y monosomas. Las tetrasomas y pentasomas
pueden haber sido producidas por no disyuncin en primera y segunda meiosis
de la misma gametognesis, y originan gametos trismicos o tetrasmicos, que
al ser fecundados por un gameto haploide normal, producen cigotos con
tetrasomas o pentasomas (Fig. 8.3) por ser el resultado de una fecundacin de
dos gametos en los que ambos hayan sufrido el fenmeno de no disyuncin,
para el mismo par cromosmico.
La no disyuncin tambin puede ocurrir y afectar a ms de un par
cromosmico, como se demuestra en los casos reportados de trisoma 21 y
trisomia XXY simultneamente.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
Fig. 8.3. Doble no disyuncin en la formacin de los gametos.

DA
BI
Generalmente, cuando el cigoto presenta una aneuploidia por segregaciones

I
anormales de cromosomas en cualquiera de las gametognesis, el nmero

OH
cromosmico aneuploide se mantendr en todas las clulas de las mitosis que

corresponden a la etapa de segmentacin, que darn lugar posteriormente al
PR
embrioblasto y al trofobalasto y por tanto ese nmero cromosmico se manten-

dr inalterable como lnea celular nica del individuo afectado.
Aneuploidas como eventos poscigticos
Las aneuploidas, que ocurren como causa de la no disyuncin en la primera

divisin mittica poscigtica, originan, al menos tericamente, dos lneas celula-
res (mosaicismo). En estos casos, al realizar el anlisis cromosmico, se pueden
observar dos o ms cariotipos con diferente nmero de cromosomas afectando
al mismo par (Fig. 8.4).
N
CI
UC
Fig. 8.4. No disyuncin en las mitosis del cigoto.
OD
PR
Cuando la no disyuncin ocurre en la primera divisin mittica, se obtienen
RE
dos lneas celulares: una monosmica y otra trismica. Sin embargo, las clulas
con monosomas de cromosomas autosmicos no son viables, por lo que en
SU
estos casos desaparece la lnea celular monosmica y al final queda solo la lnea
celular trismica, pero cuando la no disyuncin involucra al cromosoma X, en-
DA
tonces pueden quedar 2 lneas celulares 45, X / 47, XXX.

BI
Cuando la no disyuncin ocurre en la segunda divisin mittica y estn

I
involucrados cromosomas autosmicos quedan dos lneas celulares, por ejem-

OH
plo: 46, XX / 47, XX, + 21, ya que la clula con monosoma 21 no resulta viable
y se pierde.
PR
Si el cromosoma involucrado es el X, entonces se pueden observar tres l-

neas celulares: 46, XX /45, X / 47, XXX.
Anafase retardada
Se trata de un defecto que ocurre en la anafase, en la que queda retrasado,

en esta fase de la divisin celular, uno de los cromosomas de un par especfico,
que por ese motivo se pierde, quedando excluido de uno de los dos ncleos
concluir la telofase; de modo que de las dos clulas resultantes: una de estas
monosmica para el par cromosmico involucrado.
La anafase retardada siempre origina prdida de un cromosoma o monosoma.
Si ocurre durante las primeras divisiones mitticas de un cigoto de frmula
cromosmica 46, XY y el cromosoma retardado en anafase fuera el Y, este

mecanismo produce dos lneas celulares, una 45, X y la otra 46, XY.
De igual forma, si un cigoto con trisoma 21, pierde uno de los cromosomas
21 por un fenmeno de anafase retardada en la primera mitosis del cigoto,
produce un mosaico cromosmico 46, XX o XY / 47, XX o XY, + 21.
La repercusin fenotpica de los mosaicismos celulares como eventos
poscigticos depende del momento de la etapa de segmentacin donde esto
ocurra y, por tanto, del nmero de clulas afectadas que quedan formando es-
tructuras trofoblsticas o embrioblsticas y, en estas ltimas, de su destino
embrionario y de los mecanismos de proliferacin, migracin, diferenciacin y
apoptosis que le correspondan a estas.
Se puede entonces concluir que todas las aberraciones cromosmicas de
nmero ya mencionadas, como mutaciones genmicas presentan anormalida-
N
des fenotpicas especficas que se tratarn ms adelante.
CI
Aberraciones cromosmicas de estructura
UC
OD
Las aberraciones cromosmicas estructurales ocurren por la existencia de
puntos de ruptura del ADN donde se determinan rearreglos, suficientemente,
PR
extensos para ser observados por las tcnicas citogenticas. Constituyen muta-
ciones cromosmicas y se distinguen en balanceadas y no balanceadas.
RE
Son aberraciones cromosmicas balanceadas cuando el defecto no implica

prdida o exceso de ADN, sino anormalidades en la direccin o localizacin
SU
fuera de lugar de los segmentos de ADN involucrados y el individuo no presen-

DA
ta anormalidades especficas en el fenotipo aun cuando pudieran presentar anor-

malidades durante las gametognesis como se ver ms adelante.
BI
Las aberraciones cromosmicas estructurales no balanceadas se caracteri-

I
zan porque hay excesos o defectos parciales de segmentos cromosmicas y

OH
el individuo afectado expresa en su fenotipo alguna anormalidad cuya severidad

PR
depende del cromosoma involucrado y la magnitud del defecto.

Las aberraciones cromosmicas estructurales se clasifican en:
Deleciones.
Duplicaciones.
Isocromosomas.
Translocaciones.
Inversiones.
Deleciones
Las deleciones se definen como la prdida de un segmento de un cromosoma.

Por su origen, las deleciones pueden ser eventos o mutaciones de novo, debidas
a la accin de agentes mutgenos como las radiaciones ionizantes que hacen
diana en el ADN o ser el resultado de la segregacin anormal de un rearreglo
estructural balanceado en uno de los parentales, como se detallar ms adelante.
Pueden ser terminales e intersticiales, de acuerdo con el nmero de puntos
de rupturas; uno en el caso de las terminales y dos en las intersticiales, perdin-
dose el segmento intermedio a los dos puntos de ruptura.
Las deleciones tambin producen cromosomas en anillo, cuando se presenta
doble delecin terminal y el ADN se repara y se pierden los extremos rotos.
Este tipo de defecto genera en el cariotipo una monosoma parcial de los brazos
cortos o largos del cromosoma involucrado del cual se puede perder: todo el
telmero, un pequeo fragmento, o un segmento subtelomrico mayor (Fig. 8.5).
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 8.5. Tipos de deleciones. a) Delecin terminal de brazos cortos cromosoma 4 y

delecin terminal de brazos largos cromosoma 7. b) Doble delecin terminal de p y q con
reparacin formando un anillo del cromosoma 13. c) Delecin intersticial de un segmen-
to de brazos largos del cromosoma 18.
Duplicaciones
Como su nombre indica, es una duplicacin de segmentos cromosmicos. Un

mecanismo puede ser el entrecruzamiento desigual entre cromosomas homlogos
que ocurre en la profase de la primera divisin meitica y que tambin puede
generar deleciones intersticiales. Como en las deleciones tambin pueden ser el
resultado de gametos con segregaciones anormales en portadores de aberra-
ciones estructurales balanceadas. Este tipo de defecto genera en el cariotipo
trisomas parciales (Fig. 8.6).
N
CI
UC
OD
PR
Fig. 8.6. Mecanismo de produccin de duplicaciones y fotografa de duplicacin de

RE
brazos cortos del cromosoma 9.

SU
DA
Isocromosomas
BI
I
El trmino isocromosoma se utiliza para designar un defecto que ocurre du-

OH
rante la separacin de cromtidas hermanas en la meiosis II o en las mitosis

PR
poscigticas, generando cromosomas anormales, los cuales contienen doble in-

formacin de los brazos involucrados. Este defecto se ha observado en el
cromosoma X, y con menor frecuencia en brazos cortos de los cromosomas 12
y 18. Cuando el gameto femenino porta un isocromosoma del brazo largo del X,
al ser fecundado por un espermatozoide que porte el cromosoma X normal,
tericamente, produce un cigoto, el cual presenta trisoma parcial del brazo
largo y monosoma parcial del brazo corto (Fig. 8.7).
Otro mecanismo de formacin del isocromosoma es el intercambio que
involucra el extremo proximal al centrmero entre cromtidas hermanas de
cromosomas homlogos, generando isocromosomas isodicntricos, en los cua-
les el centrmero doble es difcil de detectar citogenticamente, por estar muy
unidos.
Fig. 8.7. Esquema de formacin de isocromosoma y fotografa de isocromosoma de

brazos largos del cromosoma X.
Translocaciones
N
CI
Este tipo de defecto ocurre cuando hay ruptura de, al menos, dos cromosomas
UC
y la reparacin se produce intercambiando los fragmentos rotos de los
cromosomas involucrados. Los cromosomas involucrados suelen ser no
OD
homlogos. Hay dos tipos de translocaciones: recprocas y no recprocas.
Las translocaciones recprocas involucran a cualquier cromosoma (Fig. 8.8)
PR
y las que ocurren por fusin centromrica, que consiste en la ruptura de los
RE
centrmeros o pericentromricas y reparacin, fusionando centrmeros o com-

partiendo uno (Fig. 8.9). Estas ltimas tambin reciben el nombre de
SU
robertsonianas y ocurren entre cromosomas acrocntricos.

Las inserciones se consideran translocaciones no recprocas, pues se produ-
DA
cen cuando existe ruptura en dos cromosomas y el segmento roto de uno se

BI
inserta en el otro, pero sin intercambio de material.

I
OH
PR
Fig. 8.8. Translocacin recproca entre brazos cortos del cromosoma 1 con punto de
ruptura en p 31 y brazos cortos del cromosoma 11 con puntos de ruptura en p 14 e
intercambio del segmento del cromosoma 1 desde p31 hasta regin terminal del telmero
(p ter) en 11 p14 y del segmento 11 p 14 hasta p ter en el cromosoma 1.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 8.9. Seis posibilidades de separacin de los cromosomas involucrados en la

translocacin, de estos, por cada meiosis solo se obtendrn cuatro gametos y las alter-
nativas al ser fecundados por gametos normales, son: A) 50 % cariotipo normal y 50 %
portador balanceado de la translocacin igual que el progenitor; B) 50 % trisoma parcial
13q y monosoma parcial 4q y 50 % trisoma parcial 4q y monosoma parcial 13q; C) 50 %
trisoma casi completa del 4 y monosoma casi completa del 13 y 50 % trisoma casi
completa del 13 y monosoma casi completa del cromosoma 4.
Un individuo portador de estos tipos de translocaciones presenta tericamen-
te todos sus genes. Sus manifestaciones no pueden ser detectadas por el simple
examen fsico, a menos que en los puntos de ruptura se pierda algn segmento
o, incluso, algunos pares de bases importantes, en la estructura de algunos genes
que puedan expresarse en el fenotipo del individuo portador.
Cuando el individuo portador de este tipo de rearreglo llega a la edad
reproductiva puede presentar historia de infertilidad, abortos espontneos, muer-
tes fetales e hijos con aberraciones cromosmicas no balanceadas.
Las figuras 8.9 y 8.10, muestran un esquema de posibles segregaciones en
los gametos de los cromosomas involucrados tanto en translocaciones recprocas
como robertsonianas.
Translocaciones robertsonianas
N
CI
Se trata del intercambio de material entre cromosomas homlogos como re-
sultado de un entrecruzamiento desigual o por fusin centromrica entre una
UC
pareja de homlogos acrocntricos (translocaciones homlogas).
Las translocaciones entre acrocntricos homlogos denominadas transloca-
OD
ciones robertsonianas o por fusin centromrica ocurren muchas veces debido
PR
a inestabilidades centromricas, y se tratan de isocromosomas 13/13; 14/14 y
21/21, citados en la literatura.
RE
Cuando esto ocurre la informacin gentica de ambos cromosomas es prc-

ticamente igual y procede de un solo progenitor por lo que se pueden interpretar
SU
como disomas uniparentales, ms que verdaderas translocaciones.

Ms adelante se explica la repercusin en el fenotipo y en la historia
DA
reproductiva de individuos con estos tipos de translocaciones balanceadas.

BI
I
Inversiones
OH
PR
Consisten en rupturas y reparaciones invertidas del segmento cromosmico

involucrado. Se clasifican en dos grupos: paracntricas, si no incluyen al
centrmero, y pericntricas, si lo incluyen (Fig. 8.11).
Los individuos portadores de estos defectos, como en el caso de las
translocaciones, tampoco presentan prdida aparente de material gentico, pero
los resultados de sus gametognesis suelen ser anormales, pues en el aparea-
miento de los cromosomas homlogos, el contacto entre las secuencias de ba-
ses requiere acomodar el segmento invertido, dando lugar a lo que se denomina
bucle de inversin. Las consecuencias en la segregacin, de acuerdo con el tipo
de inversin de los cromosomas involucrados en los gametos se detallan ms
adelante.
Cules son las aberraciones cromosmicas no balanceadas?
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 8.10. a, b y c son los gametos probables, la fecundacin por gametos normales de
los gametos obtenidos en a, origina individuos con cariotipos normales o portadores de
translocacin balanceada, en b generan trisomas por translocacin del cromosoma 21,
y monosomias del cromosoma 21, en c se generan trisomas 14 y las monosomas 21 y 14.
Las trisomas 14, y las monosomas 14 y 21 son anormalidades de nmero no viables, por
lo que de seis posibles tipos de gametos solo tres son viables: el portador balanceado,
el normal y trisoma 21 por translocacin. Esto significa que un portador balanceado de
translocacin 14;21, tiene un tercio de probabilidad de tener un hijo sndrome de Down.
Fig. 8.11. Inversin pericntrica del cromosoma 1.
Todas las aberraciones cromosmicas de nmero y las aberraciones cromos-

micas estructurales siguientes: deleciones, duplicaciones e isocromosomas.
N
Es decir todas las aberraciones cromosmicas que afecten al genoma por
exceso o por defecto del complemento diploide cromosmico, caracterstico del
CI
genoma humano.
UC
Cules son las aberraciones cromosmicas balanceadas?
Las inversiones y las translocaciones. Los defectos que implican anormali-
OD
dades de la estructura del cromosoma, detectables a la observacin microscpi-
ca, sin que falte o sobre en apariencia ningn segmento significativo de ADN.
PR
RE
Inversiones y su repercusin en la gametognesis

SU
En las inversiones, los segmentos involucrados reparan los puntos de ruptura

DA
segn los mecanismos moleculares de reparacin del ADN, pero invirtiendo la

BI
orientacin del segmento involucrado. Cuando en este fenmeno de ruptura y

I
reparacin no se han perdido segmentos de ADN, se considera que el genoma

OH
est balanceado. En el fenotipo del individuo no se aprecian anormalidades que

se pudieran relacionar con el rearreglo cromosmico en cuestin, a menos que
PR
en el punto de ruptura y reparacin se pierda algn segmento de ADN que

afecte el funcionamiento gentico del individuo como se trata ms adelante.
Los efectos de este tipo de aberraciones cromosmicas aparentemente solo
repercuten, en la produccin de sus gametos, que presentan desbalances
genmicos segn sea la inversin, paracntrica o pericntrica.
En la historia reproductiva del individuo, se puede predecir por el anlisis
terico de la segregacin de los cromosomas involucrados, la alta probabilidad
de gametos con anormalidades en su genoma haploide, cuyo efecto se traduce
como: infertilidad y abortos espontneos, entre los defectos ms frecuentes, y la
probabilidad de lograr descendencia cromosmicamente, normal, depende del
tipo de inversin, de la extensin del segmento involucrado y del cromosoma
involucrado.
Las inversiones pericntricas, al configurar la sinapsis entre cromosomas

homlogos y ocurrir entrecruzamiento entre sus cromtidas incluidas en el bu-
cle de inversin, generan cromosomas recombinantes, los cuales se caracteri-
zan por duplicaciones y deleciones de segmentos cromosmicos. Se pueden
formar:
Alternativas de gameto normal o gameto portador de la inversin.
Alternativas de gametos con los cromosomas recombinantes anormales que
al ser fecundados pueden originar cigotos trismicos o monosmicos para
estos fragmentos.
De igual forma ocurre para las inversiones paracntricas. Pero en estos ca-
sos los cromosomas recombinantes son acntricos o dicntricos y los gametos
que resultan, generalmente, al ser fecundados no llegan a ser viables de manera
N
que los individuos portadores de esta inversin tienen historia de infecundidad o
CI
abortos, ms que de hijos malformados mltiples.
Se puede sospechar que las inversiones son no balanceadas cuando en el
UC
proceso de ruptura y reparacin se produce prdida de algn segmento de ADN,
que interfiere con los mecanismos moleculares de expresin de genes codificantes.
OD
En estos casos el fenotipo del individuo puede presentar numerosas anormalida-
des clnicas, como corresponde a los tipos no balanceados de defectos.
PR
RE
Translocaciones y su repercusin en la gametognesis

SU
La gametognesis en individuos portadores de translocaciones balanceadas,

DA
tiene caractersticas diferenciales, tanto para las translocaciones recprocas,

BI
como para las robertsonianas o por fusin pericntrica.

I
La insercin (que se puede considerar como una translocacin no recproca)

OH
aparece cuando se provoca un tipo de defecto entre cromosomas, por el que

ocurren tres puntos de ruptura; dos puntos de ruptura en un cromosoma y un
PR
solo punto de ruptura en el otro cromosoma, de modo que al ocurrir la repara-

cin, el segmento intersticial generado por los dos puntos de ruptura, se repara
o inserta en el cromosoma donde ocurri una sola ruptura.
Al final de la reparacin, en el cromosoma con dos puntos de ruptura, falta
un segmento que se encuentra insertado en el cromosoma donde ocurri un solo
punto de ruptura.
En resumen, un cromosoma pierde un segmento sin recibir nada del otro
cromosoma en el que este segmento se insert. Tambin es un tipo de rearreglo
balanceado, entre cromosomas generalmente no homlogos, si en el proceso de
ruptura y reparacin no se ha perdido ningn fragmento de ADN.
Durante las etapas de profase de la gametognesis, de un individuo portador
de translocacin balanceada entre cromosomas no homlogos, los cromosomas
homlogos contactan para formar la sinapsis de las cadenas de ADN de las
cromtidas homlogas, generando figuras en forma de cruz, que reciben el nom-
bre de cuatrivalentes al participar, simultneamente, en la ttrada: los no
translocados y los translocados los cuatro cromosomas.
Estas ttradas que se originan en la profase I, se mantienen en la metafase
I y al arribar a la anafase I, la separacin de los cromosomas, origina diversas
posibilidades, al concluir la meiosis I, que repercuten en la meisois II (ver
figuras 8.9 y 8.10).
Durante la anafase I, al separarse la figura cuatrivalente, puede ocurrir una
segregacin denominada alterna, en la cual los dos cromosomas no homlogos
normales migran hacia un polo celular, formando un gameto normal; mientras
que los dos cromosomas no homlogos con segmentos translocados lo hacen
hacia el otro polo celular, formando un gameto portador de translocacin balan-
N
ceada y otro cromosmicamente normal.
CI
Cuando este tipo de segregacin ocurre, la translocacin balanceada se pue-
de trasmitir de generacin en generacin.
UC
Existen otras alternativas entre las que se encuentran las denominadas:
Adyacente 1.
Adyacente 2. OD
PR
Estas siempre originan gametos con genoma haploide no balanceado debido
RE
a la presencia de uno de los cromosomas involucrados en la translocacin, pro-

duciendo duplicaciones o deleciones del cromosoma afectado y, cuando se pro-
SU
duce la fecundacin con un gameto no afectado, el genoma del cigoto resultante

DA
presenta trisomas o monosomas parciales.

Cuando esto ocurre, al cromosoma translocado, segregado al gameto en cues-
BI
tin, se le denomina derivativo (der), que puede ser materno (mat) o paterno
I
(pat), segn sea la procedencia parental del cromosoma translocado.

OH
Otras alternativas de segregacin algo ms complejas se salen de los prop-

PR
sitos de este texto.

Este esquema es comn para todas las translocaciones balanceadas. En es-
tos casos siempre hay probabilidad de segregacin alterna y por tanto estos
individuos pueden tener hijos sanos con cariotipos normales o portadores balan-
ceados como su progenitor, as como hijos con aberraciones cromosmicas no
balanceadas, o historia de infertilidad, abortos espontneos, hijos con malforma-
ciones mltiples, que pueden fallecer de manera precoz cuando el desbalance
no es viable, o vivir presentando los defectos fenotpicos, que se mencionan ms
adelante.
Hasta aqu se explica por qu, en algunas familias hay ms de una persona
afectada con igual defecto del cariotipo y antecedentes de infertilidad, de abor-
tos espontneos del primer trimestre del embarazo, muertes fetales, muertes
neonatales, como parte de la amplia variabilidad de expresin de los mltiples

desbalances cromosmicos, que pueden ocurrir en el cariotipo humano.
Expresin de las aberraciones cromosmicas

no balanceadas
Las aberraciones cromosmicas se presentan, con una frecuencia de 0,5 %

de nacidos vivos, pero al propio tiempo se han observado en 60 % de abortos
espontneos.
En la actualidad, debido a las posibilidades que ofrecen las tcnicas de ban-
das y el estudio de cromosomas prometafsicos y profsicos, existen como
mnimo tres aberraciones de nmero o estructurales por cada par cromosmico.
N
En algunos pares cromosmicos se reportan ms tipos de aberraciones que
CI
en otros y esto se debe, fundamentalmente, a las posibilidades de viabilidad de
los cigotos afectados.
UC
Los cromosomas, en los cuales se reporta, un mayor nmero de aberracio-
nes cromosmicas viables, son los cromosomas sexuales X y Y.
OD
Las manifestaciones clnicas y el fenotipo de las personas afectadas, tienen,
PR
para cada aberracin y para cada par cromosmico, caractersticas especficas.
Este fenotipo se ha podido caracterizar bien en las aberraciones cromosmicas
RE
ms frecuentes, como en el sndrome Down; sin embargo, aun en las aberracio-

nes cromosmicas que involucran a los cromosomas autosmicos y que se obser-
SU
van con menor frecuencia, se ha podido hacer un anlisis de sus manifestaciones

fenotpicas que, a su vez, han permitido caracterizar aspectos comunes, y cuyo
DA
conocimiento puede alertar sobre la sospecha de la causa gentica.

BI
El conocimiento de los elementos clnicos comunes constituye un instrumen-

I
to valioso para cualquier mdico especialista y, sobre todo, para el mdico gene-
OH
ral integral, en su tarea de interconsulta con el especialista en gentica clnica.

PR
Caractersticas fenotpicas de aberraciones

cromosmicas autosmicas no balanceadas
Estos criterios pueden ser resumidos como:

Anormalidades anatmicas que varan de acuerdo con el cromosoma
involucrado y la magnitud del segmento involucrado; pueden ser defectos
congnitos debido a anormalidades de los genes del desarrollo (que se men-
cionan con ms detalles en el captulo 17) y de pequeos defectos de crneo,
cara, manos, pies y genitales (regiones acrales del cuerpo) que, de forma
general, se producen por crecimientos desproporcionados de partes fetales
durante el desarrollo embriofetal, y pueden ser consecuencias de defectos
congnitos subyacentes ms severos.
Anormalidades del crecimiento y del desarrollo, que pueden estar presentes
al nacimiento o que se comienzan a observar en etapas posnatales.
Anormalidades del funcionamiento del sistema nervioso central, que originan
discapacidades mentales variables, las cuales incluyen, desde trastornos del
aprendizaje, hasta retraso mental o defectos conductuales.
La variabilidad y magnitud del fragmento o del cromosoma afectado, deter-

mina que no estn presentes todos los criterios, pero los ms consistentes lo
constituyen el efecto en el sistema nervioso y, en especial, la deficiencia mental
y las anormalidades anatmicas.
N
Anormalidades de estructuras anatmicas
CI
Las anormalidades de las estructuras anatmicas por desbalance genmico
UC
en la morfognesis se pueden presentar como elementos dismrficos visibles
desde el nacimiento. Se refieren a malformaciones de estructuras anatmicas
OD
mayores y menores, atendiendo a la severidad en su repercusin funcional,
PR
esttica o ambas, o como malformaciones.
El estudio y anlisis de los defectos congnitos entran en el campo de la
RE
dismorfologa (nombre que recibe la especializacin mdica) de la observacin

y significado de estos defectos, en el curso del desarrollo embrionario.
SU
Como efecto del desbalance genmico por aberraciones cromosmicas no

balanceadas se pueden observar desde malformaciones extremadamente seve-
DA
ras, hasta simples evidencias del desarrollo desproporcionado de una parte fetal
BI
y que, por s mismo, no llegan a ser evaluados como una verdadera malforma-
I
cin, sino como un pequeo defecto fuera de lo comn y al que se suele deno-
OH
minar signo dismrfico (ver captulo 17).

Las aberraciones cromosmicas ms comunes se caracterizan por un con-
PR
junto de signos dismrficos persistentes, que, por la frecuencia con que apare-
cen permiten sospechar el diagnstico clnico, con la simple observacin del
individuo. Tal es el caso del individuo sndrome Down en el que hay evidencia
de correlacin entre el examen fsico y la aberracin en el cromosoma 21
involucrado.
Un conjunto dismrfico (patrn de signos dismrficos) est formado por un
grupo de signos dismrficos, que en ocasiones se consideran variantes norma-
les de forma o de tamao; no existe una delimitacin entre un signo dismrfico
y lo normal.
A diferencia de la malformacin, el signo dismrfico no afecta de forma
adversa la funcin de un rgano, pero s tiene un efecto esttico. Sin embargo,
en ocasiones es difcil separar un hecho dismrfico de una malformacin; por
ejemplo, una vula bfida podra ser evaluado como un signo dismrfico, mien-
tras que la hendidura del paladar blando como una malformacin.
Un elemento dismrfico puede aparecer en cualquier parte del cuerpo, pero
las reas ms afectadas son: cara, genitales y extremidades distales (manos y pies).
Algunos ejemplos en la cara incluyen: tamao, forma y posicin poco comn
de las orejas; fisuras palpebrales, distancia interocular anormalmente grande
(hipertelorismo) o pequea (hipotelorismo) pliegue que cubre el canto interno o
ngulo interno del ojo (epicanto) desviaciones hacia arriba (mongoloide) o hacia
abajo (antimongoloide) de las fisuras palpebrales, tamao y forma de la nariz
(nariz pequea, ventanas nasales en anteversin, raiz nasal deprimida) ; mand-
bula pequea (micrognatia), grande (macrognatia) retrada (retrognatia) promi-
nente (prognatia), configuracin del paladar muy alto (ojival) y perfil facial
aplanado, cncavo o convexo.
Todos estos posibles signos dismrficos reflejan un crecimiento despropor-
N
cionado de una parte fetal durante la embriognesis.
CI
En cada caso pueden existir variaciones durante el crecimiento posnatal y
con frecuencia el adulto afectado no muestra el dismorfismo que tuvo de nio.
UC
La edad adecuada para la evaluacin de un patrn dismrfico es entre la
OD
tercera y cuarta semanas posteriores al nacimiento, y antes de los 2 aos de
edad, ya que en este perodo las deformidades por presiones internas y del
PR
parto, prcticamente, han desaparecido, y el dismorfismo no ha disminuido en
severidad.
RE
Constituyen hechos dismrficos en las extremidades distales: la presencia

aberrante de los pliegues de flexin palmar, la clinodactilia del quinto dedo, la
SU
forma de la mano, las caractersticas de las uas, la separacin entre primero y

segundo dedos de los pies, la presencia de surco profundo entre estos, la promi-
DA
nencia del taln, pliegues, almohadillas; es decir, caractersticas que no llegan a

BI
constituir una malformacin severa, por ejemplo, falta de falanges, ausencia de

I
uas, polidactilia, sindactilia pequeas (unin de dedos), y otras malformaciones

OH
frecuentes de extremidades.
En los genitales: un pene pequeo, bolsas escrotales hipoplsicas, testculos
PR
pequeos o muy grandes, hipoplasia de labios mayores o menores, todas las

variantes que, por s mismas, no constituyan una malformacin.
En un individuo con una aberracin cromosmica son menos frecuentes las
malformaciones congnitas aisladas y no tienen el mismo valor clnico que cuando
se encuentran asociadas a un conjunto de tres o ms signos dismrficos.
Por otra parte, una combinacin de varias malformaciones puede ser la ex-
presin caracterstica de una aberracin cromosmica, no solo la presencia de
una malformacin aislada. Por ejemplo, un paladar hendido aislado no tiene el
mismo valor para el diagnstico de una trisoma 14q proximal que cuando est
asociado con hipotelorismo, nariz prominente, labios finos y boca caracterstica.
Las combinaciones de varias malformaciones son importantes para sospe-
char aberraciones cromosmicas especficas, por ejemplo, en la trisoma 18 que
adems de un dismorfismo craneofacial con orejas faunescas, microrretrognatia,
occipucio prominente, pies en mecedora (taln prominente) y marcado retraso
del crecimiento, pueden estar presentes las malformaciones siguientes: fstula
traqueoesofgica, aplasia radial, cardiopatas y malrotacin intestinal.
Con frecuencia se observan en el fenotipo de individuos con aberraciones
cromosmicas autosmicas, malformaciones congnitas asociadas a un patrn
dismrfico, estas se relacionan a continuacin:
Defectos congnitos del corazn y de los grandes vasos.
Paladar hendido, labio leporino o ambos.
Atresia esofgica, fstula traqueoesofgica, atresia anal y fstula anal.
Malrotacin del intestino, mesentrica comn y onfalocele.
Malformaciones renales y del tracto urinario.
Malformaciones cerebrales, las ms frecuentes: la holoprosencefalia y la
N
agenesia del cuerpo calloso.
Ausencia o hipoplasia del radio y del pulgar.
CI
Polidactilia posaxial y preaxial de los pies.
UC
Microftalmia y coloboma ocular.
Espina bfida (occipital o lumbar).
OD
Genitales ambiguos e hipospadia.
PR
Otras malformaciones, poco comunes en aberraciones cromosmicas
RE
autosmicas, son:
Anencefalia.
SU
Gastroquisis.
Extrofia de vejiga o cloaca.
DA
Siringomelia.
BI
Peromelia, amelia, facomelia, ectrodactilia.

I
Atresia del yeyuno o leo.

OH
Situs inverso total.

PR
Artrogriposis congnita.
Defectos perineales o cubitales.
Como regla general, los pacientes con severo retraso mental y del crecimien-
to intrauterino presentan malformaciones severas con mayor frecuencia y mue-
ren de forma ms precoz, que pacientes con las mismas aberraciones, pero con
mejor peso y tamao al nacimiento.
Las anormalidades esquelticas que se presentan en los individuos con abe-
rraciones cromosmicas, generalmente, son disostosis o anormalidades anat-
micas selectivas a uno o varios huesos y no son tan especficas. Estas
anormalidades incluyen:
Forma y nmero anormal de vrtebras y costillas.
Forma anormal de la pelvis.

Epfisis cnica seudoepfisis.
Retraso en la maduracin sea.
Anormalidades menores en metacarpianos, metatarsianos y falanges.
Anormalidades en el crecimiento y desarrollo
Una caracterstica comn a muchas de las aberraciones cromosmicas

autosmicas es la baja talla; esta puede ser evidente durante la vida fetal y
apreciarse como un crecimiento intrauterino retardado.
La baja talla puede ser evidente despus del nacimiento del nio afectado, o
sea, en la vida posnatal. Al evaluar el crecimiento y desarrollo del nio puede
ocurrir que sea mucho ms lento y con frecuencia declina hasta valores de talla
N
inferiores al tercer percentil para su edad, aun cuando haya nacido con una
CI
longitud dentro de lmites normales.
UC
Anormalidades en el sistema nervioso
OD
Cada aberracin cromosmica presenta caractersticas especficas de su
PR
desarrollo neurolgico.
RE
El desarrollo mental vara dentro de ciertos lmites en los cuales hay diferen-
tes factores como:
El defecto cromosmico per se (desbalance cromosmico).
SU
Los factores genticos familiares, herencia multifactorial de la inteligencia

DA
(como se trata en el captulo 16).

Las influencias adversas intrauterinas y perinatales.
BI
Las consecuencias de malformaciones cerebrales, sordera, ceguera, limita-

I
ciones motoras y otros.

OH
PR
La mayora de los pacientes con mosaicos, por ejemplo, para la trisoma 8

presentan retraso mental de forma ligera o moderada, una minora es inteligen-
te o severamente retrasados, y en estos casos se ha observado agenesia del
cuerpo calloso.
En sentido general, el coeficiente de inteligencia (CI) vara alrededor de 50,
algunos tienen retraso profundo cuando presentan malformaciones del sistema
nervioso central,como la holoprosencefalia, otros como el sndrome 4p- presen-
tan severo retraso mental siempre y epilepsia difcil de tratar.
En general el desarrollo del lenguaje est afectado. La coordinacin motora
no est muy daada, las funciones intelectuales que requieren concentracin y
memoria son pobres y la adaptacin social, con frecuencia, es buena.
En ocasiones las causas del retraso mental no son anormalidades en el desa-
rrollo anatmico de las estructuras cerebrales, sino la sobredosis de productos
proteicos de uno o de varios genes especficos o la deficiencia de otros, las que
determinan un neurodesarrollo caracterstico.
La conducta presenta rasgos distintivos para algunas aberraciones cromos-
micas, que se pueden potenciar debido a factores ambientales familiares y so-
ciales.
Algunos pacientes con aberraciones menos conocidas pueden ser ansiosos,
hiperactivos, autoagresivos o tener rasgos de conducta autista.
En sentido general, cuando no hay malformaciones especficas que determi-
nen funcionamiento severo del sistema nervioso central (SNC), suelen respon-
der muy bien al estmulo psicopedaggico temprano, y a desarrollar lenguaje y
habilidades tcnicas importantes en su integracin familiar y social.
El mejor ejemplo de esto es el sndrome Down. En estos pacientes se obser-
va un panorama diferente en los ltimos aos.
N
CI
Caractersticas fenotpicas de las aberraciones
UC
de cromosomas sexuales
OD
Existen notables diferencias entre las aberraciones cromosmicas autosmicas
PR
y las aberraciones cromosmicas del X y del Y.
RE
Anormalidades en el crecimiento y desarrollo

SU
El retraso del crecimiento no es una caracterstica constante, aunque s espe-

DA
cfica en la monosoma X, no lo es en las aberraciones estructurales del X, ni en

BI
aberraciones que contienen el cromosoma Y, en las cuales hay un incremento

I
en la talla, como ocurre en los sndromes 47, XXY y 47, XYY.

OH
En el sndrome 45, X se aprecia una pequea longitud en el recin nacido que

se mantiene en la nia y la adolescente, y que siempre es inferior al tercer
PR
percentil, siendo el crecimiento muy lento.
Dismorfismos
No son especficos para sndromes como: XXX, XXY o el XYY; sin embar-
go un patrn de signos dismrficos es muy caracterstico para la monosoma X
y polisomas X, tales como la tetra X, pentasoma X y el sndrome tetra XY.
El patrn dismrfico del sndrome de Turner (45, X) se caracteriza por: cara
triangular, hendiduras parpebrales oblicuas hacia abajo, que pueden ser peque-
as y se observa epicanto. Las comisuras labiales se dirigen hacia abajo, el
paladar es muy alto y estrecho (ojival), y los dientes pueden estar mal implantados.
El mentn es pequeo y hacia atrs (retrognatia). Las orejas pueden tener

implantacin baja. El cuello es corto y ancho con pterigium colli (pliegue
membranoso que se extiende de la regin mastoidea a la acromial). El cabello
en la nuca es de implantacin baja y en tridente. El trax es ancho con separa-
cin exagerada de las mamilas (teletelia).
Las manos son cortas, con acortamiento del cuarto metacarpiano. Con anor-
malidades de las articulaciones de codos y rodillas. Uas hiperconvexas, estre-
chas e hipoplsicas.
Presentan mltiples malformaciones cardiovasculares y renales. Adems, se
caracterizan por pobre desarrollo o ausencia de ovarios, tero infantil, por lo que
son infrtiles.
Por su parte, el sndrome Klinefelter o sndrome XXY no presenta notables
elementos dismrficos al nacimiento y los defectos congnitos se relacionan
N
con anomalas genitales como hipospadia, criptorquidia (no ocurre descenso de
los testculos a las bolsas escrotales). Son altos para su edad y en la pubertad no
CI
desarrollan los caracteres sexuales secundarios debido a la disgenesia gonadal
UC
que presentan, nico aspecto comn que caracteriza a la monosoma X y la
trisoma XXY.
OD
En ambos sndromes, no es comn el retraso mental y cuando existe algn
defecto cognitivo de este tipo, se relaciona con retardo del aprendizaje y anor-
PR
malidades neuropsicolgicas, probablemente, producto de interacciones gnicas
RE
y epigenticas o secundarias a la coincidencia de factores ambientales, tanto

prenatales, como perinatales. La herencia familiar de defectos cognitivos de
SU
este tipo requiere, cuando esto ocurre, atencin mdica y psicopedaggica ade-
cuada.
DA
En cambio, cuando el nmero de cromosomas X aumenta, se incrementa el

BI
retraso mental, que puede ser profundo en las poliploidas del X, como en los
I
sndromes tetra XY y en las pentasomas del X.

OH
La tabla 8.1, resume caractersticas comunes de un grupo de aberraciones

cromosmicas autosmicas y sexuales.
PR
Tabla 8.1. Caractersticas comunes de aberraciones cromosmicas autosmicas y sexuales
Defectos comunes a las aberraciones cromosmicas de cromosomas autosmicos
Aberraciones Defectos Crecimiento y Defectos

cromosmicas anatmicos desarrollo neurolgicos
Fenotipos comunes Son frecuentes: defectos Defecto de crecimiento Epilepsia, retraso

a las aberraciones congnitos mayores, prenatal (crecimiento del desarrollo del
cromosmicas malformaciones menores intrauterino retardado). lenguaje, defectos
no balanceadas o signos dismrficos Baja talla visuales, auditivos,
de cromosomas proporcionada de autismo, retraso
autosmicos comienzo posnatal. mental.

47, XX o 47, XY, Cardiopatas congnitas Nacen algo pequeos, Retraso mental de
+21.46, XY o 46, en casi el 50%, patrn de pero en general la baja severo a moderado,
XX -14, t (D; 21) signos dismrficos talla se hace ms evidente coeficiente de
46, XX o 46, XY craneofaciales, despus del nacimiento. inteligencia (CI) de
-21, t (21; G). microcefalia. Tienen tendencia a 25 a 50, hipotona
la obesidad. muscular a veces
Retraso de la severa.
maduracin sea.
47,XX o 47, XY Desarrollo incompleto Bajo peso y baja talla de Convulsiones,
N
+13 ; 46 XX o 46, del cerebro anterior comienzo prenatal. puede haber
XY+13/47 XX o (holoprosencefalia); hipertona o
CI
47, XY+13 defectos del desarrollo hipotona debido
Trisomas parciales de nervios olfatorio y a la severidad y
UC
con frecuencia por ptico, microcefalia, variaciones de
fusin centromrica microftalmia, labio y malformaciones del
con acrocntricos
del grupo D,
OD
paladar hendidos,
polidactilia de manos
SNC. Mueren
alrededor de los tres
PR
incluyendo al y pies, cardiopata das de nacidos, 80 %
cromosoma 13, congnita, patrn no sobrepasa el mes
RE
y cromosomas del dismrfico con con muy mala

grupo G. hemangiomas capilares. calidad de vida.
SU
47, XY o 47, XX, Cardiopatas congnitas, Nacen bajo peso, inferior Severa deficiencia
DA
+18; 46, XX o 47, defectos de vas biliares, a 2 340 g, al nacimiento. mental, despus
XY / 47, XX o 47, hipoplasia del timo, Tienen severa hipoplasia del periodo neonatal
BI
XY, + 18. defectos renales, aplasia posnatal y de tejido son hipertnicos,

I
Cariotipos con radial, microcefalia, celular subcutneo. Los dificultad en su

OH
trisomas parciales patrn de signos que logran sobrevivir alimentacin por

del cromosoma 18. dismrficos, entre los mantienen su crecimiento defectos de succin,
PR
defectos ms frecuentes. y desarrollo inferior los que sobreviven

a lo normal. no logran caminar
ni hablar.
46, XX 46, XY, Cardiopata congnita, Peso al nacer bajo, Severa hipotona,
del (5p) 46, XX o patrn dismrfico inferior a 2 500g. llanto especial como
46, XY, 5p- al nacer dado por cara Crecimiento posnatal el maullido de un
Monosomas redonda, epicanto, lento. gato (sndrome
parciales de 5p. hipertelorismo. del maullido del
gato). Retraso
mental severo.
Caractersticas especficas de las aberraciones cromosmicas no balanceadas de

cromosomas sexuales ( X y Y)

45, X y sus variantes: Cardiopata congnita, Baja talla de comienzo No presentan

45, X/46, XY; 46, XX el defecto ms frecuente prenatal, con diversidad retraso mental
/ 45,X; 46, Xi (Xq es la presencia de vlvula de anomalas seas. su CI es de 90 o
o Xp). artica bicspide, Pueden tener linfedema superior.
Deleciones parciales coartacin de la aorta. congnito. Tienen trax Aproximadamente
del cromosoma X Riones en herradura. ancho (en escudo). 50 % tiene defectos
en brazos p o q. Patrn de signos de audicin.
N
dismrficos.
Disgenesia gonadal y
CI
por tanto infertilidad.
UC
47, XXY; 46, XY/ Se observan pocos Nacen de buen peso Su CI tiene una
47, XXY y sus defectos congnitos, a veces son mayores media de 85 a 90,
variantes: 48, XXYY,
48, XXXY.
ocasionalmente
OD
criptorquidia, pene
de 50 cm al nacimiento.
En el desarrollo posnatal
por lo que no
presentan retraso
PR
pequeo, hipospadia. son nios altos de mental, aunque
Presentan, como en el extremidades largas. pueden tener
RE
sndrome 45, X, historias de

disgenesia gonadal por problemas de
lo que tambin son conducta,
SU
infrtiles. dificultades para la

lectura y trastornos
DA
del control
BI
muscular fino.
46, XYY No son frecuentes los Nacen de buen peso Su CI est entre
I
defectos anatmicos ni y talla y en su 80 y 140, pueden

OH
tiene un patrn de signos desarrollo posnatal ser hiperactivos con

dismrficos que los suelen ser altos. Su dificultad en el
PR
caracterice. Ocasionalmente desarrollo puberal es control de su

se ha reportado normal y no son temperamento.
criptorquidia e infrtiles. Suelen tener una
hipospadia. conducta agresiva
que aprender a
controlar.
Resumen
Las aberraciones cromosmicas pueden involucrar a todo el complemento

cromosmico, como ocurre en las poliploidas, o solo involucrar a cromosomas
de pares especficos como ocurre en las aneuploidas y en estas ltimas involu-
crar, tanto a cromosomas autosmicos como a cromosomas sexuales (X y Y), y
su defecto se debe a la no disyuncin de los cromosomas en cualquiera de las
dos divisiones meiticas, o tambin pueden aparecer cuando se produce una
anafase retardada.
Las aberraciones cromosmicas estructurales pueden ser balanceadas (in-
versiones y translocaciones) o no balanceadas (deleciones, duplicaciones e
isocromosomas).
El trmino balanceado, desde el punto de vista gentico, significa que a pesar
N
de la existencia del defecto cromosmico, el individuo se comporta fenotpi-
camente sano, la expresin de su defecto cromosmico ocurre en la etapa
CI
reproductiva, y en ellos se presentan fallos que van, desde infertilidad y abortos
UC
espontneos, hasta malformados mltiples y muerte neonatal.
Cuando la anormalidad del cariotipo es no balanceada, las manifestaciones
OD
fenotpicas dependen: del tipo de anormalidad cromosmica, de la magnitud del
defecto de la mutacin y de los genes afectados en el cromosoma involucrado.
PR
Cuando se trata de cromosomas autosmicos la manifestacin clnica ms
RE
frecuente y notable es el retraso mental, pero adems, pueden existir

discapacidades visuales, auditivas o motoras. Cuando participan los cromosomas
SU
sexuales, el fenotipo se correlaciona con el nmero de cromosomas X o Y

involucrados y con la magnitud del defecto estructural.
DA
Los mecanismos de no disyuncin y anafase retardada pueden ser fenme-

BI
nos que se producen en las mitosis, fundamentalmente en los primeros estadios

I
del cigoto, y generan mosaicismos cromosmicos somticos. Puede ocurrir la

OH
observacin de dos o ms lneas celulares cuando se realiza el cariotipo.

La expresin fenotpica de las aberraciones cromosmicas, es un fenmeno
PR
que siempre est presente:

En las aberraciones cromosmicas balanceadas al producir gametos que
pueden aparecer en la historia familiar de padres de nios con diversas
discapacidades o en parejas que no pueden tener el hijo deseado, como antece-
dentes de infertilidad, subfertilidad, abortos espontneos, muertes fetales, muer-
tes neonatales o sea historia de fallos reproductivos.
En el caso de aberraciones cromosmicas no balanceadas, de cromosomas
autosmicos, es comn la presencia de ms de tres signos dismrficos, malfor-
maciones congnitas, retraso del crecimiento y desarrollo, y retraso mental es el
ms constante y se presenta en un gran espectro de gradaciones.
Las aberraciones cromosmicas que involucran a los cromosomas X o Y no
tienen caractersticas fenotpicas comunes. Su fenotipo debe ser evaluado de
forma individual. Los sndromes ms frecuentes como la monosoma X (sndro-

me Turner) y la trisoma XXY (sndrome Klinefelter) tienen como caracterstica
comn la disgenesia gonadal (gnadas no funcionales o ausentes). El retraso
mental severo es mayor en los individuos que presenta un gran nmero de
cromosomas X tales como, XXXX, XXXXX, XXXXY, XXXYY, denominados
tambin poliploidas del X.
Bibliografa
De Grouchy, J., Turleau, C., R. Bagura Candela (1978): Atlas de las Enfermedades Cromosmicas.
Mexico DF: Editorial Marn SA.
Gadner, J.M., G.R.Sutherland (2004): Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling. 3ra.
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Jones, K., L. Smith (2006): Patrones reconocibles de malformaciones humanas. Jones. 6ta.
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edicin. Elsevier Saubders.
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Schinzel, A (2001): Catalogue of Unbalanced Chromosome Aberrations in Man, 2da ed New
UC
York: Walter de Gruyter.
Stevenson, R.E., J.G. Hall (2006): Human Malformations and Related Anomalies. 2nd Oxford.
University Press.
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Transmisin de simples mutaciones 143
Captulo 9 TRANSMISIN DE SIMPLES

MUTACIONES
N
CI
UC
Las enfermedades con caractersticas hereditarias, observadas en diferentes fami-
OD
lias, aparecen en la historia de la gentica mdica desde los primeros aos del
siglo XIX. En esa etapa no se conocan las leyes de Mendel y sin embargo, ya
PR
existan observaciones relacionadas con la herencia del defecto del abuelo al
RE
nieto por medio de su hija; o tambin de la transmisin vertical de un padre a un

hijo afectado y de este a los nietos; o de la existencia de igual sndrome en dos
SU
hermanos, hijos de padres no afectados.

Con los conocimientos actuales, estas regularidades se han agrupado y se
DA
han podido establecer criterios que permiten identificar las leyes de Mendel,
BI
evaluando los individuos, fenotpicamente afectados en las familias, y de este

modo, seguir la segregacin familiar de simples mutaciones.
I
OH
En el ao 1960, Victor Mckusick public, bajo el nombre Mendelian

Inheritance in Man (MIM), el primer catlogo que reuni todas las herencias
PR
de rasgos ligados al cromosoma X, en la naciente poca de la gentica mdica.

Con posterioridad el catlogo incluy rasgos con transmisiones familiares, de
acuerdo con las leyes de Mendel, involucrando a cromosomas autosmicos.
Este catlogo se ha convertido en un instrumento de referencia obligada, para el
estudio de la gentica humana, mdica y clnica.
En la actualidad, el catlogo aparece como un sitio digital, permanentemente,
actualizado bajo el nombre OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man).
Por medio de Infomed, al acceder a este sitio, en mayo de 2010, OMIM regis-
traba 12 428 loci autosmicos, 609 en el cromosoma X y 35 en el Y, con genes
cuyas secuencias son conocidas y reportaban mutaciones, en al menos, 1 781
loci en cromosomas autosmicos, el X y el Y, que se expresan como enferme-
dades genticas, las cuales siguen regularidades de las leyes de Mendel y an
sus bases moleculares y secuencias de genes permanecen desconocidas.
Se conoce como herencias mendelianas a las regularidades de la transmisin

de simples mutaciones de acuerdo con las leyes de Mendel en el ser humano. A
su estudio se dedica este captulo.
Cromosomas autosmicos y sexuales

De los 23 pares de cromosomas contenidos en el ncleo celular, existen 22 a
los que se denominan autosmicos y un par que se relaciona con el sexo, y
nombrados sexuales. Los cromosomas sexuales se conocen, a su vez, como X y Y.
Desde el punto de vista del contenido de ADN y de la forma y tamao de
estos cromosomas, hay notables diferencias entre el sexo masculino y femeni-
no; aspecto este descrito en el estudio de los cromosomas humanos, en el captulo 6.
En el hombre, la pareja de cromosomas sexuales est formada por un
N
cromosoma X y uno Y, siendo el genotipo cromosmico XY, mientras que en la
CI
mujer ambos cromosomas sexuales son X, siendo el genotipo cromosmico XX.
Qu importancia tiene este conocimiento para el anlisis de la transmisin
UC
de los genes y caracteres en el humano?
El cromosoma Y est involucrado con la determinacin del sexo. Este
OD
cromosoma contiene genes especficos para la diferenciacin de la gnada
PR
primitiva, hacia la formacin de un testculo y tambin genes relacionados
con la espermatognesis.
RE
Solo una pequea porcin de genes del cromosoma Y, es homloga con el

cromosoma X. Estos segmentos de ADN homlogos entre las regiones ter-
SU
minales Xp y Yp reciben el nombre de regiones seudoautsomicas. Esta

DA
homologa les permite a ambos cromosomas mantenerse unidos durante la

profase I y la metafase I de la meiosis I (Fig. 9.1).
BI
Las diferencias en el resto de ambos cromosomas explican que el hombre

I
genotpicamente, para la informacin contenida en este par cromosmico, se

OH
comporta como hemicigtico. Con este trmino se define el genotipo que

PR
contiene un solo representante de un par de alelos, cuyo locus se encuentra

en el cromosoma X (Fig. 9.2).
La determinacin del sexo depende de la fecundacin de un espermatozoide
portador de un cromosoma X o de un cromosoma Y. La gnada primitiva
indiferenciada en presencia de dos cromosomas X, se transforma en ovario,
mientras que en presencia de un cromosoma X y uno Y, se transforma en
testculo.
El vulo siempre contiene un cromosoma X y sus diferencias genticas de-
penden del origen materno o paterno de los alelos contenidos en este
cromosoma X sin embargo, los espermatozoides tienen la probabilidad de
portar, de manera alternativa, 50 % del cromosoma X (siempre de origen
materno) o 50 % del cromosoma Y (siempre de origen paterno), al finalizar
la espermatognesis (Figs. 9.3 y 9.4).
N
CI
UC
Fig. 9.1. Esquema del cromosoma Y. TDF: factor determinante testicular; SRY: regin
determinante del sexo en el cromosoma Y; AZF: factor azoospermia.
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 9.2. Esquema del cromosoma X. XIST: inactivacin especfica de transcritos del X;
XIC: centro de inactivacin del X.
Uno de los dos cromosomas X de la mujer se inactiva y permite la compen-

sacin de dosis de protenas codificadas por los genes de la molcula de
ADN del X, por igual en hombres y mujeres. Este proceso de inactivacin, se
encuentra bajo el control del gen transcrito especfico del cromosoma X in-
activo conocido como XIST (del ingles X inactivation specific transcript)
(Fig. 9.2), que tiene caractersticas especiales, ya que se expresa en el
cromosoma X inactivo.
N
CI
Fig. 9.3. Esquema de la fecundacin por espermatozoides portadores del genoma haploide,
en el que se porta el cromosoma X o el Y.
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
Fig. 9.4. Esquema de la fecundacin de gametos femeninos, teniendo en cuenta el

PR
origen materno y paterno de los cromosomas X.
Herencias mendelianas en el humano

La clasificacin de las herencias mendelianas en el humano depende de dos
factores:
El cromosoma donde se encuentre localizado el gen en estudio.
Las caractersticas de la expresin fenotpica de este.
Teniendo en cuenta a ambos factores, las herencias pueden ser clasificadas en:
Autosmicas: dominantes o recesivas.
Ligadas al cromosoma X: dominantes.
Ligadas al cromosoma X: recesivas.
Ligadas al cromosoma Y.
Simbologa para la confeccin del rbol genealgico

El rbol genealgico, es la herramienta fundamental, para la identificacin de
estos cuatro tipos de herencia mendeliana, en el humano.
La confeccin del rbol genealgico (conocido tambin como pedigree o
pedigr trminos, inicialmente, utilizados en gentica para referirse a la genealo-
ga de un animal de raza) requiere del conocimiento previo de smbolos interna-
cionales, por medio de los cuales los genetistas se pueden comunicar de forma
resumida, con gran cantidad de informacin sobre una familia de varias genera-
ciones utilizando un lenguaje comn (Fig. 9.5).
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 9.5. Simbologa internacional para la confeccin del rbol genealgico.
Otro aspecto de importancia, es el desarrollo de habilidades acerca de cmo

dirigir el interrogatorio, de forma tal, que permita obtener la informacin nece-
saria para la construccin del rbol genealgico y, al propio tiempo, seguir en las
generaciones familiares, la segregacin de los genes involucrados en la expre-
sin del carcter de un fenotipo determinado, como objeto de estudio.
El rbol genealgico permite identificar la relacin filial de cada uno de los

parientes del propositus, nombre que recibe el individuo que motiva el inicio del
estudio. Conocer las generaciones fliales es un detalle de gran valor, ya que los
familiares de primer grado tienen entre ellos una probabilidad de mayor similitud
en su genoma (Fig. 9.6).
N
CI
UC
OD
PR
Fig. 9.6. Relacin filial en las familias.
RE
SU
Herencia autosmica dominante

DA
El primer ejemplo aparece en la figura 9.7. La transmisin de la mutacin se

BI
produce de padres a hijos, sin distincin de sexo. Se puede suponer que el rasgo
I
o enfermedad en estudio se conoce como A. Se puede simbolizar al gen

OH
mutado, con la letra A(mayscula) y el tipo salvaje o no mutado con la letra a

(minscula). El genotipo de los individuos afectados A, es heterocigtico (Aa)
PR
y el de los no afectados es homocigtico recesivo (aa). Los gametos del indivi-

duo I-1, portan la mutacin A, o el gen tipo salvaje a, con 50 % de probabilidad,
en tanto que 100 % de los gametos de I-2 siempre portan el alelo a.
Fig. 9.7. rbol genealgico correspondiente a un defecto gentico, cuya mutacin se

expresa con criterios de herencia autosmica dominante.
El individuo afectado heterocigtico Aa transmite con el gameto que porte el
cromosoma con la mutacin, el defecto A, a 50 % de sus descendientes
independientemente del sexo de sus hijos.
En este tipo de herencia, la ausencia de otros familiares afectados por igual
enfermedad y la ausencia de antecedentes maternos o paternos de la enfermedad,
en un individuo afectado por la mutacin A, tiene como explicacin la aparicin
de una mutacin de novo, en la familia en cuestin, a partir del primer individuo
afectado. Estas mutaciones son responsables, en ocasiones, de enfermedades
genticas con efecto fundador, o sea enfermedades generalmente de comien-
zo en el adulto, determinadas por un gen de expresin fenotpica dominante,
que aparecen con alta frecuencia en una poblacin local, a partir de un primer
individuo afectado.
Un ejemplo ilustrativo se observa en la regin venezolana del Lago Maracaibo,
N
donde se ha detectado una alta frecuencia de la enfermedad Huntington, intro-
CI
ducida en esta localidad en los primeros aos del siglo XIX.
En Cuba, la ataxia espinocerebelosa tipo II, en la provincia de Holgun, tiene
UC
igual caracterstica para explicar el origen y su alta frecuencia en esta regin.
Ambas enfermedades exhiben herencia autosmica dominante de expresin
OD
tarda, se hace evidente cuando el individuo afectado ya ha tenido hijos. Este
PR
aspecto, relacionado con las frecuencias poblacionales de mutaciones, se trata
en el captulo 15.
RE
Se han reportado ms de 8 005 mutaciones con expresin dominante de

genes localizados en cromosomas autosmicos.
SU
Por lo general, los individuos afectados por enfermedades monognicas

DA
autosmicas dominantes presentan un genotipo heterocigtico. Esto se debe a

las mutaciones de novo, a la disminucin de la aptitud reproductiva y tambin a
BI
la baja frecuencia de estos defectos, que hacen poco probable la unin en la que
I
ambos miembros de la pareja se encuentren afectados por la misma mutacin y,

OH
probablemente tambin, a que la severidad que se puede esperar de un

PR
homocigtico para la mutacin causante de una enfermedad determine que sea

muy poco viable.
El anlisis de segregacin de los genes en los gametos de una pareja, en la
que uno de los progenitores sea heterocigtico, se ilustra en el cuadrado de
Punnet (mtodo empleado por R.C. Punnet en 1911 para el anlisis de la segre-
gacin de los genes).
Matrimonio de la I-1 / I-2, mostrado en la figura 9.6 (Tabla 9.1).
De cuatro de las probabilidades de fecundacin por los gametos maternos y
paternos, 50 % podrn ser heterocigticos. Se debe tener en cuenta que si bien
los gametos de I-2, siempre transmiten el gen a, cada gameto recibe con el alelo
a, el cromosoma autosmico que, a su vez, el progenitor recibi de su padre y
madre, respectivamente (ver captulo 5).
Tabla 9.1. Unin de progenitor I-1(Aa) con I-2 (aa)
Progenitores I-2 Genotipo aa
I-1Genotipo Aa Gametos a a
A Aa Aa
a aa aa
Herencia dominante ligada al cromosoma X
Un nuevo ejemplo de herencia mendeliana aparece en la figura 9.8.

Si se observa detenidamente, el rbol genealgico debe llamar la atencin
que el defecto se debe a una mutacin con expresin dominante C, ya que se
cumple el requisito de que los individuos afectados tienen a uno de sus padres
N
tambin afectado. Sin embargo, observe que en este ejemplo, los hombres en-
CI
fermos nunca transmiten la enfermedad a sus hijos varones, mientras que trans-
miten el cromosoma X a todas sus hijas y con este, la mutacin C, por lo que
UC
todas las hijas, expresan la enfermedad como su padre.
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 9.8. rbol genealgico que ejemplifica el patrn de herencia dominante ligada al
cromosoma X. Los hombres afectados son hemicigticos para la mutacin y transmiten
el cromosoma X a todas sus hijas que expresarn el defecto C.
En este caso el gen mutado C se encuentra localizado en el cromosoma X y

como los cromosomas X y Y estn involucrados en la determinacin del sexo,
los individuos con el genotipo afectado deben ser analizados atendiendo a su
sexo cromosmico, es decir, XX la mujer y XY el hombre.
Como el gen mutado C est localizado en el cromosoma X, las mujeres
pueden tener 3 genotipos: XC /XC; XC/Xc y Xc/Xc, siendo este ltimo
homocigtico recesivo, el nico que expresa el fenotipo normal para el ca-
rcter en estudio.
En el hombre solo son posibles dos genotipos: XC/Y y Xc/Y, en su carcter
de hemicigtico.
El hombre sano de este ejemplo tiene un genotipo Xc/Y. El genotipo de I-1 es
hemicigtico XC/Y y su pareja I-2 es homocigtica recesiva no afectada Xc/Xc.
Los gametos de I-1 (espermatozoides), son de dos tipos segn la presencia
de los cromosomas sexuales: XC y Y. Obsrvese que con el cromosoma X se
transmite el gen mutado C. Los gametos de I-2 son todos Xc.
Esta pareja tiene una probabilidad de tener descendientes afectados, depen-
diendo del sexo; en tanto que todas sus hijas padecern fenotpicamente la
N
enfermedad y genotpicamente sern heterocigticas; los hijos de I-1 siempre
CI
tendrn genotipo y fenotipo no afectados.
La mujer afectada II-3, al ser heterocigtica, transmitir sus cromosomas X,
UC
tanto a sus hijos varones, como a sus hijas hembras, con una probabilidad
OD
de 50 % de transmitir, junto con este, la mutacin que expresa la enfermedad
C. Esta es una herencia dominante ligada al cromosoma X
PR
RE
Tabla 9.2. Unin del progenitor I-1(XC/Y) con I-2 (Xc/Xc)
Progenitores I-2 Genotipo Xc/Xc

SU
I-1Genotipo XC /Y Gametos Xc Xc
DA
XC XC/Xc XC/Xc
Y Xc/Y Xc/Y
BI
I
OH
Matrimonio de la I-1 / I-2 de la figura 9.8 (Tabla 9.2).

Todas las hijas de este tipo de pareja sern heterocigticas, fenotpicamente,
PR
afectadas por la enfermedad C.

De los varones, 50 % tienen probabilidad de ser afectados fenotpicamente,
al igual que las hembras (Tabla 9.3).
Tabla 9.3. Unin del progenitor II-2a (XC/Y) con II-2 (XC/Xc)
Progenitores II-2 Genotipo XC /Xc
II-2a Genotipo XC /Y Gametos XC Xc

Xc XC/Xc Xc/Xc
Y XC/Y Xc/Y
Resumen de las herencias dominantes
Los individuos afectados presentan en su genotipo el alelo mutado.

Cada individuo afectado tiene a uno de sus progenitores tambin afectado,
con la excepcin de los casos con mutaciones de novo, ya que el progenitor
afectado transmite el alelo mutado a 50 % de sus gametos, mientras que el
progenitor no afectado solo transmite el alelo tipo salvaje o con el gen no
mutado a 100 % de sus gametos.
Cada individuo afectado tiene una probabilidad de 50 % de transmitir el alelo
mutado a su descendencia.
La descendencia del hombre afectado es decisiva para determinar la locali-
zacin autosmica o ligada al cromosoma X de la mutacin en estudio.
En las herencias en las que el alelo mutado se encuentra en un cromosoma
autosmico, el hombre afectado tiene igual probabilidad de tener hijos, varo-
N
nes o hembras afectadas.
CI
En las herencias en las que el alelo mutado se encuentra en el cromosoma X,
UC
el hombre afectado nunca tendr hijos varones afectados, ya que el sexo se
define por la fecundacin del vulo por un espermatozoide con el cromosoma Y.
OD
Sin embargo, todas sus hijas se encuentran afectadas, ya que el alelo mutado
est en el cromosoma X, y el sexo femenino es el resultado de la fecundacin
PR
del vulo por el espermatozoide portador del cromosoma X, que en este caso
RE
siempre presenta la mutacin que expresa el carcter dominante.

SU
Herencia autosmica recesiva

DA
En el rbol genealgico que aparece en la figura 9.9 se observa a dos herma-

BI
nos afectados. Los padres de los hermanos afectados son sanos o no afectados,
I
al igual que el resto de la familia. Esa informacin permite idenificar al gen

OH
mutado con la letra b (minscula) y los individuos normales son genotpicamente

PR
homocigticos (BB) o heterocigticos (Bb).

Los padres de los hijos afectados se comportan, por sus genotipos, como un
cruzamiento entre F1 de los experimentos mendelianos, expuestos en el captulo 5.
Los genotipos de la pareja II-2 / II-3 para la enfermedad, sern genotpicamente
heterocigticos (Bb), mientras sus hijos afectados por la enfermedad b son
homocigticos recesivos (bb). Al requerirse la presencia de los dos genes mutados
para que se exprese la enfermedad b, es posible identificar, en el rbol
genealgico, una herencia autosmica recesiva.
La pareja de heterocigticos, II-2 / II-3, tiene una probabilidad de 25 % de
tener otro hijo enfermo, independientemente de cul sea su sexo.
En el siguiente cuadrado de Punnet (Tabla 9.4) se expone la probabilidad que
tiene la pareja de tener hijos afectados y sus genotipos.
Fig. 9.9. rbol genealgico que ejemplifica una herencia autosmica recesiva. Los
matrimonios consanguneos entre primos hermanos, primos segundos u otros paren-
N
tescos son una caracterstica frecuente en estos tipos de herencia y los individuos
afectados b son homocigticos recesivos.
CI
UC
Tabla 9.4. Unin del progenitor II-2(Bb) con II-3(Bb)
Progenitores
ODGametos
II-3 Genotipo Bb
B b
PR
1I-2 Genotipo Bb B BB Bb
B Bb bb
RE
SU
Los hijos sanos de parejas heterocigticas o portadoras, para rasgos

autosmicos recesivos, pueden ser, tanto homocigticos para el alelo no mutado,
DA
como heterocigticos, con 25 % de probabilidad para el primer genotipo y 50 %

BI
para el segundo.
I
Un hijo sano, de una pareja en la que ambos son heterocigticos, tiene 2/3 de
OH
probabilidad de tener genotipo heterocigtico. De cada tres hijos sanos de la

pareja, dos son heterocigticos (ver cuadrado de Punnet).
PR
Para determinaciones de probalilidades con fines de asesoramiento gentico,

se hace necesario utilizar esa probabilidad para hermanos sanos de un enfermo,
a menos que exista una prueba, la cual permita detectar a los heterocigticos en
la familia en estudio, ese es el caso de la enfermedad anemia de clulas
falciformes o sicklemia.
Al realizar una electroforesis de hemoglobina de una muestra de sangre del
individuo sano, es posible conocer, si la persona presenta o no la mutacin para
la hemoglobina S.
Una mutacin para un carcter recesivo, se segrega durante varias genera-
ciones sin expresarse y solo se expresa cuando una pareja de individuos
heterocigticos o portadores tienen descendencia. En estos casos, la pareja
tiene 25 % de probabilidad de tener hijos afectados, independiente de su sexo.
Las enfermedades genticas poco frecuentes con este tipo de herencia, pro-
vienen (con alta probabilidad) de matrimonios entre individuos consanguneos,
como se observa en la figura 9.9, ya que la probabilidad de individuos
heterocigticos resulta mucho mayor dentro de las familias emparentadas.
Existen poblaciones aisladas con un ancestro comn, heterocigtico por una
nueva mutacin de expresin recesiva, en las que los individuos portadores para
la mutacin se van acumulando y la probabilidad de que individuos de una pareja
sean portadores en esa poblacin, se incrementa y tambin en la poblacin se
incrementa la probabilidad de individuos homocigticos de ambos tipos, al
incrementarse los matrimonios consanguneos.
Este fenmeno explica que en estos tipos de poblaciones, la frecuencia de
una enfermedad o de varias enfermedades, generalmente muy raras, con
herencia autosmica recesiva, sean mucho ms frecuentes.
N
La ocurrencia de matrimonios entre individuos consanguneos, es un indica-
CI
dor que permite medir la frecuencia de la mutacin recesiva en una poblacin,
por ejemplo, si la frecuencia de consanguinidad es muy elevada, en los padres
UC
de individuos que expresan una enfermedad autosmica recesiva especfica, la
frecuencia de la mutacin es baja, y a la inversa, si la frecuencia de matrimonios
OD
entre consanguneos para la enfermedad en cuestin es muy baja, significa que
PR
la mutacin es alta. Esto es comn en la poblacin en estudio. En Cuba, la
frecuencia de heterocigticos para la mutacin de la anemia de clulas
RE
falciformes, es superior a 8 % en regiones orientales del pais.

SU
Se han reportado 1 730 mutaciones con expresin fenotpica recesiva, de

genes localizados en cualquiera de las secuencias de ADN, de los 22 pares de
DA
cromosomas autosmicos.
BI
Gran cantidad de mutaciones en loci, cuyos genes codifican para protenas

I
con funciones de enzimas, producen errores innatos del metabolismo, los cuales
OH
presentan criterios de transmisin de herencias autosmicas recesivas. Esto se

debe a que el heterocigtico para la mutacin tiene el alelo normal, y la produc-
PR
cin de protenas enzimticas funcionales a partir de este, resulta suficiente

para la funcin adecuada de la va metablica de que se trate; sin embargo el
individuo homocigtico para la mutacin no tiene esta alternativa y expresa la
enfermedad al producirse un bloqueo de la va metablica involucrada.
Herencia recesiva ligada al cromosoma X
La figura 9.10, muestra un rbol genealgico con criterios de una herencia

recesiva ligada al cromosoma X . En este caso, la enfermedad se expresa como
defecto D y la mutacin es recesiva. Se diferencia de la herencia anterior,
porque las hijas del hombre hemicigtico afectado (genotipo Xd/Y) son
N
CI
Fig. 9.10. rbol genealgico que ejemplifica una herencia recesiva ligada al cromosoma
UC
X. Las hijas del hombre afectado son todas heterocigticas o portadoras de la mutacin.
OD
heterocigticas (XD/Xd) al recibir en el espermatozoide del padre el cromo-
PR
soma X con la mutacin. En este tipo de herencia, las mujeres no expresan
RE
la enfermedad, aunque transmiten la mutacin a 50 % de sus hijos varones. A

su vez, los varones afectados en la familia, se relacionan unos con otros por
SU
medio de mujeres heterocigticas. Las mujeres solo expresan la enfermedad si

fueran homocigticas recesivas Xd / Xd, lo que resulta infrecuente para enfer-
DA
medades severas.
BI
Denominar la enfermedad, ligada al cromomosoma x , est en corresponden-

I
cia con el compromiso de loci en el cromosoma X , cuyos genes estn, adems,

OH
comprometidos con la diferenciacin gonadal. En el captulo 13, se trata sobre

el fenmeno de ligamiento y recombinacin, o sea, la transmisin de genes
PR
vecinos en una misma molcula de ADN.

El cromosoma X tiene 696 loci, de estos, 609 tienen secuencias conocidas y
se han reportado, al menos, 495 mutaciones de genes localizados en el
cromosoma X , que muchas de estas se expresan como enfermedades recesivas
ligadas al cromosoma X .
Un ejemplo de defecto gentico con este tipo de herencia se observa en las
hemofilias A y B.
Matrimonio de la I-1 / I-2 de la figura 9.10 (Tabla 9.5).
Las hijas del individuo hemicigtico afectado son siempre heterocigticas o
portadoras de la mutacin y, como los hijos reciben el cromosoma Y de su
padre, el hombre enfermo no tiene descendencia enferma, aunque transmite la
mutacin a sus nietos por medio de sus hijas portadoras.
Tabla 9.5. Unin del progenitor I-1(Xd/Y) con I-2(XD/XD)
Progenitores I-2 Genotipo XD/XD
I-1Genotipo Xd/Y Gametos XD XD

Xd XD/Xd XD/Xd
Y XD/Y XD/Y
Matrimonio de la II-2 / II-3 segn la figura 9.10 (Tabla 9.6).

De la descendencia femenina, 50 % es heterocigtica y 50 % de los varones
son hemicigticos afectados. De la descendencia de una pareja de mujer
heterocigtica y hombre sano, 25 % puede ser afectada, pero siempre los
afectados son varones, a diferencia de las herencias autosmicas recesivas, en
ambos miembros de la pareja, son heterocigticos y 25 % de probabilidad de los
N
posibles hijos afectados, es independiente del sexo.
Matrimonio III-1 / III-2, figura 9.10 (Tabla 9.7).
CI
Si el genotipo de III-2 es XD/XD, los hijos siempre son sanos para esta
UC
enfermedad.
OD
Tabla 9.6. Unin del progenitor II-3 (XD/Y) con II-2 (XD/Xd)
PR
Progenitores II-2 Genotipo XD/Xd
RE
II-3Genotipo XD/Y Gametos XD Xd

XD XD/XD XD/Xd
Y XD/Y Xd/Y
SU
DA
Tabla 9.7. Unin del progenitor III-1(XD/Y) con III-2(XD/XD)

BI
I
Progenitores III-2 Genotipo XD/XD

OH
III-1Genotipo XD/Y Gametos XD XD

PR
XD XD/XD XD/XD
Y XD/Y XD/Y
La presencia de un hijo afectado en la cuarta generacin del rbol genealgico

identifica a la mujer III-2 como heterocigtica obligada y la probabilidad de otro
hijo varn afectado es igual a la de la mujer II-2, que es portadora o heterocigtica
obligada por ser hija de un hombre afectado.
Resumen de las herencias recesivas
Las herencias recesivas se caracterizan porque los padres de los individuos

afectados son, fenotpicamente, sanos.
Los padres de los individuos afectados por herencias autosmicas recesivas
son heterocigticos obligados y tienen 25 % de probabilidad de tener hijos
afectados por la misma enfermedad, cada vez que tengan nueva descendencia.
Los individuos con herencias autosmicas recesivas, lo son independientes
del sexo, y pueden existir hermanos hombres y mujeres afectados en una
misma generacin.
En las herencias autosmicas recesivas, se observa con gran frecuencia
matrimonios entre individuos consanguneos.
En las herencias autosmicas recesivas, es de gran importancia, la deteccin
de portadores (heterocigticos) no afectados, con objetivos preventivos.
En las herencias recesivas ligadas al cromosoma X, la condicin de hemi-
cigticos en los varones determina la expresin del gen recesivo, aun en una
simple dosis, por lo que, los varones expresan la enfermedad mientras que las
mujeres, al ser heterocigticas, son portadoras sanas.
N
En los rboles genealgicos de familias afectadas por herencias recesivas
ligadas al cromosoma X, los varones que padecen la enfermedad, se encuen-
CI
tran emparentados con mujeres portadoras.
UC
En las herencias recesivas ligadas al cromosoma X, las mujeres portadoras
tienen 50 % de probabilidad de dar hijos varones afectados, mientras sus
OD
hijas tienen 50 % de probabilidad de ser portadoras sanas.
PR
Herencia ligada al cromosoma Y

RE
La transmisin de los genes que se encuentran en la regin seudoautosmica

SU
ya referida (Fig. 9.1), que permite la sinapsis de los cromosomas X y Y en la

profase de la meiosis I, no se diferencia de la estudiada en las herencias
DA
autosmicas, y se le denomina herencia seudoatosmica, pero los genes locali-

BI
zados en el resto del cromosoma Y segregan solo a travs de los varones que
I
presentan la mutacin.
OH
Se conocen 45 loci en el cromosoma Y y se han reportado al menos 27 genes

mutados, con efectos en el fenotipo.
PR
Ejemplos de estos son: la retinosis pigmentaria ligada al cromosoma Y; el

factor azoospermia-1; el gonadoblastoma; antgeno de histocompatibilidad Y
(HY); el receptor de la interleuquina-3; el factor determinante testicular (TDF);
la regin del cromosoma Y (SRY), que determina el sexo y otros caracteres con
consecuencias fenotpicas menos delineadas.
La herencia de rasgos cuyos loci se encuentran en el cromosoma Y, tambin
recibe el nombre de herencia holndrica.
Herencias influidas por el sexo y limitadas al sexo
Una mutacin puede estar influida por el sexo, esto se debe a efectos del
metabolismo endocrino, que diferencian al hombre y a la mujer.
Por ejemplo, la calvicie se debe al efecto de un gen que se expresa como

autosmico dominante; sin embargo en una familia con la segregacin de este
gen, solo los hombres padecen de calvicie y las mujeres tendrn el cabello ms
escaso despus de la menopausia.
Otro ejemplo puede ser la deficiencia de la enzima 21- hidroxilasa que inter-
viene en la va del metabolismo de los glucocorticoides. Cuando esta enzima
est ausente, la sntesis de glucocorticoides se desplaza hacia la formacin de
testosterona y esta hormona est comprometida en la embriognesis de los
genitales externos del varn, por lo que su presencia anormal en el desarrollo
de un feto femenino produce la virilizacin de los genitales femeninos, mientras
que en el caso de un feto varn, solo incrementa el desarrollo de los genitales
externos masculinos.
Cuando no hay otras complicaciones ms severas, una anormalidad de este
N
tipo permite el diagnstico clnico al nacimiento, ms rpido en una nia, que en
un nio, basado en el examen de los genitales virilizados de la recin nacida.
CI
En las herencias limitadas al sexo, como su nombre indica, pueden estar
UC
comprometidas mutaciones de genes, con loci en cromosomas autosmicos,
cuya expresin solo ocurre en rganos del aparato reproductor masculino o
OD
femenino. Un ejemplo es el defecto congnito septum vaginal transverso, otro
la deficiencia de 5 alfa reductasa que convierte a la testosterona en
PR
dihidrotestosterona, y que acta en la diferenciacin de los genitales externos
RE
masculinos, por lo que su ausencia simula genitales femeninos cuando el nio

nace.
SU
En ambos ejemplos la herencia es autosmica recesiva. En el primer caso, el

hombre aun homocigtico recesivo, no manifiesta el fenotipo, ya que carece de
DA
vagina y, en el segundo no se expresa en mujeres homocigticas para la muta-

BI
cin, ya que el desarrollo de los genitales externos femeninos no requiere de la

dihidrotestosterona para su desarrollo, por lo que la ausencia de esta hormona,
I
OH
no le afecta.
Existen un grupo de fenmenos que dificultan el anlisis de la segregacin
PR
de simples mutaciones y que estn en relacin con la interaccin gentica y

ambiental de los genes involucrados, entre estos se encuentran la expresividad
variable, penetrancia reducida, efecto pleiotrpico, de simples mutaciones, la
heterogeneidad gentica y clnica a la luz de los conocimientos actuales, las
caractersticas de la inactivacin del cromosoma X, la presencia de mutacio-
nes de novo, el efecto de letalidad de simples mutaciones. Cada uno de estos
fenmenos, sern descritos con ms detalles a continuacin.
Expresividad de un gen o mutacin especfica
El trmino expresividad se utiliza para referirse al grado de severidad que se

puede identificar en un fenotipo por una mutacin especfica. En trminos
clnicos, la expresividad variable, es sinnimo de gravedad. En sentido general,
la expresin de un gen depende de la relacin de este con el resto del genoma,
pero tambin depende de la relacin genoma ambiente.
Para referirse a estas gradaciones fenotpicas se utiliza el trmino expresivi-
dad variable del gen o de la mutacin.
La expresividad variable, para definir o identificar una transicin dominante,
de una simple mutacin que se encuentra en estudio, es un fenmeno que se
debe tener en cuenta al confeccionar el rbol genealgico. La bsqueda de
manifestaciones fenotpicas, ms o menos severas de la enfermedad en los
miembros de la familia, permite seguir la segregacin de la mutacin y evaluar
adecuadamente los criterios para llegar a definir un tipo de herencia mendeliana,
de no tenerlos en cuenta, el anlisis de segregacin de la mutacin en el rbol
genealgico induce a errores en la evaluacin de los criterios y las conclusiones
pueden ser errneas al no identificar a individuos afectados con gradaciones
N
del fenotipo expresado por la mutacin en estudio.
CI
En el interrogatorio para la confeccin del rbol, cuando la variacin de la
expresin de la enfermedad en cuestin es muy amplia, y estn involucrados
UC
muchos sntomas y signos fenotpicos, se debe tener en cuenta, que los miem-
bros de la familia, severamente afectados, que son interrogados, generalmente
OD
no reconocen como enfermos a los familiares con expresiones ligeras o menos
graves y los consideran individuos normales o que, por ausencia an de snto-
PR
mas, no se haya reconocido como afectado en la familia, de ah la importancia
RE
de acompaar el interrogatorio por el examen fenotpico de los familiares.

SU
Penetrancia de un gen o de una mutacin especfica

DA
Penetrancia es la denominacin que se emplea para referirse a la expresin

BI
de rasgos o caracteres que se evidencian en el fenotipo. Como se define, expre-

I
sin fenotpica es un trmino del todo o nada y se expresa en porcentaje. Un

OH
gen que tiene penetrancia completa, es un gen que se expresa en 100 %, o lo

PR
que es lo mismo, cuando est presente en el genotipo, siempre se expresa en el

fenotipo. Generalmente se refiere a mutaciones de expresin dominante en
genotipos heterocigticos.
Si la mutacin se expresa en menos de 100 % de los individuos heterocigticos,
se define como una mutacin, con una penetrancia reducida y ese individuo,
aparentemente, sano para el carcter o enfermedad que se estudia en la familia,
puede transmitir la mutacin a su descendencia en 50 %, como corresponde en
herencias dominantes, y estos expresar el defecto.
La penetrancia reducida parece ser el efecto de la relacin de la mutacin
con otros genes del genoma, con los cuales se encuentra interactuando. Cuando
esto ocurre, es difcil la identificacin a partir del examen fenotpico de un indi-
viduo afectado y, al confeccionar el rbol genealgico, solo es posible reconocer
el fenmeno, si el individuo tiene hijos fenotpicamente afectados.
Cuando la mutacin est bien caracterizada, desde el punto de vista molecular,

es posible aplicar estudios moleculares, con alguno de los mtodos que se des-
criben en el captulo 12, a personas fenotpicamente sanas para enfermedades
de expresin dominante del defecto en estudio, que tiene probabilidad de 50 %,
de haber heredado la mutacin de uno de sus padres, en enfermedades que se
conoce que tienen penetrancia reducida.
Los estudios para llegar a conclusiones sobre la penetrancia de una muta-
cin, se realizan por la aplicacin de, al menos, dos mtodos:
Clnico, para asegurar que no exista ningn elemento de la expresin variable
del gen en el fenotipo.
Estadstico, utilizando procedimientos matemticos que permitan identificar
la regularidad de la expresin o penetrancia de la mutacin, en varias familias
con igual tipo de mutacin de expresin dominante.
N
CI
En una mutacin para una enfermedad especfica, en la que se conozca que
tiene 80 % de penetrancia hay que tener en cuenta que un individuo sano, hijo
UC
de un progenitor afectado, tiene 20 % de probabilidad de ser heterocigtico para
la mutacin.
OD
PR
Efecto pleiotrpico de un gen o mutacin especfica
RE
Con el trmino pleiotropa o efecto pleiotrpico de un gen, se hace referencia

SU
a todas las manifestaciones fenotpicas, en diferentes rganos o sistemas, que

pueden ser atribuidas a una simple mutacin, o sea, un nmero de defectos
DA
distintos y aparentemente no relacionados.

BI
Un ejemplo clsico que permite la comprensin de este fenmeno, lo consti-

tuye el sndrome Marfan, cuya mutacin afecta al gen FBN1 que codifica a la
I
OH
protena fibrilina. Esta protena se encuentra en el tejido conectivo y explica las mani-
festaciones esquelticas, oculares y cardiovasculares que caracterizan al sndrome.
PR
En la fenilcetonuria clsica no tratada, el individuo homocigtico afectado

presenta retraso mental, epilepsia, piel hipopigmentada, olor caracterstico de la
orina, excrecin de cido fenilpirvico en la orina. Todas estas manifestaciones,
aparentemente no relacionadas, se explican por el defecto metablico.
Las manifestaciones fenotpicas pleiotrpicas, tambin pueden sufrir efectos de
la penetrancia reducida y expresividad variable de la mutacin, fenmenos ya explicados.
Heterogeneidad gentica
Atencin especial merece este trmino que se aplica, tanto a mutaciones en

genes localizados en loci diferentes, en el mismo, o en distintos cromosomas y
que producen expresin similar en el fenotipo (heterogeneidad no allica, tambin
llamada heterogeneidad de locus), como a mutaciones que afectan a diferentes
sitios exones o intrones del mismo gen (heterogeneidad allica).
Heterogeneidad gentica no lelica o de locus
Un ejemplo de heterogeneidad de locus o no allica lo constituye la retinosis

pigmentaria. En esta enfermedad gentica, los individuos afectados presentan
una serie de sntomas oftalmolgicos y visuales (prdida de la visin perifrica,
con reduccin concntrica del campo visual, efectos de la visin nocturna y de
adaptacin a la oscuridad y pigmentos en la retina), todos relacionados con
defectos de los fotorreceptores, de las clulas visuales especializadas de la
retina, denominadas bastones, en cuya funcin normal estn involucrados nu-
merosos genes localizados diferentes loci. Mutaciones de esos genes se expre-
N
san con el fenotipo retinosis pigmentaria, y pueden tener diferentes tipos de
CI
herencia mendeliana.
UC
Heterogeneidad allica
OD
Un ejemplo de heterogeneidad allica, se presenta en el locus para la enfer-
PR
medad fibrosis quistica (FQ) del pncreas, de herencia autosmica recesiva,
RE
que se manifiesta, fundamentalmente, en la infancia temprana, por insuficiencia

pancretica exocrina, infecciones respiratorias recurrentes, deficiencias del cre-
SU
cimiento y nutricionales, piel salada debido a elevadas concentraciones de sodio

y cloro en el sudor.
DA
El efecto pleiotrpico de la mutacin del gen regulador de la conductancia

BI
transmembrana de la fibrosis quistica (CFTR, del ingls cyst fibrosis

I
transmembrane conduntance regulator) se debe a mutaciones de este gen, y

OH
ya se han registrado, por estudio de secuenciacin en personas afectadas, ms

PR
de 1 000 mutaciones en sus 27 exones.

Esta categora gentica complica de forma extraordinaria el estudio etiolgico
de variantes del desarrollo de origen gentico y, a su vez, constituye una amplia
y fundamental fuente de diversidad gentica del desarrollo.
Heterogeneidad clnica
Tambin se incluye el trmino heterogeneidad clnica, pero esta vez para

referirse a mutaciones allicas o de locus, que expresan fenotipos diferentes.
Algunos ejemplos:
En el gen RET el cual codifica para una protena receptora tirosina kinasa, se
ha identificado un tipo de mutacin, que se expresa por un defecto de trastor-
no de motilidad del colon con estreimiento crnico conocida como enferme-

dad Hirschsprung, pero otra mutacin del mismo gen expresa neoplasia
endocrina mltiple tipos 2A y 2B.
En el gen PAX3, localizado en 2q35, se reportan dos tipos diferentes de
mutaciones, una origina el sndrome Waardenburg tipo 1 (WS1) y la otra el
rabdomioma alveolar (RMS2).
Inactivacin del cromosoma X
En las clulas somticas del sexo femenino (46, XX), solo uno de los dos
cromosomas x es activo. El otro permanece inactivo y aparece en clulas en
interfase como un cuerpo denso, fuertemente coloreado en la periferia del n-
cleo, que recibe el nombre de cuerpo de Barr, y que fuera tratado en el captulo 6.
N
La inactivacin del cromosoma X ocurre en los primeros estados del perio-
CI
do embrionario de la segmentacin, incluso se sabe que en el ratn, esta
inactivacin se produce desde la primea mitosis del cigoto, e incluso que resulta
UC
preferencial para el cromosoma X de origen paterno, para luego desactivarse
en las clulas que van a ocupar la masa celular interna o embrioblasto, e
OD
inactivarse de nuevo en esas clulas del embrioblasto.
En el hombre se conoce que la inactivacin ocurre de forma aleatoria en las
PR
clulas de la masa celular interna igual que en el ratn y que, a partir de esta
RE
inactivacin, cada clon celular somtico, mantiene el cromosoma X inactivo de

la primera clula en la que se produjo la inactivacin. Es decir, al inicio, la
SU
inactivacin de uno de los cromosomas X de la clula de la masa interna o

embrioblasto (X paterno o X materno) es al azar, pero una vez ocurrida, se
DA
mantiene el mismo cromosoma X que se inactiv en la primera clula del clon,

BI
en sus clulas hijas.

I
Este es un fenmeno que permite la compensacin de dosis de protenas,

OH
codificadas por genes que se encuentran en la molcula de ADN de los

cromosomas X, entre hombres con un solo cromosoma X y mujeres con 2X. El
PR
fenmeno de compensacin de dosis, fue sugerido por primera vez por Mary
Lyon en 1961, y se le conoce como hiptesis de Lyon.
La inactivacin (desactivacin), del cromosoma X est determinada por el
gen XIST (del ingls, X inactivation specific transcript) (Fig. 9.2), que codifi-
ca la informacin para la sntesis de un ARN transcrito de 15 Kb, que opera
como inactivador de muchos genes del cromosoma X. De forma curiosa, solo
se transcribe desde el cromosoma X inactivo y constituye un ejemplo de expre-
sin monoallica de los genes que contiene el genoma nuclear humano.
Este gen funciona por un mecanismo de metilacin preferencial y se descri-
ben una serie de pasos discretos que son los siguientes:
Conteo del nmero de cromosomas X y determinar cuntos se van a inactivar.
Seleccionar el cromosoma X.
Iniciar el proceso de metilacin.
Propagar el proceso de inactivacin a todo el cromosoma.
Mantener el cromosoma inactivo en clones de clulas somticas.
No toda la molcula de ADN del cromosoma X se inactiva, se conoce que la

regin seudoautosmica escapa a la inactivacin y, al igual que otros genes que
tienen que expresarse de forma diallica, se transmiten segn las leyes de Mendel,
bajo el nombre de herencia seudoautosmica.
Al parecer, existen otras regiones gnicas que tambin escapan a la
inactivacin del cromosoma X, esto ltimo se infiere al analizar el fenotipo de
mujeres con sndrome Turner con monosoma del cromosoma X, en las que los
fenmenos de disgenesia gonadal y baja talla, se explican por la funcin
monoallica de genes que deban estar funcionando en doble dosis, es decir, el
N
fenotipo Turner parece estar determinado por la haploinsuficiencia de genes en
el cromosoma X, que requieren para su expresin normal de funcin diallica.
CI
Si no hay alteracin de estructura en uno de los dos cromosomas X del genoma
UC
femenino, la inactivacin debe ocurrir de forma aleatoria, pero, si existe alguna
alteracin con gran compromiso en la funcin de uno de los dos cromosomas X,
OD
por ejemplo una translocacin entre uno de los cromosomas X y un cromosoma
autosmico, habra una inactivacin diferencial del cromosoma x normal, no
PR
translocado y por tanto una inactivacin no aleatoria.
RE
La inactivacin del cromosoma X determina consecuencias genticas y clni-

cas como:
SU
Compensacin de dosis: iguala la dosis de productos de genes del genotipo

femenino con el hemicigtico masculino para genes localizados en el
DA
cromosoma X, asegurando concentraciones proteicas similares en ambos

BI
genotipos, para genes ligados al cromosoma X.

Variaciones en la expresin de mutaciones en mujeres heterocigticas: por
I
OH
ejemplo, presencia de sntomas ms o menos severos en mujeres portadoras

de hemofilias A o B, distrofia muscular Duchenne, distrofias retinianas todas
PR
estas, enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X.

Los tejidos de los rganos de las mujeres se comportan como mosaicos. Este
fenmeno se observa en el albinismo ocular recesivo ligado al cromosoma X
o en el test inmunohistoqumico para la deteccin de la distrofina en mujeres
heterocigticas, para la distrofia muscular Duchenne, en los que se observan
mosaicos de zonas con alteracin y sin alteracin, en los tejidos involucrados,
que dependen de la expresin de los genes en las clulas con el cromosoma
activo de origen materno o paterno.
Si existe un fallo en la inactivacin aleatoria de los cromosomas X, la expre-

sin de mutaciones del ADN con loci en estos cromosomas, que suelen ser
ligeras o ausentes en las mujeres heterocigticas, pueden expresarse con todo
rigor y severidad en la enfermedad de que se trate, lo que dificulta seguir crite-

rios para identificar el tipo de herencia mendeliana y, en especial cuando se
trata de mutaciones del cromosoma X que expresan enfermedades recesivas.
Nuevas mutaciones con expresin dominante
Cuando ocurre una mutacin de novo que se expresa como dominante, o

sea, en un genotipo heterocigtico, ocurre que padres que no presentan el efec-
to de la mutacin pueden tener un hijo o hija afectados. La ausencia de antece-
dentes familiares, una vez que se excluyen fenmenos como la penetrancia
reducida del gen y variaciones mnimas de su expresividad, permite llegar al
planteamiento de una mutacin de novo, sobre todo, cuando en la literatura este
fenmeno no ha sido reportado con anterioridad para enfermedades con heren-
N
cias dominantes de alta tasa de nuevas mutaciones, como se reporta en la displasia
CI
sea del tipo acondroplasia.
UC
Efecto de letalidad en un genotipo especfico
OD
Algunas mutaciones se expresan de forma tan severa que producen letalidad
PR
en un genotipo especfico. Un ejemplo puede ser el efecto de una doble dosis de
RE
una mutacin que se expresa como dominante o el efecto en un genotipo

hemicigtico, como ocurre en la incontinencia pigmenti (Fig. 9.11) enfermedad
SU
dominante ligada al cromosoma X.

DA
BI
I
OH
PR
Fig. 9.11. Herencia de genes que causan letalidad en el varn. En estos casos no
aparecen valores afectados y la frecuencia de abortos espontneos sugiere prdida de
productos masculinos.
Resumen
Las herencias mendelianas en el humano se estudian a partir de la confec-

cin y anlisis del rbol genealgico, siguiendo la segregacin del gen mutado de
acuerdo con las probabilidades genticas y la observacin de un individuo
afectado.
Si se excluye la herencia ligada al cromosoma Y, son cuatro los tipos de
herencia mendeliana que requieren ser analizados de acuerdo con los criterios
de segregacin, estos son: herencia autosmica dominante, herencia autosmica
recesiva, herencia dominante ligada al cromosoma X y herencia recesiva ligada
al cromosoma X.
La heterogeneidad gentica allica y no lelica y clnica dificulta el anlisis
de segregacin de simples mutaciones.
Fenmenos relacionados con la penetrancia, expresividad, pleiotropa del gen
y mutaciones de novo, se deben tener en cuenta al determinar el tipo de herencias.
Mencin especial merece el fenmeno de inactivacin del cromosoma X,
que puede dificultar el anlisis del tipo de herencia mendeliana, cuando no se
N
cumple el requisito de inactivacin aleatoria de uno de los cromosoma X en
CI
mujeres heterocigticas para enfermedades debidas a simples mutaciones que
segregan como herencias ligadas al cromosoma X, en especial para aquellas
UC
de expresin recesiva.
OD
Otras dificultades en el reconocimiento de criterios que permitan la diferen-
ciacin de las herencias son: los caracteres influidos y limitados por el sexo.
PR
RE
Bibliografa
SU
MacKusick, V.A. (2010): Mendelian Inheritance en Man. http://www3.ncbi.ulin.nib.gov. OMIM

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DA
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BI
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I

OH
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PR
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Fam Physician., 72: 441-448.
Captulo 10 TRANSMISIN DE SIMPLES

MUTACIONES E
INTERFERENCIAS
BIOLGICAS
N
CI
UC
Los avances de la aplicacin de nuevas tecnologas para el estudio del ADN y
OD
las observaciones de las investigaciones relacionadas con el Proyecto Genoma
PR
Humano, han logrado esclarecer contradicciones biolgicas y expresiones anor-
males, que no tenan explicacin, o cuyas explicaciones, confundan.
RE
Interrogantes como las siguientes: por qu en el sndrome frgil X hay hom-

bres asintomticos y portadores?, por qu en sndromes neurolgicos como el
SU
Prader-Willi y el Angelman con fenotipos diferentes tienen el mismo tipo de

aberracin cromosmica en 15q11-q13?, por qu una mujer fenotpicamente
DA
sana tiene hijos acondroplsicos en dos matrimonios diferentes?, por qu en

BI
algunas enfermedades genticas dominantes, los sntomas aparecen ms tem-

I
prano en los hijos que en sus padres?

OH
Este captulo responde a estas interrogantes, se basa en los nuevos conoci-

mientos, explica fenmenos biolgicos que dificultan la identificacin de segre-
PR
gacin de simples mutaciones con herencias mendelianas y, que en algunos

textos, se nombran como: patrones no clsicos de herencias mendelianas.
Mutaciones dinmicas
Este trmino se aplica a genes que presentan, en alguna regin de su estruc-

tura, tripletes de bases repetidos, en un nmero de veces, que define el alelo o
gen denominado normal.
La mutacin consiste en el incremento del nmero de veces que se repite el
triplete, y su expresin est en correspondencia con este incremento. Se trata
Transmisin de simples mutaciones e interferencias biolgicas 167
de un gen que crece y su crecimiento tiene un lmite, a partir del cual su expre-
sin puede ser nula y causar un defecto del desarrollo.
El sndrome de frgil X o del cromosoma X frgil, introduce esta nueva cate-
gora gentica, y es la segunda causa gentica y primera causa hereditaria de
retraso mental o discapacidad cognitiva en el humano.
El gen detectado a partir de este sndrome se denomina FRM1. La mutacin
del gen FMR1, que da origen a este sndrome, consiste en el incremento de
repeticiones del triplete CGG, del extremo 5' de su primer exn, cuyo alelo
normal tiene un promedio de 30 repeticiones.
Este incremento se produce por etapas, de ah el trmino de gen que cre-
ce. El primer crecimiento o premutacin oscila entre 43 y hasta 200 repeticio-
nes sin que tenga un efecto fenotpico especfico. A partir de las 200 repeticiones,
se produce la mutacin completa y se expresa el sndrome.
El riesgo de transformarse en una mutacin completa depende del nmero
N
de repeticiones de la premutacin, de modo que cuando el portador de la
CI
premutacin en una familia afectada, tiene un rango de menos de 90 repeticio-
nes, la probabilidad de amplificarse hacia una mutacin completa de un rango
UC
de repeticiones mayor que 200, es menor que cuando la premutacin tiene un
rango de ms de 90 repeticiones.
OD
El gen FMR1 se encuentra en la regin q 27.3 del cromosoma X y se hereda
ligado al cromosoma X con caractersticas especiales, pues el incremento del
PR
nmero de tripletes se produce durante la gametognesis y los hombres, apa-
RE
rentemente normales, pueden ser hemicigticos para la premutacin y transmi-

tir el gen a todas sus hijas, quienes, a su vez, pueden tener hijos varones afectados
SU
por retraso mental sin existir antecedentes familiares del defecto. A diferencia
de las herencias recesivas ligadas al cromosoma X, el hombre que tiene esta
DA
premutacin no presenta las manifestaciones clnicas propias de la enfermedad

BI
y puede tener nietos con la enfermedad, ya que las hijas que reciben el cromosoma
X paterno con la premutacin, pueden amplificar el nmero de copias de esta
I
OH
premutacin en sus gametognesis y transmitir la mutacin completa a sus hijos

varones e incluso tener hijas portadoras de la mutacin completa que presenten
PR
variaciones de retraso mental o sntomas neurolgicos como epilepsia. (Fig 10.1).

Este tipo de mutacin explica el fenmeno gentico de anticipacin o sea la
observacin del comienzo ms temprano de sntomas, en individuos de las nue-
vas generaciones, independientes del sexo del individuo que trasmiti la mutacin.
La anticipacin es un fenmeno usual en enfermedades genticas progresi-
vas del sistema nervioso central y su presencia es un elemento clnico, que
obliga a la bsqueda molecular de mutaciones que se producen por un incre-
mento de secuencia de bases repetidas.
Desde el punto de vista molecular se describen dos grupos de sndromes
producidos por mutaciones dinmicas, que son:
Grupo 1. Expansiones inestables por repeticiones muy largas, fuera de se-
cuencias codificantes (Tabla 10.1).
Fig. 10.1. El hombre II-1 es portador de la premutacin. Las hijas que reciben la premutacin
pueden tener hijos con la mutacin completa que expresan la enfermedad. Las hijas que
N
reciben la mutacin completa expresan la enfermedad con menos severidad por su
CI
condicin de heterocigticas.
UC
OD
Tabla 10.1. Caractersticas de las repeticiones de tripletes en regiones no codificables del gen
PR
Cromo- Triplete n (alelo n (premu- n (mutacin
Enfermedad soma Gen repetido normal) tacin) completa) Defecto
RE
Frgil X Xq27.3 FMR1 5 CGG UTR n = 6 a 54 n = 50 a 200 n = de 200 a Hipermetilacion

Exn 1 1000 CpG, no funcin
SU
del promotor.
Distrofia 19q13 MD 3 GTG UTR n = 5 a 35 n = 42 a 1 000 n >1000 Afecta el procesa-
miotnica Ultimo exn miento transcrito
DA
primario.
Epilepsia 21q22.3 JME 5 CCCCGC n=2a3 n = intermedio n = 40 a 80 Afecta funcin
BI
juvenil Promotor del promotor

mioclnica
I
Frgil E Xq28 FRAXE 5 CCG n = 6 a 25 n = 50 a 200 n = de 200 a Hipermetilacin

OH
Promotor 1 000 CpG no funcin

del promotor
Ataxia 9q13-q21.1 FRDA GAA Intron 1 n = 6 a 14 n = intermedio n = 67 a 1700 Prdida de fun-
PR
Friedreich cin del gen.
Grupo 2. Expansiones CAG de repeticiones ms cortas, dentro de secuencias

codificantes (Tabla 10.2).
Tabla 10.2. Enfermedades con mutaciones inestables por repeticiones de tripletes en regiones
codificables del gen
Enfermedad Locus Gen Herencia Alelo N Mutacin
Huntington 4p16.3 HD AD 6 a 35 30 a ms de 1000

Kennedy Xq21 KD LXR 9 a 35 38 a 62
Ataxia espinocerebelar 1 6p23 SCA1 AD 6 a 38 32 a 83
Ataxia espinocerebelar 2 12q24 SCA2 AD 14 a 31 32 a 77
Ataxia espinocerebelar 3 14q32 SCA3 AD 12 a 39 62 a 86
Ataxia espinocerebelar 6 19p13 SCA6 AD 4 a 17 21 a 30
Ataxia espinocerebelar 7 3p12-21.1 SCA7 AD 7 a 35 36 a 200
Atrofia dentatorubral- 12p DRPLA AD 3 a 35 49 a 88
palidoluisiana
N
Caractersticas comunes al grupo 1
CI
Se caracteriza por prdida de funcin del promotor, en sentido general.
UC
En el sndrome Frgil X, debido a hipermetilaciones de zonas ricas en CpG
adyacentes o muy cercanas al promotor la metilacin, a su vez, parece estar
OD
en correspondencia con el incremento de repeticiones del triplete CGG de la
regin 5 de este primer exn, que de manera normal, no se traduce e impide
PR
la activacin del promotor y por tanto la transcripcin del gen FMR1 que
RE
corresponde, ya que en individuos afectados por la mutacin completa, no se

ha detectado la existencia de RNAm transcrito.
SU
En los casos en los que la secuencia de bases repetidas se encuentre en

regiones 3 no traducibles (UTR, del ingls, untranslate region) como ocu-
DA
rre en la distrofia miotnica, el fenmeno de la prdida de transcripcin no

BI
est muy bien definido aunque parece estar relacionado con el proceso de
I
maduracin del ARMm transcrito primario.

OH
Caractersticas comunes al grupo 2

PR
Tienen una herencia autosmica dominante, excepto la enfermedad Kennedy

que tiene una herencia recesiva ligada al cromosoma X. Esta enfermedad se
produce por una mutacin de un gen para el receptor de andrgeno.
El alelo expandido se transcribe y traduce.
El trinucletido repetido, codifica para un segmento de poliglutamina de la
protena especfica de cada enfermedad.
Hay un umbral crtico de repeticiones por debajo del cual, no es patogentico
y por encima causa la enfermedad.
El tamao de la amplificacin de la mutacin se correlaciona con la edad de
comienzo de los sntomas de cada enfermedad, aunque no se puede hacer
una prediccin en un paciente individual.
La patognesis de estas enfermedades parece estar relacionada con la longi-

tud de las poliglutaminas. Cuando el segmento excede el umbral normal de
repeticiones, se producen agregados de protenas que pueden matar a las clulas.
Las diferencias clnicas de cada enfermedad reflejan muerte de clulas dife-
rentes y la muerte neuronal causada por los agregados de protenas, son un
rasgo comn a estas enfermedades por repeticiones CAG, as como para las
enfermedades de Alzheimer y Parkinson y por priones.
Fenmenos epigenticos
La modificacin de la molcula de ADN en la estructura de la cromatina por
factores adicionales se identifica como fenmeno epigentico. No alteran la
secuencia de bases del ADN de genes especficos, pero modifican el control de
N
su expresin.
CI
Dentro de los fenmenos epigenticos se encuentran:
- La metilacin del ADN. Importante mecanismo epigentico involucrado en
UC
el control de la transcripcin de algunos genes. Las metilaciones de regiones
OD
ricas en secuencias CpG que estn a lo largo de regiones especficas de las
24 molculas de ADN del humano pueden inactivar a promotores de dife-
PR
rentes genes con diversidad de funciones en el organismo.
La metilacin especfica de genes durante las gametognesis o impronta
RE
genmica, fenmeno que, por sus caractersticas especiales, ser tratado en

detalles ms adelante.
SU
Modificaciones covalentes reversibles de las histonas que forman los nucleo-

DA
somas, y que modifican de forma positiva o negativa la expresin de los

genes. Entre las principales se encuentran:
BI
Metilaciones de los aminocidos lisina y arginina.

I
Acetilaciones y desacetilaciones de lisinas.

OH
Fosforilacin de residuos de serina.

PR
Impronta genmica
Investigaciones realizadas sobre la expresin gentica en diferentes espe-

cies de reproduccin sexual, que incluyen al humano, han acumulado suficien-
tes evidencias que rompen de forma definitiva con la creencia de que el genoma
haploide contenido en los gametos (maternos o paternos), no presenta
individualidades moleculares que determinen diferencias en la expresin
mendeliana de una mutacin. Una nueva categora gentica surge bajo la deno-
minacin de impronta genmica (genomic imprinting) y que se define como la
huella que deja en el genoma del nuevo individuo, la contribucin cromosmica
haploide, materna y paterna.
Este patrn de metilacin repercute en la expresin de algunos genes, en
dependencia de que el gen sea heredado por va materna o paterna.
El mecanismo epigentico de impronta genmica asegura que dentro de una
clula, para un grupo de loci, solo uno de los dos alelos heredados a travs de la
gametognesis materna y paterna se exprese, aun cuando la secuencia de ba-
ses de ambos genes se encuentre intacta.
La impronta genmica, es un fenmeno biolgico propio del desarrollo, que
puede explicar la competencia funcional de regiones de ADN que actan como
potencializadores o silenciadores de genes comprometidos en el proceso de la
embriognesis (Fig. 10.2).
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 10.2. Impronta genmica. Los genes especficos que regulan sus funciones
monoallicas en el desarrollo fetal mantienen su metilacin en las lneas somticas. El
patrn de metilacin es dependiente del genoma XX o XY y se borra en las clulas
embrionarias (clulas germinales) que tienen el destino de formar los gametos en las
gnadas.
El gen XIST, relacionado con la inactivacin de uno de los dos cromosomas

X de la mujer, es un ejemplo de un gen ligado al cromosoma X, que desarrolla
impronta genmica y tiene funcion monoallica, ya que la expresin del alelo
XIST heredado por el gameto materno, se encuentra de forma preferencial
reprimido en los tejidos de origen trofoblstico, pues solo se transcribe a partir
del cromosoma X inactivo de origen paterno, en esta estructura del desarrollo
embrionario.
En ejemplos de triploidas, en las que se encuentra una doble dosis del genoma
haploide paterno, el tejido trofoblstico se encuentra muy desarrollado; de for-
ma inversa, cuando la doble dosis es de origen materno las estructuras
trofoblsticas observadas estn muy poco desarrolladas.
La evidencia de la impronta genmica se investig en la expresin de ciertas
mutaciones del humano, que tienen una gran diversidad en su expresin.
Estos conocimientos actuales explican por qu existen enfermedades genticas
N
que pueden tener variaciones en su expresin en un rango tan variable, que
CI
puede ir desde la no expresin, hasta una severidad extrema de esta, depen-
diendo de que la mutacin por el fenmeno de impronta haya sido heredada por
UC
la va del padre o de la madre.
Evidencias de impronta genmica en el humano son los sndromes produci-
OD
dos por aberraciones cromosmicas que se caracterizan por prdida o deleciones
de segmentos, en las que la expresin es diferente si la delecin se transmite por
PR
va materna, o paterna. Se tienen evidencias claras de estudios de la aberracin
RE
que ocurre en la regin q11-q13 en el cromosoma 15. Si esta aberracin

cromosmica es heredada por va paterna o materna, se expresan los sndromes
SU
Prader Willi o Angelman, respectivamente, cuyos fenotipos son diferentes entre s.

Tambin se puede observar en la expresin de estos sndromes, el fenmeno
DA
de disoma uniparental, concepto este que se desarrollar ms adelante.

BI
Otros ejemplos se relacionan con el incremento en la severidad de la expre-

I
sin fenotpica de la mutacin, como se plantea en la distrofia miotnica, para

OH
explicar la forma neonatal que se observa en hijos de madres afectadas que, a

su vez, han heredado la mutacin por la va materna.
PR
Ahora se comprende que pueden existir mutaciones de simples genes que se

transmiten de acuerdo con las leyes de Mendel, pero que al ser modificada su
expresin en dependencia del origen materno o paterno de la mutacin y al
tener como nica evidencia el examen clnico de la expresin de la mutacin,
ser difcil descubrir criterios que permitan seguir la segregacin de una muta-
cin especfica y por tanto identificar alguna de las herencias mendelianas estu-
diadas.
Disomas uniparentales
El descubrimiento de las disomas uniparentales es el resultado de observa-

ciones en el uso de la biotecnologa en funcin de caracterizaciones moleculares
de diversas mutaciones. No siempre una pareja cromosmica est formada por
cromosomas transmitidos de los gametos masculino y femenino.
En los aos 1988 y 1989 se reportaron dos nios afectados por fibrosis qustica
que presentaban una baja talla inusual. Los estudios moleculares detectaron
que los dos cromosomas 7, con la mutacin para la fibrosis qustica de ambos
nios fueron heredados de un solo padre.
Despus de estos hallazgos las disomas uniparentales son un fenmeno de
relativa frecuencia.
No se conoce cuntas veces una pareja cromosmica es el resultado de una
no disyuncin en cualquiera de las dos meiosis de la ovognesis o la
espermatognesis, pero existen numerosas evidencias de que un par
cromosmico especfico lo ha transmitido el vulo o el espermatozoide de una
sola va parental, y produce una disoma uniparental materna o paterna, con
N
consecuencias en el fenotipo.
La repercusin fenotpica de este fenmeno es objeto actual de estudio.
CI
Se puede predecir que sus variaciones dependen: de los genes de los
UC
cromosomas involucrados, del origen parental de estos y del tipo de disoma
ocurrida por no disyuncin de los cromosomas homlogos de que se trate, es
OD
decir, heterodisomas (defecto generado en la primera meiosis) o isodisomas
(defecto generado en la segunda meiosis) (ver en el captulo 8, figuras 8.1 y
PR
8.2).
RE
El mecanismo ms probable para la produccin de disomas uniparentales, es

la no disyuncin (fenmeno tratado en el captulo 8) como causa de aneuploidas.
SU
La diferencia con este tipo de aberracin cromosmica de nmero, es la

existencia de un fenmeno denominado rescate trismico, mecanismo que
DA
reestablece el nmero diploide de la pareja cromosmica involucrada, al elimi-

BI
nar a uno de los tres cromosomas.

I
El cromosoma eliminado da lugar a cigotos dismicos con los dos cromosomas,

OH
procedentes de cada progenitor o cigotos en los que el mecanismo de rescate

trismico selecciona a los dos cromosomas de un solo padre originando la disoma
PR
uniparental.
Existen otras proposiciones de origen de disomas uniparentales, que se salen
de los propsitos de este texto.
Cada da aparecen nuevas evidencias de disomas uniparentales para alguno
de los 23 pares de cromosomas humanos, ya se ha demostrado la presencia de
disomas uniparentales para 15 de estos.
Los sndromes Angelman (happy puppet), Prader-Willi y Beckwith-
Wiedemann son los ejemplos ms estudiados.
El sndrome Prader Willi se produce cuando en el cromosoma paterno hay
una delecin del segmento 15q11-13 o cuando los dos cromosomas son de ori-
gen materno. En el sndrome Angelman ocurre por delecin del segmento 15q11-
13 en el cromosoma 15 materno, o por disoma del cromosma 15 paterno.
Las deleciones en muchas ocasiones son submicroscpicas por lo que se

requiere utilizar para su deteccin, mtodos propios de la citogentica molecular,
se muestran ms detalles en el captulo 7.
Mosaicismos germinales
Se trata de mutaciones que aparecen en las clulas germinales de los proge-
nitores, que a su vez originan gametos afectados, con un rango de probabilida-
des que depende del nmero de generaciones celulares germinales con la
mutacin.
Se sospecha este tipo de mutacin cuando ocurre la recurrencia de un defec-
to especfico que aparece como una nueva mutacin, con carcter dominante y
que sin historia familiar anterior se repite en dos o ms hijos. Cuando la
N
recurrencia tiene lugar en la misma pareja pudiera identificarse errneamente
CI
como una herencia autosmica recesiva y hasta sugerirse heterogeneidad
UC
gentica.
El ejemplo ms ilustrativo es el de la acondroplasia, baja talla desproporcionada,
OD
cuya mutacin se caracteriza por un cambio de bases en el gen receptor para el
factor de crecimineto fibroblstico 3 (FGGFR3). Un cambio de una base
PR
nitrogenada por otra (G380R o Gli380Arg) en el dominio transmembrana de la
RE
protena, se expresa por la displasia sea que caracteriza a esta mutacin.

Se han descrito casos de individuos, clnicamente, no afectados por esta
SU
displasia sea que con un hijo afectado que ha sido considerado nueva muta-
cin han tenido recurrencia de la mutacin en la descendencia. En estos casos
DA
se ha logrado identificar por estudios moleculares, la presencia de mosaicismo

BI
de la mutacin en tejido gonadal.

I
OH
Mosaicismos somticos
PR
Se trata de mutaciones que ocurren en clones celulares somticos, durante el

desarrollo prenatal y ocasionan asimetras corporales con anormalidades de los
tejidos involucrados (mosaicismo poscigtico), o pueden ser posnatales y gene-
ran tumoraciones en clulas somticas.
Herencia mitocondrial
Existen otras mutaciones de simples genes que se diferencian de las anterio-

res porque el gen afectado o mutado est en el ADN mitocondrial (ADNmt).
El ADN mitocondrial (kilobases) se encuentra empaquetado en un cromosoma
circular que tiene 16 kilobases de longitud. Cada mitocondria tiene varias copias
de este cromosoma y cientos por clulas. El ADNmt ha sido secuenciado,
completamente, y se conoce que codifica para dos tipos de ARN ribosomal,
para 22 ARN de transferencia y para 13 polipptidos que son subunidades de
enzimas que participan en la cadena respiratoria, ya que las otras unidades de
estas enzimas son codificadas por el ADN nuclear.
La herencia mitocondrial se trasmite por va materna y esto se debe a los
fenmenos siguientes:
En el vulo hay unas 100 000 mitocondrias con sus correspondientes ADNmt,
mientras que el espermatozoide solo tiene alrededor de 100 mitocondrias con
sus correspondientes molculas de ADNmt.
Al ocurrir la fecundacin el ADNmt del espermatozoide se elimina
selectivamente. Las protenas producidas por el ARNmt son marcadas por la
ubiquitina y son degradadas en el momento de la fecundacin.
Mientras no exista mutacin del ADNmt todas las mitocondrias del citoplas-
N
ma sern iguales y a esta condicin se le denomina homoplasmia.
CI
Si ocurre una mutacin en el ADNmt se crea una poblacin intracelular de
ADNmt mutante y no mutante, dando lugar al fenmeno de heteroplasmia.
UC
Cuando la clula se divide existe la probabilidad de que el ADNmt mutante
OD
vaya hacia una u otra clula hija y con el tiempo el nmero de ADNmt mutante
puede derivar hacia lneas celulares con ADNmt mutante o ADNmt no mutante
PR
por lo que la homoplasmia es un fenmeno que puede estar presente tanto para
uno como para otro tipo de ADNmt.
RE
Por la herencia mitocondrial se encuentran afectados, tanto hembras como

varones, los hombres afectados no transmiten la enfermedad y las mujeres que
SU
presentan homoplasmia para el ADNmt pueden entonces tener a todos sus hijos
DA
afectados tanto hembras como varones. Si son mujeres que presentan

heteroplasmia debido a la distribucin del ADNmt mutado o no mutado en sus
BI
vulos, pueden tener hijos con o sin la enfermedad. La figura 10.3 expone la
I
trasmisin de la herencia mitocondrial.

OH
Es difcil hacer un anlisis predictivo de la probabilidad de que una mujer

afectada tenga hijos sanos o enfermos, pues, esto depende del nmero de
PR
mitocondrias normales y anormales de cada vulo.

Las mutaciones del ADNmt pueden ocurrir en regiones que codifican
polipptidos, ARN de transferencia, ARN ribosomal y en regiones de ADN
con funciones controladoras.
A su vez las mutaciones del ADNmt por sus consecuencias pueden ser de
tres tipos:
Deletreas y causar enfermedad.
Neutrales y acumularse en individuos en las poblaciones.
Beneficiosas y mantenerse o incrementarse por seleccin adaptativa.
Cuando causan enfermedades sus manifestaciones pueden ser muy espec-

Fig. 10.3. Ejemplo de herencia mitocondrial. La hija II-4 no afectada pudiera presentar
homoplasmia para el alelo normal o heteroplasmia no afectada por ausencia de exposi-
N
cin al agente ambiental al que pudiera ser susceptible.
CI
UC
ficas y constantes como ocurre en la atrofia ptica de Leber, la encefalopata
Melas; la epilepsia mioclnica Merrf o el sndrome Leigh; o extremadamente
OD
variables con manifestaciones en la mayora de los rganos que tienen activi-
dad oxidativa como en los sistemas nervioso central, muscular, cardiaco, renal,
PR
el sistema endocrino aunque cualquier rgano puede resultar afectado.
RE
Como elementos clnicos comunes en la mayora de la expresin de mutacio-

nes deletreas del ADNmt se encuentran un inicio tardo de los sntomas y un
SU
curso progresivo y severo.

En las mutaciones del ADNmt se ha reportado heterogeneidad. Esto unido al
DA
porcentaje de mitocondrias con el ADNmt mutado explica la gran expresividad

de las enfermedades con este tipo de herencia. Se han reportado 60 mutaciones
BI
mitocondriales.
I
Otros ejemplos de este tipo de mutacin se observan en: la anemia inducida

OH
por cloranfenicol; el sndrome diabetes-sordera; la sordera inducida por

PR
aminoglucsidos; la cardiomiopata hipertrfica con miopata.
Herencia dignica
La expresin de un defecto se debe a la coincidencia de genotipo doble

heterocigtico para mutaciones que en simple dosis y aisladas no expresan el
defecto en cuestin. Un ejemplo se ilustra en casos dobles heterocigticos para
una forma de retinosis pigmentaria (RP) donde la persona solo est afectada
por este tipo de RP, si es heterocigtica, adems para una mutacin del gen
protena 1 del segmento externo (RON), que se encuentra en el cromosoma 11
y coexiste con la mutacin del gen que codifica la protena periferina y que se
encuentra en el cromosoma 6.
Prdida de heterocigocidad
Es un fenmeno caracterstico de la expresin de genes supresores de tu-

mor. Ocurre en diversos tipos de cncer donde existe una primera mutacin que
determina la presencia de un genotipo heterocigtico y una segunda mutacin
sobre el gen tipo salvaje o no mutado y, determina un genotipo homocigtico
recesivo o hemicigtico, si esta segunda mutacin determina la prdida del
cromosoma no afectado por la mutacin, se pierde el genotipo heterocigtico y
se desarrolla el tumor. Este mecanismo se conoce como hiptesis de los dos
golpes de Knudson.
En el retinoblastoma hereditario la primera mutacin es germinal, es decir el
individuo es heterocigtico para la primera mutacin. La segunda mutacin tie-
ne un efecto ms temprano y en mltiples clulas, lo que explica que este tipo de
N
tumor maligno se desarrolle en estos casos, en el primer ao de la vida, en
ambos ojos y de forma mltiple. Otro ejemplo en el que se observa este fen-
CI
meno es en la neurofibromatosis 1 (NF1). Los neurofibromas que caracterizan
UC
a esta enfermedad gentica, son el efecto de prdida de heterocigocidad del
gen que expresa la protena neurofibromina la cual tiene tambin funcin de
OD
regulacin del ciclo celular y resulta ser un gen supresor tumoral.
PR
Resumen
RE
SU
Las mutaciones dinmicas; anormalidades del fenmeno epigentico de im-

pronta genmica; las disomas uniparentales; los mosaicismos gonadales y
DA
somticos; y la herencia mitocondrial, son fenmenos que dificultan seguir la

BI
segregacin de una mutacin de acuerdo con los criterios clsicos para la iden-
tificacin de una herencia mendeliana.
I
OH
Conocer estos fenmenos, facilita la interpretacin de la anticipacin; la se-

veridad de la enfermedad selectiva al origen materno o paterno del gen mutado;
PR
incomprensiones de la segregacin de mutaciones en herencias autosmicas

recesivas, en las que el individuo homocigtico ha recibido la doble dosis gnica
de solo uno de los padres heterocigticos para esa mutacin; la transmisin de
una aparente mutacin de novo en un hijo afectado a un hermano de este y la
transmisin de las enfermedades de una mujer, a hijos de ambos sexos.
Bibliografa
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N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Enfermedades causadas por mutaciones monognicas 179
Captulo 11 ENFERMEDADES CAUSADAS

POR MUTACIONES
MONOGNICAS
N
CI
UC
Como se expresa en el captulo 3, las mutaciones son cambios o alteraciones
OD
permanentes del material gentico que se transmiten de generacin en genera-
PR
cin. Cuando tales mutaciones alteran el contenido informativo de un gen y, por
tanto, la estructura, la funcin o ambas caractersticas de su producto, se deno-
RE
minan mutaciones monognicas.

Las mutaciones monognicas pueden causar enfermedades cuyos sntomas
SU
y signos dependen de varios factores. Las enfermedades producidas por muta-

ciones monognicas se transmiten de acuerdo con las leyes de Mendel.
DA
Las mutaciones monognicas ms frecuentes se localizan en los genes que

BI
codifican protenas; por lo tanto, sus manifestaciones clnicas dependen de: las
I
funciones de la protena, los tejidos donde el gen se expresa, las relaciones de la

OH
funcin de esta protena con las de otras protenas, el momento del desarrollo
cuando son necesarias y sus interacciones con factores ambientales.
PR
En este captulo se estudian algunas enfermedades causadas por mutaciones

monognicas. Un estudio exhaustivo va ms all del alcance de este texto para
estudiantes. Solo se pretende ilustrar con algunos ejemplos las caractersticas
ms generales y sobresalientes de estas entidades nosolgicas.
Genes que codifican protenas
A partir de los estudios del genoma humano se estima que los seres humanos
poseen aproximadamente, 30 000 genes que codifican protenas. Todos estos
son transcritos por la enzima ARN polimerasa II (ARNPII) como se expone en
el captulo 3. En estos genes se pueden diferenciar dos regiones importantes: en
una regin est contenida la informacin para la sntesis de la protena que el

gen codifica y por eso se llama zona codificadora; la otra est compuesta por
pequeas secuencias de bases nitrogenadas que forman mdulos que sirven de
sitio de unin a factores de transcripcin gnico-especficos. Esta regin es la
que determina cundo, dnde y con qu intensidad se debe realizar la transcrip-
cin del gen que, como se sabe, es la primera etapa del proceso de expresin.
Por esta causa, a esta parte se le llama zona reguladora.
Esta diferenciacin es importante para comprender el alcance de las muta-
ciones. As, cuando una mutacin modifica la zona reguladora puede traer como
consecuencia:
Que se modifique la cantidad del producto gnico, es decir, que se produzca
una cantidad mayor o menor de la protena (casi siempre menor).
Que la protena se produzca en un lugar inusual (expresin ectpica) o en el
momento inadecuado (expresin extempornea).
N
CI
Las mutaciones en la zona de codificacin pueden alterar:
Propiedades o funciones de las protenas.
UC
Localizacin dentro o fuera de la clula.
Vida media.
OD
Interacciones con otras protenas o biomolculas.
PR
Las consecuencias que para el producto gnico tienen las mutaciones

RE
monognicas segn el sitio donde se produzcan se ilustran en la figura 11.1.

Por otra parte, la expresin de los genes no es igual en todas las clulas del
SU
organismo. Durante el desarrollo embrionario y en la medida que las clulas se

DA
van diferenciando hay genes que son silenciados en algunas de estas y otros en
otras. Aun cuando el genoma de todas las clulas del organismo es el mismo, el
BI
conjunto de genes que se expresa en cada tipo de estas es diferente.

I
OH
PR
Fig. 11.1. Consecuencias de las mutaciones monognicas de acuerdo con su localiza-

cin. En la figura se observa que cuando las mutaciones ocurren en la zona reguladora
se producen alteraciones en la cantidad, la localizacin y el momento de expresin del
gen. Cuando estn en la zona de codificacin originan alteraciones estructurales y
funcionales del producto gnico.
Sin embargo, existen genes que se expresan en prcticamente, todas las
clulas y durante casi toda su vida. Los productos de estos genes realizan fun-
ciones bsicas para la clula, como: transporte de sustancias a travs de la
membrana, transformaciones bsicas de los nutrientes, movimiento intracelular,
divisin celular y eliminacin de sustancias de desecho.
A los genes que codifican estas protenas se les denomina de mantenimiento
(del ingls, housekeeping: ama de casa).
Otros genes tienen una expresin ms limitada, aunque tambin durante toda
la vida de la clula. Estos genes codifican protenas especficas de los tejidos
como: el muscular, el nervioso, el seo, etc.
Por ltimo, existen genes que solo se expresan de forma temporal. Por ejem-
plo, durante la diferenciacin sexual el gen SRY se expresa solo en un corto
periodo del desarrollo del testculo. Ocurre de forma similar con otros genes
cuyos productos intervienen en etapas del desarrollo.
N
Tambin despus del nacimiento algunos genes se expresan solo como res-
CI
puesta a estmulos ambientales, como es el caso de los genes cuyos productos
intervienen en los mecanismos de destoxificacin de sustancias extraas que se
UC
expresan, fundamentalmente, en el hgado. En este grupo tambin se incluyen
los genes que codifican la mayora de las hormonas peptdicas cuya expresin
OD
depende de estmulos especficos.
En lo adelante, se presentan algunas enfermedades causadas por mutacio-
PR
nes monognicas donde se pretende evidenciar cada uno de los aspectos trata-
RE
dos en este acpite.

SU
Mutaciones en genes que codifican protenas

DA
enzimticas
BI
I
Las enzimas son protenas que poseen actividad cataltica, esto es, que aumen-
OH
tan la velocidad de las reacciones qumicas que ocurren en el organismo y no se

consumen en la reaccin, es decir, al final de la reaccin estn en el mismo estado
PR
que al inicio. La reaccin qumica ms sencilla es aquella donde una sustancia que
se llamar sustrato se transforma en otra a la que se llama producto.
Visto as, la funcin de la enzima es la de incrementar la velocidad de forma-
cin del producto a partir del sustrato. Las enzimas son las principales protenas
en las funciones metablicas de las clulas y el organismo.
Si una mutacin en un gen que codifica una enzima da como resultado un
producto no funcional, entonces la reaccin catalizada por la enzima se ve inte-
rrumpida, pues las reacciones metablicas ocurren a muy baja velocidad en
ausencia de la enzima. En la mayora de los casos esto resulta en enfermedades
que se conocen con el nombre de errores congnitos o innatos del metabolismo.
Los mecanismos moleculares, por los cuales los errores congnitos del meta-
bolismo dan origen al cuadro clnico que los caracteriza son cuatro:
La ausencia del producto de la reaccin.
La acumulacin del sustrato.

La intensificacin de vas metablicas secundarias, las cuales en condiciones
normales ocurren con muy poca intensidad.
La combinacin de ms de uno de los anteriores.
Cuando el producto de una reaccin es necesario para una reaccin poste-

rior, su ausencia provoca la falta del producto posterior que puede ser de gran
importancia para la actividad de la clula o el organismo. Esta ausencia se
manifiesta como signos clnicos. El sustrato de una reaccin puede tener carac-
tersticas txicas que aparecen cuando se encuentra a concentraciones eleva-
das o entorpece procesos en los cuales puede competir por el sustrato normal.
Este carcter txico tiene manifestaciones externas.
Casi todos los sustratos se transforman en ms de una va, pero siempre hay
una que es la ms importante.
N
Sin embargo, cuando la va principal no funciona el sustrato se acumula y
CI
puede causar la intensificacin de vas alternativas y origina productos que pueden
entorpecer funciones celulares especficas y provoca manifestaciones clnicas.
UC
Estos mecanismos se muestran en los ejemplos siguientes.
Fenilcetonuria
OD
PR
La enfermedad fue descrita por Flling en 1934 en Noruega y la llam oligo-

RE
frenia fenilpirvica. En 1947, Jervis determin el error metablico como la inca-

pacidad de transformar la fenilalanina en tirosina y en 1953 demostr la
SU
deficiencia de fenilalanina hidroxilasa en el hgado de un paciente. Se produce

DA
por mutaciones en el gen que codifica la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH),

el cual est localizado en la regin cromosmica 12q24.1, y fue aislado en 1986.
BI
Se transmite como carcter autosmico recesivo. De manera habitual se cono-

I
ce por sus siglas PKU (en ingls, phenyl keton uria).

OH
Lo ms sobresaliente de la enfermedad es que las alteraciones del sistema

PR
nervioso central se manifiestan desde la infancia temprana. Aparecen convul-

siones, conductas anormales, posturas inadecuadas al estar de pie o sentado y,
lo ms grave es el retraso mental progresivo, severo e irreversible.
Se excretan sustancias anormales por la orina que le dan a este fluido un olor
peculiar y desagradable. Pueden tener trastornos en la pigmentacin de la piel,
lo cual a veces produce lesiones drmicas y por lo general presentan un color
ms claro de la piel, los ojos, y el cabello, comparado con los miembros de su
familia.
Todos estos signos se derivan de la existencia de un bloqueo metablico en la
reaccin de conversin de la fenilalanina en tirosina que es catalizada por la
fenilalanina hidroxilasa.
La fenilalanina es un aminocido esencial y, por lo tanto, tiene que ser ingeri-
do como parte de la dieta. Tambin es un componente de las protenas como
todos los aminocidos, pero, adems puede ser precursora de otras sustancias
como las catecolaminas y la tiroxina.
La fenilalanina hidroxilasa cataliza la primera reaccin del metabolismo de la
fenilalanina.
En la figura 11.2 se muestra un esquema que ilustra la reaccin de la
fenilalanina hidroxilasa y sus derivaciones.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
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I
OH
PR
Fig. 11.2. Reaccin de la fenilalanina hidroxilasa. La fenilalanina es transformada en

tirosina por la fenilalanina hidroxilasa (PAH), que utiliza como cofactor la
tetrahidrobiopterina (THB). La tirosina es precursor de la melanina. Una transaminasa
(TA) convierte la fenilalanina en cido fenil-pirvico, que por una deshidrogenada (DH)
se convierte en cido fenil-lctico o por una descarboxilasa (DC) en cido fenil-actico.
Estos cidos son excretados por la orina.
Al faltar la funcin de la enzima se produce una deficiencia de tirosina cuyas

nicas fuentes de obtencin son la dieta y la fenilalanina.
Como la tirosina es el precursor de los pigmentos de la piel (en especial de la
melanina) estos no se producen, lo cual explica los trastornos en la pigmenta-
cin.
El bloqueo de la reaccin produce una acumulacin de la fenilalanina y esti-
mula vas secundarias. La transaminacin de la fenilalanina produce el cido
fenilpirvico que al reducirse da origen al cido fenillctico y ambos por
descarboxilacin producen el cido fenilactico. Estos cidos son excretados
por la orina y le dan el olor desagradable. Son, adems, los que dan nombre a la
enfermedad.
Las cantidades normales de fenilalanina en sangre tambin se incrementan y
producen la hiperfenilalaninemia, caracterstica de la enfermedad. Los niveles
normales de fenilalanina en sangre son: 58 15 mmol/L en adultos; 60
N
13 mmol/L en adolescentes y 62 18 mmol/L en nios.
CI
En recin nacidos normales el lmite superior es de 120 mmol/L.
El origen de los trastornos del sistema nervioso central es ms oscuro. En
UC
este tejido la fenilalanina es descarboxilada y produce la feniletilamina, que es
OD
un compuesto que puede actuar como neurotransmisor. La entrada del
aminocido a la neurona est facilitada por un transportador de aminocidos
PR
que tambin facilita el trnsito de la tirosina y el triptofano (todos con anillos
aromticos). La tirosina produce la tiramina (que acta como neurotransmisor)
RE
y el triptofano a la serotonina.
Estos aminocidos de forma normal penetran en proporciones definidas a la
SU
neurona; sin embargo, al existir una concentracin elevada de fenilalanina, este

aminocido tiene un trnsito favorecido y produce un desbalance (aumento de
DA
fenilalanina y disminucin de tirosina y triptofano) en la produccin de

BI
neurotransmisores en el sistema nervioso central que pueden estar implicados en el

I
origen de los trastornos de este sistema que se observan en la enfermedad.

OH
Se ha reportado que el cido fenilpirvico inhibe a la enzima pirvico

descarboxilasa del cerebro (pero no la del hgado), lo cual pudiera contribuir a la
PR
aparicin del retraso mental.

Se han detectado ms de 400 mutaciones en el locus que codifica la fenilalanina
hidroxilasa (PHA). Entre estas aparecen alteraciones en el sitio de empalme
que producen ARNm (cido ribonucleico-mensajero) inestables y cambios de
aminocidos fuera del sitio cataltico que alteran el plegamiento de la protena y
estimulan su degradacin.
El nmero tan elevado de mutaciones hace que algunas personas puedan ser
heterocigticas para diferentes alelos mutados (heterocigticos compuestos),
en lugar de ser homocigticos para el mismo tipo de mutacin.
En la tabla 11.1 se exponen los tipos de mutaciones ms frecuentes (se utiliza
el cdigo de una letra para los aminocidos) que se han detectado en los indivi-
duos enfermos de fenilcetonuria en la poblacin cubana.
Tabla 11.1. Mutaciones ms frecuentes en pacientes con fenilcetonuria
en Cuba
Mutacin Total Frecuencia
E280K 11 19,62
R261Q 9 16,00
R68S 5 7,12
V388M 4 7,12
R408W 4 7,12
IVS-10-11G>A 4 7,12
R252W 3 5,30
Adaptado de: Gutirrez, G.E.A; Gutirrez, G.R.

(2007): Distribucin de las frecuencias de mutaciones del gen
N
fenilalanina hidroxilasa (PAH) en diferentes provincias de Cuba. Rev
CI
Cubana Genet Comunit; 1(2):42-47.
UC
El conocimiento de las bases de la enfermedad ha servido para disear el
OD
tratamiento adecuado. Este consiste en proporcionar a los nios afectados una
dieta muy pobre en fenilalanina (que solo sirva para sintetizar protenas), con lo
PR
cual se evita la peor manifestacin, esto es, el retraso mental.
RE
Sin embargo, la dieta debe contener cantidades adecuadas de tirosina, pues

en el organismo este aminocido se forma a partir de la fenilalanina. Existen
SU
preparados comerciales con estas caractersticas y con buenos resultados.

En Cuba existe un programa especial para el diagnstico precoz y el trata-
DA
miento temprano de pacientes con fenilcetonuria. En el captulo 19 se brindan

BI
detalles de este programa de pesquisa neonatal.

I
OH
Otras hiperfenilalaninemias
PR
Para algunos investigadores fue interesante comprobar que la enzima

fenilalanina hidroxilasa purificada a partir de muestras de tejidos de nios diag-
nosticados con fenilcetonuria, no presentaban alteraciones en su actividad al ser
estudiada en el laboratorio. Esto llev a un estudio ms detallado de la reaccin
de la fenilalanina hidroxilasa, el cual mostr que la enzima requera como cofactor
la tetrahidrobiopterina. Mutaciones en los genes cuyos productos intervienen en
la sntesis o regeneracin del cofactor pueden originar hiperfenilalaninemias.
De estos genes han sido localizados tres en las regiones cromosmicas 10q22;
4p15.31 y 11q22.3. Este es un ejemplo de heterogeneidad gentica no lelica
(tambin conocida como heterogeneidad de locus) pues mutaciones en diferen-
tes genes, pueden producir el mismo fenotipo. De este tema se da ms informa-
cin en el captulo 9.
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenada (G6PD)
La enfermedad se caracteriza por una anemia hemoltica que evoluciona por

crisis y un ctero de moderada intensidad.
La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa cataliza la primera reaccin del ciclo
de las pentosas o va de oxidacin directa de la glucosa y es la nica fuente de
NADPH (nicotin-adenin dinucletido fosfatado) de las clulas rojas que care-
cen de mitocondrias y, por lo tanto, del metabolismo oxidativo.
El ciclo de las pentosas ocurre en muchos tejidos, pero es especialmente
importante en los eritrocitos. Estas clulas estn expuestas de manera constan-
te a la accin oxidante del oxgeno molecular, pues su funcin es, precisamente,
el transporte de oxgeno desde los pulmones hacia todos los tejidos.
Los lpidos de la membrana del eritrocito, as como las protenas, ya sean de
N
las membranas o del citosplasma, estn expuestos al dao oxidativo que el ox-
CI
geno puede generar.
En los eritrocitos el principal sistema de defensa antioxidante es el sistema
UC
del glutatin. Este es un tripptido formado por cido glutmico unido mediante
un enlace isopeptdico a la cistena, que a su vez se une por enlace peptdico a la
glicina. OD
PR
Los grupos sulfihidrilos de la cistena pueden estar reducidos (-SH) o estar
oxidados (-S-S-) y unir dos molculas de glutatin. Cuando se produce el dao
RE
oxidativo a una biomolcula, el glutatin (en estado -SH) reduce al producto

formado y la biomolcula, vuelve a su estado original, pero al hacerlo, el glutatin
SU
se oxida y pasa al estado (-S-S-). Es necesario que exista un mecanismo capaz

DA
de reducir al glutatin de manera que pueda actuar en varios ciclos de repara-

cin. Este mecanismo ocurre por la reaccin catalizada por la G6PD.
BI
En la reaccin de oxidacin de la glucosa se produce la reduccin del NADP+

I
a NADPH, y este es utilizado por la enzima glutatin reductasa para la reduc-

OH
cin del glutatin.

PR
Esto significa que para que el eritrocito pueda reparar, eficientemente, los
daos oxidativos provocados por el oxgeno, es necesario el buen funcionamien-
to del ciclo de las pentosas. En la figura 11.3 se resume este mecanismo.
El gen que codifica la G6PD est localizado en el cromosoma X (en la regin
Xq28) y por esto la enfermedad es ms frecuente en varones que en hembras.
El gen tiene una longitud de 18 Kb y presenta 13 exones. La enzima est forma-
da por subunidades de 58 kDa con 531 aminocidos cada una. La mutacin
monognica ms frecuente forma una enzima inestable, la cual acorta de forma
considerable su tiempo de vida media. Aun as, en condiciones normales es
suficiente para un adecuado funcionamiento de los eritrocitos.
Sin embargo, cuando la persona portadora de la mutacin se expone a la
accin de frmacos como los usados en el tratamiento de la malaria o a la
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
Fig. 11.3. Reparacin de la membrana del eritrocito. La glucosa-6-fosfato (G6P) es trans-

BI
formada en cido 6-fosfo-glucnico (A6PG) por la glucosa-6-fosfato deshidrogenada

I
(G6PDH), al mismo tiempo que produce NADPH. La glutatin reductasa (Glu-R) utiliza el
OH
NADPH para la transformacin del glutatin oxidado (Glu-Glu) en glutatin reducido

(Glu-SH). Este ltimo es utilizado en el mecanismo de reparacin de los daos oxidativos
PR
a la membrana.
ingestin de frijoles blancos (la enfermedad a veces se llama favismo por su

relacin con las havas que en el espaol antiguo eran favas), estas incrementan
el dao oxidativo y la clula demanda de una gran cantidad del NADPH para
hacer la reparacin.
Es bueno recordar que durante el proceso de formacin de los eritrocitos el
ncleo celular es expulsado y estas clulas se ven privadas de sintetizar prote-
nas. Al poseer una protena inestable, esta se inactiva con mayor velocidad que
el resto. Los eritrocitos de pacientes con esta enfermedad, que llevan algn
tiempo en la circulacin, prcticamente carecen de la actividad de la G6PD.
Cuando la demanda es alta no puede ser satisfecha y los daos no pueden

ser reparados, lo que lleva a la ruptura del eritrocito (hemlisis) y, por consi-
guiente, a la anemia. El incremento del metabolismo del grupo hemo de la he-
moglobina produce un ctero poco intenso. Por la misma razn puede aparecer
hemoglobina en orina (hemoglobinuria).
Si los portadores del gen mutado no se exponen a condiciones como las
descritas pueden vivir toda su vida sin tener conocimiento de su deficiencia
gentica.
Cuando en un paciente con una crisis hemoltica se sospecha que es portador
de una mutacin en el gen de la G6PD no se debe indicar la determinacin de la
actividad enzimtica en el momento de la crisis, pues los eritrocitos viejos se
han lisado y solo persisten los jvenes en los cuales la actividad de la enzima
debe ser normal.
La deficiencia de G6PD, es un ejemplo de las enfermedades denominadas
N
farmacogenticas, rea de la gentica bioqumica que trata la variabilidad en la
CI
respuesta a frmacos en individuos con variaciones genticas.
Esta enfermedad es un ejemplo ms de la indisoluble relacin entre el genoma
UC
y el ambiente. Otras enfermedades con estas caractersticas son:
Hipertermia maligna.
Sensibilidad a la succinilcolina. OD
Polimorfismo de acetilacin.
PR
Porfiria aguda intermitente.
RE
Mutaciones en genes que codifican receptores

SU
de membrana
DA
BI
Los receptores de membrana son protenas cuya funcin es recibir informa-

I
cin desde el entorno celular y transmitirla hacia el interior de la clula por

OH
medio de un mecanismo de transduccin de seales. Esta funcin es una etapa

crucial dentro del proceso general de la comunicacin intercelular como se
PR
expone en el captulo 3. No es de sorprender que mutaciones en los genes que

codifican estas protenas y que eliminan su funcin acarreen graves perjuicios
para la clula y el organismo.
Hipercolesterolemia familiar
Esta es una enfermedad de expresin autosmica dominante. Tanto en los

individuos homocigticos, como en los heterocigticos, la enfermedad es grave;
solo que en los primeros la enfermedad se presenta desde la infancia con alta
frecuencia de letalidad, mientras que en los heterocigticos aparece en el adulto
joven. El conocimiento actual sobre la bioqumica de la enfermedad ha permiti-
do la aplicacin de teraputicas alentadoras.
Lo ms sobresaliente de esta enfermedad es la elevada concentracin de
colesterol en sangre. Las cantidades pueden ser diez veces superiores a las
normales. Una hipercolesterolemia mantenida incrementa notablemente el pro-
ceso de aterosclerosis y sus complicaciones. Pacientes con esta enfermedad
suelen tener infartos agudos del miocardio desde la infancia y sin tratamiento,
difcilmente sobreviven hasta la adolescencia. Se detectan xantomas por la acu-
mulacin de colesterol en la piel.
El colesterol que se ingiere como parte de la dieta y el que es sintetizado en
el hgado (su mayor productor en el organismo), salen de este rgano junto con
triacilgliceroles y protenas en forma de lipoprotenas de muy baja densidad,
VLDL (del ingls, very low density lipoproteins). Al circular por la sangre las
VLDL van liberando los triacilgliceroles en el tejido adiposo e intercambiando
protenas hasta quedar formadas casi, exclusivamente, por colesterol y
N
apoprotena B-100, constituyendo as las lipoprotenas de baja densidad, LDL
CI
(del ingls, low density lipoproteins).
Las clulas de los tejidos perifricos tienen en su membrana una protena que
UC
acta como receptor de las LDL (LDLR). Al producirse la unin de las LDL a
sus receptores, se produce la internalizacin del complejo LDL-LDLR en for-
OD
ma de vesculas en las cuales el complejo LDL-LDLR se disocia despus. El
PR
receptor es llevado de nuevo a la membrana y las LDL son degradadas por los
lisosomas. La entrada de colesterol a la clula, por esta va, inhibe la sntesis de
RE
colesterol a esas clulas por un mecanismo en el cual interviene el aparato

gentico celular. Este proceso se ilustra en la figura 11.4.
SU
El receptor de LDL es una protena de 839 aminocidos, que es sintetizada

DA
como una glicoprotena precursora de 120 kDa, la cual se une de forma covalente
con otra protena de 40 kDa para dar una masa total de 160 kDa. Presenta un
BI
dominio extracelular rico en residuos de cistena y con repeticiones del precur-

I
sor del factor de crecimiento epidrmico que es el sitio de reconocimiento

OH
molecular de las LDL. Un dominio transmembranal corto y un dominio

PR
citoplasmtico son necesarios para la internalizacin del receptor.

El gen del receptor de LDL se ha localizado en la regin cromosmica 19p13.2
y est formado por 18 exones de los cuales 13 codifican secuencias peptdicas
que son homlogas a las de otras protenas. As, cinco de ellos codifican se-
cuencias similares al componente C9 del complemento, tres a secuencias simi-
lares al precursor del factor de crecimiento epidrmico y tres protenas del
sistema de coagulacin de la sangre (factor IX, factor X y protena C) y otros
cinco exones codifican secuencias no repetidas comunes con el precursor del
factor de crecimiento epidrmico. Como el receptor resulta ser un mosaico de
protenas construido a partir de exones compartidos, esto lo hace miembro de
varias superfamilias gnicas. Este es un ejemplo elocuente de la importancia
evolutiva de los genes que presentan la zona codificadora dividida en exones.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
Fig. 11.4. Actividad del receptor de las LDL. El receptor que se encuentra en la membra-
na se une a las LDL (1). Se produce la invaginacin de la membrana (2) seguida de la
PR
endocitosis del complejo LDLR-LDL (3). La vescula endoctica se alarga (4) separndo-
se el LDLR de las LDL, dando lugar a una vescula que contiene al receptor (5) que es
transportado hacia la membrana (6) y otra vescula con las LDL (5) que se unen a los
lisosomas (7) que degrada su contenido (8), esto permite la entrada del colesterol al
citosol.
La hipercolesterolemia familiar se debe a mutaciones en el gen que codifica

al receptor de LDL. Dos grupos de mutaciones han sido descritos, las que
modifican el sitio de reconocimiento de las LDL y las que alteran el dominio
citoplasmtico e impiden la internalizacin del complejo LDL-LDLR. La mayo-
ra de estas son deleciones (borramientos) que eliminan uno o varios exones del
gen.
Cuando las LDL no son captadas por el receptor se acumulan en la sangre y
su tiempo de vida media en este fluido se incrementa. Esto aumenta el proceso
de oxidacin de las LDL y su trnsito a travs del endotelio vascular hacia la
ntima de las arterias. Las LDL oxidadas son captadas por receptores especia-
les de macrfagos y los lpidos se van almacenando en el citoplasma de manera
que al ser observados con el microscopio dan la imagen de clulas espumo-
sas. A partir de este momento se desencadena el proceso de aterognesis. La
exposicin de los mecanismos de aterognesis supera el alcance de este texto.
El conocimiento de los mecanismos moleculares de la enfermedad ha permi-
tido elaborar teraputicas que mejoran de manera considerable el estado de los
enfermos, como se describe en el cuadro 11.1.
Cuadro 11.1. Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar
N
Un grupo de sustancias conocidas como estatinas constituyen inhibidores de la enzima
CI
hidroximetilglutaril-CoA reductasa que cataliza la reaccin clave de la sntesis del colesterol.
La inhibicin de esta enzima reduce la sntesis del colesterol en el organismo y con esto la
UC
concentracin de colesterol en sangre.
Estos medicamentos pueden disminuir casi hasta la mitad los niveles de colesterolemia. En
OD
la figura se muestra la estructura de la lovastatina destacando la parte de su estructura
similar al cido mevalnico.
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
El otro procedimiento tambin se basa en conocimientos del metabolismo del colesterol. Se

sabe que aproximadamente 80 % del colesterol producido en el hgado es utilizado en la
formacin de las sales biliares que son necesarias en la digestin de los lpidos. Las sales
biliares son segregadas hacia el duodeno como parte de la bilis. En las ltimas porcio-
nes del yeyuno, aproximadamente 80 % de estas son reabsorbidas y vuelven al hgado.
Esto es un mecanismo de ahorro de colesterol. Se han elaborado resinas que se administran
por la boca, que no son absorbidas por el intestino y que tienen la propiedad de adsorber
las sales biliares. Con este procedimiento se impide el retorno de las sales biliares y se
obliga al hgado a desviar colesterol hacia su formacin, por lo cual el colesterol no puede
integrarse a las VLDL y salir a la sangre. La accin combinada de estos dos medicamentos
disminuye, considerablemente, la concentracin de las LDL en sangre evitando el infarto
agudo de miocardio que es su complicacin ms grave pues puede terminar con la vida del
enfermo.
Retinosis pigmentaria
La retinosis pigmentaria es una enfermedad caracterizada por la degenera-

cin progresiva de la retina y la concomitante prdida de la visin. Se debe a un
trastorno en las clulas fotorreceptoras conocidas como bastones. La molcula
cuyas alteraciones produce la enfermedad, es la rodopsina. Como los bastones
son ms abundantes hacia la periferia que hacia el centro de la retina, los enfer-
mos comienzan por perder la visin perifrica con una reduccin progresiva del
campo visual hacia el centro. Es comn escuchar que ven como si miraran por
el can de una escopeta.
La rodopsina es la molcula fotorreceptora de los bastones. Se localiza en los
discos del segmento externo, que son estructuras membranosas que en forma
de sacos superpuestos se apilan en esta zona de la clula. Se trata de un miem-
bro de la superfamilia de receptores acoplados a protenas G.
N
La molcula de la rodopsina est constituida por una sola cadena polipeptdica
CI
que forma siete hlices transmembranales con el extremo aminoterminal hacia
UC
el exterior y el carboxiloterminal hacia el interior del disco. La disposicin de las
hlices forma en el lado externo una especie de cavidad donde se aloja el
OD
cromforo que es el 11-cis-retinal. El cromforo se une a residuos de aminocidos
especficos del receptor. Del lado interno el receptor esta unido por interacciones
PR
dbiles con una protena G trimrica que recibe el nombre de transducina. En
RE
ausencia de luz la subunidad alfa de la transducina est unida al GDP

(guanosindifosfato). Al llegar la luz, el cromforo se isomeriza a trans-retinal y
SU
esto provoca un movimiento de las hlices que cambian la interaccin con la

transducina y su subunidad alfa intercambia GDP por GTP (guanosintrifosfato).
DA
La subunidad alfa-GTP activa a la fosfodiestearasa de GMP (guanosinmo-

BI
nofosfato) cclico (GMPc), el cual hidroliza a este compuesto, disminuyendo su

I
concentracin. El GMPc mantiene abierto un canal de sodio en la membrana

OH
plasmtica y al disminuir su concentracin este canal se cierra y produce la

hiperpolarizacin de la membrana, lo cual es el estmulo que desencadena la
PR
transmisin del impulso nervioso hacia los centros visuales del sistema nervioso
central. Este mecanismo se ilustra en la figura 11.5.
Lo ms sobresaliente, al examen fsico, es el aumento de pigmentos de color
oscuro que se observan en la retina, al realizar el examen del fondo de ojo,
localizados, fundamentalmente, hacia la periferia; esto da nombre a la enferme-
dad. La falta de funcin de la clula hace que se desencadenen mecanismos de
muerte celular que van disminuyendo el nmero de clulas fotorreceptoras.
El gen que codifica la rodopsina se localiza en la regin cromosmica 3p21-
q24. Numerosas mutaciones se han descrito en este gen; entre estas algunas
producen un fallo en los mecanismos que transportan el receptor hacia la mem-
brana del disco. La ausencia del receptor en el disco u otras alteraciones que
impidan su correcto funcionamiento explican las caractersticas fenotpicas de
la enfermedad, y la gran heterogeneidad allica y no allica o de locus de esta
enfermedad gentica. Se han descrito herencias mendelianas autosmicas
recesivas y dominantes, y formas con herencia recesiva ligada al cromosoma
X, que son difciles de diferenciar por su expresin fenotpica al realizar un
simple examen oftalmoscpico.
En Cuba existe un programa nacional con establecimientos mdicos en todas
las provincias para la atencin a pacientes con esta enfermedad.
N
CI
UC
OD
PR
RE
Fig. 11.5. Mecanismo de la visin. En la figura se muestra la membrana plasmtica (MP)

de los bastones donde se encuentra el canal de cationes y la membrana del disco (MD)
SU
donde est ubicada la rodopsina (Rd), la transducina (Td) y la fosfodiestearasa del

GMPc (PDE). En la oscuridad el canal de cationes se encuentra abierto (CCa) debido a la
DA
accin del GMPc. Al llegar la luz y activarse la PDE, la concentracin de GMPc disminu-
BI
ye y el canal adquiere la conformacin cerrada (CCc). El sodio se acumula en el exterior

y ocurre la hiperpolarizacin de la membrana.
I
OH

PR
de transporte
Los organismos pluricelulares requieren de mecanismos capaces de trans-
portar sustancias de un lado al otro del organismo, lo cual realizan mediante la
sangre. Tanto en el eritrocito como en el plasma, existen protenas cuya funcin
es la de transportar sustancias, algunas de estas especficas, otras como una
funcin adicional.
El oxgeno que es imprescindible para la respiracin es transportado por la
hemoglobina, la principal protena de los eritrocitos. Protenas plasmticas trans-
portan cidos grasos, cortisol, hierro, cobre, etc. Mutaciones en genes que codi-
fican estas protenas pueden alterar de forma considerable el transporte de
estas sustancias, y producir enfermedades.
Por otra parte la membrana plasmtica de las clulas constituye una barrera
para el paso de sustancias con caractersticas polares, como monosacridos,
aminocidos, iones, etc. De ah que la membrana posea protenas que facilitan
el paso de estas sustancias desde el exterior hacia el interior de la clula. Tam-
bin se han descrito mutaciones en genes que codifican este tipo de protenas y
que ocasionan enfermedades que pueden ser, extremadamente, graves.
Anemia por hemates falciformes (sicklemia)
Esta es la enfermedad hereditaria ms frecuente en Cuba, presenta herencia

autosmica recesiva. Se caracteriza por un estado de anemia crnica la cual
evoluciona por crisis hemolticas, cuando las personas se encuentran en atms-
feras con un contenido de oxgeno inferior al normal, como por ejemplo, a gran-
N
des alturas, en medio de un incendio, etc.
Los exmenes de sangre muestran un conteo anormal bajo de eritrocitos, y
CI
estos tienen forma de medialuna (de ah el nombre de falciforme). Durante las
UC
crisis existe un ctero ligero y se pueden presentar dolores abdominales. Los
pacientes presentan anomalas esquelticas, como turricefalia y tibias en sable.
OD
Son frecuentes los infartos del bazo. Sin atencin mdica, los individuos
homocigticos recesivos pueden morir antes de llegar a la edad reproductiva,
PR
por lo que tienen eficacia biolgica reducida; concepto este que se trata con
RE
mayor amplitud en el captulo 15.

La causa de la enfermedad radica en una anormalidad de la hemoglobina
SU
como consecuencia de una mutacin. Fue por esta enfermedad que se introdujo
en la literatura cientfica el trmino de enfermedad molecular.
DA
La hemoglobina es la protena ms abundante en el eritrocito y una de las

ms abundantes en el organismo. Su concentracin normal es de 150 g/L . La
BI
hemoglobina est formada por dos tipos de cadenas polipeptdicas: cada una
I
representada dos veces en la molcula y a cada una se encuentra asociado un

OH
grupo hemo. En el adulto estas cadenas reciben los nombres de alfa () y beta
(), de manera que la frmula subunitaria de la hemoglobina es 2 2.
PR
Los genes que codifican estas protenas se agrupan formando dos familias
cuyos miembros se expresan en diferentes momentos del desarrollo, como se
estudia en el captulo 3.
El gen que codifica la cadena alfa (HBA) est localizado en el cromosoma
16pter-p13.3, mientras que el de la beta (HBB) est en el 11p15.5. En ambos, la
zona de codificacin est interrumpida por dos intrones.
La mutacin que origina la sicklemia est en el gen de la cadena , que
hace que en la posicin 6 de esta protena en lugar de cido glutmico (que es
normal en esa posicin) aparece la valina. Se debe observar que se ha produci-
do el cambio de un aminocido polar inico (cido glutmico) por uno apolar.
Como la posicin 6 se encuentra hacia el extremo aminoterminal, que no pre-
senta una estructura secundaria regular, la presencia de la valina crea lo que se
ha llamado un extremo pegajoso, pues puede interactuar con otra molcula de
hemoglobina. A esta cadena se le llama S y a la hemoglobina que la contiene,
HbS.
Cuando las concentraciones de oxgeno en la sangre son normales la HbS
(hemoglobina S) se comporta igual que la HbA, pero cuando la presin parcial
de oxgeno disminuye, su solubilidad disminuye, se establecen interacciones por
medio de los extremos pegajosos, y la molcula se polimeriza formando estruc-
turas helicoidales que crecen rpidamente, deforman el eritrocito y pueden lle-
gar a romperlo produciendo la hemlisis y, con esta, la anemia. Los eritrocitos
deformados disminuyen su elasticidad, y esto hace difcil su paso por los capila-
res, provocando su obstruccin, lo cual explica los dolores abdominales durante
las crisis y los infartos del bazo. Los infartos continuados en el periostio van
provocando las alteraciones esquelticas.
N
Los eritrocitos deformados son reconocidos como extraos por el sistema
fagocitario, en especial, en el bazo. Se produce un catabolismo exacerbado de
CI
la hemoglobina y del grupo hemo como parte de esta. El catabolismo del hemo
UC
produce la bilirrubina que al acumularse en la sangre, pasa a los tejidos y se
hace visible a travs de la piel, dndole a esta el tinte caracterstico de la icteri-
OD
cia. Un esquema de la patogenia de esta enfermedad se muestra en la figura 11.6.
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 11.6. Patogenia de la anemia por hemates falciformes. Cuando existe una presin
parcial de oxgeno inferior a la normal en la sangre, el eritrocito se deforma adquiriendo
la forma de drepanocito (1). El drepanocito es ms rgido y puede obstruir vasos de
pequeo calibre (2), se puede romper y dar lugar a la hemlisis (3), que se puede acom-
paar de liberacin de hemoglobina al plasma (4) que se elimina por el rin
(hemoglobinuria). Los drepanocitos son fagocitados (5) y como consecuencia de la
degradacin del hemo se produce un exceso de bilirrubina que da lugar a la ictericia.
En el captulo 15, se explica ms sobre el origen y frecuencia de esta muta-

cin en la poblacin cubana que ha motivado, desde hace ms de 20 aos, un
programa nacional para la prevencin y el tratamiento de la sicklemia, cuyo
objetivo final es la prevencin de la enfermedad en sus tres niveles al proporcio-
nar informacin a las parejas heterocigticas sobre sus riesgos y ofrecer diag-
nstico del genotipo fetal. Sobre el asesoramiento gentico y fundamentos de
este programa se ofrece mayor informacin en los captulos 18 y 19.
Fibrosis qustica
La primera descripcin completa de la enfermedad fue realizada por Anderson

en 1936, quien la llam fibrosis qustica del pncreas. Estudios posteriores de-
N
mostraron una eliminacin incrementada de electrlitos por el sudor, con defi-
CI
ciencias en el transporte de cloruros, tanto en las glndulas sudorparas, como
en el epitelio respiratorio.
UC
La enfermedad se transmite como un carcter mendeliano autosmico
recesivo.
OD
Los sntomas principales aparecen como mal funcionamiento del aparato res-
piratorio debido a la formacin de un moco espeso y pegajoso que obstruye las
PR
vas aeras y propicia las infecciones, especialmente, por Pseudomonas.
RE
Tarde o temprano se presenta una insuficiencia pancretica por la obstruc-

cin de los conductos excretores, con cicatrizaciones posteriores, y la elimina-
SU
cin de la funcin pancretica en 85 % de los casos. En algn momento de la

evolucin de la enfermedad se presentan trastornos hepticos en 2 a 5 % de los
DA
casos. Los recin nacidos pueden presentar un tipo de obstruccin intestinal

BI
denominado leo meconial.

I
La infertilidad se presenta en casi 100 % de los hombres adultos y algo

OH
menos frecuente entre las mujeres.

El gen cuyas mutaciones da origen a la fibrosis qustica fue identificado en
PR
1989. Su locus en la regin cromosmica 7q31 tiene una longitud de 250 Kb,
cuya zona de codificacin est dividida en 27 exones. Se transcribe como un
ARNm de 6 500 nucletidos que al traducirse origina una protena de 1 480
aminocidos (170 kDa). Debido a las anormalidades en el transporte de iones,
provocadas por su mal funcionamiento, la protena fue denominada regulador
de la conductancia transmembranal de la fibrosis qustica, CFTR (del ingls,
cystic fibrosis transmembrane conductance regulador).
El CFTR, es miembro de la superfamilia de transportadores de membrana
ABC (del ingls, ATP-binding cassette) que se unen al ATP (adenosintrifosfato)
y utilizan su energa en el transporte de varias sustancias a travs de la mem-
brana. El CFTR es un canal de cloruros de la membrana plasmtica activado
por el AMP (adenosinmonofosfato), cuyo gen se expresa en tejidos con funcio-
nes diferentes como rin, pncreas, intestino, corazn, conductos deferentes,
pulmones y conductos de las glndulas sudorparas.
La protena est formada por dos motivos repetidos cada uno de los cuales
presenta seis hlices transmembranales adyacentes a un plegamiento de unin
al ATP. Los dos motivos estn separados por una regin citoplasmtica que
tiene una funcin reguladora, por lo cual se le llam dominio R. En la membrana
se forma un complejo multiprotenico que incluye, adems, protenas del
citoesqueleto y enzimas que intervienen en la regulacin del transportador. Un
N
CI
UC
OD
PR
RE
Fig. 11.7. Estructura del CFTR. El transportador de cloruro presenta dos dominios
transmembranales separados por una porcin globular orientada hacia el citoplasma.
SU
Contiene dos dominios de unin a nucletidos (DUN1 y DUN2) y un dominio regulador

(R). Est asociado con protenas del citoesqueleto como la erzina y la actina y a la enzima
DA
que lo regula que es la protena kinasa dependiente de AMPc (PKA). Otras protenas
BI
que forman parte del complejo no han sido representadas.

I
OH
esquema de este complejo aparece en la figura 11.7.

La prueba final de que el gen identificado es el causante de la fibrosis qustica,
PR
fue el descubrimiento de una mutacin en enfermos que no apareca en perso-

nas normales. Se trataba de un borramiento (delecin) de tres pares de bases
en el exn 10 que ocasionaba la ausencia de la fenilalanina en la posicin 508 de
la protena, y que fue denominada F508. Esta mutacin aparece, aproximada-
mente, en 70 % de los enfermos.
Con posterioridad se han identificado 1 400 mutaciones en el gen que causan
fibrosis qustica. La gran heterogeneidad allica de este gen explica que mu-
chos nios afectados sean heterocigticos compuestos, y se requiera de estu-
dios de ligamiento para la identificacin del cromosoma 7 que porta la mutacin.
Los detalles tcnicos y fundamentos biolgicos del empleo de marcadores
moleculares se explican en los captulos 12 y 13. Un resumen de los tipos de
mutaciones y de su repercusin sobre la protena se muestra en la tabla 11.2.
Tabla 11.2. Tipos de mutaciones descritas en el gen CFTR y sus efectos sobre el producto gnico
Clase Defecto molecular Alteracin del producto
I Aparecen codones de terminacin Una terminacin prematura de la transcri-

prematuros cin y generan una protena truncada o la
falta total de expresin del gen
II Prdida de aminocidos (incluye la Produce un mal plegamiento de la prote
mutacin F508) na que la retiene en el retculo endoplas-
mtico y es degradada prematuramente
III Cambio de aminocidos Capacidad reducida para el transporte
de cloruros por activacin anormal por el
ATP
IV Cambio de aminocidos Capacidad reducida para el transporte de
cloruros a travs de la membrana
V Defectos de empalme Reduccin en la cantidad de protena fun
N
cional
CI
Durante el procesamiento de las protenas en el retculo endoplasmtico, el
UC
CFTR interacta con chaperonas moleculares, entre las que se incluyen la
calnexina en la luz del retculo y las protenas del shock trmico HSP70 y HSP90
OD
del citosol. Normalmente esta interaccin es de corta duracin, pero cuando
aparece el F508-CFTR la interaccin se prolonga y esto conduce a la identifi-
PR
cacin de que la protena est mal plegada, y por lo tanto, se convierte en blanco
RE
de los mecanismos de degradacin de protenas asociado al retculo

endoplasmtico, ERAD (del ingls, endoplasmic reticulum associated protein
SU
degradation). Esto hace que el gen CFTR con la mutacin, no sea transporta-
do hacia la membrana plasmtica donde debe realizar su funcin.
DA
El transporte celular de electrlitos es un proceso, extremadamente, comple-

BI
jo, pues en l intervienen numerosos canales y transportadores, cuyas acciones

I
e interacciones son necesarias para el funcionamiento normal de las clulas. El

OH
movimiento de los electrlitos se acompaa siempre de movimiento de agua y al

existir un defecto en el movimiento del cloruro, se produce un trastorno de otros
PR
iones como el Na+ y el agua. Esto pudiera explicar la gran viscosidad que ad-
quieren las secreciones de los rganos donde el defecto es ms pronunciado,
provocando la obstruccin de los conductos y creando serios problemas para el
funcionamiento normal de estas glndulas y tejidos. El estasis y la obstruccin
favorecen la aparicin de infecciones que provocan lesiones que al cicatrizar
contribuyen an ms a la obstruccin. Con el tiempo se produce la disfuncin y
prdida celular de estos tejidos, lo cual explica las manifestaciones pulmonares,
sudorparas, pancreticas y genitales de estos enfermos.
En Cuba existe un programa de atencin integral a los nios enfermos y a sus
padres, como parte de la prevencin de enfermedades genticas, que cubre los
tres niveles de atencin y en especial la deteccin de parejas con riesgo gentico
en el nivel de la atencin primaria de salud (ver captulo 19).
Mutaciones en genes que codifican protenas estructurales
A los efectos de este captulo se entiende por protenas estructurales aque-

llas con estructura fibrilar (al menos en parte de la molcula), que forman la
armazn de estructuras intracelulares, como la distrofina del tejido muscular o
de la sustancia intercelular, especialmente, del tejido conectivo. En este ltimo
caso, de acuerdo con su abundancia, se acostumbra a dividirlas en componen-
tes mayores (colgeno, elastina, etc.) y menores (fibrilina, vitronectina, etc.).
Adems de las protenas fibrilares la sustancia intercelular est formada por
proteoglicanas que son protenas conjugadas con polisacridos de alto peso
molecular, cuyo grado de hidratacin permite la humectacin de los tejidos y
actan como una especie de tamiz molecular para el paso de molculas, iones y
agua desde la sangre hacia las clulas y desde estas hacia la sangre.
N
La funcin del tejido conectivo, como su nombre indica, es la de servir de
elemento de unin y sostn a diferentes tejidos y dar forma y consistencia a las
CI
diferentes partes del organismo. Si por efecto de mutaciones, algunos de los
UC
componentes fibrilares estn anormales o ausentes, esto puede repercutir sobre
varios sistemas, especialmente, aquellos donde la protena defectuosa o ausente
OD
desempea una funcin fundamental. Estas consideraciones sern ilustradas
con dos ejemplos importantes, los cuales se explican a continuacin.
PR
RE
Osteognesis imperfecta
SU
Esta enfermedad se presenta con cuadros clnicos diferentes, lo cual ha per-

DA
mitido clasificarla en cuatro tipos, siendo el tipo II el ms grave (letal en el

periodo perinatal), el tipo II moderadamente grave y los tipos I y IV con mani-
BI
festaciones ms o menos ligeras.

I
La caracterstica ms sobresaliente de la osteognesis imperfecta es la fra-

OH
gilidad sea que en ocasiones produce un acortamiento de la duracin de la vida

PR
de los pacientes. Las fracturas pueden ser frecuentes y estar acompaadas de

baja estatura, deformidades seas, dentinognesis imperfecta, prdida de la
audicin, alteraciones de la esclertica (muy comn las esclerticas azules) y
otras evidencias de anormalidades del tejido conectivo.
En casi todos los individuos la osteognesis imperfecta es el resultado de
mutaciones en uno de los dos genes que codifican las cadenas polipeptdicas
que forman el colgeno de tipo I. En la figura 11.8 se muestran las esclerticas
azules como parte del efecto pleiotrpico de algunos tipos de esta enfermedad.
Fig. 11.8. Osteognesis imperfecta. Se muestra la foto de un nio donde se puede

observar el color azul de las esclerticas.
El colgeno del tipo I es el ms distribuido en la protena fibrosa principal de

la matriz extracelular del tejido conectivo, aunque existen aproximadamente
veinte tipos. Cualquiera que sea el tipo el colgeno est formado por dos
N
polipptidos, denominados 1 y por otro llamado 2. El tipo de colgeno se
CI
indica por un nmero romano entre parntesis despus del polipptido corres-
pondiente. As, la frmula del colgeno tipo I se escribe [ 1(I)]2[ 2(I)].
UC
En la osteognesis imperfecta se puede presentar heterogeneidad gentica,
tanto intraallica, como interallica.
OD
Como en el caso de todas las protenas, la sntesis del colgeno comienza con
PR
la traduccin del ARNm por el ribosoma; una vez que el pptido seal ha salido
del ribosoma, es transportado hacia la membrana del retculo endoplsmico ru-
RE
goso, donde la protena es descargada hacia la luz del organelo. La peptidasa,

que sirve de seal, elimina el pptido seal y la cadena polipeptdica contina
SU
creciendo. A un tiempo son modificados residuos de prolina (por hidroxilacin

en la posicin 4 o 3) y de lisina (por hidroxilacin en la posicin 5) se aaden
DA
oligosacridos (por oligosacariltransferasas especficas) se forman los puentes

BI
disulfuro (por la protena disulfuro isomerasa) y se modifica la configuracin de

I
algunos enlaces peptdicos en los cuales interviene la prolina (por la

OH
peptidilprolilisomerasa).
En la medida en que los polipptidos se sintetizan se produce su asociacin.
PR
Es importante conocer que la nucleacin de las cadenas comienza por el

extremo carboxilo-terminal y crece hacia el amino-terminal mientras que se
forma la caracterstica de triple hlice del colgeno.
Por otra parte, las enzimas mencionadas que modifican al polipptido, solo lo
pueden hacer mientras este no se ha asociado a la triple hlice.
Una vez formada la triple hlice (procolgeno), la molcula es segregada a la
matriz extracelular donde peptidasas especficas eliminan las zonas no
helicoidales, tanto del extremo aminoterminal, como del carboxiloterminal. Por
ltimo ocurre el ensamblaje de las fibras con la formacin de los enlaces
entrecruzados entre diferentes fibrillas. Los fallos en cualquiera de estas etapas
pueden producir un colgeno alterado y con esto la aparicin de la enfermedad.
El proceso de biosntesis del colgeno se resume en la figura 11.9
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
Fig. 11.9. Sntesis del colgeno. Los ribosomas asociados al retculo endoplasmtico
OH
liberan la cadena polipeptdica hacia su luz donde es hidroxilado por la 3-prolina hidroxilasa
(3PH), 4-prolina hidroxilasa (4PH) y la 5-lisina hidroxilasa (5LH). Los pasos siguientes se
PR
indican en la figura. NP: proteasa del extremo amino; CP: proteasa del extremo carboxilo.
A continuacin solo se hace referencia a la heterogeneidad intraallica por

ser la mejor conocida. El gen que codifica la cadena a1(I) (COL1A1) est
localizado en la regin cromosmica 17q21-q22, se extiende 18 Kb y est divi-
dido en 51 exones mientras que el de a2(I) (COL1A2) est en 7q21-q22, ocupa
38 Kb y est formado por 52 exones.
Se han descrito ms de 200 mutaciones diferentes que afectan la sntesis o la
estructura del colgeno en la osteognesis imperfecta que se pueden agrupar
en dos tipos:
Las que producen una reduccin en la produccin del colgeno, aunque con
estructura normal y originan un fenotipo leve (tipo I).
Las que producen alteraciones en la estructura de la protena que origina

tipos ms severos (II, III y IV).
La presencia de un alelo nulo de la cadena 1 (que no origina producto) hace

que se produzca una cantidad reducida del colgeno, pero como este tiene una
estructura normal permite cierto grado de mineralizacin del hueso y de funcio-
namiento de otros tipos de tejido conectivo.
La mayora de las mutaciones en este tipo dan lugar a la aparicin de codones de
terminacin prematuros o cambios de aminocidos muy cercanos al extremo amino-
terminal (el ensamblaje de la triple hlice comienza por el extremo amino-terminal).
Esto explica que este tipo I sea clnicamente leve y muestre huesos frgiles,
pero sin deformaciones, esclerticas azules y sordera en algunos casos.
Las mutaciones que producen cambios de aminocidos tienen efectos dife-
rentes dependiendo: del gen donde se produce la mutacin (COL1A1 o
N
COL1A2); del sitio que ocupa la mutacin en el gen y del aminocido sustituto.
As, el cambio G94C produce un tipo I, G904C produce el tipo II con carac-
CI
tersticas letales; G596C da lugar al tipo III (severo, pero no letal) y G382C da
UC
lugar al tipo IV menos grave que el III.
Las mutaciones dan fenotipos ms graves cuando estn ms cercanas al
OD
extremo carboxilo-terminal. Esto se explica teniendo en cuenta que la forma-
cin de la triple hlice comienza por ese extremo, lo cual se dificulta por la
PR
presencia de mutaciones.
RE
Como las enzimas que modifican los aminocidos prolina y lisina actan so-
bre los aminocidos que an no forman parte de la triple hlice y esta formacin
es ms lenta por efecto de las mutaciones, se produce una cadena
SU
hipermodificada que dificulta su secrecin y la asociacin con otras cadenas,

alterando la estructura de las fibras de colgeno, lo cual produce una
DA
mineralizacion pobre y un funcionamiento anormal de los otros tejidos conectivos.

BI
Por ejemplo, en el tipo II (mutaciones con predominio hacia el extremo

I
carboxilo-terminal) se manifiestan fracturas frecuentes, deformidades seas,

OH
esclerticas oscuras y muerte en el primer mes de vida.

Sin embargo el tipo III (predominan las mutaciones algo alejadas del extremo
PR
carboxilo-terminal) presenta fracturas que pueden ser al nacimiento, deformi-

dades seas progresivas, crecimiento limitado, esclerticas azules, dentinognesis
imperfecta y sordera.
Aunque la osteognesis imperfecta no es una enfermedad frecuente, se ha
credo conveniente hacer un estudio algo ms detallado de esta, pues es un buen
modelo, el cual evidencia algunos aspectos importantes de la relacin entre los
defectos moleculares y el cuadro clnico de una enfermedad de origen gentico.
Sndrome Marfan
Esta entidad fue descrita por el mdico francs Antoine Marfan en 1896.
Los enfermos presentan un trastorno generalizado del tejido conectivo que afecta,
principalmente, los sistemas esqueltico, cardiovascular y ocular. Las extremi-
dades se caracterizan por ser largas y delgadas de modo que la brazada es ms
larga que la talla. A esto se suman deformidades esquelticas como dolicocefalia,
aracnodactilia, escoliosis, pectum excavatum y carinatum, etc. A veces se
acompaa de subluxacin del cristalino, posiblemente, por debilidad del liga-
mento suspensorio del lente que puede evolucionar hacia la ceguera. Aparecen
aneurismas, especialmente de la aorta, por debilidad de las paredes arteriales y
cuya ruptura puede ser la causa de la muerte en muchos pacientes. El hallazgo
de laboratorio ms importante es la excrecin urinaria incrementada de
hidroxiprolina.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 11.10. Sndrome Marfan. Se muestran caractersticas fenotpicas de este sndrome.

a) Visin general de las deformidades esquelticas. b) Subluxacin del cristalino. c)
Deformacin y dilatacin del arco artico. d) La aracnodactilia.
La figura 11.10 muestra algunas de las caractersticas fenotpicas del sndro-

me Marfan de carcter esqueltico y cardiovascular.
Se presenta con una frecuencia de 1 por cada 10 000 habitantes y, aproxima-
damente, 15% de los casos se deben a mutaciones nuevas. Se transmite como
un carcter mendeliano autosmico dominante pero con expresividad variable,
es decir, todos los pacientes no presentan el mismo estado de gravedad.
La protena cuyas alteraciones dan origen al sndrome Marfan es la fibrilina,
la cual es un componente fibrilar menor del tejido conectivo. El gen de la fibrilina
(FBN) ha sido localizado en la regin cromosmica 15q21.1, se extiende 110 Kb
y consta de 65 exones, de los cuales 60 comienzan y terminan en fase.
Es interesante destacar que de los 57 motivos estructurales similares a los
del factor de crecimiento epidrmico (EGF), 50 estn codificados en el mismo
exn. La primera mutacin identificada fue R239P dentro de uno de los motivos
N
del EGF a lo cual sigui el descubrimiento de otras que tambin alteran la es-
tructura secundaria de los motivos del EGF y algunas que producen codones de
CI
terminacin prematuros, produciendo protenas truncadas. La distribucin de la
UC
fibrilina en el organismo coincide con los sitios afectados por sus mutaciones,
esto es; sistema seo, ligamento suspensorio del cristalino y paredes de los
grandes vasos. OD
Como se puede deducir de los ejemplos estudiados, las mutaciones en genes
PR
que codifican protenas estructurales pueden producir una cantidad disminuida
RE
del producto o tambin un producto anormal.

En ninguno de los dos casos los productos de los alelos normales pueden
SU
suprimir el efecto de la mutacin y por eso las enfermedades de este tipo se

expresan en el genotipo heterocigtico.
DA
BI

I
que intervienen en el desarrollo embrionario

OH
PR
El desarrollo embrionario est sujeto a un estricto programa gentico donde

parte de los genes se expresan en un intervalo de tiempo, relativamente, corto y
adems en las etapas intermedias y finales del proceso su expresin es espec-
fica de los tejidos particulares.
Cuando por alguna causa, uno de estos genes no se expresa en el momento
y lugar adecuados se producen anormalidades que casi siempre se manifiestan
por la ausencia de un rgano, un tejido o parte de estos.
Los primeros estudios exitosos sobre gentica del desarrollo se realizaron en
la mosca del vinagre (Drosophyla melanogaster) que en la actualidad es el
organismo pluricelular mejor estudiado desde el punto de vista gentico.
A principios del siglo XX cuando no se conoca la estructura del ADN, Thomas
Hunt Morgan realiz numerosos experimentos con la mosca. El procedimiento
consista en exponerla a la accin de agentes mutagnicos y despus estudiar
los efectos en la descendencia.
As comenzaron a identificarse mutaciones que producan alteraciones del
desarrollo. Por ejemplo, moscas sometidas a mutgenos originaban en su des-
cendencia animales que carecan de ojos; al gen cuyas mutaciones originaba
ese fenotipo se le denomin eyeless (del ingls, sin ojos) o carecan de alas,
wingless (del ingls, sin alas), o no desarrollaban el segmento ceflico y dupli-
caban el caudal (bicaudal).
Lo ms interesante y sorprendente result el hallazgo de que genes homlogos
a los de la Drosophyla existan en todos los animales incluyendo al hombre. En
muchas ocasiones existen varios genes derivados del gen de la Drosophyla
mostrando las familias gnicas.
La mayora de los genes (si no todos) que intervienen en el desarrollo codifi-
N
can factores de transcripcin gnico especficos (ver captulo 3) y con una
expresin limitada a algunos tejidos.
CI
Un factor de transcripcin requiere de dos dominios, uno de estos para la
UC
unin al ADN y el otro para estimular la transcripcin (transactivacin). Las
secuencias de ADN que codifican esos dominios son denominadas, en ingls,
OD
box. Por esa causa casi todas las abreviaturas empleadas en la denominacin
de estos genes terminan en x.
PR
Una familia de genes se caracteriza porque todos sus miembros tienen una
RE
secuencia de bases en comn y codifican protenas con dominios similares. As,

los genes que tienen en comn la secuencia de bases caracterstica del gen
SU
SRY, pertenecen a la familia SOX (del ingls, Sry box).

DA
Sndrome Waardenburg
BI
I
Esta entidad fue descrita por Waardenburg en 1951 y se caracteriza por un

OH
desplazamiento hacia fuera de los cantos internos con fisuras palpebrales cor-
tas, puente nasal ancho, con alas nasales hipoplsicas, albinismo parcial mani-
PR
festado por unos fondos de ojo hipopigmentados, pestaas, cejas y mechn

anterior de color blanco, lesiones cutneas hipopigmentadas, iris hipocrmico y
sordera, aunque pueden aparecer otras manifestaciones con menor frecuencia.
Fig. 11.11. Sndrome Waardenburg. En la foto se puede observar la diferencia de color

en el iris de cada ojo. Este signo se conoce como anisocroma del iris.
La figura 11.11 muestra un nio con heterocromia del iris y desplazamiento

hacia fuera.
El sndrome Waardenburg se origina debido a una mutacin inactivante de
uno de los genes de la familia PAX. El miembro fundador de esta familia es el
gen paired (llamado as porque sus mutaciones producan alteraciones en seg-
mentos pareados) de Drosophyla melanogaster.
En los humanos esta familia consta de, al menos, nueve miembros nombra-
dos de PAX 1 al 9. Las protenas codificadas por estos genes son factores de
transcripcin que tienen en comn el dominio de unin al ADN que se encuen-
tra hacia el extremo amino-terminal (dominio Pax). El gen relacionado con el
origen del sndrome Waardenburg es el PAX 3 que est localizado en la regin
cromosmica 2q35.
El gen PAX 3 se expresa en la cresta neural en desarrollo y sus mutaciones
N
producen una disminucin o deficiencia de esa estructura como los melanocitos
CI
del pelo, los ojos, el odo interno con albinismo parcial, heterocroma del iris y
sordera neurosensorial.
UC
Es interesante que las anormalidades de la pigmentacin se deban a la au-
sencia funcional del gen MITF que se expresa en las clulas pigmentarias, pero
OD
su expresin est controlada por PAX 3. De esta manera al faltar PAX 3 tam-
PR
bin se produce una deficiencia de la accin de MITF.
RE
Mutaciones en genes que codifican proteinas

SU
que intervienen en el ciclo celular

DA
El ciclo celular se estudi en el captulo 2. Aqu solo es conveniente recordar

BI
que existen numerosos genes cuyos productos intervienen en los mecanismos

I
de progresin y regulacin del ciclo celular. Gran nmero de estos tienen un

OH
efecto positivo, es decir, estimulan la progresin del ciclo, mientras que otro
PR
grupo, tambin numeroso, tiene un efecto negativo, esto es, inhiben los mecanis-
mos de proliferacin del ciclo que conducen a la divisin celular.
En condiciones normales existe un balance entre las acciones de esos dos
grupos de protenas de manera que la proliferacin celular solo ocurra con algu-
na intensidad en el momento y el lugar adecuados.
Las protenas que ejercen el control positivo, generalmente, se sintetizan en
forma inactiva y deben alcanzar su estado funcional por alguna modificacin
postraduccional (fosforilacin, acetilacin, etc). Las que ejercen el control ne-
gativo por lo general son sintetizadas en forma activa y para que el ciclo progre-
se deben ser inactivadas tambin por modificaciones postraduccionales.
Por lo tanto, mutaciones que producen protenas de control positivo activa-
das, permanentemente, o de control negativo inactivas, conducirn a un descontrol
del ciclo celular con un aumento en la proliferacin celular. En la mayora de los
casos esta proliferacin incontrolada conduce al cncer.
Retinoblastoma
El retinoblastoma es un tumor maligno de las clulas precursoras de la retina

(retinoblastos). Se presenta en dos modalidades:
Una forma familiar con la presencia de tumores desde el nacimiento o muy
temprano, son bilaterales (en los dos ojos) y multifocales (ms de uno en el
mismo ojo). En estos casos existen antecedentes familiares con la enferme-
dad.
La otra modalidad es la espordica, en la cual el tumor se presenta ms
tarde, por lo general es uno solo y no existen antecedentes familiares.
N
Un estudio epidemiolgico profundo de esta entidad llev a Alfred Knudson a
CI
postular la hiptesis de los dos eventos mutacionales. Segn esta hiptesis
UC
ambos tipos de retinoblastoma se deben a mutaciones del mismo gen, pero en el
caso familiar el nio heredaba uno de los alelos mutados de sus progenitores,
OD
mientras que en el espordico no exista esta transmisin.
En la modalidad familiar todas las clulas precursoras de la retina (y todas las
PR
del organismo) presentan uno de los alelos mutado; por lo tanto, en cualquier
RE
clula que se produce una mutacin inactivante del otro alelo la funcin de la
protena estar ausente. En el caso espordico es necesaria una primera muta-
SU
cin que inactive a uno de los alelos y que la segunda mutacin se produzca en
la misma clula.
DA
Como las mutaciones no son eventos muy frecuentes, esto explica porqu en
BI
la modalidad espordica el cncer aparece ms tarde y es un solo tumor.

I
El gen cuyas mutaciones dan origen al retinoblastoma fue identificado y nom-

OH
brado, por razones obvias, RB. Est localizado en la regin cromosmica 13q14
y codifica una protena de 110 kDa (pRb). La protena presenta hacia la zona
PR
central una especie de bolsn por donde se une al factor de transcripcin E2F,
e inhibe la progresin del ciclo celular.
Durante la etapa G1 del ciclo celular, pRb es fosforilada por el complejo
Cdk4/ciclina D, lo que la disocia del E2F y permite el trnsito de la clula hacia
la etapa S del ciclo celular. Es interesante que la mayor parte de las mutaciones
identificadas en pRb se encuentren en la zona del bolsn, la que impide la aso-
ciacin con E2F y elimina su funcin inhibitoria sobre el ciclo celular.
Resumen
Los genes y entre estos aquellos que codifican protenas son el blanco de
agentes internos y externos que pueden daarlos. Si esos daos no son repara-
dos se originan las mutaciones que se transmiten de generacin en generacin.
Cuando esas mutaciones modifican el contenido informativo de un solo gen
se les denomina monognicas, denominacin que tambin se emplea para las
enfermedades producidas por esas mutaciones. Los efectos de las mutaciones
monognicas dependen de dos factores principales: la zona del gen donde se
producen y la funcin del producto gnico.
Como las protenas realizan variadas funciones en el organismo, las manifes-
taciones clnicas dependen de la funcin ausente, exacerbada o disminuida de la
protena, de los tejidos donde el gen se expresa y del momento del desarrollo
cuando se debe expresar.
El conocimiento de las bases moleculares de las enfermedades monognicas
y de sus mecanismos patognicos moleculares ha permitido disear teraputi-
N
cas efectivas en algunos casos y es de esperar que en los prximos aos el
CI
nmero de enfermedades monognicas con tratamiento efectivo vaya crecien-
do consistentemente.
UC
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UC
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OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Captulo 12
MTODOS Y APLICACIONES
DEL ADN RECOMBINANTE
N
CI
UC
Estela Morales Peralta
OD
PR
La aplicacin de las tcnicas citogenticas permite identificar las alteracio-
RE
nes cromosmicas, tanto numricas como estructurales, as como interesantes

mecanismos biolgicos que explican la patogenia de muchas enfermedades.
SU
Para conocer la localizacin y la caracterizacin de los genes que se expre-

san como caracteres diversos del organismo humano (normales o no) se requie-
DA
re de la aplicacin de las tcnicas de biologa molecular. Estos procedimientos

BI
han revolucionado la gentica mdica, ampliando las posibilidades diagnsticas

I
y, sin lugar a dudas, son la esperanza de una nueva teraputica.

OH
En este captulo se analizan las herramientas en las cuales se basa esta nue-
va tecnologa, las principales tcnicas que se aplican, su interpretacin y su
PR
utilidad en gentica mdica.

Las tcnicas de biologa molecular se pueden agrupar en dos reas principa-
les:
Clonacin del ADN.
Anlisis molecular del ADN.
Clonacin del ADN
Se nombra clonacin a todos los procedimientos que tienen como objetivo

obtener mltiples copias idnticas (o casi idnticas) de molculas, clulas, etc.
Estos son indispensables cuando se necesita utilizar un nmero grande de mol-
culas o clulas para estudios posteriores.
Mtodos y aplicaciones del ADN recombinante 211
As, la clonacin del ADN se refiere a las tcnicas encaminadas a obtener
numerosas copias idnticas (o casi idnticas) de un fragmento especfico de
ADN.
En general se distinguen dos tipos de procedimientos de acuerdo a que se
realicen in vivo o in vitro.
La clonacin in vivo es la que se efecta en organismos vivos (casi siempre
microorganismos) para la reproduccin del ADN. Por su parte, la clonacin in
vitro emplea componentes celulares aislados para realizar este propsito. El
procedimiento por excelencia de la clonacin in vitro es la reaccin en cadena
de la polimerasa o PCR (del ingls, polymerase chain reaction). Como la
PCR se utiliza tambin como tcnica de anlisis del ADN, se incluye en este
acpite.
N
Clonacin in vivo
CI
Para la clonacin in vivo, tambin llamada clonacin molecular, el ADN que
UC
se desea clonar se transfiere a una clula con la ayuda de un vector el cual es
otra molcula de ADN que tiene la propiedad de poder replicarse de forma
OD
autnoma. Cuando se utiliza solo con este propsito recibe el nombre de vector
PR
de clonacin. Para la formacin del vector de clonacin, adems de las molcu-
las de ADN, se requiere el empleo de enzimas de restriccin y de enzimas ADN
RE
ligasas.
SU
Enzimas de restriccin y ligasas. Su papel en la clonacin

DA
Las enzimas de restriccin son endonucleasas de origen bacteriano, que cons-

BI
tituyen en estos organismos un mecanismo de defensa contra los ADN extra-

I
os. Reconocen una secuencia especfica de nucletidos y cortan la molcula

OH
de ADN en un punto especfico, llamado sitio o diana de restriccin. Estas

PR
secuencias suelen ser palindrmicas, es decir, idnticas en ambos sentidos de

las dos hebras del ADN. Las enzimas de restriccin que reconocen la misma
secuencia son isoesquizmeros. En la actualidad se conocen ms de 1 000 en-
zimas de restriccin. La tabla 12.1 ilustra los sitios de corte de algunas de estas.
Las enzimas de restriccin se nombran de acuerdo con el microorganismo de
donde provienen. La primera letra (en mayscula) es la inicial de la especie; las
dos siguientes (en minscula) el gnero, seguidas por un nmero romano, aten-
diendo al orden de su descubrimiento.
Segn la forma en que las enzimas cortan al ADN dentro del sitio de recono-
cimiento se originan dos tipos de extremos. Si el corte se produce en el mismo
lugar en las dos hebras, se forman extremos romos, pero si se produce en
lugares diferentes, genera pequeos sectores monofibrilares conocidos como
extremos cohesivos o escalonados (Fig. 12.1).
Tabla 12.1. Enzimas de restriccin
Nombre de Secuencia reconocida

la enzima Bacteria de origen y puntos de corte Tipo de extremos
Bal I Brevibacterium albidum -T-G-G / C-C-AA-C-C \ G-G-T- Romos

Bam HI Bacillus amylo- -G / G-A-T-C-CC-C-T-A-G \ G- Cohesivos, cola
licuefaciens H 5'
Eco RI Escherichia coli EY13 -G /A-A-T-T-CC-T-T-A-A \ G- Cohesivos, cola 5'
Hae III Haemophylus aegyptus -G-G / C-CC-C \ G-G- Romos
Hind III Haemophylus -A / A-G-C-T-TT-T-C-G-A \ A- Cohesivos, cola 5'
influenciae Rd
Not I Norcadia otiditis caviarum -G-C / G-G-C-C-G-C
C-G-C-C-G-G \ C-G- Cohesivos, cola 5'
Pst I Providencia stuartii -C-T-G-C-A / GG \ A-C-G-T-C- Cohesivos, cola 3'
Pvu II Proteus vulgaris -C-A-G / C-T-GG-T-C \ G-A-C- Romos
N
Sma I Serratia marcescens Sb -C-C-C / G-G-GG-G-G \ C-C-C- Romos
Xho I Xantomonas holcicola -C / T-C-G-A-GG-A-G-C-T \ C- Cohesivos, cola 5'
CI
UC
Estos segmentos monofibrilares pueden contener, bien el extremo 3 o
bien el 5.
OD
Cuando se exponen molculas de ADN de distintos orgenes, a una misma
PR
enzima de restriccin que genere extremos cohesivos, se producen fragmentos
de ADN que son complementarios. Si estos se ponen en contacto, sus sectores
RE
complementarios tienden a aparearse y las dos molculas se pueden unir. Para

esto ltimo se requiere de enzimas ADN ligasas que catalizan la unin de frag-
SU
mentos de ADN donde solo falta un enlace fosfodister, en caso de que estas
hebras formen parte de una molcula bifibrilar. La unin de estos fragmentos de
DA
ADN de distinto origen produce lo que se conoce como, ADN recombinante.

BI
I
Vectores
OH
PR
Un vector es una molcula de ADN que se logra replicar, autnomamente,

dentro de una clula hospedera (que puede ser una bacteria o una levadura) de
la cual se puede aislar en forma pura para su anlisis.
Los vectores se utilizan en la clonacin in vivo. La clonacin de un fragmen-
to de ADN humano insertado en un vector, permite la multiplicacin de este en
millones de copias, ya que, por un lado, el vector que se replica puede producir
un alto nmero de copias por cada clula y, por el otro, la bacteria o levadura
hospedera puede crecer indefinidamente en el laboratorio.
Entre los principales vectores se encuentran:
Plsmidos.
Bacterifagos.
Cromosomas artificiales de levadura o YAC (del ingls, yeast artificial
chromosome).
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 12.1. Tipos de cortes de las enzimas

de restriccin. Observe que la secuencia
de bases de ambas hebras del ADN son
idnticas en relacin con el eje de corte,
por esto se dice que las secuencias son
palindrmicas.
Estos vectores difieren, entre otras caractersticas, en el tamao del ADN de

inters que permiten insertar para obtener las copias deseadas.
Plsmidos
Los plsmidos son molculas circulares de ADN las cuales se replican de

forma independiente al ADN cromosmico en bacterias y levaduras. Son porta-
dores de genes no cromosmicos, entre estos: los que confieren resistencia a
antibiticos, caracterstica muy aprovechada para identificarlos.
Los plsmidos pueden incorporar fragmentos de ADN hasta de 10 Kb de
longitud.
Bacterifagos
Los bacterifagos son virus compuestos por un ADN de doble hebra, relati-
vamente, largo y cubierto por protenas. Infectan las bacterias al inyectar su
N
ADN y dejan fuera sus protenas. Aprovechan el aparato metablico de la
bacteria para la replicacin de su ADN.
CI
Los bacterifagos admiten ADN extrao hasta de 50 Kb de longitud.
UC
Cromosomas artificiales de levadura
OD
PR
Los cromosomas artificiales de levadura o YAC, constan de todos los ele-
mentos necesarios para su replicacin, como son: las secuencias de replicacin
RE
autnomas, los centrmeros y los telmeros. En estos se han logrado insertar

molculas de ADN de varios centenares de Kb.
SU
DA
Transformacin del organismo husped y obtencin

BI
del ADN especfico

I
OH
Cuando un vector ha sido bien construido, su introduccin en una clula de-

PR
terminada provoca cambios en el fenotipo de esta, fenmeno conocido como

transformacin.
El fenotipo transformado es el que permite identificar clulas que han capta-
do el vector.
Por ejemplo, si una clula es sensible a la tetraciclina y el vector contiene un
gen de resistencia a este antibitico, se produce la transformacin de una clula
sensible en una resistente.
Las clulas resistentes a la tetraciclina son las que incorporan el vector de
clonacin que fue diseado. Una vez dentro de la clula, el vector se replica y
su resultado es la obtencin de mltiples copias del ADN de inters.
Como la membrana de estos organismos, generalmente, no es permeable a
grandes molculas se requiere de su modificacin mediante la exposicin a
ciertas sales de calcio o voltajes elevados para lograr la penetracin del vector.
Este ADN recombinante se replica en las clulas hospederas, colocadas en
medio de un cultivo adecuado, hasta lograr el nmero deseado de copias idnti-
cas (Fig. 12.2).
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
Fig. 12.2. Si se expone el ADN de inters y el vector a las mismas enzimas de restriccin
BI
que generen extremos monofibrilares, se pueden unir a sus secuencias complementarias

I
mediante la accin de enzimas ligasas lo que crea una molcula de ADN recombinante,
OH
es decir, de dos orgenes distintos: del vector y de la secuencia de inters, que puede ser
humana.
PR
Para poder seleccionar las clulas que han incorporado el vector, este de
forma habitual se construye de modo que su ADN contenga genes de resisten-
cia a determinados antibiticos.
Por ejemplo, se puede construir el vector con un plsmido que porta los genes
que confieren resistencia a la tetraciclina y a la ampicilina, con posterioridad se
selecciona la enzima de restriccin que corte el ADN precisamente en el inte-
rior de uno de estos genes (por ejemplo, el de la tetraciclina). Si se toma como
hospedera una bacteria sensible a ambos antibiticos, se logra la transforma-
cin deseada, pues las que incorporan el plsmido, son transformadas en resis-
tentes a la ampicilina. Si las bacterias se cultivan en un medio al cual se ha
aadido la ampicilina, solo podrn crecer, adecuadamente, las clulas que incor-
poraron el plsmido.
Las bacterias con el plsmido donde no se produjo la recombinacin, son
resistentes a ambos antibiticos.
Para identificarlas se hace una rplica de la placa de cultivo, se coloca un
material absorbente (puede ser papel de filtro) sobre la placa para que algunas
bacterias se adhieran a este y despus, cuidadosamente, se colocan sobre otra
placa de cultivo que contiene la tetraciclina.
Las colonias que aparecen en la placa original y no aparecen en la rplica
son las sensibles a la tetraciclina y, por lo tanto, las que incorporaron el vector.
Estas colonias se siembran de nuevo en un medio enriquecido para lograr su
rpido crecimiento. Las colonias de bacterias que poseen una secuencia espe-
cfica pueden ser seleccionadas, tambin, al transferir su ADN a filtros de nitro-
N
celulosa y desnaturalizarlo para obtener ADN de una sola hebra, que se pueden
CI
hibridar con oligonucletidos marcados radiactivamente (sondas moleculares) y
as detectar las colonias que contienen la secuencia especfica y se cultivan
UC
aparte.
Las sondas moleculares son molculas de ADN de una sola hebra, que se
OD
obtienen por sntesis artificial a partir de sus nucletidos componentes. Las
PR
sondas se utilizan para localizar una secuencia especfica de ADN.
Al desnaturalizarse el ADN, sus dos hebras se separan, si se aade una
RE
sonda cuya secuencia sea complementaria a un sector de ese ADN, la sonda se

une por complementariedad de bases. Como la sonda est marcada con istopos
SU
radiactivos o reactivos fluorescentes, se puede localizar con relativa facilidad.

DA
BI
Anlisis molecular
I
OH
Las tcnicas de anlisis molecular difieren de acuerdo con el tipo de molcu-

la al cual se aplican: ADN, ARN o protenas. Entre estas se encuentran:
PR
1. Para el anlisis del ADN:

Tcnica de Southern (southern blotting).
Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR).
Secuenciacin.
2. Para el anlisis de ARNm:
Northern blotting.
3. Para el estudio de las protenas:
Western blotting.
Para los anlisis de ADN, es importante el conocimiento que se tenga del gen
o genes implicados en la enfermedad que se sospecha. Tienen como objetivo la
deteccin de una secuencia de nucletidos.
Las tcnicas que se aplican pueden ser:
Mtodos directos.
Mtodos indirectos.
Mtodos directos
Se utilizan cuando el propsito es la identificacin de secuencias especficas

de nucletidos que constituyen mutaciones causales de una enfermedad. Se
deben aplicar siempre que sea posible. No precisan del estudio de otros miem-
bros de la familia.
Tcnica de Southern
N
Esta tcnica (southern blotting), fue descrita por Edward Southern en 1975,
CI
de ah su nombre. Se basa en la transferencia por capilaridad de fragmentos de
ADN digeridos con enzimas de restriccin y separados por electroforesis en gel
UC
de agarosa. La corrida electrofortica permite separar los mltiples fragmentos
OD
obtenidos de acuerdo con su peso molecular. Los ms ligeros migran o se sepa-
ran ms del punto de aplicacin de la muestra, mientras que los ms pesados
PR
quedan ms cercanos al origen. Luego se procede a la separacin de la doble
hlice mediante la desnaturalizacin alcalina y neutralizacin posterior.
RE
Estas cadenas simples de ADN se transfieren por capilaridad, tal como ocu-
SU
rre con la tinta en un papel secante (de ah la palabra blotting o mancha) a un

soporte slido que puede ser un filtro de nylon o de nitrocelulosa. Con posterio-
DA
ridad, el filtro se pone en contacto con una sonda marcada radiactivamente,

especfica para el fragmento de ADN que se quiere analizar.
BI
Se somete a lavados para eliminar el exceso de sonda que no ha hibridado

I
con los fragmentos de inters (o que lo hizo inespecficamente), se exponen a

OH
una placa fotogrfica en un casete con pantalla amplificadora y se someten

PR
a 70 oC durante 48 a 72 h, lo cual permite visualizar estos fragmentos al revelar

la placa (Fig. 12.3).
Tcnica de reaccin en cadena de la polimerasa
En 1985, Saiki Mullis y sus colaboradores describieron una tcnica conocida

como PCR (reaccin en cadena de la polimerasa), que consiste en la amplifica-
cin in vitro de secuencias especficas de ADN.
Mediante este procedimiento se pueden generar grandes cantidades de un
fragmento de ADN, a partir de una cantidad mnima de este.
Por lo tanto, la PCR es una forma de clonacin in vitro de un segmento de
ADN (Fig. 12.4).
N
CI
UC
Fig. 12.3. Esquema que representa el procedimiento de transferencia de ADN (Southern
OD
blotting). Los detalles se explican en el texto.
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 12.4. Reaccin en cadena de la polimerasa. Observe que, de acuerdo con el nmero
de ciclos efectuados, el nmero de copias de ADN aumenta en progresin geomtrica.
Esta tcnica se basa en la propiedad que tienen las dos cadenas de ADN, de
disociarse y reasociarse por calentamiento y enfriamiento, respectivamente.
En la prctica consiste, en ciclos que constan de las etapas siguientes:
1. Desnaturalizacin: es la primera fase del ciclo, se separan las dos hebras
de una molcula de ADN por calor (aproximadamente, a 94 C).
2. Alineamiento o hibridacin: es la unin de los dos cebadores a sus secuen-
cias complementarias. Los cebadores o primers hibridan de forma espec-
fica, o sea, se unen a las dos hebras complementarias del segmento de
ADN que se desea amplificar, de forma que flanquean sus extremos, es
decir, sirven para definir los extremos del segmento de ADN.
La mayora de los cebadores contienen entre 18 y 30 bases. Si bien pueden
ser diseados de forma manual, en la mayora de los casos se utilizan para
estos fines programas informticos.
3. Sntesis o extensin de ADN: una enzima ADN polimerasa en presencia de
exceso de trifosfatos de desoxirribonucletidos alarga los cebadores, in-
corporando los desoxinucletidos cuyas bases son complementarias a las
de la hebra que le sirve de molde. La enzima ADN polimerasa ms utiliza-
N
da en la PCR es la obtenida del microorganismo Thermus aquaticus (lla-
CI
mada Taq polimerasa). Esta enzima es termoestable, lo que le permite la
sntesis del ADN a temperaturas por encima de los 70 C y resiste los 94 a
UC
95 C, necesarios para la fase de separacin de las dos hebras de ADN.
OD
Las etapas de hibridacin y sntesis requieren una temperatura ms baja,
que puede estar entre 50 y 60 C y 72 C, para una y otra, respectivamente.
PR
El nmero de ciclos de una PCR no debe ser mayor que 50. Con solo 20 a
RE
30 ciclos del proceso descrito, se pueden obtener varios millones de copias de la

secuencia de inters, flanqueada por los cebadores utilizados en la amplifica-
SU
cin.
Si bien la PCR se puede realizar de forma manual, se ha generalizado el uso
DA
de termocicladores programados por medio de los cuales se logra la

BI
automatizacin de este proceso en menos de 3 h.

I
Una vez obtenida la secuencia de ADN amplificada por PCR, se procede a

OH
la identificacin de las mutaciones, y se somete el ADN amplificado a enzimas

de restriccin.
PR
En este caso la presencia de la mutacin en el ADN problema se visualiza

por la prdida o ganancia de un fragmento de restriccin, segn, si la mutacin
destruya o cree una diana para la enzima utilizada. Los productos que se obtie-
nen se pueden separar para ser visualizados, por medio de electroforesis en gel
de agarosa o poliacrilamida. La seleccin de uno u otro soporte depende del
tamao de los segmentos que se han de separar, los que se visualizan, general-
mente, con bromuro de etidio o tincin con plata.
Tambin se puede disear una PCR donde se utilicen cebadores especficos
para cada alelo, no requiriendo esta tcnica del empleo de enzimas de restric-
cin (PCR alelo especfico).
Existen otros tipos de PCR entre los que se encuentran: PCR mltiplex (anlisis
simultneo) y PCR tiempo real.
Una de las principales desventajas de la PCR es la posibilidad de contamina-

cin. Esto debe ser de conocimiento del tcnico o especialista que desarrolle
esta tcnica.
Aplicaciones de la tcnica de reaccin en cadena de la polimerasa
Tiene una utilidad extraordinaria para el diagnstico preciso de los trastornos

hereditarios cuyos defectos moleculares hayan sido definidos. Tambin se ha
aplicado en la deteccin de agentes infecciosos y en la identificacin de hetero-
geneidad gentica asociada a enfermedades. Con la reaccin en cadena de la
polimerasa, se pueden realizar estudios con escaso material gentico, como
pueden ser: gotas de sangre seca, pelos, semen, as como muestras de archivo,
como: bloques de tejidos en parafina y fijados en formol, lo cual permite la
N
realizacin de importantes trabajos retrospectivos y una amplia aplicacin en
tcnicas forenses.
CI
UC
Mtodos indirectos
OD
Los mtodos indirectos o anlisis de ligamiento son pruebas que detectan
PR
una secuencia de ADN variante normal o polimrfica (ver captulo 14), la cual
est cercana al gen de inters (o dentro de este). Estas secuencias, llamadas
RE
tambin marcadores moleculares, sirven para seguir el rastro a una mutacin

causante de una enfermedad en una familia. Los estudios indirectos demandan
SU
del anlisis de varios miembros de una familia.

DA
BI
Estudios de marcadores moleculares por ligamiento

I
OH
Los mtodos por ligamiento (o indirectos) se realizan, si no se conoce el gen

relacionado con la enfermedad, o si la mutacin causal de la afeccin resulta
PR
difcil de detectar como ocurre cuando existe heterogeneidad gentica allica.

En los mtodos indirectos con la aplicacin de las tcnicas de anlisis de
ADN no se identifica la secuencia de ADN donde se encuentra la mutacin
causal de la enfermedad (que es lo que se hace en los directos) sino, la secuen-
cia del marcador molecular.
Un marcador molecular es un segmento de ADN tcnicamente identificable,
que se encuentra contiguo al gen donde yace la mutacin causal de una enfer-
medad o dentro de este.
Los mtodos permiten identificar estas secuencias de ADN de forma indi-
recta, para rastrear la mutacin.Hacer un anlisis lgico es de la forma siguien-
te: si en una familia el gen mutado est, generalmente, acompaado de una
secuencia de ADN (marcador molecular) la presencia del marcador es un indi-
cador indirecto de la presencia del gen mutado.
En los mtodos indirectos o por ligamiento es imprescindible estudiar a varios
miembros de la familia (sanos y afectados) para comparar su estado de salud
con la constitucin gentica del marcador y as este ltimo pueda ser utilizado
en el diagnstico.
Entre los marcadores para estudios moleculares por ligamiento se encuen-
tran:
Polimorfismos relacionados con la longitud de los fragmentos de restriccin
(RFLP, del ingls, restriction fragment length polymorphism).
Polimorfismos relativos a la longitud de las regiones de ADN hipervariables
repetidas en tandem (VNTR, del ingls, variable number tandem repeat).
El uso de estos procedimientos es estudiado en el captulo 13. En este captu-
lo solo se hace una breve referencia a los RFLP.
N
Polimorfismos de longitud de fragmentos de restriccin
CI
Los polimorfismos de longitud de fragmentos de restriccin (RFLP) son va-
UC
riaciones en la secuencia nucleotdica que se heredan de forma codominante y
no tienen efectos fenotpicos, ya que, generalmente, ocurren en las regiones no
OD
codificantes. Si tales variaciones modifican la secuencia de corte de una enzima
de restriccin especfica, se crean frente a la enzima fragmentos de diferente
PR
longitud que despus de ser separados por electroforesis, realizada en un sopor-
RE
te adecuado (agarosa, poliacrilamida), se pueden observar al teirse.

Si un alelo causal de una enfermedad en una familia se acompaa con uno de
SU
estos fragmentos (est ligado a uno de estos fragmentos, ver captulo 13) enton-
ces se puede inferir la presencia del alelo al identificar el fragmento en la familia.
DA
Por lo tanto, se trata de un mtodo indirecto pues lo que se identifica no es el

BI
alelo de inters (causal de la enfermedad), sino el fragmento que de manera

I
habitual est asociado a este (Fig. 12.5).

OH
PR
Fig. 12.5. Familia donde II-1 est afectado con fibrosis qustica. El gen para la fibrosis
qustica segrega junto con el alelo 2 del RFLP. Como II-1 es homocigtico para el alelo 2
tambin lo ser para el gen de la fibrosis qustica y, por lo tanto, ser enfermo.
Los RFLP son muy tiles en los estudios moleculares de diferentes enferme-
dades. El diagnstico se realiza por medio del anlisis de comparacin de estos
fragmentos junto al rbol genealgico o pedigr de la familia en cuestin. Por lo
tanto, se requiere correlacionar el estudio molecular de varios miembros de una
familia con la condicin clnica de cada individuo, esto es, si es sano o enfermo.
Secuenciacin de ADN
El proceso de secuenciacin consiste en determinar el orden de los

desoxinucletidos en la molcula del ADN. El que se va a secuenciar (ADN
molde) puede estar introducido en un vector, o bien, procede de una amplifica-
cin por la PCR y debe estar desnaturalizado. La tcnica consiste en lo siguien-
te: el ADN desnaturalizado se incuba con una ADN polimerasa, los cuatro
N
desoxinucletidos y un didesoxinucletido que carece de OH- en la posicin 3.
CI
A esta mezcla se aade un oligonucletido que es complementario al extre-
mo 5 del ADN molde, que es el cebador.
UC
El cebador se une al extremo 5 por complementariedad de bases y propor-
ciona el iniciador necesario para la accin de la ADN polimerasa. Cuando la
OD
enzima incorpora un didesoxinucletido la polimerizacin se interrumpe pues
como este nucletido carece del OH- de la posicin 3 no puede unirse con el
PR
siguiente.
RE
En las tcnicas clsicas no automatizadas se utilizan cuatro mezclas de re-

accin, en cada una de estas se coloca un desoxirribonucletido marcado
SU
radiactivamente.
Con este procedimiento se obtiene un grupo de cadenas de distintos tamaos,
DA
cada una de las cuales finaliza en el didesoxinucletido marcado, aadido a la

BI
mezcla.
I
Los fragmentos obtenidos se separan segn su tamao por electroforesis en

OH
gel de poliacrilamida, capaz de separar segmentos que difieran en un solo

nucletido, y se visualizan mediante autorradiografa. La lectura de los tamaos
PR
de los fragmentos obtenidos con cada didesoxirribonucletido se corresponde

con la secuencia complementaria del ADN molde.
En la actualidad existen equipos (secuenciadores o autoanalizadores de ADN)
que realizan la lectura de los geles de forma automtica. En la tcnica refinada
se emplean marcadores fluorescentes de cuatro tipos de fluorescencias distin-
tos, y se obtiene la secuencia mucho ms rpida, a la vez que se analizan de
forma simultnea varias secuencias.
El perfeccionamiento de la tcnica de secuenciacin automtica del ADN ha
permitido un avance considerable en el estudio del genoma humano.
Otras tcnicas de estudios moleculares
Despus de la tcnica de southern blotting se describieron las tcnicas

para el estudio molecular del ARN y de las protenas. Como analoga en su
denominacin con la primera (southern, en ingls, significa en el sur) se prefiri
denominarlas northern blotting (para ARN) y western blotting (para prote-
nas) (en ingls, significan en el norte y en el oeste, respectivamente).
Tcnica de northern blotting
Se utiliza para el estudio de ARNm mediante electroforesis en geles de agarosa

desnaturalizante. La transferencia del ARN a un filtro de nylon se realiza del
mismo modo que en la tcnica de southern, aunque en este caso no es necesario
N
realizar el tratamiento de desnaturalizacin con hidrxido sdico, pues el ARN
es un cido nucleico de hebra simple. El ARN transferido al filtro de nylon, se
CI
hibrida del mismo modo que el ADN. Este procedimiento tcnico, denominado
UC
northern blotting, permite confirmar la presencia de un ARN determinado en un
tejido, conocer el tamao del transcrito y apreciar el nivel de expresin de un
OD
gen, a la vez, que se pueden observar fragmentos de ARN inmaduros.
En algunas ocasiones se puede obtener la presencia de varios ARNm para
PR
un mismo gen, los cuales aparecen debido a: el empleo de lugares de empalme
RE
alternativo, la existencia de lugares de poliadenilacin distintos, empleo de va-

rios promotores u otros mecanismos.
SU
Tcnica de western blotting

DA
BI
Por medio de esta tcnica se puede obtener informacin sobre el tamao de

I
la molcula protenica, as como la cantidad de la protena sintetizada. Esto se

OH
logra por el aislamiento de la protena extrada de las clulas separada segn la

masa molecular mediante electroforesis en gel de poliacrilamida y despus se
PR
transfiere a una membrana que se incuba con anticuerpos que reconocen,

especficamente, la protena de inters, la cual puede ser el producto de un gen
mutado. La reaccin antgeno-anticuerpo se detecta por un segundo anticuerpo
dirigido contra el primero y que presenta una marca que permite localizarlo, con
el empleo de mtodos: histoqumicos, fluorescentes o por radiaciones.
Un ejemplo del uso de esta tcnica es su aplicacin para detectar la distrofina
en los pacientes con distrofias musculares ligadas al cromosoma X.
Resumen
Las herramientas que se utilizan en gentica molecular incluyen: enzimas de
restriccin y ligasas; sondas; vectores y hospederos.
Para obtener copias suficientes de ADN se utilizan las tcnicas de clonacin

in vitro (reaccin en cadena de la polimerasa) o in vivo.
La clonacin in vivo incluye la produccin de copias de un fragmento de
ADN con el uso de endonucleasas de restriccin, la incorporacin de este a un
vector adecuado (plsmido, fago o YAC), la introduccin de dicho vector en un
hospedero y la posterior seleccin de clones que contengan la secuencia espe-
cfica.
Las tcnicas de estudio del ADN incluyen: PCR, southern blotting y
secuenciacin.
Los mtodos de estudio del ADN pueden ser directos o indirectos. En los
directos las tcnicas de estudio del ADN permiten identificar la presencia o no
de la mutacin causal de una enfermedad; en los indirectos, se identifica el alelo
de un marcador molecular asociado a la mutacin, que permite seguir su pista
N
en una familia.
CI
Bibliografa
UC
Nussboum R. L., Mc Irmesn R.R., H.F. Willard (2008): Thompson & Thompson: gentica en
OD
medicina 7ma. Ed. Elseivier Masson. Mexico.
Orozco L. (1993): Biologa molecular aplicada al estudio de las enfermedades hereditarias En:
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Carnevale A y Sanchez Torres G: Gentica y Biologa Molecular en Cardiologa. Mxico DF
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Sociedad Mexicana de Cardiologa., p.87-104.

Rimon D.L., Connor, J.M., Pyeritz, R.E., B.R. Korf (2007): Emory and Rimoins Principles and
SU
Strachan, T., A.P. Read (2006): Gentica Humana 3ra. Ed Mc Graw Hill. Mexico.
DA
BI
I
OH
PR
Ligamiento y recombinacin 225
Captulo 13 LIGAMIENTO
Y RECOMBINACIN
N
CI
UC
Brbara Barrios Garca
OD
PR
En el ao 1902, despus del redescubrimiento de las leyes de Mendel, la

RE
herencia mendeliana se comenz a analizar de forma sistemtica en organis-

mos vegetales y animales que incluyen al propio hombre.
SU
En el ao 1888, ya se haban descubierto los cromosomas, pero no fue hasta

DA
1915 que el cientfico Thomas Morgan postul la teora cromosmica de la

herencia. En esta teora se enunci, por primera vez, que los genes se encontra-
BI
ban en los cromosomas y esto fue el comienzo que permiti identificar el origen
I
parental de dos cromosomas homlogos que presentan en un locus determina-

OH
do, dos alelos iguales, como se expresa al final del captulo 5.

PR
De acuerdo con la segunda Ley de Mendel dos caracteres diferentes deter-

minados por los alelos de sus respectivos loci, se segregan independientes y al
azar, pero qu ocurre cuando esos loci se encuentran muy cercanos en el
mismo cromosoma?
Para el anlisis de la segregacin de loci con estas caractersticas se dedica
este interesante y complejo captulo, en el que se tratan los fundamentos sobre
los cuales se construye la cartografa de los genes de cada cromosoma humano,
as como, aspectos relacionados con la importancia de estos conocimientos en
la prevencin de enfermedades de origen gentico.
Ligamiento. Concepto y clasificacin
Es conocido que el genoma nuclear de la especie humana est constituido

por 23 pares de cromosomas para un total de 46, de los cuales 23 provienen de
la madre y 23 del padre.
En el captulo 4, donde se analiza la meiosis, se describe que en la profase de
la meiosis I, ocurre una estrecha sinapsis entre las cromtidas de los cromosomas
homlogos, en la que tiene lugar el fenmeno conocido por entrecruzamiento,
que permite el intercambio de material gentico entre las cromtidas de los
cromosomas homlogos, y constituye uno de los principales fenmenos biolgi-
cos involucrado en la variabilidad de las especies vivas con reproduccin sexual.
En la actualidad los estudios del genoma humano han descubierto que el
hombre tiene alrededor de 25 000 a 30 000 genes que estn ubicados en 23
N
cromosomas, esto lleva a pensar que en un cromosoma se sitan fsicamente
cientos o miles de genes, lo que implica que entre los genes que se localizan en
CI
un mismo cromosoma deben existir diferentes distancias; unos genes estn muy
UC
cercanos entre s, otros estn ms alejados y otros muy distantes.
Por tanto, en un mismo cromosoma se ubican muchos genes y entre estos
OD
existen diferentes probabilidades de segregacin a los gametos que depende de
la distancia fsica entre estos.
PR
Cuando entre dos genes ubicados en un mismo cromosoma existe una dis-
RE
tancia que no permite que ocurra el entrecruzamiento de forma libre o al azar,

se dice que estos genes estn ligados (Fig.13.1).
SU
Los loci A y B, de la figura 13.1 estn muy cercanos, mientras que los loci C
y D estn algo separados, a su vez los loci A y B estn muy separados de los
DA
loci C y D, a pesar de encontrarse en el mismo cromosoma.

BI
El genotipo heterocigtico para los cuatro loci sera DCBA/dcba (Fig.13.1b ).

I
En la profase de la primera meiosis, en los cromosomas homlogos que for-

OH
man el complejo sinaptonmico ocurre un fenmeno de entrecruzamiento entre

las molculas de ADN que forman las cromtidas de la estructura de los
PR
cromosomas homlogos en esta fase de la divisin celular. Los loci de ambos

cromosomas se pueden intercambiar, dando lugar a un recombinante, lo que
ocurre con mayor probabilidad, mientras ms distantes estn los loci que se
estudian.
Segn se ilustra en la figura 13.1, en un retrocruce entre un dihbrido de la F1,
el genotipo para los caracteres D y A, ser doble heterocigtico, y el retrocruce
(ver captulo 5) se efecta entre parentales con los genotipos: AaDd X aadd.
En este caso, se espera que se cumpla la segunda Ley de Mendel y que
ambos caracteres segreguen independientes y al azar con una probabilidad de
25 % para las cuatro combinaciones de fenotipos posibles. Como la distancia
entre los loci D y A resulta muy grande, a pesar de encontrarse ambos loci en
el mismo cromosoma, se pueden segregar independientes y al azar. Los resulta-
N
CI
Fig. 13.1. a) Descripcin de los loci, alelos para cada uno y fenotipos de expresin
UC
dominante y recesiva. Esquema de un cromosoma con cuatro loci denominados D, C, B
y A: en el brazo corto del cromosoma; D y C: en el extremo del telmero de brazos largos
OD
B y A. b) Esquema de cromosomas homlogos, con alelos para los caracteres dominan-
tes (D, C, B y A) en uno de estos y los alelos de caracteres recesivos (d, c, b y a) en el
PR
cromosoma homlogo. c) Puntos de entrecruzamiento entre los cuatro loci, marcados
RE
con las lneas de punto y las flechas. Observe que entre C y B pueden ocurrir varios
entrecruzamientos, mientras que entre D y C hay menos oportunidades y entre B y A no
SU
existe posibilidad de entrecruzamiento.

DA
dos de los genotipos que se logran por el entrecruzamiento y recombinacin

BI
independientes en la descendencia de este tipo de cruzamiento, se ilustran en la

I
figura 13.2.
OH
El anlisis fenotpico es el siguiente: un cruce prueba o retrocruce entre plan-

tas de la F1 (obtenidas de un cruce entre lneas puras), de semillas lisas y tallo
PR
alto (AaDd) con plantas de semillas rugosas y tallo enano (aadd). Los resulta-
dos que se esperan de acuerdo con las leyes de Mendel son una descendencia
con 25 % de cada uno de los cuatro fenotipos posibles, que son:
Semillas lisas y tallo alto.
Semillas rugosas y tallo enano.
Semillas lisas y tallo enano.
Semillas rugosas y tallo alto.
Sin embargo, si los genes que determinan estos caracteres se encuentran en

el mismo cromosoma, se deben segregar juntos hacia el mismo gameto y los
descendientes solo muestran los fenotipos parentales. Estos resultados se expli-
can, si se supone que estos dos genes se encuentran muy separados en el
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 13.2. Los loci D y A con sus alelos, estn muy separados en el mismo cromosoma.
La distancia entre los genes permite un entrecruzamiento muy frecuente, de manera que
origina gametos recombinantes en la misma proporcin que los no recombinantes. Los
descendientes mostrarn fenotipos parentales y recombinantes en 25 % de cada uno,
como ocurre segn la segunda Ley de Mendel.
cromosoma y por el entrecruzamiento que se produce durante la meiosis I, han
intercambiado material de un cromosoma a su homlogo en diversas ocasiones
(intercambio entre sus cromtidas).
Fenotipos recombinantes
Se denomina fenotipos recombinantes a los fenotipos que aparecen en los

descendientes y que no se corresponden con los paternos, pues son el resultado
de la recombinacin gentica entre las cromtidas de los cromosomas homlogos.
La distancia entre los genes D y A es tan grande que el entrecruzamiento
entre estos ocurre al azar y aparecen cuatro tipos de descendientes (Fig. 13.2):
dos no recombinantes, pues las cromtidas de ambos cromosomas homlogos
se separaron sin que ocurriera recombinacin entre los dos loci y dos
N
recombinantes, pues los gametos reciben una combinacin nueva de genes de-
CI
bido al entrecruzamiento y recombinacion entre las cromtidas homlogas.
En este cruce se cumple la ley de segregacin independiente, pues aparecen
UC
cuatro tipos de descendientes, dos no recombinantes (fenotpicamente iguales
OD
a los padres) y dos recombinantes (con combinaciones fenotpicas nuevas, dife-
rentes a los padres) en una frecuencia de 25 % para cada uno de ellos.
PR
Para una F1 producto de un cruce entre lneas puras para los caracteres
RE
dominantes y recesivos de los loci A y B, en la descendencia del retrocruce, se

espera que en ambos loci con sus respectivos alelos, ocurra intercambio segn
SU
la segunda ley de Mendel, ley de segregacin independiente y que se obtengan

cuatro combinaciones fenotpicas, pero como los loci A y B estn tan unidos,
DA
ambos segregan a los gametos juntos por la baja probabilidad de entrecruza-

BI
miento y recombinacin entre estos. En este caso los loci estn en ligamiento
I
completo y segregan como una unidad. Para estudios especficos de ligamiento,

OH
se utilizan grupos de marcadores genticos (ver captulo 14) con esta condicin
de ligamiento completo y para referirse a estos se utiliza el trmino haplotipo
PR
(Fig.13.3).
En un cruzamiento F1 entre los loci D y C, y el doble homocigtico recesivo
(retrocruce) como los loci D y C no estn, ni tan separados ni tan unidos, se
pueden observar combinaciones entre los alelos del heterocigtico F1, pero las
proporciones esperadas de 25 % no se cumplen, y aparecen nuevas proporcio-
nes que se encuentran en relacin con la distancia entre ambos loci. Las com-
binaciones entre los alelos de ambos loci sern entonces denominados
recombinantes y se encuentran en menor proporcin, en tanto que las cromtidas
que no denotan el evento de entrecruzamiento se denominan no recombinantes.
Cuando esto ocurre se denomina ligamiento imcompleto al ligamiento que exis-
te entre ambos loci.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 13.3. Los loci estn ubicados muy cercanos en el mismo cromosoma. La distancia
entre los genes es tan corta que no es posible el fenmeno de entrecruzamiento y los
genes segregan juntos hacia los gametos. Los descendientes reproducen los fenotipos
paternos en 50 % de cada uno. No hay fenotipos recombinantes.
Se puede concluir que:
Los loci B y A estn tan unidos que tienen poca probabilidad de entrecruza-
miento y recombinacin, y segregan juntos a los gametos.
Los loci D y C estn unidos, pero es posible que los alelos de ambos loci se
intercambien en el proceso de entrecruzamiento y recombinacin y pueden
segregar como recombinantes con baja frecuencia, en los gametos.
Los loci D y A; D y B; C y A; C y B, estn tan distantes en el mismo
cromosoma que tienen muchas probabilidades de entrecruzamiento y
recombinacin y segregan independientes en los gametos, por lo que se con-
cluye que aun en el mismo cromosoma estos loci no segregan ligados, sino
independientes y al azar.
Cuando se trata del estudio entre genes que se encuentran en algn tipo de
ligamiento se utiliza la nomenclatura siguiente:
N
CI
UC
La lnea marca a los dos cromosomas homlogos de forma tal que las letras
OD
que simbolizan a los alelos de cada loci sobre la lnea indican localizacin en un
cromosoma homlogo y las que estn en igual posicin, pero debajo, en el otro
PR
cromosoma homlogo.
RE
Frecuencia de recombinacin
SU
DA
Cuando los genes situados en un cromosoma estn ligados, se puede calcu-

lar la distancia aproximada entre estos genes por medio de la frecuencia de
BI
recombinacion (FR).
I
Esta se calcula:
OH
PR
En el caso del cruce entre D y A (Fig. 13.2) la frecuencia de recombinacin es:
En el segundo cruce entre los loci B y A (Fig. 13.3):

En el tercer cruce en el que solo se tuvo en cuenta los loci D y C, se supone

que de 100 descendientes, 40 tuvieron el fenotipo correspondiente al parental de
la F1 (tallo alto y hoja redonda) otros 40 con fenotipos correspondientes al doble
homocigtico recesivo (hoja alargada y tallo enano) 10 con fenotipo: tallo alto y
hoja alargada y 10 con fenotipo: tallo enano y hoja redonda .
As, la frecuencia de recombinacin es un dato numrico terico de la distan-

cia fsica entre los genes, que tiene un valor predictivo cuando entre los genes
analizados exista una distancia tal, que no se cumple lo esperado segn la se-
gunda ley de Mendel o ley de segregacin independiente.
No obstante, la FR no ofrece un valor real de la distancia entre los genes
N
porque en el caso del ligamiento completo como no aparecen hijos recombinantes
CI
la FR = 0, pero entre dos loci existen secuencias de ADN que lo limitan aun
cuando no existan recombinaciones entre estos.
UC
Cuando entre los genes se cumple la ley de segregacin independiente, la
FR es 50 %, pues la mitad de los hijos son recombinantes pero todos los genes
OD
que se ubican en un cromosoma no pueden tener una distancia de 50 unidades
de recombinacin, ya que existirn genes ms alejados.
PR
Esto indica que la distancia que brinda la FR es una medida terica de aproxi-
RE
macin y no un valor real de longitud, pero s define que exista ligamiento com-
pleto o incompleto entre los genes de los loci estudiados.
SU
En resumen, la FR permite llegar a las conclusiones siguientes:

Si la FR es igual a 0, entre estos genes existe ligamiento completo.
DA
Si la FR es igual a 50, se cumple la ley de segregacin independiente y, por lo

BI
tanto, no existe ligamiento entre los genes.

Si la FR es mayor que 0, pero menor que 50, entonces entre los genes existe
I
OH
un ligamiento incompleto.
PR
Las unidades de recombinacin se expresan como centi Morgan (cM) en

reconocimiento al cientfico Thomas Hunt Morgan quien dedic gran parte de
su vida cientfica, al estudio del fenmeno de ligamiento entre los genes.
Al referirse a dos loci que estn a 1 cM, se indica que el nmero de gametos
recombinantes es de 10 cada 100 gametos y que entre ambos loci hay una
recombinacin de 1 %.
Alelos de loci ligados en acoplamiento y en repulsin
Otro aspecto que hay que tener en cuenta cuando se estudian genes ligados
es la ubicacin de estos en los cromosomas homlogos lo que se designa con el
nombre de fase.
Se retoma el ejemplo del tercer cruce prueba. En este caso uno de los padres
es doble heterocigtico.
Pueden existir entonces dos situaciones en relacin con la ubicacin de los
genes:
Que los dos genes que determinan los caracteres dominantes estn en el
mismo cromosoma.
Que los dos genes que determinan los caracteres dominantes se encuentren
en cromosomas homlogos.
En el primer caso ambos genes fueron heredados del mismo progenitor y en

el segundo caso fueron heredados de progenitores diferentes, cada uno de estos
con uno de los dos caracteres marcadores, los dominantes, en los ejemplos
referidos (Figs. 13.4 y 13.5).
N
En un genotipo doble heterocigtico para alelos de dos loci ligados, pueden
ocurrir dos fenmenos en relacin con la ubicacin de los alelos marcadores
CI
(generalmente alelos que expresan caracteres dominantes en los fenotipos) en
UC
los cromosomas homlogos:
Se pueden encontrar en acoplamiento o en cis cuando ambos estn en el
mismo cromosoma homlogo. OD
Se pueden encontrar en repulsin o en trans cuando cada uno de los marca-
PR
dores se encuentra en cada uno de los homlogos.
RE
SU
DA
BI
I
OH
Para diferenciar estas dos situaciones desde los fenotipos, se debe realizar
un retrocruce. Si en los resultados de este se observa que los individuos no
PR
recombinantes reproducen los fenotipos paternos, entonces los genes bajo estu-
dio se encontraban en acoplamiento. Si, por el contrario, son los descendientes
recombinantes los que reproducen los fenotipos paternos, los genes bajo estu-
dio estn en repulsin (Fig. 13.5).
Si el ligamiento entre dos loci es completo y el parental tiene los marcadores
dominantes en repulsin, entonces la descendencia expresa los alelos dominan-
tes separados o ningn descendiente de un cruce entre genes en ligamiento
completo y con genotipo en repulsin expresa ambos genes dominantes como el
parental.
Este fenmeno se ilustra en la figura 13.6.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 13.4. Los loci D y C con sus alelos estn medianamente separados en el mismo
cromosoma. El evento de entrecruzamiento es menos frecuente y, por tanto, los gametos
que portan los genes recombinados estn en menor proporcin y originan un menor
nmero de descendientes con fenotipos recombinantes. Observe adems que los alelos
marcadores que, en este caso expresan los caracteres dominantes, se encuentran en
acoplamiento (ver descripcin del trmino en el texto) y los descendientes no
recombinantes reproducen los fenotipos de los parentales en mayor frecuencia.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 13.5. Genes marcadores, en este caso los alelos que expresan el carcter dominante,
se encuentran en repulsin y en ligamiento incompleto. Cuando los genes del parental,
con los fenotipos dominantes bajo estudio, estn en repulsin, los descendientes
recombinantes reproducen los fenotipos paternos en menor proporcin.
N
CI
UC
OD
Fig. 13.6. Segregacin de ligamiento completo, cuando los genes marcadores se en-
cuentran en repulsin. En los fenotipos de la descendencia del retrocruce 50 % tendrn
PR
los fenotipos dominantes separados, de modo tal, que ninguno tendr fenotipos como
RE
los parentales del retrocruce, ya que no se produce entrecruzamiento y recombinacin.

SU
Localizacin de genes ligados

DA
Existe un tipo de estudio que permite establecer la posicin relativa de varios

BI
genes en un cromosoma, este mtodo se llama test de tres puntos.

I
En el ejemplo siguiente se demuestra cmo calcular la posicin de varios

OH
genes diferentes ubicados en el cromosoma X de la mosca Drosophila

PR
melanogaster.
Existen 3 genes diferentes ubicados en el cromosoma X de esta especie de
mosca, la tabla 13.1, describe el carcter observado en el fenotipo para cada
locus y las alternativas de las cualidades de cada fenotipo segn sus respecti-
vos alelos mutados y no mutados.
Tabla 13.1. Caracteres, alelos y fenotipos de la mosca Drosophila melanogaster
Loci (carcter) Alelos Fenotipos
Forma del cuerpo sc+ Cuerpo alargado. Cuerpo ovoide normal

Venas en las alas v+ Alas sin venas. Patrn venoso normal
Pelos (quetas) en el cuerpo eq+ Falta de pelos en el cuerpo. Pelos norma-
les en el cuerpo
Con el signo + se representa el alelo no mutado o tipo silvestre, los alelos
silvestres no mutados expresan el fenotipo dominante.
Si se efecta un cruce entre una mosca hembra (XX) con fenotipo silvestre
pero heterocigtica para los tres alelos mutados de los tres loci, con una mosca
macho (XY) que presenta el fenotipo mutado por ser hemicigtico para los tres
genes mutados, se observa la descendencia solo de los machos de este cruce,
que sern los que expresan en su fenotipo la combinacin de genes producidos
por entrecruzamiento o no entre los cromosomas X de la madre (Tabla 13.2).
N
Tabla 13.2. Descendencia de machos (genotipos hemicigticos)
CI
Nmero de moscas
UC
Fenotipos Genotipos hemicigticos machos observadas
cuerpo sin pelos

OD
1. Cuerpo alargado, alas sin venas y
sc v eq 8 576
PR
2. Silvestre + + + 8 808
3. Cuerpo alargado sc + + 681
RE
4. Alas sin venas y cuerpo sin pelos + v eq 716

5. Cuerpo alargado y alas sin venas sc v + 1 002
SU
6. Cuerpo sin pelos + + eq 997

7. Cuerpo alargado y sin pelos sc + eq 4
8. Alas sin venas + v + 1
DA
BI
Total de descendientes machos 20 785

I
OH
PR
Los fenotipos 1 y 2 son no recombinantes, pues cada uno de estos expresan

los caracteres que aparecen en cada uno de los cromosomas X de la madre sin
entrecruzamiento. En total se obtuvieron (8 576 + 8 808) 17 384 no recombinantes.
Los fenotipos 3 y 4 son el resultado de recombinaciones entre sc y v, lo que
mostr 2 combinaciones diferentes a la de los padres en 1 397 = (681 + 716)
descendientes.
Tambin 5 y 6 son recombinantes entre los genes v y eq, y producen 1 999
hijos (1 002 + 997) con combinaciones nuevas, diferentes a las de los padres.
Por su parte, los grupos 7 y 8 se producen por doble entrecruzamiento entre
sc-v-eq; tambin son recombinantes pues presentan otras combinaciones gnicas
nuevas diferentes de las observadas en los padres, en un total de (4 + 1) = 5
descendientes.
Al calcular la frecuencia de recombinacin (FR) entre los genes:
N
Con estas cifras se puede dibujar el mapa de ligamiento entre estos 3 genes:
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
La distancia entre sc - v da la suma entre la FR entre los genes sc y v (6,72)

y la FR de los dobles recombinantes que es 0,02. La distancia entre los genes v
PR
- eq da la FR entre los genes v-eq (9,72) ms la FR de los dobles recombinantes

que es 0,02.
La distancia en sc - eq es la suma de las distancias entre sc - v = 6,74 +
distancia entre v - eq = 9,74 que es de 16,38 unidades de recombinacin.
El nmero de hijos dobles recombinantes observados, no es la cantidad exac-
ta de dobles entrecruzamientos que pueden ocurrir tericamente. Para definir el
nmero de dobles entrecruzamientos esperados sobre la base de las distancias
que existen entre los tres genes, se calcula:
Si se conoce el nmero de dobles entrecruzamientos esperados se puede

calcular la coincidencia que existe entre el nmero de los dobles entrecruzamientos
observados y los esperados.
Esto significa que se observ 3,22 % de dobles entrecruzamientos espera-
N
dos, o sea, los esperados y los observados coinciden solo en 3,22 %; por tanto,
CI
96,78 % de los dobles entrecruzamientos fueron interferidos.
Se debe esperar que ocurra 100 % de los dobles entrecruzamientos. Como
UC
solo se observ 3,22 % de lo esperado la interferencia fue de 96,78 %.
Existen factores que pueden afectar el entrecruzamiento en animales y plan-
tas como son: OD
Edad materna: disminuye el entrecruzamiento.
PR
Temperatura: por encima o por debajo de 22 C aumentan el entrecruza-
RE
miento.
Factores citoplasmticos: regulan el entrecruzamiento.
SU
Desnutricin: disminuye el entrecruzamiento.

Iones de calcio: disminuyen el entrecruzamiento.
DA
Agentes qumicos: agentes quelantes aumentan el entrecruzamiento.

BI
Algunos antibiticos: aumentan entrecruzamiento.

I
Rayos X: aumentan el entrecruzamiento.

OH
PR
Anlisis de ligamiento en el hombre
Con los conocimientos bsicos sobre ligamiento y recombinacin hasta aqu

mencionados, se puede comprender lo complejo que resulta el anlisis de
ligamiento en el humano.
El primer grupo de genes ligados en el humano lo formaron mutaciones cu-
yos loci se encuentran en el cromosoma X.
El primer rasgo distintivo al que se le design un cromosoma especfico, fue
el de la ceguera para los colores, estudiado en una extensa familia. Este defecto
gentico se expresa de forma recesiva por la observacin de la transmisin, por
medio de mujeres a los hombres afectados que se encuentran relacionados
unos con otros. Las mujeres fueron declaradas portadoras, esto defini la lo-
calizacin de la mutacin causante de la enfermedad, en el cromosoma X. Dos

condiciones aparecen juntas en la determinacin del sexo y la enfermedad ex-
presada por la mutacin.
Al observar en el rbol genealgico, la segregacin de dos rasgos en estudio
en la misma familia, se permite excluir ligamiento entre los loci en estudio, por
ejemplo cuando se trata de dos loci situados, uno en un cromosoma autosmico
y el otro en un cromosoma X.
Uno de los primeros mtodos empleados para anlisis de ligamiento en hu-
manos fue la observacin de la segregacin simultnea de dos rasgos, en rbo-
les genealgicos de muchas generaciones.
A esta observacin se aadi el anlisis matemtico para el clculo de la
posible distancia entre dos loci, con evidencia de ligamiento y se dise enton-
ces el instrumento matemtico denominado lod score, basado en el empleo del
N
logaritmo de probabilidad de ligamiento o lod g odds o log probability
CI
ratio que se trata ms adelante en este captulo.
Con la aplicacin de estos mtodos fue posible reportar el primer mapa entre
UC
dos loci en el humano en el ao 1937. Se realiz por el anlisis de familias
inglesas registradas del siglo XIX, que presentaban herencia de hemofilia y
ceguera a los colores. OD
PR
La aplicacin del anlisis matemtico permiti identificar una distancia entre
los loci con mutaciones para la hemofilia y ceguera a los colores, de 10 cM.
RE
Otros ligamientos entre diferentes loci humanos se establecieron entre los

grupos sanguneos Lutheran y ABO; el locus ABO y el sndrome gentico ua
SU
rtula, de herencia autosmica dominante; entre el locus Rh y un defecto de la

DA
forma del glbulo rojo nombrada eliptiocitosis.

BI
I
Marcadores cromosmicos y aberraciones

OH
cromosmicas para el mapa de genes humanos

PR
La informacin sobre la morfologa de los cromosomas con regiones

polimrficas y su relacin con un marcador, rasgo o enfermedad gentica espe-
cfica fue clave para la identificacin de estrecho ligamiento y localizacin en el
cromosoma 1 del locus de grupo sanguneo Duffy al observar en varias familias
la coincidencia de segregacin entre la presencia en el cariotipo, del cromosoma
1qh+, con uno de los alelos del grupo sanguneo Duffy y, a su vez la relacin de
ligamiento del locus Duffy con un tipo de catarata congnita zonular de heren-
cia autosmica dominante.
El gen del retinoblastoma bilateral (RB) de herencia autosmica dominante
se localiz en el brazo largo del cromosoma 15. Esta enfermedad apareci en
un nmero de individuos que, adems, tenan una delecin de esa regin
cromosmica. En la actualidad se le denomina a este locus como RB, y se
encuentra en 13q14.1- q14.2.
Otras oportunidades para identificar regiones cromosmicas, con un rasgo
de herencia monognica, han sido propiciadas a partir del anlisis de puntos de
ruptura en rearreglos cromosmicos, principalmente, del tipo de translocaciones.
Un ejemplo que permiti la identificacin de la mutacin causante de la dis-
trofia muscular Duchenne, fue el estudio de mujeres que expresaban la enfer-
medad y que en sus cariotipos tenan translocaciones con puntos de ruptura
entre brazos cortos del cromosoma X y un cromosoma autosmico.
En la actualidad se conoce que el gen para la protena distrofina, tiene 79
exones expandidos en una longitud de unas 2 300 Kb (2.3 Mb) y con su locus en
Xp21.13
Otro fenmeno que contribuy al empeo de lograr un mapa fisico de los
N
genes contenidos en sus 24 molculas de ADN, fue la posibilidad de obtener
clulas hbridas a partir de la unin de clulas humanas y de ratn o hmster y
CI
utilizar las propiedades de fusin de ambas clulas ofrecida por el virus Sendai
UC
y que aparece en detalles en el cuadro 13.1.
Los descubrimientos que abrieron nuevos enfoques al empeo de conocer el
mapa gentico humano fueron: OD
En el ao 1970 las enzimas de restriccin por W. Arber y H. O. Smith y en
PR
ese mismo ao, el uso de las enzimas de restriccin en el mapeo de genes
RE
(mapas de restriccin).
En el ao 1980, Botstein y colaboradores, mostraron que era posible cons-
SU
truir un mapa gentico mediante un grupo de marcadores de ADN aleatorios

(RFLP).
DA
BI
Los RFLP, son polimorfismos de longitud de fragmentos de ADN obtenidos

I
por enzimas de restriccin.

OH
En la actualidad con el desarrollo de tcnicas de biologa molecular basadas

en los descubrimientos citados y que se tratan en detalles en el captulo 12, se
PR
han desarrollado mtodos ms sensibles y con mayor resolucin para construir

mapas fsicos de los cromosomas en el hombre, entre estos:
Mapas de restriccin: ubica la posicin relativa de una secuencia de ADN
mediante el uso de endonucleasas de restriccin.
Hibridacin in situ fluorescente (FISH): mediante esta tcnica se locali-
zan marcadores en un segmento de ADN con una sonda la cual es construida
artificialmente en el laboratorio con una secuencia nucleotdica conocida que
sirve para hibridar con el segmento de ADN complementario a su secuencia en
el cromosoma (captulo 7).
Mapas por restriccin: utiliza marcadores genticos que pueden ser locali-
zados por la posicin de sitios polimrficos (muy variables en cuanto a su se-
cuencia nucleotdica), que son cortados por enzimas de restriccin especficas.
Cuadro 13.1. Obtencin de clulas hbridas
En la dcada de los aos 60 del siglo XX se desarroll una metodologa que permite obtener
clulas somticas hbridas entre 2 especies diferentes.
Los primeros estudios con resultados favorables se realizaron en clulas somticas de
hombre y ratn. Se observ que con la introduccin en el medio de cultivo del virus Sendai
se favorece la fusin del ncleo de la clula del ratn y el de la clula humana, formando lo
que se denomina un heterocarionte (Fig.13.7).
N
CI
UC
OD
PR
RE
Fig. 13.7. Se representa la formacin de hbridos somticos usados para el mapeo fsico de
genes. Se muestra el uso del virus Sendai para producir clulas con dos dotaciones
SU
cromosmicas de diferentes especies o de dos individuos de una especie.
Cuando los ncleos de ambas especies se fusionan en un mismo ncleo, los cromosomas de
DA
las 2 especies coexisten. Una caracterstica de este hbrido somtico es que los cromosomas
BI
del hombre se van perdiendo uno a uno en cada divisin celular, mientras que los cromosomas
del ratn permanecen en el ncleo. Por estudios de los cromosomas del hbrido somtico se
I
pueden definir los cromosomas humanos que se han ido perdiendo en el hbrido. Si se toma
OH
una clula de ratn incapaz de sintetizar la enzima hexosaminidasa A y se hibrida con una
clula humana capaz de sintetizarla, se sigue la presencia de actividad de esta enzima en el
PR
hbrido somtico y los cromosomas que van quedando en el hbrido, cuando se pierda el
cromosoma donde est ubicado el gen que codifica la sntesis de hexosaminidasa A, la clula
hbrida morir por la deficiencia de la enzima, pues la clula de ratn usada para el hbrido
no sintetiza esta enzima.
Con este mtodo se localiz el gen de la hexosaminidasa A en el cromosoma 15; el gen de la
hipoxantina fosforibosil transferasa en el cromosoma X.
En la actualidad los estudios de hbridos somticos para la construccin de mapas fsicos de
genes en el hombre han introducido tcnicas ms modernas de estudios cromosmicos,
como tincin de cromosomas con colorantes fluorescentes que hacen ms fcil el reconoci-
miento de cada cromosoma especfico.
Existen otros estudios con hbridos de clulas somticas, en los cuales los cromosomas
humanos pueden presentar aberraciones en su estructura, que permiten ubicar a genes a
partir de su producto de expresin, no solo en un cromosoma especfico sino en zonas
Continuacin cuadro 13.1
especficas del cromosoma como en el brazo corto, en el brazo largo e incluso en bandas
especficas de un cromosoma.
Tambin se estn estudiando hbridos de clulas somticas que son mantenidas en cultivo
que pertenecen a personas que presentan hasta tres rasgos genticos diferentes y as se
ubican estos genes en un cromosoma especfico y en zonas especficas del cromosoma.
La construccin de mapas fsicos que usan hbridos de clulas somticas son mtodos
indirectos que requieren la seleccin de clulas humanas con diferentes caractersticas como
aberraciones cromosmicas, pacientes con dos o ms enfermedades genticas y marcadores
bioqumicos que puedan ser detectados, por lo cual resultan estudios complejos.
Otros mtodos empleados en mapas de clulas hbridas se ofrecen con los

hbridos por radiaciones que se basan en la posibilidad de cartografiar a un gen
N
o grupos de genes al lograr un hbrido entre cromosomas de roedor y fragmen-
tos de cromosomas humanos obtenidos al ser irradiados.
CI
El nmero de fragmentos obtenidos depende de la intensidad de la radiacin,
UC
una vez logrado el hbrido se seleccionan para su estudio, las clulas que capta-
ron el ADN humano.
OD
La complejidad del anlisis del mtodo se sale de los objetivos docentes del
texto, pero su fundamento bsico es anlogo a la frecuencia de recombinacin
PR
ya referida.
RE
En resumen, se describen 2 tipos de mapas obtenidos por diferentes mtodos

de estudio que son:
SU
Mapa fsico. Se refiere a un mapa que proporciona informacin sobre la

estructura lineal de molculas de ADN, el mapa fsico ms detallado es la
DA
secuenciacin de nucletidos que muestra el orden de posiciones de los

BI
genes a lo largo del cromosoma y su distancia en kilobases (Kb) y en

I
megabases (Mb).
Mapa gentico. Es un mapa que se realiza mediante el rastreo de la herencia
OH
de fenotipos, marcadores genticos polimrficos o por ambos, por generacio-

PR
nes. La unidad de distancia es de 1 centimorgan (cM) que indica una posibi-

lidad de recombinacin de 1 %. Los mapas genticos muestran el orden y la
probabilidad de que 2 loci cercanos se separen mediante recombinacin.
Las caractersticas del mapa gentico estn en correspondencia con el enfo-

que docente de este captulo ya que aunque el mapa fsico se ha logrado por el
desarrollo de tcnicas de alta resolucin, el mapa gentico ofrece la posibilidad
de una visin ms exacta de la segregacin de 2 genes, en las generaciones de
una familia o de un grupo de familias con caractersticas genticas especficas
y ofrece la posibilidad de localizar de manera ms exacta un gen causante de
una enfermedad heredable, que sin estos mtodos solo pueden ser estudiados
por su expresin fenotpica.
La secuenciacin del genoma humano ha revelado la utilidad de nuevos tipos

de marcadores genticos, con localizaciones en cromosomas especficos, un
ejemplo de estos son los ya citados RFLP. Las caractersticas genticas de
estos tipos de marcadores, se ofrecen en el captulo 15.
El estudio con fines de identificar ligamiento, debe partir de una familia que
sea informativa para el marcador gentico seleccionado, la cual permita detec-
tar la forma de transmisin del gen de inters mdico.
Pero existen limitantes, se debe recordar que en ocasiones resulta difcil iden-
tificar la expresin del defecto por diferentes razones como son:
Penetrancia reducida.
Expresividad variable.
Expresin fenotpica tarda.
Heterogeneidad clnica y gentica.
N
Los marcadores genticos que son tratados con amplitud en el captulo 15,
CI
han sido extremadamente tiles y permiten un acercamiento a las investigacio-
nes de cruces pruebas, las cuales se realizan en especies con reproduccin
UC
sexual.
Dentro de los marcadores genticos estn aquellos que se caracterizan por
OD
su deteccin genotpica en el ADN, por ejemplo los ya referidos RFLP, son ms
eficaces aunque no sean genes expresables.
PR
Una secuencia de ADN con 2 alelos distinguibles y que se encuentren en la
RE
poblacin con una frecuencia lo suficientemente alta, como para que se puedan
distinguir en las familias que se estudien. Suelen tener alto valor en anlisis de
SU
ligamiento por el mtodo de recombinacin.

Se considera la siguiente familia (Fig.13.8) en la que se representa la segre-
DA
gacin de la enfermedad gentica neurofibromatosis y segregacin de los alelos

BI
de 2 loci RFLP.
I
Para su mejor comprensin se definen los alelos de los 3 loci en estudio:

OH
Locus 1= Tiene 2 alelos nombrados A y a.

Locus 2 = Tiene 2 alelos B y b.
PR
Locus neurofibromatosis = 2 alelos; D (NF1), es el alelo mutado que expresa

la neurofibromatosis tipo I y su alternativa d, el alelo no mutado.
La mujer I-2 presenta la enfermedad gentica neurofibromatosis 1 (NF1)
que se hereda con un patrn de herencia autosmica dominante y la enferme-
dad tiene expresividad variable. El gen de la NF1 se representa por la letra D y
su alelo no mutado por d.
Este gen se encuentra en el cromosoma 17 y se conoce que los marcadores
genticos representados por los loci 1 y 2 tambin se encuentran en este
cromosoma.
La mujer I-2 adems de la NF1 tiene los alelos A, a y B, b correspondientes
a los loci 1 y 2, respectivamente.
Se trata de analizar la relacin de vecindad entre los loci D relacionados con
la enfermedad y los loci marcadores 1 y 2.
N
CI
Fig. 13.8. Familia que presenta NF1 en las dos generaciones. La madre afectada recibi
UC
la mutacin D junto a los alelos B y A, y a partir de este conocimiento se puede realizar
el anlisis de segregacin de ese cromosoma en sus hijos. Observe que siempre que est
OD
presente la enfermedad, los hijos han heredado el alelo A del locus 1 lo que sugiere
ligamiento entre los loci D y A, mientras que los hijos no afectados han recibido siempre
PR
el alelo a homocigtico y cualquiera de los alelos del locus 2. Sugiere ligamiento estre-
cho entre los loci D y 1 y no ligamiento o ligamiento incompleto entre los loci D y 2 al
RE
observarse recombinante entre los alelos B del locus 2 y el locus D, como se observa en
los hijos 2, 3 y 5. La variacin en la expresividad de esta enfermedad gentica resulta una
SU
limitante para definir ligamiento entre estos dos loci. Ver explicacin detallada en el
texto.
DA
BI
I
En esta familia se puede observar la tendencia de segregacin entre el gen D

OH
(NF1) y los otros 2 loci y se observa que todos los hijos enfermos de esta mujer
los cuales tambin expresan la enfermedad, siempre que segregan el cromosoma
PR
17 con la mutacin de la enfermedad segregan el alelo A del locus marcador 1,

mientras que para el locus 2, los hijos enfermos pueden llevar al alelo B o el b
indistintamente, esto puede hacer pensar que exista un ligamiento entre el gen
de la NF1 y el alelo A del locus 1 y que no existe ligamiento entre el gen de la
NF1 y los alelos B o b, del locus 2.
De esta forma en esta familia se puede predecir por la presencia del alelo A
del locus 1, que el gen de la NF1 estar presente en el individuo.
Pero como el alelo a del locus 1 no segrega con el locus de la enfermedad
NF1, la prediccin de si estos genes estn ligados podra ser explicada por un
evento de entrecruzamiento.
La probabilidad de hacer una prediccin errnea a partir del anlisis de
segregacin de la enfermedad con el alelo A, est dada por la probabilidad de
que ocurra entrecruzamiento entre el locus de la NF1 y el locus 1 que es equi-

valente a la distancia en unidades de recombinacin entre ambos loci.
Esto se complica ms por la expresividad variable de la enfermedad ya que
por una simple inspeccin de la expresin fenotpica, puede que, un miembro
de esta familia que exprese la enfermedad de forma tan ligera, escape al diag-
nstico clnico y que aunque haya heredado el gen mutado no sea detectada la
expresin de la mutacin por el estudio fenotpico.
En estos tipos de enfermedades genticas con variacin en la expresin se
requiere de la profundizacin del estudio clnico y adems el uso de todas las
alternativas posibles que permitan identificar al individuo que presenta la muta-
cin.
Familias con fases genotpicas informativas
N
CI
Para el estudio de ligamiento se necesita que la familia sea informativa y esto
est dado por la relacin entre el locus que produce la enfermedad a estudiar y
UC
el locus que se use como marcador gentico y adems de la fase en que se
encuentren ambos loci, esto significa conocer si los genes estn en acoplamien-
to o en repulsin. OD
PR
Para el anlisis de ligamiento en humanos por estudio de familias, son ms
tiles las familias grandes que las pequeas. Familias que muestran 3 genera-
RE
ciones se consideran ms tiles que las que presentan solo 2 generaciones.

Por ejemplo, al examinar cmo se detecta y mide el ligamiento entre 2 loci
SU
gnicos A y B en una serie de familias se debe valorar que si en los hijos de

estas familias, por informacin de la segregacin meitica de estos loci, apare-
DA
ce que 80 % de hijos son no recombinantes y 20 % de hijos recombinantes,

BI
estos valores indican una frecuencia de recombinacin, que la distancia entre

I
ambos loci debe ser de unos 20 cM.

OH
El estimado, sin embargo, es vlido solo si el nmero de hijos observados en

esta relacin 80:20 es realmente diferente a la proporcin 50:50 que aparece
PR
cuando no existe ligamiento entre 2 loci.

Para evaluar esto se debe calcular la probabilidad relativa de obtener los
datos observados cuando los 2 loci estn ligados en alguna fraccin de
recombinacin que se llamar q(sita), en comparacin con la probabilidad de
que estos no estn ligados.
Por ejemplo si de 5 hijos, 4 son no recombinantes y 1 es recombinante la
relacin debe ser considerada, significativamente, diferente de los valores espe-
rados para segregacin independiente entre estos loci.
Si se observa que la proporcin 80:20 se mantiene cuando se estudian doce-
nas de familias para estos loci gnicos esto avala el ligamiento entre estos loci.
La certeza de esta observacin debe ser calculada matemticamente para
obtener una mayor confiabilidad a los valores observados.
Es por esto que existe un indicador que se calcula como relacin de probabi-
lidad en varios valores. Se puede dar valores de = 0 (ligamiento) y = 0,5 ( no
ligamiento) y as al considerar estos valores se calcula el valor de Z como:
Z = probabilidad de que los datos coincidan con loci ligados en

Probabilidad de los datos si no hay ligamiento
Cuadro 13.2. Frmula para el clculo de lod score
Lod score = Z= log 10 =
P1( )
P2(1/2)
N
CI
P 1 = Probabilidad de ligamiento
P 2 = Probabilidad de segregacin para loci no ligados
UC
= 0.0 e inferior a 0.5 (ligamiento)
OD
= 0.5 segregacin al azar (1/2)
PR
RE
Las probabilidades calculadas se expresan en logaritmo de base 10 llamado

lod score (Z) como logaritmos de probabilidades. El uso de logaritmos permite
SU
la suma simple de los datos obtenidos en las diferentes familias.

As lod score (Z) constituye un mtodo estadstico que se utiliza para deter-
DA
minar en familias si los loci estudiados se encuentran en ligamiento.

BI
Los valores positivos de Z sugieren que ambos loci estn ligados, mientras
I
que valores negativos sugieren ausencia de ligamiento. Por convencin un lod

OH
score (Z) combinado de + 3 o mayor (equivale a ms de 1 000:1 probabilidades

a favor del ligamiento) y se puede considerar una evidencia de que ambos loci
PR
estn ligados.
Los valores en los cuales Z es mayor se aceptan como el mejor estimado de
la fraccin de recombinacin y se le conoce como estimado de probabilidad
mxima.
Se ilustra este anlisis con un ejemplo que demuestra la importancia de este
clculo y el valor de conocer la fase (acoplamiento o repulsin) en que se en-
cuentran los genes a estudiar.
Partiendo de los rboles genealgicos A y B de la figura 13.9, se analiza el
ligamiento entre la NF1 y un locus marcador RFLP con 2 alelos (1 y 2).
En el rbol genealgico A, la madre padece la enfermedad y es heterocigtica
para el locus marcador (1/2) as que no se puede saber si el gen de la NF1
segrega junto al alelo 1 o al 2.
Fig. 13.9. Familia A con marcadores RFLP 1 y 2 no informativos. Familia B, el estudio
N
molecular del abuelo afectado permite reconocer fase de acoplamiento entre el gen D de
la NF1 y el alelo 1 del RFLP estudiado.
CI
UC
El estudio del padre no es informativo tampoco pues el trasmite a sus hijos el
OD
gen sano de la NF1 y el alelo 1 del marcador porque es homocigtico para este.
Partiendo de estos datos se puede inferir que cada hijo hered de la madre el
PR
gen de la NF1 y tambin el alelo 2 marcador, y la hija sana recibe de la madre
RE
el gen recesivo y el alelo 1.

En dependencia de la fase en que se encuentra el gen de la NF1 y los alelos
SU
del locus marcador, los 3 hijos pueden ser recombinantes o no recombinantes.

Qu es lo correcto?
DA
Como no se puede llegar a una conclusin por los datos que se observan, se
BI
deben calcular las probabilidades de los 2 resultados posibles.

I
Se puede asumir que = 0, para esta familia en ausencia de conocimiento

OH
de los genotipos de la generacin de los abuelos, si esto es correcto, el genotipo

fase es D2 y d1, es decir, solo 2 tipos de gametos se deben esperar. Cada hijo
PR
tiene solo una probabilidad de 0,5 () de recibir cada combinacin ya que el

ligamiento que se propone es completo. Como fueron 3 hijos los descendientes
de esta familia, la probabilidad de que todos tengan esta combinacin
es (1/2)3 = 1/8.
Pero de igual forma, podra ser que la fase en que se encuentren ambos loci,
con respecto a la mutacin de la NF1, sea D1 y d2, lo que podra indicar que los
hijos son recombinantes y si = 0, la probabilidad combinada para entrecruza-
miento es 0,5 (1/2) (probabilidad de recibir cualquiera de las combinaciones y 1/
8 nmero de hijos recombinantes); 1/2 x 1/8 = 1/16.
Por otro lado se puede analizar que no hay ligamiento entre el locus de la
NF1 y locus 1/2 de forma tal, que las combinaciones meiticas puedan ser 4
(D1, D2, d1 y d2). La probabilidad de que los 3 hijos observados es (1/4)3 = 1/64
entonces la probabilidad relativa de este rbol genealgico es 1/16:1/64 = 4:1 a
favor del ligamiento, la Z es el logaritmo base 10 de 4 o 0,602, se requieren al
menos 5 familias, con resultados equivalentes para llegar a una conclusin defi-
nitiva considerando = 0, pero mediante programas de computacin desarrolla-
dos se puede establecer el lod score para diferentes valores de .
La familia B (Fig.13.9), es similar a la anterior solo que se conoce el genotipo
del abuelo materno y esto permite establecer la fase en que se ubican los loci
en el cromosoma.
En esta familia queda claro que el gen de la NF1 est en acoplamiento con el
alelo 1 del locus marcador (si se asume que en la meiosis del abuelo materno no
haya existido entrecruzamiento, aunque esto es una inferencia sin certeza).
Si la fase de la madre es D1 y la del padre d1, los 3 hijos observados son no
recombinantes, y al comparar las probabilidades de que exista o no ligamiento,
N
se simplifica pues no se tiene que calcular la fase opuesta. As, la probabilidad
CI
de que los genotipos de los hijos sean D1 o d1 es de 1/2 y si son 3 hijos es (1/2)
3 =1/8 y no 1/16 como cuando se tena en cuenta ambas fases de ubicacin de
UC
los genes por no saber la fase en que se encontraban los genes.
Al igual que con el rbol genealgico A, si no hay ligamiento la probabilidad
OD
de que los hijos tengan cualquier combinacin de ambos loci es (1/4)3 = 1/64 y
PR
la probabilidad relativa es (Z) 1/8:1/64 que da 8:1 (en lugar de 4:1) por lo que la
probabilidad del ligamiento entre ambos loci es mayor, pues el logaritmo de 8 es
RE
0,903, este valor es ms informativo a favor de que exista ligamiento entre

ambos loci, lo que demuestra que para el clculo de la probabilidad de ligamiento
SU
entre 2 loci gnicos, es muy importante conocer la fase (acoplamiento o repul-

DA
sin) en que se encuentren los 2 genes pues permite que el resultado del clculo
a favor o no de ligamiento, sea ms seguro.
BI
La fase debe ser establecida en cada familia por separado y la sumatoria de

I
todas las Z encontradas en cada familia, permite establecer el estimado de

OH
probabilidad de ligamiento.
PR
Utilidad mdica de las tcnicas de biologia molecular

para deteccin prenatal de una mutacin por anlisis
de ligamiento
En los estudios de ligamiento con el uso de marcadores de ADN, la frecuen-
cia de recombinacin entre el gen que causa la enfermedad y el marcador
polimrfico es muy importante, ms aun, que la informatividad de la familia a
estudiar y la fase en que se encuentren el gen y el marcador, porque si se tiene
una frecuencia de recombinacin entre ambos de 5 %, significa un 5 % de error
en la prediccin de si el futuro hijo ser o no afectado en un diagnstico prenatal.
Por ejemplo en el caso de la distrofia muscular ubicada en el cromosoma X,

se pueden hacer estudios de ligamiento con un marcador polimrfico que se
encuentra a 5 unidades de recombinacin del gen que causa la enfermedad. Si
el gen que produce la distrofia muscular se encuentra ligado a un marcador
polimrfico de 4,0 Kb en acoplamiento, este conocimiento permite realizar el
estudio prenatal para una mujer portadora de la enfermedad y as conocer si el
feto ser o no afectado.
En el rbol genealgico de la figura 13.10, el marcador polimrfico de 4,0 kb
esta ligado en acoplamiento al gen de distrofia muscular con una frecuencia de
recombinacin de 5 %. La abuela materna (I-1) del feto estudiado tiene un
genotipo de 3,2 kb/4,0 kb, tiene 2 hijos un varn (II-1) afectado que tiene el
marcador polimrfico de 4,0 kb, lo que indica que la abuela materna (I-1) tiene
ligado el gen de distrofia muscular al marcador polimrfico de 4 kb, la hija
N
(II-2) de esta mujer (I-1) es portadora como su madre 3,2/4,0 y en el diagnsti-
co prenatal, el feto tiene el marcador 4,0 kb. Esto indica que tiene un 95 % de
CI
probabilidad de ser afectado y un 5 % de no ser pues puede existir probabilidad
UC
de entrecruzamiento entre los cromosomas homlogos de la madre.
OD
PR
RE
SU
DA
BI
Fig. 13.10. Fase de acoplamiento entre el marcador de ADN de 4,0 Kb y el gen de la

I
distrofia muscular Duchenne.

OH
La talasemia, enfermedad autosmica recesiva muy frecuente en diferen-

PR
tes pases del mundo se puede diagnosticar por el estado de ligamiento entre el
gen y un locus polimrfico marcador pero para eso se requiere que las familias
indicadas sean informativas y se conozca la fase de posicin del gen y el marca-
dor polimrfico; en las 4 familias que aparecen en la figura 13.11 se muestra la
importancia de estas 2 condiciones para poder realizar un diagnstico de certeza.
La familia No.1 es informativa pues segn el genotipo del hijo afectado el
gen de la talasemia segrega junto a la variante A del marcador gentico. En
esta familia se conoce la fase de ligamiento entre el gen afectado y la variante
del marcador, se puede decir que el feto no ser afectado pues presenta las
variantes recesivas que son el marcador aa.
La familia No. 2 no es informativa pues el gen de la talasemia podra estar
unido al marcador A o al marcador a, en cualquiera de los padres, por lo que el
feto puede ser afectado o portador.
Fig. 13.11. Segregacin de los alelos A y a y la condicin de talasemia, representadas

por los smbolos en negro.
La familia No. 3, tiene el gen talasemia ligado en un padre a la variante

polimrfica A y en el otro a la variante a, o viceversa. El caso es que aunque no
se conoce la fase en s, es informativa pues el feto estudiado AA puede ser sano
N
o portador, pero no enfermo.
CI
La familia No. 4, no es informativa pues su padre tiene el gen afectado ligado
a la variante A del marcador y el otro a la variante a; la hija enferma recibi de
UC
los padres la variante A y la variante a, que tenan ligado al gen afectado pero en
el feto como es heterocigtico como su hermana, no se puede definir si ser
afectado o portador. OD
En la figura 13.12 se presenta otra situacin, pero esta vez utilizando un
PR
marcador que ofrece ms oportunidades de diferenciar genotpicamente a los
RE
miembros de la familia.
Considere una enfermedad autosmica dominante de comienzo en la infan-
SU
cia tarda y que es lentamente progresiva en el adulto joven, adems se carac-

teriza por causar discapacidad motora en el individuo adulto. La mutacin que
DA
expresa la enfermedad se encuentra en ligamiento con un locus polimrfico

BI
denominado A que tiene 4 alelos.

I
En las familias de la figura 13.12 se sealan a los afectados con los smbolos
OH
en negro y los genotipos con los nmeros de los alelos. Solo las familias 3 y
4 resultan informativas (ver leyenda de la figura 13.12 lo que sugiere que se
PR
puede utilizar la informacin para un posible diagnstico fetal en caso de que

esas 2 parejas decidan un nuevo descendiente).
Estos tipos de estudios de ligamiento con un marcador molecular son un
mtodo indirecto que se utiliza en el humano, en general, con propsitos de
estudios prenatales sobre todo cuando no existe posibilidad de aplicar un mto-
do molecular directo ( se dan detalles en el captulo 12). Tambin se utiliza
cuando se quiere conocer si un individuo, con 50 % de probabilidad de haber
recibido la mutacin de uno de sus padres afectado por una enfermedad
mendeliana de inicio tardo, ha heredado la mutacin aun en ausencia de snto-
mas de la enfermedad en el momento del estudio, o cuando se quiere identificar
la condicin de heterocigtico para una mutacin recesiva.
Fig. 13.12. 1) Meiosis no informativa no pueden distinguirse los cromosomas marcado-

res del padre que tiene la mutacin. 2) Meiosis no informativa el nio pudo heredar
cualquiera de los cromosomas de ambos padres. 3) Meiosis informativa y no recombinante,
el nio hered el A1 con el gen mutante del padre. 4) Esta meiosis es informativa y
recombinante ya que el nio hered el alelo A2 por recombinacin en la meiosis paterna
N
y se distingue porque los alelos maternos son A3 y A4.
CI
UC
Resumen
OD
A medida que se avanz en la investigacin sobre el anlisis de la segrega-
PR
cin independiente de la segunda Ley de Mendel, se fue descubriendo que no
siempre esto se cumpla, ya que la vecindad entre los loci localizados en un
RE
mismo cromosoma, constituye un fenmeno a tener en cuenta.

El concepto de ligamiento define la relacin que existe entre loci ubicados
SU
en el mismo cromosoma, esta relacin est basada en la distancia fsica entre

los genes que se ubican en un mismo cromosoma y por el anlisis gentico del
DA
fenmeno de recombinacin que ocurre en la profase de la meiosis I.

BI
Partiendo de estos conceptos generales en esta seccin se analizan diferen-

I
tes conceptos como:

OH
Ligamiento completo: cuando 2 loci se encuentran ubicados en un mismo

cromosoma a una distancia tan pequea que se anula el entrecruzamiento entre
PR
estos, segregando por regla general, en bloque hacia el mismo gameto

Ligamiento incompleto: cuando 2 loci se encuentran ubicados en el mismo
cromosoma a una distancia intermedia que permite entrecruzamiento, pero limi-
tado, entre estos por lo que no se cumplirn las proporciones mendelianas de los
cruces prueba.
Loci o genes no ligados: aquellos que pueden o no ubicarse en el mismo
cromosoma pero la distancia entre ambos es tan grande que el entrecruzamien-
to ocurre de forma libre y cumplen las proporciones mendelianas en los cruces
prueba.
Cruce prueba: cruzamiento que se realiza entre un padre heterocigtico
para todos los genes involucrados en el cruce y otro padre homocigtico para
los genes estudiados.
Frecuencia de recombinacin: clculo de la proporcin de hijos con combi-
nacin recombinantes respecto al total de hijos del cruce, se expresa en propor-
cin o porcentaje y define la distancia aproximada entre los genes ligados. Su
valor va desde 0 (cuando entre los genes existe ligamiento completo) hasta 0,5
(cuando entre los genes no existe ligamiento y segregan cumpliendo la segunda
Ley de Mendel); cuando los valores de la frecuencia de recombinacin son
mayores de 0 y menores de 50 % entre los genes, existe ligamiento incompleto.
Lod score: medida aproximada de ligamiento entre 2 genes ubicados en
cromosomas del hombre, este parmetro indica la probabilidad mxima de que
exista ligamiento entre 2 genes en el hombre.
Marcadores de ADN: secuencias de nucletidos con diferentes caracters-
ticas que por su variabilidad en el genoma humano y entre las diferentes perso-
nas permite que se usen como marcadores para establecer relaciones de
N
ligamiento entre estas secuencias y genes humanos de inters mdico, sobre
todo para potenciar y limitar los riesgos en la aplicacin del asesoramiento gentico
CI
y diagnstico prenatal que se tratan en detalles en el captulo 18.
UC
Bibliografa
OD
PR
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Strikberger, M.W. (1968): Genetics. La Habana Instituto del Libro., Edicin Revolucionaria.
DA
Weaver, R.F., P.W. Hedrick (1991): Basic G.E.N.E.T.I.C.S Brown Publishers.

BI
I
OH
PR
Captulo 14 MARCADORES
GENTICOS
N
CI
UC
Los marcadores genticos se utilizan como instrumentos de investigacin,
OD
tanto para anlisis de ligamiento, como para el estudio de los genes en las pobla-
PR
ciones humanas y al propio tiempo sus caractersticas genticas se amplan con
los conocimientos que aportan estas investigaciones.
RE
Conocer la frecuencia de marcadores genticos especficos en las poblacio-

nes permite por una parte, el incremento de su uso con fines investigativos de
SU
diferentes tipos entre los que se encuentran intereses antropolgicos, forenses y

mdicos y, por otra parte, conocer su ubicacin cromosmica especfica poten-
DA
cia su uso con objetivos de cartografa o mapeo de otros genes que pudieran
BI
ser vecinos, muy cercanos o muy lejanos.

I
Por esta razn, determinar el orden en secuencia de este captulo ha sido

OH
difcil y se pide al lector que se remita a los captulos anteriores y posteriores

para comprender mejor el significado de conceptos de uso obligatorio en el
PR
abordaje del tema, como haplotipos y polimorfismos genticos o sobre algunas

tcnicas moleculares que se explican en el captulo 12.
La gentica y la herencia de los principales marcadores genticos ser el
objeto de este captulo.
Definicin
En la actualidad existen mtodos de estudios citogenticos, moleculares,

bioqumicos e inmunolgicos, que ofrecen la oportunidad de reconocer la diver-
sidad gentica, tanto en el patrn de tincin de los cromosomas, como ya se
describi en el captulo 6, en las protenas, como en la propia estructura del
Marcadores genticos 255
ADN. A esto hay que aadir que cada nuevo cigoto puede contener ms de 100
cambios en pares de bases que no estaban en los genomas haploides recibidos
por el vulo ni por el espermatozoide de sus progenitores y que no se produce en
secuencias codificantes sino en secuencias extragnicas o en regiones no
codificantes del ADN de sus cromosomas. Los marcadores genticos a nivel
de protenas o del ADN, son variaciones, rasgos que diferencian a las personas
y son el resultado de mutaciones que se expresan como fenotipos de fcil iden-
tificacin los cuales no cambian ni con la edad ni con el sexo. Presentan un
patrn simple de herencia y son de relativa frecuencia en las poblaciones.
Sistemas de grupos sanguneos como marcadores

genticos
N
Los sistemas de grupos sanguneos se han considerado marcadores genticos
CI
por excelencia. Existe una gran variabilidad y heterogeneidad en los ms de
30 sistemas de grupos sanguneos que se han ido incorporando a lo largo de la
UC
historia de la gentica humana, con la finalidad de conocer la relacin de vecin-
dad entre el marcador en cuestin y una enfermedad gentica u otro marcador
conocido. OD
PR
Entre estos se encuentra el sistema de grupos sanguneos ABO, descubierto
por Landsteiner en 1900 y que abri nuevos conocimientos en el uso de las
RE
transfusiones de sangre. En el ao 1924 se descubri la herencia mendeliana

del sistema ABO, y desde entonces la fcil identificacin de sus fenotipos por
SU
tcnicas inmunolgicas y la fcil interpretacin de sus genotipos a partir de sus

fenotipos y progenitores, le han conferido la preferencia histrica como marca-
DA
dores genticos.
BI
Por medio del estudio gentico de este sistema se desarrollaron los concep-
I
tos de alelos mltiples y de codominancia entre dos alelos.

OH
En la actualidad el concepto de alelos mltiples se extiende a la heterogenei-

dad gentica allica y el concepto de codominancia se refiere a la relacin que
PR
existe entre dos alelos en cuanto a su expresin cuando ambos forman parte del
genotipo, ya que se expresan simultneamente en el fenotipo, como lo hacen,
cuando estn separados. Depende en gran medida de la profundidad del estudio
del fenotipo.
El fenotipo del sistema de grupos sanguneos ABO se determina por una
simple reaccin antgeno-anticuerpo.
Los antgenos ABO se encuentran en la membrana de los hemates y los
anticuerpos en el plasma sanguneo, de modo que los anticuerpos del tipo de las
inmunoglobulinas M (IgM) que se generan por el sistema inmunolgico y, que
en este caso ocurre de forma natural, no atacan (reaccin antgeno-anticuerpo)
a sus propios antgenos sino a los que el organismo no posee como respuesta de
defensa que caracteriza al sistema inmunolgico del organismo.
Por esto, al clasificar en una gota de sangre los fenotipos ABO con los
anticuerpos anti A y anti B se identifican segn se puede observar en la figura 14.1.
N
CI
UC
OD
Fig. 14.1. Deteccin de los fenotipos del sistema de grupos sanguneos ABO, genotipos
posibles, alelos y locus.
PR
RE
Se reconocen cuatro fenotipos y tres alelos A, B y O. Los alelos A y B tienen

SU
relacin de dominancia completa sobre el alelo O, pero cuando los alelos A y B

estn juntos en el genotipo su relacin de expresin es de codominancia. Ade-
DA
ms, el grupo sanguneo O solo se expresa en los individuos homocigticos para

BI
este alelo como un carcter recesivo.

I
Es importante sealar que el fenotipo A por sus caractersticas inmunolgicas

OH
se clasifica en dos subgrupos denominados A1 y A2, los cuales a su vez tienen

dos alelos denominados A1 y A2 y que incrementan el nmero de alelos para el
PR
locus ABO a cuatro, el fenotipo a 5 y los genotipos a 8, como se observa en la

tabla 14.1.
Tabla 14.1. Fenotipos, genotipos y relaciones de dominancia entre los alelos A1, A2, B y O
Fenotipos Genotipos Relacin de dominancia
A1 A1A1, A1A2, A1O El alelo A1 es dominante sobre los alelos A2 y O

A2 A2A2, A2O El alelo A2 es dominante sobre el alelo O
B BB, BO El alelo B es dominante sobre el alelo O
A1B A1B Ambos alelos se expresan en el fenotipo
A2B A2B Ambos alelos se expresan en el fenotipo
O OO Solo se expresa como homocigtico recesivo
La presencia de cuatro alelos ampla las posibilidades del sistema ABO como
marcador gentico, sin embargo, generalmente se utiliza la informacin relativa
a los alelos A, B y O, para anlisis poblacionales (ver captulo 15) y para la
explicacin de la va de sntesis de estos antgenos, aspecto este de gran impor-
tancia en la comprensin de la interrelacin entre genes y que se expone a
continuacin.
Va de sntesis del sistema ABO

El descubrimiento de las bases bioqumicas de los antgenos del sistema ABO
se produjo en el ao 1968 y a partir de entonces se emplea la denominacin
ABH para referirse a ellos, ver ms adelante detalles. Estos antgenos son
complejos de glicoesfingolpidos que se encuentran formando parte de la mem-
N
brana del glbulo rojo. Esta estructura molecular tiene un ncleo inicial, al cual
CI
se aaden molculas de distintos azcares y, finalmente, los antgenos que ca-
racterizan a este sistema la confiere el azcar terminal. Las enzimas que enla-
UC
zan estos azcares terminales son glicosiltransferasas. Para la formacin de los
OD
antgenos del sistema ABO existe otro locus al que se le denomina H.
Este locus H tiene dos alelos conocidos como H y h por su relacin de
PR
dominancia completa de uno respecto al otro.
El alelo H produce la transferasa H que aade al glicoesfingolpido, precur-
RE
sor de la membrana del hemate, una molcula de L-fucosa, y le confiriere al

glbulo rojo especificidad antignica H. La figura 14.2 muestra esquemas
SU
moleculares de la va de sntesis que se resume a continuacin.

DA
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OH
PR
Fig. 14. 2. La delecin de la guanina en el tercer triplete, provoca un corrimiento del

marco de lectura y la protena codificada no tiene funciones como transferasa.
Este antgeno H resulta ser un precursor para las glicosiltransferasas A y B

que son codificadas por los alelos A y B y que producen los antgenos A y B,
respectivamente.
El locus ABO tiene 7 exones codificantes, los alelos que codifican las
transferasas A y B difieren mnimamente en su secuencia de aminocidos. El
alelo A codifica la protena alfa 1-3-N-acetilgalactosamina transferasa y el alelo
N
B la protena alfa 1-3-galactosil transferasa. Sin embargo el alelo O, aunque
tambin es idntico en su secuencia a los alelos A y B, presenta una delecin de
CI
guanina cerca del extremo terminal del ltimo exn que corresponde con la
UC
regin aminoterminal. Esta delecin se expresa por un corrimiento del marco de
lectura determinando una protena completamente diferente y no funcional como
OD
transferasa, por lo que una simple delecin de una base nitrogenada provoca la
presencia del alelo O en el locus ABO, como se ilustra en la figura 14.3.
PR
La ausencia de transferasa funcional por el homocigtico OO se muestra en
RE
la va de sntesis por la no modificacin del antgeno H que queda en la membra-

na de los hemates de las personas con este genotipo. Por este motivo, el siste-
SU
ma tambin es nombrado ABH. Las personas con fenotipo O presentan en el

plasma de su sangre anticuerpos anti A y anti B pero no anti H. Se puede ver
DA
ms adelante la importancia del uso de anti H en la hemoaglutinacin con el

BI
propsito de conocer los fenotipos del sistema ABO.

I
OH
PR
Fenotipo Bombay
Las personas que tengan el genotipo hh no producen antgeno H, ya que no

codifican transferasa H (fucosil transferasa 1) que une una molcula de L-
fucosa al azcar terminal del glicoesfingolpido precursor (Ver Fig. 14. 3) y, por
tanto, aunque tengan en su fenotipo cualquiera de las combinaciones genotpicas
que contengan a los alelos A y B, estos no se logran expresar aunque tienen la
peculiaridad de que si la pareja de una persona con genotipo hh tuviera genotipo
HH, sus hijos seran todos heterocigticos Hh y entonces podran expresar los
alelos A o B segn fuera su genotipo para el sistema de ABO.
N
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OD
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SU
DA
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I
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Fig. 14.3. Esquema de la va de sntesis de los antgenos ABH que expresan los grupos A,
B y O. Siempre que se expresen los genotipos HH y Hh que codifican la enzima transferasa
PR
H, que une una molcula de L-fucosa al glicoesfingolpido precursor transformndolo en

antgeno H. El genotipo hh no permite la formacin del anfgeno H y los genotipos del locus
ABO no se expresan al no poder formarse los antgenos A, B en el caso de los genotipos
AA, AO, BB, BO y AB y no estar presente el antgeno H para el genotipo OO.
El fenotipo resultante de individuos con genotipo hh se conoce como fenotipo

Bombay ya que fue en ese puerto del estado de Maharashtra, donde se descri-
bi por primera vez por Bhende y cols, en el ao 1952, en una familia que se
caracterizaba por no aglutinar sus eritrocitos. En la actualidad se conoce que en
esa regin de la India, la frecuencia del fenotipo Bombay y, por tanto, de indivi-
duos con genotiopo hh es de 1 en 13 000 habitantes.
El genotipo hh impide la expresin de los alelos A y B del sistema de grupo
sanguneo ABO. Adems, las personas con el genotipo hh no presentan los
antgenos A, B o H por lo que si para la tipificacin fenotpica, no se usa el
anticuerpo anti H, los individuos con este raro fenotipo pueden quedar mal cla-
sificados como falsos fenotipos O.
Sistema Rh
N
Desde el punto de vista gentico el locus Rh, es bastante complejo y su
CI
anlisis no se incluye en los objetivos de este captulo, sin embargo, hay un
UC
anticuerpo anti Rh que es capaz de detectar solo la presencia o ausencia del
antgeno de la membrana del hemate, y no las variaciones bioqumicas del
OD
antgeno. Por lo tanto, a los efectos de este ejemplo, para el locus Rh solo se
tienen dos alelos definidos por las letras D y d. El alelo D, dominante sobre el
PR
alelo d. En la figura 14.4 se resume la herencia de este sistema.
RE
La reaccin antgeno-anticuerpo del sistema Rh ha permitido identificar dos

subgrupos poblacionales: los individuos que presentan el antgeno Rh y que se
SU
clasifican como Rh +, y aquellos que no presentan el antgeno y que se clasifi-

can como Rh-.
DA
A diferencia del sistema ABO, los anticuerpos Rh, que son inmunoglobulinas
del tipo G (IgG) solamente se producen cuando el individuo con genotipo dd y
BI
Rh- se pone en contacto con sangre que presenta el antgeno Rh o sea fenotipo
I
Rh positivo.
OH
En el cuadro 14.1 se ofrece explicacin adicional sobre el fenmeno de in-

compatibilidad materno-fetal y el sistema Rh.
PR
Sistema MN
Este es un sistema de grupos sanguneos de herencia muy sencilla con dos

alelos y tres fenotipos.
El fenotipo MN se presenta porque los alelos M y N son codominantes, o sea
para su deteccin se utilizan los anticuerpos M y N.
Una generalizacin de las caractersticas genticas del sistema de grupos
sanguneos MN se aprecia en la figura 14.5.
La tabla 14.2 resume las caractersticas genticas de 16 sistemas de grupos
sanguneos de herencia mendeliana que tienen una localizacin fsica en
cromosomas especficos.
Cuadro 14.1 Enfermedad hemoltica del recin nacido (EHRN)
La enfermedad hemoltica del recin nacido (EHRN), es un fenmeno que se produce en recin
nacidos hijos de mujeres que presentan Rh -. Las mujeres con fenotipo Rh - tienen un genotipo
homocigtico para el alelo d, y no presentan el antgeno Rh en la membrana de sus hemates.
Si su organismo no se ha puesto en contacto con sangre Rh + por vas como: transfusiones de
donantes Rh+, interrupciones de embarazos, su sistema inmune produce anticuerpos anti Rh.
En ese caso la mujer llega al primer embarazo sin anticuerpos anti Rh. Si su pareja presenta
fenotipo Rh+, con genotipo homocigtico para el alelo D (D/D), el feto habr heredado el alelo
d de la madre y siempre uno de los alelos D del padre y por tanto el fenotipo fetal ser Rh+.
Al torrente sanguneo de la madre pasarn eritrocitos fetales y entonces el sistema inmunolgico
materno, el cual hasta ese momento no se haba puesto en contacto con antgenos Rh, comien-
za a formar rpidamente anticuerpos anti Rh. Estos anticuerpos son inmunoglobulinas del
tipo IgG y pueden, a su vez, pasar por la va de la placenta a la circulacin fetal y hemolizar
a los eritrocitos fetales que se encuentran en formacin y causar la enfermedad hemoltica del
recin nacido, de graves consecuencias, si no se trata.
N
Si la pareja Rh+, tiene genotipo heterocigtico D/d, entonces, para cada gestacin el feto
podra tener 50 % de probabilidad de heredar ambos alelos d de madre y padre y expresar
CI
fenotipo Rh - como el de la madre, y en ese caso la madre no queda inmunizada para producir
anti Rh y para cada embarazo tiene igual probabilidad de tener hijos Rh -, por lo que podra
UC
tener varios hijos sin desarrollar la EHRN, todo depende del azar.
Este grave conflicto inmunolgico se puede minimizar administrando a la mujer Rh -, no
OD
expuesta previamente al antgeno Rh, una dosis de inmunoglobulina anti Rh entre las semanas
28 y 32 de la gestacin y otra despus del parto, de modo que al pasar al torrente de la
PR
circulacin materna, clulas fetales Rh+, estas sern atrapadas y eliminadas, por los anticuerpos
anti Rh, previamente suministrados a la madre y sin sensibilizar al sistema inmunolgico
RE
materno, lo que constituye una medida preventiva que puede eliminar las consecuencias de la
EHRN.
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 14.4. Deteccin de los fenotipos Rh, genotipos posibles, alelos y locus.
Tabla 14.2. Loci y localizacin cromosmica de 16 sistemas de grupos sanguneos
Nombre Locus Localizacin cromosmica
ABO ABO 9q34.2

MN MN 4q28.2-q31.1
Ss Ss 4q28-q31
P P1 22q11.2-qter
Rh RH 1p36.11
Lutheran LU 19q13.2
Kell KEL 7q34
Lewis LE 19p13.3
Duffy FY 1q23.2
Kidd JK 18q12.3
Diego DI 17q21.31
Yt YT 7q22
N
Xg XG Xp22.33
Scianna SC 1p34.2
CI
Dombrock DO 12p12.3
Colton CO 7p14
UC
OD
Cuadro 14.1 Enfermedad hemoltica del recin nacido
PR
(EHRN)Gentica del sistema de histocompatibilidad ma-

RE
yor
SU
El complejo de histocompatibilidad mayor MHC (del ingls, major

DA
histocompatibility complex) est compuesto por un gran grupo de loci o genes

BI
muy ligados, localizados en el brazo largo del cromosoma 6p. Este sistema est
I
muy relacionado con el rechazo que el organismo hace a injertos de tejidos.

OH
El sistema HLA est formado por antgenos genticamente determinados,

presentes en las membranas de los leucocitos de la sangre y en la mayora de
PR
las clulas nucleadas del cuerpo.

Fue descubierto en investigaciones relacionadas con la aceptacin del orga-
nismo al transplante de rganos, particularmente, transplantes renales. Tiene en
cuenta como antecedentes la historia de las transfusiones y el sistema de gru-
pos sanguneos ABO.
En estas investigaciones se encontr una gran variedad de tipos de antgenos
al usar los anticuerpos que producen mujeres multparas contra sus fetos duran-
te la gestacin. La identificacin de su diversidad allica se basa en el estudio
srico inmunolgico, pero actualmente, el sistema HLA est casi completamen-
te caracterizado a nivel molecular, lo que facilita la caracterizacin del genotipo
y de sus haplotipos.
Sobre las bases de sus caractersticas estructurales y funcionales, estos genes
se agrupan en tres clases denominadas: clase I; clase II; clase III.
Las clases I y II corresponden al sistema HLA. Los alelos se designan por
sistema numrico (HLA-A1; HLA-A2; HLA-B5; HLA-DR3; HLA-DR4; etc).
La clase II se encuentra ms cerca del centrmero y en la clase I, sus loci
estn hacia el telmero y en el centro de ambas clases I y II se encuentran los
loci de la clase III. Tanto los antgenos de la clase I como de la clase II son
constitutivos de la membrana celular de linfocitos B, macrfagos y linfocitos T
y tienen un papel muy importante en el desencadenamiento de la respuesta
inmunolgica.
Entre los loci DP y DQ de la clase II se han ubicado otros tres loci: LMP
que codifica componentes de una proteasa multifuncional (DMA y DMB) los
cuales codifican la molcula procesadora de antgenos y otra que codifica para
una protena transportadora asociada (TAP) al procesamiento de antgenos.
De forma continua se descubren nuevos antgenos MHC que aumentan
N
Tabla 14. 3. Incremento de alelos de las clases I y II del
CI
sistema HLA de 1996 a 1997
UC
Loci 1996 1997
HLA-A
HLA-B OD 60
125
83
186
PR
HLA-C 36 42
HLA-DRB1 132 184
RE
HLA-DRB3 5 11
HLA-DRB5 6 12
HLA-DQA1 16 18
SU
HLA-DQB1 25 31
DA
BI
el nmero de loci y de los alelos de cada uno de estos, como se aprecia en la

I
tabla 14.3.
OH
Los loci ubicados en el complejo MHC de la clase III se encuentran entre

las clases I y II y tienen una expansin de ADN de 1 Mb. En ese segmento de
PR
ADN hay una coleccin de loci heterogneos que codifican componentes del
sistema de complemento como las protenas C2 y C4, el locus del gen que
codifica la protena 21 hidroxilasa, locus de gen que codifica para la protena
HSP70 (HSP, del ingls, heat shock protein) que tiene funciones en el trfico
intracelular de protenas, locus del gen para protenas TNF (del ingls, tumor
necrosis factor) que se encuentran involucradas en el control de diversas reac-
ciones inmunolgicas, y otros loci que forman un grupo unido (clster) que
codifican para protenas cuyas funciones no se encuentran aun bien deter-
minadas.
El sistema HLA tiene la peculiaridad de formar un haplotipo, en la figura 14.5
se esquematizan las caractersticas de este.
En la clase I se encuentran los loci HLA-A; HALA-B; HLA-C; HLA-E y
N
Fig. 14.5. Deteccin de los fenotipos MN, genotipos, alelos y locus.
CI
HLA-G. Los dos ltimos (HLA-E y HLA-G) son menos conocidos y en la clase
UC
II los loci HLA-DR, HLA- DQ y HLA-DP.
OD
Cada uno de estos loci presentan una gran heterogeneidad allica, por ejem-
plo, en el locus A se describen ms de 83 alelos y se les nombra A1; A2; A23;
PR
Aw19; Aw74; etc. En el locus B hay 186 alelos descritos y en el locus C, hay
por lo menos, 42 alelos conocidos, lo mismo ocurre en la clase II, en cada uno de
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 14.6. Esquema de ubicacin de las clases I, II y III del sistema MHC. Los nmeros
indicados con las flechas se refieren al nmero de alelos de estos loci, al ser detectados
por estudios moleculares del ADN.
sus loci se describe un gran nmero de alelos, como se aprecia en la tabla 14.3
y se esquematiza en la figura 14.6.
Una persona puede tener para el sistema MHC, un genotipo A1 Bw57 Cw1
DR1 DQw1 DPw6 en un cromosoma y en el cromosoma homlogo A2 B7
Tabla 14.4. Diferentes alelos en uno de los loci del locus B
Genotipo Gametos
A1 Bw57 Cw1 DR1 DQw1 DPw6

A1 Bw57 Cw1 DR1 DQw1 DPw6
50 %
A2 B7 Cw2 DR7 DQw9 DPw5

A2 B7 Cw2 DR7 DQw9 DPw5
50 %
Cw2 DR7 DQw9 DPw5, pero sus hijos heredarn uno u otro haplotipo, ntegros
(Tabla 14.4).
N
CI
La posibilidad de que dos personas compartan un genotipo igual es extrema-
damente baja, solo dos hermanos tienen la posibilidad del 25 %, de haber here-
UC
dado el mismo genotipo o los mismos cromosomas de ambos padres, y tambin
los gemelos monocigticos.
OD
PR
Marcadores moleculares del ADN humano
RE
Adems de los grupos sanguneos y el sistema de histocompatibilidad mayor

SU
HLA como marcadores genticos, existen los denominados polimorfismos de

ADN; el trmino polimorfismo se trata con ms detalles en el captulo 15 de
DA
este texto y se refiere a que la frecuencia de los alelos de un locus se encuentra

BI
distribuida en las poblaciones, de forma tal, que resulta muy probable que dos
I
personas seleccionadas al azar tengan alta posibilidad de ser heterocigticos.

OH
Los avances proporcionados por resultados del Proyecto Genoma Humano

han contribuido con nuevas consideraciones sobre los marcadores genticos
PR
identificados por cambios en la estructura secuencial del ADN humano. Este

tipo de marcador gentico ha sido muy efectivo para el estudio de la cartografa
de genes, ya que se presentan en cada una de las 24 molculas del ADN humano.
En la prctica de la gentica mdica los marcadores moleculares de ADN
son de gran valor para el anlisis por mtodos moleculares indirectos de muta-
ciones que producen enfermedades especficas, con la finalidad de identificar
genotipos fetales con riesgos certeros de haber heredado la mutacin en estudio
y poder realizar el diagnstico prenatal de estas. Los marcadores moleculares
tienen, adems, la ventaja de que estudian directamente el genotipo.
Dos tipos de polimorfismos de ADN se destacan:
RFLP (RFL, del ingls, restriction fragment length): son los proporciona-
dos por mutaciones que cambian la secuencia de reconocimiento de un sitio
de restriccin (polimorfismos de sitio de restriccin). Los polimorfismos de

sitios de restriccin producen los RFLP.
VNTR (del ingls, variable number of tandem repeats): son polimorfismos
de repeticiones de secuencias cortas de ADN, en tandem, que se identifican
utilizando cebadores, los cuales flanquean el locus en estudio y permiten la
amplificacin y obtencin de segmentos de ADN cuyos tamaos varan en
unidades integrales especficas repetidas, y que despus se identifican por
procedimientos tcnicos de electroforesis en gel de poliacrilamida.
Marcadores de sitios de restriccin del ADN (RFLP)
Despus de la aplicacin del southern blot se descubri que todas las perso-
nas no tenan los sitios de corte localizados siempre en el mismo lugar en una
N
secuencia de ADN al utilizar la misma enzima de restriccin y que las secuen-
cias de cambio se deban a la herencia de mutaciones por creacin de un nuevo
CI
sitio reconocido por la enzima, o por la desaparicin del que ya exista. Teniendo
UC
en cuenta los cientos de enzimas de restriccin que se pueden utilizar, es senci-
llo comprender la gran cantidad de secuencias de ADN que se pueden obtener.
OD
Basado en la posibilidad que brinda este anlisis, se le nombr RFL y como se
generan alelos para cada segmento de ADN que se analiza, lo suficientemente
PR
frecuentes o polimrficos, se ha aadido la P, y se nombran RFLP. En la actua-
RE
lidad esta condicin y el hecho de conocer su posicin genmica los declara

como los mejores marcadores genticos. Tienen un patrn simple de herencia
SU
codominante.
Los RFLP se nombran de la forma siguiente: por ejemplo, en la figura 14.7, el
DA
RFLP estudiado, D14S1 significa: la D del DNA (siglas en ingls del ADN), el
nmero que sigue indica el cromosoma, en este caso el cromosoma 14, la letra
BI
S se refiere al estudio de una simple cadena de ADN y el ltimo nmero identi-

I
fica el locus, en este ejemplo el 1.

OH
Los RFLP tienen baja informatividad, pues solo tienen dos alelos y las meiosis
PR
en los individuos del rbol genealgico que se estudie, a menudo, no son infor-
mativas.
Marcadores de repeticiones en tndem de ADN
Estos marcadores de repeticiones en tndem son el resultado de inserciones

o deleciones (indels) que originan un elevado nmero de alelos (multiallicos) a
diferencia de las deleciones o inserciones que solo originan dos alelos a los
cuales se les denomina simples porque la diversidad de genotipos resulta reducida.
Los indels multiallicos de repeticiones en tndem se encuentran en el ADN
no codificante. Hay tres subclases de estas repeticiones en tandem:
ADN satlite de las regiones pericentromricas y centromricas (ver captulo 3).
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
Fig. 14.7. Corrida electrofortica de RFLP del locus D14S1. Observe que resulta fcil
DA
identificar los genotipos de los padres y hacer el anlisis de segregacin de los alelos
BI
paternos en los hijos.

ADN minisatlite.
I
OH
ADN microsatlite.
PR
Los minisatlites son segmentos de ADN denominados VNRT (del ingls,

variable number of tandem repeats) que se agrupan en las regiones telomricas
de los cromosomas, son muy informativos por la cantidad de alelos que presen-
tan, tienen fcil localizacin fsica, requieren de tcnica de southern blot, ya
superada por tcnicas de PCR y electroforesis en gel de poliacrilamida para la
identificacin de las repeticiones en tndem. Su gran polimorfismo proporciona
alta probabilidad de diversidad de heterocigticos con fines de estudios indirec-
tos de enfermedades monognicas, como se puede apreciar en la figura 14.8.
Los ADN microsatlites tambin llamados polimorfismos de repeticiones en
tndem cortas, o polimorfismo de repeticin de secuencias simples, o sea un
tipo de VNTR en el que tanto el arreglo (por lo general 100 pb) como la unidad
repetida (dinucletidos y trinucletidos) son pequeos. Los microsatlites estn
N
CI
UC
OD
Fig. 14. 8. ADN minisatlite del locus B. Observe que el uso de una sonda nica que
PR
identifica la regin de ADN del locus, permite detectar 4 alelos que se diferencian por el
nmero de repeticiones en tandem que median entre la hibridacin de la sonda y el sitio
RE
de restriccin identificado por la enzima de restriccin especifica. En el rbol genealgico

se ofrecen los resultados de un estudio molecular indirecto utilizando el locus B que se
SU
conoce que se encuentra estrechamente ligado al locus con una mutacin para una
enfermedad monognica autosmica dominante. Ambos padres son heterocigticos
DA
para los alelos; 1/3 la madre, que se encuentra afectada y 2/4 el padre. El cromosoma
BI
materno con el alelo 1 es en el que se encuentra el locus con la mutacin para la enferme-
I
dad. Los hijos que reciban el cromosoma con el alelo 1 tienen alta probabilidad de
OH
heredar la enfermedad.
PR
dispersos o diseminados en la totalidad del genoma, son muy informativos y se

identifican por PCR multiplex automatizado.
Adems de las ventajas que ofrecen los microsatlites, estn los SNP (del
ingls, single nucleotide polymorphism) o polimorfismo de simple nucletido.
Los SNP se encuentran distribuidos a lo largo de las 24 molculas de ADN.
Este tipo de marcador es muy utilizado en las actuales investigaciones
genmicas, ocurre con gran frecuencia en el ADN y se puede tipificar con
facilidad por secuenciacin mediante mtodos automatizados sin electroforesis,
lo que hace posible analizar al mismo tiempo, enormes cantidades de muestras.
El polimorfismo se origina por el cambio de un simple nucletido aislado.
La tabla 14.5 ofrece un resumen de lo expuesto hasta aqu sobre las caracte-
rsticas de los marcadores de ADN.
Al comparar los marcadores moleculares con otros marcadores como los de
grupos sanguneos se observan diferencias notables en su utilidad, por ejemplo,
para estudios de ligamiento utilizando el sistema de grupos sanguneos se nece-
sita sangre fresca, y antisueros, para el anlisis de identificacin del fenotipo, no
siempre es posible deducir el genotipo por el fenotipo y se requiere de informa-
cin de varias generaciones con la finalidad de identificar los genotipos para los
casos de relacin de dominancia completa entre los alelos. No siempre resultan
suficientemente informativos y sus loci se encuentran ubicados en regiones
cromosmicas especficas como se aprecia en la tabla 14.6.
Tabla 14.5. Tipos de marcadores moleculares y sus caractersticas genticas y tcnicas
N
Tipo de marcador Caractersticas
CI
RFLP de ADN Ofrece dos tipos de alelos y se estudia tanto por southern
UC
blot como por PCR
ADN minisatlite VNTR Ofrece muchos alelos, es muy informativo. De fcil localiza-
(variable number of tandem cin fsica. Tiende a agruparse en los extremos de los
repeats) repeticiones de 10 a ODcromosomas. Se estudia por Southern blot y PCR
100 pb
PR
ADN microsatlites STRP Ofrece muchos alelos, es muy informativo. De fcil localiza-
RE
(short tandem repeat cin fsica. Distribuido en la totalidad del genoma. Se estudia
polymorphisms) repeticiones por PCR y multiplex automatizado
di- tri-y tetranucletidos
SU
SNP (polimorfismo de simple Es menos informativo que los microsatlites. Solo tiene dos
nucletido) de ADN alelos. Puede identificarse a gran escala mediante equipo au-
DA
tomatizado y no requiere electroforesis en gel

BI
I
Tabla 14. 6. Loci de sistemas de grupos sanguneos y regiones cromosmicas involucradas (ver
OH
tambin la tabla 14. 2)

PR
Cromosomas p q
1 p34.2 locus SC q23.2 FY

p36.11 locus RH
4 q28.2-q31.1 locus MN
q28-q31 locus Ss
7 P14 locus CO q22 locus YTq34 locus KEL
9 q34.2 locus ABO
12 P12.3 locus DO
17 q21.31 locus DI
18 q12.3 locus JK
19 P13.3 locus LE q13.2 locus LU
22 q11.2-ter locus PI
X P22.33 locus XG
En el caso del sistema HLA, aunque constituyen haplotipos de alta

informatividad, solo son tiles para ubicar loci ligados en 6p21.3.
Sin embargo, cada uno de los marcadores estudiados en este captulo tiene
utilidades mdicas, forenses y genticas.
Resumen
Los marcadores genticos tienen que cumplir requisitos que permiten deno-
minarlos entre ellos, encontrar su distribucin en las poblaciones de herencia
mendeliana simple y tener fcil determinacin. Los sistemas de grupos sangu-
neos y el sistema de histocompatibilidad mayor (MHC) tienen estas caracters-
ticas, aunque tienen limitantes ya que para su estudio se requiere de sangre
fresca y antisueros y los genotipos no siempre se pueden deducir por el fenotipo.
N
La va de sntesis de los antgenos ABH es una verdadera demostracin que
CI
ilustra la accin de los genes en la expresin de un carcter. Mediante las
transferasas, que son protenas determinadas por genes, se producen los antgenos
UC
que son glicoesfingolpidos. Esta va es tambin una demostracin de interaccin
OD
entre los genes y permite comprender de mejor manera fenmenos como la
penetrancia reducida de un gen.
PR
Los marcadores de excelencia en el momento actual con fines forenses y de
estudios indirectos de ligamiento son los obtenidos del ADN, en especial los
RE
minisatlites y microsatlites por su carcter polimrfico, su amplia localizacin

SU
cromosmica y fcil determinacin genotpica directa.

DA
Bibliografa
BI
I
Bencomo Hernndez, A., Alfonso Valds, M.E., Gonzlez Sampedro, R., Fernndez Estrada, J.
OH
y A. Ballester Santovenia (1997): Frecuencia de los grupos sanguneos A1, A2, Aint, Ael, B y
O en donantes de sangre. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter., 13:122-31.
PR
Nussboum, R. L., Mc Irmesn R.R., H.F. Willard (2008): Thompson & Thompson: gentica en
Vogel, F., V. Motulsky (1979): Human Genetics. Problems and Approaches. New York: Springer
-Verlag.
Los genes en las poblaciones humanas 271
Captulo 15
LOS GENES EN LAS
POBLACIONES HUMANAS
N
CI
UC
Aunque la divulgacin de la secuenciacin de las bases que componen al
OD
genoma humano no permite identificar diferencias biolgicas entre individuos
de la especie humana que justifiquen diferencias y marginaciones sociales, s
PR
existen diferencias relacionadas con las frecuencias de alelos, que explican
RE
variaciones genticas del desarrollo entre los individuos, de modo que loci que
expresan el mismo carcter, pueden tener un amplio rango de diversidad en sus
SU
cualidades fenotpicas.
As se definen las razas o grupos raciales mayores en caucsicos, negros y
DA
asiticos, cada uno de los cuales tienen a su vez subgrupos.

BI
Como ya se ha explicado en captulos anteriores, las bases de las diferencias

I
entre los alelos de un locus surgen de las mutaciones.

OH
La seleccin de mutaciones favorables, en respuesta a condiciones ambien-

PR
tales o a la probabilidad de sobrevivir de mutaciones neutrales o beneficiosas

junto con un grado de aislamiento reproductivo entre los grupos, marcan las
diferencias genticas entre las poblaciones.
A esto se aade el paso de los periodos vividos como el glacial de hace
100 000 aos, que impuso grandes barreras naturales entre los grupos humanos
existentes sobre la Tierra.
Con el tiempo cada grupo se subdividi en numerosas subpoblaciones a las
que se les denomina grupos tnicos, con sus propias peculiaridades genticas y
ambientales.
De ah que existan tantas diferencias entre las frecuencias de los alelos de un
locus, al comparar, desde este punto de vista las caractersticas genticas
de las poblaciones.
Por ejemplo, el alelo que expresa el grupo sanguneo B es comn en asiti-

cos, pero est ausente en la poblacin aborigen americana; la enzima alcohol
deshidrogenasa que tiene tres loci: ADH1; ADH2; ADH3. La variante de la
ADH2 es mucho ms frecuente entre los japoneses (90 %) que entre los euro-
peos (15 %).
Este captulo est dirigido al anlisis de cmo estudiar los genes en las pobla-
ciones humanas.
Gentica poblacional
La gentica poblacional se dedica al estudio matemtico de la distribucin de
los genes y de los factores que comprometen las variaciones y fluctuaciones de
sus frecuencias en las poblaciones humanas.
N
En gentica mdica tiene mucho en comn con la epidemiologa del estudio
CI
de factores genticos y ambientales que determinan la frecuencia y distribucin
de enfermedades en las comunidades humanas.
UC
Estas dos especialidades, la gentica poblacional y la epidemiologa, se fusio-
nan en la gentica epidemiolgica que aunque estudia, principalmente, aquellas
OD
enfermedades en las que predomina la combinacin de factores genticos y
ambientales y que generalmente presentan patrones complejos de herencia,
PR
entre los que se incluyen las enfermedades comunes del adulto. Tambin enfo-
RE
ca la distribucin poblacional de mutaciones simples que se expresan como

enfermedades severas y raras en el hombre, contribuyendo a una mejor defini-
SU
cin de los riesgos utilizados en el asesoramiento gentico como se explica en el

captulo 18.
DA
La gentica poblacional, como la segregacin en los gametos de simples

BI
mutaciones que siguen las leyes de la herencia mendeliana, se rige por una ley
I
(Ley de Hardy-Weinberg) que se basa en la distribucin de los gametos con su

OH
dotacin gentica en las poblaciones.

PR
Ley de Hardy- Weinberg
En 1908 un matemtico ingls, nombrado George Hardy y el mdico alemn

Wilhm Weinberg formulan de forma independiente la teora que en la actualidad
se conoce como Ley de Hardy-Weinberg. Esta ley enuncia que los genotipos
generados por dos o ms alelos de un locus se distribuyen en las poblaciones en
correspondencia con sus frecuencias y que, tanto las frecuencias de los alelos
como las frecuencias de los genotipos generados por estos, se mantienen cons-
tantes de generacin en generacin. Esta constancia en dichas frecuencias, de
generacin en generacin, se conoce como Ley de Hardy-Weinberg.
El equilibrio enunciado en la Ley de Hardy-Weinberg se mantiene siempre
que las poblaciones sean lo suficientemente grandes, en las cuales los matrimo-
nios sean al azar, la tasa de mutaciones sea constante y no existan factores de
seleccin ni de migracin.
Esta ley tiene dos componentes:
El primero postula que la frecuencia de los tres genotipos generados por las
combinaciones gamticas de dos alelos A y a de un locus, se comportar en
trminos del binomio: (p + q)2 = p2 + 2pq + q2
Asumiendo que p = A y que q = a y p + q = 1
Entonces (A + a)2 = AA + 2Aa + aa
El segundo componente plantea que si las frecuencias de los alelos no cam-
bian de generacin en generacin tampoco cambiarn las frecuencias de sus
genotipos en la poblacin.
El primero de estos dos componentes se expresa de forma matemtica en la
tabla 15.1.
N
Tabla 15.1.Fundamento matemtico del equilibrio postulado en la Ley de Hardy-Weinberg
CI
Genotipos de Genotipos de la descendencia Genotipos posibles
UC
parejas en trminos de p y q de la descendencia
AA Aa aa
AA x AA
OD
p 2 x p2 = p 4 (p 4 )
PR
AA x Aa p2 x 2pq = 2 p3q ( 2 p3q) ( 2 p3q)
Aa x AA 2pq x p2 = 2 p3q ( 2 p3q) ( 2 p3q)
RE
AA x aa p2 x q2 = p2q2 (p2q2 )
aa x AA q2 xp2 = p2q2 (p2q2 )
SU
Aa x Aa 2pq x 2pq = 4p2p2 (4p2q2) (4p2q2) (4p2p2)

Aa x aa 2pq x q2 = 2pq3 (2pq3) (2pq3)
DA
Aa x Aa q2 x 2pq = 2pq3 (2pq3) (2pq3)

Aa x aa q2 x p2 = q4 (q4)
BI
I
OH
La suma de los posibles genotipos, en trminos algebraicos por columnas de

las descendencias, correspondientes a los genotipos AA, Aa y aa de la tabla
PR
15.1 ser la siguiente:

AA = p4 + p3q + p3q + p2q2 = p2 (p2 + 2pq + q2 ) = p2 (p + q )2, pero como p
+ q = 1 la columna de genotipos AA = p2
Aa = p3q + p3q + p2q2 + p2q2 + 2p2q2 + pq3 + pq3 = 2pq (p2 + 2pq + q2) = 2pq
(p + q )2 pero como p + q = 1 la columna de genotipos Aa = 2pq
aa = + p2q2 + pq3 + pq3 + q4 = q2 (p2 + 2pq + q2 ) = q2 (p + q )2 pero como p
+ q = 1 la columna de genotipos aa = q2
Esto demuestra que cualquiera que sea la combinacin genotpica de la pare-

ja, la segregacin de dos alelos de un locus, en los gametos ser igual a:
(p + q)2 = p2 + 2pq + q2, siempre que se cumplan los requisitos ya mencionados.

Para conocer las frecuencias de los alelos de un locus especfico, as como

las frecuencias de los genotipos que estos generan, es necesario realizar estu-
dios que permitan llegar a este anlisis y que se fundamentan en la interpreta-
cin matemtica de la Ley de Hardy-Weinberg. El primer paso es conocer la
frecuencia con la que estos alelos se expresan, por medio de la identificacin
del fenotipo en cuestin, el tipo de herencia y la relacin de expresin que existe
entre estos alelos.
Frecuencia fenotpica
Determina el nmero de individuos que expresan una cualidad del fenotipo

en estudio, en relacin con el total de individuos de la poblacin problema recibe
el nombre de frecuencia fenotpica. Este dato se expresa, generalmente, en
N
porcentaje.
CI
Frecuencia genotpica
UC
OD
A su vez, las veces en que aparecen cada uno de los genotipos generados por
las combinaciones, dos a dos de los alelos involucrados en el locus que se
PR
estudia relacionado con el total de genotipos (que ser igual al total de individuos
RE
contemplados en el estudio) recibe la denominacin de frecuencia genotpica.

Los resultados de este anlisis se dan tanto en porcentaje como en proporcin.
SU
Frecuencia gnica
DA
BI
El trmino frecuencia gnica se refiere al nmero de veces que un alelo se

I
encuentra presente en relacin con el nmero total de alelos de la poblacin en

OH
estudio, para ese locus. Los resultados del anlisis de la frecuencia gnica, a
diferencia de las anteriores, siempre se expresa en proporciones y la suma de la
PR
frecuencia de cada alelo estudiado para ese locus ser igual a uno.
La gentica poblacional tiene varios enfoques para su estudio, uno de estos
es de inters mdico cuando, al menos, uno de los alelos corresponde con una
mutacin que produce una enfermedad gentica y el conocimiento, tanto de la
incidencia fenotpica del defecto, como de la frecuencia gnica del alelo mutado,
as como de la frecuencia genotpica 2pq, proporciona datos de gran importan-
cia que tanto las autoridades del sistema de Salud, como los mdicos de asisten-
cia y en especial los genetistas clnicos, deben tener presentes para la atencin
preventiva del defecto.
Otro de los enfoques es de inters gentico, antropolgico, biolgico y tam-
bin mdico legal. Este tipo de enfoque est relacionado con los datos que
proporcionan las frecuencias de alelos producidos por mutaciones, los cuales
no generan en su expresin consecuencias mdicas, sino, ms bien, variaciones
genticas representadas por las cualidades alternativas de los caracteres en
estudio y que contribuyen a la diferenciacin fenotpica de los individuos. Los
marcadores genticos estudiados en el captulo 14 son ejemplos de estos.
Frecuencias fenotpicas, genotpicas y gnicas entre

dos alelos con dominancia completa
Para los clculos de las frecuencias fenotpicas, genotpicas y gnicas entre

alelos con relacin de dominancia completa se ha seleccionado como marcador
gentico, al sistema de grupo sanguneo Rh. Para su mejor comprensin se
analiza el protocolo de estudio siguiente
N
Poblacin hipottica: Ciego de vila.
CI
Muestra: 600 individuos de la poblacin de la ciudad.
Marcador gentico: Sistema de grupos sanguneos Rh.
UC
Objetivos: Calcular las frecuencias fenotpicas, genotpicas y gnicas del sis-
tema de grupos sanguneos Rh.
OD
Mtodo de estudio: Pesquisa de los fenotipos Rh positivo o negativo, utilizan-
PR
do anti Rh en sangre fresca obtenida de los 600 individuos.
RE
La hemoclasificacin del sistema Rh permite identificar dos subgrupos

poblacionales bien definidos: los individuos que presentan el antgeno Rh y que
SU
se clasifican como Rh +, y aquellos que no presentan el antgeno y que se

clasifican como Rh-.
DA
BI
Clculo de la frecuencia fenotpica

I
OH
Frecuencia fenotpica para los individuos Rh + de este estudio:

450 / 600 x 100 = 75,0 %
PR
Frecuencia fenotpica para los individuos Rh - de este estudio:

150 / 600 x 100 = 25,0 %
Clculo de la frecuencia genotpica
Los fenotipos homocigticos dominantes DD y los genotipos heterocigticos

Dd estn todos contemplados entre los 450 individuos Rh+. Sin embargo, la
frecuencia genotpica de los homocigticos recesivos dd coincide con la fre-
cuencia fenotpica de Rh negativos (Rh-). Para conocer la frecuencia de los
genotipos DD y Dd, como hay relacin de dominancia completa entre estos
alelos, se necesita conocer las frecuencias gnicas de los alelos D y d.
Clculo de las frecuencias gnicas
Los alelos D y d, en la poblacin que se estudia deben combinarse segn el

binomio cuadrado perfecto (p + q)2 = p2 + 2pq + q2.
En este estudio p = D y q = d y a su vez las frecuencias de los genotipos DD
y Dd, sern equivalentes a: p2 + 2pq, segn la distribucin de los gametos D y d
en la poblacin.
Entonces q2 ser igual a la frecuencia fenotpica y genotpica de los indivi-
duos Rh-, que representan 25 %, por lo tanto la frecuencia del alelo d puede ser
determinada hallando la raz cuadrada de la frecuencia fenotpica pero utilizan-
do su valor en proporcin (0.25).
N
CI
esta ser la frecuencia gnica del alelo d, entonces si las frecuencias de p + q = 1, la
UC
frecuencia de p = 1 q ; y finalmente la frecuencia gnica del alelo D ser igual
a 0,5.
OD
Las frecuencias de los genotipos DD y Dd se pueden calcular sustituyendo
los valores de p=D= 0,5 y los de q=d = 0,5 en: p2 + 2pq siendo el valor de los
PR
homocigticos dominantes (DD) igual a (0,5) 2 = 0,25 o 25 % y los heterocigticos
RE
(Dd) igual a 2(pq) = 2 (0,5 0,5) = 0,5 o 50 %.

SU
Frecuencias fenotpicas, genotpicas y gnicas entre

dos alelos codominantes
DA
BI
Para este caso se utiliza otro grupo sanguneo. Se trata del grupo MN, del
I
locus con igual denominacin. Los antgenos presentes son tambin denomina-
OH
dos M y N, y sus correspondientes anticuerpos, anti M y anti N.

Los fenotipos que se identifican por simple hemoclasificacin, en este caso
PR
son tres:
M, MN y N.
Un ejemplo de esto aparece cuando se estudian en una poblacin de 1 419
personas:
El fenotipo MN coincide con el genotipo MN ya que ambos alelos son
codominantes, concepto que se trata en detalles en el captulo 14.
La frecuencia fenotpica y genotpica coincide cuando los alelos que se estu-
dian son codominantes (Tabla 15.2).
Tabla 15.2. Fenotipos M, MN y N en la poblacin de 1 419 individuos
Fenotipos Genotipos No. de individuos Frecuencias fenotpicas y genotpicas
M MM 392 392 / 1419 x 100 = 27,6 %

MN MN 707 707 / 1419 x 100 = 49,8 %
N NN 320 320 / 1419 x 100 = 22,6 %
Total 1 419 100 %
Las frecuencias gnicas se muestran como sigue:

Todos los genes M = (392 x 2 + 707) / 1419 x 2 = 0,53
Todos los genes N = (320 x 2 + 707) / 1419 x 2 = 0,47
(Se tiene en cuenta que cada individuo posee dos alelos)
N
Se cumple que la frecuencia gnica de dos alelos en la poblacin es igual a 1.
CI
UC
Frecuencias fenotpicas, genotpicas y gnicas entre alelos
mltiples
OD
El mejor ejemplo para la determinacin de las frecuencias fenotpicas,
PR
genotpicas y gnicas de alelos mltiples es el sistema de grupos sanguneos
RE
ABO.
Al existir tres alelos para el locus ABO, las posibilidades de combinaciones
SU
para estos alelos en la poblacin se extienden al trinomio:

(p + q + r) 2 = p2 + 2pq + q2 + r2 + 2 pr +2qr
DA
BI
Si se determinan las frecuencias fenotpicas, genotpicas y gnicas en una

I
poblacin de 180 personas y se aplica la hemoclasificacin puede encontrarse

OH
una distribucin como aparece en la tabla 15.3.

PR
Tabla 15.3. Fenotipos y frecuencias fenotpicas para el sistema ABO
A B AB O Total
Fenotipos 74 17 7 82 180
Frecuencias fenotpicas 41,11 % 9,44 % 3,89 % 44,89 %
Genotipos AA+AO BB+BO AB OO
Frecuencias genotpicas p2 ; 2pr q2 ; 2qr 2pq r2
En este caso para obtener las frecuencias genotpicas se requiere calcular

las frecuencias gnicas de los alelos p, q y r.
El anlisis se inicia por el clculo de la frecuencia gnica de O:
Los individuos que tienen los grupos A y O en la poblacin estn representa-

dos por las combinaciones de los alelos p y r en el binomio.
N
CI
UC
Las frecuencias gnicas de los alelos A, B y O en la poblacin estudiada de
180 individuos sern: OD
O = r = 0, 67 A = p = 0, 25 B = q = 0, 08
PR
RE
Las frecuencias genotpicas se exponen en la tabla 15.4.

SU
Tabla 15. 4. Una vez conocida la frecuencia gnica de los alelos A, B y O es posible calcular las
frecuencias genotpicas
DA
BI
Genotipos AA AO BB BO AB OO
I
Frecuencias p2 2pr q2 2qr 2pq r2

OH
genotpicas 6,25 % 33,50 % 0,64 % 10,72 % 4,00 % 44,89 %

PR
Cmo se sabe si una poblacin mantiene sus genes para un locus especfico
en equilibrio Hardy- Weinberg?
Si se supone que mediante una investigacin previa de 20 aos, se ha cono-
cido que la frecuencia de los alelos para el sistema de grupos sanguneos M, N
fue de 0, 53 para el alelo M y de 0, 47 para el alelo N, y se desea conocer si en
esa poblacin se mantienen las frecuencias gnicas y genotpicas en equilibrio
Hardy-Weinberg (Tabla 15.5).
Si se determinan los grupos sanguneos M y N en una poblacin de 2 000
sujetos, utilizando la prueba estadstica chi-cuadrado (X2) que permita estable-
cer si existen o no diferencias significativas entre lo esperado y lo observado, se
puede conocer si realmente se mantiene el equilibrio.
Tabla 15.5. Nmero de individuos con los tres fenotipos M, MN y N esperados, calculado a
partir de las frecuencias gnicas de los alelos M y N y el nmero de fenotipos observados al
aplicar la hemoclasificacin para los antgenos M y N
Fenotipos Nmero de individuos siendo Nmero observado segn nueva

M = p = 0,53 y N = q = 0,47 hemoclasificacin
M P2 x 2 000 = 562 567

MN 2pq x 2 000 = 996 998
N q2 x 2 000 = 442 435
Total 2 000 2 000
X2 =S [ (O - E) 2 / E ] = 0,158 (no significativo para un grado de libertad).

Entonces la poblacin se mantiene en equilibrio Hardy- Weinberg para este
N
marcador gentico.
CI
Frecuencias y genotipos de genes ligados al cromosoma X
UC
OD
El clculo en estos casos es relativamente sencillo, debido al carcter
hemicigtico del sexo masculino para mutaciones no afectadas por fenmenos
PR
de seleccin.
Basta entonces conocer la incidencia del fenotipo en varones en los que hay
RE
solamente dos alternativas que corresponden a las frecuencias gnicas de p y q.

En las mujeres, como pueden ser homocigticas dominantes o recesivas y
SU
heterocigticas, la estimacin de las frecuencias genotpicas se har como co-

rresponde a la distribucin de estos dos alelos segn (p + q)2 = p2 + 2pq + q2,
DA
sustituyendo en p y q los valores de frecuencias gnicas estimadas a partir de

BI
los fenotipos de los varones.

I
Un buen ejemplo es la frecuencia de la ceguera para el color (mutacin que

OH
se expresa como daltonismo y que individualiza muy bien el carcter en hom-

bres) en una poblacin. Si se supone que cada 1 000 hombres, 80 sean daltnicos,
PR
la frecuencia gnica de q ser igual a 80 entre mil, o sea 0,08 y la de p de 0,92.

Ya con las frecuencias gnicas se pueden estimar las frecuencias genotpicas
en las mujeres haciendo la sustitucin pertinente segn p2 + 2pq + q2.
Factores que alteran el equilibrio de Hardy-Weinberg

en una poblacin
Matrimonios no al azar
Cuando en una poblacin grande los matrimonios son al azar los alelos pue-
den combinarse por la segregacin de estos en los gametos con igual probabilidad.
De esta forma se permite una contribucin de sus frecuencias en la pobla-

cin de forma aleatoria. Sin embargo, aun cuando las poblaciones sean suficien-
temente grandes, en ocasiones existen fenmenos sociales de estratificacin,
segn grupos raciales, que interfieren con la seleccin azarosa de las parejas,
por ejemplo, la divisin entre negros y blancos.
Por otra parte, en ocasiones la seleccin clasificada de las parejas por su
inteligencia, forma y color del cabello, la estatura, algunas caractersticas
conductuales, habilidades para la msica o para el deporte o buscar pareja con
caractersticas de defectos similares como ceguera, sordera o bajas tallas, tam-
bin interfieren en que los matrimonios no sean totalmente al azar y la distribu-
cin de los alelos en la poblacin tampoco sea aleatoria, lo cual no contribuye a
mantener el equilibrio de Hardy-Weinberg en una poblacin.
La consanguinidad es otro fenmeno que interfiere con la formacin de pa-
N
rejas al azar, aun cuando se pueda suponer que toda pareja tiene al menos un
ancestro comn. La probabilidad de que un nio sea homocigtico para una
CI
enfermedad gentica autosmica recesiva rara, es menor cuanto ms alejada
UC
sea la relacin de parentesco entre sus padres.
Consanguinidad OD
PR
Es un fenmeno presente en todas las poblaciones humanas. Las leyes de
RE
cada pas prohben los matrimonios entre familiares de primer y segundo grados
y algunas religiones incluyen la prohibicin de matrimonios entre familiares de
SU
tercer grado.
Existen poblaciones que mantienen esta costumbre por razones socioculturales
DA
y religiosas, aun en pleno siglo XXI. Un ejemplo se describe ms adelante.

BI
Hay una tendencia a la disminucin de estos tipos de matrimonios, sobre todo

I
en pases desarrollados y en vas de desarrollo. Los matrimonios consanguneos

OH
ms frecuentes se producen entre primos hermanos, dobles primos hermanos,

medios primos hermanos.
PR
La probabilidad de compartir genes similares, de expresin deletrea, es ma-

yor en la medida en que la relacin entre consanguneos sea ms cercana o
sean los matrimonios consanguneos favorecen la homocigocidad de alelos de
un locus, aun de aquellos poco comunes. Cuando la frecuencia de matrimo-
nios consanguneos caracteriza a una poblacin, desde el enfoque poblacional
se reconoce a la poblacin como aislamiento gentico. El trmino endogamia
se utiliza para referirse al apareamiento de individuos que presentan entre s
una estrecha relacin gentica. Tambin se utiliza el trmino personas
endogmicas para referirse a la progenie de matrimonios consanguneos.
Los judos asquenazies que viven en los EE.UU. forman una poblacin con
caractersticas de aislamiento gentico y padecen con frecuencia de una rara
enfermedad autosmica recesiva que es la enfermedad Tay-Sachs. La mayora
de las poblaciones no asquenazies reportan la prevalencia de esta enfermedad
en el orden de 1 en 360 000 personas y la frecuencia genotpica de portadores
de 1 en 300 (2pq= 0,3 %), mientras que entre los pobladores de los judos
asquenazes la frecuencia de la enfermedad es de 1 en 3 600 y segn la distri-
bucin de genotipos p2 + 2pq + q2 la frecuencia gnica de q = 0,02 y si p+q=1
entonces p= 0,98, por lo que la frecuencia de portadores 2pq ser de 3,9 %
en la poblacin de los judos asquenazes.
Otro enfoque de anlisis de esta situacin poblacional: la probabilidad de que
cada miembro de una pareja de judos asquenazes sean portadores de esta
terrible enfermedad gentica, ser de 3,9 %.
La probabilidad de que siendo ambos miembros de la pareja portadores
tengan hijos afectados, ser tratado con mayor profundidad en el captulo 18.
El ejemplo expuesto explica por qu la frecuencia con la que se detecta
N
consanguinidad en un paciente con sndrome gentico raro, indica que la muta-
cin en una poblacin entre individuos no emparentados sea realmente rara.
CI
Muchas personas homocigticas para mutaciones recesivas raras han here-
UC
dado estas mutaciones de sus padres quienes tienen un ancestro comn, sin
embargo, solo cuando es muy alta la consanguinidad en una poblacin, se afecta
el equilibrio gentico. OD
En la investigacin clnico-gentica finalizada en Cuba en 2003, se observ
PR
que la frecuencia de consanguinidad entre los padres de personas con retraso
RE
mental fue ms alta en las regiones geogrficas extremas de la nacin, donde

todava existen grupos poblacionales ms aislados, en los que hay muy pocas
SU
variaciones de apellidos.
DA
Mutaciones
BI
I
La presencia de nuevas mutaciones puede afectar el equilibrio de Hardy-

OH
Weinberg cuando la tasa de estas aumenta por razones especficas.

La tasa de mutaciones de un locus se expresa como el nmero de nuevas
PR
mutaciones por locus por generacin. Una va directa de estimar la tasa de

mutaciones en una poblacin es por medio de la deteccin de la prevalencia al
nacimiento de enfermedades genticas autosmicas dominantes o ligadas al
cromosoma X, ya que en estos casos el efecto de la mutacin se detecta
directamente por el fenotipo. Un ejemplo de estimacin de la tasa de mutacin
con efecto dominante ser la de observar defectos como la acondroplasia en
parejas que no presentan el fenotipo de esta forma de osteocondrodisplasia.
En el equilibrio gentico de las poblaciones, estas mutaciones tienen diferen-
tes posibilidades de repercusin, estas son:
Que se pierdan inmediatamente por ser letales para las personas que las
reciben, bien porque sean incompatibles con la vida o porque nunca puedan
transmitirse a la siguiente generacin.
Que sobrevivan con pocas probabilidades de mantenerse de generacin en

generacin.
Que no solo sobrevivan, sino que se transmitan de generacin en generacin,
pudiendo incluso convertirse en un alelo predominante.
Todo depende de la eficacia biolgica (fitness) trmino utilizado para descri-

bir la probabilidad de un individuo para transmitir los propios genes a la siguiente
generacin, referido tambin como la aptitud o competencia biolgica de repro-
ducirse de la persona afectada en trminos de sobrevivir, de posibilidades de
encontrar pareja y tener relaciones y de las posibilidades de fertilidad.
Factores como morir antes de la pubertad disminuyen la eficacia biolgica o
aptitud reproductiva para un genotipo especfico; a la inversa un tratamiento
mdico puede incrementar la aptitud reproductiva de un genotipo particular. De
N
igual forma el diagnstico prenatal y la terminacin selectiva de un embarazo
disminuye la aptitud reproductiva de un genotipo particular.
CI
UC
Seleccin contra mutaciones dominantes
OD
La seleccin de un genotipo especfico distorsiona el equilibrio de Hardy-
Weinberg.
PR
En el caso de mutaciones autosmicas dominantes, la seleccin acta contra
RE
los genotipos en los cuales la mutacin es severa eliminndolas en una simple

generacin. En estos casos la presencia de la enfermedad es siempre el resul-
SU
tado de una nueva mutacin.

Hay muchos ejemplos de enfermedades genticas dominantes con estas ca-
DA
ractersticas en las que la severidad del defecto produce la muerte antes de la

BI
etapa reproductiva o incluso si llegan a esta etapa de la vida estos individuos no

I
son aptos para la reproduccin.

OH
Por el contrario, si una nueva mutacin no invalida la posibilidad de reproduc-

cin, puede ser que la aptitud reproductiva sea reducida o igual que la del alelo
PR
no mutado.
El equilibrio de la frecuencia de genes especficos es el resultado del balance
entre dos fuerzas, la seleccin que elimina las mutaciones de la bolsa de genes
o pool de genes de la poblacin y la produccin de nuevas mutaciones que las
aade de nuevo a la bolsa.
La aptitud reproductiva mejorada de forma sorprendente por tratamientos a
personas afectadas, puede dar lugar a un incremento de la contribucin de ese
genotipo y producirse un cambio en el equilibrio gentico de la poblacin. De
igual forma, si las personas afectadas disminuyeran su aptitud reproductiva al
renunciar a su descendencia, la frecuencia del alelo mutado podra caer a casi
cero y mantenerse solo en la bolsa de genes de cada generacin, a expensas de
la produccin de nuevas mutaciones.
Seleccin contra mutaciones recesivas
Para estos tipos de mutaciones, las fuerzas selectivas son menos efectivas
ya que solo una pequea proporcin de genes estn presentes en el homocigtico
recesivo que son los que se exponen a fuerzas selectivas; pero, adems, su
repercusin sobre el equilibrio, aun mejorando sus posibilidades de aptitud
reproductiva, puede ser muy lenta y se necesitaran muchas generaciones para
incrementar su frecuencia gnica.
Seleccin contra mutaciones recesivas ligadas al cromosoma X
En estos casos el masculino hemicigtico resulta ser el afectado, mientras

que la mujer suele tener un genotipo heterocigtico sin repercusin fenotpica o
N
clnicamente asintomtica, como regla.
La aptitud reproductiva depende de la gravedad de la afeccin. Si la muta-
CI
cin es muy severa, la baja eficacia biolgica en el varn no le permite reprodu-
UC
cirse. Tales enfermedades se conocen como letales genticas ligadas al X, y la
contribucin de la mutacin se produce por la segregacin de la mutacin en los
OD
gametos de la mujer portadora y por la tasa de nuevas mutaciones. Sin embargo
cuando la mutacin no afecta la eficacia biolgica y la aptitud reproductiva del
PR
varn, la distribucin de genotipos se comporta con una relacin de varones
afectados a mujeres portadoras de 1:2.
RE
La posibilidad de mujeres homocigticas recesivas de mutaciones severas, o

de heterocigticas que padecen la enfermedad por defectos de lionizacin (la
SU
inactivacin no azarosa de un cromosoma X en la mujer) contribuye poco con

su baja eficacia biolgica a la inestabilidad del equilibrio gentico. Sin embargo,
DA
enfermedades como la hemofilia A, cuyo tratamiento mejora considerablemen-

BI
te la aptitud reproductiva del varn afectado, se puede esperar que eleve la

I
frecuencia del gen mutado y se establezca un nuevo equilibrio gentico para

OH
esta mutacin.
PR
Ventajas selectivas de heterocigticos

Ya se ha analizado la frecuencia de raros mutantes como un balance entre la
prdida por seleccin y la ganancia por nuevas mutaciones. Se analizar ahora
el caso de heterocigticos para algunas enfermedades que tienen una ventaja
selectiva en comparacin con ambos genotipos homocigticos, el dominante y
el recesivo.
Estos tipos de ventajas selectivas para un genotipo heterocigtico cuyo
homocigtico recesivo produce enfermedades genticas muy severas, pueden
incrementar la frecuencia de la mutacin especfica en una poblacin. Un ejem-
plo de esto es la ventaja selectiva del heterocigtico para la anemia falciforme o
sicklemia sickle cell anemia para la malaria.
En regiones del oeste de frica existe una alta frecuencia de esta anormali-
dad de la hemoglobina, donde los heterocigticos tienen mayor eficacia biol-
gica que los homocigticos. Los heterocigticos son resistentes a la malaria
producida por el protozoo Plasmodium vivax, que a su vez es transmitido por el
mosquito Anopheles. Este protozoo pasa parte de su ciclo de vida alojado en el
eritrocito de los vertebrados, sin embargo, los eritrocitos de los heterocigticos
para la hemoglobina S resultan inhspitos para este protozoo e impiden que
culmine su ciclo de vida exitoso. Las personas parasitadas que tienen esta con-
dicin gentica resisten mejor la malaria que los homocigticos para el alelo A
(AA) o que los homocigticos para el alelo S (SS). Por este motivo a lo largo de
generaciones los individuos heterocigticos AS han incrementado su frecuencia
en estas regiones. Este es el resultado de una desviacin explicable por fuerzas
de seleccin sobre un genotipo en particular.
Cuando las fuerzas selectivas operan en ambas direcciones manteniendo o
N
eliminando a un alelo mutado, la situacin se describe como un polimorfismo
CI
balanceado.
Otro fenmeno que puede repercutir en afectaciones del equilibrio gentico
UC
en las poblaciones es el de las migraciones.En la historia de las migraciones se
OD
produce un fenmeno denominado deriva gentica. Como ya se ha analizado
cuando ocurre una mutacin, su presencia inicial se debe a una simple copia
PR
entre todos los alelos de ese locus en la poblacin en estudio. La probabilidad
de que esta mutacin eleve su frecuencia por generaciones depende de su
RE
eficacia biolgica y aptitud reproductiva y de las fuerzas de seleccin natural

que operan sobre esta. Si un individuo que presenta esta mutacin migra hacia
SU
una regin de una pequea poblacin, la frecuencia de esa mutacin en esa

DA
regin, al paso de varias generaciones, puede ser mayor que la existente en el

pas de origen, fenmeno al que se le denomina deriva gentica, ya que, mien-
BI
tras la poblacin se mantenga pequea, puede haber una considerable fluctua-

I
cin en la frecuencia gnica. La deriva gentica tambin puede ser originada

OH
por nuevas mutaciones dentro de la misma poblacin.

Si ocurre que uno de los fundadores originales de un nuevo grupo fuera por-
PR
tador de un alelo relativamente raro en la regin poblacional de origen, como

producto de una nueva mutacin con buena eficacia biolgica y este queda fijo
en el nuevo grupo y a partir de su aporte de gametos con la mutacin a las
siguientes generaciones se detecta una alta frecuencia gnica relativa de esa
mutacin, se est en presencia de lo que se conoce como efecto fundador. En
la literatura gentica hay mltiples ejemplos de este fenmeno. En Cuba la
ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA 2) autosmica dominante, la cual tiene una
alta frecuencia en la provincia de Holgun, es el resultado de un efecto fundador
debido al asentamiento de un espaol que portaba esta enfermedad en esa
regin de Cuba.
Otro fenmeno dentro de las migraciones es el denominado flujo gentico,
que a diferencia de la deriva gentica involucra a un grupo poblacional que
migra hacia otra poblacin con su propia frecuencia gnica incorporndola gra-
dualmente a la bolsa de genes de la poblacin donde estos se instalan. Las
frecuencias de los alelos del sistema de grupos sanguneos ABO estudiados en
numerosas poblaciones presentan evidencias de este fenmeno.
Tabla 15.6. Efecto del flujo gentico para los alelos A, B y O en la poblacin cubana. La
clasificacin fenotpica de negro y blanco se realiz por caractersticas del pelo, nariz, labios y el
color de la piel. Los cambios de las frecuencias gnicas de los alelos A, B y O en los mestizos son
evidencia del flujo gentico
Frecuencias fenotpicas %
Blancos Negros Mestizos Todos

Grupos N % N % N % N %
N
A 520 41,3 78 28,2 175 41,1 773 36,68
CI
B 126 10,0 48 17,3 62 10,9 236 11,20
O 578 45,8 141 50,9 314 55,2 1 033 49,03
UC
AB 37 2,9 10 3,6 18 3,2 65 3,09
1 261 100 277 100 569 100 2 107 100
Frecuencias gnicas p + q + r = 1 OD
PR
Genes Blancos Negros Mestizos Poblacin
RE
A 0,254 0,175 0,184 0,224

B 0,070 0,113 0,070 0,074
SU
O 0,676 0,712 0,746 0,700

DA
1,000 1,000 1,000 1,000

BI
Datos tomados de Bencomo Hernndez, A. y colaboradores en Rev Cubana Hematol. Inmunol.

I
Hemoter. 1997;13 (2):122-31. Las frecuencias fenotpicas y genotpicas fueron adaptadas para el
OH
alelo A segn los propsitos del texto.

PR
La tabla 15. 6 expone las frecuencias fenotpicas del sistema ABO en donan-
tes cubanos clasificados atendiendo al color de la piel en blancos, negros y
mestizos y en la poblacin general como ejemplo de la contribucin del flujo
gentico en la poblacin para este marcador y es un ejemplo de transferencia
de genes entre grupos raciales.
Otro ejemplo de transferencia de genes lo constituye en la historia de Cuba la
trata de esclavos por los espaoles desde la regiones africanas endmicas de
malaria y los propios asentamientos de los espaoles en el pas, que han origina-
do la propia bolsa gentica en la que por ejemplo la frecuencia genotpica de
heterocigticos AS para la enfermedad por clulas falciformes o sicklemia,
alcanza en la poblacin general valores de 3,5 % y de 6, 4 y 5,3 % en la
poblacin de las provincias de Santiago de Cuba y Guantnamo en las cuales la

poblacin es, en su mayora, negra y mestiza mientras que en las provincias
centrales con una poblacin en la que predominan personas de piel blanca, la
frecuencia de portadores se encuentra en valores de 1,3 y 2,0 por 100 habitantes.
Resumen
El propsito de este captulo ha sido identificar la importancia para la gentica
mdica, del estudio de los genes en las poblaciones humanas, no solo para el
conocimiento del origen de la mezcla racial sino para tomar medidas preventi-
vas especficas y comprender el origen y las frecuencias genotpicas y gnicas
de mutaciones raras una vez que se hayan realizado estudios epidemiolgicos
de sus frecuencias fenotpicas.
N
Conocer las caractersticas del equilibrio gentico de una poblacin, adems,
CI
ofrece la posibilidad de analizar las causas de sus desviaciones y de elaborar
pronsticos de sus cambios en la medida en que se introduzcan nuevos trata-
UC
mientos que mejoren la aptitud reproductiva de las personas afectadas o que
OD
por medio del diagnstico prenatal y el aborto selectivo se disminuya la eficacia
biolgica y aptitud reproductiva de un genotipo especfico. La gentica poblacional
PR
humana, adems, pone en manos de genetistas dedicados a la epidemiologa
instrumentos que permitan caracterizar las frecuencias gnicas y de esta forma
RE
identificar polimorfismos de marcadores genticos y analizar sus relaciones como

posibles genes susceptibles o incluso candidatos para enfermedades comunes o
SU
caractersticas conductuales o funcionales complejas como se expresan en el

DA
captulo 16.
BI
I
Bibliografa
OH
Falconer, D.S. (1972): Introduccin a la Gentica Cuantitativa 3ra impresin. Mxico DF. Edito-
PR
rial Continental.
Luke, J., A. Herrez (2008): Texto ilustrado de Biologa Molecular e Ingeniera Gentica.Elsevier.
Nussboum, R.L, Mc Irmesn, R.R., H.F. Willard (2008): Thompson & Thompson: gentica en
Rimon, D.L., Connor, J.M., Pyeritz R.E., B.R. Korf (2007): Emory and Rimoins Principles and
Vogel, F., V. Motulsky (1979): Human Genetics. Problems and Approaches. New York: Springer
-Verlag.
Herencia multifactorial 287
Captulo 16
HERENCIA MULTIFACTORIAL
N
CI
UC
Existen en el genoma humano grupos de genes que participan simultnea-
OD
mente en la expresin de caracteres cuantitativos y que, por lo tanto, son ms
PR
susceptibles a modificaciones determinadas por factores ambientales. Expre-
san rasgos continuos o cuantitativos, pero sus anormalidades se presentan de
RE
forma abrupta en defectos congnitos aislados o como enfermedades comple-

jas sin aparentes defectos clnicos neonatales.
SU
La herencia multifactorial se considera an poco comprendida. Como su

nombre indica, se encuentran includos tanto factores genticos como ambien-
DA
tales; es un reto inmediato de las investigaciones que enfoca el Proyecto Genoma

BI
Humano, ya que considera un nmero de enfermedades del adulto que causan

I
baja calidad de vida o mortalidad precoz.

OH
Con el conocimiento de la funcin de los genes que tienen participacin en

estas enfermedades genticas, o al menos la posibilidad de encontrar genes
PR
candidatos de susceptibilidad gentica por encontrarse asociados a estas, se

investiga la posibilidad de su prevencin, tanto preconcepcional como posnatal y
hacia la comprensin e indagacin de su patognesis y alternativas en
farmacoterapias ms individuales y efectivas.
En este captulo se aborda el anlisis de la interaccin de poligenes, cuyo
efecto aditivo en la expresin de un carcter, explica la aparicin de rasgos
cuantitativos y al propio tiempo, la participacin que el ambiente tiene en la
modificacin fenotpica de la expresin de estos tipos de rasgos.
Frecuencias de genotipos y fenotipos para rasgos

discontinuos
Para comprender la herencia multifactorial es necesario analizar la distribu-
cin de genotipos de acuerdo con el nmero de loci involucrados y la expresin
de sus correspondientes fenotipos.
Cuando se analiza un carcter monognico determinado por un solo locus
con sus respectivos alelos A y a, de los tres genotipos que se presentan los ms
frecuentes son los heterocigticos. Sin embargo, el fenotipo determinado por
rasgos discontinuos solo distingue dos posibilidades de expresin fenotpica:
dominante o recesivo como se observa en la figura 16.1.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 16.1. Distribucin en la poblacin de genotipos y fenotipos para dos alelos A y a,

con relacin de dominancia completa.
Por otra parte, al analizar cmo se comportan en la poblacin las 16 combi-

naciones entre gametos que segregan dos caracteres independientes, estos se
agrupan, de modo que las combinaciones de doble heterocigoto son los genotipos
ms frecuentes y el resto se organizan a ambos lados de la frecuencia mayor y
se logra una distribucin estadstica normal; no sucede as con la distribucin de
fenotipos que, como se observa en el grfico de la figura 16.2, las barras son
mayores para los fenotipos dominantes.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 16.2. 1) Cruzamiento entre dos heterocigticos. 2) Distribucin en la poblacin de

los fenotipos de dos loci independientes y con relacin de dominancia completa entre
sus alelos. 3) Distribucin de los 16 genotipos.
Frecuencias de genotipos y fenotipos para rasgos

continuos
Pero si para una planta el carcter talla est determinado por tres loci, cada
uno con dos alelos que presentan interaccin aditiva entre estos; por ejemplo, el
locus X (alelos X, x), locus Y (alelos Y, y), locus Z (alelos Z, z) de modo
tal que el genotipo xx yy zz tiene una talla base de 60 pulgadas; mientras que
cada alelo en mayscula adiciona a esta talla base, 3 pulgadas y proporciona al
genotipo XX YY ZZ una talla de 78 pulgadas.
Si como aparece en la figura 16.3, se produce un cruce entre dos lneas puras
para estos genotipos, se tiene que la F1 est formada genotpicamente por un
trihbrido, pero fenotpicamente por un fenotipo que resulta de la interaccin
entre los tres loci, para expresar una talla intermedia de 69 pulgadas, entre sus
N
dos parentales que expresan tallas de 78 y 60 pulgadas respectivamente.
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
Fig. 16.3. Cruzamiento entre lneas puras para tres loci con efecto aditivo en la talla de
la planta.
BI
I
OH
Si se analiza entonces la descendencia de un cruce entre dos F1, y como se

observa en la tabla de la figura 16.4, la cantidad de genotipos proporciona una
PR
distribucin estadstica normal en la descendencia obtenida, donde la talla ms

frecuente se corresponde con 69 pulgadas. Cualquiera de estos genotipos tiene
gran predisposicin para cambiar su fenotipo con la accin de factores ambien-
tales como el acceso al agua y nutrientes orgnicos y minerales de diferentes
tipos y que pueden incrementar o disminuir la talla de cualquiera de los genotipos,
sin embargo algunos de estos podran ser ms vulnerables a estos factores.
En este ejemplo, el carcter talla determinado por la accin aditiva de los loci
X, Y y Z es el resultado de la accin de los alelos correspondientes a estos loci
y que forman poligenes cuya segregacin determina una herencia polignica. A
este tipo de herencia tambin se le conoce como herencia cuantitativa porque
estudia la expresin de rasgos que se miden y que tienen una expresin continua.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 16.4. Distribucin de fenotipos y genotipos para tres loci con dos alelos cada uno,
con efecto aditivo en su expresin.
Herencia multifactorial
Las mutaciones que ocurren en alguno de los genes involucrados en un rasgo
especfico, dan lugar a genotipos ms predispuestos a modificaciones condicio-
nadas por situaciones ambientales. De ah que tambin se conoce este fenme-
no como herencia multifactorial.
Entre los caracteres genticos con herencia multifactorial se encuentran:

Rasgos cuantitativos como el coeficiente de inteligencia, la talla, la circunfe-
rencia ceflica, el conteo de crestas digitales de los dermatoglifos, el ndice
de refraccin de los medios transparentes del ojo, los valores de tensin arterial,
el peso, entre los ms conocidos. En el histograma de la figura 16.5 las barras
representan el nmero de individuos con un coeficiente de inteligencia deter-
minado y en su interior aparecen los genotipos que expresan coeficiente de
inteligencia especfico.
Defectos congnitos con un umbral relacionado con un genotipo subyacente.
A la jerarqua de los fenmenos genticos que tienen lugar en el desarrollo
embrionario (tema que se trata con ms detalles en el captulo 17) se aade
como efecto aditivo que repercute en la predisposicin gentica, el efecto
ambiental desfavorable en un momento diana del desarrollo que precipita el
N
nacimiento de un nio con alguna de las malformaciones genticas de este
tipo de herencia como: defectos de cierre del tubo neural, labio leporino y
CI
paladar hendido, defectos congnitos del corazn, por citar algunos, etc.
UC
Estos tipos de defectos, a diferencia de los caracteres cuantitativos que ofre-
OD
cen continuidad, son discontinuos ya que estn presentes o ausentes, sin embar-
go hay en estos una gradacin cualitativa de severidad del defecto con este tipo
PR
de herencia, que se corresponde con la predisposicin gentica del genotipo
RE
para los genes del desarrollo involucrados en el proceso de cierre de la lnea

media facial por ejemplo el labio leporino que aparece de forma unilateral o
SU
bilateral, con o sin paladar hendido tambin unilateral o bilateral. Se ha mostrado

que el labio leporino unilateral es mucho menos severo que cuando se presenta
DA
bilateral con paladar hendido o solo bilateral.

Un tercer grupo de defectos con este tipo de herencia se encuentra formado
BI
I
por las denominadas enfermedades comunes del adulto como son: hipertensin
OH
arterial, enfermedades coronarias, diabetes mellitus, asma bronquial, depre-

siones o enfermedades bipolares, esquizofrenia, cncer.
PR
El fenotipo expresado por la accin aditiva de los genes involucrados en la

herencia multifactorial, presenta una distribucin normal. Los extremos de esta
curva representan a la poblacin cuyos genotipos son ms resistentes o ms
predispuestos a la accin desfavorable del ambiente.
Heredabilidad
Con el objetivo de separar los roles relativos a los genes y al ambiente, se ha

desarrollado el concepto de heredabilidad y al propio tiempo se han diseado
mtodos matemticos para su estimacin.
N
Fig. 16.5. Distribucin del coeficiente de inteligencia y de los genotipos posibles. Ob-
serve que en los extremos de la curva estn los muy inteligentes con coeficientes de 120
CI
y 130 y los menos inteligentes con coeficientes entre 80 y 70.
UC
El trmino heredabilidad se refiere en sentido general, a conocer si el papel
OD
gentico en determinado fenotipo es mayor o menor y se expresa como h2. A
diferencia del anlisis de segregacin de uno de sus alelos, el cual se puede
PR
realizar a partir del fenotipo expresado por una simple mutacin en una familia,
RE
en el caso de la herencia multifactorial el componente gentico se investiga por

la expresin del defecto en poblaciones especficas y cada poblacin tendr su
SU
propia heredabilidad. Por esta razn se trabaja con desviacin estndar y

varianzas.
DA
El fenotipo (F) de un rasgo multifactorial est dado por la suma de tres valo-
BI
res:
I
1. Contribucin de un factor gentico aditivo representado por la letra g. Este

OH
valor se caracteriza por una varianza G.

2. Contribucin del ambiente dentro de la familia en estudio representado por
PR
la letra b. Su varianza es B.
3. Contribucin azarosa de los factores ambientales representado por la letra
e. Su varianza es E.
Entonces:
F= G+B+E
Y la heredabilidad:
h2= G / G+B+E = G / V
O sea, la relacin entre la varianza gentica (G) y la varianza (V) represen-

tada por la varianza fenotpica (F) que incluye (F= G + B + E) la varianza de
factores genticos aditivos (G), fenotpica (F) que se encuentra sometida a la
accin gentica y ambiental familar (B) y contribucin azarosa de factores

ambientales (E).
Otro mtodo para el clculo de la heredabilidad es el que se realiza al utilizar
parejas gemelares, comparando los datos relacionados con la concordancia que
existe entre los gemelos en relacin con un rasgo o defecto especfico y que se
estima que se deba a variaciones en poligenes.
Los gemelos monocigticos (Mz) comparten 100 % de sus genes por tanto
se espera que ambos gemelos presenten el rasgo o enfermedad, mientras en el
caso de los dicigticos (Dz) desde el punto de vista gentico se comportan
como dos hermanos que comparten la mitad de sus genes.
El clculo de la heredabilidad en gemelos permite conocer los efectos
genticos, ambientales intrauterinos y ambientales externos que ocurren por los
fenmenos nutricionales o conductuales de una familia o comunidad donde vi-
N
van.
CI
Tambin se tiene en cuenta la posibilidad de determinar el efecto cuantitativo
o cualitativo del rasgo que se estudia.
UC
El clculo, entonces, se realiza teniendo en cuenta la tasa de concordancia
entre gemelos Mz y gemelos Dz de la condicin que se estudia (porciento de
OD
gemelos concondartes para el defecto entre el total de parejas de gemelares
PR
incluidas en el estudio, por presentar uno de los dos afectado). As, h2 ser igual
a 2 x (CMz CDz).
RE
Si el rasgo est determinado por el ambiente, esta razn se aproxima a cero,

por otro lado, si la determinacin tiene como causa principal la gentica, la
SU
varianza de concordancia debe ser muy alta en Mz y la razn se aproxima a 1 o

DA
pudiera ser superior a 1.

Por ejemplo, si la concordancia para la enfermedad bipolar en gemelos Mz
BI
fuera de 0,79 y la concordancia en gemelos Dz fue de 0,24, la heredabilidad

I
segn 2 (CMz CDz) sera igual a 1.1, valor elevado que indica una causa gentica
OH
mayor.
PR
Otro ejemplo sera el sarampin. Se supone que la tasa en gemelos Mz (CMz)

fuera de 0,95 y CDz de 0,87, entonces, la heredabilidad ser solo de 0,16. Esto
indica que hay un componente ambiental mayor que el gentico para esta enfer-
medad infectocontagiosa.
En la diabetes mellitus tipo II, si la tasa de concondarcia fuera para CMz =
0,40 y para CDz de 0,04 entonces la heredabilidad ser de 0,72 lo que indica un
mayor componente gentico para esta enfermedad.
Los estudios entre gemelos tienen una gran importancia para determinar
heredabilidad, porque los gemelos monocigticos tienen igual genoma y com-
parten igual ambiente intrauterino y los dicigticos con genomas diferentes, tam-
bin comparten el mismo ambiente intrauterino.
Modelo de predisposicin gentica
La incidencia poblacional de un defecto indica un umbral determinado por la

carga gentica de la poblacin en el extremo de la curva donde se encuentran
los individuos con mayor predisposicin genotpica para el rasgo o defecto en
estudio y que se expresa con el color azul en la figura 16.6.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
Fig. 16.6. Modelo de carga gentica y de umbral. Observe que los individuos
emparentados con los individuos afectados comparten genotipos similares.
DA
BI
Al realizar la investigacin de la incidencia del defecto entre los familiares de

I
primer grado de los individuos afectados en la poblacin, la predisposicin gentica

OH
aumenta cuando hay mayor agregacin familiar y, por tanto, la incidencia ser
mucho mayor en este grupo de familiares que la observada en la poblacin
PR
general. O sea, la carga gentica es mayor y el umbral de incidencia tambin

como se aprecia en la curva en rojo de la figura 16.6.
Si la incidencia poblacional y familiar es parecida, la agregacin familiar es
de baja frecuencia y entonces la heredabilidad es baja y el papel preponderante
lo tiene el ambiente.
Si ocurre lo contrario significa que debe haber un componente gentico im-
portante y se puede suponer que el genotipo determinado por poligenes tiene
mayor similitud con el genotipo del afectado en sus familiares de primer grado.
Es decir, hay una elevada predisposicin gentica a factores ambientales espe-
cficos.
El estudio de la heredabilidad en gemelos es el mejor mtodo para conocer
con mayor precisin la participacin gentica del carcter en estudio.
Se basa, como ya se ha referido, en determinar el grado de concordancia

entre gemelos monocigticos y dicigticos. La concordancia entre gemelos
monocigticos debe ser alta si la participacin gentica es alta y baja si la parti-
cipacin en la ocurrencia del defecto es de manera predominante, ambiental.
Defectos congnitos de herencia multifactorial
Existen poligenes que actan en la morfognesis por efecto de los fenme-

nos epigenticos, tanto de forma monoallica como diallica y en casos de mu-
taciones de algunos de estos genes, el genotipo puede tener determinada
predisposicin gentica lo cual lo hace ms susceptible a efectos ambientales
maternos prenatales que pueden ser de tipo nutricional, como se conoce en los
defectos de cierre del tubo neural y las deficiencias de cido flico antes y
N
durante la gestacin.
CI
En estos casos la expresin consiste en defectos congnitos aislados con
UC
gradaciones variables en cuanto a gravedades estticas, funcionales o ambas
para el individuo, como se refiere en el captulo 17 y, en otros defectos como el
OD
ya referido ejemplo de las malformaciones de las hendiduras labiales y del
paladar.
PR
Otro de estos ejemplos de defectos con estas caractersticas son las malfor-
RE
maciones que ocurren por anormalidades o interferencias de los procesos

embrionarios involucrados en el cierre del tubo neural que pueden presentar una
SU
amplia gradacin en su expresin (desde encefaloceles y meningoceles hasta

acrneos).
DA
La probabilidad de recurrencia se basa en anlisis emprico y especfico para

BI
cada defecto y para cada poblacin, a diferencia del anlisis que se puede hacer
I
cuando se trata de la segregacin de mutaciones simples como ocurre en las

OH
herencias mendelianas.
En ocasiones aparecen en una familia varios individuos con similares defec-
PR
tos sin que se puedan determinar criterios para definir una herencia mendeliana.
Esto se debe a que en familias especficas cuando la heredabilidad es eleva-
da, hay mayor probabilidad de que varios miembros tengan genotipos parecidos
y sean ms susceptibles a las variaciones del ambiente.
La generalidad de los defectos congnitos con este tipo de herencia
multifactorial, presenta gradaciones de severidad en cada uno de estos que se
supone estn en correspondencia con el genotipo, de modo que los ms severos,
por ejemplo labio leporino doble con paladar hendido, tienen un genotipo ms
comprometido que los que presentan labio leporino unilateral.
Los padres de personas con estos defectos, en consecuencia, tienen mayor
probabilidad de tener otros hijos afectados, mientras ms severo es el defecto
en estudio, como se expone en el captulo 18.
Herencia multifactorial de enfermedades comunes
Las enfermedades comunes resultan difciles de estudiar, desde el punto de

vista de comprender cmo participan genes especficos en estas, la posible
heterogeneidad gentica que desarrollan, as como, las dificultades para preci-
sar el punto de partida desde el cual un fenotipo correspondiente a un genotipo
determinado puede ser reconocido como una enfermedad.
Se les denomina, dentro de esta etiologa gentica, enfermedades comple-
jas a aquellas como la epilepsia, la esquizofrenia, el asma bronquial, el cncer,
los defectos de atencin, por nombrar solo algunas, cuya alteracin gentica no
obedece a un defecto bsico simple y en las que estn implicados diversos
mecanismos determinados por varios genes.
Los avances en la fisiopatologa compleja de estas enfermedades y los me-
N
canismos involucrados son elementos que justifican esta denominacin. Los
avances en la gentica del cncer son un ejemplo de esto.
CI
La esperanza de vida ha ido variando en el humano a partir de los cuidados
UC
mdicos y cambios en el panorama de las enfermedades infectocontagiosas as
como en los factores nutricionales con apoyo, adems, de las medidas educati-
OD
vas y el incremento del nivel de instruccin, los medios de divulgacin masiva y
el acceso a estos.
PR
El crecimiento de la esperanza de vida es mayor en los pases desarrollados
RE
y ms lentamente, pero en ascenso, en pases en vas de desarrollo.

Nuevas enfermedades con compromiso gentico se pueden delinear a partir
SU
del adulto mayor de ms de 65 aos. Se espera que en el ao 2030, una de cada

cinco personas tenga ms de 65 aos. Tambin aumenta el nmero de personas
DA
mayores de 85 aos.
BI
En este tipo de poblacin hay un incremento de enfermedades comunes que

I
se caracterizan por su cronicidad. Alrededor de dos tercios de la mortalidad de

OH
la poblacin adulta es causada por enfermedades cardiovasculares, cncer o

padecen algn tipo de demencia o enfermedad bipolar.
PR
Ahora bien, el comienzo de la mayora de las enfermedades crnicas tiene

sus procesos patolgicos subyacentes en el nio, adolescente y el adulto joven.
Casi todos tienen un significativo componente familiar, el cual sugiere que la
distribucin de estas enfermedades no es al azar y que hay individuos con dife-
rentes niveles de riesgo de padecerlas.
No hay una definicin apropiada ni aceptada para esta denominacin. El
trmino comn se refiere a frecuencia y de forma arbitraria se tienen en cuenta
valores de un afectado por 1 000 individuos de la poblacin.
En algunos pases enfermedades determinadas por defectos genticos de la
hemoglobina podran ser catalogadas como tal.
Ejemplos de enfermedades comunes son:
Cardiovasculares.
Cncer.
Embolismo.
Enfermedades obstructivas crnicas.
Asma bronquial.
Enfisema pulmonar.
Diabetes.
Epilepsia.
Enfermedades bipolares.
Demencias.
Susceptibilidad gentica
La base gentica subyacente y poner a prueba constante el genoma frente a
N
las condiciones ambientales adversas desencadena la expresin del defecto
CI
gentico ya sea monognico o polignico, cuando exista un genotipo con predis-
posicin.
UC
El trmino empleado para referirse a este fenmeno es el de susceptibilidad
gentica.
OD
As existe susceptibilidad gentica incrementada para enfermedades
monognicas especficas, mutaciones del ADN mitocondrial y para defectos
PR
que involucran a poligenes.
RE
El componente gentico de una enfermedad comn del adulto est determi-

nado por la predisposicin genotpica y la susceptibilidad gentica individual. El
SU
desarrollo o no de la enfermedad depende de la interaccin del genoma en

cuestin, con factores ambientales como:
DA
Dieta.
Actividad que se realiza.
BI
Exposicin ambiental posnatal.

I
Exposicin a variaciones biolgicas azarosas, en algn grado, como ocurre

OH
en el sistema inmunolgico.
PR
Factores ambientales que pueden operar durante el desarrollo.
Entre enfermedad comn y enfermedad monognica no existe distincin ab-

soluta para estos fenmenos, pues estas ltimas tambin se pueden manifestar
solo al exponerse a un agente ambiental especfico, como se menciona en el
captulo 11 en relacin con la farmacogentica.
Los estudios gentico y molecular de estas enfermedades complejas mues-
tran, en muchas ocasiones, hallazgos de genotipos que a su vez definen el com-
portamiento de estos a las farmacoterapias especficas, que explican por qu
unos individuos con el mismo defecto fenotpico para algunas de estas enferme-
dades responden con diferentes grados de tolerancia a los efectos secundarios
de las drogas empleadas. A este campo actual de investigaciones en el Proyec-
to Genoma Humano se le conoce como farmacogenmica.
Riesgos de susceptibilidad gentica
Existen indicadores que se pueden considerar de riesgo de susceptibilidad
gentica para ciertas exposiciones ambientales como:
Personas heterocigticas. Por ejemplo, para alelos deficientes de la alfa 1
antitripsina y la enfermedad pulmonar obstructiva crnica que pueden desa-
rrollar heterocigticos para el alelo deficiente en condiciones de contamina-
cin ambiental por polvo, como ocurre en trabajos de extraccin de minerales
en minas.
Sntomas predictivos de susceptibilidad gentica basados en el anlisis de la
historia natural de la enfermedad. Por ejemplo, un sntoma aislado puede ser
indicador de susceptibilidad a una determinada situacin ambiental para un
individuo an sano y que forma parte de una familia especfica, en la que se
N
encuentran otras personas afectadas por la enfermedad en cuestin.
Susceptibilidad gentica en respuesta a determinada farmacoterapia.
CI
Susceptibilidad gentica por presentar un marcador polimrfico fuertemente
UC
asociado con la enfermedad.
Existen mecanismos de reduccin a la susceptibilidad, por ejemplo el
OD
heterocigtico para la hemoglobina S. Los heterocigticos presentan mani-
festaciones clnicas ms ligeras a la malaria, fenmeno descrito en el captulo
PR
15.
Polimorfismos para una mutacin simple (frecuencia mayor que 1 a 2 % de
RE
heterocigticos). Por ejemplo, la deficiencia de alcohol deshidrogenasa y su

SU
relacin con la resistencia al alcoholismo en los asiticos.

DA
Hay grupos de enfermedades comunes cuyas manifestaciones clnicas se

encuentran en enfermedades ocasionadas por simples mutaciones (monognicas).
BI
Por ejemplo, la arterioesclerosis asociada a hipercolesterolemia en individuos

I
con defectos del receptor a lipoprotenas de baja densidad (LDL) o el enfisema

OH
pulmonar en individuos deficientes para alelos de la alfa 1 antitripsina.

PR
La susceptibilidad para la mayora de las enfermedades comunes es mucho

ms compleja porque involucra a un nmero mayor de genes.
Anque los genotipos polignicos involucrados para un carcter determinado
sean deficientes en alguno de sus genes, crean respuestas en correspondencia
con su susceptibilidad diferencial y las enfermedades comunes suelen ser muy
heterogneas.
Se puede concluir que varios mecanismos diferentes llevan al mismo final
clnico.
Adems, no todo individuo susceptible desarrolla la enfermedad, lo que hasta
cierto punto demuestra y alienta sobre la eficiencia esperada de medidas pre-
ventivas especficas.
Al propio tiempo existen fenocopias causadas por agentes ambientales espe-
cficos, sin que se encuentren involucrados defectos genticos subyacentes.
Por lo expresado, se puede esperar que en una poblacin existan individuos: con
una susceptibilidad gentica aumentada o con una reduccin de la susceptibili-
dad gentica.
Tambin se puede esperar resistencia gentica, pero esta es ms difcil de
identificar, ya que no es posible por simple observacin, encontrar diferencias
genotpicas entre los individuos resistentes a una enfermedad especfica y un
individuo susceptible no enfermo.
Los ejemplos ms conocidos de resistencia son los heterocigticos para la
anemia a hemates falciformes, las talasemias alfa y beta y para la deficiencia
de G6PD (glucosa 6 fosfato deshidrogenasa) en relacin con la malaria.
Existencia de componente gentico en la expresin

de enfermedad comn
N
CI
El componente gentico de una enfermedad comn se puede sospechar por:
Agregacin familiar.
UC
Variacin de la frecuencia de la enfermedad en varios grupos tnicos.
OD
La frecuencia de lcera duodenal en familiares de individuos afectados es el
PR
doble que en controles no afectados, mucho ms alta en Escocia que en Am-
RE
rica del Sur.

Lo mismo ocurre para enfermedades como la diabetes, la arterioesclerosis,
SU
artritis reumatoide y cncer del colon.

Pero esto an no prueba el componente gentico de una enfermedad comn.
DA
La agregacin familiar puede resultar frecuente en miembros de una familia

BI
por probabilidad, cuando la frecuencia de la enfermedad es alta en una pobla-

I
cin con sus caractersticas socioculturales especficas.

OH
La frecuencia de una historia familiar positiva es una pregunta insegura.

Una historia familiar positiva muchas veces es ambigua cuntos afecta-
PR
dos?, qu por ciento representa?, adems, por qu el grado de parentesco no

se incluye?
A esto se agrega el sesgo que constituye el hecho de que el afectado conoce
su enfermedad pero no identifica sntomas en los familiares que reporta como
supuestamente sanos.
La agregacin familiar en parientes de primer grado del individuo afectado
se puede comparar con un grupo control o con la incidencia poblacional.
Por ejemplo, los familiares de primer grado de individuos diabticos
insulinodependientes tienen una frecuencia de 5 a 10 %, muy elevada al compa-
rarla con la frecuencia poblacional de 1 en 500.
Los patrones de migracin de grupos tnicos pueden sugerir que existe un
factor gentico involucrado.
Por ejemplo, la frecuencia de diabetes no insulino dependiente en judos
yemenitas es de 5 a 10 % en una generacin y disminuye en las generaciones
que migran a Israel. Por qu solo una fraccin de la poblacin manifiesta la
enfermedad?
Las diferencias clnicas de la enfermedad entre grupos tnicos son importan-
tes tambin, porque sugieren heterogeneidad gentica, mientras que las diferen-
cias en frecuencias y la semejanza en las manifestaciones clnicas, sugieren
participacin gentica, ambiental o ambas.
El conocimiento del componente gentico de una enfermedad comn se apo-
ya en:
El estudio de modelos en animales. Si existe una enfermedad anloga a la del
humano en animales se puede experimentar haciendo cruzamientos. Si el
componente gentico es inequvoco, se har la pregunta de si ser equivalen-
N
te en el humano y se plantean nuevas exploraciones.
La ocurrencia de sndromes genticos con implicaciones de la enfermedad
CI
en estudio, pueden reflejar la existencia de factores genticos para la enfer-
UC
medad, por ejemplo, la poliposis del colon, el sndrome caracterizado por dia-
betes inspida, diabetes insulino dependiente y atrofia ptica. El gen de la
OD
poliposis del colon se ha localizado en el cromosoma 5 y esta informacin se
puede utilizar para investigar el papel gentico del cncer comn del colon.
PR
Estudios en gemelos permiten conocer la tasa de concordancia de enferme-
RE
dades en uno o en ambos miembros de gemelos mono o dicigticos. Una alta

concordancia entre gemelos Mz en relacin con gemelos Dz indica factor
SU
gentico; igual tasa de concordancia indica mayor efecto ambiental. Algunas

veces es difcil distinguir herencia o ambiente entre Mz, ya que su genotipo
DA
idntico hace que seleccionen idnticos ambientes, un ejemplo de esto se

BI
relaciona con enfermedades como la cardiopata isqumica, la lcera pptica,

I
enfermedad celiaca, diabetes y esquizofrenia. En estas enfermedades, la tasa

OH
de concordancia es ms alta en gemelos Mz que en Dz. Raramente la tasa

de concordancia entre Mz es de 100 % y esto evidencia que existe compo-
PR
nente ambiental de la enfermedad. En estos casos el anlisis de incidencia

entre diversos grupos tnicos sirve para inferir el componente gentico y
ambiental.
El control entre esposos permite investigar el componente ambiental en el
adulto pero no en la infancia. Es importante la comparacin entre los esposos
y los familiares de primer grado de estos.
Estudios de adopcin. En este caso el adoptado no comparte el genoma de la
familia pero s el ambiente. Hay que tener en cuenta que las adopciones
muchas veces se realizan por similitud fenotpica no solo entre nios de la
familia, sino tambin entre sus padres adoptivos.
Genes marcadores. Un estudio de la enfermedad en relacin con genes mar-
cadores conocidos como ocurre con los haplotipos de HLA, grupos sangu-
neos, polimorfismos de ADN, pueden demostrar: asociacin en estudios

poblacionales o ligamiento en estudios familiares. En el primer caso la com-
paracin entre poblacin afectada y poblacin sana, en el segundo caso, se
requiere la presencia de dos o ms individuos afectados en la familia. Ejem-
plos de asociaciones son el grupo sanguneo A y la lcera gstrica, el grupo
sanguneo O y la lcera pptica; la asociacin de HLA-B27 con la espondilitis
anquilosante, con un riesgo relativo de 100 %, la asociacin entre bases
genticas y mecanismos inmunolgicos.
Mtodos para demostrar heterogeneidad gentica

en la herencia multifactorial
N
Las observaciones en estudios epidemiolgicos en relacin con las diferen-
cias en los sntomas de la misma enfermedad comn en diferentes grupos tnicos,
CI
diferencias fisiolgicas, marcadores subclnicos familiares indican gran hetero-
UC
geneidad gentica que se puede explicar por tratarse de varios genes con simi-
lar efecto aditivo o por el efecto de diversos tipos de mutaciones que involucran
OD
a uno o varios genes mayores en un grupo de poligenes especficos.
Lo hasta aqu expuesto justifica que para el anlisis de una herencia
PR
multifactorial de un defecto especfico de los relacionados en este captulo, es
RE
necesario tener en cuenta en el diseo experimental los aspectos comunes a

todo rasgo multifactorial que aparecen en el cuadro 16.1, definiciones acerca de
SU
las caractersticas clnicas que deben tener los individuos afectados. Por ejem-
plo si se quiere estudiar la heredabilidad de la hipertensin arterial hay que
DA
hacer un examen clnico familiar e individual que permita identificar solo a los
BI
casos que presenten hipertensin arterial esencial y excluir del estudio a los
I
individuos y familias que presenten hipertensin arterial, por una

OH
hipercolesterolemia familiar, la cual es propia de deficiencia gentica de recep-

tores LDL (LDLR) (ver captulo 11).
PR
Se debe conocer el espectro de sntomas que se observan en la enfermedad

y cules de estos se tendrn en cuenta para definir si un familiar de primer
grado est afectado o no.
Caractersticas comunes en los que se sospecha

herencia multifactorial
Es preciso resumir los aspectos que se deben tener en cuenta en el anlisis

de la herencia multifactorial y que se relacionan a continuacin:
Anque la enfermedad o el defecto congnito tienen evidencia de herencia
familiar no es posible distinguir un patrn mendeliano de esta.
La presencia de familiares de primer grado afectados se debe a la predispo-
sicin gentica, o sea, a la probabilidad de que sus genotipos sean ms pare-
cidos.
La probabilidad de afectados entre familiares de segundo y tercer grados es
menor porque ya sus genotipos no son tan parecidos.
La probabilidad de nuevos individuos afectados en la familia es mayor mien-
tras ms personas afectadas hay en esta, lo cual se explica por el parecido de
sus genotipos o predisposicin gentica.
La consanguinidad es un fenmeno que conduce a una mayor probabilidad
de hermanos con genotipos polignicos similares y, por tanto, con mayor pre-
disposicin a presentar el mismo defecto congnito o enfermedad compleja
del adulto. Por ejemplo, retraso mental, esquizofrenia, enfermedad coronaria,
labio leporino, cardiopatas congnitas.
N
Entre gemelos monocigticos y dicigticos no hay la misma concordancia
para los defectos congnitos, siendo esta mayor en los Mz, ya que tienen
CI
igual genotipo y comparten iguales factores ambientales en el claustro ma-
UC
terno.
OD
De igual forma ocurre cuando ambos comparten el mismo ambiente posnatal.
Para proponer un modelo multifactorial a una enfermedad que sugiere un
PR
componente gentico subyacente se debe tener en cuenta:
Que hay un nmero variable pero no ilimitado de loci involucrados en la
RE
expresin del rasgo.

SU
Los alelos de los loci involucrados actan de forma aditiva por lo que cada
uno adiciona o sustrae una pequea cantidad al fenotipo.
DA
La interaccin ambiental con el genotipo es responsable del fenotipo final.

BI
I
Se debe recordar que la determinacin del componente gentico de un rasgo

OH
multifactorial se basa en:

Agregacin familiar.
PR
Anlisis de segregacin.
Anlisis de ligamiento.
Anlisis de asociacin.
Cuadro 16.1. Aspectos que se deben tener en cuenta para investigaciones sobre el compo-
nente gentico de una enfermedad que por su frecuencia se considere enfermedad comn
Para proponer un modelo multifactorial a una enfermedad que sugiere un componente gentico
subyacente se debe tener en cuenta:
- Que hay un nmero variable pero no ilimitado de loci involucrados en la expresin del
rasgo.
- Los alelos de los loci involucrados actan de forma aditiva por lo que cada uno adiciona o
sustrae una pequea cantidad al fenotipo.
- La interaccin ambiental con el genotipo es responsable del fenotipo final.
Recordar que la determinacin del componente gentico de un rasgo multifactorial se basa en:
- Agregacin familiar.
- Anlisis de segregacin.
- Anlisis de ligamiento.
- Anlisis de asociacin.
N
CI
Resumen
UC
Los rasgos cuantitativos corresponden en general con la accin aditiva de
OD
varios loci pero no de un nmero ilimitado de estos en el efecto final del fenotipo.
PR
Cuando se pueden medir es posible crear una hiptesis acerca de sus posibles
genotipos.
RE
Para su estudio es imprescindible la realizacin de investigaciones poblacionales

donde se midan uno a uno estos caracteres de los individuos como: la talla, la
SU
circunferencia ceflica o el coeficiente de inteligencia por solo mencionar algu-

nos de estos.
DA
Los defectos congnitos de etiologa gentica son el resultado de un efecto

BI
umbral y se presentan abruptamente como los rasgos discontinuos.Sin embar-

I
go, cada da hay ms evidencias de la relacin aditiva que existe entre los genes
OH
que actan durante el desarrollo y el efecto que factores ambientales, preferen-

temente, de tipo nutricional ejercen sobre la expresin de estos genes. Un indi-
PR
viduo por su genotipo puede tener una mayor o menor predisposicin gentica
para una malformacin especfica, pero si el efecto ambiental no incide en el
proceso de desarrollo en el cual estn involucrados esos genes, no aparecer el
defecto.
Una evidencia de que las malformaciones son rasgos continuos lo constitu-
yen las gradaciones de severidad que se observan en estos y que de forma
emprica se utilizan para determinar el rango de probabilidad de repeticin en la
familia.
Una pareja que ha tenido un hijo con labio leporino unilateral aislado solo en
las estructuras labiales tiene menor probabilidad de tener otro hijo afectado en
comparacin con una pareja con un hijo que presenta como defecto malformativo
nico labio leporino doble y que adems tiene paladar hendido.
Otras enfermedades genticas estudiadas en este captulo se relacionan con
las enfermedades comunes por su frecuencia: unas son caractersticas del adul-
to y cuyas frecuencias se han incrementado con la prolongacin de la vida y
otras son enfermedades tambin comunes en nios y adolescentes como: autismo,
epilepsia y otros trastornos cognitivos del sistema nervioso central.
El clculo de la heredabilidad es un instrumento de utilidad para los genetistas
e investigadores del tema, ya que permite identificar la magnitud del papel gentico
o ambiental en la expresin del carcter que se estudia y puede ser una gua
valiosa para identificar no solo la accin de genes especficos sino tambin para
lograr la prevencin y cambiar los factores ambientales como fenmenos de
riesgo de aparicin de la enfermedad en cuestin.
Si la tasa en gemelos Mz (CMz) fuera de 0,95 y CDz de 0,87 entonces la
heredabilidad sera solo de 0,16.
N
Poder esclarecer la gentica de la herencia multifactorial por medio del estu-
dio poblacional de enfermedades de este tipo es uno de los objetivos actuales
CI
del Proyecto Genoma Humano.
UC
Bibliografa
OD
PR
Adrian, M., R.D. Owen (1974): Gentica General. Edgar R.S., 3ra. ed. Barcelona: Ediciones
Omega S.A.
RE
Badano, J.L., and N. Katsant (2002): Beyond Menedel: An evolving view of human genetic
disease transmission. Nature Review Genetics., 3: 779-789.
King, R.A., Rotter, J.I., A.G. Motulski (1992): The Genetics Basis of Common Diseases. Oxford:
SU
University. Press, Oxford.

Nussboum, R.L., Mc Irmesn, R.R., H.F. Willard (2008): Thompson & Thompson: gentica en
DA

BI

I
OH
PR
Captulo 17
DEFECTOS CONGNITOS
DE ORIGEN GENTICO
Y AMBIENTAL
N
CI
UC
Se describe como un defecto congnito toda aquella anormalidad de estruc-
OD
tura anatmica visible al examen clnico del recin nacido o posterior al naci-
PR
miento, cuando se hace patente el defecto funcional de un rgano interno
afectado anatmicamente, por ejemplo, cardiopatas, defectos renales o del sis-
RE
tema excretor, defectos de las vas biliares, de las vas digestivas, etc.
Estos defectos pueden ocurrir de forma aislada o como defectos congnitos
SU
mltiples y la mayora de las veces sus factores causales son interpretados

DA
como enfermedades genticas o taras familiares.

Los padres de un beb que nace con algn defecto congnito, generalmente,
BI
se preguntan: por qu a mi, si en la familia no hay estos antecedentes?

I
O cuando el defecto realmente es de origen hereditario y el neonatlogo los

OH
enva a la consulta de gentica, afirman casi con alegra ...es la marca de la

PR
familia, sobre todo si el defecto procede de la va paterna y en estos casos le

restan importancia al asunto, ya que se conoce en la familia la historia natural
del defecto y tienen experiencia de cmo asumir por su cuenta el defecto, o si
tienen mayor severidad exigen la atencin temprana, que ya conocen, resulta
ms efectiva para tratar el problema de su hijo lo ms adecuadamente posible.
Por otra parte, como se analiz en el captulo 1, los defectos congnitos
tambin aparecen por la accin de agentes ambientales a los que se expone la
embarazada y que interfieren en el desarrollo normal del embrin.
En esta introduccin se pueden mencionar dos conclusiones que son:
No todos los defectos congnitos tienen una causa gentica.
No todas las enfermedades genticas presentan defectos congnitos.
Defectos congnitos de origen gentico y ambiental 307
En este captulo se abordan los factores etiolgicos que determinan la pre-
sencia de los defectos congnitos y se espera que el lector aclare sus dudas en
relacin con este tema.
Tipos de defectos congnitos

Teniendo en cuenta que las anomalas congnitas pueden ocurrir por un fac-
tor causal que puede ser gentico o ambiental, es preciso utilizar el trmino
defecto al referirse a estas mientras no se tenga conocimiento de la causa que
las pudo originar.
Los defectos congnitos por su magnitud se distinguen como mayores y
menores. Los primeros, relativos a los defectos que tienen un compromiso fun-
cional importante para la vida del individuo tienen consecuencias mdicas, est-
N
ticas, requieren de atencin temprana, algunas veces de urgencia y por tanto
CI
tienen tambin repercusin social. Tienen una frecuencia de 2 a 3 % de los
recin nacidos (Fig. 17.1).
UC
OD
PR
RE
SU
DA
Fig. 17. 1. a) Defecto congnito mayor, malformacin del tubo neural. b) Defecto cong-
BI
nito menor, polidactilia posaxial tipo B. c) Signo dismrfico, orejas de implantacin baja
I
y con rotacin posterior.

OH
PR
Los denominados defectos menores son defectos estructurales de relativa

frecuencia que denotan un crecimiento desproporcionado de una parte anat-
mica que, generalmente, no tienen un significado relevante en la atencin mdi-
ca y que tampoco tienen un significado social especial, aunque en ocasiones
sugieren un defecto mayor subyacente que debe alertar al especialista. Son
defectos que tienen un significado predictivo sobre el origen prenatal de un
estado patolgico especfico, como por ejemplo el retraso mental.
Estas anomalas menores se superponen con pequeas anormalidades des-
critas como signos dismrficos y se presentan con una frecuencia aproximada
de 15 %.
Tambin se ha observado que en recin nacidos con ausencia de signos
dismrficos, la frecuencia de defectos congnitos mayores es menor que 1 %,
mientras que cuando hay un solo signo dismrfico, la probabilidad de un defecto

mayor es de 3 %.
Cuando hay dos defectos menores el riesgo de que se presente un defecto
mayor es 10 % y cuando hay tres defectos menores o ms la frecuencia de un
defecto mayor se eleva a 20 %, por lo cual el examen y la deteccin de defectos
menores o signos dismrficos es importante para el diagnstico o deteccin de
defectos mayores estructurales o funcionales, sobre todo, de rganos internos
que no pueden ser detectados fcilmente por la simple observacin.
Defectos congnitos y morfognesis

Los defectos congnitos, en sentido general, ocurren durante la morfognesis
en el periodo embrionario, desde la tercera hasta la octava semana, con prolon-
N
gacin hasta la semana doce del desarrollo, ya que hay estructuras como el
CI
cerebro, los dientes, los genitales, los rganos de la audicin, de la visin y los
pliegues de flexin de las manos y pies, que se extienden ms all de las ocho
UC
semanas.
OD
Existen, al menos, cuatro tipos de problemas o patognesis que afectan la
morfognesis y genera los defectos congnitos (Fig. 17.2). Estos son:
PR
La pobre formacin de un tejido debido a defectos genticos propiamente
dichos y que ya han sido estudiados pero en los cuales la anormalidad gentica
RE
afecta a genes involucrados en el desarrollo. A estos defectos congnitos se

SU
les denomina malformacin.

Efecto de fuerzas inusuales sobre los tejidos genticamente bien formados; a
DA
estos defectos congnitos se les denomina deformidad.

Ruptura de tejidos y red de vasos sanguneos genticamente bien formados y
BI
que se conocen como disrupcin.

I
Organizacin anormal de las clulas de un tejido; a este tipo de alteracin en

OH
la morfognesis se le conoce como displasia. Las displasias generalizadas

PR
tienen un origen gentico.
La figura 17.2 ilustra defectos congnitos originados por estos fenmenos

patognicos.
El cuadro 17.1 ofrece ms detalles acerca de la expresin de las displasias,
las deformidades y de las disrupciones.
Las displasias se pueden presentar:
De forma generalizada, afectando a las clulas de todo un sistema como
ocurre en el sistema esqueltico en la gran variedad de displasias seas den-
tro de las cuales se encuentra la acondroplasia, enfermedad gentica origina-
da por mutacin del gen del receptor de crecimiento fibroblstico 3 o FGFR3,
detalles sobre genes de este tipo se ofrecen ms adelante en este captulo.
N
CI
UC
OD
PR
RE
Fig. 17. 2. a) Disrupcin por bridas amniticas. b) Deformidad por feto en posicin
pelviana por defecto uterino. c) Malformacin por defecto en los genes HOX. d) Displasia
SU
sea tipo tanatofrica.

DA
BI
De forma localizada, cuyo origen es desconocido. Un ejemplo de displasia

I
localizada lo constituyen los hemangiomas capilares.

OH
Las deformidades en su mayora involucran al sistema musculoesqueltico y

PR
son originadas por la accin de fuerzas inusuales sobre el moldeado intrauterino

y por su patogenia pueden ser defectos de origen:
Extrnsecos: debido a apiamiento fetal causado por anormalidades uterinas,
produccin de poco lquido amnitico o prdida de este.
Intrnsecos: los que ocurren cuando existe un defecto primario neuromuscular
que limita los movimientos fetales.
Las disrupciones se deben a dos mecanismos diferentes:

Por amputacin: que afecta usualmente a dedos, manos o piernas, pero a
veces provoca defectos sobre el crneo o la cara debido a la produccin de
bridas amniticas en la membrana amnitica en respuesta a daos o rupturas
de esta.
Por interrupcin del suplemento sanguneo de la vascularizacion de una parte

embrionaria en desarrollo, debido a infartos, necrosis, y se produce reabsorcin
de estructuras distales al fenmeno, usualmente atresias o ausencias de par-
tes particulares y son eventos espordicos.
El pronstico depende del rgano involucrado. Un nio con un defecto de

reduccin de extremidades por evento disruptivo tendr un pronstico bueno de
su desarrollo mental. Sin embargo, el desarrollo mental puede estar severamen-
te afectado en un defecto disruptivo que cause poroencefalia.
Cuadro 17.1. Mecanismos y tipos de defectos originados por las displasias, deformidades
y disrupciones
N
Las displasias se pueden presentar:
CI
- De forma generalizada, afectando a las clulas de todo un sistema como ocurre en el
sistema esqueltico en la gran variedad de displasias seas dentro de las cuales se
UC
encuentra la acondroplasia, enfermedad gentica originada por mutacin del gen del
receptor de crecimiento fibroblstico 3 o FGFR3, detalles sobre genes de este tipo se
- OD
ofrecen ms adelante en este captulo.
De forma localizada, cuyo origen es desconocido. Un ejemplo de displasia localizada lo
PR
constituyen los hemangiomas capilares.
Las deformidades en su mayora involucran al sistema musculoesqueltico y son origi-
RE
nadas por la accin de fuerzas inusuales sobre el moldeado intrauterino y por su patogenia
pueden ser defectos de origen:
- Extrnsecos: debido a apiamiento fetal causado por anormalidades uterinas, produc-
SU
cin de poco lquido amnitico o prdida de este.

- Intrnsecos: los que ocurren cuando existe un defecto primario neuromuscular limita los
DA
movimientos fetales.
BI
Las disrupciones se deben a dos mecanismos diferentes:

- Por amputacin: que afecta usualmente a dedos, manos o piernas, pero a veces provoca
I
defectos sobre el crneo o la cara debido a la produccin de bridas amniticas en la

OH
membrana amnitica en respuesta a daos o rupturas de esta.

- Por interrupcin del suplemento sanguneo de la vascularizacion de una parte embrionaria
PR
en desarrollo, debido a infartos, necrosis, y se produce reabsorcin de estructuras distales

al fenmeno, usualmente atresias o ausencias de partes particulares y son eventos
espordicos.
El pronstico depende del rgano involucrado. Un nio con un defecto de reduccin de
extremidades por evento disruptivo tendr un pronstico bueno de su desarrollo mental.
En ocasiones, cuando aparecen estos defectos existe una superposicin

entre estos en correspondencia con el momento del desarrollo embrionario.
Cuando esto ocurre en estadios muy tempranos del desarrollo la determina-
cin del origen de la anormalidad es difcil de identificar y entonces los defectos
congnitos quedan caracterizados, en la mayora de los casos, como malforma-
ciones ya que la interaccin de genes del desarrollo entre los diferentes tipos y
variedades de procesos celulares y estructuras embrionarias involucradas se
encuentran afectadas y esto repercute en la anatoma fetal originando no pocas
veces, varias malformaciones por anormalidades de las secuencias del desarro-
llo embrionario (malformados mltiples) las cuales se identifican como
malformativas cuando no hay evidencia alguna de deformidades o disrupciones
iniciales, aspecto que se trata de inmediato.
Defectos congnitos a partir de un defecto congnito

primario
La presencia de varios defectos congnitos puede ser explicada por la se-

cuencia de defectos del desarrollo que ocurren a partir de un defecto congnito
N
inicial ya que la anormalidad de la estructura daada induce una cascada de
CI
eventos que resultan en varios defectos congnitos, a veces mltiples, deriva-
dos de un defecto primario que a su vez se puede identificar como secuencias
UC
malformativas, disruptivas o deformativas.
La severidad de las secuencias depender en gran medida de la etapa de
OD
desarrollo fetal en la que ocurra el defecto congnito inicial as como del impac-
PR
to de la secuencia de eventos en el sistema afectado.
La figura 17.3 presenta un esquema que permite orientar la comprensin de
RE
este complejo fenmeno de la dismorfognesis.

SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 17. 3. Los defectos congnitos se pueden presentar como eventos simples o ml-
tiples y, a su vez, los defectos simples pueden originar secuencias que derivan de un
defecto primario simple de patogenia conocida, que se muestra clnicamente como mal-
formaciones mltiples. Tienen alta heterogeneidad en su etiologa gentica y ambiental,
pero muchas veces esta se desconoce.
Por ejemplo, puede ocurrir un defecto deformativo primario del desarrollo de

la mandbula, que finalmente termina con un paladar hendido, aun cuando los
genes destinados al desarrollo de la mandbula y del paladar no presenten ningu-
na mutacin como se ilustra en la figura 17.4.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
Fig. 17.4. Defecto deformativo secundario a un defecto primario por desarrollo insufi-
DA
ciente de la mandbula, lo que origina una secuencia deformativa.

BI
I
OH
Estos fenmenos involucrados en la gran heterogeneidad clnica y de combi-

naciones de la patognesis de los defectos congnitos ser comprendida con
PR
mayor facilidad si se explican los mecanismos moleculares y celulares que ocu-

rren durante el desarrollo y a partir de la fecundacin.
Mecanismos moleculares y celulares del desarrollo

embrionario
Cuando se produce la fecundacin, comienza un nuevo ciclo celular en el
cual se enfrentan los cromosomas y genes homlogos de los 23 cromosomas
que contienen los proncleos masculinos y femeninos. Durante la primera divi-
sin mittica del cigoto el ciclo celular se distingue por solo presentar las fases
de sntesis y divisin celular.
Cuando las clulas se comienzan a diferenciar de nuevo en el ciclo celular se
evidencian sus cuatro fases, lo cual est en correspondencia con la produccin
de ARNm y la sntesis de protenas como parte de la expresin de los genes del
nuevo genoma.
Esto permite reflexionar sobre el origen materno de las protenas utilizadas
en G1, S, y G2 (fases del ciclo celular) y probablemente en la totalidad de las
primeras divisiones mitticas del periodo de segmentacin. Los ARNm (cidos
ribonucleicos mensajeros) para la sntesis de estas protenas provienen exclusi-
vamente de genes maternos, como ocurre en la Drosophyla melanogaster, o
sea, de las clulas maternas de origen folicular que rodean al vulo o corona
radiante que permanecen hasta la formacin del blastocisto y rodea a esta es-
tructura.
Se debe recordar adems que el genoma mitocondrial es trasmitido, casi
N
solo, por la va materna.
Existen genes de la polaridad que pertenecen al genoma de la madre, los
CI
cuales tienen la informacin que establece la polaridad cefalocaudal, dorsoventral,
UC
mediolateral y que definen lateralidad derecha e izquierda del cuerpo. Esto se
ha observado en el modelo corporal de la Drosophyla melanogaster y se su-
OD
pone que puede ser similar en el humano.
A partir del cigoto ocurren eventos todos regulados y programados
PR
genticamente, que se describen tanto en la embriologa descriptiva como en la
RE
embriologa experimental. Esta ltima ya cuenta con muchos avances que ex-
plican desde el punto de vista celular y molecular, los cambios que se describen
SU
en la primera.
DA
Eventos moleculares
BI
I
Los genes involucrados en todos los mecanismos celulares son en su mayo-

OH
ra factores de transcripcin que tienen una funcin especfica en el desarrollo

embrionario.
PR
Estos factores de transcripcin se clasifican, atendiendo a su especificidad

sobre genes o tejidos, como:
Inespecficos: porque actan sobre gran variedad de genes.
Especficos de tejidos: por su accin sobre genes especficos que van a de-
terminar el destino de un tejido determinado.
Los factores de transcripcin codificados por genes involucrados en el desa-

rrollo funcionan al unirse al promotor de otros genes, activan o modifican la
estructura de la cromatina, que contiene la secuencia de ADN del gen, de modo
que se inicia la transcripcin con la formacin del ARNm y posteriormente la
protena, que ser la estructura molecular que regula la realizacin de un proce-
so celular especfico.
Las secuencias de ADN con funciones de promotores se encuentran adya-

centes al ADN con funciones codificantes o muy cerca de estas regiones, pero
las secuencias de ADN con funciones de potencializadores o amplificadores de
los promotores son segmentos de ADN que pueden estar fsicamente muy lejos
del gen y que como su nombre lo indica modifican la accin del promotor como
se esquematiza en la figura 17.5.
Los factores de transcripcin en su papel regulador tambin pueden inhibir la
expresin del gen. Estos factores de transcripcin son protenas que general-
mente requieren de la accin de otras protenas con funciones de activadores y
de coactivadores, y que son reguladas por la accin de protenas represoras
(Fig. 17.5). Todas estas protenas estn codificadas por genes que funcionan
durante el desarrollo embrionario.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
Fig. 17.5. Grupos de protenas que se unen a regiones del ADN y que funcionan acti-
vando, inhibiendo o potenciando la accin de genes del desarrollo. El enrollamiento del
PR
ADN proporciona el acercamiento de esas regiones funcionales del ADN.
Como el proceso del desarrollo embrionario requiere de la accin simultnea

de muchos genes, se estima que existen genes rectores regulados por factores
de transcripcin maestros similares a los directores de una gran orquesta
sinfnica, que dirigen a uno o a grupos de genes de forma simultnea, pero
siguiendo un afinado cronograma de activacin y de inactivacin y, al propio
tiempo de retroalimentacin, ya que los factores de transcripcin tambin se
encuentran regulados genticamente.
El esquema que representa la figura 17.5 muestra lo complicado de este
proceso molecular y de cmo el plegamiento de la molcula de ADN permite
que estructuras de ADN, con funciones de potencializadores y que se encuen-
tran muy alejadas de una regin codificante de un gen y de su promotor se
acerquen con la accin conjunta de protenas especficas para cada estructura
gnica que requiera ser expresada o inhibida en un momento determinado.
Se describen diferentes estructuras de las protenas que actan como facto-
res de transcripcin, cuatro de estas se mencionan a continuacin.
Hlice-giro-hlice. Formada por dos pequeas cadenas de aminocidos en
forma de hlice unidas por un giro. Esto produce la inmovilizacin de una de
las hlices que se introduce en el surco mayor del ADN en la regin del
promotor y a la otra que mantiene a la hlice lectora en la posicin correcta.
Cremallera de leucina. Se trata de una estructura helicoidal en la cual las
leucinas repetidas se proyectan en una de sus caras. Esta zona interacta
con otra similar dando el aspecto de una cremallera. Esto permite fijar una
N
hlice que se introduce en el surco mayor del ADN.
Estructuras digitiformes de zinc. Se estructuran alrededor del in de zinc, de
CI
modo que se producen prolongaciones que semejan dedos y de esta forma se
UC
mantiene fija una hlice que reconoce por el surco mayor, una secuencia de
ADN que corresponde a promotores de genes especficos.
OD
Hlice-asa-hlix. Formada igual al tipo hlice-giro-hlice, por dos cadenas de
aminocidos.
PR
RE
La figura 17.6 muestra las caractersticas bioqumicas de estas estruturas.

SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 17. 6. Factores de transcripcin: a) Hlice giro hlice. b) Estructura digitiforme de

zinc. c) Cremallera de leucina. d) Hlice lazo hlix.
Adems de los factores de transcripcin existen otros mecanismos de con-

trol de la expresin gentica que corresponden con patrones de metilacin del
ADN y de las histonas, las cuales estn en relacin con la activacin e inactivacin
de promotores de genes y con el fenmeno explicado en el captulo 10 de im-
pronta genmica que garantiza la necesaria expresin monoallica de genes en
el desarrollo.
La tasa de metilacin de bases de citosina vara (aumenta o disminuye) a lo
largo del desarrollo embrionario, regulando la expresin de los genes en estado
diploide o haploide.
Otro mecanismo de regulacin de la expresin gnica est relacionado con la
condensacin que experimenta la molcula de ADN al formar la cromatina y
enrollarse de forma ms compacta con las protenas histonas, propias del
empaquetamiento del ADN.
N
Es en la heterocromatina (condensacin del ADN) en la cual la compactacin
de los genes no permite la funcin de grupos de genes adyacentes, y en la
CI
eucromatina la molcula de ADN est ms desenrollada y permite la funcin
UC
de genes especficos con sus potencializadores y promotores.
Estos mecanismos moleculares mantienen un lenguaje gentico
OD
que se traduce en los cambios de diferenciacin, movimientos celulares y co-
municaciones celulares. Una vez que una clula se diferencia mantiene en los
PR
clones que derivan de esta el mismo esquema de expresin de los genes que
RE
tuvo lugar en la primera clula, es decir, hay un registro de pasos que queda
como una memoria celular.
SU
Eventos celulares
DA
BI
Existen eventos celulares importantes en el desarrollo embrionario que son:

I
Crecimiento (basado fundamentalmente en la mitosis).

OH
Diferenciacin celular (basado en mecanismos bioqumicos, moleculares y

celulares).
PR
Movimiento celular (fenmeno de migracin celular).

Muerte celular programada o apoptosis (fenmeno que permite el modelado
de rganos, eliminando estructuras embrionarias transitorias).
Fenmeno de induccin embrionaria que permite el destino de determinados
grupos celulares y se encuentra subordinado a los fenmenos celulares ante-
riores.
Crecimiento y diferenciacin celular
El crecimiento del embrin comienza con las primeras divisiones celulares

an no diferenciadas.
Se supone que el cuerpo humano adulto est compuesto por varios billones
de clulas.
El incremento numrico se relaciona con el ndice de divisiones mitticas y el
control de la velocidad con que este fenmeno se produce est tambin regula-
do, de forma similar, a como lo hacen los factores de transcripcin de genes;
pero en este caso son protenas especficas que regulan el ciclo celular inclu-
yendo la mitosis. Dentro de este grupo protenico se encuentran dos tipos fun-
damentales de protenas que son:
Ciclinas.
Protenas kinasas dependientes de ciclinas (protenas del ciclo de divisin
celular Cdk).
Los mecanismos moleculares que regulan el ciclo celular fueron estudiados

en el captulo 2.
N
Se han aislado protenas denominadas factores de crecimiento que tienen
CI
funciones en el crecimiento y la diferenciacin celular entre estas:
Factor de crecimiento neuronal (NGF) (crecimiento de axones).
UC
Factor de crecimiento epidrmico (EGF).
Factor de crecimiento insulinoide I (IGF-I).
OD
Factores de crecimiento de fibroblastos (FGF).
Eritropoyetina (EPO).
PR
RE
Las hormonas tambin actan sobre el crecimiento y son:

Hormona del crecimiento.
SU
Hormona lactgeno placentaria.

DA
La especializacin de cada clula, finalmente, regula los mecanismos de di-

BI
ferenciacin, divisin, destino, crecimiento e induccin embrionaria.

I
OH
Migracin celular
PR
La motilidad celular es un mecanismo por el cual muchas de las estructuras

corporales se distribuyen y ordenan.
Hay estructuras orgnicas cuyas clulas se originan en distintos puntos del
embrin y tienen un destino especfico, por lo que estn obligadas a migrar. Se
reconocen dos mecanismos biolgicos para que ocurra este fenmeno: el reco-
nocimiento y la adhesividad celular.
Generalmente en la embriognesis las clulas migran en grupos.Las clulas
que tienen estas caractersticas se desplazan siguiendo itinerarios predetermi-
nados para cada variedad de clulas. No se detienen antes ni despus de los
lugares de su destino y si esto no ocurriera as, se originan defectos que se
conocen con el nombre de heterotopias de tejidos, los cuales cuando ocurren en
clulas del sistema nervioso pueden tener severas consecuencias.
La migracin celular entonces no ocurre sin rumbo, sino, regulada

genticamente.
La fibronectina es una protena extracelular que se conoce que marca su
camino y, el colgeno es una protena extracelular que marca hasta dnde debe
migrar la clula.
Las clulas que migran cambian su estructura citoplsmatica en su lado fron-
tal, donde aparecen invaginaciones anchas y aplanadas como lminas, que reci-
ben el nombre de lamelipodios. En la formacin de estas curiosas estructuras
estn involucradas protenas del citoesqueleto. De cada una de estas estructu-
ras aparecen otras en forma de pas como finos seudpodos denominados
micropas, que en su interior poseen filamentos de actina agrupados en mano-
jos; estas micropas se adhieren a las zonas marcadas por la fibronectina, se
contraen y avanzan de este modo hasta sitios especficos, por reconocimiento
N
de las molculas de protenas, hasta su destino. Le siguen en propiedad, la
adhesividad, determinada por glicoprotenas denominadas molculas de adhe-
CI
sin celular o CAM (del ingls, cell adhesin molecules). Estas protenas des-
UC
aparecen en cuanto las clulas comienzan a migrar y reaparecen al llegar a su
punto de destino, donde se ensamblan con otras clulas para formar el tejido
determinado. OD
Otro fenmeno ocurre con las conexiones entre las clulas nerviosas y de
PR
estas con las clulas musculares. Las neuronas hacen crecer sus axones (ms
RE
que migrar) y permanecen en su sitio los cuerpos celulares. Para esto, en el

extremo distal de los axones que hacen contacto entre ellos o con la fibra mus-
SU
cular, se desarrolla una estructura a la que se denomina cono de crecimiento,

parecido a los lamelipodios de la clula migratoria, pero en lugar de micropas
DA
son prolongaciones ms largas denominadas filipodios.

BI
I
Muerte celular por apoptosis

OH
La apoptosis o muerte celular es un fenmeno programado en el desarrollo

PR
embrionario. Permite la aparicin de orificios, la formacin de tubos, se eliminan

clulas, estructuras vasculares transitorias.
El mecanismo de muerte celular programada ms empleado durante el desa-
rrollo embrionario es la apoptosis que ocurre durante toda la vida.
Las clulas en apoptosis sufren cambios hasta convertirse en fragmentos de
derivados nucleares y organoides citoplasmticos que quedan incluidos en ves-
culas, las cuales son fagocitadas por macrfagos y clulas vecinas que provo-
can su degradacin final.
Algunos ejemplos de etapas del desarrollo embrionario que requieren de
apoptosis son:
Gastrulacin.
Desaparicin del piso de la notocorda.
Desaparicin de la membrana bucofarngea.
Desaparicin de las membranas interdigitales.
Se mencionan solo los anteriores, como ejemplo, entre otros muchos proce-
sos de la formacin de rganos especficos.
El cuadro 17.2 resume las relaciones celulares que se establecen en el desa-
rrollo embrionario.
Cuadro 17.2. Procesos e interaccin celular involucrados en el desarrollo de la morfognesis
La formacin de patrones de desarrollo son fenmenos dinmicos de clulas y tejidos que se

someten a interacciones y reordenamientos constantes para producir estructuras especficas
que continan transformndose y madurando una vez definida en apariencia anatmica.
Son, al menos, diez procesos morfolgicos que ocurren durante el desarrollo de la morfognesis,
N
y estos son los siguientes:
- Interaccin clula-matriz extracelular como ocurre en la migracin de las clulas germinales
CI
y de las clulas procedentes de la cresta neural.
- La prdida de adherencia de clula a clula, proceso que tiene lugar en las clulas del
UC
epiblasto durante el fenmeno de gastrulacin.
- Ganancia de adherencia clula-clula, como ocurre en la formacin del mesnquima de los
OD
cartlagos de las extremidades.
- Fusin celular, proceso que ocurre rpidamente en la formacin del trofoblasto y en
PR
fenmenos ms especializados como en el aparato de contraccin de las clulas muscula-
res.
RE
- Colocacin alternativa, orientacin del huso mittico o de ambos procesos que ocurren en
la segmentacin embrionaria.
SU
- Ritmos diferenciales de proliferacin celular como se observa en el desarrollo de la zona de

progreso del brote de las extremidades.
- Cambio de la forma de la clula de cilndrica a cbica en el proceso de cierre del tubo neural.
DA
- Muerte celular, fenmeno que ocurre cuando se requiere de la eliminacin de estructuras

BI
que tienen una funcin transitoria en el desarrollo embrionario, como ocurre en los patro-
I
nes de vasos sanguneos, la separacin de los dedos, en las sinapsis funcionales en el

sistema nervioso.
OH
- Cambio en el tamao de la clula, como ocurre en el adiposito que incrementa su tamao

PR
La formacin de patrones de desarrollo son fenmenos dinmicos de clulas

y tejidos que se someten a interacciones y reordenamientos constantes para
producir estructuras especficas que continan transformndose y madurando
una vez definida en apariencia anatmica.
Son, al menos, diez procesos morfolgicos que ocurren durante el desarrollo
de la morfognesis, y estos son los siguientes:
Interaccin clula-matriz extracelular como ocurre en la migracin de las
clulas germinales y de las clulas procedentes de la cresta neural.
La prdida de adherencia de clula a clula, proceso que tiene lugar en las
clulas del epiblasto durante el fenmeno de gastrulacin.
Ganancia de adherencia clula-clula, como ocurre en la formacin del

mesnquima de los cartlagos de las extremidades.
Fusin celular, proceso que ocurre rpidamente en la formacin del trofoblasto
y en fenmenos ms especializados como en el aparato de contraccin de las
clulas musculares.
Colocacin alternativa, orientacin del huso mittico o de ambos procesos
que ocurren en la segmentacin embrionaria.
Ritmos diferenciales de proliferacin celular como se observa en el desarro-
llo de la zona de progreso del brote de las extremidades.
Cambio de la forma de la clula de cilndrica a cbica en el proceso de cierre
del tubo neural.
Muerte celular, fenmeno que ocurre cuando se requiere de la eliminacin de
estructuras que tienen una funcin transitoria en el desarrollo embrionario,
N
como ocurre en los patrones de vasos sanguneos, la separacin de los dedos,
en las sinapsis funcionales en el sistema nervioso.
CI
Cambio en el tamao de la clula, como ocurre en el adiposito que incrementa
UC
su tamao por el cmulo de gotas de lpidos.
Prdida de adherencia de la clula matriz, se observa en la separacin o
OD
deslaminacin de las clulas de la capa basal de la epidermis.
PR
Induccin embrionaria
RE
La induccin es un mecanismo regido jerrquicamente desde el punto de

SU
vista gentico. Es un fenmeno en cascada, donde el destino de una regin

embrionaria depende de recibir una seal extracelular de una segunda regin
DA
generalmente adyacente. Por definicin, la primera regin debe ser competente

BI
para responder a las seales de la segunda regin. Hay situaciones en las que
I
unos tejidos son inductores, en tanto que otros son inducidos, lo que explica que
OH
el que debe recibir la seal de induccin ha de estar preparado para responder

a la seal en cuestin, o sea, ser competentes y reaccionar a las funciones
PR
ordenadas.
La competencia abarca un periodo muy preciso. Esto significa que si ocurren
asincronas la influencia de la seal de induccin ser nula y en consecuencia no
se produce el desarrollo de las estructuras esperadas.
La notocorda ejerce induccin sobre el ectodermo que se comporta como
competente, pero que a su vez no tiene accin inductiva sobre el endodermo ni
sobre el mesodermo.
Los fenmenos inductivos ocurren en cadena: la notocorda induce al ectodermo
para formar el tejido nervioso, este origina la vescula ptica, que a su vez
induce al ectodermo supradyacente que permite el desarrollo del cristalino, que
junto con la propia vescula ptica, induce al mesodermo circundante a que se
forme la coroides y la esclertica. Una regin inducida pasa a ser inductora.
El fenmeno de induccin comienza al formarse el embrin trilaminar, cuan-
do se establecen relaciones de vecindad entre los tejidos.
Las hormonas tambin ejercen induccin entre tejidos distantes, la formacin
de los genitales externos son un ejemplo de esto.
Control gentico del desarrollo corporal
Muchos son los genes que estn involucrados en el desarrollo corporal y que
tienen su accin durante la etapa de morfognesis. El control gentico del desa-
rrollo de cada parte corporal se conoce por los experimentos realizados en la
Drosophyla melanogaster y en vertebrados, aves y mamferos como el ratn.
La presencia en el humano de las protenas que regulan cada parte corporal de
las encontradas en estas especies, son evidencias de la existencia de homologa
N
en el control gentico de su embriognesis, por lo cual se asignan los mismos
CI
nombres de los genes de las especies donde fueron descritos por primera vez a
UC
los genes humanos comprometidos en el desarrollo.
La complejidad de los nombres y de la accin de cada gen o grupos de genes
OD
hace difcil la comprensin de este tema para el estudiante.
PR
Existen principios bsicos que ya se han dado a conocer y que permiten una
RE
comprensin del papel potencial de los genes en el desarrollo y estos son:

El desarrollo est mediado por una cascada de seales o vas, un factor de
SU
transcripcin que se sintetiza interacta con un receptor que, a su vez, inicia

una secuencia de eventos que terminan provocando un cambio celular. Tam-
DA
bin pudiera activar o suprimir la sntesis de otro factor de transcripcin que,

BI
a su vez, haga diana en un nmero especfico de otros genes que modifican,

I
activando o deteniendo, fenmenos celulares de proliferacin, migracin, di-

OH
ferenciacin, especializacin y muerte celular, a los que ya se ha hecho refe-

rencia.
PR
Un factor de transcripcin puede tener diferentes funciones. Estn

involucrados en el desarrollo de diferentes rganos, se puede adems expre-
sar en mltiples puntos de un rgano. Un ejemplo es el factor de transcrip-
cin SHH (del ingls, sonic hedgehog) el cual est involucrado en el desarrollo
del sistema nervioso, de los ojos, cara, pulmones, intestino y otros rganos.
En el sistema nervioso activa la proliferacin celular y tambin induce dife-
renciacin.
Los factores de transcripcin actan como morfgenos que difunden y pro-
ducen gradientes que modifican o inducen el destino de la diferenciacin
celular.
- El patrn de expresin de muchos genes est restringido en tiempo y
espacio.
Con el objetivo de organizar metodolgicamente su estudio, se incluye una

versin resumida del estado actual del tema a continuacin.
Genes de segmentacin
Son genes cuyas protenas producen estructuras anatmicas particulares de

acuerdo con su posicin corporal.
Se han identificado tres grupos de genes de segmentacin:
Genes gap que funcionan determinando segmentos embrionarios adyacen-
tes a la estructura en formacin. Las mutaciones de estos genes se expresan
por el defecto, prdida o delecin de la regin anatmica correspondiente.
Esto es, se crea una discontinuidad en el desarrollo corporal y por esto se
denominan gap (del ingls, hueco, brecha, hendidura).
N
Genes de la regla de los pares que funcionan en la determinacin de segmen-
CI
tos alternos a la estructura en formacin. Sus mutaciones producen anorma-
lidades de la formacin de los segmentos involucrados.
UC
Genes de polaridad de segmentos los cuales determinan las porciones de
cada segmento. Sus mutaciones causan anormalidades anatmicas.
OD
Los genes de polaridad de segmentos producen factores de transcripcin
PR
que funcionan como morfgenos como el factor de transcripcin SHH ya refe-
RE
rido y otros como wingless. Las secuencias gnicas de estos genes se conser-
van a lo largo de la evolucin. Sus nombres se deben a los estudios realizados
SU
por mutaciones en los organismos como Drosophyla y erizos incorporando su

denominacin, a los vertebrados que incluye al hombre en la medida en que se
DA
ha comprobado su homologa con estos.

BI
En mamferos se han identificado genes homlogos al hedgehog denomina-

I
dos sonic hedgehog (en humanos SHH), desert hedgehog y tambin homlogos
OH
al wingless.
El factor de transcripcin SHH participa en el desarrollo del tubo neural, en
PR
las estructuras faciales y en el brote y desarrollo de las extremidades e interacta

y facilita la accin de protenas codificadas por otros genes del desarrollo.
Se conocen ms de 12 variantes allicas del gen SHH, que originan
holoprosencefalia, incisivo central nico, microftalmia, labio leporino y paladar
hendido y polidactilia preaxial tipo II.
La figura 17.7 ilustra los defetos congnitos que causa este gen en la
organognesis.
Genes hometicos
Son genes del desarrollo corporal que identifican los diferentes segmentos
corporales. Contienen en su estructura gnica una secuencia de 180 pb (pares
de bases) del ADN conservada, equivalente a decir que presentan en sus pro-
tenas 60 aminocidos (aa) casi idnticos en su secuencia en diferentes espe-
cies.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
Fig. 17.7. Mutaciones del gen SHH expresan varias gradaciones de severidad de
I
holoprosencefalia.
OH
PR
A la secuencia de 180 bp del ADN se le denomina homeo box (HOX) y a la

estructura que forman los 60 aminocidos en las protenas se le llama dominio
homeo.
Este grupo de genes estn involucrados en el control del desarrollo espacial,
como ocurre con los HOX D, en la determinacin del hueso y el lugar que este
va a ocupar en el desarrollo de las extremidades: ejes anteroposteriores y seg-
mentos distales y proximales.
Los HOX actan al sintetizar protenas que tienen funcin de factores de
transcripcin y que especifican el destino celular y establecen su eje regional.
La tabla 17.1 describe los grupos de genes hometicos en el humano, el
nmero de genes de cada grupo, su denominacin en nmeros arbigos y su
localizacin cromosmica.
Tabla 17.1. Genes hometicos en el humano
Grupo Nmero de genes Denominacin Cromosoma
HOX A 11 1-7;9-11;13 7p
HOX B 9 1-9 17q
HOX C 9 4-6;5-13 12q
HOX D 9 1;3;4;8-13 2q
Familias de genes PAX
Estos genes ya fueron estudiados en el captulo 11. Adems del PAX 3,

cuyas mutaciones dan lugar al sndrome de Waardenburg, las mutaciones casi
siempre por borramiento (delecin) del PAX 3 de la misma familia gnica pro-
voca aniridia que es la ausencia congnita del iris.
N
CI
Genes con motivo HMG (grupo de alta movilidad o high
UC
movility group)
OD
Las protenas codificadas por estos genes contienen una secuencia conser-
vada de 79 aa, que dan lugar a tres estructuras helicoidales que se disponen en
PR
forma de una letra L.
RE
Una de las tres hlices est inmovilizada y es la que penetra en el surco

menor del ADN en la zona del promotor y provoca una flexin de este que
SU
facilita al acercamiento de otras protenas al sitio de inicio de la transcripcin.

Este motivo fue descubierto por primera vez en la protena codificada por el gen
DA
SRY y por esto se ha denominado motivo SOX (SRY box). Estas protenas
BI
forman una familia cuyos miembros se expresan en diferentes momentos del

I
desarrollo.
OH
En el humano se ha detectado una mutacin del SOX9 localizada en el

cromosoma 17, la cual causa una enfermedad gentica sea denominada displasia
PR
campomlica (defectos seos y de genitales).

El gen SOX9 se expresa en la cadena de genes que estn relacionados con la
diferenciacin de la gnada primitiva. En embriones cromosmicamente XY,
activan la transcripcin del gen SRY que provoca diferenciacin de la gnada
primitiva en testculo. En la figura 17.8 se esquematiza la cascada de eventos
relacionados con la diferenciacin gonadal.
Gen WT1 locus en cromosoma 11 p13: participa en el desarrollo de los rio-
nes y las clulas hematopoyticas inmaduras. Es un factor de transcripcin
digitiforme de zinc que tiene funcin como supresor tumoral. Sus mutacio-
nes causan el tumor de Wilms.
SF-1, locus en el cromosoma 9q33: regula la expresin de conversin del
colesterol que dar origen a la testosterona. Es un factor nuclear que regula
la expresin de las enzimas hidrolasas esteroideas.
El gen SOX9 locus en 17q24.3-q25.1: comprometido con el desarrollo del
esqueleto. Sus mutaciones provocan la displasia campomlica y rganos com-
pletamente feminizados en individuos 46, XY.
El gen DAX1 de 160 Kb: est en el brazo corto del cromosoma X (Xp) y
tiene un papel crtico en el desarrollo normal del ovario cuando est en dos
copias.
Gen SRY: localizado en los brazos cortos del cromosoma Y (Yp) y produce
una protena determinante del testculo. Locus en Yp11.3 adyacente a la
regin seudoautosmica. Tiene un solo exn de 850 Kb. Su protena forma
un dominio funcional, grupo de alta movilidad (HMG). Es una estructura
altamente conservada en todas las especies de reproduccin sexual.
Genes con secuencia de tipo T
N
CI
Estos genes comparten una secuencia homloga denominada mdulo T (T-
box). Se les denomina TBX y estn relacionados con la formacin del mesodermo
UC
y la diferenciacin de la notocorda. Algunos estn en el mismo cromosoma muy
cerca unos de otros formando grupos. Uno de estos grupos se encuentra en el
OD
cromosoma 12 (genes TBX3 y TBX5).
PR
Mutaciones del gen TBX5 causan el sndrome Holt-Oram (que se caracteri-
za por defectos de formacin de las extremidades superiores y cardiopata con-
RE
gnita, conocido tambin como sndrome corazn-manos).

SU
Factores de transcripcin con estructuras digitiformes

DA
de zinc
BI
I
Estos genes producen protenas las cuales forman estructuras espaciales e

OH
involucran a iones de zinc. Los ms conocidos en el humano son denominados

GL13 y WT1. Mutaciones del gen GL13 causan en el humano un defecto con-
PR
gnito conocido como cefalopolisindactilia, en tanto que las mutaciones de WT1

pueden provocar nefrocarcinoma.
Genes de transduccin de seales
Estos genes codifican protenas las cuales son segregadas hacia el exterior
de las clulas y que son del tipo de los factores de crecimiento. Estas protenas
intervienen en los mecanismos de transduccin de seales hacia al interior de
las clulas y regulan el crecimiento y la diferenciacin celular. Las mutaciones
de estos genes, adems de causar alteraciones del desarrollo pueden generar
distintos tipos de cnceres.
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 17.8. Cascada de activacin de genes comprometidos en la diferenciacin gonadal

y de los genitales externos. Sptima semana: se produce una cascada de eventos, las
protenas codificadas por los genes SF-1 y WT1 se expresan en las clulas del cordn
sexual primitivo. En esa gnada indiferenciada ocurren diferencias en la activacin de
los genes SOX9, DAX1 y SRY.
Los protooncogenes son genes con caractersticas de transduccin de sea-
les que estn involucrados en el control positivo del ciclo celular y cuando se
activan por mutaciones se convierten en oncogenes.
Dentro de este grupo se encuentra el protooncogen RET situado en el
cromosoma 10q11.2 que produce una protena del tipo de las tirosilkinasas. Al-
gunas mutaciones lo transforman en oncogen y causa cncer del tiroides.
Otras mutaciones mantienen la estructura de protooncogen pero afectan el
desarrollo embrionario, como es el caso de la enfermedad Hirschprung (fracaso
de la migracin de las clulas que darn origen a las clulas ganglionares de la
mucosa y plexo mesentrico del intestino grueso). El nio afectado presenta
distensin abdominal y obstruccin intestinal. Estas dos mutaciones y sus ex-
presiones en enfermedades diferentes indican heterogeneidad allica y son ejem-
plos de heterogenidad clnica.
N
Receptores de factores de crecimiento fibroblstico
CI
UC
Los receptores de factores de crecimiento fibroblstico (FGFR) son prote-
nas que se caracterizan por presentar un segmento extracelular que se relacio-
OD
na con los factores de crecimiento fibroblstico especficos, un segmento
transmembranal y un segmento citoplasmtico.
PR
La unin del factor de crecimiento con su receptor produce cambios
RE
conformacionales en este que por variados mecanismos activan a otras prote-

nas intracelulares las cuales a su vez pueden transmitir la seal hasta el ADN
SU
nuclear y determinan una respuesta de funcin celular. Los genes FGFR que se
describen en el humano son FGFR1, FGFR2 y FGFR3. Mutaciones del gen
DA
FGFR3 dan lugar a sndromes seos que se manifiestan por baja talla
BI
desproporcionada, dentro de los que se encuentra la displasia sea del tipo

acondroplasia.
I
OH
Desarrollo embrionario de las extremidades

PR
El desarrollo embrionario de las extremidades es un buen ejemplo para ilus-

trar lo expuesto hasta aqu. Desde el punto de vista gentico esta parte del
desarrollo humano ha tenido un avance importante en los ltimos aos, debido a
la identificacin de varias familias de genes involucradas en el desarrollo em-
brionario general, que han sido detectadas en su mayora en el ratn, con
homlogos secuenciales de los genes del desarrollo identificados en la mosca
Drosophyla. Tambin en el humano se han detectado genes con homologa de
estas familias, cuyas mutaciones se expresan en malformaciones aisladas o en
sndromes con alteraciones congnitas mltiples.
Los resultados experimentales de la participacin de muchos de estos genes
en el desarrollo de las extremidades de animales, como las aves y el ratn, han
permitido la comprensin de la jerarqua de sus funciones, extrapolando los

modelos de mecanismos moleculares al desarrollo embrionario del humano y en
particular al desarrollo de las extremidades.
El cuadro 17.3 expone aspectos del desarrollo embrionario de las extremida-
des.
Cuadro 17.3. Aspectos descriptivos generales del desarrollo de las extremidades
Embriologa descriptiva de las extremidades

Los brotes de las extremidades superiores hacen su aparicin en el da 24, de la cuarta
semana del desarrollo, en las somitas cervicales C5 a C8. Cuatro das despus (da 28)
aparece el brote de las extremidades inferiores, a nivel de las somitas lumbares L3 a L5.
Estos brotes surgen por el engrosamiento y formacin de una masa de mesnquima nuclear,
procedente del mesodermo lateral correspondiente. Esta masa celular mesenquimatosa se
encuentra cubierta por ectodermo, en el cual se desarrollan cambios con actividad celular
N
inductiva.
Para el da 33, se pueden distinguir en las extremidades superiores las placas de las manos,
CI
antebrazos y hombros, mientras que en las extremidades inferiores solo se distinguen los
UC
brotes en forma de aletas.
En el da 37, en la placa de las manos se distingue la placa digital que dar origen a los dedos
y se observa un incremento en la longitud de las extremidades. En las inferiores se comienzan
OD
a distinguir los muslos, las piernas y la placa del pie.
Para el da 38, en las extremidades superiores, se hacen visibles los rayos digitales y el
PR
engrosamiento radial de la placa digital. En estos das comienza a ocurrir la apoptosis que
har posible la independencia de los dedos. En las extremidades inferiores se observa un
RE
incremento de longitud y se evidencia perfectamente la placa de los pies.

Ya en el da 44, en la placa digital se observan escotaduras entre los rayos de los dedos, el
SU
codo, mientras que en las extremidades inferiores se evidencian los rayos digitales, pero aun
no se individualizan.
DA
En el da 47, las extremidades superiores se han alargado, se evidencia perfectamente sus

partes anatmicas incluyendo el progreso de la individualizacin de los dedos, se mantiene
BI
el antebrazo en flexin horizontal. Los dedos de los pies (artejos) aun no se encuentran
I
individualizados.
OH
En el da 52 se aprecia encorvamiento de las extremidades superiores, ya los dedos estn

libres y en sus yemas se aprecian engrosamientos o pads tctiles donde se formarn las
PR
huellas digitales. Las manos estn ligeramente flexionadas en sus muecas y se proyectan
hacia la lnea media corporal frente a la eminencia cardiaca, pero los dedos de ambas manos
no se tocan aun.
Por su parte, las extremidades inferiores han crecido, los pies se aproximan a la lnea media
y ya se comienzan a individualizar los artejos.
En el da 56 tanto las extremidades superiores como las inferiores estn definitivamente
formadas. Las manos entrelazan los dedos y los pies tambin se tocan en la lnea media.
Origen embrionario de los tejidos y estructuras componentes de las extremidades
- Huesos y cartlagos articulares, tendones, cpsulas articulares, ligamentos y vasos san-
guneos, proceden del mesodermo lateral.
- Msculos extensores y flexores de los miotomas diferenciados de las somitas cervicales
y lumbares, que llegan al brote de las extremidades por migracin.
- Melanocitos y clulas Schwann, del ectomesnquima de las crestas neurales, en tanto que
los nervios son prolongaciones de las neuronas medulares de origen ectodrmico.
Bases moleculares del patrn de formacin
del esqueleto apendicular
Qu es un patrn de formacin? La organizacin espacial de la diferencia-

cin de clulas y de tejidos que ocurren en el proceso de la morfognesis de los
rganos y finalmente del cuerpo como un todo.
Patrn de formacin de las extremidades
En los brotes de las extremidades una clula puede conocer su posicin

con respecto a tres ejes (Fig. 17.9):
Eje longitudinal: hombro-brazo-antebrazo-mueca-mano. Cadera-muslo-pier-
na-tobillo-pie.
N
Eje crneocaudal: orientacin del primer dgito (craneal) y del quinto dgito
CI
(caudal).
Eje dorsoventral: extensin (dorsal); flexin (ventral).
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 17. 9. Primero aparece en las regiones determinadas genticamente de formacin de

las extremidades, la cresta ectodrmica apical, cuyas clulas producen seales de acti-
vacin de los genes FGF (factor de crecimiento fibroblstico) y de los genes SHH que
codifican el factor de transcripcin SHH que funciona como morfgeno en la zona de
polarizacin (ZP), este gradiente de SHH genera un patrn de superposicin de expre-
sin de los loci de Hox D del 9 al 13, completndose el desarrollo de las extremidades y
los ejes de posicin de las regiones anatmicas de estas.
La condensacin mesodrmica nuclear adquiere capacidad de formacin de

extremidades en respuesta a seales mediadas por el factor de crecimiento
insulinoide I (IGF-I) y por la insulina.
Este fenmeno molecular determina la aparicin de una organizacin celular
de induccin en la regin apical del ectodermo el cual cubre el brote y que
recibe el nombre de cresta ectodrmica apical (CEA). Por otra parte, se
activan los genes que codifican los factores de crecimiento fibroblstico (FGFs),
en especial el FGF-8, sintetizado en estas propias clulas para la diferenciacin
y que definen subgrupos celulares, los cuales se hacen competentes para for-
mar una regin denominada zona de actividad de polarizacin (ZPA) de las
extremidades superiores e inferiores, respectivamente, cuya funcin es la de
definir la orientacin cefalocaudal.
A su vez CEA produce nuevos FGFs como los FGF1, FGF2, FGF 4 y FGF 8,
N
que tienen dos funciones: mantener el crecimiento y establecer el eje
proximodistal.
CI
Las funciones de cada uno de los FGFs y de sus receptores se est comen-
UC
zando a comprender. En la embriognesis del desarrollo de las extremidades
tambin est involucrado el factor de transcripcin SHH, al cual ya se ha hecho
OD
referencia, y que es liberado por la zona de actividad de polarizacin estable-
ciendo un gradiente que activa a su vez la accin de otros genes que establecen
PR
un gradiente que permite el desarrollo del eje anteroposterior de los miembros.
RE
En la zona de polarizacin (ZAP) en la cual el gradiente del factor de trans-

cripcin SHH genera un patrn de superposicin de expresin de los loci de
SU
HOX D del 9 al 13, el HOX D13 acta en manos y dedos (metacarpos y

falanges) pero a su vez los metacarpianos y las falanges solo se forman normal-
DA
mente si, adems, estn presentes las protenas de los genes HOX D12; 11; 10
BI
y 9. En la formacin de la fila distal de los huesos del carpo actan los productos
I
protenicos de los genes HOX 9 al 12, el cbito, el radio y la fila proximal del
OH
carpo se forman bajo la accin de los productos protenicos de los genes HOX
D 11; 10 y 9, el hmero por las protenas de los genes HOX D 10 y 9 y
PR
finalmente la escpula se forma por la accin de la protena codificada por el

gen HOX D 9.
Experimentos relacionados con la formacin del eje craneocaudal o cfa-
locaudal han evidenciado que este se determina por la accin de morfgenos,
entre los cuales se encuentra el cido retinoico (derivado de la vitamina A).
Estos morfgenos difunden para formar un gradiente que determina la posi-
cin de cada dgito. Una alta concentracin de morfgeno inducir la formacin
del quinto dedo y la disminucin gradual de concentracin, los dedos cuarto,
tercero, segundo y primero, es decir una direccin de gradiente de mayor a
menor en el sentido caudalceflico.
El desarrollo seo comienza en el da 33 por un mesnquima precursor a
partir del cual se inicia la condrificacin, unos das ms tarde (el da 40 del
desarrollo) ya comienza la osteognesis propiamente dicha. Detalles sobre es-
tos eventos aparecen en el cuadro 17.1.
Etiologa gentica de defectos congnitos

Los procesos celulares as como sus respuestas moleculares obedecen a
complejas interacciones y regulaciones gnicas que ocurren en un limitado es-
pacio (cavidad uterina) con un tiempo de 40 semanas de modo que los defectos
congnitos pueden ser debidos a mutaciones gnicas, cromosmicas o genmicas
que afectan el proceso y que se pueden expresar con una heterogeneidad
dismorfolgica extremadamente caprichosa y variable.
La continua informacin cientfica en este campo, el uso del interrogatorio,
la confeccin del rbol genealgico y el examen fsico, son partes fundamenta-
N
les del mtodo clnico en gentica. Con esas herramientas se puede identificar
CI
no solo la patognesis malformativa, disruptiva, deformativa o displasia del de-
fecto congnito, sino tambin si su causa gentica se debe a un sndrome de
UC
herencia monognica y se reconocen los patrones correspondientes a los tipos
OD
autosmicos dominantes, recesivos o ligados al cromosma X, a un sndrome
cromosmico por aneuploidas especficas (lneas puras o mosaicismos), por
PR
defectos estructurales o si se trata de una malformacin con una herencia
multifactorial.
RE
Para el xito del anlisis es preciso excluir la etiologa ambiental no menos

compleja y heterognea, como factor causal del defecto congnito en estudio.
SU
DA
Etiologa ambiental de defectos congnitos

BI
I
La cantidad de procesos moleculares y celulares, su organizacin y regula-

OH
cin temporal, puede estar alterada por la accin de agentes extraos o sustan-
cias que llegan a las etapas de embriognesis o ms tardamente en la etapa de
PR
desarrollo fetal, a travs del intercambio placentario, y que no son reconocidos

como molculas participantes en el proceso o que siendo sustancias nutricionales
necesarias llegan en grandes e inoportunas concentraciones o en cantidades
deficientes en el momento necesario, o que provocan disrupciones y sobre las
cuales se har referencia con mayor detalle.
Estos agentes o sustancias pueden hacer diana en momentos claves de los
destinos celulares, en interacciones de estas o alterando gradientes de sustan-
cias que modifican la accin especfica de morfgenos y como consecuencia,
provocan defectos estructurales de diferentes grados de severidad en el desa-
rrollo embriofetal.
Pueden tambin provocar anormalidades de procesos moleculares propios
del neurodesarrollo y que se expresan en estadios posteriores al nacimiento,
aunque la anatoma y funcin fisiolgica general del recin nacido se observen

aparentemente intactas en los primeros das, semanas, meses e incluso aos de
vida extrauterina.
Atendiendo al efecto que producen, algunos autores se refieren a estas como:
Agentes con acciones en el desarrollo de la organognesis.
Agentes con accin solo durante el desarrollo fetal.
Agentes con accin solo sobre los mecanismos placentarios necesarios para
la nutricin fetal.
La mayora de las sustancias definidas e identificadas como teratgenos rea-

lizan acciones tambin en el desarrollo fetal, en la nutricin y ganancia de peso
fetal.
Las acciones de los agentes ambientales referidas sobre el desarrollo em-
N
brionario y fetal se pueden comprender mejor si se tienen en cuenta los princi-
pios bsicos del papel potencial y sincrnico en tiempo y espacio de los genes en
CI
el desarrollo, a los cuales ya se ha hecho referencia en este captulo.
UC
Los teratgenos actan en las semanas crticas de embriognesis, ya que
inducen infertilidad, abortos o la formacin de defectos congnitos.
OD
As por ejemplo, cuando la mujer se mantiene expuesta al teratgeno y este
acta en el periodo comprendido entre la fecundacin y la segunda semana
PR
(preimplantacin) de la gestacin, puede provocar la eliminacin del cigoto an-
RE
tes de que la mujer advierta su embarazo y producir una aparente infertilidad.

Cuando la mujer advierte el peligro de un teratgeno y lo elimina rpidamente
SU
el grado de afectacin celular puede haber determinado la prdida de una o

pocas clulas que se comienzan a producir a partir de los primeros periodos de
DA
posfecundacin (segmentacin). Al tratarse de una accin temporal breve, que

BI
afecta la prdida de pocas blastmeras que finalmente se pierden, no afecta el

I
resto del proceso y no origina defecto que pudiera ser atribuido a su accin
OH
prematura.
En este periodo de segmentacin la prdida de algunas clulas no tiene
PR
implicaciones en el futuro desarrollo embriofetal, ya que an no hay una dife-

renciacin celular especfica, por esto se realizan estudios genticos de
preimplantacin (ver captulo 18) cuando se realizan fecundaciones in vitro.
Entre la tercera y octava semana del desarrollo e incluso para algunos rga-
nos hasta la semana 12 en que se completa la organognesis, el efecto de una
exposicin mantenida al teratgeno puede interferir con los procesos moleculares
y celulares de proliferacin, crecimiento, migracin o apoptosis, modificando
sustancialmente los procesos de induccin y diferenciacin.
Las anormalidades generadas en este periodo son extremadamente
heterogneas y van desde varios defectos congnitos mayores, acompaados
de otros menores, o de signos dismrficos expresados como graves sndromes
malformativos mltiples que en muchas ocasiones aparentan fenocopias
(fenotipos que simulan sndromes por mutaciones genticas en especial los ge-
nerados por aberraciones cromosmicas no balanceadas), hasta la presencia de
pocos defectos menores o de varios signos dismrficos, y esto es dependiente
de la etapa cronolgica de la gestacin.
En periodos posteriores a la semana 12 y hasta el final de la gestacin, el
efecto de estos agentes o teratgenos pueden hacer diana en tejidos que se
encuentran madurando, o en proceso de crecimiento y si bien ya no se observan
defectos congnitos malformativos especficos atribuidos a su accin, aparecen
signos dismrficos fundamentalmente crneo faciales y en otras regiones acrales
como manos, pies y genitales o retraso del desarrollo de algunos rganos, en
especial del sistema nervioso central.
Con mucha frecuencia hacen diana en el desarrollo funcional de rganos tan
sensibles como la visin y la audicin.
N
Las sustancias con accin en la ganancia de peso fetal, incluidas las que
CI
tienen efecto teratognico, pueden afectar solo el funcionamiento placentario y
como resultado se produce malnutricin fetal y un crecimiento intrauterino re-
UC
tardado.
Como se ha explicado, prcticamente, todas las sustancias o agentes con
OD
accin teratgena, provocan retraso del crecimiento intrauterino.
PR
Lo que se ha expuesto hasta aqu explica por qu defectos como: infertilidad
o abortos espontneos, defectos de morfognesis, deficiencias del crecimiento
RE
prenatal, alteraciones funcionales del SNC e incluso la muerte fetal, se refieren

SU
como indicadores generales de teratogenicidad.

El amplio espectro de manifestaciones dismrficas y funcionales que produ-
DA
cen sustancias o agentes que afectan el desarrollo prenatal, se debe a:

Dosis del agente y el tiempo de exposicin a este.
BI
Semanas de gestacin en el momento de la exposicin.

I
Susceptibilidad de la madre y del feto al agente debido a variaciones genticas

OH
y metablicas.
PR
Interaccin con otros factores ambientales.
Segn el origen de un teratgeno, este se puede clasificar en:

Agentes exgenos, que llegan a la madre en su relacin con el ambiente y a
la estructura embrionaria en desarrollo a travs de esta.
Agentes endgenos, atendiendo al funcionamiento anormal de las condicio-
nes endocrinometablicas maternas, cuya anormalidad se muestra en con-
centraciones elevadas de metabolitos especficos, que pasan la barrera
placentaria y llegan al embrin en concentraciones inusuales y que afectan
algunos de los delicados procesos moleculares y celulares jerarquizados por
genes durante la embriofetognesis, a los que ya se ha hecho referencia.
Agentes teratgenos exgenos
Los agentes teratgenos con estas caractersticas se clasifican tambin aten-

diendo a su naturaleza en:
Biolgicos.
Qumicos.
Fsicos.
Biolgicos: son agentes infecciosos que atacan al desarrollo embriofetal en el

tero, provocan inflamacin de tejidos en diferentes grados de desarrollo y cau-
san muchas veces muerte celular no programada. La patognesis de la mayora
de sus efectos, si no todos, se deben a disrupcin de los tejidos formados en el
momento de su aparicin. Pueden ser:
Virus. Dentro de este grupo los ms frecuentes son el virus de la rubola, el
N
citomegalovirus, poliovirus, herpes simples, varicela zoster, sida. Los efectos
CI
de estos tipos de agentes biolgicos son muy similares: microcefalia, calcifi-
UC
caciones cerebrales, convulsiones, dficit auditivo y visual (diversos grados
de afectacin ocular) prematuridad y crecimiento intrauterino retardado.
OD
Bacterias. En este grupo se encuentran las que provocan sfilis, micoplasma,
listeriosis, etc.
PR
Parsitos. Aunque se conocen varios parsitos que cruzan la barrera
RE
placentaria solo se ha demostrado que infecte al feto el toxoplasma, que

causa sntomas similares a los que ocasionan los agentes virales, en especial
SU
coriorretinitis.
DA
Qumicos: son un grupo importante de sustancias con efecto teratognico.

BI
Los agentes qumicos interfieren la accin de procesos moleculares impidiendo

I
el desarrollo de los mecanismos celulares ya explicados.

OH
Para su anlisis pueden agruparse en tres tipos que son:

Qumicos ambientales. Se destacan aquellos que contaminan el ambiente
PR
como los componentes mercuriales, pesticidas.

Drogas no prescriptas. Como el consumo de alcohol, tabaco y otras drogas
como la cocaina, mariguana, opio y sus derivados y frmacos comunes, no
prescriptos como los salicilatos, la talidomida, etc.
Drogas prescriptas. Como agentes anticancergenos, anticoagulantes,
antibiticos aminoglicsidos (estreptomicina, gentamicina), anticonvulsivantes
como trimetadiona, fenotena, barbitricos, entre los ms importantes, el ci-
do retinoico, entre otros muchos.
Fsicos: son otro tipo de agentes teratgenos y como ejemplo se muestran:

Radiaciones ionizantes. Son el ejemplo ms conocido. Los estudios realiza-
dos al exponer animales a altos niveles de radiaciones de este tipo, han suge-
rido que solamente dosis de energa tan altas como 200 rads tienen la capa-
cidad de producir crecimiento intrauterino retardado, daos del SNC inclu-
yendo microcefalia, y defectos oculares.
El periodo de mayor sensibilidad est entre la segunda y quinta semanas

despus de la concepcin. Los altos niveles de radiaciones se presentan en
tratamientos especficos, no as para exmenes radiolgicos, incluso del tipo de
las pielografas renales. Sin embargo, todo tipo de estudio que implique radiacio-
nes se debe evitar durante el embarazo o al menos se debe analizar riesgo
contra beneficio. Por otra parte, las radiaciones ionizantes, adems del riesgo
como teratgenos, tienen riesgos como agentes mutagnicos y cancergenos.
Calor. Es otro agente fsico que puede tener accin como teratgeno. Las
altas temperaturas afectan el desarrollo del SNC como defectos de migra-
N
cin y de cierre del tubo neural. Los baos de sauna, los trabajos en los que
la mujer embarazada se tenga que exponer a altas temperaturas muchas
CI
horas al da, o incluso eventos febriles (temperaturas superiores a 1,5 grados
UC
por encima de la temperatura habitual) son factores de riesgo.
OD
Los agentes con efecto teratgeno caracterizado, al actuar en el primer tri-
mestre de la gestacin, ocasionan mltiples defectos especficos. Estos defec-
PR
tos congnitos y signos dismrficos han sido delineados y han permitido reconocer
RE
por el simple examen clnico o dismorfolgico sndromes como:

Sndrome de alcoholismo fetal: microcefalia, facie especial con fisuras
SU
palpebrales cortas, nariz pequea, distancia naso labial lisa, larga con labio su-
perior fino, cardiopata congnita por comunicacin interventricular o auricular,
DA
crecimiento intrauterino retardado, crecimiento posnatal retardado, retraso men-

BI
tal, entre los defectos ms frecuentes.

Si el consumo de alcohol fue mantenido en las semanas 3 a 8 los defectos
I
OH
congnitos son mucho ms graves e incompatibles con la vida.

Embriopata por cido retinoico: el cido retinoico es una sustancia que
PR
puede producir defectos congnitos (cuando aparece en defecto o en exceso).

En determinado momento del desarrollo de los arcos branquiales es un impor-
tante morfgeno cuya deficiencia puede causar anormalidades del odo interno,
al propio tiempo se identific como teratgeno por el consumo de las gestantes,
de drogas que contienen isotretionina, sustancia derivada de la vitamina A, por
lo que a altas dosis de vitamina A ( 25 000 UI diarias durante el primer trimes-
tre) se forma la embriopata por cido retinoico que se caracteriza por alta
mortalidad y en los casos en los que se ha delineado aparecen dismorfismos
craneofaciales como: asimetras, defectos de las orejas, parlisis del nervio fa-
cial, hipertelorismo ocular, cardiopatas congnitas, hidrocefalia, defectos es-
tructurales de la corteza cerebral y de la migracin neuronal de estructuras del
cerebelo, alteraciones del timo y de las paratiroides, retraso mental ligero a
moderado.
Sndrome de idantoina fetal: fontanela anterior amplia, cresta metpica,

labio y paladar hendidos, crestas alveolares engrosadas, hipoplasia de falanges
con hipoplasia y ausencia de uas, retraso moderado del crecimiento y retraso
mental moderado a ligero.
Sndrome de varicela fetal: se ha delineado deficiencia mental, convulsio-
nes, retraso del crecimiento prenatal, microcefalia, hipodesarrollo de las extre-
midades, con o sin ausencia de dedos, cicatrices cutneas.
Sndrome de rubeola fetal: es un sndrome poco frecuente en Cuba en
estos momentos, sin embargo, no es as en pases subdesarrollados sin protec-
cin de vacunas en la infancia que proporcionan proteccin preconcepcional y
prenatal. El sndrome se caracteriza por microcefalia, defectos oculares seve-
ros, disrupcin de las estructuras oculares previamente bien formadas, en las
que predomina la microftalmia severa y las cataratas congnitas, afecta la audi-
N
cin provocando sordera. Defectos congnitos cardiovasculares que con fre-
cuencia llevan a la muerte o mala calidad de vida. Adems defectos del
CI
crecimiento intrauterino.
UC
Susceptibilidad gentica al efecto de teratgenos
OD
PR
Como este es un aspecto que explica el alto grado de expresividad variable
de los defectos ocasionados por teratgenos el cual es difcil de comprender, se
RE
expone un ejemplo que lo ilustra y adems integra los conocimientos anteriores

con el tema en cuestin.
SU
Las sorderas en el humano tienen en su causa factores genticos y ambien-

tales. Para su estudio se clasifican en sorderas sindrmicas, para referirse a
DA
los sndromes conocidos que cursan con ese defecto auditivo y no sindrmicas,
BI
para referirse a los tipos que no presentan otros defectos anatmicos o funcio-
I
nales asociados.
OH
Los factores genticos en estas ltimas se pueden deber a la expresin de

simples mutaciones y estas, a su vez, afectar tanto al genoma nuclear como al
PR
mitocondrial.
Existe un tipo de sordera en la que los individuos afectados presentan una
mutacin en el genoma mitocondrial de tipo homoplsmico (A1555G). Las per-
sonas que solo tienen esta mutacin no presentan sordera, pero s una predispo-
sicin a padecer ototoxicidad por la accin de antibiticos del tipo de los
aminoglucsidos.
Una mujer embarazada que presente homoplasmia para esta mutacin (ver
herencia mitocondrial en el captulo 10) transmite la mutacin con sus mitocondrias
a 100 % de sus hijos, como corresponde a este tipo de herencia y, por supuesto,
tanto ella como su feto sern susceptibles a la accin ototxica de antibiticos
con estas caractersticas. Si el individuo que presenta esta mutacin no se expo-
ne a este agente ambiental, no sufrir de sordera. Las variaciones de respuesta
a la accin de aminoglucsidos en familias con estas caractersticas genticas
dependen a su vez de la presencia de homoplasmia o heteroplasmia en sus
miembros, que presenten esta mutacin del ADNmt.
Condiciones endocrinometablicas maternas anormales
El ejemplo ms ilustrativo, aunque no el nico, es la diabetes no dependiente

de insulina, que es causa de prdida de embarazos o de defectos congnitos de
tipo disruptivo por interrupcin de suplemento sanguneo que involucra
preferencialmente a las extremidades. Tambin la diabetes materna determina
anormalidades en el crecimiento y desarrollo fetal que cuando es por
sobrecrecimiento origina, cuando menos, el riesgo de que se observen en el
recin nacido defectos del tipo de las deformidades.
N
Otro ejemplo lo constituyen defectos metablicos maternos, como la
CI
fenilcetonuria.
Se manifiesta en madres con diagnstico de fenilcetonuria (PKU) (ver cap-
UC
tulo 11) y que fueron tratadas en su infancia con dietas carentes de fenilalanina,
hasta que finaliz la maduracin del sistema nervioso central y que de adultas se
OD
mantienen sin el tratamiento. Como ellas tienen deficiencia de enzima fenilalanina
PR
hidroxilasa siempre presentan niveles plasmticos muy altos de fenilalanina.
Estas concentraciones tan altas de fenilalanina, pasan la barrera placentaria y
RE
hacen diana en el desarrollo embrionario y actan como teratgenos. El efecto

ms frecuente es un desarrollo anormal del SNC, evidenciado por retraso del
SU
crecimiento intrauterino y posnatal, microcefalia, cardiopatas congnitas y re-

traso mental.
DA
BI
Defectos congnitos de las extremidades

I
OH
La causa de los defectos congnitos de las extremidades como para cual-

PR
quier otro tipo de defecto congnito, puede ser gentica o ambiental (teratgenos).
Los defectos genticos, a su vez, pueden ser monognicos, cromosmicos o
multifactoriales, mientras los ambientales pueden ser por el efecto teratognico
de medicamentos (como la talidomida), drogas, agentes fsicos como el calor y
biolgicos por inflamacin de clulas o tejidos en fase de diferenciacin.
Tambin hay que tener en cuenta defectos congnitos uterinos maternos que
impidan el movimiento fetal y esto determine compromiso sanguneo, que afec-
te el desarrollo de los vasos sanguneos transitorios para la formacin de una
parte de la extremidad, o como elemento disruptivo por disminucin del flujo
sanguneo, comprometiendo el riego sanguneo de una parte de la extremidad
atrapada mecnicamente por el defecto uterino en cuestin. Ver defecto
disruptivo que aparece en el cuadro 17.1.
Se ha propuesto una clasificacin atendiendo al tipo de defecto, de la forma

siguiente:
Defectos por reduccin de extremidades, como la amelia y las meromelias,
las oligodactilias.
Defectos por duplicacin, que dan lugar a las polidactilias.
Defectos por deficiencia de muerte celular programada, como las sindactilias.
Defectos que originan gigantismos parciales de las extremidades, o de partes
de ellas.
Defectos que originan acortamientos simtricos de las cuatro extremidades,
como las displasias seas.
Algunas anormalidades del desarrollo que pueden producir:

Detencin del desarrollo (fallos en los componentes).
N
Fallos en la diferenciacin de componentes primordiales.
Duplicacin de componentes.
CI
Sobrecrecimiento.
UC
Hipoplasia (poco desarrollo).
Anormalidades de la apoptosis celular.
Defectos focales (por disrupcin).OD

Anormalidades generales del esqueleto por displasias, como ocurre en la
PR
osteognesis imperfecta y otros trastornos genticos que afectan el desarro-
RE
llo seo incluyendo errores innatos del metabolismo de tipo lisosomal.

SU
La figura 17.10 ilustra algunos de los defectos mencionados.

DA
Defectos congnitos debidos a fuerzas mecnicas

BI
I
El trmino deformacin indica moldeado anormal de una parte anatmica,

OH
determinada por fuerzas mecnicas inusuales y este fenmeno se trat en este

PR
captulo (ver cuadro 17.1).

La deformidad se reconoce por prdida de la simetra de la alineacin, posi-
cin anormal o configuracin distorsionada, cuando ocurre despus de la
organognesis, no presenta defecto hstico subyacente. Los tejidos genticamente
anormales, sin embargo, son ms susceptibles a deformacin.
Cuando las deformidades ocurren en etapas fetales del tercer trimestre, son
usualmente reversibles y la magnitud del defecto ocasionado depende de la
intensidad de la fuerza y del tiempo en que esta se mantuvo.
Generalmente las deformidades se producen por fuerzas extrnsecas sobre
el feto como:
Presin por gemelar.
Presin por anomalas uterinas.
Compresin por disminucin del lquido amnitico.
N
CI
UC
OD
PR
RE
Fig. 17.10. Defecto de reduccin de extremidades. a) Amelia ausencia total de extremida-

des superiores. b) Meromelia ausencia del radio. c) y d). Oligodactilia en manos y pies.
SU
DA
Existen tambin factores intrnsecos que no corresponde analizar en este

BI
material como anormalidades neurolgicas o renales.

I
OH
Defectos congnitos debidos a disrupciones

PR
El fenmeno de disrupcin ocurre como resultado de un proceso disruptivo

que altera estructuras ya formadas. Un amplio rango de alteraciones de este
tipo se describe. En sentido general abarcan: alteraciones de forma y configura-
cin, divisin de partes usualmente no divididas, fusin de partes usualmente no
fusionadas y prdidas de partes previamente presentes.
Las causas de disrupciones son, de manera usual, ambientales y pueden dar
lugar a prdida, genticamente programada, de suplemento sanguneo.
Los agentes disruptivos incluyen estrs mecnico severo y se agrupan en:
Bandas amniticas.
Infecciones virales intrauterinas.
Isquemia de cualquier causa.
Las disrupciones son los fenmenos que ocurren con mayor frecuencia en
madres que debutan con diabetes gestacional, la mayora de las veces por pre-
disposicin gentica de la gestante a padecer de esta enfermedad comn, al
tener antecedentes de primer grado de diabetes mellitus tipo II en la familia.
Las mujeres que inician su gestacin con exceso de peso o que ganan exce-
sivo peso tambin tienen mayor riesgo de presentar defectos congnitos por
disrupciones.
A continuacin se resumen los aspectos ms importantes tratados en este
captulo.
Resumen
Los mecanismos celulares de proliferacin celular, migracin, diferenciacin,
N
muerte celular programada y el fenmeno de induccin embrionaria, estn re-
CI
gulados por genes que ocupan determinada jerarqua en el desarrollo. Mutacio-
nes de esos genes pueden ocasionar defectos congnitos de diversa magnitud y
UC
complejidad. Muchos de estos actan de forma combinada por medio de sus
OD
protenas, en zonas reguladoras que activan, inhiben o potencializan la accin de
genes especficos.
PR
Un defecto de la funcin de esas protenas por mutaciones de regiones
codificantes, zonas de empalme de intrones, promotores o de su regulacin en
RE
el momento apropiado, pueden ocasionar malformaciones.

La no competencia de una regin del embrin a la accin inductora de una
SU
segunda regin puede ocasionar fallas en la formacin de una parte del em-
DA
brin, que finalmente se manifiestan por un defecto congnito.

Mutaciones simples, aberraciones cromosmicas no balanceadas o defectos
BI
polignicos o multifactoriales, pueden ser la causa gentica de malformaciones

I
especficas.
OH
Existe una gran diversidad de fenmenos involucrados en el desarrollo gentico

PR
y que a su vez estn involucrados en el efecto pleiotrpico de la expresin de

mutaciones gnicas, genmicas y cromosmicas.
Similares consecuencias pueden ocurrir cuando un agente o sustancia am-
biental de origen exgeno a los que se expone la gestante o endgeno referido a
sustancias, metabolitos o respuestas moleculares inusuales que aparecen en la
madre por anormalidades de su sistema endocrinometablico, hace diana en
zonas embrionarias y afecta, por ejemplo, al actuar sobre las concentraciones
de morfgenos, la necesaria competencia de una regin del embrin, a la induc-
cin de otra regin embrionaria, o compitiendo con algunas de las protenas
involucradas en la activacin o inhibicin de un proceso jerarquizado por genes,
cuya funcin es normal. Tambin puede ocasionar la disrupcin de tejidos o re-
giones vasculares por la accin de fenmenos fsicos como las radiaciones o el
calor excesivo y prolongado como teratgenos.
La susceptibilidad gentica de la madre y del embrin pueden ser un meca-
nismo de defensa gentica frente a la accin de agentes teratgenos, que junto
a factores relacionados con la dosis y el tiempo de exposicin al teratgeno, as
como el tiempo de desarrollo embrionario en que este tiene lugar, explican la
variabilidad de expresin de la accin de los teratgenos.
La confluencia de factores genticos o ambientales que provocan malforma-
ciones, disrupciones o deformidades en etapas tempranas del desarrollo, dificul-
tan llegar a conocer exactamente la causa del defecto, que en ltima instancia,
queda clasificado como malformacin.
Frente a la impotencia de los dismorflogos cabe preguntarse: podr la
gentica molecular dilucidar esta duda?
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Captulo 18
PREVENCIN DE LAS
ENFERMEDADES GENTICAS
Y ASESORAMIENTO GENTICO
N
CI
Iris A. Rojas Betancourt
UC
Las enfermedades genticas son casi siempre graves, producen diversidad
OD
de discapacidades, son incurables y, aunque todas tienen tratamiento, general-
PR
mente suelen ser poco satisfactorios. As, en la situacin actual, los medios ms
efectivos de prevencin se basan en el asesoramiento gentico y el diagnstico
RE
precoz, cuando este es posible, incluyendo la etapa prenatal (diagnstico prena-

tal) por medio de los servicios de salud especializados.
SU
En este captulo sern tratados aspectos como la evolucin de los objetivos

relacionados con el asesoramiento gentico, los dilemas ticos y sociales de la
DA
aplicacin de los conceptos, tcnicas y mtodos de trabajo de esta ciencia, al

BI
cuidado de la salud humana y el papel de los servicios de gentica mdica en la

I
aplicacin de programas y mtodos dirigidos a la prevencin de las enfermeda-

OH
des genticas y defectos congnitos.

PR
Servicios de gentica
Los especialistas que atienden los servicios de gentica mdica son genetistas
clnicos que estn altamente capacitados para realizar el diagnstico, seguir el
curso de la enfermedad conocido su pronstico, evaluar tratamientos que logren
modificar la expresin de la mutacin gentica e identificar acciones que permi-
tan la prevencin de enfermedades genticas y defectos congnitos.
Estos especialistas en armonioso trabajo con asesores genticos disean las
estrategias que correspondan, para lograr la prevencin del individuo, la familia,
o ambos involucrando a la sociedad.
Prevencin de las enfermedades genticas y asesoramiento gentico 343
Las caractersticas y objetivos que se ofrecen a continuacin explican la
atencin multidisciplinaria que deben ser coordinadas armnicamente con la
finalidad de obtener los mejores resultados que se pueden esperar.
Los servicios de gentica, atendiendo al origen de la solicitud, pueden ser de
dos tipos:
Servicios asistenciales-preventivos de base individual-familiar.
Programas de prevencin con base poblacional.
Sern desarrollados los objetivos y funciones de ambos tipos a continuacin:
Servicios asistenciales-preventivos de base

individual-familiar
N
Son servicios dirigidos a los individuos que presentan enfermedades genticas
CI
de comienzo en cualquier momento de la vida y que se proponen como objeti-
vos:
UC
Atender los problemas mdicos, psicolgicos y sociales que presentan los
pacientes y sus familiares.
OD
Facilitar su acceso a otros servicios clnicos o a medios diagnsticos especia-
PR
lizados.
Proporcionar la atencin de equipos multidisciplinarios que permitan aplicar
RE
tratamientos especficos que puedan chequear el curso de la enfermedad.

Ayudar a los individuos afectados y a los familiares que los amparan, a vivir
SU
de la mejor manera posible.

Maximizar la probabilidad de poner a su alcance las herramientas tericas y
DA
prcticas, que le permitan optar por una conducta reproductiva responsable

BI
para lograr descendencia no afectada (respetando su autonoma reproductiva).

I
Prevenir la aparicin de la enfermedad en personas sanas con predisposicin

OH
gentica.
PR
Todos esos servicios estn dirigidos a:

Personas con signos o sntomas sugerentes de una enfermedad gentica o
defecto congnito conocido, como:
Defectos congnitos.
Trastornos del neurodesarrollo.
Trastornos de la diferenciacin sexual.
Trastornos del crecimiento y desarrollo.
Defectos esquelticos o displasias esquelticas.
Trastornos neurolgicos.
Discapacidades motoras, auditivas, visuales, mentales y cognitivas.
Personas o parejas con riesgo aumentado de tener descendencia afectada
por:
Edad materna (o paterna) avanzada.

Hijos anteriores con enfermedades genticas.
Portadores de mutaciones que expresan enfermedades recesivas
mendelianas.
Afectados con enfermedad de simples mutaciones, de transmisin mende-
liana dominante.
Valores alterados de marcadores bioqumicos.
Alteraciones ecogrficas.
Abortos espontneos a repeticin, muertes fetales o neonatales.
Pertenencia a un grupo tnico o geogrfico especfico que se caracteriza
por incremento poblacional de enfermedades genticas.
Consanguinidad.
Historia familiar de alguna de las condiciones antes mencionadas.
N
Personas sanas con riesgo de desarrollar una enfermedad gentica por per-
CI
tenecer a familias con historia de enfermedad gentica y tener:
Probabilidad de haber heredado una mutacin especfica de expresin tar-
UC
da. Ejemplo: ataxia SCA2.
Probabilidad de haber heredado predisposicin gentica a enfermedades
OD
comunes. Ejemplo: cncer de mama.
PR
En resumen, los servicios asistenciales-preventivos de base individual-fami-
RE
liar estn comprometidos con tres funciones fundamentales:

- Diagnstico precoz y preciso.
SU
- Asesoramiento gentico.
- Seguimiento longitudinal.
DA
BI
Programas de prevencin con base poblacional

I
OH
Funcionan bajo la responsabilidad de los organismos de Salud Pblica y tie-

PR
nen cobertura poblacional y objetivos preventivos.

Programas preventivos poblacionales.
Pesquisas genticas.
Programas preventivos poblacionales
Estos se aplican en los tres niveles de prevencin de las enfermedades

genticas:
Prevencin primaria: preconcepcional o basada en opciones reproductivas
posconcepcionales.
Prevencin secundaria: preclnica.
Prevencin terciaria: de las manifestaciones clnicas.
Prevencin primaria preconcepcional. Consiste en evitar la ocurrencia
del trastorno en cuestin, y se puede lograr por medio de:
La proteccin a personas en edad reproductiva de la exposicin a agentes
potencialmente mutagnicos o teratognicos, es decir, capaces de daar el
material gentico, el embrin o el feto, como por ejemplo: las radiaciones, el
alcohol, las drogas y los contaminantes ambientales.
Estimular la reproduccin en edades ptimas, sobre todo en la mujer de 20 a
35 aos, para disminuir el riesgo de enfermedades cromosmicas.
Identificacin de parejas con riesgo para enfermedades genticas
monognicas y brindarles opciones reproductivas como: la abstencin
reproductiva, inseminacin artificial con donante de gametos, adopcin o in-
fluir en la seleccin de parejas.
Administracin de cido flico en el periodo preconcepcional, ya que ciertas
N
malformaciones son susceptibles de prevencin primaria, asegurando la ad-
ministracin preconcepcional de esta sustancia.
CI
UC
Como estas conductas que se ofrecen a las personas con riesgos no son muy
eficaces, sobre todo en el caso de familias con las enfermedades hereditarias,
OD
otra forma de prevencin es: prevencin primaria basada en opciones
reproductivas posconcepcionales, es decir, conocida la magnitud del riesgo y
PR
severidad de la condicin, evitar el nacimiento del nio afectado, ya que la
RE
prevencin primaria implica el conocimiento del riesgo por parte de la pareja y

la eleccin informada de la opcin preventiva que mejor se adapte a sus valores
SU
personales y expectativas con respecto a su futuro hijo.

El primer paso es la deteccin sistemtica de factores de riesgo en las pare-
DA
jas, que se puede lograr por medio de:

La investigacin continua de la historia familiar en la atencin primaria de
BI
I
salud.
Deteccin sistemtica de portadores de enfermedades recesivas con alta
OH
frecuencia en la poblacin especfica.

PR
Seguimiento del embarazo en la edad materna avanzada.

Seguimiento de embarazadas con estudios de marcadores bioqumicos en
suero materno.
Ultrasonografa fetal.
Estas regularidades propias de la atencin primaria de salud estn apoyadas

por los servicios de Gentica Mdica y Asesoramiento Gentico disponibles.
Prevencin secundaria. Consiste en aplicar medidas en estadios iniciales
de la enfermedad, para minimizar las manifestaciones clnicas en los pacientes
afectados o con riesgo de enfermar en el futuro, es decir, la deteccin subclnica
precoz de enfermedades o predisposiciones, seguida de intervenciones preven-
tivas, teraputicas o ambas.
Ejemplos: tratamiento de la fenilcetonuria y el hipotiroidismo congnito, de-

tectados en recin nacidos (Ver captulo 19), colonoscopias peridicas, seguidas
de intervencin quirrgica en portadores de mutaciones en genes que pueden
predisponer para el cncer de colon.
Estas medidas estn precedidas de informacin al paciente que los capacite
en la toma de decisiones y que forman parte de las funciones de los servicios de
Gentica Mdica.
Prevencin terciaria. Consiste en minimizar el impacto mdico, psicolgico
y social de aquellos individuos que manifiestan enfermedades genticas, funda-
mentalmente en aquellos que presentan enfermedades genticas sin que haya
signos previos ni factores de riesgo conocidos en la familia. Una vez realizado el
diagnstico e identificado el tratamiento que corresponda con el fenotipo clnico,
se propone y evala la rehabilitacin, incorporacin y adaptacin a la sociedad.
N
CI
Pesquisas genticas
UC
Son programas destinados a identificar enfermedades genticas o portado-
res de mutaciones gnicas especficas, en estudios de grandes grupos poblacio-
OD
nales (poblaciones enteras o grandes subgrupos como embarazadas, recin
nacidos, etc.), aunque tambin pueden estar dirigidos a grupos tnicos.
PR
Principales categoras de pesquisas:
RE
Prenatales.
En recin nacidos o neonatales.
SU
En adultos o presintomticos.
En portadores de enfermedades mendelianas conocidas.
DA
BI
Las pesquisas en recin nacidos tienen como objetivos:

I
Identificar nios con trastornos genticos.

OH
Prevenir estos trastornos o disminuir sus consecuencias mediante el trata-

miento.
PR
Los principios que deben cumplir las pesquisas en recin nacidos son:
Que la enfermedad est definida con claridad, sea tratable y su incidencia
poblacional sea razonablemente alta.
Que la prueba a realizar sea rpida, poco costosa, se pueda implementar a
gran escala, tenga pocos falsos positivos y, si es posible, ningn falso negati-
vo.
Que se pueda hacer un diagnstico precoz y definitivo, inicio rpido del trata-
miento y disponibilidad de asesoramiento gentico.
Ejemplos: fenilcetonuria, galactosemia, hipotiroidismo congnito. Las pesqui-

sas neonatales se tratan con ms detalles en el captulo 19.
Las pesquisas de portadores tienen como principios:
Alta frecuencia de heterocigticos en la poblacin.
Prueba adecuada para el estudio masivo.
Disponibilidad de asesoramiento gentico.
Disponibilidad de diagnstico prenatal.
Enfermedad autosmica recesiva con alta incidencia en la poblacin o grupo
tnico, o enfermedad recesiva ligada al X relativamente frecuente, o enfer-
medad autosmica dominante de comienzo tardo.
En todos los niveles de prevencin mencionados, est presente el asesora-

miento gentico como proceso central y esencial que gua el curso de accin,
ante un problema de causa gentica total o parcial y que es ofrecido en los
servicios de Gentica Mdica.
N
CI
Asesoramiento gentico
UC
Aunque la mayora de las personas que trabajan en el campo de la medicina
OD
estn familiarizadas con los trminos consejo o asesoramiento gentico y
tienen alguna idea de lo que significa, es raro que lo definan de forma adecuada.
PR
Hay una amplia variedad en el contenido de su definicin. Algunos lo ven esen-
cialmente, como un medio de apoyo psicoteraputico, o sea, en el campo de la
RE
medicina social; otros lo ven primariamente con la informacin relacionada con

el resultado o la indicacin de exmenes genticos especiales para enfermeda-
SU
des hereditarias, y otros, como un complejo proceso matemtico para estimar

DA
riesgos.
Todos estos puntos de vista tienen algo veraz, pero ninguno refleja lo que es
BI
realmente el proceso de asesoramiento gentico.

I
OH
Evolucin del concepto de asesoramiento gentico

PR
A Sheldon Reed se le atribuye la introduccin del trmino consejo gentico

en 1947. Sin embargo, la prctica de aconsejar a personas con rasgos heredi-
tarios comenz realmente en 1906, poco despus de que Bateson sugiri que la
nueva forma mdica y biolgica de estudiar la herencia se llamara gentica, a
raz de lo cual muchos profesionales de la medicina, incluyendo genetistas, co-
mienzan a pensar que esta nueva ciencia tal vez poda explicar o identificar
factores hereditarios relacionados, no solo con condiciones mdicas como el
retraso mental, sino tambin con condiciones sociales o del comportamiento,
como la pobreza, la criminalidad y las enfermedades mentales.
As surge el primer modelo de asesoramiento gentico que se conoce como
Modelo eugensico (primera mitad del siglo XX).
Eugenesia es el trmino sugerido por Galton en l885 para nombrar a una

corriente dentro de las ciencias sociales que abogaba por el logro de mejores
cualidades fsicas y mentales en futuras generaciones. Eugenesia proviene de
la palabra griega eugnico que significa bien nacido.
Con esta idea, surgieron instituciones en EE.UU., Inglaterra y otros pases,
donde los cientficos no solo tomaban datos sobre rasgos humanos, sino que a
veces daban informacin a los familiares de los afectados, casi siempre con la
intencin de aconsejar la no reproduccin. Los datos coleccionados no tuvieron
un uso cientfico, sino que fueron manejados por programas polticos y sociales.
El movimiento eugensico llev a horrendos excesos, por ejemplo en EE.UU.
en 1926, fueron esterilizadas involuntariamente ms de 6 000 personas, en Ale-
mania se legaliz la eutanasia de los genticamente imperfectos en 1939, lo
que llev a la muerte a ms de 70 000 personas. Estos abusos en nombre de la
N
gentica fueron la base para nuevos enfoques que prevalecen hoy en el aseso-
CI
ramiento gentico.
UC
Modelo mdico-preventivo
OD
Despus de estos desacertados comienzos por, al menos, una dcada los
PR
genetistas se abstuvieron de aconsejar a las familias acerca de condiciones
potencialmente hereditarias. A mediados de los aos 40 comienzan a funcionar
RE
clnicas hereditarias en EE.UU. e Inglaterra. En los aos 50, estas se incremen-

SU
tan. A medida que la medicina comienza a centrarse en la prevencin, se ofrece

informacin acerca de los riesgos, basada casi enteramente en observaciones
DA
empricas, para que las familias tengan elementos que les permitan evitar la
recurrencia de un defecto que ya haba aparecido.
BI
A pesar de que en esta poca haba disponibles pocas pruebas diagnsticas y

I
se conoce la estructura del ADN, no era posible la identificacin prospectiva de

OH
portadores y la base de los sndromes cromosmicos era totalmente desconoci-

PR
da, por lo cual, aunque los objetivos del consejo gentico era prevenir los tras-
tornos genticos, el consejo gentico estaba limitado a ofrecer a las familias,
informacin, simpata y el consejo de evitar la descendencia, ya que para la
mayora de los genetistas era obvio que las familias racionales queran evitar
la recurrencia.
Modelo basado en la toma de decisiones
Las posibilidades de la gentica cambiaron dramticamente cuando se cono-

ce el nmero diploide de cromosomas humanos en 1956, y se dilucid la
citogentica de varios trastornos cromosmicos. En la misma dcada de los 50,
tambin fue posible detectar heterocigticos para la alfatalasemia, y la sicklemia
y otras hemoglobinopatas, errores congnitos del metabolismo, como la defi-
ciencia de glucosa -6- fosfato deshidrogenasa, etc.
Se comienza a utilizar amniocentesis para el diagnstico prenatal citogentico
en enfermedades cromosmicas y mendelianas ligadas al sexo. En 1967 Jacobson
y Barter hacen el primer diagnstico prenatal de un trastorno cromosmico.
Estos avances proporcionan a las familias nuevas opciones para un anlisis
ms especfico de sus riesgos y la posibilidad de evitar enfermedades, de modo
que la tnica del consejo gentico fue evolucionando a asesoramiento gentico
no directivo, y a enfatizar en la toma de decisiones autnomas del paciente.
Cambi tambin el nfasis del asesoramiento gentico, de informativo, hacia
un proceso ms interactivo donde el paciente no solo tuviera la oportunidad de
ser educado acerca de los riesgos, sino tambin ayudado con elementos com-
plejos, a explorar asuntos relacionados con el trastorno especfico y a tomar
decisiones sobre su reproduccin, acordes con sus propias necesidades y
N
valores.
CI
Este enfoque est vigente en la actualidad, pero debido al desarrollo crecien-
te de la gentica mdica y sus aplicaciones prcticas, se impone la evaluacin
UC
de nuevos y complejos elementos, por lo que el concepto de asesoramiento
OD
gentico contina evolucionando.
PR
Modelo psicoteraputico
RE
Aunque las familias reciben por medio del asesoramiento gentico informa-
SU
cin, no pueden procesarla o actuar consecuentemente con lo que han aprendi-

do, hasta que se enfrentan a poderosas reacciones. Por esta razn, explorar las
DA
experiencias, respuestas emocionales, objetivos, creencias religiosas, cultura,

BI
recursos, dinmica familiar e interpersonal y estilos de enfrentamiento, se ha

I
convertido en parte integral del proceso de asesoramiento gentico.

OH
Dado que casi siempre el problema toma al paciente desprevenido y aun

cuando tenga alguna experiencia con el trastorno o conozca sus riesgos, puede
PR
surgir ansiedad, temores y culpa, un asesor hbil tiene que ser capaz de recono-
cer y manejar estos factores, identificar respuestas normales y anormales, pre-
pararlos para nuevos problemas y emociones que puedan surgir y ayudarlos a
buscar recursos para mejorar su ajuste.
Definicin actual de asesoramiento gentico
En 1975 un Comit ad hoc de la Sociedad Americana de Gentica Humana

(ASHG) propuso la definicin que despus fue adoptada por esta sociedad y
que no falta en ningn texto respetable y que dice:
El asesoramiento gentico es un proceso de comunicacin que tiene que ver
con los problemas humanos asociados con la ocurrencia o riesgo de recurrencia
de un trastorno gentico en una familia. Este proceso incluye el intento de una o

ms personas entrenadas, por ayudar al individuo o familia para:
Comprender los hechos mdicos, incluyendo el diagnstico, el curso probable
de la enfermedad, y el manejo disponible.
Apreciar la forma en que los factores hereditarios contribuyen a la enferme-
dad y el riesgo de recurrencia en parientes especficos.
Entender las alternativas u opciones para manejar el riesgo.
Elegir un curso de accin que parezca apropiado para ellos, en vista de sus
riesgos, objetivos familiares, sus principios ticos y religiosos.
Ajustarse lo mejor posible a un miembro de la familia afectado y al riesgo de
recurrencia.
A pesar de lo completa de esta definicin, el asesoramiento gentico ha cam-
N
biado desde 1975, fundamentalmente por dos diferentes razones que son:
Mayor nmero de indicaciones para el asesoramiento gentico y los servi-
CI
cios de Gentica Mdica: la anterior definicin se focaliza en las implicaciones
UC
reproductivas del asesoramiento gentico. En las ltimas dos dcadas el ase-
soramiento gentico se ha extendido al incluir condiciones no completamente
OD
genticas y aun no genticas (exposicin a teratgenos o mutgenos, malfor-
maciones congnitas, enfermedades comunes del adulto) y no es inconcebi-
PR
ble que en el futuro, los pacientes reciban asesoramiento gentico sobre
RE
polimorfismos que pueden afectar la respuesta a medicamentos o agentes

ambientales y hasta sobre la gentica del comportamiento normal o los
SU
rasgos psquicos.
Cambios en la proyeccin del asesoramiento gentico dirigido a los pacientes
DA
y los servicios de salud: a medida que los individuos que solicitan asesora-
BI
miento gentico son ms diversos y la tecnologa ms poderosa y compleja,

I
nuevos elementos han ganado espacio en el proceso de asesoramiento

OH
gentico. El asesor actual necesita informar a los pacientes no solo sobre la

naturaleza de los riesgos, los exmenes genticos y las opciones reproductivas,
PR
sino tambin sobre dilemas ticos que pudieran surgir como resultado de
estos.
Objetivos del asesoramiento gentico
Estos van dirigidos a:

El individuo afectado:
Disminuir el dolor y el sufrimiento por la enfermedad.
Ofrecer tratamiento, si es posible.
Informar del riesgo para su descendencia y otros familiares.
Disminuir la ansiedad y la culpa.
Ayudar a manejar el problema.
Los padres:
Ayudar a tomar decisiones.

Brindar opciones reproductivas.

Disminuir la ansiedad y la culpa.
Educar.
Apoyar.
La sociedad:
Prevenir las enfermedades genticas.
Disminuir la incidencia de las enfermedades genticas.
Disminuir la carga econmica que se produce por estas.
Disminuir la frecuencia de genes deletreos.
Aumentar la conciencia de la poblacin sobre las enfermedades genticas
y sus riesgos.
N
Influir en la seleccin de parejas.
CI
Eliminar las enfermedades genticas.
UC
Otros objetivos son:
Incrementar el grado de autonoma en la toma de decisiones individuales,
OD
frente a riesgos y estudios genticos.
PR
Ofrecer datos e informaciones que permitan nuevos avances cientficos.
RE
Razones por las que se solicita asesoramiento gentico

SU
Edad materna avanzada.

DA
Hijos anteriores con defectos congnitos.

BI
Historia familiar de enfermedades genticas.
Exposicin a teratgenos.
OH
Pertenecer al mismo origen tnico o geogrfico de la pareja.

Consanguinidad.
PR
Fallos reproductivos.
Conocimiento de la presencia de genes deletreos determinsticos o
predisponentes en la familia.
Conciencia de que existen riesgos generales y deseo de disminuirlos al mximo.
Principios del asesoramiento gentico
Se refieren a todos los elementos que integran al proceso, es decir, sus com-
ponentes bsicos, los aspectos prcticos, psicolgicos y ticos del asesoramien-
to gentico.
Los componentes bsicos del asesoramiento gentico son:
Diagnstico.
Estimacin del riesgo.

Comunicacin.
Soporte o basamento.
Diagnstico
En l se fundamenta el asesoramiento gentico. Sin un diagnstico preciso es

muy difcil y an imposible el proceso, por lo tanto es la parte inicial de este.
El diagnstico se basa en:
Interrogatorio, que incluye el motivo de consulta, la historia natural de la
enfermedad, la historia de otras personas afectadas en la familia y otros
antecedentes.
Confeccin del rbol genealgico.
N
Examen fsico al paciente y familiares.
Confeccin de la historia clnica gentica y revisin de la historia anterior del
CI
paciente y familiares donde se puedan encontrar elementos que contribuyan
UC
al diagnstico, en fotos, resultados de estudios, resultados de necropsias y
otros datos.
OD
Indicacin de exmenes complementarios como: hemoqumicos, de radiolo-
ga etc., o especiales de gentica como: citogentica, gentica bioqumica y
PR
gentica molecular.
RE
Revisin de la literatura actualizada.

Consultas con otras especialidades.
SU
Existen fenmenos que dificultan el establecimiento de un diagnstico preci-

DA
so, por ejemplo:

Heterogeneidad gentica: fenmeno que explica que ciertos trastornos que
BI
superficialmente se recuerdan unos a otros al nivel clnico, son el resultado

I
OH
de defectos genticos diferentes, o sea causados por mutaciones diferentes

del mismo locus (heterogeneidad allica) o en diferentes loci (heterogenei-
PR
dad de locus), por lo tanto pueden tener diferente evolucin y aun diferente
tipo de herencia. Algunos trastornos pueden tener heterogeneidad tanto clni-
ca como gentica. Por ejemplo, sorderas, mucopolisacaridosis, enfermedad
de Alzheimer, distrofias musculares, atrofias musculares espinales, fibrosis
qustica.
Fenocopias: condiciones que semejan enfermedades genticas y son causa-
das por factores ambientales. Por ejemplo, microcefalia.
Ilegitimidad: cuando no se declara interfiere en la segregacin o el reconoci-
miento de la enfermedad en la historia familiar. No se puede interpretar ade-
cuadamente el rbol genealgico y, por ende, el patrn de herencia.
Casos espordicos: el tamao relativamente pequeo de las familias actuales,
hace ms frecuente este problema. Muchas situaciones pueden conducir a la
presencia de un caso espordico y todas tienen que ser tomadas en cuenta.
Que el trastorno no sea gentico o solo parcialmente gentico.
Que sea multifactorial, con bajo riesgo de recurrencia.
Que represente una nueva mutacin dominante.
Que sea cromosmico.
Que sea el primer afectado de una condicin autosmica recesiva.
Que sea el primer varn afectado de una condicin recesiva ligada al
cromosoma X.
Otros problemas como:
Que el individuo afectado haya vivido en una poca remota cuando no
existan investigaciones relevantes para el diagnstico. En estos casos el
interrogatorio puede ser de gran valor. Por ejemplo, se sospecha que un
individuo de la familia padeci distrofia muscular y se sabe por el interroga-
torio que muri a los 40 aos, debi ser del tipo Becker y no Duchenne.
Que el individuo haya muerto sin realizarse investigaciones esenciales para
N
el diagnstico (an estando disponibles), o sin realizarle necropsia, y no se
CI
guardaron muestras de clulas, tejidos, ADN, etc.
Que el diagnstico no se haya podido o no se pueda hacer an estando el
UC
individuo vivo. El conocimiento sobre los trastornos genticos es incomple-
to, pero se puede obtener una considerable ayuda contactando a colegas
OD
en otras partes del mundo y guardando muestras para futuras investigacio-
nes. No obstante, las personas que practican el asesoramiento gentico,
PR
tienen que estar conscientes de que hay situaciones donde no es posible
RE
llegar al diagnstico y el asesoramiento gentico no es preciso.

Que el diagnstico sea errneo. Esta es una situacin mucho ms peligrosa.
SU
Es importante que el que practica el asesoramiento gentico tenga un amplio

DA
rango de habilidades diagnsticas, conozca sus limitaciones y las de sus colegas

BI
y desarrolle un escepticismo saludable en materia de diagnstico y de sensibili-

dad al error. Por todo esto el asesor tiene que asegurarse de que la informacin
I
OH
diagnstica sea lo ms completa y precisa posible de la manera siguiente:

Tratar de ver a los individuos afectados, aunque ya hayan sido investigados.
PR
Examinar siempre a individuos asintomticos para excluir casos moderados

o nuevos.
Explicar a la familia la importancia de dar toda la informacin posible y que el
proceso es largo.
Estar preparados para entrevistar a todo tipo de personas.
Dar tiempo entre las sesiones del asesoramiento gentico.
Mantener buenas relaciones interdisciplinarias.
Estimacin del riesgo
Es el segundo elemento bsico del asesoramiento gentico. El riesgo gentico

se define como la probabilidad de que un trastorno gentico aparezca en una
familia o riesgo de ocurrencia o que, estando presente, recurra en otro miembro

o riesgo de recurrencia. Puede ser estimado sobre la base del conocimiento del
mecanismo causal del trastorno o de la experiencia.
Una vez que el diagnstico se ha confirmado y se han obtenido los detalles
familiares precisos, el riesgo puede ser estimado y se estar en posicin de
intentar responder las preguntas que seguramente han dado lugar a la solicitud
de asesoramiento gentico, o sea comunicar a la familia los riesgos de desarro-
llar o transmitir la enfermedad a los familiares especficos, nacidos o no.
En gentica mdica casi siempre se piensa y se trabaja en trminos de pro-
babilidades o proporciones. Las cifras de riesgo para el uso en el asesoramiento
gentico se pueden dar en forma de proporciones o porcentajes segn el criterio
del asesor. La tabla 18.1, ilustra un intercambio prctico entre los dos enfoques.
Tabla 18.1. Forma de expresar valores de riesgos expresados en proporciones y porcientos
N
Riesgos expresados en proporcin Riesgos expresados en %
CI
1 en 2 50
UC
1 en 4 25
1 en 10 10
1 en 20
1 en 60
OD 5
1,7
PR
1 en 90 1,1
1 en 400 0,25
RE
1 en 1000 0,1
SU
Tambin se pueden usar otros recursos didcticos como esquemas, lminas,

DA
bolsas con bolas, etc. En cualquier mtodo que sea usado puede haber confu-
BI
siones en la interpretacin, aclararlos requiere mucha paciencia. Por ejemplo:

Las probabilidades se refieren al futuro, no al pasado. As, en una situacin
I
OH
de riesgo de 1 en 4 (25 %), el hecho de que un nio previo est afectado, no

significa ni garantiza que los prximos tres sern normales, ni dos afectados
PR
sucesivamente hace ms o menos probable que el prximo tambin lo ser.

La probabilidad no tiene memoria.
Los pacientes pueden invertir las probabilidades, as un padre de un nio con
espina bfida, al que se le explique que el riesgo de recurrencia es de 1 en 20
(5 %), puede interpretar que esa es la probabilidad de tener un hijo sano y
encontrarla muy baja.
Las personas generalmente tienen diferentes percepciones de lo que consti-
tuye un riesgo alto o bajo. Algunos consideran demasiado alto para ser acep-
table, un riesgo realmente bajo de 1 en 200 (0,5 %), mientras otros aceptan
con agrado un riesgo de 25 %. Por supuesto que en este punto influyen
muchos factores, entre estos la propia naturaleza del trastorno. En este sen-
tido es til dar algn punto de comparacin como por ejemplo el riesgo para
la poblacin general.
Clasificacin del riesgo gentico
El riesgo gentico tiene dos formas de clasificarse: atendiendo a la fuente de

la informacin y segn la magnitud estimada del valor del riesgo.
De acuerdo con la fuente de la informacin, pueden ser:
Riesgos mendelianos: en este tipo de riesgo, el estimado se basa en predic-
ciones tericas y solo pueden ser dados, cuando se reconozca claramente la
herencia mendeliana. Son riesgos que se establecen a priori. Es quiz la
forma ms satisfactoria de estimar el riesgo, porque comnmente permite
una clara diferenciacin en categoras desde un riesgo despreciable, que la
descendencia de los hermanos sanos de un individuo con una enfermedad
autosmica recesiva rara, tengan muy baja probabilidad de que sus parejas
tengan genotipos heterocigticos para la mutacin (ver captulo 15), hasta un
alto riesgo, por ejemplo, descendencia de un individuo afectado, con una en-
N
fermedad autosmica dominante con penetrancia completa (ver captulo 9, y
CI
el ejemplo de la figura 18.1).
Riesgos empricos: el estimado se basa en datos observados. Es el riesgo
UC
disponible para la mayora de los trastornos genticos no mendelianos. Esta
OD
informacin es confiable si se ha obtenido por mtodos estadsticos seguros y
si el individuo que se est asesorando proviene de una poblacin comparable
PR
a aquella donde fueron obtenidos los datos. Es el riesgo estimado en la mayo-
RE
ra de los trastornos cromosmicos, multifactoriales o con heterogeneidad

causal (Tablas 18.2- 18. 5).
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 18.1. Herencia autosmica dominante con penetrancia completa.

Tabla 18.2. Fuente de informacin de riesgo de recurrencia emprico para dos tipos de defectos
congnitos
Defecto congnito en Incidencia en la Riesgo de recurrencia para Riesgo de recurrencia

un propsito poblacin (%) descendencia de padres cuando uno de los pa-
sanos (%) dres est afectado (%)
Anencefalia * 0,20 5 -
LL/PH 0,10 4 10
* Defecto congnito letal.

LL/PH = labio leporino y paladar hendidos
Tabla 18.3. Riesgo de recurrencia emprico para defectos del tubo neural, teniendo en cuenta la
incidencia del defecto y el parentesco con los individuos afectados
N
Parejas con: Riesgo de recurrencia emprico segn incidencia poblacional
CI
1/200 1/500 1/1000
UC
Un hijo afectado (%) 5 3 2
Dos hijos afectados (%) 12 10 10
Un familiar de segundo grado 2 1 1
afectado (medio hermano, OD
tia/o sobrino/a) (%)
PR
RE
Tabla 18.4. Riesgo de recurrencia emprico para aneuploida del cromosoma 21, segn edad
SU
materna de 37 a 45 aos
Prevalencia al nacer
DA
de sndrome de Down Riesgo de recurrencia Riesgo de

BI
Edad materna por 1 000 nacidos vivos en proporcin recurrencia (%)

I
37 2,09 1 en 340 0,3

OH
40 10,50 1 en 95 1,0
43 15,72 1 en 75 1,3
PR
45 33,64 1 en 30 3,3
Tabla 18.5. Riesgo de recurrencia emprico, para enfermedades genticas con heterogeneidad
causal
Riesgo de recurrencia Riesgo de recurrencia

Enfermedad Incidencia Relacin sexo padres no afectados y padres no afectados y
(1 000) (M : F) un hijo afectado (%) dos hijos afectados (%)
Autismo 0,2 3 :1 2 -
Epilepsia 5 1 :1 5 5
Hidrocefalia 0,5 1 :1 3 -
Retraso mental 3 1 :1 3a5 10
(RM) idioptico
Hay que recordar que estas cifras no son universales en su aplicacin como
las que se determinan en enfermedades mendelianas, ya que por su causa mu-
chas tienen herencia multifactorial y la predisposicin gentica y el ambiente
tienen un papel relevante en la expresin de este tipo de enfermedades genticas,
como se trata en el captulo 16:
Los datos recogidos en una poblacin pueden no ser aplicables a otras donde
la incidencia, y quizs la causa del trastorno sea diferente.
La mejora en el conocimiento de los trastornos, en particular la solucin de la
heterogeneidad o la identificacin de factores causales especficos, puede
requerir la revisin radical de los riesgos estimados previamente.
Los riesgos pueden depender no solo del diagnstico sino de factores indivi-
duales como el sexo, la gravedad de la enfermedad y el nmero de miembros
de la familia afectados.
N
Riesgos estimados a partir de evidencias adicionales: cuando se pueden
CI
utilizar resultados relevantes de investigaciones, los cuales pueden cambiar
UC
drsticamente los estimados iniciales (mendelianos o empricos). Algunos ejem-
plos:
OD
La alfafetoprotena es sintetizada por el hgado fetal, la determinacin de
esta protena en lquido amnitico y en sangre materna puede estar elevada
PR
en gestantes con fetos que presenten defecto abierto del tubo neural, por lo
RE
que la determinacin de este indicador bioqumico suele ser importante en

gestantes con riesgo de recurrencia de este defecto.
SU
Deteccin de portadores y diagnstico presintomtico en enfermedades de

comienzo tardo, en un nmero cada vez mayor de trastornos mendelianos
DA
mediante el anlisis del ligamiento con marcadores de ADN o anlisis directo

BI
de mutaciones.
Los resultados de estas investigaciones solo se pueden utilizar aisladamente,
I
OH
o sea en casos especficos, no masivamente, y no son 100 % concluyentes,

por lo que se deben usar en combinacin con otros mtodos, especialmente si
PR
son empleados dentro de un programa de pesquisa poblacional.
Riesgos modificados: cuando el riesgo gentico es una probabilidad ini-

cial (a priori), casi siempre basado en la herencia mendeliana con informa-
cin anterior o ancestral, puede ser modificado por alguna informacin
condicional (informacin posterior, que puede ser gentica o de otro tipo, como
la edad de comienzo, en enfermedades de herencia autosmica dominante de
comienzo tardo).
Estos riesgos se estiman por medio de mtodos matemticos, fundamental-
mente el teorema de Bayes, que permite con estas informaciones, obtener una
probabilidad condicional que junto a la probabilidad inicial a determinar, muestra
la probabilidad relativa o final, que se denomina riesgo modificado. Por
ejemplo: el riesgo de desarrollar la enfermedad de Huntington (EH) para un
hombre de 50 aos cuyo abuelo fue afectado, no es su riesgo de 1 en 4. Este se
reduce por su propia edad y por el hecho de que su progenitor involucrado
estuviera o no afectado. Tambin se puede reducir de acuerdo con el nmero
de hermanos no afectados que hayan alcanzado cierta edad (Fig. 18.2).
N
CI
UC
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 18.2. Modo de aplicacin del teorema de Bayes. Enfermedad de Huntington.

A qu edad se puede considerar que la persona en riesgo es genticamente
no afectada?
Cul es el riesgo para los hijos an pequeos de la persona afectada que
solicita asesoramiento gentico?
Es posible auxiliarse de evidencias adicionales o de tabla de vida construida
para calcular un riesgo modificado, si estn disponibles.
El mejor enfoque lo proporciona la tabla de vida de expresin de la enfermedad.
Solo que para muchas enfermedades no hay suficiente informacin. La tabla
de vida para la EH (Tabla 18.6) se hizo en una poblacin especfica, pero puede
ser aceptada para uso general.
Tabla 18. 6. Tabla de vida de modificaciones del riesgo de recurrencia mendeliano con la
edad de personas con 50 % de probabilidad de haber heredado la mutacin de la enfer-
medad Huntington
Edad en aos del Modificacin del riesgo con

individuo con riesgo la edad del individuo (%)
20 49,6
22,5 49,3
25 49
27,5 48,4
30 47,6
32,5 46,6
35 45,5
37,5 44,2
40 42,5
N
42,5 40,3
CI
45 37,8
47,5 34,8
UC
50 31,5
52,5 27,8
55 24,8
57,5
60
OD 22,1
18,7
PR
62,5 15,2
RE
65 12,8
SU
Riesgos compuestos: esta definicin se reserva para situaciones heterogneas

DA
donde an no se han encontrado evidencias satisfactorias. Ejemplos:

BI
Heterogeneidad de locus, sin evidencias adicionales: en la osteognesis

I
imperfecta neonatal, existen casos producidos por nuevas mutaciones que

OH
se expresan como dominantes con bajo riesgo de recurrencia, y casos con

herencia autosmica recesiva, con riesgo de recurrencia de 1 en 4, ambos
PR
son clnicamente indistinguibles. Cuando en una familia aparece el primer

caso, puede representar uno u otro de estos dos tipos, pero cuando no se
cuenta con evidencias adicionales, la solucin actual es dar un riesgo inter-
medio de 1 en 8, que es el riesgo compuesto. Sin embargo esta solucin es
temporal e insatisfactoria, los nuevos avances tecnolgicos estn contribu-
yendo a resolver este problema que plantea la heterogeneidad gentica.
De acuerdo con el valor del riesgo, pueden ser:

Altos: mayor que 15 %
Moderados: entre 5 y 15 %
Bajos: menor que 5 %
Comunicacin
Refleja el elemento de aconsejar o asesorar del asesoramiento gentico y

no es menos importante que los dos elementos anteriores. Sin embargo, es
probable que sea el ms olvidado por los asesores y del que ms se quejan los
pacientes. Estas quejas a veces tienen que ver con la falta de comunicacin
verdadera y no con errores en la informacin dada. El asesoramiento gentico
no termina cuando se dan los riesgos sino que incluye una amplia variacin de
otras acciones para que sea completamente efectivo. Tiene que asegurarse que
el individuo haya comprendido lo que se le dijo, no solo el riesgo, sino tambin la
naturaleza del trastorno, las medidas disponibles para la prevencin o el trata-
miento. Las enfermeras preparadas, los trabajadores sociales, los asesores
genticos u otro personal entrenado pueden desempear un importante papel en
este aspecto. Un sistema de seguimiento sistemtico puede contribuir tambin y
N
es recomendable escribir una informacin resumida para entregar al paciente y
CI
sufamilia.
En resumen, la comunicacin consiste en no solo informar, sino tambin:
UC
Evaluar la comprensin.
Manejo individualizado.
OD
Evaluacin psicosocial donde se tenga en cuenta:
PR
Conocer la religin que profesa.
Identificar la percepcin que el asesorado ha logrado de sus riesgos.
RE
Conocer el nivel educacional.

Conocer la historia familiar.
SU
Identificar las razones por las que solicita el asesoramiento gentico.

Lograr la preparacin adecuada para el asesoramiento gentico.
DA
Contar con el seguimiento y apoyo.

BI
Entregar un material escrito informativo sobre el problema.

I
OH
Soporte o basamento del asesoramiento gentico

PR
Es la base en la que se sustenta el asesoramiento gentico, el elemento que

ha determinado la evolucin en el enfoque y las proyecciones del proceso.
El asesoramiento gentico tiene que incluir una clara explicacin de lo que se
puede hacer en materia de tratamiento, prevencin o modificacin de los ries-
gos o la enfermedad, es decir la disponibilidad de recursos existentes, de acuer-
do con las caractersticas especficas de cada trastorno y las caractersticas
familiares.
El soporte o basamento no solo forma parte del asesoramiento gentico, sino
que resulta un acompaamiento especial del asesoramiento gentico en el sen-
tido de lo que se le puede proporcionar al paciente, quien adems debe tener un
conocimiento detallado de las medidas que estn disponibles, por ejemplo:
Tratamiento: el tratamiento curativo para la mayora de las enfermedades
genticas no est disponible, pero existen en los diferentes niveles de inter-
vencin, diversidad de teraputicas aplicables (Tabla 18.7).
Tabla 18.7. Tipos de intervenciones posibles en enfermedades genticas.
Nivel de intervencin Estrategia teraputica
Gen mutante Modificacin del fenotipo mutante (transplantes)Terapia gnica

Modulacin farmacolgica de la expresin de la mutacin gnica
ARNm mutante Transferencia de genes ribosomales para degradar el ARNm
mutante
Protena mutante Sustitucin de la protena anormal
Disfuncin metablica Compensacin con frmacos especficos o dieta.
Fenotipo clnico Intervenciones dirigidas a modificar el fenotipo o la expresin
N
genotpica utilizando dietas, farmacoterapias, procedimientos y
correcciones quirrgicas, psiquitricas, psicolgicas y educacin
CI
adecuada.
Familia Asesoramiento gentico
UC
OD
Diagnstico presintomtico: tiene un valor predictivo y utilidad clnica en la
prevencin de enfermedades de comienzo tardo. El paciente debe conocer
PR
los beneficios y perjuicios, el estado de la tecnologa y dar su consentimiento.
RE
Deteccin de portadores.
Opciones reproductivas como:
SU
Contracepcin.
Esterilizacin.
DA
Adopcin.
BI
Donantes de gametos.
I
Diagnstico prenatal.
OH
El diagnstico prenatal, como opcin reproductiva ms ampliamente difundi-

PR
da hoy en todo el mundo, por su papel en el desarrollo de la gentica mdica

dentro de la salud pblica y en la evolucin del concepto de asesoramiento
gentico, merece un tratamiento aparte. Se refiere a los mtodos para investi-
gar la salud del feto en desarrollo.
Objetivos:
Detectar anomalas en la vida fetal y permitir la interrupcin del embarazo,
cuando se encuentren.
Proporcionar informacin a la familia.
Ayudar a prepararse para un parto difcil.
Tranquilizar y disminuir la ansiedad a los grupos de alto riesgo.
Asegurar que tengan un hijo sano.
Mtodos de acceso al feto
Pueden ser:
Invasores: cuando implican algn riesgo para la integridad materno - fetal,
siempre menor que el riesgo gentico, lo cual justifica su uso.
No invasores: cuando la integridad del feto no se expone directamente
Mtodos invasores
1. Amniocentesis tradicional. Procedimiento para obtener muestras de tejidos

fetales en especial amniocitos del lquido amnitico, se realiza con edad
gestacional, entre 15 y 17 semanas. Utiliza ultrasonido (US) o con US
previo se inserta una aguja de longitud y calibre adecuado por va
N
transabdominal como se aprecia en la figura 18.3.
a) Riesgos maternos de la amniocentesis:
CI
Extraccin de sangre en lugar de lquido amnitico.
UC
Extraccin de orina por puncin de la vejiga.
Sangramiento transitorio (1 %).
OD
Prdida de lquido amnitico.
Hemorragia.
PR
Infecciones amniticas (1 x 1 000).
RE
Morbilidad emocional como secuela del proceder.

Complicacin infrecuente pero de mayor gravedad, muerte materna
SU
(1 x 20 000 a 1 x 100 000).

b) Riesgos de la amniocentesis para el feto:
DA
Prdida fetal (0,5 %).

BI
Aborto (1,7 %).

I
OH
PR
Fig. 18.3. Esquema de la amniocentesis.

Distrs respiratorio (2,1 X).
Neumona.
Deformidades (pie varo, luxacin de cadera).
Puncin de la piel y de rganos.
Inmunizacin Rh.
Inmunizacin ABO.
c) La amniocentesis tambin se puede realizar entre 12 y 14 semanas.
Tcnica: igual que la tradicional, se extrae menos lquido amnitico.
Riesgo: prdida fetal (3 a 4 %).
Ventajas: se hace el diagnstico ms temprano.
Desventajas: fallo en obtener lquido amnitico.
Poco efectiva por baja concentracin de clulas.
2. Biopsia de vellosidades coriales (BVC): el procedimiento para la obtencin
N
de este tejido se realiza por las siguientes vas: transabdominal, transcervical,
CI
transvaginal. Se puede realizar entre 10 y 12 semanas de edad gestacional.
a) Tcnica: bajo US previo para identificar situacin de la placenta.
UC
b) Anestesia local.
c) Toma de muestra como se aprecia en la figura 18.4.
OD
Con este tipo de tejido se pueden realizar tcnicas para estudios de en-
PR
fermedades genticas tales como cariotipo fetal, citogentica molecular,
estudio molecular de ADN fetal entre otras. La toma de muestra de
RE
tejido fetal por este procedimiento tiene indicaciones especficas ya que

los riesgos son mayores.
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig. 18.4. Esquema de toma de biopsia de vellosidades coriales transcervical.

d) Riesgos: prdida de embarazo (0,6 a 0,8 %)

e) Detencin o disminucin del crecimiento fetal o crecimiento intrauterino
retardado (CIUR).
f) Ruptura de la placenta.
g) Parto pretrmino.
h) Se ha relacionado el procedimiento con defectos por reduccin de miem-
bros (1,7 %).
3. Cordocentesis, se trata de la obtencin de sangre fetal por puncin del
cordn umbilical como se puede apreciar en el esquema de la figura 18.5.
Este procedimiento se puede utilizar como complemento de resultados no
concluyentes, insatisfactorios o dudosos de alguna de las tcnicas de diag-
nstico gentico empleada.
4. Biopsias de tejidos fetales: hgado, piel, etc.
N
5. Fetoscopia.
CI
Estos dos ltimos procedimientos implican un mayor riesgo de obtencin in-
UC
vasora de muestras fetales y sus riesgos son mucho ms elevados tanto para la
madre como para el feto.
OD
PR
RE
SU
DA
BI
I
OH
PR
Fig.18.5. Esquema de toma de sangre por puncin del cordn umbilical.
Mtodos no invasores
Se incluyen los mtodos con los que se investiga indirectamente el fenotipo o

las probabilidades del genotipo fetal, por ejemplo, el estudio de indicadores
bioqumicos en sangre materna, como la alfafetoprotena. Se obtienen clulas
fetales en la sangre materna que permite el estudio directo de muchas enferme-
dades genticas con un mnimo de riesgo para la madre y para el feto.
Los estudios de imagnes del feto por medio de ultrasonido (ecografa), m-
todo muy utilizado en programas prenatales de prevencin de enfermedades
genticas y defectos congnitos. Se explican con ms detalles en el captulo 19.
Adems se realiza la utilizacin de blastmeros de tejido embrionario en es-
tadios de preimplantacin como se realiza en las fertilizaciones in vitro. Este
procedimiento tcnico no ofrece complicaciones ni a la madre ni para el desa-
rrollo embriofetal.
Las muestras de tejido fetal obtenidas permiten la posibilidad de realizar es-
tudios:
Citogenticas (cariotipo, citogentica molecular por FISH descrita en el ca-
ptulo 7).
Bioqumicas (marcadores bioqumicos, estudios metablicos de actividad
enzimtica).
N
Moleculares (estudios directos e indirectos del ADN).
CI
UC
Apoyo en el asesoramiento gentico
OD
Muchas parejas que solicitan asesoramiento gentico necesitan una u otra
forma de apoyo.
PR
La informacin que se da puede tener consecuencias tan graves que los
RE
individuos requieren apoyo psicolgico y social.

Esto lo puede realizar el mdico elegido por la familia o un trabajador social,
SU
a veces se necesita ayuda psicoteraputica especializada.

Tambin se puede requerir ayuda mdica especializada o general, segn el
DA
trastorno o ayuda social (sillas de ruedas).

BI
El apoyo en el proceso del asesoramiento gentico es parte integral del ma-

I
nejo de un paciente y su familia.

OH
PR
Aspectos prcticos del asesoramiento gentico
Por las caractersticas hasta aqu expuestas en relacin con la aplicacin del
proceso de asesoramiento gentico, se han identificado una serie de aspectos
prcticos que se deben tener en cuenta para su mejor efecto, entre estos se
encuentran:
Contenido. Debe haber una completa discusin de, al menos, el diagnstico
y pronstico de la enfermedad, los riesgos para el individuo que consulta, y
las opciones y curso de accin disponibles.
Tiempo. El tiempo adecuado es esencial, el primer deber del mdico intere-
sado en los problemas del paciente es asegurarse de que le dedic el tiempo
suficiente y necesario.
Momento. El asesoramiento gentico en el embarazo es considerablemente
mejor que despus del nacimiento de un nio afectado. Sin embargo el mo-
mento ideal es antes del matrimonio o la concepcin. Inmediatamente antes
o despus del nacimiento de un nio enfermo el asesoramiento gentico es
muy necesario, pero el proceso de comunicacin se hace difcil por la carga
emocional que viven los padres. Es necesario prepararse para cada situa-
cin. Los diferentes momentos del asesoramiento gentico son:
Antes del matrimonio.
Antes de la concepcin.
Despus del nacimiento de un nio afectado.
Despus de la muerte de un nio afectado.
Enfoque: es la forma en que se proyecta el asesor. Habitualmente se reco-
nocen dos enfoques del asesoramiento gentico: directivo o no directivo. El
enfoque directivo surge debido a que los consejeros genticos en la mayora
N
de los servicios son mdicos. Los mdicos acostumbran a dar directivas te-
CI
raputicas a sus pacientes y tambin los pacientes son dependientes de tales
directivas. El peligro implcito de este enfoque es la oportunidad an incons-
UC
ciente del mdico de insinuar sus propias ideas religiosas, raciales, polticas o
eugensicas y que esto influya en la toma de decisiones.
OD
El enfoque no directivo consiste en dar toda la informacin disponible y ayu-
PR
dar al paciente, permaneciendo imparcial y objetivo en la toma de decisiones;
RE
este ltimo es el ms aceptado en la prctica del asesoramiento gentico.

Local: dadas las caractersticas de este proceso de comunicacin, donde se
SU
discuten cuestiones de alta sensibilidad, cualquiera que sea el lugar que se

utilice para realizarlo, debe tener en cuenta varias necesidades:
DA
Ambiente tranquilo, libre de interrupciones: no telfono, no entrada y salida

BI
de enfermeras u otro personal.

I
Presencia de pocas personas.

OH
Facilidades para examinar adultos.

Equipamiento: se necesita muy poco. Estn en correspondencia con las
PR
necesidades de proyeccin de imgenes para ilustrar la gravedad de la afec-

cin, o aspectos relacionados con la magnitud de las probabilidades de
recurrencia. Equipos necesarios para realizar un examen mdico al paciente,
tallmetros, pesa etc. Instrumentos necesarios para toma de muestras y con-
servacin de estas como computadora, libros, archivos ordenados y asequi-
bles.
Personal: en el desarrollo del asesoramiento gentico deben participar un
genetista clnico y un asesor gentico como mnimo. La remisin a otras
especialidades se har de acuerdo con la organizacin de los servicios en
cada lugar. Algunos autores piensan que debe estar siempre presente un
mdico por los problemas del diagnstico, pero considerando tambin que el
grupo de trabajo de otros profesionales entrenados, representan un gran apo-
yo al servicio. Los asesores genticos entrenados en gentica y aspectos
psicolgicos y las enfermeras entrenadas en gentica y asesoramiento gentico
complementan el trabajo del genetista clnico as como los trabajadores so-
ciales que garantizan el apoyo social con visitas a la casa, apoyo especfico,
familiarizacin, seguimiento e informacin adicional.
Fuentes de informacion. Deben estar disponibles:
Libros.
Bases de datos.
Registros genticos.
Programas para la estimacin del riesgo.
Programas para la confeccin de rboles genealgicos.
Directorios de laboratorios y servicios.
Acceso a Internet.
Efectividad del asesoramiento gentico. Debe haber un mtodo que per-
N
mita medir este aspecto prctico. Este mtodo debe contemplar el logro de
CI
una comprensin completa por parte del paciente que lo lleve a tomar la
UC
decisin ms racional, pero, otras decisiones no se deben ver como fallos del
asesoramiento gentico. Es mejor pues, mientras el objetivo del mdico es
OD
prevenir la enfermedad, el de los pacientes puede ser otro bien diferente.
PR
Factores que intervienen en la toma de decisiones:
RE
Religin.
Negacin.
SU
Percepcin del problema.

Nivel educacional.
DA
Falta de conocimientos.
BI
Historia familiar.
Razones por las que se solicita el asesoramiento gentico.
OH
Preparacin para el asesoramiento gentico.

Sesin de asesoramiento gentico.
PR
Seguimiento y apoyo psicolgico.
Por lo tanto el asesoramiento gentico debe evaluarse por:

Grado de conocimientos adquiridos.
Racionalidad de la decisin tomada.
Habilidad para enfrentar el problema.
Repercusin a largo plazo de la decisin tomada.
Aspectos psicolgicos del asesoramiento gentico
Debido a que el paciente que acude a los servicios de gentica mdica, se

enfrenta a muchos estmulos nuevos y complejos en un corto perodo, adems,
estos tienen que ver con una esfera de la vida llena de grandes emociones y
carga sentimental, que es la reproduccin y la familia, se debe tener en cuenta
que se generar una situacin de estrs. Lo ms llamativo de esta situacin es
que entre el momento de la comunicacin del diagnstico o riesgo y la toma de
decisiones, la pareja o familia pasa por una secuencia de manifestaciones psico-
lgicas que se conoce como reaccin de enfrentamiento, esta reaccin es
similar a la que se produce ante cualquier otro tipo de evento estresante mayor.
Consta de cinco fases o etapas:
Shock y negacin: esta fase reduce el impacto del trauma, ya que el paciente
sale de la realidad y no es capaz de asimilar la informacin, de modo que los
prepara para la aceptacin cognoscitiva de la nueva situacin. Generalmente
es un periodo corto.
Ansiedad: se incorporan un poco a la realidad e intentan aceptar la nueva
N
situacin, lo que se manifiesta tratando de conocer y es la razn de por qu
investigan ansiosamente sobre el problema y acuden a diferentes servicios
CI
mdicos.
Ira y sentimientos de culpa: esta fase indica cierta aceptacin del problema,
UC
pero dada la incapacidad de manejarlo emocionalmente surge la angustia y la
OD
frustracin que se manifiesta hacia afuera con cierto grado de agresividad y
hostilidad, y hacia adentro con culpa.
PR
Depresin: es la reaccin ante la prdida. Demuestra mayor grado de acep-
RE
tacin del problema.

Homeostasis psicolgica: se desarrolla el duelo. Se acepta la situacin y se
SU
hacen ajustes para una nueva vida. El tiempo que demora en alcanzarse
vara de un caso a otro.
DA
BI
Es importante conocer la existencia de estas fases de reaccin y enfrenta-

I
miento, reconocer las etapas y los requerimientos de los individuos en cada una
OH
de estas, para brindarles el apoyo necesario o la ayuda especializada.

PR
Aspectos eticos del asesoramiento gentico

y de la gentica mdica
La consideracin de los aspectos ticos en la prctica de la gentica mdica

es una temtica relativamente reciente y ha estado influida por el desarrollo
creciente de la disciplina de la biotica y los adelantos en el conocimiento del
genoma humano, sus aplicaciones prcticas y los dilemas sociales que implican
estas aplicaciones en la prctica mdica. El trmino biotica fue propuesto por
el onclogo norteamericano V. R. Polter en 1970, quin propuso una disciplina
que enlazara la biologa con las humanidades en una ciencia de la supervivencia.
El acelerado paso en el descubrimiento de genes y la medicina molecular
potencian un futuro en el que se podr obtener la informacin sobre la pltora
de genes que causan enfermedades. Las investigaciones podrn determinar la
prevencin efectiva y estrategias de tratamiento, y adems han resultado en la
expansin en el nmero y rango de exmenes genticos.
Este desarrollo de la tecnologa gentica se acompaa de creciente preocu-
pacin respecto al mal uso de la informacin sobre las peculiaridades genticas
de las personas y su repercusin en la sociedad.
En muchas circunstancias el conocimiento sobre la realizacin y los resulta-
dos de los estudios genticos que se realicen puede ser beneficioso, pero real-
mente crean una base para la discriminacin que pudieran desencadenar las
individualidades genticas, a tal punto que este conocimiento pudiera limitar o
anular los beneficios anticipados de investigaciones de este tipo, adems de las
reales y potencialmente devastadoras consecuencias de la discriminacin y otros
efectos indeseables que, como ha ocurrido ya antes en la historia, puede traer
un nmero de problemas sociales.
N
Como los problemas ticos se refieren a dilemas y cuestiones morales, es
CI
fcil darse cuenta de que para muchos de estos no existen respuestas correctas
o incorrectas. Generalmente se manejan en forma de un grupo de principios que
UC
resumen el pensamiento filosfico de personas de la sociedad que son pensado-
res, estn instruidos y son respetados, de donde surge un cdigo de trabajo que
OD
constituye la base de las directrices profesionales.
PR
En este sentido, algunos estudiosos han promovido la discusin entre los
genetistas del mundo, sobre los principales dilemas ticos en la prctica de la
RE
gentica mdica y la provisin de servicios de gentica. Estas discusiones han

servido de base para el establecimiento por parte de expertos convocados por la
SU
Organizacin Mundial de la Salud de una proposicin de normativas internacio-

nales sobre estos temas; diseadas para asistir a los que toman decisiones a
DA
niveles regionales y nacionales, en la proteccin a las familias con enfermeda-

BI
des genticas; para reconocer los importantes avances de la gentica mdica

I
en la Salud Pblica, y para desarrollar polticas que aseguren que estas aplica-
OH
ciones sean accesibles a todos y aplicadas con el debido respeto a la tica y la

justicia en todo el mundo.
PR
En dichas normativas se establece que la aplicacin del conocimiento gentico

se tiene que llevar a cabo respetando los principios generales de la tica mdica
de autonoma, beneficencia, la no maleficencia, proporcionalidad y justicia, y se
identifican los principales problemas ticos en la prctica de la gentica mdica,
los relacionados con:
Acceso a los servicios.
Servicios voluntarios frente a servicios obligatorios.
Proteccin de opciones.
Amplia discusin con los pacientes.
Confidencialidad frente a deber de informar del riesgo a los familiares.
Privacidad de la informacin gentica respecto a terceras partes institucionales.
Diagnstico prenatal y aborto selectivo.
Asesoramiento gentico directivo y no directivo.
Diagnstico presintomtico y pruebas para conocer susceptibilidad, inclu-
yendo los exmenes genticos en menores.
Pesquisas a poblaciones seleccionadas o generales.
Temas de investigaciones.
Terapia gnica experimental en humanos.
Y se recomiendan a modo de normativas, los aspectos siguientes:

Los servicios de gentica deben estar disponibles para todos, independiente-
mente de las posibilidades econmicas, priorizando a aquellos que ms los
necesiten.
El asesoramiento gentico debe ser no directivo en todo lo posible.
Los servicios genticos deben ser voluntarios. No se debe compulsar a los
individuos a que los usen y deben estar precedidos de informacin.
Se debe discutir con el paciente toda la informacin clnicamente relevante.
N
Se debe mantener confidencialidad de la informacin gentica, excepto cuando
CI
haya un alto riesgo para otros familiares.
La privacidad individual debe ser protegida.
UC
El diagnstico prenatal debe ser hecho solo por razones relevantes a la salud
del feto y no debe estar condicionado a la decisin de continuar o interrumpir
OD
el embarazo si el feto resulta afectado.
Las opciones relacionadas con los servicios genticos deben ser voluntarias.
PR
Las pruebas o exmenes genticos a menores solo se deben realizar para
RE
mejorar su atencin de salud.

Los hijos adoptivos deben ser tratados bajo iguales condiciones y normas
SU
familiares que los hijos propios.

Los protocolos de investigacin deben seguir los procedimientos establecidos
DA
para su aprobacin, incluyendo el consentimiento informado.
BI
Los protocolos para terapia gnica experimental en humanos deben recibir

aprobacin nacional, por lo que pueden representar para el tratamiento futu-
I
OH
ro de las enfermedades genticas.

PR
Numerosos estudios han demostrado que estos postulados no dan respuesta

a todos los problemas, en todas partes, por lo cual el debate contina y con el
desarrollo del conocimiento derivado de las investigaciones incluidas en el Pro-
yecto Genoma Humano y sus aplicaciones en la medicina personalizada del
siglo XXI se abrirn nuevos conflictos y dilemas ticos a los que se han de dar
soluciones.
Resumen
El asesoramiento gentico constituye el instrumento ms efectivo para la

prevencin de enfermedades genticas y defectos congnitos y debe estar con-
templado en los servicios de gentica mdica.
Tres elementos principales se destacan en sus fundamentos y estos son: el
grado de conocimiento cientfico del problema, la forma en que se ha de comu-
nicar ese conocimiento y la comprensin del proceso psicolgico por el que
atraviesa la persona involucrada.
La piedra angular de estos lo constituyen: el fundamento cientfico y el diag-
nstico etiolgico del motivo de solicitud del asesoramiento gentico. Sin el diag-
nstico la determinacin del riesgo de ocurrencia o de recurrencia ser imprecisa
y se cometern errores al poner en prctica todos los elementos que requiere en
su aplicacin, la ejecucin del asesoramiento gentico.
La determinacin del riesgo gentico obliga a que se tengan presente los
conceptos, definiciones y comprensin de los fenmenos biolgicos que regulan
la herencia y sus consecuencias individuales, familiares y poblacionales, que
permiten proyectar de forma adecuada el asesoramiento gentico.
N
El conocimiento de las fases o etapas psicolgicas por las que atraviesa el
CI
individuo solicitante del asesoramiento gentico facilitar el proceso de comuni-
cacin entre este y el asesor gentico.
UC
La posibilidad de diagnstico tan precoz como la etapa prenatal, resulta un
conocimiento que forma parte del grupo de opciones para una pareja que debe
OD
tomar decisiones reproductivas responsables.
PR
En el diseo de aplicacin del asesoramiento gentico, para cualquiera de los
niveles de prevencin deben contemplarse los principios ticos y bioticos que
RE
se recomiendan en las normativas para los servicios de Gentica Mdica.

Con el asesoramiento gentico no directivo, el principio tico de autonoma,
SU
con el estudio profundo de las indicaciones adecuadas y contraindicaciones de

DA
estas, los principios de beneficencia y no maleficencia y con el acceso por igual

a todos los individuos que requieran el servicio, sin discriminacin alguna, se
BI
cumple el principio tico de la justicia y con estos la garanta del consentimiento

I
informado para las pruebas genticas y no genticas a realizar en la investiga-

OH
cin que se proyecte y la confidencialidad y proteccin de la informacin por los

PR
resultados obtenidos.
Bibliografa
Baker, D.L., Shuette, J.L., W.R. Uhlman (1998): A guide to Genetic Counseling. Wiley - Liss.
Chen, H. (2006): Atlas of Genetic Diagnosis and Counseling. Humana Press Inc.
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Captulo 19.
N
CI
UC
OD
PR
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DA
BI
I
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PR
Programas de prevencin de enfermedades genticas 373
Captulo 19
PROGRAMAS DE PREVENCIN
DE ENFERMEDADES
GENTICAS
N
CI
Araceli Lantigua Cruz y Alicia Martnez de Santelices Cuervo
UC
Los programas de prevencin de enfermedades genticas se elaboran apro-
OD
vechando las oportunidades que ofrecen los conocimientos acumulados desde
el redescubrimiento de las leyes de Mendel hasta el momento actual. Cada
PR
nuevo descubrimiento que aporta el Proyecto Genoma Humano incrementa las
RE
posibilidades de su aplicacin en el campo de la salud humana y contribuyen a la

consolidacin de la medicina genmica del siglo XXI, por ofrecer tratamientos
SU
preventivos y personalizados.
Los programas preventivos a modo de pesquisas, en los que se han acumu-
DA
lado mayor experiencia y que se han extendido a muchos pases, surgen apro-
BI
vechando los conocimientos sobre las caractersticas bioqumicas de las vas

I
metablicas y el descubrimiento del efecto de bloqueos metablicos por ausen-

OH
cia gentica de una enzima.

La evidencia histrica fue proporcionada por el modelo que emergi con el
PR
estudio de la alkaptonuria (orinas oscuras por defecto metablico del cido

homogentsico) por Boedeker en 1859, estudio que continu Garrod en 1902 y
que le permiti, a la luz del redescubrimiento de las leyes de Mendel, proponer
herencia recesiva para esta condicin a partir de la observacin de la alta fre-
cuencia de padres consanguneos en los individuos afectados.
Ms tarde en 1908, el propio Garrod desarrolla el concepto de enfermedad
metablica al profundizar en el metabolismo de la fenilalanina a propsito del
estudio bioqumico de la causa de la alkaptonuria y ya en 1949 se introduce el
concepto de enfermedad molecular. Su hiptesis fue confirmada en el ao
1958.Ya en este momento de la historia se conoca el modelo del ADN y se
haba postulado la hiptesis de: un gen una enzima.
Estos conocimientos abrieron un nuevo enfoque para el tratamiento preven-
tivo de enfermedades genticas del tipo de errores innatos del metabolismo
(EIM), modificando la expresin de la enfermedad al eliminar con dietas espe-

ciales los sustratos en exceso que provocan las manifestaciones pleiotrpicas
ms severas.
La fenilcetonuria ha sido un modelo en el desarrollo de pesquisas de EIM con
propsitos preventivos. A los fundamentos biolgicos y tcnicos de los progra-
mas de prevencin de enfermedades genticas y defectos congnitos se dedica
este captulo.
Generalidades de los programas preventivos en gentica

mdica
Dos fenmenos constituyen los pilares de los programas preventivos: el co-
nocimiento gentico acumulado en cada uno de los momentos del ciclo de vida
N
del humano y la frecuencia con la que las enfermedades genticas hacen su
CI
aparicin en l.
El ciclo de vida del humano, al ser analizado desde un enfoque gentico,
UC
comienza con la migracin de las clulas que darn origen a las gnadas en el
desarrollo embrionario ya que en las gnadas se encuentran las clulas que, a su
OD
vez, darn origen a los gametos y con la unin de dos gametos haploides proce-
PR
dentes del hombre y de la mujer comienza el desarrollo de un nuevo individuo,
que 40 semanas ms tarde nacer, para comenzar a transitar por el crecimiento
RE
y desarrollo de la infancia, llegar a la pubertad para convertirse en un hombre o

una mujer de 18 aos listos para garantizar con la reproduccin el inicio de un
SU
nuevo individuo. Este periodo reproductivo del ciclo de vida se prolonga incluso
pasados los 40 aos, para continuar un trnsito hacia el final de la vida cuya
DA
prolongacin depende tanto de los genes adquiridos por los gametos haploides
BI
de sus padres, como del ambiente molecular interno generado por su propio
I
metabolismo y del ambiente externo en que se desarrolla y acompaa, con sus

OH
tradiciones sociales y culturales, costumbres tnicas, hbitos familiares y de las

relaciones cambiantes de estos a tono con la modernidad, que lo acompaarn
PR
durante todo el ciclo de vida.

En resumen, el genoma se encuentra a prueba en su relacin con el ambiente
durante todo el ciclo de vida humano, aspecto que no debe ser obviado para el
desarrollo de programas de prevencin de enfermedades genticas y defectos
congnitos.
Edad de comienzo de la expresin de enfermedades

genticas y defectos congnitos
Por la experiencia epidemiolgica que se muestra en la tabla 19.1, se aprecia
que la edad del ciclo de vida ms vulnerable se encuentra entre el primer ao de
vida y la pubertad.
De la pubertad a los 50 aos declinan la frecuencia de expresin de las
enfermedades genticas hereditarias raras, para comenzar a evidenciarse las
enfermedades comunes que se expresan en las ltimas etapas del ciclo de vida,
como ya fue tratado en el captulo 16.
Desde la fecundacin hasta el nacimiento ocurren fenmenos de seleccin
que eliminan anormalidades que se pudieran presentar en los genomas haploides
de los gametos de ambos padres o no compatibles al formar el cigoto. Ocurren
entonces fenmenos como la infertilidad, abortos espontneos y muertes fetales.
Gran parte de las aberraciones cromosmicas no balanceadas son elimina-
das por esta va, como se destaca en el esquema de la figura 19.1, y los detalles
sobre las peculiaridades genticas de estas mutaciones genmicas y
cromosmicas fueron abordados en detalles en el captulo 8.
N
CI
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I
OH
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Fig. 19.1. Fenmeno de seleccin de genomas anormales por aberraciones cromosmicas,

basado en frecuencias encontradas desde la terminacin de la gametognesis, hasta el
nacimiento.
Otros defectos genticos monognicos o multifactoriales o la accin de agentes

teratgenos, pueden estar incluidos y ser la causa del 9 % de comienzo de
alteraciones intrauterinas a los que se hace mencin, en la tabla 19.1
Tabla 19.1. Frecuencias de inicio de la expresin de enfermedades
genticas
Ciclo de vida Frecuencia (%)
Intratero Alrededor de 9 %
Despus del nacimiento:

Primer ao 55
Desde el primer ao a la pubertad 35
Pubertad a 50 aos 8 al 9
Ms de 50 aos 1 al 2
La mayora de las enfermedades genticas que tienen evidencias de comien-

zo de su expresin durante el primer ao de vida, son multisistmicas y pueden
N
ser clasificadas atendiendo al momento evolutivo del seguimiento peditrico del
CI
neurodesarrollo y desarrollo pondoestatural, como estticas (no se hacen ms
severas con la edad) o progresivas cuando el deterioro de uno o de ambos
UC
momentos del desarrollo, se hace evidente con mayor o menor velocidad duran-
te y despus de ese perodo de la vida.
OD
Tambin se debe conocer la frecuencia con la que estas alteraciones causan
PR
un aumento de la mortalidad, as como de la morbilidad y que pueden tener un
efecto acumulativo en la poblacin contribuyendo a la diversidad gentica pro-
RE
pia del desarrollo y a la heterogeneidad de discapacidades, que generalmente,

provocan.
SU
Con estos antecedentes es posible identificar los fundamentos biolgicos en

los que se basan los programas de prevencin de enfermedades genticas que
DA
se destacan en la figura 19.2 y que se agrupan para su estudio en:

BI
Preconcepcional: deteccin de riesgo gentico antes de la decisin de re-

I
produccin. deteccin de riesgo gentico y ambiental en el periodo de la gesta-

OH
cin.
Posnatal: deteccin neonatal de enfermedades metablicas aplicando pes-
PR
quisas especficas y diagnstico temprano de aquellas no pesquisadas o que

escaparon a las pesquisas.
Dentro de la plataforma de recursos que ofrece el Ministerio de Salud Pbli-
ca y que aseguran informacin y apoyo a individuos y parejas para la toma de
decisiones, as como mxima cobertura se encuentran:
El acceso a toda la poblacin de los servicios de Gentica Clnica y de Ase-
soramiento Gentico.
Los registros epidemiolgicos de defectos congnitos y de enfermedades
genticas raras y comunes.
Ambos recursos se estructuran en la Red Nacional de Gentica Mdica de

Cuba.
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Fig. 19.2. Las acciones dirigidas a la prevencin de enfermedades genticas, se condu-

cen en diferentes momentos del ciclo de vida, y su piedra angular es el diagnstico lo
suficientemente temprano para intentar, cuando menos, acciones teraputicas que mo-
difiquen la expresin de la enfermedad.
Programa de deteccin preconcepcional de riesgo

gentico
Este es un programa dirigido no solamente a proporcionar a las parejas cono-

cimientos sobre su riesgo gentico con la finalidad de que puedan asumir una
conducta reproductiva responsable, sino tambin a los equipos de trabajo en los
tres niveles de atencin que permita discutir en conjunto la conducta apropia-
da de seguimiento mdico para apoyar profesionalmente la decisin de la pareja.
El objetivo de este programa se tratar con detalles por su importancia.
En este programa el nivel de la atencin primaria de salud est altamente
comprometido. Es en las comunidades donde viven familias con miembros en
edad reproductiva, que han sido atendidas por enfermedades genticas y defec-
tos congnitos en los niveles de atencin secundaria y terciaria y se encuentran
N
registradas o familias con miembros en edad reproductiva que tienen individuos
CI
afectados por alguna discapacidad, enfermedad de origen gentico de comien-
zo tardo, incluyendo enfermedades comunes, que son de conocimiento del gru-
UC
po de trabajo bsico de la atencin primaria de salud, pero que no han tenido aun
atencin gentica.
OD
Muchos pueden ser los tipos de enfermedades genticas y defectos congni-
PR
tos, pero como se trata generalmente de condiciones raras, estas se encontra-
rn distribuidas en las diferentes comunidades de forma muy heterognea. Sin
RE
embargo, se pone especial atencin a enfermedades comunes como la diabetes

mellitus (DM) y con mayor nfasis en la tipo II, por el comienzo de los sntomas
SU
posterior a la cuarta dcada de la vida, ya que la historia familiar de esta enfer-

medad comn es una alerta que indica una atencin individualizada para la
DA
futura gestante a fin de establecer un programa de prevencin individual para la

BI
prevencin de la llamada diabetes gestacional, teniendo como conocimiento

I
gentico bsico su herencia multifactorial y el riesgo preconcepcional

OH
incrementado por predisposicin gentica especfica. De igual forma se debe

proceder con la hipertensin arterial, la epilepsia y los trastornos metablicos
PR
del tiroides, entre las enfermedades maternas ms frecuentes y que presentan

diversidad de riesgos para el embarazo y para el desarrollo fetal.
Este programa ofrece la oportunidad de una excelente integracin entre el
binomio mdico y enfermera de la familia y los servicios de gentica mdica.
El objetivo del programa es la atencin preconcepcional y el asesoramiento
gentico a fin de que todos los miembros de las familias en edad reproductiva
tengan conocimientos sobre los riesgos genticos de ocurrencia o recurrencia
de defectos congnitas o de otras enfermedades genticas y sus consecuencias
en cuanto a severidad, posibilidades de tratamientos o discapacidades que pue-
dan presentarse y tengan la oportunidad de tomar decisiones reproductivas res-
ponsables al constituir parejas y de hacer uso de las posibles opciones
reproductivas que estn a su alcance a corto, mediano o largo plazo.
El programa de deteccin de riesgos genticos preconcepcional, ofrece a
toda la poblacin que lo requiera y desee, el derecho a conocer el riesgo de
tener un hijo afectado por una enfermedad gentica o por factores prenatales
ambientales y adems proporciona opciones a las parejas para la prevencin de
estas y apoya adecuadamente su decisin.
Es en este momento preconcepcional del ciclo de vida que se ofrece trata-
miento con cido flico y se alerta a las mujeres que conocen su estado de
portadores de la enfermedad sicklemia, sobre la importancia de que, antes de
decidir el embarazo, se realice el estudio de electroforesis de hemoglobina de su
pareja, con el propsito de detectar desde ese momento del ciclo de vida, su
condicin de pareja de alto riesgo gentico para esta enfermedad autosmica
recesiva, cuyo programa se tratar de forma individual dentro de las pesquisas
prenatales. La figura 19.3 ofrece evidencias electroforticas del genotipo
heterocigtico, para los alelos A, S y C. En este programa preventivo se inclu-
N
yen acciones educativas acerca del efecto perjudicial de los teratgenos, a los
CI
que se ha hecho referencia en el captulo 17.
UC
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DA
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Fig. 19.3. Electroforesis de hemoglobina de cuatro parejas. Las parejas 5/6 (AS x AS) y
7/8 (AS x AC) son de alto riesgo, 25 % de riesgo de tener hijos SS y 25 % de tener hijos
SC, respectivamente.
Programas de deteccin de riesgo gentico y ambiental

en el embarazo
Este programa atiende, en el nivel primario de atencin de salud, a las gestantes

en quienes los factores mencionados y otros factores de riesgo gentico no
fueron detectados en la etapa preconcepcional, y que son detectados o se iden-
tifican durante el curso del embarazo.
La deteccin de riesgo en el momento de la captacin del embarazo o en

etapas ms tardas de este, se basa en la investigacin efectiva en la atencin
primaria de salud de antecedentes de enfermedades endocrino-metablicas de
la propia gestante o en familiares afectados de primer y segundo grado de
parentesco y de la urgencia de vigilancia, seguimiento y conducta mdica y
obsttrica adecuada en los tres trimestres del embarazo. Generalmente, cuando
el riesgo se detecta en gestantes que no han recibido informacin previa sobre
sus posibles riesgos e ignoran su magnitud, se genera gran ansiedad y la situa-
cin suele ser de difcil conduccin sobre todo por la gran heterogeneidad
etiolgica de factores causales que no siempre posibilita ofrecer un diagnstico
prenatal especfico. Esta situacin permite destacar la gran ventaja de la detec-
cin de riesgos en la etapa preconcepcional.
En los casos de gestantes en quienes la deteccin de un riesgo gentico o
N
ambiental para una enfermedad gentica ha ocurrido en el curso del embarazo,
se sigue con especial atencin en las pesquisas prenatales que se describen a
CI
continuacin.
UC
Programa de pesquisas prenatales
OD
PR
Este programa tiene sus fundamentos en los conocimientos actuales que abar-
can el periodo desde la concepcin hasta el nacimiento y en las posibilidades
RE
que brindan las nuevas tecnolgicas. Puede tratarse de procedimientos espec-

ficos que permiten el diagnstico de una enfermedad en particular, o generales,
SU
como los estudios mediante ultrasonido fetal, que permiten el diagnstico de un

DA
gran nmero de alteraciones del desarrollo del embrin o el feto. Estos procedi-
mientos pueden potenciar las bondades del mtodo clnico cuando estn en
BI
manos de un profesional experto en la materia.

I
En el sistema de salud cubano se encuentran bien estructurados y con una

OH
amplia cobertura poblacional los programas para atencin materno infantil

(PAMI) que incluye los de pesquisa prenatal de enfermedades genticas y de-
PR
fectos congnitos que se enumeran y describen a continuacin:

Diagnstico de defectos fetales por ultrasonido (US) del primer y segundo
trimestre de la gestacin.
Por cuantificacin de alfa-feto-protena (AFP) en suero materno, a las 16
semanas de gestacin.
Diagnstico prenatal citogentico a gestantes mayores de 37 aos o con
indicadores obtenidos por ultrasonido de riesgo de aneuplodias detectados en
el primer o segundo trimestres del embarazo. Tambin se realiza cuando
existen antecedentes en alguno de los miembros de la pareja de rearreglos
cromosmicos balanceados o hijos afectados por esta condicin gentica.
Diagnstico de parejas de riesgo por ser ambos portadores de la mutacin de
la anemia por sicklemia o hemates falciformes.
Diagnstico de defectos fetales por ultrasonido del primer
y segundo trimestre de la gestacin
Ultrasonido del primer trimestre de la gestacin

Los detalles tcnicos en los que se fundamentan las posibilidades que ofre-
cen los equipos de ultrasonido, escapan a los propsitos del texto y se abordan
en textos especialmente dedicados a ultrasonografa utilizados con fines de ob-
servacin fetal. Por otra parte. la descripcin de los procesos celulares dirigi-
dos por genes del desarrollo fueron tratados en el captulo 17 y los fenmenos
en detalles del desarrollo embrionario al culminar el primer trimestre de la ges-
tacin, se pueden estudiar con detalles en textos de embriologa, dos de estos
aparecen en la relacin bibliogrfica de este captulo.
N
En el primer trimestre de la gestacin culmina a las 13,6 semanas, el feto est
completamente formado y tiene una notable desproporcin de tamao entre la
CI
cabeza y el resto de las estructuras anatmicas del cuerpo.
UC
La foto identificada con la letra a de la figura 19.4 muestra la imagen de un
feto en ese periodo de la gestacin. Es posible tambin identificar el desarrollo
OD
anatmico de importantes estructuras internas, como las que dependen del cie-
rre de los polos ceflico y caudal, del tubo neural, las cuatro cmaras del cora-
PR
zn, el cierre de la pared abdominal y la presencia de las cuatro extremidades
RE
con sus correspondientes regiones.

Con la realizacin del US del primer trimestre es posible, entonces, identifi-
SU
car anormalidades groseras de estas estructuras; sin embargo, el propsito del

programa de US del primer trimestre est tcnicamente dirigida a la bsqueda
DA
de los denominados marcadores ultrasonogrficos o ecogrficos del primer tri-

BI
mestre.
I
OH
Marcadores ecogrficos del primer trimestre

PR
El marcador ms importante en el primer trimestre para predecir un riesgo

de defecto gentico del desarrollo, en especial de aberraciones cromosmicas
no balanceadas del tipo de las aneuploidas que aparecen en 10 % de los fetos
de este trimestre de la gestacin (Fig.19.4). Es el marcador denominado
translucencia nucal (TN).
La TN es la representacin ecogrfica del cmulo de lquido subcutneo en
el cuello y est presente en mayor o menor medida en todos los fetos. Procede
del sistema linftico paracervical que desemboca en la vena yugular interna. Es
posible medir su grosor y se encuentra presente, con grosor menor que 3 mm,
en 40 % de los embarazos.
Se ha encontrado que la translucencia nucal est aumentada en ms de 70 %
de los casos de sndrome de Down, trisoma 18 y trisoma 13 y en la monosoma
N
CI
UC
OD
PR
Fig. 19.4. a) Imagen de feto del primer trimestre de la gestacin. b) Imagen de translucencia
RE
nucal. c) Translucencia nucal muy aumentada por higroma qustico.

SU
del cromosoma X, comparados con el grosor aumentado que aparece en 5% de

la poblacin sin estas enfermedades genticas. Este marcador se puede encon-
DA
trar adems asociado con anormalidades del desarrollo del corazn, del diafragma
BI
fetal (hernia diafragmtica), y otras alteraciones linfticas severas, como el

I
linfangioma qustico del cuello, frecuente en fetos que presentan monosoma del
OH
cromosoma X.
La determinacin del riesgo que ofrece el anlisis del marcador es directa-
PR
mente proporcional a la medida de TN, es decir a mayor espesor, mayor riesgo

y viceversa, como se observa en la figura 19.4.
Con esta pesquisa de US del primer trimestre, es posible identificar defectos
malformativos severos incompatibles con la vida y las bondades del indicador
de translucencia nucal incrementada, permite sospechar la presencia de
aneuploidas cromosmicas y, en especial, la ms frecuente de estas: el sndro-
me de Down.
Ultrasonido del segundo trimestre de la gestacin
A diferencia de los primeros tres meses, en el segundo trimestre el creci-

miento del tero permite visualizar con facilidad todas las partes fetales utilizan-
do la tcnica abdominal con el requisito de que la gestante mantenga su vejiga
llena a fin de que se produzca un desplazamiento anatmico del tero grvido,
hacia arriba adems de que el lquido permite mejorar la seal y facilita que el
especialista en US visualice las partes fetales que se desee analizar. La figura
19.5 ofrece una imagen de una parte fetal, obsrvese que en el US del primer
trimestre el tamao muy pequeo, entre 8,8 y 10 mm del feto, permite una
imagen total de este.
N
CI
UC
OD
PR
RE
Fig. 19.5. Ultrasonido del segundo trimestre. a) Perfil facial de la cabeza ligeramente
ladeada y dedos de la mano en la boca. b) Perfil facial en el que se aprecia la frente, el ojo,
SU
la nariz, la boca y el mentn.

DA
La deteccin de alteraciones en el desarrollo fetal se determina con mayor

BI
facilidad a partir de la semana 20 de la gestacin. Esta pesquisa se realiza entre

I
las 20 y 22 semanas del segundo trimestre, cuando el tamao del feto y, la

OH
longitud cefalocaudal de este, que es de poco menos de 30 cm en esta etapa de

la vida, permite definir con mayor grado de detalle las estructuras anatmicas y
PR
componentes de los rganos.

Se precisan las estructuras de la neuroanatoma enceflica, de la cara y del
cierre de la lnea media facial, detalles de las extremidades, de los cuerpos
vertebrales y, por tanto, se pueden detectar defectos severos como holoprosen-
cefalia y otros defectos del tubo neural; malformaciones como labio leporino y
defectos palatinos; un gran grupo de cardiopatas congnitas y defectos renales,
entre los ms frecuentes.
Es posible identificar detalles que aportan evidencias de fenotipo determina-
do por aberraciones cromosmicas no balanceadas de las estudiadas en el cap-
tulo 8, que escapan al US del primer trimestre. De modo que aunque,
enfermedades genticas por estas mutaciones como el sndrome de Down, pre-
sentan marcadores del primer trimestre que son sugestivos para sospechar este
diagnstico, es en el segundo trimestre cuando se pueden detectar un mayor
nmero de detalles presentes en estas alteraciones.
Con la pesquisa del US del segundo trimestre es posible identificar defectos
congnitos graves, generalmente, incompatibles con la vida o cuya identifica-
cin tan temprana permita decisiones por la pareja, incluyendo los beneficios de
una accin neonatal especfica que propicie evitar la mortalidad o mejorar la
calidad de vida del recin nacido para su continuidad y adaptacin a su ciclo de
vida.
Pesquisa por cuantificacin de alfa-fetoprotena en suero materno,

a las 16 semanas de gestacin
En el ao 1972 se relacion el incremento de la alfa-fetoprotena (AFP) en
N
lquido amnitico, con defectos congnitos del tubo neural y, en especial, con la
anencefalia.
CI
Durante la gestacin, la AFP pasa del torrente sanguneo fetal al materno y,
UC
por tanto, tambin fue posible detectarla en el suero de la madre, lo que permiti
identificar estos defectos congnitos abiertos del tubo neural, a partir de la inter-
OD
pretacin de las concentraciones de esta protena en la sangre materna, apli-
cando mtodos no invasores. Ms detalles sobre esta glicoprotena se describen
PR
en el cuadro 19.1.
RE
Este es un programa dirigido a todas las gestantes que arriben a las 16 sema-
nas de gestacin o que se encuentren entre las 15 y las 19 semanas.
SU
Aunque los defectos graves de cierre del tubo neural pueden ser apreciados
en la pesquisa de US en el primer trimestre, la posibilidad de utilizar los valores
DA
de AFP en sangre materna como marcador bioqumico indirecto de estos defec-

tos, permite la deteccin de cualquier defecto abierto del tubo neural, aun no
BI
observable en el US del primer trimestre y tambin de otros defectos abiertos

I
de estructuras fetales, en los que se incluyen fundamentalmente, los defectos

OH
abiertos de pared anterior. El fundamento biolgico de este programa es el paso

PR
de la AFP sintetizada por el feto, al torrente sanguneo materno, de modo tal que
la AFP incrementada en el lquido amnitico pasa por la barrera feto-amnitica
e incrementa tambin su concentracin en la sangre materna.
Pesquisa de diagnstico prenatal citogentico a gestantes mayores

de 35 aos
Esta pesquisa de diagnstico prenatal citogentico (DPC) est dirigida a las

gestantes que tienen 35 aos de edad o ms. Su fundamento biolgico se basa
en el alto riesgo de aneuploidas por no disyuncin, fundamentalmente para el
cromosoma 21, que aparecen con elevada frecuencia en mujeres con edad
materna avanzada o superior a los 35 aos, y que ya han sido tratados en los
captulos 8 y 18.
Cuadro 19. 1 Caractersticas bioqumicas y embrionarias de la alfafetoprotena a partir de
clulas embrionarias
Alfafetoprotena (AFP) es una glicoprotena de PM 70, 000 Da, cuya secuencia de

aminocidos presenta una homologa de 40 % con la albmina.
El locus del gen AFP, se encuentra en 4q11-q13 y tiene 15 exones.
La sntesis de la AFP se produce inicialmente en el saco vitelino y posteriormente en el
hgado fetal. En Cuba, su cuantificacin en el suero materno se realiza entre las 15 y las 19
semanas de gestacin, utilizando un sistema ultramicroanaltico (SUMA) que ofrece el
resultado en mltiplos de la mediana para cada edad gestacional; de ah la importancia que
exista precisin en el tiempo de embarazo en el momento de la extraccin de sangre, ya que
para cada edad gestacional existe un rango de valores que se consideran normales hasta 2
mltiplos o veces (MoM) en que la concentracin supera al valor medio (hasta 2,0 MoM).
La AFP migra de la sangre fetal a la circulacin materna a travs de dos mecanismos:
Difusin transplacentaria.
Difusin transamnitica desde la orina fetal.
N
La concentracin de alfafetoprotena en sangre fetal es cinco veces mayor a la concentracin
en sangre materna y va aumentando durante el segundo trimestre debido al incremento de la
CI
permeabilidad placentaria. Se puede encontrar por lo tanto, aumento de la AFP srica
materna por causas fetales en las que trasuda hacia el lquido amnitico alfafetoprotena a
UC
travs del defecto, entre estos: defectos abiertos del tubo neural, (anencefalia, espina bfida,
encefalocele), defectos abiertos de la pared abdominal (gastroquisis, onfalocele), teratoma
OD
fetal, sndrome nefrtico fetal (la protena es excretada por la orina fetal hacia el lquido
amnitico), o por defectos de la barrera placentaria: hemorragia feto-materna, tumores o
PR
infartos placentarios, placentas hipertrficas o qusticas; cualquier mnimo compromiso de
la integridad placentaria produce repercusiones importantes en los niveles maternos de AFP,
RE
debido al gran gradiente de concentracin existente entre el suero materno y el fetal, de ah su

SU
DA
BI
I
Desde el punto de vista tcnico requiere de la aplicacin de procedimientos

OH
obsttricos invasivos, como la amniocentesis que se realiza a las 16 semanas de

embarazo ya que generalmente esta tiene bajo riesgo de complicaciones y se
PR
obtiene suficiente lquido amnitico y amniocitos para el cultivo con propsitos

de realizar el cariotipo fetal.
El DPC tambin est dirigido a parejas en las que uno de los miembros es un
portador de aberracin cromosmica balanceada y a parejas con un riesgo
emprico mayor, por haber tenido un embarazo anterior con diagnstico de sn-
drome Down u otra aberracin cromosmica no balanceada.
En Cuba, esta pesquisa se realiza a todas las gestantes de 37 aos de edad o
ms.
Se combina adems, con la pesquisa por US del primer trimestre del embara-
zo incluyendo en esta a gestantes de menos de 37 aos que presentan riesgos
por la presencia de los marcadores ultrasonogrficos de aneuploida antes des-
critos, en especial la TN.
Programa de diagnstico de sicklemia o hemates falciformes

en parejas heterocigticas de alto riesgo
En este programa, el mdico de atencin primaria debe indicar a la gestante

en el momento de la captacin del embarazo, un anlisis que consiste en una
electroforesis de hemoglobina, para determinar los tipos de cadenas beta que
ella posee, y de esta forma conocer su genotipo para este carcter.
Si resulta tener simultneamente las cadenas A y S (genotipo AS) o las cade-
nas A y C (genotipo AC), u otra combinacin que no sean las dos cadenas de
hemoglobina A normal (genotipo homocigtico AA) se debe brindar el estudio al
cnyuge. As, es posible detectar las parejas de alto riesgo de recurrencia de 25 %,
de que el feto tenga el genotipo SS y, por tanto, manifieste esta grave enfermedad.
El anlisis se debe hacer lo ms temprano posible, para que se pueda realizar
N
el diagnstico prenatal (DP) en el momento apropiado, si esta fuera la opcin de
la pareja. Por tanto se indica en el momento del diagnstico del embarazo,
CI
periodo conocido como captacin del embarazo.
UC
El DP consiste en el anlisis utilizando tcnicas de biologa molecular, por lo
que requiere de clulas fetales a partir de la cuales sea posible obtener el ADN
OD
fetal, generalmente, clulas amniticas obtenidas por amniocentesis, procedi-
miento invasivo para el feto y que por tanto tiene riesgos.
PR
En muchas ocasiones, ya la gestante, su esposo o ambos, conocen su condi-
RE
cin de heterocigticos y su alto riesgo gentico, lo que permite realizar ms

temprano el diagnstico prenatal fetal. El estudio preconcepcional de otros miem-
SU
bros de la familia con riesgo segn la transmisin de la mutacin, permite iden-

tificar heterocigticos AS o AC y constituye un punto comn con el programa
DA
de deteccin de riesgo preconcepcional, como ya se ha tratado en este captulo.

BI
Los nios que puedan nacer con la afeccin por haberlo decidido sus padres,
I
conocido el genotipo fetal SS o SC, de continuar el embarazo o por cualquier

OH
otro motivo son registrados y reciben atencin mdica especializada en etapas

PR
muy tempranas de la vida, en los tres niveles de atencin. El Instituto de

Hematologa e Inmunologa y los servicios hematolgicos en Cuba han trabaja-
do desde la dcada de los aos 80 en la atencin precoz y est totalmente
demostrado que el diagnstico temprano (incluyendo el prenatal) de la afeccin
permite acciones de prevencin secundaria, para evitar en lo posible las compli-
caciones, y, por lo tanto, una mayor calidad y esperanza de vida.
En el captulo 11 se tratan los aspectos relacionados con las mutaciones del
gen beta hemoglobina, como ejemplo de simples mutaciones de protenas de
transporte. En el cuadro 19.2 se ampla sobre los tipos ms frecuentes de muta-
ciones de la beta hemoglobina que causan anemia y las frecuencias de
heterocigticos.
Cuadro 19.2. Tipos y caractersticas genticas y fenotpicas de las mutaciones ms frecuen-
tes como causa de anemia del gen b hemoglobina (S, C, - talasemia)
Los tipos ms frecuentes de anemias por anormalidades del gen beta globina y de su produc-
to protenico o hemoglobinopatas son: la sicklemia o genotipo SS (S S), la hemoglobinopata
SC (S C), y la S/-talasemia (A o - talasemia).
La sicklemia, tambin conocida como anemia falciforme, anemia de clulas falciformes o de
hemates falciformes, es la forma ms frecuente y tambin la ms grave. Sus manifestaciones
pleiotrpicas son tratadas en el captulo 11.
La forma determinada por el heterocigtico compuesto SC es menos severa que la anterior es
variable en su expresin y una tercera parte de los casos se comporta en forma benigna, pero
no por esto exenta de complicaciones que pueden ser fatales. Tiene lugar cuando se ha
heredado de uno de los padres el gen S y del otro el C.
La forma genotpica s o-talasemia o fenotipo S- talasmico, es la combinacin heterocigtica
de un alelo S recibido por uno de los padres y un alelo -talasmico, por el otro.
El alelo -talasmico tiene ausencia de expresin, lo que implica que solo el gen de la
N
hemoglobina S se expresa fenotpicamente, comportndose como si fuera HbSS. Tiene lugar
cuando se hereda de uno de los padres el gen S y del otro, el gen O -talasmico.
CI
Los individuos heterocigticos AS (HbAS) y AC (HbAC) se comportan como personas
sanas en condiciones normales.
UC
En Cuba, las tres formas de hemoglobinopatas S referidas, estn presentes dado la frecuen-
cia de los alelos S (3 % de heterocigotos), C (0,7 % de heterocigotos) y -talasemia (0,5 %)
en la poblacin.
OD
Sin embargo, las frecuencias antes sealadas no tienen igual distribucin en todas las provin-
cias y municipios del pas, fundamentalmente porque los alelos S y C, en lo esencial llegan
PR
a Cuba en con los esclavos africanos forzosamente trados al pas por los colonialistas
RE
espaoles en el siglo XIX. Tambin estn presentes algunos casos que llegaron a Cuba por
medio de inmigrantes de pases rabes como Lbano y Siria. En las provincias orientales los
SU
individuos heterocigotos AS tienen una frecuencia de 5 y 7%. En algunas zonas especficas

del pas pueden ser ms altas. Aunque se ha calculado que de acuerdo con las frecuencias de
portadores, pueden nacer anualmente en Cuba aproximadamente 100 nios con la enferme-
DA
dad, sin embargo, el efecto de concentracin de heterocigotos en zonas determinadas y la

BI
tendencia a matrimonios intratnicos hace que el nmero de parejas en las que ambos sean
I
AS o AC, que tienen 25 % de riesgo, sea ms alto de lo estadsticamente esperado si todos

los matrimonios fueran al azar y la distribucin fuera uniforme en el pas.
OH
PR
Programa de pesquisas neonatales
Las pesquisas neonatales se realizan para detectar enfermedades en las cuales

el neonato es aparentemente normal al nacimiento y como se trat en el captulo
18, tienen requisitos fundamentados en la frecuencia de la enfermedad, disponi-
bilidad de un tratamiento eficaz y de asesoramiento gentico, sencillez, bajo
costo y confiabilidad diagnstica de la prueba empleada, a lo que hay que aadir
la identificacin de mltiples pasos inherentes a la garanta de xito del proceso,
como:
Ofrecer la informacin adecuada a los padres y familiares responsables del
cuidado de los recin nacidos.
Tomar adecuadamente la muestra de sangre del recin nacido en el tiempo

preciso (en las pesquisas del programa cubano actual, a los cinco das des-
pus del nacimiento).
Garantizar la rapidez del resultado y de su entrega adecuada.
Asegurar, que en caso de una prueba positiva, exista el equipo que debe
examinar al neonato y ofrecer el seguimiento adecuado, incluyendo la expli-
cacin a la familia y toma de segunda muestra para la confirmacin bioqumica
del diagnstico.
Reportar el diagnstico a los registros correspondientes.
Asegurar la disposicin y aplicacin temprana del tratamiento, el seguimiento
y la vigilancia que corresponde, por los especialistas involucrados, sobre el
comportamiento del crecimiento y desarrollo del infante (en Cuba, los medi-
camentos y dietas se ofrecen a los nios afectados, gratuitamente, y existe
N
un estricto control de su seguimiento multidisciplinario).
CI
El equipo de salud de la atencin primaria, debe estar entrenado para garan-
UC
tizar:
Educacin de los padres sobre las caractersticas de las pesquisas.
OD
Obtencin y recoleccin satisfactoria de las muestras y datos de identifica-
cin y la garanta de conservacin y transporte confiable de estas (Fig. 19.6).
PR
Rpida ubicacin y seguimiento del individuo que tenga una de las pruebas
RE
anormales.
Rpida respuesta de una segunda muestra para la prueba confirmatoria.
SU
Acceso al asesoramiento gentico y al apoyo psicolgico de las familias con

nios afectados, incluido el apoyo de la comunidad cuando se trate de dietas
DA
de estricto cumplimiento.
Garantizar las frecuencias de la evaluacin sistemtica adecuada de la evo-
BI
I
lucin de la enfermedad en los tres niveles de atencin.

OH
PR
Fig. 19.6. Toma de muestra para pesquisa neonatal con la utilizacin de muestras de
sangre seca en papel de filtro.
Cuadro 19. 3. Caractersticas de las muestras para pesquisas a partir de sangre en papel de
filtro
Sangre seca en tarjetas de papel de filtro en crculos de 1 cm de dimetro, tomada con lanceta
por puncin del taln de los neonatos en los primeros cinco das de nacidos. Una gota que
sature el crculo, con distribucin homognea por ambos lados del papel, sin cogulos de
sangre despus se deja secar en tiempo mnimo de tres horas, se coloca cada papel en bolsas
independientes. Se mantienen a temperatura ambiente durante no ms de cinco das y a 4 C
por no ms de 30 das Se llenan tantos crculos como pesquisas.Ver figura 19.6.
Tarjeta de papel de filtro con los crculos y la descripcin de datos tales como nombre del
neonato y edad gestacional al parto, nombre de la madre, sexo del neonato, telfono parti-
cular, direccin, institucin donde ocurri el parto, fecha de nacimiento, peso al nacer en
gramos, institucin que tom la muestra, fecha de toma de la muestra y otros como si al
neonato se le transfundi, si fue prematuro si tuvo tratamiento con antibiticos. Tambin se
requiere el nombre y apellidos de la persona que tom la muestra. La tarjeta de datos se llena
doble para en la parte inferior poner los datos de los resultados de las pesquisas realizadas
N
y entregarlos a la institucin que tom la muestra y hacerla llegar al mdico de atencin en
el rea primaria de salud, quien debe explicar el resultado y dar orientaciones en el caso de
CI
que se requiera una segunda determinacin.
Los programas cubanos de pesquisa neonatal se realizan por tecnologia ultramicroanaltica
UC
(SUMA) con sistemas y equipos diseados por investigadores cubanos y construdos en el
Centro de Inmunoensayo que regula, controla y mantiene vigilancia y calidad de los resul-
OD
tados en una red nacional. http://tecnosuma.com
PR
Pesquisa para fenilcetonuria

RE
El trmino fenilcetonuria se conoce con las siglas PKU que proviene del
SU
ingls, phenilketonuria.
El fundamento bioqumico de la pesquisa consiste en determinar la concen-
DA
tracin de fenilalanina en la muestra de sangre seca en papel de filtro proceden-

BI
te del neonato. Si existe un bloqueo metablico por deficiencia de fenilalanina

I
hidroxilasa, la fenilalanina estar aumentada en sangre y su incremento produce

OH
las manifestaciones fenotpicas pleiotrpicas severas ya estudiadas en el cap-

tulo 11 entre las que se destacan las manifestaciones neurolgicas de epilepsia
PR
y retraso mental (Ver captulo 11).

Tanto las caractersticas genticas de la enfermedad como la descripcin de
la va metablica de la fenilalanina pueden ser revisadas en el captulo 11, figura
11.2.
A la prueba se le nombra como prueba de fenilcetonuria (PKU) o por el
nombre del sistema utilizado para su determinacin Umtest PKU.
La determinacin de concentraciones de fenilalanina en las muestras de san-
gre seca en papel se realiza por tcnicas de inmunoensayo.
El valor normal de fenilalanina en sangre de neonatos es menor que 2 mg/dL o
120 M.
El nivel de corte que se utiliza por la prueba de Umtest PKU es de 4 mg/dL
o 240 M.
Cuando los valores son superiores al nivel de corte de la pesquisa, se realiza:

Evaluacin clnica con rigurosa interconsulta con los especialistas.
Toma de segunda muestra para confirmar.
Con la segunda muestra se realiza una prueba que permite la determinacin

cuantitativa (fluorimtrica) de concentraciones de fenilalanina en sangre.
Para la interpretacin de la elevacin de fenilalanina en sangre por una se-
gunda prueba positiva se debe tener presente que puede deberse a:
PKU por deficiencia de la enzima fenilalanina hdroxilasa.
Hiperfenilalaninemia transitoria.
Fenilalaninemia persistente no PKU.
Defectos de sntesis de la tetrahidrobiopterina BH4.
Deficiencia de la enzima dihidropteridina reductasa que afecta el reciclado
N
de la BH4.
CI
Adems el especialista de atencin primaria debe tener en cuenta los falsos
UC
positivos por fenmenos transitorios, debidos a elevaciones de fenilalanina,
leucina, metionina, tirosina o combinaciones de estos, en recin nacidos con
OD
desarrollo normal o en prematuros que reciben hiperalimentacin o en neonatos
muy enfermos que presentan disfuncin heptica severa.
PR
El tratamiento se basa en proporcionar una dieta en la que se realice la res-
RE
triccin de alimentos que sean fuentes de fenilalanina (amino cido esencial

para el organismo humano) y la adicin de suplemento de tirosina ya que la va
SU
de obtencin de tirosina por el organismo es a partir del metabolismo de la

fenilalanina. Existen dietas elaboradas por industrias farmacuticas para el apo-
DA
yo nutricional sobre todo durante la infancia.

BI
Se recomienda mantener restriccin diettica durante toda la vida para evitar

I
alteraciones neurolgicas independientes del sexo y fundamentalmente en la

OH
mujer, para prevenir el efecto teratgeno que producen las concentraciones

elevadas de fenilalanina en la sangre materna durante el embarazo.
PR
La frecuencia actual de PKU en Cuba es de 1 en 55 000 neonatos.
Pesquisa para galactosemia
El fundamento bioqumico se basa en que la galactosa en sangre se puede

incrementar cuando existe una deficiencia de una de las tres enzimas involucradas
en su metabolismo. La fuente de galactosa ms importante en el neonato es la
leche, la cual proporciona lactosa. A su vez la lactosa es hidrolizada en el intes-
tino y se absorbe en la luz intestinal como galactosa y glucosa. La galactosa es
productora de energa, pero antes debe ser transformada en glucosa. Este paso
metablico de la galactosa, que se ilustra en la figura 19.7, requiere de tres
enzimas:
La galactokinasa, GALK (locus en 17p24 y 8 exones).
La galactosa-1-fosfato uridil transferasa, GALT (locus en 9p13 y 11 exones).
La uridina difosfato galactosa 4-epimerasa, GALE (locus en 1p36 y 11 exones).
N
CI
UC
OD
PR
Fig. 19.7. La deficiencia de GALT, provoca mayor concentracin de galactosa en
RE
sangre.
SU
De estas es la deficiencia de GALT la que produce la galactosemia clsica,

DA
ya que la deficiencia de GALK se manifiesta principalmente, a nivel del crista-

BI
lino y las deficiencias de GALE por el carcter reversible de las epimerasas, se

I
expresan de formas ms ligeras, aunque cualquiera de estas podra mostrar

OH
forma grave, similar a la forma clsica. La deficiencia de GALT presenta hete-

rogeneidad gentica allica, est determinada por ms de 150 mutaciones del
PR
gen GALT.
La prueba ultramicroanaltica para determinar galactosemia se denomina
Umtest GAL.
La determinacin de galactosa se realiza en muestras de sangre seca en
papel de filtro y el nivel de corte de la concentracin de galactosa es de 10 mg/dL.
Cuando los valores superan esta concentracin se realiza una segunda prue-
ba de determinacin de galactosa en sangre y se realiza por espectrofotometra.
Se debe realizar evaluacin clnica rigurosa e interconsulta con los especia-
listas sin provocar alarma en los padres y familiares.
De forma paralela y teniendo en cuenta que los nios afectados por
galactosemia clsica comienzan a presentar sntomas tempranos despus del
nacimiento, el pediatra y el genetista clnico cuando el neonato presenta sospecha
clnica de esta enfermedad, deben solicitar el resultado de la pesquisa lo antes

posible para su confirmacin posterior y atencin adecuada y rpida.
El tratamiento consiste en la eliminacin total de galactosa, ya que las peque-
as necesidades de esta en el organismo, son suplidas por su sntesis endgena
a partir de la glucosa.
Frecuencia actual de pesquisa cubana: 1 en 220 000 neonatos.
Pesquisa para deficiencias de biotinidasa
La biotina es una vitamina soluble que pertenece al complejo B y acta como

coenzima en cuatro carboxilasas en el humano (piruvato carboxilasa, propionil
coenzima A carboxilasa, -metil crotonil CoA carboxilasa y la acetil CoA
caboxilasa). La biotina se ingiere con la dieta y de la actividad sinttica de la
N
microflora intestinal.
CI
La biotinidasa es una enzima que cataliza la separacin de la biotina de la
biocitina o de pptidos biotinilados. La biotinidasa funciona en el procesamiento
UC
de la biotina unida a protenas que se obtienen en la dieta.
La biotinidasa se detecta en todos los tejidos, pero su mayor actividad se
OD
encuentra en hgado, riones, suero y glndula adrenal.
Es una glicoprotena de un simple polipptido su gen denominado BTD ha
PR
sido localizado en 3p25 y tiene 4 exones que se expanden en: 79bp, 265bp,
RE
150bp y 1 502bp, respectivamente.

En el organismo la biotina tiene un proceso de reciclaje que se describe en un
SU
ciclo que comienza con la inclusin al organismo a travs de la va intestinal sola

o unida a protena. La biotina que llega por la dieta unida a protena es liberada
DA
por la accin de la biotinidasa y de esta forma ingresa al metabolismo corporal.

BI
Por la accin de otra enzima denominada holocarboxilasa sintetasa, la biotina se

I
incorpora a las carboxilasas antes citadas y de stas, ahora como holocarboxilasas

OH
funcionan en el catabolismo de amino cidos, la sntesis de cidos grasos y en la

gluconeognesis. La degradacin proteoltica de las holocarboxilasas producen
PR
biocitidina y de esta estructura, la biotinidasa separa a la biotina, que a su vez es

reciclada al entrar de nuevo en el denominado ciclo de la biotina. La figura 19.8
ofrece un panorama del reciclaje metablico de la biotina.
En resumen, la biotinidasa tiene dos acciones importantes: una es liberar a la
biotina de las protenas de la dieta y otra liberar la biotina de la biocitina para ser
reciclada.
Se conocen al menos 21 mutaciones en los exones del gen BTD que afectan
las funciones de la biotinidasa. Estas se transmiten siguiendo una segregacin
de herencia autosmica recesiva.
La deficiencia de biotinidasa impide la liberacin de la biotina intracelular y
su uso reciclado y al propio tiempo, dificulta la liberacin intestinal cuando est
unida a protenas de la dieta.
N
CI
UC
OD
PR
Fig. 19.8. Esquema del reciclaje de la biotina. Esta acta como grupo prosttico de las
RE
apocarboxilasas piruvato carboxilasa PC, propionil coenzima A carboxilasa PCC, beta

metil crotonil CoA carboxilasa MCC y la acetil CoA carboxilasa ACC. Las tres primeras
SU
son mitocondriales y la ltima se encuentra en el citosol.

DA
BI
Este conocimiento es la base bioqumica del tratamiento empleado para evi-

I
tar la expresin de las deficiencias de biotinidasa. Se debe administrar de 5 a 10 mg

OH
de biotina por da en los individuos deficientes. El tratamiento aplicado, una vez

detectada la deficiencia por la pesquisa en neonatos, evita las manifestaciones
PR
clnicas de esta condicin gentica.

Los sntomas de la deficiencia de biotinidasa son muy variables en relacin
con el comienzo de la enfermedad, su frecuencia y severidad ya que las limita-
ciones bioqumicas de las vas involucradas (catabolismo de aminocidos, la
sntesis de cidos grasos y en la gluconeognesis) se expresan en todo el orga-
nismo, fundamentalmente en el cerebro y en la homeostasis metablica. En
general, los neonatos parecen normales pero en el progreso de su neurodesarrollo,
pueden desarrollar alguno de los sntomas neurolgicos y cutneos que apare-
cen en el cuadro 19.4.
En la pesquisa de deficiencia de biotinidasa la primera determinacin de la
actividad de la enzima se identifica en una muestra de sangre seca en papel de
filtro y se realiza por el sistema ultra microanaltico Umtest Biotinidasa (SUMA).
Cuadro 19.4. Frecuencia y tipos de manifestaciones fenotpicas en infantes con deficiencia de
biotinidasa
En 100 % aparecen manifestaciones como: acidosis cetolctica, aciduria orgnica; de 75 a

100 % se detecta hiperamonemia y deficiencias respiratorias, taquipnea, hiperventilacin;
en 50 a 75 % erupcin cutnea; en 25 a 50 % letrgia irritabilidad, problemas de alimentacin,
vmitos, hipotona /hipertona, convulsiones, olor peculiar en la orina, trombocitopenia; en
10 a 25 % se presenta hipotermia, hiporreflexia/hiperreflexia, retraso del desarrollo, coma y en
10 % o menos tienen manifestaciones de ataxia, tremor y alopecia.
La prueba Umtest biotinidasa colorimtrico es la determinacin colorimtrica

por inmunoensayo. Se reporta como prueba alterada cuando no hay color o el
color es muy tenue.
La segunda determinacin se hace por mtodos espectrofotomtricos cuan-
N
titativos. Los valores se expresan en nmol/mL/min.
CI
Cuando la prueba de pesquisa se reporta positiva, se realiza evaluacin clni-
ca, se toma una segunda muestra y se administra biotina para prevencin de las
UC
manifestaciones clnicas que se describieron en el cuadro 19.4.
OD
La frecuencia actual en la pesquisa cubana de deficiencia de biotinidasa es
de 1 en 119 000 neonatos.
PR
RE
Pesquisa de hipotiroidismo congnito

SU
Hipotiroidismo congnito (HC) es el fenmeno clnico resultante de una dis-

minucin de la actividad biolgica de las hormonas tiroideas a nivel hstico, ya
DA
sea por deficiente produccin de estas o por resistencia a su accin.

BI
La incidencia del HC primario en Cuba, segn las regiones est entre 1/1 800 y
I
1/2 500 recin nacidos vivos, con una media de 1/2 300.
OH
De los recin nacidos que padecen HC, 95 % no presentan sntomas eviden-

tes al nacer.
PR
En 75 a 80 % de los recin nacidos afectados ocurre una anormalidad del

desarrollo embrionario de la glndula tiroides. El feto recibe la hormona tiroidea
de la madre y, por tanto, no es hasta despus del nacimiento que se aprecian las
manifestaciones clnicas que son una secuencia de eventos, de ah que esta
entidad reciba el nombre de secuencia de hipotiroidismo atiroideo.
La ausencia de la glndula tiroides, aun cuando el feto recibe la hormona de
la madre, se comienza a manifestar en el feto con defectos de la mineralizacin
y al nacimiento se puede apreciar signos clnicos como un aumento de la fontanela
anterior en 71 % y fontanela posterior abierta y amplia en 65 % de los neonatos,
adems presentan hernia umbilical en 58 %.
Como parte de la secuencia de eventos progresivos se observa retraso del
desarrollo y de la maduracin, as como de la mielinizacion lo que explica que los
nios afectados presenten hipotona, tambin de no tratarse tempranamente,
este defecto del tiroides, afecta la esfera cognitiva y posteriormente se eviden-
cia retraso mental. Otro fenmeno de la secuencia de eventos es el mixedema
que, a su vez, causa engrosamiento de la masa muscular, del tejido subcutneo
que tambin afecta a las cuerdas vocales de ah que los nios afectados se
caractericen por un llanto de tono ronco y engrosamiento de las estructuras
faciales. Los nios presentan lentitud en la actividad fsica, son generalmente
hipoactivos, tambin expresan anormalidades en la circulacin, por lo que se
mantienen fros y con un tinte ciantico. Otras alteraciones son constipacin y
bradicardia.
En la prueba de pesquisa Umelisa TSH Neonatal, se determina la hormona
estimulante del tiroides TSH (del ingls, tyroxin stimulating hormone) con
valores de corte de 15 mUI/L.
Estos valores requieren de una segunda determinacin de T4 y TSH en sue-
ro tambin por tcnicas de inmunoensayo. Si se detectan valores bajos de T4 y
N
altos de TSH se procede a aplicar tratamiento y a reevaluar, realizando pruebas
CI
confirmatorias en sangre venosa y mediciones sricas de TSH y T4.
El tratamiento se inicia de inmediato con los resultados de la primera pesqui-
UC
sa, indicando dosis adecuadas de tiroxina. Se trata de evitar, en primer lugar, las
consecuencias de la inmadurez en la mielinizacion.
OD
La frecuencia actual de hipotiroidismo congnito en pesquisas cubanas es de
PR
1 en 4 000 neonatos.
RE
Pesquisa de hiperplasia adrenal (suprarrenal) congnita (HAC),

por deficiencia de 21 hidroxilasa
SU
DA
La HAC es una enfermedad que en 90 % de los casos se debe a una defi-

ciencia de la enzima 21 hidroxilasa. Se transmite como herencia autosmica
BI
recesiva y es un defecto gnico cuya expresin est influida por el sexo, fen-
I
meno tratado en el captulo 9.

OH
La va metablica aparece en el esquema de la figura 19.9 y el bloqueo del

PR
paso metablico de 17-hidroxiprogesterona a 11 desoxicortisol explica el efecto

pleiotrpico de la ausencia de la enzima y las bases bioqumicas de esta pesquisa.
Es una enfermedad que tiene una prevalencia al nacimiento de 1 en 15 000
recin nacidos, es la causa ms frecuente de anormalidades que afectan la
diferenciacin de genitales externos y se caracteriza adems por el comienzo
precoz de la pubertad, con una acelerada maduracin sea debido al exceso de
testosterona. La fisiopatologa de este tipo de HAC se debe a una incompeten-
cia del fenmeno de retroalimentacin en este caso del cortisol, que controla la
sntesis y liberacin por la hipfisis de hormona adrenocorticotrpica o
corticotropina (ACTH, del ingls adreno cortico thropic hormona), este
descontrol conduce a una acumulacin de los precursores de esta va metablica,
en especial de la 17 OH progesterona, como respuesta a la continua demanda
de sntesis de cortisol.
N
CI
Fig. 19.9. Esquema de la va de sntesis del cortisol y las consecuencias al ocurrir una
deficiencia de 21 hidroxilasa. Las flechas discontinuas indican pasos metablicos inter-
UC
medios. Bloquea por deficiencia de 21 hidroxilasa, aumenta la 17- hidoxiprogesterona,
incrementa 17-hidroxipregnenolona y el incremento de testosterona, la 21 hidroxilasa
OD
interviene en la produccin de aldosterona por lo que su ausencia o disminucin provo-
ca prdida de sales. 1) Disminucin o ausencia de cortisol: no ocurre el mecanismo de
PR
retroalimentacin y la apfisis mantiene la produccin de ACTH produciendo la
RE
hiperplasia adrenal congnita. 2) Incremento de testosterona: causa virilizacin en los

fetos hembras y la pubertad precoz. 3) Ausencia o disminucin severa de aldosterona:
SU
formas graves perdedoras de sales que, de no tratarse rpidamente, conducen a la

muerte del neonato.
DA
BI
I
El gen CYP21B, tiene su locus en 6p21.3, se le nombra CYP21B por 28 %

OH
de homologa de la protena enzima 21 hidroxilasa, con la protena citocromo

P450 (CY por cytochrome, P por P450, 21 por 21 hidroxilasa y B porque al
PR
seudogen, descubierto antes, se le nombra CYP21A). El gen CYP21B tiene

10 exones, sus mutaciones ms comunes son cambio de A por G en el segundo
intrn, afectando el empalme del ARNm, con grandes deleciones y cambio de
bases en exones que implican sustituciones de aminocidos y tripletes de termi-
nacin.
La pesquisa neonatal se realiza utilizando sangre seca en papel de filtro por
tecnologa SUMA Umelisa 17 OHP Umelisa 17OH progesterona neonatal. El
nivel de corte se ha establecido en 55 nmol/L.
Valores iguales o superiores al nivel de corte exigen un examen inmediato del
recin nacido buscando virilizacin de genitales de neonatos con sexo
cromosmico 46, XX, presencia de anormalidades de la diferenciacin de
genitales externos, que no permiten identificar correctamente los genitales ex-
ternos del neonato o incremento de los genitales masculinos con escrotos ms
pigmentados de lo esperado en un recin nacido que sugiera pubertad precoz.
En los casos que son perdedores de sales, aparecen sntomas severos de
inicio muy temprano como vmitos y deshidratacin, en estos neonatos el diag-
nstico de hiperplasia suprarrenal congnita se propone por la expresin clnica,
por lo que la rapidez de la determinacin y comunicacin de la primera prueba
es fundamental para el tratamiento inmediato. En caso de genitales no bien
diferenciados se acompaa de la indicacin de cariotipo, justificando la urgen-
cia del resultado.
La segunda determinacin de 17-hidroxiprogesterona se realiza en suero por
tcnicas que permiten incluso la determinacin de la actividad enzimtica.
La frecuencia actual en la pesquisa en neonatos cubanos es de 1 en 15 000 neo-
natos.
N
CI
Evaluacin y seguimiento de las pesquisas descritas
en los tres niveles de atencin
UC
OD
Una vez detectado un neonato con uno de los defectos metablicos descritos
es obligatoria la confeccin de la historia clnica gentica y su registro en los
PR
servicios de gentica desde el control comunitario hasta el nacional.
RE
En el nivel primario:
La construccin del rbol genealgico permite identificar a posibles portado-
SU
res o heterocigticos en edad reproductiva, conocer la presencia de consan-

guinidad en la familia y por tanto identificar la magnitud de riesgos en familiares
DA
en edad reproductiva para ofrecer asesoramiento gentico.

Se asegura por parte del especialista en gentica clnica y de los especialistas
BI
I
del equipo multidisciplinario involucrados en la atencin segn el defecto

OH
metablico, el riguroso cumplimiento del tratamiento del neonato y evalua-

cin y control de su crecimiento y desarrollo.
PR
En la comunidad comienzan las pesquisas neonatales, con la correcta toma

de la muestra, garantizando la cobertura del programa y continuando con la
atencin del propsito y de la familia en los casos con pruebas positivas en la
primera determinacin.
En el nivel secundario:
Se activa el grupo de atencin multidisciplinaria definido en el algoritmo de
cada pesquisa.
Se confirma el diagnstico y se aplica el tratamiento.
Se define el control de seguimiento clnico y bioqumico.
Se orientan las acciones que se deben cumplir en el nivel primario de aten-
cin.
En el nivel terciario:
Se investigan nuevas acciones teraputicas para lo cual el investigator se
nutre de los resultados de la pesquisa y de la respuesta a los tratamientos
aplicados.
Se realizan pruebas especiales para evaluar los efectos de los tratamientos
empleados.
Se rectifican y proponen nuevos enfoques de tratamientos para la atencin,
si la evolucin del nio afectado no se corresponde con lo esperado.
Se profundiza en las correlaciones genotipos-fenotipos.
Mejora la efectividad y sensibilidad de las tcnicas de pesquisas.
Ofrece nuevos recursos diagnsticos moleculares incluyendo su aplicacin
para diagnsticos prenatales.
N
Conocimientos y oportunidades cientficas que proporcionan estas pesquisas:
Evaluacin de riesgo-beneficio.
CI
Epidemiologa gentica sobre la enfermedad por regiones y en el pas.
UC
Conocimiento acerca de los tipos de mutaciones y del origen tnico de estas.
Planificacin econmica de las pesquisas para Cuba.
OD
Experiencias para la organizacin de inclusin de nuevas enfermedades
genticas que cumplan los requisitos expuestos al inicio del captulo y se
PR
puedan detectar por pesquisas neonatales.
Otras oportunidades cientficas que escapan al alcance de los propsitos del
RE
texto.
SU
Programas de seguimiento en el primer ao de vida

DA
BI
Es un programa basado en el examen fsico y de seguimiento del

I
neurodesarrollo del nio:

OH
Examen dismorfolgico y seguimiento del neurodesarrollo.

Examen visual en el primer ao de vida.
PR
Pesquisa auditiva en el primer ao de vida.
Examen dismorfolgico y seguimiento del neurodesarrollo
Una vez que el recin nacido es dado de alta por el neonatlogo, quien certi-
fica que el recin nacido est en condiciones de peso y reflejos propios de esa
etapa del neurodesarrollo, apto para la atencin y lactancia materna, comienza
la vigilancia peditrica en la atencin primaria de salud en las consultas de
puericultura.
Los recin nacidos que no han tenido defectos congnitos identificados al
nacimiento y reportados al registro cubano de malformaciones congnitas
(RECUMAC), son examinados en los primeros 40 das del nacimiento con la
finalidad de evaluar la presencia de defectos congnitos menores y signos
dismrficos, garantizando que con esos das de nacido, el edema y las deformi-
dades propias del parto que pudieran ocasionar confusiones en la evaluacin de
signos dismrficos, hayan desaparecido. Si en la evaluacin dismorfolgica se
detectaran tres defectos congnitos menores o ms signos dismrficos o defec-
tos evaluados como menores, esto constituye un indicador que obliga al segui-
miento por el genetista clnico y una alerta al pediatra que sigue evolutivamente
el neurodesarrollo del nio. Se debe tener como premisa emprica que cuando
estn presentes tres signos dismrficos o ms, o defectos menores hay una
probabilidad de 15 %, como se describi en el captulo 17, de asociarse a un
defecto congnito mayor, que por sus caractersticas, puede que no se identifi-
que hasta edades posnatales superiores, como ocurre con algunas cardiopatas
N
congnitas o con el proceso de maduracin de rganos como el SNC, la audi-
cin o la visin, como retraso del neurodesarrollo o retraso mental, sorderas o
CI
defectos visuales.
UC
El diagnstico precoz de sndromes genticos por esta va de pesquisa no
solo favorece la atencin e intervenciones mdicas y rehabilitadoras tempranas,
OD
sino que permite la prevencin preconcepcional, lo suficientemente temprano, a
las parejas con el hijo afectado para que adopten una reproduccin responsable
PR
en relacin con el riesgo gentico que corresponda y con las opciones
RE
reproductivas que sean posibles.

La experiencia alerta tener presente que muchas parejas deciden un segun-
SU
do hijo cuando el primero no tiene aun el ao de edad de ah la importancia

preventiva de este programa.
DA
BI
Examen visual en el primer ao de vida

I
OH
Otra accin de pesquisa por seguimiento al lactante lo constituye el examen

PR
oftalmolgico a los nios que no aparentan defecto visual, ya que los que apa-
rentan un defecto visual son detectados por los propios padres o familiares
quienes solicitan la atencin por el oftalmlogo quien a su vez conduce al nio
afectado al servicio de gentica mdica.
El propsito de este programa de pesquisa oftalmolgica es la deteccin de
defectos congnitos del rgano de la visin que escapan a la simple observacin
de los padres o familiares e incluso del pediatra y el genetista clnico. En este
caso se encuentran algunos tipos de cataratas congnitas, cuya deteccin y
tratamiento precoz puede salvar la visin del nio, las anisometropas, cuyo
tratamiento evita las ambliopas, los estrabismos y estadios iniciales del
retinoblastoma, que no solo puede salvar la visin por la deteccin temprana del
tumor al proporcionar la aplicacin de tratamientos menos cruentos, sino tam-
bin la vida del infante.
Los defectos visuales detectados en esta etapa son de origen prenatal y

tienen factores causales tanto genticos como prenatales ambientales, por lo
tanto dentro del equipo de atencin tiene que encontrarse tambin el genetista
clnico quien tiene la misin de identificar la causa precisa y planificar el aseso-
ramiento gentico adecuado.
Pesquisa auditiva en el primer ao de vida
En este caso se trata de lograr identificar defectos auditivos en nios aparen-

temente sanos, que permitan su caracterizacin audiolgica y etiolgica lo sufi-
cientemente temprano para conducir el tratamiento y la rehabilitacin adecuados,
as como la deteccin de riesgos genticos. El Centro de Neurociencias de
Cuba ha desarrollado equipos de alta sensibilidad, que, sin riesgo alguno para el
N
recin nacido y el lactante, permiten identificar anormalidades auditivas muy
temprano, a partir de potenciales auditivos de tallo cerebral (PEATC).
CI
La inclusin del especialista en gentica clnica en este equipo de atencin
UC
asegura la conduccin adecuada de caracterizacin de las sorderas no sincrni-
cas, as como no solamente a identificar los riesgos genticos preconcepcionales,
OD
sino tambin a contribuir a decisiones de tratamientos especficos.
Otras acciones que se realizan en la Red Nacional de Gentica Mdica con
PR
propsitos preventivos, son:
Acceso, sin limitaciones, a los servicios de Gentica Clnica y de Asesora-
RE
miento Gentico para todas las personas que lo soliciten.

Registros epidemiolgicos de defectos congnitos y de enfermedades genticas
SU
raras y comunes, que son fuente permanente de anlisis y que permiten iden-
DA
tificar nuevas estrategias de pesquisas, de atencin gentica individualizada,

que incluye tratamientos y mtodos de prevencin en sus tres niveles.
BI
I
La descripcin ms detallada de estas ltimas acciones no son propsitos de

OH
este captulo sin embargo los estudiantes han recibido en todos los captulos del
PR
texto, informacin y conocimientos suficientes para la comprensin de los obje-

tivos preventivos de estas, en especial abordados en el captulo 18, bajo el nom-
bre de Servicios de Gentica.
Resumen
La prevencin de enfermedades genticas y defectos congnitos requiere de

un engranaje muy equilibrado entre profesionales y tcnicos que atienden los
servicios de salud en sus tres niveles de atencin.
La deteccin de riesgos genticos preconcepcionales garantiza una decisin
de maternidad responsable, al ofrecer la informacin gentica necesaria a las
parejas en edad reproductiva.
La deteccin de riesgos prenatales tiene mayores posibilidades de xito si se
logran identificar estos, en las primeras semanas de la gestacin.
Los programas de prevencin de pesquisas neonatales se basan en la detec-
cin en aquellos nios que aparentan normalidad, atendiendo a que el xito y
posible modificacin del fenotipo de una enfermedad gentica con sntomas
detectados despus del nacimiento o de comienzo posnatal, es el diagnstico tem-
prano y la intervencin mdica inmediata con tratamientos oportunos.
El examen del recin nacido y su continuidad en los primeros aos de la vida
proporciona la posibilidad de detectar evidencias propias del diagnstico tem-
prano de enfermedades genticas poco frecuentes que no tienen deteccin por
pesquisas neonatales, y al propio tiempo, la deteccin precoz de estos tipos de
enfermedades, facilita la posibilidad de modificar la expresin de la enfermedad
en beneficio de la calidad de vida del nio afectado y de sus familiares al iden-
N
tificar tratamientos especficos y con su aplicacin disminuir o evitar
discapacidades severas.
CI
UC
Bibliografa
OD
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ultrasound correlation. Cambridge www.Cambridge.org/
PR
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OH
I
BI
DA
SU
RE
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OD
UC
CI
N

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Introduccin a la gentica mdica; 2. ed. / Araceli Lantigua Cruz et al.

Dra. Araceli Lantigua Cruz, 2011

Sobre la presente edicin:

Editorial Ciencias Mdicas

Araceli Lantigua Cruz

Jorge Quintana Aguilar

Profesor Auxiliar de la Universidad de Ciencias Mdicas de La Habana.

Asesor del Laboratorio de Citogentica del Servicio Provincial de Gentica

Estela Morales Peralta

Doctora en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado en Gentica Clnica.

Profesora Titular de la Universidad de Ciencias Mdicas de La Habana.

Brbara Barrios Garca

Alicia Martnez de Santelices Curvo.

Cuenta con un captulo introductorio en el cual se enfocan antecedentes histri-

defectos genticos, as como con datos actuales, que muestran el efecto de la

prevencin de los defectos congnitos como causa de mortalidad infantil en

Los captulos 2,3, 4 y 5 facilitan contenidos bsicos actualizados de la biologa

celular y molecular, las caractersticas de la meiosis, piedra angular para la

En los captulos 6, 7 y 12 se abordan los fundamentos tcnicos, mtodos y

Los captulos 13, 14 y 15 proporcionan conocimientos bsicos que permiten

El captulo 16 explica los fundamentos genticos de la herencia de rasgos

teratgenos que interfieren con estos mecanismos jerrquicamente programados.

El captulo 18 est dedicado a la prevencin de las enfermedades genticas.

Proporciona informacin acerca del Asesoramiento Gentico y de sus tcnicas

Finalmente en el captulo 19 se exponen los fundamentos biolgicos, ticos y el

soporte organizativo y tcnico de los programas de prevencin de enfermeda-

Esta segunda edicin ha sido cuidadosamente actualizada, teniendo en cuenta

Al propio tiempo, los autores aspiramos a que los conocimientos ofrecidos en el

Aunque no es un texto dirigido a estudios avanzados de posgrado, podra tam-

Cuenta con un captulo introductorio en el cual se enfocan antecedentes hist-

Los captulos 2, 3, 4 y 5 facilitan contenidos bsicos actualizados de la biologa

celular y molecular, las caractersticas de la meiosis, piedra angular para la

comprensin de la transmisin hereditaria de los genes y caracteres, el fenme-

no de la fecundacin y los primeros estadios de divisiones celulares del cigoto

nificativos para la comprensin de mecanismos genticos cuyas anormalida-

En los captulos 6, 7 y 12 se abordan los fundamentos tcnicos, mtodos y

En los captulos del 8 al 11 se exponen conocimientos acerca de los defectos

El captulo 16 explica los fundamentos genticos de la herencia de rasgos cuan-

En el captulo 17 se aborda la causa de los defectos congnitos y se detallan

los anteriores, finalmente en el captulo 19 se expone un ejemplo de programa

cual se seleccion la enfermedad gentica ms frecuente en Cuba, la anemia

Aunque el texto fue diseado en un tiempo breve, su contenido ha sido larga-

el desarrollo de la gentica en los ltimos aos, sobre todo aquellos surgidos

como una consecuencia de los extraordinarios avances tcnicos en los estudios

tigaciones que se desarrollan en el Proyecto Genoma Humano.

Esperamos que en este texto los estudiantes de Ciencias Mdicas encuentren

del blastocisto /72

Anormalidades de estructuras anatmicas/ 133

Cromosomas autosmicos y sexuales/ 144

Herencias mendelianas en el humano/ 146

Simbologa para la confeccin del rbol genealgico/ 147

Herencia dominante ligada al cromosoma X/ 150

Clonacin del ADN /210

Anlisis molecular/ 216

Frecuencias de genotipos y fenotipos para rasgos discontinuos/ 288

Defectos congnitos de herencia multifactorial/ 296

Herencia multifactorial de enfermedades comunes/ 297

Susceptibilidad gentica/ 298

Riesgos de susceptibilidad gentica/ 299

Mtodos para demostrar heterogeneidad gentica en la herencia

Programa de deteccin preconcepcional de riesgo gentico/ 378

Programa de pesquisas prenatales/ 380

las ciencias mdicas.