Metabolismo del hueso y del calcio

-Estructura del hueso y composicin de la matriz sea.

-Tipos de clulas seas: osteoprogenitoras, osteoblastos, de revestimiento,

osteocitos y osteoclastos.

-Homeostasis del hueso: reabsorcin y formacin de tejido seo por

osteclastos y osteoblastos (ciclo de remodelado seo).

-Homeostasis del calcio y del fosfato. Regulacin por hormonas y mecanismo

de accin: hormona paratiroidea, vitamina D3, calcitonina, estrgeno.
 Bibliografa

-J. W. Baynes & M.H. Dominiczak: Bioqumica Mdica, 3 edicin. 2011, Elsevier.
Captulo 25, pgs 337-349.

-S.I. Fox: Human Physiology, 14 edicin. 2013, McGraw-Hill. Cap. 19, pgs. 690-
696. Existe edicin en espaol: Fisiologa Humana, 12 edicin, 2014, McGraw-Hill.

-B. Alberts et al. Molecular Biology of the Cell, 5th edition. 2008, Garland Science.
Pgs. 1469-1479.
Estructura del tejido seo
 Componentes de la matriz sea

-Matriz orgnica no mineralizada (osteoide): sintetizada por los osteoblastos.

colgeno de tipo I: 90 % de la masa del osteoide. Funcin estructural.

protenas de funcin diversa (adhesin celular, diferenciacin celular,

unin de calcio, mineralizacin, etc):

osteopontina, fibronectina, trombospondina.
osteonectina, sialoprotena sea II.
osteocalcina (protena sea con carboxiglutamato).
enzimas: colagenasa, fosfatasa alcalina.

factores de crecimiento: IGF (insulin-like growth factor), TGF

(transforming GF), PDGF (platelet-derived GF).
citoquinas: interleucinas, ligando del receptor RANK.

-Componentes inorgnicos: principalmente cristales de hidroxiapatita,

Ca10(PO4)6(OH)2. Tambin Na+, K+, Mg2+, carbonato, etc.
Componentes de la matriz sea

Niveles de organizacin en el
hueso
 Componentes celulares del hueso

-Clulas osteoprogenitoras: son clulas madre pluripotentes. Al ser

estimuladas por factores de crecimiento, se dividen y diferencian en
osteoblastos, un proceso dirigido, entre otros, por la va de sealizacin
Wnt/-catenina y por el factor de transcripcin Runx2. Se encuentran cerca
de las superficies seas (periostio y endostio).

-Osteoblastos: sintetizan, transportan y organizan las protenas de la matriz

orgnica sea (osteoide) e inician el proceso de mineralizacin. Tienen
receptores para hormonas reguladoras (hormona paratiroidea -PTH-,
vitamina D y estrgeno) y factores de crecimiento y expresan factores que
regulan la diferenciacin de osteoclastos. Poseen abundante retculo
endoplsmico y aparato de Golgi. Localizadas en la superficie del hueso.

-Clulas de revestimiento: son osteoblastos aplanados quiescentes que

cubren las superficies seas donde no ocurre reabsorcin o formacin de
hueso. Previenen la interaccin de los osteoclastos con la matriz sea y
tambin participan en su diferenciacin.
 Componentes celulares del hueso

-Osteocitos: cuando los osteoblastos quedan rodeados por nueva matriz

sea, se transforman en osteocitos, que pierden la capacidad de sntesis de
la matriz. Comprenden el 90-95% del total de clulas del hueso. Tienen
morfologa dendrtica y se comunican con las clulas vecinas mediante
numerosas prolongaciones citoplasmticas que discurren por un sistema de
canalculos seos. Intervienen en el control de los niveles de calcio y fosfato
en la matriz sea y en la mecanotransduccin.

2015 R. Florencio-Silva et al. Biology of bone

tissue

-Osteoclastos: son clulas multinucleadas de gran tamao, responsables de

la reabsorcin del hueso. Proceden de clulas progenitoras hematopoyticas
estimuladas por varios factores: factor estimulante de colonias de
macrfagos (MCSF) y ligando del receptor RANK (RANKL).
 Componentes celulares del hueso

Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease 7th edition Copyright 2005 Elsevier Inc.
 Homeostasis del hueso

Ciclo de remodelado seo: proceso continuo en el que tejido seo viejo es

sustituido por tejido nuevo. Los sitios de remodelado se denominan
unidades de remodelado seo. Este ciclo se puede dividir en 5 fases:

-Fase quiescente o de reposo.

-Fase de activacin: se activa la superficie sea. Seales mecnicas u

hormonas.

se retiran las clulas de revestimiento.

se reclutan clulas precursoras de osteoclastos que son estimuladas por
clulas de tipo osteoblasto.
se diferencian a osteoclastos multinucleados activos.

-Fase de reabsorcin: dura de 2 a 4 semanas.

los osteoclastos empiezan a disolver la matriz mineral y a degradar el

osteoide, formando una cavidad en el tejido.
se liberan factores de crecimiento contenidos en la matriz.
 Homeostasis del hueso

-Fase de inversin: la fase de reabsorcin cesa (los osteoclastos entran en

apoptosis) y comienza la fase de formacin de tejido seo. Se reclutan
precursores de osteoblastos.

-Fase de formacin y mineralizacin: dura de 1 a 3 meses.

Se cree que los factores de crecimiento liberados en la fase de

reabsorcin activan a los precursores de los osteoblastos, que se
diferencian a osteoblastos maduros.
Los osteoblastos maduros sintetizan nuevo osteoide que rellena la
cavidad formada por los osteoclastos.
La mineralizacin (maduracin de la matriz) comienza unos 20 das
despus de la formacin del osteoide con el depsito de cristales de
hidroxiapatita.
Finalmente, los osteoblastos se transforman en clulas de revestimiento
que permanecen sobre la nueva superficie sea, inicindose una nueva
fase de reposo.
Homeostasis del hueso

Ciclo de remodelado seo

 Homeostasis del hueso

Regulacin de la maduracin y funcin

de los osteoclastos:

-activacin del receptor de MCSF. Se

activa la protena quinasa B. Se inhibe
apoptosis.

-interaccin de RANKL (ligando) con su

receptor RANK: activacin del factor
nuclear B.

-osteoprotegerina (OPG) contrarresta los

efectos de RANKL.

-sistema OPG/RANK regulado por

hormonas.

-los osteoblastos secretan

metaloproteinasas que exponen sitios de
adhesin en la matriz para osteoclastos.

Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease

7th edition Copyright 2005 Elsevier Inc.
 Homeostasis del hueso

Osteoclastos: reabsorcin del tejido seo

S. I. Fox: Human Physiology 14th edition 2016 McGraw Hill.

 Homeostasis del calcio

-Funciones crticas del calcio en el cuerpo:

esencial para la formacin del tejido seo.

acta como importante seal intracelular: exocitosis de vesculas
secretoras o sinpticas, contraccin de las fibras musculares, regulacin
de la actividad de enzimas y transportadores.
cofactor de la cascada de coagulacin.
mantiene la integridad de las uniones estrechas celulares.
afecta a la excitabilidad neuronal.

-Distribucin:
esqueleto: 99 % del calcio del cuerpo (1-1.2 kg).

calcio plasmtico: 2.2-2.6 mM. [C] regulada hormonalmente.

- calcio ionizado: la forma fisiolgicamente activa. 50 %.

- calcio unido a protenas: unido principalmente a albmina. 40 %.
- calcio acomplejado con citrato, carbonato, fosfato, etc. 10 %.

Calcio intracelular: 1 M.
 Homeostasis del calcio

-Homeostasis del calcio: regulada por un sistema hormonal integrado que

controla el transporte de calcio en intestino, riones y hueso.

-[Ca2+] extracelular: debe mantenerse constante porque los iones calcio

estabilizan los canales regulados por voltaje.

hipocalcemia: los canales se abren espontneamente, causando

hiperactividad en neuronas y clulas musculares.
hipercalcemia: los canales permanecen cerrados y la actividad
neuronal disminuye.

-Hormonas:

hormona paratiroidea (PTH)

vitamina D3 (calcitriol)
calcitonina
estrgeno
 Homeostasis del fosfato

-Homeostasis del fosfato: similar a la del calcio; se absorbe en el intestino, se

filtra y reabsorbe en los riones y se reparte entre el tejido seo, fluidos
extracelulares y compartimentos intracelulares.

-Funciones del fosfato:

esencial, junto con el calcio, para la formacin del tejido seo.

componente estructural de cidos nucleicos y fosfolpidos de membrana.
tampn intracelular.
regulacin de actividad de enzimas y transportadores, a travs de
fosforilacin/desfosforilacin.
transferencia y almacn de energa en enlaces fosfato de alta energa
(ATP, GTP, fosfocreatina).

-Regulacin por hormonas: hormona paratiroidea y vitamina D3.

 Hormona paratiroidea (PTH)

-Hormona paratiroidea (PTH o parathormona): secretada por las glndulas

paratiroideas, su funcin es aumentar la concentracin plasmtica de
calcio. El estmulo para su secrecin es un descenso en la concentracin
plasmtica de calcio.

-El aumento en la [Ca2+] plasmtico es detectado por el receptor sensor de

calcio (CaSR), de la familia de GPCR (tambin expresado en rin). Cuando
el receptor se activa, se inhibe la
secrecin de PTH.

-Mecanismo: a travs de activacin de

fosfolipasa C se produce aumento de:
IP : aumento de Ca
2+ intracelular que
3
inhibe secrecin de PTH.
DAG: activacin de PKC; activacin de

MAPKs (ERK1/2); inhibicin del gen de

PTH.
Hormona paratiroidea (PTH)
 Hormona paratiroidea (PTH)

-Hormona paratiroidea:
pre-proPTH (115 aa) proPTH (90 aa) PTH (84 aa; forma activa)

-Aumenta la concentracin de calcio plasmtico de tres formas:

moviliza Ca2+ del hueso mediante dos mecanismos: movilizacin rpida de

Ca2+ del fluido canalicular (las clulas bombean este in al fluido
extracelular) y estimulacin indirecta de la reabsorcin sea por
osteoclastos (a travs de su activacin por osteoblastos; activa la sntesis
de RANKL e inhibe la de osteoprotegerina).

estimula la reabsorcin renal de Ca2+ y, al mismo tiempo, reduce la

reabsorcin de fosfato. Efectos rpidos: transporte de canales de Ca2+ a
la membrana plasmtica. A largo plazo: estimula sntesis de componentes
del sistema de transporte de Ca2+.

aumenta indirectamente la absorcin de calcio en el intestino a travs de

la estimulacin de la conversin de vitamina D en su forma activa
(calcitriol) en los riones.
 Hormona paratiroidea (PTH)

S. I. Fox: Human Physiology 14th edition 2016 McGraw Hill.

Hormona paratiroidea (PTH)

Va de sealizacin de PTH
 Vitamina D3 (calcitriol)

Produccin de 1,25-dihidroxivitamina D3
 Vitamina D3 (calcitriol)

-Forma activa de la vitamina D: 1, 25-dihidroxivitamina D3. Su produccin en

los riones est regulada por la PTH. Un descenso en la [Ca2+] plasmtica
estimula la secrecin de PTH, que a su vez estimula la sntesis de calcitriol.

-Funciones:
Aumenta la absorcin de Ca
2+ en el intestino al estimular la expresin de

canales de calcio, calbindina y bombas de calcio en los enterocitos.

Inhibe la expresin de osteoprotegerina, por lo que activa la
osteoclastognesis junto con la PTH (que estimula la sntesis de RANKL).
En gl. paratiroideas, inhibe la expresin de PTH y estimula la de CaSR.

-Mecanismo: la vitamina D3 se une a su receptor nuclear (vitamin D

receptor, VDR), que se asocia con el receptor X de retinoides (RXR). Este
heterodmero induce la expresin de genes cuyos promotores poseen
elementos positivos de respuesta a la vitamina D (VDRE). Si el heterodmero
se asocia con el factor de transcripcin VDIR, se inhibe la expresin de genes
que contienen elementos negativos de respuesta (nVDRE), como en el caso
de PTH y 1-hidroxilasa.
 Calcitonina

-Calcitonina: pptido de 32 aa,

sintetizado por las clulas C del
tiroides en respuesta a aumento de
Ca2+ en sangre.

-Efectos opuestos a los de PTH: inhibe

la reabsorcin de hueso y estimula la
excrecin de Ca2+ y fosfato en los
riones.

-Aparentemente de poca importancia

en adultos; posible efecto sobre el
desarrollo seo en la etapa infantil.

-Administrada a pacientes con

enfermedad de Paget, en la que los
huesos se debilitan por exceso de
actividad osteoclstica.
 Osteoporosis y estrgeno

-Osteoporosis: es el trastorno seo ms frecuente. Prdida de tejido seo

que reduce su densidad y aumenta el riesgo de fracturas.

-Frecuente en mujeres despus de menopausia, lo que sugiere que est

promovida por la cada en la sntesis de estrgeno.

-El estrgeno promueve la mineralizacin sea mediante la estimulacin de

la formacin de hueso por osteoblastos y la inhibicin de la reabsorcin por
osteoclastos.

-Tratamiento:
terapia de reemplazo hormonal con estrgeno: usada durante muchos

aos pero incrementa el riesgo de cncer.

bisfosfonatos: se unen a los cristales de hidroxiapatita y se cree que

inhiben la reabsorcin sea al inducir apoptosis en osteoclastos.

teriparatida: derivado de la PTH (residuos 1 a 34). Estimula a los

osteoblastos y favorece la reabsorcin de calcio en los riones.