372e-1

Parte 15: Trastornos inflamatorios y reumatolgicos mediados por inmunidad

SECCIN 1 EL SISTEMA INMUNITARIO EN SALUD Y ENFERMEDAD
Molculas coestimuladoras: molculas de las clulas presentadoras de

372e Introduccin al sistema

inmunitario
Barton F. Haynes, Kelly A. Soderberg,
Anthony S. Fauci
DEFINICIONES
Sistema inmunitario adaptativo: sistema de respuestas inmunitarias de
desarrollo reciente mediado por los linfocitos T y B. Las respuestas
inmunitarias que producen estas clulas se basan en el reconocimiento
de antgenos especficos mediante receptores clonotpicos, que son
antgenos (como B7-1 y B7-2 o CD40) que inducen la activacin del
linfocito T cuando se unen a ligandos activados en la superficie de los
linfocitos T (como CD28 o ligando de CD40).
Complemento: serie de protenas efectoras y enzimas plasmticas que
actan en cascada, cuya funcin consiste en destruir microorganismos
patgenos y sealarlos para que sean fagocitados por las clulas de la estir-
pe de monocitos-macrfagos y neutrfilos del sistema reticuloendotelial.
Clulas dendrticas: clulas presentadoras de antgenos del sistema
inmunitario adaptativo de estirpe mieloide o linfoide. Las clulas den-
drticas inmaduras, o precursores de clulas dendrticas, son compo-
nentes esenciales del sistema inmunitario innato, ya que responden a las
infecciones produciendo grandes cantidades de citocinas. Las clulas
dendrticas son inductores fundamentales de la respuesta inmunitaria

productos de genes que se reordenan durante el desarrollo y en toda la
vida del organismo. Entre las clulas del sistema inmunitario adaptativo
se encuentran diversos tipos de clulas presentadoras de antgenos.
Anticuerpos: molculas producidas por los linfocitos B que estn codifi-
cadas por genes que se reordenan durante el desarrollo de estas clulas.
Los anticuerpos estn constituidos por las cadenas pesadas y ligeras de
las inmunoglobulinas, que a la vez forman el componente central de los
receptores de antgenos de los linfocitos B. Los anticuerpos pueden
encontrarse como molculas de reconocimiento de antgenos en la
superficie de los linfocitos B o como molculas secretadas en el plasma
CAPTULO 372e
innata mediante la produccin de citocinas y de la respuesta inmunita-
ria adaptativa mediante la presentacin de antgenos a los linfocitos T.
Enfermedades autoinflamatorias: trastornos hereditarios, como las fiebres
peridicas hereditarias (HPF, hereditary periodic fevers), caracterizadas
por episodios recurrentes de inflamacin grave y fiebre por mutaciones
en los controles de la respuesta inflamatoria innata, o sea del inflamasoma
(vase adelante y cuadro 372e-6). Los pacientes con HPF tambin tienen
exantemas e inflamacin articular y serosa; algunos desarrollan sntomas
neurolgicos. Las enfermedades autoinflamatorias son distintas a las
autoinmunitarias, ya que no hay evidencia de activacin de las clulas

Introduccin al sistema inmunitario

y otros lquidos corporales. inmunitarias de adaptacin, como las clulas B autorreactivas.
Anticuerpos naturales polirreactivos: anticuerpos preexistentes de baja Enfermedades autoinmunitarias: enfermedades como el lupus eritema-
afinidad producidos por los linfocitos B que tienen reaccin cruzada con toso sistmico y la artritis reumatoide, en las que las clulas del sistema
mltiples antgenos y estn disponibles al momento de la infeccin para inmunitario de adaptacin, como los linfocitos T y B autorreactivos,
unirse con el patgeno y cubrirlo; as aprovechan las respuestas innatas presentan reacciones excesivas; por tanto, generan linfocitos T y res-
para reducir la velocidad de la infeccin hasta que pueda establecerse puestas con anticuerpos que reaccionan contra el hospedador.
una respuesta adaptativa de anticuerpos protectores de alta afinidad. Grandes, linfocitos granulosos: linfocitos del sistema inmunitario innato
Antgenos: molculas extraas o propias que son reconocidas por los con grnulos citotxicos azurfilos que tienen actividad citoltica y son
sistemas inmunitarios innato y adaptativo y que dan origen a la activa- capaces de destruir clulas extraas y clulas del hospedador que carez-
cin de las clulas de la inmunidad innata y de los linfocitos T, y/o a la can de molculas propias del complejo mayor de histocompatibilidad
produccin de anticuerpos por los linfocitos B. (MHC) de clase I.
Pptidos antimicrobianos: pequeos pptidos de menos de 100 amino- Inflamasoma: grandes complejos citoplsmicos de protenas intracelula-
cidos que son producidos por clulas del sistema inmunitario innato y res que vinculan la sensibilidad a los productos microbianos y la tensin
que poseen actividad antiinfecciosa. metablica celular con la activacin proteoltica de la interleucina (IL) 1
Apoptosis: es el proceso de la muerte celular programada, a travs del y las citocinas inflamatorias IL-18. La activacin de las molculas del
cual las seales de diversos receptores de muerte ubicados en la super- inflamasoma es un paso clave en la respuesta del sistema inmunitario
ficie celular [p. ej., receptores de factor de necrosis tumoral (TNF, tumor innato para el reconocimiento intracelular de seales microbianas y otras
necrosis factor), CD95] originan una secuencia que incluye la activacin seales nocivas, tanto en estado de salud como en estados patolgicos.
de molculas de la familia de las caspasas, ocasionando rotura del DNA Sistema inmunitario innato: sistema primitivo de reconocimiento inmu-
y muerte celular. La apoptosis, que no induce una inflamacin excesiva, nitario de clulas hospedadoras que presenta receptores de reconoci-
debe distinguirse de la necrosis celular, que s induce respuestas inflama- miento de patrones (PRR, pattern recognition receptors) codificados por
torias. lneas germinales que reconocen patgenos y activan diversos mecanis-
Linfocitos citolticos naturales (NK, natural killer): linfocitos granulosos mos para la eliminacin de stos. Las clulas del sistema inmunitario
grandes que destruyen las clulas sobre las que actan y que expresan innato son linfocitos citolticos (NK), monocitos-macrfagos, precur-
pocas o no expresan molculas del antgeno leucoctico humano (HLA, sores de clulas dendrticas, neutrfilos, basfilos, eosinfilos, clulas
human leukocyte antigen) clase I, como las clulas con transformacin cebadas hsticas y clulas epiteliales.
maligna y las infectadas por virus. Los linfocitos citolticos naturales Linfocitos B: linfocitos derivados de la mdula sea o del equivalente a la
expresan receptores que inhiben la funcin de los linfocitos citolticos bolsa de Fabricio, que expresan inmunoglobulinas de superficie (recep-
cuando est presente el MHC clase I propio. tores de antgenos de los linfocitos B) y secretan anticuerpos especficos
Conglomerados de diferenciacin de los antgenos de diferenciacin de los tras su interaccin con el antgeno.
linfocitos humanos, clasificacin: gracias a los adelantos en la tecnologa Receptores de antgenos de los linfocitos B: complejos de molculas de
de anticuerpos monoclonales fue posible descubrir mltiples molculas superficie que se reordenan durante el desarrollo posnatal de los linfo-
nuevas en la superficie de los leucocitos. En 1982, en el First International citos B, formados por inmunoglobulinas (Ig) de superficie que, vincula-
Workshop on Leukocyte Differentiation Antigens se estableci la nomen- das a molculas de las cadenas de la Ig, reconocen antgenos
clatura de las molculas ubicadas en la superficie de los leucocitos del ser mediante regiones variables de las cadenas pesada y ligera de las Ig y
humano. La clasificacin de conglomerados de diferenciacin (CD, clus- originan seales para la diferenciacin definitiva de los linfocitos B
ter of differentiation) de los antgenos leucocticos proviene de ste y encaminadas a producir anticuerpos especficos contra el antgeno.
otros talleres subsiguientes sobre la diferenciacin de los leucocitos. Linfocitos T: linfocitos derivados del timo que median las respuestas
Citocinas: protenas solubles que interaccionan con receptores celulares inmunitarias celulares adaptativas, incluidas las funciones celulares
especficos que participan en la regulacin del crecimiento y la activa- efectoras de los linfocitos T colaboradores, reguladores y citotxicos.
cin de las clulas inmunitarias y median las respuestas inflamatorias e Agotamiento de linfocitos T: estado de linfocitos T en el que la persisten-
inmunitarias normales y patolgicas. cia del antgeno anula la funcin de los linfocitos T de memoria, con lo
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 372e-2 cual surgen defectos en las respuestas de dichas clulas de la memoria.
Muy a menudo se observa en cnceres y en infecciones virales crnicas,
como las causadas por VIH-1 y hepatitis C.
Linfocitos T citolticos naturales (NKT, natural killer T cells): linfocitos
similares a los linfocitos naturales que usan una cadena del receptor
de linfocito T (TCR, T cell receptor) combinada con un conjunto limita-
do de cadenas -TCR y coexpresan receptores que se encuentran a
menudo en los linfocitos citolticos. Los linfocitos T citolticos naturales
reconocen antgenos lipdicos de agentes infecciosos bacterianos, mic-
ticos y protozoarios.
Linfocitos T colaboradores foliculares T (Tfh): linfocitos T CD4 en los
centros germinales del folculo de linfocitos B que producen IL-4 e
IL-21 y conducen al desarrollo de linfocitos B y a la maduracin de la
afinidad en tejidos linfoides perifricos, como ganglios linfticos y bazo.
Receptores de antgenos de los linfocitos T: complejo de molculas de
superficie que se reordenan durante el desarrollo posnatal de los linfo-
citos T, formados por las cadenas alfa y beta del receptor de linfocitos T
(TCR, T cell receptor) clonotpico que se encuentran vinculadas al com-
plejo CD3 formado por cadenas invariables gamma (), delta (), psi-
lon (), dseta () y eta (). Las cadenas alfa y beta del TCR clonotpico
reconocen fragmentos peptdicos de antgenos protenicos unidos fsi-
camente con molculas del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC, major histocompatibility complex) de clase I o II de clulas pre-
sentadoras de antgenos, dando lugar a la formacin de seales median-
te el complejo CD3, para mediar las funciones efectoras.
PARTE 15
Linfocitos TH17: linfocitos T CD4 que secretan IL-17, IL-22 e IL-26 e
intervienen en los trastornos inflamatorios autoinmunitarios y tambin
defienden contra bacterias y hongos patgenos.
Modelos moleculares asociados a patgenos (PAMP, pathogen-associated
molecular patterns): estructuras moleculares invariables expresadas por
grupos extensos de microorganismos que son reconocidas por los recep-
tores de reconocimiento de modelos de las clulas hospedadoras por
Trastornos inflamatorios y reumatolgicos mediados por inmunidad
mediacin de la inmunidad innata.
Receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern recognition
receptors): receptores codificados por lneas germinales y expresados
por clulas del sistema inmunitario innato que reconocen los patrones
moleculares asociados a patgenos.
Quimiocinas: molculas solubles que dirigen y determinan el movi-
miento y las vas de circulacin de las clulas inmunitarias.
Receptores para la fraccin cristalizable (Fc, fragment crystallizable) de
inmunoglobulinas: receptores situados en la superficie de algunas clu-
las que incluyen linfocitos B, linfocitos citolticos naturales, macrfagos,
neutrfilos y clulas cebadas. Los receptores para Fc se unen a los anti-
cuerpos que se han adherido a clulas infectadas por patgenos invasivos.
Estimulan a clulas citotxicas para destruir a otras clulas infectadas
por microorganismos, y para ello utilizan un mecanismo conocido
como citotoxicidad celular y dependiente de anticuerpos (ADCC, anti-
body-dependent cell-mediated cytotoxicity). Entre los ejemplos de recep-
tores importantes de Fc estn CD16 (FcRIIIa), CD23 (FcR), CD32
(FcRII), CD64 (FcRI) y CD89 (FcR).
Tolerancia: es la falta de respuesta de los linfocitos B y T a los antgenos,
resultante de su encuentro con otros antgenos extraos o propios, en
ausencia de la expresin de molculas coestimuladoras en las clulas
presentadoras de antgenos. La tolerancia a los antgenos se puede indu-
cir y mantener por medio de varios mecanismos, al nivel central (en el
timo para los linfocitos T y mdula sea para linfocitos B) o perifrico,
por todo el sistema inmunitario.
INTRODUCCIN
El sistema inmunitario humano ha evolucionado durante millones de
aos a partir de organismos invertebrados y vertebrados, hasta desarrollar
mecanismos de defensa refinados y muy especficos frente a los microor-
ganismos patgenos invasores y sus factores de virulencia. El sistema in-
munitario normal tiene tres propiedades fundamentales: un repertorio
muy diverso de receptores de antgenos que permite reconocer una gama
casi infinita de microorganismos patgenos; memoria inmunitaria, para
generar las respuestas inmunitarias de memoria rpida, y tolerancia inmu-
nitaria, para evitar la lesin inmunitaria a los tejidos normales propios. De
los invertebrados, los seres humanos han heredado el sistema inmunitario
innato, un sistema de defensa primitivo que utiliza protenas codificadas
por lneas germinales para reconocer patgenos. Las clulas del sistema
inmunitario innato, como los macrfagos y los NK, reconocen PAMP cu-
yas secuencias moleculares estn sumamente conservadas en muchos mi-
crobios y que utilizan un conjunto diverso de receptores de PRR. Los
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componentes principales del reconocimiento de los microbios por el siste-
ma inmunitario innato son: 1) reconocimiento por molculas del hospe-
dador codificadas por lneas germinales, 2) reconocimiento de los factores
de virulencia fundamentales del microbio, pero no reconocimiento de las
molculas propias y 3) ausencia de reconocimiento de molculas o micro-
bios extraos que sean benignos. Los macrfagos y los linfocitos NK, tras
el contacto con los microorganismos patgenos, pueden destruir a stos
de manera directa o bien activar una serie de acontecimientos que retar-
dan la infeccin y reclutan al sistema inmunitario adaptativo, la rama del
sistema inmunitario humano que se ha desarrollado ms recientemente.
La inmunidad adaptativa, localizada exclusivamente en los vertebrados,
se basa en la generacin de receptores antignicos en los linfocitos T y B por
medio de reajustes genticos de la lnea germinativa, de manera que cada
linfocito T o B expresa en su superficie receptores para antgenos nicos, de
la gran variedad de microorganismos presentes en el ambiente que reconoce
de manera especfica. Aunados a los mecanismos de reconocimiento espec-
fico finamente armonizados que mantienen la tolerancia (falta de reaccin)
a los autoantgenos, los linfocitos T y B ofrecen tanto especificidad como
memoria inmunitaria a los mecanismos de defensa de los vertebrados.
En el presente captulo se describen los componentes celulares, las mo-
lculas (cuadro 372e-1) y los mecanismos que componen los sistemas in-
munitarios innato y adaptativo y se describe la forma en que la respuesta
inmunitaria innata recluta a la respuesta inmunitaria adaptativa para la
defensa del hospedador. Es fundamental considerar las bases celulares y
moleculares de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa para com-
prender la patogenia de las enfermedades inflamatorias, autoinmunitarias,
infecciosas y por inmunodeficiencia.
SISTEMA INMUNITARIO INNATO
Todos los organismos multicelulares, incluido el ser humano, han desarro-
llado una cantidad limitada de molculas codificadas por la lnea germina-
tiva, ya sea de superficie o intracelulares, que reconocen a mltiples grupos
de microorganismos patgenos. Puesto que la variedad de microorganis-
mos patgenos para el ser humano es enorme, las molculas del sistema
inmunitario humano innato perciben seales peligrosas y reconocen a los
PAMP, que son las estructuras moleculares comunes compartidas por mu-
chos microorganismos, o bien reconocen a las molculas de las clulas del
hospedador producidas por reaccin a la infeccin, como protenas de cho-
que trmico y fragmentos de la matriz extracelular. Los PAMP deben ser
estructuras conservadas esenciales para la virulencia y supervivencia del
microorganismo, como la endotoxina bacteriana, de manera que los mi-
croorganismos no pueden mutar las molculas de los PAMP para evadir las
respuestas inmunitarias innatas del hospedador. Los PRR son protenas del
hospedador del sistema inmunitario innato que reconocen a los PAMP
como seales de peligro para el hospedador (cuadros 372e-2 y 372e-3). Por
consiguiente, el reconocimiento de las clulas tanto hematopoyticas como
no hematopoyticas de molculas patgenas, induce la activacin/produc-
cin de la cascada del complemento, citocinas y pptidos antimicrobianos
como molculas efectoras. Adems, los PAMP de los patgenos, como mo-
lculas de seal de peligro para el hospedador activan a las clulas dendrti-
cas para que maduren y expresen molculas en su superficie que mejoran la
presentacin del antgeno para responder a los antgenos extraos.
RECONOCIMIENTO DE MODELOS
Las principales familias de PRR de protenas incluyen las de tipo trans-
membranario como los receptores de tipo Toll (TLR, Toll-like receptors) y
los receptores de lectina de tipo C (CLR, C-type lectin receptors), y prote-
nas citoplsmicas como los receptores similares al gen (RIG)-1 inducible
con cido retinoico (RLR, RIG-1-like receptors) y receptores similares a
NOD (NLR, NOD-like receptors) (cuadro 372e-3). Reciben el nombre de
colectinas un grupo importante de glucoprotenas colagenosas de PRR con
dominios de lectina de tipo C, e incluyen la protena srica lectina unida a
manosa (MBL, mannose-binding lectin). Esta ltima y otras colectinas as
como otras dos familias de protenas, las pentraxinas (como la protena C
reactiva y el amiloide P srico) y receptores de macrfagos fagocticos, tie-
nen la propiedad de opsonizar las bacterias (recubrirlas) para su fagocito-
sis por parte de macrfagos y tambin activan la cascada de complemento
para efectuar la lisis de bacterias. Las integrinas son molculas de adheren-
cia de superficie celular que intervienen en la unin entre diversas clulas
y la matriz extracelular y median la transduccin de seales, lo que refleja
la composicin qumica del entorno celular. Por ejemplo, las integrinas
emiten seales despus de que las clulas se unen al lipopolisacrido bac-
teriano (LPS, lipopolysaccharide) y activan clulas fagocticas para que in-
gieran patgenos.
CUADRO 372e1 Antgenos de superficie de los leucocitos humanos: clasificacin CD de los antgenos que distinguen a los leucocitos 372e-3
Antgenos de superfi- Peso
cie (otros nombres) Familia molecular, kDa Distribucin Ligandos Funcin
CD1a (T6, HTA-1) Ig 49 CD, timocitos corticales, Linfocitos T TCR Las molculas CD1 presentan los antgenos grasos
clulas dendrticas de de las bacterias intracelulares como M. leprae y
tipo Langerhans M. tuberculosis a los linfocitos T TCR
CD1b Ig 45 CD, timocitos corticales, Linfocitos T TCR
clulas dendrticas de
tipo Langerhans
CD1c Ig 43 DC, timocitos corticales, Linfocitos T TCR
subpoblaciones de lin-
focitos B, clulas dendr-
ticas de tipo Langerhans
CD1d Ig 37 Timocitos corticales, epi- Linfocitos T TCR
telio intestinal, clulas
dendrticas de tipo
Langerhans
CD2 (T12, LFA-2) Ig 50 T, NK CD58, CD48, CD59, Activacin alternativa de los linfocitos T, anergia de
CD15 los linfocitos T, produccin de citocinas por los
linfocitos T, citlisis mediada por los linfocitos T o
NK, apoptosis de los linfocitos T, adherencia celular
CD3 (T3, Leu-4) Ig :25-28, :21-28, T Vinculado con el TCR Activacin y funcin de los linfocitos T; es el
:20-25, :21- componente que transduce la seal del

CAPTULO 372e
22, :16 complejo CD3
CD4 (T4, Leu-3) Ig 55 T, clulas mieloides MHC-II, VIH, gp120, Seleccin de linfocitos T, activacin de linfocitos T,
IL-16, SABP transduccin de la seal con p56lck, es el receptor
primario de VIH
CD7 (3A1, Leu-9) Ig 40 T, NK K-12 (CD7L) Transduccin de la seal de los linfocitos T y NK y
regulacin de la produccin de IFN-, produccin
de TNF-
CD8 (T8, Leu-2) Ig 34 T MHC-I Seleccin de los linfocitos T, activacin de las clulas
T, transduccin de la seal con p56lck

Introduccin al sistema inmunitario

CD14 (LPS-receptor) LRG 53-55 M, G (dbil), no en proge- Endotoxina (lipopolisa- TLR4 media con LPS y otros PAMP la activacin de
nitores mieloides crido), cido la inmunidad innata
lipoteicoico, PI
CD16 (FcRIIIa) Ig 50-80 NK, macrfago, Fraccin Fc de IgG Media la fagocitosis y ADCC
neutrfilos
CD19 B4 Ig 95 B (excepto clulas Desconocido Vinculado con CD21 y CD81 para formar un complejo
plasmticas), FDC que participa en la transduccin de seales en el
desarrollo, activacin y diferenciacin de los lin-
focitos B
CD20 (B1) No asignado 33-37 B (excepto clulas Desconocido Seales celulares; probable importancia para la
plasmticas) activacin y proliferacin de los linfocitos B
CD21 (B2, CR2, RCA 145 B maduros, FDC, C3d, C3dg, iC3b, Vinculado con CD19 y CD81 para formar un com-
EBV-R, C3dR) subpoblaciones CD23, EBV plejo que participa en la transduccin de seales
de timocitos para el desarrollo, activacin y diferenciacin de
los linfocitos B; receptor del virus de Epstein-Barr
CD22 (BL-CAM) Ig 130-140 B maduras CDw75 Adherencia celular; seales a travs de su relacin
con p72sky, p53/56lyn, cinasa de PI3, SHP1, fLC
CD23 (FcRII, B6, Lectina 45 B, M, FDC IgE, CD21, CD11b, Regula la sntesis de IgE, liberacin de citocinas por
Leu-20, BLAST-2) tipo C CD11c los monocitos
CD28 Ig 44 T, clulas plasmticas CD80, CD86 Coestimulante para la activacin de linfocitos T;
participa en la decisin entre la activacin y la
anergia de los linfocitos T
CD32 (FcRII) Ig 40 NK, macrfagos, neutrfilos Fraccin Fc de IgG Media la fagocitosis y ADCC
CD40 TNFR 48-50 B, DC, EC, epitelio del CD154 Activacin, proliferacin y diferenciacin de los
timo, MP, cnceres linfocitos B, formacin de los GC, cambio de
isotipo, rescate de la apoptosis
CD45 (LCA, T200, B220) PTP 180, 200, 210, Todos los leucocitos Galectina-1, CD2, CD3, Activacin de linfocitos T y B, desarrollo de los
220 CD4 timocitos, transduccin de seales, apoptosis
CD45RA PTP 210, 220 Subpoblaciones T, Galectina-1, CD2, CD3, Isoformas de CD45 que contienen exn 4 (A);
timocitos medulares, T CD4 limitado a una subpoblacin de linfocitos T
inocentes
CD45RB PTP 200, 210, 220 Todos los leucocitos Galectina-1, CD2, CD3, Isoformas de CD45 que contienen el exn 5 (B)
CD4
CD45RC PTP 210, 220 Subgrupo T, timocitos Galectina-1, CD2, CD3, Isoformas de CD45 que contienen el exn 6 (C);
medulares, T inocentes CD4 limitado a una subpoblacin de linfocitos T
CD45RO PTP 180 Subpoblacin T, Galectina-1, CD2, CD3, Isoformas de CD45 que no contienen exones dividi-
timocitos corticales, T CD4 dos; limitado a una subpoblacin de linfocitos T
dememoria
CD64 (FcRI) Ig 45-55 Macrfagos y monocitos Fragmento Fc de IgG Media la fagocitosis y ADCC
CD80 (B7-1, BB1) Ig 60 Linfocitos B y T activados, CD28, CD152 Corregulador de la activacin de linfocitos T; sus
MP, DC seales a travs de CD28 estimulan y por medio
de CD152 inhiben la activacin de linfocitos T
(Contina )
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 372e-4 CUADRO 372e1 Antgenos de superficie de los leucocitos humanos: clasificacin CD de los antgenos que distinguen a los leucocitos Continuacin
Antgenos de superfi- Peso
cie (otros nombres) Familia molecular, kDa Distribucin Ligandos Funcin
CD86 (B7-2, B70) Ig 80 Subpoblacin de linfoci- CD28, CD152 Corregulador de la activacin de linfocitos T; a tra-
tos B, DC, EC, linfocitos vs de CD28 sus seales estimulan la activacin
T activados, epitelio del de linfocitos T y a travs de CD152 la inhiben
timo
CD89 (FCR) Ig 55-100 Neutrfilos, eosinfilos, Fragmento Fc de IgG Media la fagocitosis y ADCC de patgenos recu-
monocitos y MP biertos de IgA
CD95 (APO-1, Fas) TNFR 43 T y B activadas Ligando de Fas Media la apoptosis
CD152 (CTLA-4) Ig 30-33 T activadas CD80, CD86 Inhibe la proliferacin de linfocitos T
CD154 (CD40L) TNF 33 Linfocitos T CD4+ activa- CD40 Coestimulante de la activacin de los linfocitos T,
dos, subpoblacin T proliferacin y diferenciacin de los linfocitos B
CD8+, NK, M, basfilos
CD279 (PD-1) Ig 50-55 B, T, TfH PD-L1, PD-L2 Inhibe la proliferacin de linfocitos T
Abreviaturas: ADCC, citotoxicidad celular mediada por anticuerpos; CTLA, protena relacionada con linfocito T citotxico; DC, clulas dendrticas; EBV, virus de Epstein-Barr; EC, clulas endote-
liales; ECM, matriz extracelular; Fc RIIIA, isoforma A del receptor de baja afinidad para IgG; FDC, clulas dendrticas foliculares; G, granulocitos; GC, centro germinal; GPI, glucosil fosfatidilinositol;
HTA, antgeno de timocito humano; IgG, inmunoglobulina G; LCA, antgeno comn leucoctico; LPS, lipopolisacrido; MHC-I, complejo mayor de histocompatibilidad clase I; MP, macrfagos; Mr,
masa molecular relativa; NK, linfocitos citolticos naturales; P, plaquetas; PBT, linfocitos T en sangre perifrica; PD-1, muerte celular programada-1; PI, fosfatidilinositol; PI3, cinasa 3 de fosfatidi-
linositol; PLC, fosfolipasa C; PTP, protena tirosina fosfatasa; TCR, receptor de linfocito T; TfH, linfocitos T colaboradores foliculares; TNF, factor de necrosis tumoral; TNFR, receptor para el factor de
necrosis tumoral. Para obtener una lista ms completa de los antgenos humanos del conglomerado de diferenciacin (CD), vase Harrisons Online, en: http://www.accessmedicine.com; asimis-
mo, puede obtenerse una lista completa de los antgenos humanos del CD del taller ms reciente sobre Antgenos de Diferenciacin Leucoctica (VII), vase http://mpr.nci.nih.gov/prow/
Fuente: Recopilado, con autorizacin, de T Kishimoto et al. (eds): Leukocyte Typing VI, New York, Garland Publishing 1997; R Brines et al.: Immunology Today 18S:1, 1997; y S Shaw (ed): Protein
Reviews on the Web http://mpr.nci.nih.gov/prow/
PARTE 15

CUADRO 372e2 Principales componentes del sistema inmunitario innato Otras dos familias de PRR citoplsmicos son los receptores similares a
NLR y a RLR. A diferencia de los TLR, estas familias estn formadas sobre
Receptores de reconocimiento Receptores tipo Toll (TLR), receptores de todo por protenas intracelulares solubles que exploran el citoplasma en
de configuraciones (PRR) lectina de tipo C (CLR), receptores simila- busca de patgenos intracelulares (cuadros 372e-2 y 372e-3).
res al gen 1 inducible de cido retinoico
Despus de que se activan los sensores microbianos intracelulares (NLR)
Trastornos inflamatorios y reumatolgicos mediados por inmunidad

(RIG)-1 (RLR) y receptores similares a

NOD (NLR)
Pptidos antimicrobianos Defensinas alfa, defensinas beta, catelina, pro-
tegrina, granulosina, histatina, inhibidor de
la leucoproteasa secretora y probiticos
Clulas Macrfagos, clulas dendrticas, linfocitos NK,
linfocitos NK T, neutrfilos, eosinfilos, clu-
las cebadas, basfilos y clulas epiteliales
Componentes del complemento Va clsica y va alternativa y protenas que
unen componentes del complemento
Citocinas Citocinas autocrinas, paracrinas y endocrinas
que median la inflamacin y la defensa
del hospedador, as como el recluta-
miento, la direccin y la regulacin de las
respuestas inmunitarias de adaptacin
Abreviatura: NK, citolticos naturales.
Existen mltiples conexiones entre los sistemas inmunitarios innato y
adaptativo, que incluyen 1) una protena plasmtica, la protena de unin a
LPS, que se une y transfiere LPS al receptor de LPS en el macrfago, CD14;
2) una familia de protenas humanas llamada protenas de receptores tipo Toll
algunas de las cuales se asocian con CD14, se unen a LPS y emiten seales
en las clulas epiteliales, clulas dendrticas y macrfagos para que produz-
can citocinas y aumenten sus molculas superficiales indicadoras del inicio
de las respuestas inmunitarias adaptativas (fig. 372e-1, cuadros 372e-3 y
372e-4), y 3) familias de sensores microbianos intracelulares llamados re-
ceptores semejantes a NOD y helicasas semejantes a RIG (RLR, RIG-1-like
receptors). Las protenas de la familia Toll pueden expresarse en los macr-
fagos, clulas dendrticas y linfocitos B, as como en diversos tipos celulares
no hematopoyticos, incluidas las clulas epiteliales respiratorias. Se han
identificado once TLR en los humanos y 13 en los ratones (cuadros 372e-4
y 372e-5). Tras la unin al lipopolisacrido, estos receptores activan una
serie de acontecimientos intracelulares que originan la destruccin de las
bacterias, as como al reclutamiento y posterior activacin de los linfocitos
T y B especficos de antgeno (fig. 372e-1). Cabe destacar que la sealizacin
iniciada por cantidades masivas de LPS por medio de los TLR4 ocasiona la
liberacin de grandes cantidades de citocinas que median el choque induci-
do por LPS. Las mutaciones de las protenas TLR4 en los ratones protegen
del choque por LPS y las mutaciones de las protenas TLR en los seres hu-
manos protegen de manera similar frente a las enfermedades inflamatorias
producidas por LPS, como el asma inducida por LPS (fig. 372e-1).
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forman grandes complejos citoplsmicos denominados inflamasomas; son
agregados de molculas que incluyen protenas de pirina de los receptores
similares a NOD (NLRP, NOD-like receptor pyrin), integrantes de la familia
NLR (cuadro 372e-3). Los inflamasomas activan a las caspasas inflamato-
rias y a IL-1 en presencia de seales de peligro no desencadenadas por
bacterias (tensin metablica celular) y PAMP bacterianos. Las mutaciones
en las protenas del inflamasoma pueden causar inflamacin crnica en un
grupo de enfermedades febriles peridicas llamadas sndromes autoinfla-
matorios (cuadro 372e-6).
CLULAS EFECTORAS DE LA INMUNIDAD INNATA
En el cuadro 372e-5 se describen las clulas del sistema inmunitario inna-
to y sus funciones como primera lnea de defensa del hospedador. De igual
importancia en cuanto a la mediacin de las respuestas inmunitarias inna-
tas son las funciones que desempea cada tipo celular en el reclutamiento
de linfocitos T y B del sistema inmunitario adaptativo para tomar parte en
las respuestas especficas contra los patgenos.
Monocitos-macrfagos Los monocitos proceden de clulas precursoras de
la mdula sea (fig. 372e-2) y su semivida en la circulacin sangunea es de
uno a tres das. Los monocitos abandonan la circulacin perifrica margi-
nndose en los capilares y migrando a la gran reserva celular extravascular.
Los macrfagos hsticos surgen de los monocitos que migran fuera de la
circulacin y de la proliferacin de los precursores de los macrfagos en los
tejidos. Las localizaciones habituales de los macrfagos hsticos (y algunas
de sus formas especializadas) son los ganglios linfticos; bazo; mdula sea;
tejido conjuntivo perivascular; las cavidades serosas, como el peritoneo y la
pleura; el tejido conjuntivo cutneo; pulmn (macrfagos alveolares); hga-
do (clulas de Kupffer); hueso (osteoclastos); sistema nervioso central
(microglia) y las membranas sinoviales (clulas de revestimiento de tipo A).
En general, los monocitos-macrfagos se encuentran en la primera lnea
de defensa relacionada con la inmunidad innata y fagocitan y destruyen mi-
croorganismos mediante la liberacin de productos txicos, como perxido
de hidrgeno (H2O2) y xido ntrico (NO, nitric oxide). Los mediadores
inflamatorios producidos por macrfagos atraen algunas clulas efectoras
adicionales, como neutrfilos, al sitio de infeccin. Los mediadores del ma-
crfago incluyen prostaglandinas; leucotrienos; factor activador de plaque-
tas; citocinas como la interleucina (IL) 1, el factor de necrosis tumoral
(TNF)-, IL-6 e IL-12, y las quimiocinas (cuadros 372e-7 a 372e-9).
Aunque en un principio se pens que los monocitos-macrfagos eran
las principales clulas presentadoras de antgenos (APC, antigen-presenting
cells) del sistema inmunitario, en la actualidad resulta evidente que las APC
 CUADRO 372e3 Receptores de reconocimiento de patrones (PRR) y sus ligandos 372e-5
PRR Localizacin Ligando Origen del ligando
TLR
TLR1 Membrana plasmtica Triacil lipoprotenas Bacterias
TLR2 Membrana plasmtica Lipoprotena Bacterias, virus, parsitos, propio orga-
nismo
TLR3 Endolisosoma dsRNA Virus
TLR4 Membrana plasmtica LPS Bacterias, virus, propio organismo
TLR5 Membrana plasmtica Flagelina Bacterias
TLR6 Membrana plasmtica Diacil lipoprotena Bacterias, virus
TLR7 (TLR8 humano) Endolisosoma ssRNA Virus, bacterias, propio organismo
TLR9 Endolisosoma CpG-DNA Virus, bacterias, protozoos, propio orga-
nismo
TLR10 Endolisosoma Desconocido Desconocido
TLR11 Membrana plasmtica Molcula similar a profilina Protozoos
RLR
RIG-I Citoplasma dsRNA corto, trifosfato de dsRNA Virus de RNA y de DNA
MDA5 Citoplasma dsRNA largo Virus de RNA (Picornaviridae)
LGP2 Citoplasma Desconocido Virus de RNA

CAPTULO 372e
NLR
NOD1 Citoplasma iE-DAP Bacterias
NOD2 Citoplasma MDP Bacterias
CLR
Dectina-1 Membrana plasmtica 2-Glucano Hongos
Dectina-2 Membrana plasmtica 2-Glucano Hongos
MINCLE Membrana plasmtica SAP130 Propio organismo, hongos
Abreviaturas: CLR, receptores de lectina de tipo C; dsRNA, RNA bicatenario; iE-DAP, fraccin del cido D-glutamil-meso-diaminopimlico; LGP2, Protena de Laboratorio de Gentica y Fisiolo-

Introduccin al sistema inmunitario

ga 2 codificada por el gen DHX58; MDA5, protena 5 vinculada con la diferenciacin del melanoma; MDP, MurNAc-L-Ala-D-isoGln, tambin conocido como muramil dipptido; MINCLE, lectina
de tipo C inducible por macrfagos; NLR, receptor similar a NOD; NOD, dominio de protena NOTCH; RIG, gen inducible de cido retinoico; RLR, receptores de tipo RIG; TLR, receptor tipo Toll.
Fuente: Adaptado con autorizacin de O Takeuchi, S Akira: Cell 140:805, 2010.

Lipopptidos Lipopptidos
Flagelina
LPS triacilados diacilados Flagelina Desconocido
CD14 TLR4 TLR2 TLR2 TLR5 TLR10 TLR 11
TLR1 TLR6
Membrana plasmtica

MyD88

TRIF TRAM MyD88 TIRAP MyD88

TLR9
TRIF
IRAK CpG
IRF3
ssRNA
TLR7 Endosoma
TRAF-6 o TLR8
TLR3

dsRNA MAPK NF-B

Endosoma
NF-B
IRF3 Citocinas,
IFN- quimiocinas
Ncleo inflamatorias
o ambas

FIGURA 372e1. Panorama de las principales vas de sealizacin de TLR. Todos los TLR sealizan a travs de MyD88, con la excepcin de TLR3. El TLR4 y la subfa-
milia de TLR2 (TLR1, TLR2, TLR6) tambin fijan TIRAP. El TLR3 produce seales a travs de TRIF. Tambin se utiliza TRIF junto con TRAM en la va independiente de
TLR4-MyD88. Las flechas discontinuas indican translocacin hacia el ncleo. dsRNA, RNA de doble cadena; IFN, interfern; IRF3, factor regulador de interfern 3; LPS,
lipopolisacrido; MAPK, cinasa protenica activada por mitgenos; NF-B, factor nuclear-B; ssRNA, RNA de cadena sencilla; TLR, protenas receptoras tipo Toll. (Adaptado
de D van Duin et al. Trends Immunol 27:49, 2006, con autorizacin.)

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 372e-6 CUADRO 372e4 La intervencin de los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) en la modulacin de las respuestas inmunitarias adaptativas
Familia de Respuesta de citocinas Respuesta inmunitaria
PRR PRR Ligando de macrfago o de DC adaptativa
TLR TLR2 (heterod- Lipopptidos IL-12p70 baja TH1
mero con TLR1) Pam-3-cys (TLR 2/1) IL-10 alta TH2
MALP (TLR 2/6) IL-6 T reguladoras
TLR3 dsRNA IL-12p70 TH1
IFN-
IL-6
TLR4 LPS de Escherichia coli IL-12p70 alta TH1
IL-10 intermedia
IL-6
TLR5 Flagelina IL-12p70 alta TH1
IL-12p70 baja TH2
TLR7/8 SsRNA IL-12p70 alta TH1
Imidazoquinolinas IFN-
IL-6
TLR9 CpG DNA IL-12p70 alta TH1
IL-10 baja
IL-6
PARTE 15

IFN-
TLR10 ? ? ?
TLR11 Molcula tipo profilina, bacteria uropatgena ? ?
Lectinas tipo C DC-SIGN Env de VIH; protena central de HCV; componen- H. pylori, Ag de Lewis TH2
tes de M. tuberculosis, H. pylori, Ag de Lewis Suprime IL-12p70 T reguladoras
Supresin de la sealizacin de TLR en las DC
NOD NOD2 Dipptido muramilo de peptidoglucano de bac- Induce IL-10 en las DC Respuesta dbil del linfocito T
Trastornos inflamatorios y reumatolgicos mediados por inmunidad

terias (tolergena?)
Receptor de Receptor de Lipoarabinomananos manosilados de bacilo de Supresin de IL-12 y sealizacin de TLR en Respuesta dbil de linfocito
manosa manosa Calmette-Gurin y M. tuberculosis las DC T? (tolergena?)
Abreviaturas: CpG, secuencias en DNA reconocidas por TLR-9; DC, clula dendrtica; DC-SIGN, lectina tipo C especfica de DC; dsRNA, RNA de doble cadena (double-strand RNA); HCV, virus de la
hepatitis C (hepatitis C virus); LPS, lipopolisacrido; MALP, lipopptido activador de macrfago (macrophage activating lipopeptide); NOD, dominio de protena NOTCH; ssRNA, RNA de una sola ca-
dena (single strand RNA); TH2 y TH1, linfocitos T colaboradores 1 y 2; TLR, receptor tipo Toll (Toll-like receptor).
Fuente: Recopilado con autorizacin de B Pulendran: J Immunol 174:2457, 2005. Copyright 2005 The American Association of Immunologists, Inc.

ms eficaces y potentes del organismo son las clulas dendrticas (vase ms
adelante en este captulo). Los monocitos-macrfagos median funciones
efectoras de la inmunidad innata, como la destruccin de bacterias, clulas
tumorales e incluso clulas hematopoyticas normales (en ciertos tipos de
citopenias autoinmunitarias) cubiertas de anticuerpos. Los monocitos-ma-
crfagos fagocitan bacterias o son infectados por virus, lo cual suele causar
su muerte celular programada o apoptosis. Las clulas dendrticas recono-
cen a los macrfagos que son infectados por estos microorganismos intra-
celulares o que se encuentran en apoptosis y las fagocitan. De esta manera,
las clulas dendrticas realizan una presentacin cruzada de los antgenos
del microorganismo de los macrfagos a los linfocitos T. Aunado a ello, los
macrfagos activados pueden funcionar como mediadores de la actividad
ltica inespecfica para los antgenos y eliminar algunos tipos de clulas
como las de ciertos tumores en ausencia de anticuerpos. Esta actividad est
regida en gran parte por las citocinas (p. ej., TNF- e IL-1). Los monocitos-
macrfagos expresan molculas especficas para cada linaje (p. ej., receptor
de LPS de la superficie celular, CD14) y receptores de superficie para varias
molculas, como la regin Fc de IgG, algunos componentes del comple-
mento activado y diversas citocinas (cuadro 372e-7).
Clulas dendrticas Las clulas dendrticas (DC, dendritic cells) humanas
son heterogneas y contienen subgrupos que incluyen a las clulas dendrti-
cas mieloides y a las clulas dendrticas plasmocitoides. Las mieloides se
diferencian en macrfagos/monocitos o bien, en clulas dendrticas espec-
ficas de tejido. A diferencia de las DC mieloides, las clulas dendrticas plas-
mocitoides son clulas poco eficaces para la presentacin de antgenos, pero
son potentes secretoras de interfern (IFN) tipo I (p. ej., INF-) en respues-
ta a las infecciones virales. La maduracin de las clulas dendrticas es regu-
lada por el contacto intercelular y factores solubles, en tanto que las clulas
dendrticas atraen efectores inmunitarios mediante la secrecin de quimio-
cinas. Cuando las clulas dendrticas entran en contacto con productos bac-
terianos, protenas virales o protenas del hospedador liberadas como
seales de peligro por las clulas del hospedador en riesgo (figs. 372e-2 y
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372e-3), las molculas del agente infeccioso se unen a diversas TLR y activan
clulas dendrticas para liberar citocinas y quimiocinas que estimulan la
activacin de las clulas del sistema inmunitario innato, el cual responde al
microorganismo invasor y se reclutan linfocitos T y B del sistema inmunita-
rio adquirido para responder. Las DC plasmocitoides producen IFN- anti-
viral que activa a los linfocitos NK para destruir a las clulas infectadas por
el patgeno; el IFN- tambin activa a los linfocitos T para que maduren en
linfocitos T citotxicos (citolticos) contra el patgeno. Tras el contacto con
estos ltimos, las clulas dendrticas tanto plasmocitoides como mieloides
generan quimiocinas que atraen a linfocitos T colaboradores y citotxicos,
linfocitos B, clulas polimorfonucleares y linfocitos T no sensibilizados y
con memoria, as como linfocitos T reguladores para que finalmente
moderen la respuesta inmunitaria, tan pronto como se controle el microor-
ganismo patgeno. La ocupacin de los TLR en las clulas dendrticas
produce regulacin ascendente de los antgenos MHC clase II de la clula
dendrtica, B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86), lo cual intensifica la presentacin de
antgeno especfico e induce la produccin de citocinas por la clula den-
drtica (cuadro 372e-7). As, las clulas dendrticas son puentes importan-
tes entre la inmunidad incipiente (innata) y la ulterior (adaptativa). Las
DC modulan y determinan los tipos de respuestas inmunitarias desenca-
denadas por microorganismos patgenos a travs de los TLR expresadas en
las DC (TLR7-9 en las DC plasmocitoides, TLR4 en las DC monocitoides) y
a travs de las protenas adaptadoras de TLR que son estimuladas para unir-
se a los TLR (fig. 372e-1, cuadro 372e-4). Adems, otros receptores de reco-
nocimiento de patrones (PRR), como las lectinas tipo C, NLR y receptores
de manosa, al vincularse con productos del microorganismo patgeno, acti-
van clulas del sistema inmunitario adaptativo y, al igual que la estimulacin
de los TLR, mediante diversos factores, determinan el tipo y la calidad de la
respuesta inmunitaria adaptativa que se desencadena (cuadro 372e-4).
Linfocitos granulosos grandes y linfocitos citolticos Los linfocitos granulosos
grandes (LGL, large granular lymphocytes) o linfocitos NK constituyen casi
5 a 15% de los linfocitos de la sangre perifrica y son linfocitos que no se
 CUADRO 372e5 Clulas del sistema inmunitario innato y sus funciones principales desencadenando la inmunidad adaptativa 372e-7
Tipo celular Funcin principal en la inmunidad innata Funcin principal en la inmunidad adaptativa
Macrfagos Fagocitan y eliminan bacterias; producen pptidos antimicrobianos; Producen interleucina 1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-
se unen con lipopolisacridos (LPS); producen citocinas inflamato- ) para aumentar las molculas de adherencia linfoctica y las
rias quimiocinas, con el fin de atraer a los linfocitos especficos para
cada antgeno. Producen IL-12 para reclutar respuestas de los lin-
focitos T colaboradores TH1; aumentan las molculas coestimu-
lantes y MHC para facilitar el reconocimiento de los linfocitos T y
B y su activacin; los macrfagos y las clulas dendrticas, des-
pus de la seal del LPS, aumentan las molculas coestimulantes
B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) necesarias para activar a los linfocitos
T contra los patgenos especficos para cada antgeno; adems
existen protenas tipo Toll en los linfocitos B y las clulas dendrti-
cas que, despus de unirse al LPS inducen a CD80 y CD86 en
estas clulas para la presentacin del antgeno a los linfocitos T
Clulas dendrticas (DC) Producen grandes cantidades de interfern alfa (IFN-), que posee El IFN- es un activador potente de los macrfagos y las DC
plasmocitoides de actividad antitumoral y antiviral y se encuentran en las zonas de maduras para que fagociten a los microorganismos patgenos
lnea linfoide linfocitos T de los rganos linfoides; circulan en la sangre invasores y presenten a los antgenos patgenos a los linfocitos
ByT
Las clulas dendrticas Las DC intersticiales producen abundante IL-12 e IL-10 y se ubican Las DC intersticiales son activadores potentes de macrfagos y DC
mieloides son de dos en las zonas de linfocitos T de los rganos linfticos, circulan en la para que fagociten patgenos invasores y presenten antgenos
tipos: intersticiales y sangre y existen en los intersticios del pulmn, corazn y rin; patognicos a los linfocitos B y T
derivadas de las clu- las DC de Langerhans producen abundante IL-12; se ubican en las

CAPTULO 372e
las de Langerhans zonas de linfocitos T de los ganglios linfticos, epitelio cutneo y
mdula del timo; circulan en la sangre
Linfocitos citolticos Eliminan clulas extraas y hospedadoras que poseen una concen- Producen TNF- e IFN- que reclutan linfocitos T colaboradores
naturales (NK) tracin reducida de pptidos MHC+ propios. Expresan receptores TH1
NK que inhiben la funcin de los linfocitos citolticos en presencia
de una expresin excesiva de MHC propio
Linfocitos T-NK Linfocitos con marcadores de superficie de linfocitos T y NK que Producen IL-4 para obtener respuesta de los linfocitos T colabora-
reconocen los antgenos grasos de las bacterias intracelulares dores TH2, produccin de IgG1 e IgE
como M. tuberculosis a travs de molculas CD1 y eliminan las
clulas hospedadoras infectadas por bacterias intracelulares

Introduccin al sistema inmunitario

Neutrfilos Fagocitan y eliminan bacterias, producen pptidos antimicrobianos Producen sintasa de xido ntrico y xido ntrico, que inhibe la
apoptosis en los linfocitos y puede prolongar las respuestas
inmunitarias adaptativas
Eosinfilos Eliminan parsitos invasores Producen IL-5 que desencadena respuestas de anticuerpos espe-
cficos para cada inmunoglobulina
Clulas cebadas y Liberan TNF-, IL-6, IFN- por reaccin a una gran variedad de PAMP Producen IL-4 que recluta linfocitos T colaboradores TH2 y recluta
basfilos bacterianos respuestas especficas de anticuerpos IgG1 e IgE
Clulas epiteliales Producen pptidos antimicrobianos; su epitelio especfico para cada Producen TGF- que desencadena respuestas especficas de anti-
tejido produce un mediador de inmunidad innata local; por ejem- cuerpos IgA
plo, las clulas epiteliales pulmonares producen protenas surfac-
tantes (protenas dentro de la familia de las colectinas) que se unen
a los microorganismos y facilitan su eliminacin por los pulmones
Abreviaturas: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-12, interleucina 4, 5, 6, 10 o 12, respectivamente; MHC, complejo de histocompatibilidad mayor (major histocompatibility complex); LPS, lipopolisacrido; TH,
clulas T colaboradoras; PAMP, patrones moleculares vinculados a patgenos; TNF-, factor de necrosis tumoral alfa.
Fuente: Adaptado con autorizacin de R Medzhitov, CA Janeway: Curr Opinion Immunol 9:4, Copyright 1997, con permiso de Elsevier.

adhieren, no fagocitan y que adems poseen grandes grnulos citoplsmicos
azurfilos. Expresan receptores de superficie para la porcin Fc de la IgG
(CD16) y para NCAM-I (CD56) y muchos de ellos expresan algunos mar-
cadores de la estirpe T, en particular CD8 y proliferan por reaccin a la IL-2.
Los linfocitos NK surgen del microambiente de la mdula sea y el timo.
Desde el punto de vista funcional, los linfocitos NK comparten algunas
caractersticas con los monocitos-macrfagos y con los neutrfilos, median
la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, antibody-de-
pendent cellular cytotoxicity) y la actividad citoltica. En la ADCC se une
una clula diana opsonizada (recubierta de anticuerpos) a una clula efec-
tora portadora de un receptor de Fc por medio de la regin Fc del anticuer-
po, lo que da lugar a la lisis de la clula diana por la clula efectora. La
actividad citoltica es la destruccin no inmunitaria (es decir, sin contacto
previo de la clula efectora con la clula diana), sin restriccin por el MHC
y no mediada por anticuerpos de las clulas diana, por lo comn clulas
malignas, clulas extraas trasplantadas o clulas infectadas por virus. Por
consiguiente, la actividad del linfocito NK es importante en la vigilancia y
destruccin de clulas del hospedador malignas o infectadas por virus. Se
ha observado tambin una menor capacidad de respuesta de los linfocitos
NK en los pacientes con el sndrome de Chdiak-Higashi, una enfermedad
autosmica recesiva en la que existe fusin de los grnulos citoplsmicos y
una desgranulacin defectuosa de los lisosomas en los neutrfilos.
Los linfocitos NK tienen diversos receptores superficiales con funciones
inhibidoras o activadoras y que pertenecen a dos familias estructurales: la
superfamilia de la inmunoglobulina y las protenas transmembranosas tipo
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II semejantes a lectina. Los receptores de la superfamilia inmunoglobulina
NK incluyen los receptores activadores o inhibidores similares a inmunoglo-
bulina del linfocito citoltico (KIR, killer cell inhibitory receptor), para mu-
chos de los cuales se ha demostrado que tienen ligandos de HLA clase I. Los
KIR son protenas formadas con dos (KIR2D) o tres (KIR3D) dominios
(D) extracelulares de inmunoglobulina. Adems, su nomenclatura designa
su funcin como KIR inhibidores con una cola citoplsmica larga (L) y
una fraccin inhibidora basada en una tirosina inmunorreceptora (ITIM)
(KIRDL), o como KIR activadores con una cola citoplsmica corta (S)
(KIRDS). La desactivacin del linfocito NK por accin de los KIR es un me-
canismo crucial para prevenir el dao a las clulas normales del hospedador.
Los estudios genticos demostraron la asociacin de los KIR con el resultado
en la infeccin viral y la enfermedad autoinmunitaria (cuadro 372e-10).
Adems de los KIR, un segundo conjunto de receptores de la superfami-
lia de la inmunoglobulina es el de los receptores de citotoxicidad natural
(NCR, natural cytotoxicity receptors), que incluye NKp46, NKp30 y NKp44.
Estos receptores ayudan a mediar la activacin de los linfocitos NK contra
los linfocitos diana. En fecha reciente se ha sabido que los ligandos a los
cuales se unen los NCR en las clulas efectoras estn hechos de molculas
de patgenos como las de influenza, virus variolovacunal y paludismo, as
como molculas del hospedador expresadas en clulas neoplsicas.
La sealizacin del linfocito NK, consiste en una serie muy coordinada de
cdigos inhibidores y activadores que se coordinan para todos los linfocitos
citolticos, de manera que no respondan a clulas propias no infectadas y no
malignas, pero que se activan para atacar a las clulas malignas e infectadas
 372e-8 CUADRO 372e6 Enfermedades relacionadas con la actividad del inflamasoma
Funcin Respuesta
Enfermedad Manifestaciones clnicas Gen mutado Agente etiolgico del inflamasoma Anakinra a
Sndrome familiar autoinflamatorio Fiebre, artralgia, urticaria inducida NALP3 Actividad excesiva S
al fro (FCAS) por fro
Sndrome de Muckle-Wells (MWS) Fiebre, artralgia, urticaria, sordera NALP3 Actividad excesiva S
sensorioneural, amiloidosis
Sndrome neurolgico cutneo Fiebre, artralgia intensa, urticaria, NALP3 Actividad excesiva S
y articular infantil crnico problemas neurolgicos,
(CINCA, NOMID) amiloidosis grave
Fiebre familiar del Mediterrneo Fiebre, peritonitis, pleuritis, Pirina Actividad excesiva Parcial
(FMF) amiloidosis
Artritis pigena, piodermia gangre- Artritis pigena estril PSTPIP1 Actividad excesiva S
nosa y sndrome de acn (PAPA)
Sndrome de hiperinmunoglobuli- Artralgia, dolor abdominal, linfade- Cinasa de Por demostrar S
nemia D (HIDS) nopata mevalonato
Sndrome relacionado con el Fiebre, dolor abdominal, lesiones TNF-R1 Por demostrar S
receptor 1 para factor de cutneas
necrosis tumoral (TRAPS)
Artritis idioptica juvenil de inicio Inflamacin articular crnica Desconocido Por demostrar S
sistmico (SOJIA)
Enfermedad de Still con inicio en el Artralgia, fiebre Desconocido Por demostrar S
adulto (AOSD)
PARTE 15

Enfermedad de Behet Artralgia, uvetis, lceras Desconocido Por demostrar S

Sndrome de Schnitzler Urticaria, fiebre, artralgia Desconocido Por demostrar S
Gota Artritis metablica, dolor cido rico (MSU) Activado S
Seudogota Artritis CPPD Activado S
Dermatitis por contacto Urticaria Irritantes Activado Desconocida
Sndrome de fiebre Fiebre NALP12 Desconocida Desconocida
Trastornos inflamatorios y reumatolgicos mediados por inmunidad

Mola hidatiforme Mola hidatdica NALP7 Desconocida Desconocida

Vitligo Despigmentacin de la piel, NLRP1 Actividad excesiva Desconocida
autoinmunidad
Enfermedad de Crohn NLRP3 Subactivo Desconocida
Esclerosis mltiple NLRP3 Activado Desconocida
Artritis psorisica NLRP3 Activado S
a Anakinraes un antagonista recombinante del receptor para IL-1 que bloquea la actividad biolgica de la interleucina (IL)-1 natural.
Abreviatura: CPPD, pirofosfato clcico deshidratado (calcium pyrohosphate dehydrate).
Fuente: Adaptado de F. Martinon et al.: Ann Rev Immunol 27:229, 2009. Copyright 2009. Reproducido con autorizacin de Annual Reviews Inc.

con virus (fig. 372e-4). Informacin reciente sugiere que los linfocitos citol- Neutrlos, eosinlos y baslos Los granulocitos estn presentes en casi
ticos, aunque no poseen genes para reconocimiento inmunitario que sufran todas las formas de inflamacin y son amplificadores y efectores de las
rearreglo, pueden mediar respuestas de memoria hacia virus y a determina- respuestas inmunitarias innatas (figs. 372e-2 y 372e-3). La acumulacin y
das reacciones inmunitarias como es la hipersensibilidad por contacto. la activacin incontroladas de estas clulas pueden lesionar los tejidos del
Algunos linfocitos NK expresan CD3 y cadenas del receptor de linfo- hospedador, como suele suceder en la vasculitis necrosante diseminada
cito T (TCR, T cell receptor) invariable y se llaman linfocitos T NK. Los mediada por neutrfilos y eosinfilos. Los granulocitos derivan de las
TCR en los linfocitos T NK reconocen las molculas lipdicas de las bacte- clulas madre de la mdula sea. Cada tipo de granulocito (neutrfilo,
rias intracelulares cuando se presentan en el contexto de molculas CD1d eosinfilo o basfilo) deriva de una subclase diferente de clula progenito-
presentes en las clulas presentadoras de antgeno (APC). Cuando se acti- ra que prolifera por la accin de los factores estimuladores de colonias
van los linfocitos T NK secretan citocinas efectoras, como IL-4 e IFN-. (cuadro 372e-7). Durante la maduracin final de los granulocitos se
Este modo de reconocimiento de bacterias intracelulares como Listeria observa la aparicin, con especificidad de clase, de las caractersticas mor-
monocytogenes y M. tuberculosis por los linfocitos T citolticos desencade- folgicas nucleares y de los grnulos citoplsmicos, que permiten la iden-
na la activacin de las clulas dendrticas y se considera que es un meca- tificacin histolgica del tipo de granulocito.
nismo de defensa importante contra estos microorganismos. Los neutrfilos expresan receptores FcIIIa para la IgG (CD16) y para
Los receptores de la fraccin Fc de la inmunoglobulina G (FcR) apare- componentes activados del complemento (C3b o CD35). Por la interaccin
cen en los linfocitos NK, los linfocitos B, los macrfagos, los neutrfilos y de los neutrfilos con bacterias opsonizadas o con complejos inmunitarios,
las clulas cebadas, y median las interacciones de IgG con clulas blanco se liberan los grnulos azurfilos (que contienen mieloperoxidasa, lisozima,
cubiertas de anticuerpo, como las clulas infectadas por virus. La interac- elastasa y otras enzimas) y los grnulos especficos (que contienen lactoferri-
cin del linfocito NK con el anticuerpo por medio de Fc del anticuerpo y na, lisozima, colagenasa y otras enzimas) y se generan radicales superxido
el FcR presente en dicha clula enlaza los sistemas inmunitarios adapta- (O2) microbicidas en la superficie del neutrfilo. La generacin de super-
tivo e innato y regula la mediacin de las funciones efectoras del anticuer- xidos produce inflamacin por lesin directa de los tejidos y por la altera-
po IgG como ADCC. Existen FcR de activacin e inhibicin. FcR de cin de macromolculas como el colgeno y el cido desoxirribonucleico.
activacin como FcRI (CD64), FcRII (CD32) y FcRII (CD64), se carac- Los eosinfilos expresan receptores FcII para la IgG (CD32) y son poten-
terizan por la presencia de una secuencia de motivos de activacin de in- tes clulas efectoras citotxicas para varios organismos parasitarios. En la
munorreceptores (ITAM, immunoreceptor tyrosine-based activating motif) infeccin helmntica por Nippostrongylus brasiliensis, los eosinfilos consti-
basados en tirosina, en tanto que FcR inhibidores como es el caso de tuyen las clulas efectoras citotxicas principales para eliminar a los parsi-
FcRIIb, contienen una secuencia de motivos inhibidores basados en in- tos. Uno de los elementos primordiales para la regulacin de la citotoxicidad
munorreceptor de tirosina (ITIM, immunoreceptor tyrosine-based inhibi- de los eosinfilos contra N. brasiliensis es el linfocito T colaborador especfi-
tory motif). Se cuenta con datos de que en enfermedades como la artritis, co para el antgeno y productor de IL-4, que ofrece un ejemplo de regulacin
la esclerosis mltiple y el lupus eritematoso sistmico existe disregulacin de las respuestas inmunitarias innatas por medio de los linfocitos T especfi-
en las interacciones de IgG-FcR. cos para los antgenos de la inmunidad adaptativa. El contenido intracito-
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 Ig sensibilidad inmediata alrgica [anafi- 372e-9
IgG laxia]) (cuadro 372e-11). Adems, los
Mdula sea basfilos expresan receptores de superfi-
IgA
IgD cie para los componentes del complemen-
IgE to activado (C3a, C5a), a travs de los
Linfocito B
cuales puede efectuarse directamente la li-
beracin de mediadores. Por consiguien-
Timo Linfocito T citotxico CD8+ te, los basfilos, al igual que la mayor
parte de las clulas del sistema inmunita-
rio, pueden activarse para ayudar a la de-
Linfocito T
fensa del hospedador contra los micro-
Supervisin organismos patgenos, o pueden activarse
Linfocito T CD4+
inmunitaria de para la liberacin de mediacin y causar
clulas negativas respuestas patgenas en enfermedades
para HLA clase I
(clulas malignas alrgicas e inflamatorias. En el captulo
Precursor TH1 T H2 376 se describen con ms detalle las c-
e infectadas
linfoide Linfocitos citolticos con virus) lulas cebadas de los tejidos.
IL-12 IL-4
IFN-, El sistema del complemento Es un impor-
presentacin tante componente soluble del sistema inmu-
del antgeno nitario innato, est compuesto por una serie
Clula dendrtica plasmocitoide TH0 de enzimas plasmticas, protenas regula-
Clula madre IFN-, doras y protenas que se activan en forma
micro- IL-4, IL5,

CAPTULO 372e
organismos micro- de cascada, que dan lugar a la lisis celular.
IL-12, presentacin intracelulares organismos El sistema del complemento tiene cuatro
del antgeno extracelulares vas: la va clsica de activacin, que es esti-
mulada por complejos inmunitarios ant-
TR
geno-anticuerpo; la va de activacin de la
Clula dendrtica mieloide lectina fijadora de manosa (MBL, manno-
Clulas reguladoras se binding lectin) (colectina srica; cuadro
CD4+, CD8+ 372e-3) estimulada por los microorganis-
IL-1, IL-6, fagocitosis mos con grupos terminales de manosa; la
de microorganismos
va alterna de activacin, que es estimula-

Introduccin al sistema inmunitario

da por microorganismos o clulas tumo-
rales, y la va terminal, que es comn para
Monocitos-macrfagos
las tres primeras vas y origina el complejo
Fagocitosis de de ataque de la membrana que destruye a
microorganismos;
secrecin de las clulas (fig. 372e-5). Las enzimas del
productos inflamatorios sistema del complemento son proteasas
de serina.
Granulocito La activacin de la va clsica del com-
neutrfilo
plemento por medio de complejos inmu-
nitarios que se unen a C1q enlaza a los
FIGURA 372e2. Esquema de las interacciones intercelulares de las clulas del sistema inmunitario adaptati-
vo. En esta figura, las flechas indican que las clulas se desarrollan a partir de clulas precursoras o producen citocinas
sistemas innato y adaptativo a travs del
o anticuerpos; las lneas perpendiculares sealan las interacciones intercelulares supresoras. Las clulas madre toti- anticuerpo especfico en el complejo in-
potenciales se diferencian en linfocitos T, clulas dendrticas presentadoras de antgenos, linfocitos citolticos, macr- munitario. La va alterna de activacin del
fagos, granulocitos o linfocitos B. Las clulas dendrticas procesan los antgenos extraos y los fragmentos peptdicos complemento es independiente de los an-
de estos antgenos se presentan a los linfocitos T CD4+ y/o CD8+. La activacin de los linfocitos T CD8+ da lugar a la ticuerpos y es activada por la unin direc-
induccin de linfocitos T citotxicos (CTL, cytotoxic T lymphocyte) o a la generacin de linfocitos T citolticos, as como ta de C3 con el microorganismo y con lo
a la induccin de linfocitos T citotxicos CD8+ productores de citocinas. Para la produccin de anticuerpos frente al propio alterado, como las clulas tumora-
mismo antgeno, el antgeno activo se une a la inmunoglobulina de la superficie (sIg) en el complejo receptor de los les. En la inflamacin del glomrulo renal,
linfocitos B y dirige la maduracin de linfocito B a clulas plasmticas que secretan Ig. Los linfocitos T CD4+, ya sea TH1 llamada nefropata por IgA, la IgA activa a
o TH2 que producen interleucina (IL) 4, IL-5 o interfern (IFN) gamma, regulan el cambio de la clase de Ig y definen el
tipo de anticuerpo que se produce. Los linfocitos TH17 secretan IL-17, IL-22, IL-26, que contribuyen a la defensa del
la va alterna del complemento lesionando
hospedador contra bacterias extracelulares y hongos, sobre todo en mucosas. Las clulas reguladoras T CD4+, CD25+ al glomrulo y daando la funcin renal.
producen IL-10 y disminuyen las respuestas de los linfocitos T y B una vez que el microorganismo ha sido eliminado. La activacin de la va clsica del comple-
GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos; TNF, factor de necrosis tumoral. mento a travs de C1, C4 y C2 y la activa-
cin de la va alterna mediante los factores
plsmico de los eosinfilos, como la protena bsica principal, la protena D, C3 y factor B induce el corte y activacin de C3. Los fragmentos de acti-
catinica del eosinfilo y la neurotoxina derivada del eosinfilo, son capaces vacin de C3, se unen a la superficie destinataria, como es la de bacterias y
de lesionar directamente los tejidos y pueden ser causa, en parte, de la dis- otros antgenos extraos, y constituyen elementos indispensables para la
funcin orgnica de los sndromes hipereosinfilos (cap. 80). Dado que el opsonizacin (revestimiento por medio del anticuerpo y el complemento)
grnulo del eosinfilo contiene enzimas de tipo antiinflamatorio (histamina- en preparacin para la fagocitosis. La va MBL sustituye a las proteasas de
sa, arilsulfatasa, fosfolipasa D), los eosinfilos pueden atenuar o interrumpir serina relacionadas con MBL (MASP, MBL-associated serine proteases) 1 y
reacciones inflamatorias activas en la homeostasis normal de la inflamacin. 2 por C1q, C1r y C1s para activar a C4. La va de MBL se activa por la pre-
Los basfilos y las clulas cebadas de los tejidos son potentes reservo- sencia de manosa en la superficie de las bacterias y virus.
rios de citocinas como IL-4 y pueden responder a bacterias y virus con Las tres vas para la activacin del complemento convergen en la va ter-
produccin de citocina antipatgena a travs de mltiples TLR que se ex- minal comn. El corte de C3 por cada va induce la activacin de C5, C6, C7,
presan en su superficie. Las clulas plasmticas y los basfilos tambin C8 y C9, originando el complejo de ataque de la membrana que se inserta en
median la inmunidad a travs de la fijacin de anticuerpos contra pat- la membrana de las clulas o bacterias destinatarias, para destruirlas.
genos. El anterior es un mecanismo de defensa del hospedador muy im- Por tanto, la activacin del complemento constituye un componente
portante contra las enfermedades parasitarias. Los basfilos expresan crtico de la inmunidad innata, para responder a las infecciones microbia-
receptores de superficie de gran afinidad para IgE (FcRII) (CD23) y, al nas. En la figura 372e-5 se muestran las consecuencias funcionales de la
vincularse en forma cruzada con IgE unida al basfilo mediante el ant- activacin del complemento mediante estas tres vas inductoras y la va
geno, pueden liberar histamina, factor quimiotctico de la anafilaxia del terminal. En general, los productos del corte de los componentes del com-
eosinfilo y proteasa neutral (todos mediadores de las reacciones de hiper- plemento facilitan la eliminacin de microbios y clulas daadas (C1q, C4,
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 372e-10 CUADRO 372e7 Citocinas y receptores a citocina
Citocina Receptor Origen celular Clulas blanco Actividad biolgica
IL-1, IL-1r tipo I Monocitos/macrfagos, linfocitos B, Todas las clulas Expresin de la molcula de adhesin con regulacin
IL-1r tipo II fibroblastos, la mayor parte de las ascendente, migracin de neutrfilos y macrfa-
clulas epiteliales, incluidas las del gos, semeja estado de choque, fiebre, produccin
epitelio del timo, clulas de protena heptica de fase aguda con regulacin
endoteliales ascendente, facilita la hematopoyesis
IL-2 IL-2r , , Linfocitos T Linfocitos T, linfocitos B, linfocitos Favorece la activacin del linfocito T y la proliferacin,
comn citolticos, monocitos/macr- del linfocito B, proliferacin y activacin de los lin-
fagos focitos citolticos, intensificacin de la actividad
citoltica de monocitos/macrfagos
IL-3 IL-3r, comn Linfocitos T, linfocitos citolticos, clulas Monocitos/macrfagos, clulas Estimulacin de progenitores hematopoyticos
cebadas cebadas, eosinfilos, progeni-
tores de mdula sea
IL-4 IL-4r , Linfocitos T, clulas cebadas, basfilos Linfocitos T, linfocitos B, linfocitos Estimula la diferenciacin y la proliferacin del linfo-
comn citolticos, monocitos/macr- cito T cooperador TH2. Estimula el cambio de clase
fagos, neutrfilos, eosinfilos, de Ig del linfocito B a IgG1 y la accin antiinflama-
clulas endoteliales, fibroblas- toria de IgE sobre los linfocitos T, monocitos; pro-
tos ducida por los linfocitos T foliculares colaboradores
en centros germinales de clulas B que estimulan
la maduracin de estas ltimas
IL-5 IL-5r , comn Linfocitos T, clulas cebadas y Eosinfilos, basfilos, linfocitos B Regula la migracin y la activacin del eosinfilo
eosinfilos de ratn
IL-6 IL-6r, gp 130 Monocitos/macrfagos, linfocitos B, Linfocitos T, linfocitos B, clulas Induce la produccin de protenas de fase aguda, la
fibroblastos, la mayor parte de los epiteliales, hepatocitos, mono- diferenciacin y proliferacin de linfocitos T y B, el
PARTE 15

epitelios incluido el epitelio tmico, citos/macrfagos crecimiento de la clula de mieloma, proliferacin

clulas endoteliales
IL-7 IL-7r , comn Clulas de la mdula sea, clulas
epiteliales del timo
IL-8 CXCR1, CXCR2 Monocitos/macrfagos, linfocitos T,
neutrfilos, fibroblastos, clulas
endoteliales, clulas epiteliales
Trastornos inflamatorios y reumatolgicos mediados por inmunidad
y activacin del osteoclasto
Linfocitos T, linfocitos B, clulas Diferenciacin de precursores de los linfocitos B y T y
de la mdula sea de los linfocitos citolticos, activacin de los linfoci-
tos T y de los linfocitos citolticos
Neutrfilos, linfocitos T, monoci- Induce la migracin del neutrfilo, monocito y linfo-
tos/macrfagos, clulas endo- cito T e induce la adherencia del neutrfilo a las
teliales, basfilos clulas endoteliales, la liberacin de histamina por

basfilos, estimula la angiognesis; suprime la pro-

liferacin de precursores hepticos
IL-9 IL-9r , Linfocitos T Progenitores de la mdula sea, Induce la proliferacin y la funcin del mastocito,
comn linfocitos B, linfocitos T, clulas tiene accin sinrgica con IL-4 en la produccin de
cebadas IgG e IgE, proliferacin, activacin y diferenciacin
del linfocito T
IL-10 IL-10r Monocitos/macrfagos, linfocitos T, Monocitos/macrfagos, linfocitos Inhibe la produccin de citocinas proinflamatorias del
linfocitos B, queratinocitos, clulas T, linfocitos B, linfocitos citolti- macrfago, regulacin descendente del antgeno
cebadas cos, clulas cebadas clase II de la citocina y de la expresin de B7-1 y B7-2,
inhibe la diferenciacin del linfocito T cooperador
TH1, inhibe la funcin de los linfocitos citolticos, esti-
mula la proliferacin y el funcionamiento del masto-
cito, la activacin y diferenciacin del linfocito B
IL-11 IL-11r , gp 130 Clulas del estroma de la mdula sea Megacariocitos, linfocitos B, Induce la formacin de colonias de megacariocito y a su
hepatocitos maduracin, intensifica las respuestas de anticuerpo,
estimula la produccin de protenas de fase aguda
IL-12 (subuni- IL-12r Macrfagos activados, clulas Linfocitos T, linfocitos citolticos Induce la formacin de linfocito T cooperador TH1 y la
dades de dendrticas, neutrfilos formacin de linfocitos citolticos activados por lin-
35 y 40 focina. Aumenta la actividad citoltica de CTL de
kDa) CD8+; IL-17, IFN-
IL-13 IL-13r/IL-4r Linfocitos T (TH2) Monocitos/macrfagos, linfocitos Regulacin ascendente de la expresin de VCAM-1 y de
B, clulas endoteliales, querati- la quimiocina C-C en clulas endoteliales, activacin
nocitos y diferenciacin de linfocito B, inhibe la produccin
de citocinas proinflamatorias por los macrfagos
IL-14 Desconocido Linfocitos T Linfocitos B normales y malignos Induce la proliferacin de linfocitos B; inhibe la secre-
cin de anticuerpos y expande subpoblaciones de
linfocitos B selectos
IL-15 IL-15r , Monocitos/macrfagos, clulas Linfocitos T, linfocitos citolticos Favorece la activacin y proliferacin de linfocito T,
comn, epiteliales, fibroblastos favorece la angiognesis y a los linfocitos
IL-2r citolticos
IL-16 CD4 Clulas cebadas, eosinfilos, linfocitos T Linfocitos T CD4+, monocitos/ Favorece la quimioatraccin de linfocitos T CD4+,
CD8+, epitelio respiratorio macrfagos, eosinfilos monocitos y eosinfilos. Inhibe la replicacin de
VIH. Inhibe la activacin del linfocito T a travs del
receptor de CD3/linfocito T
IL-17 IL-17r Linfocitos T CD4+ Fibroblastos, endotelio, epitelio, Intensifica la secrecin de citocinas y quimiocinas;
macrfagos promueve reacciones de tipo tardo
IL-18 IL-18r (protena Queratinocitos, macrfagos Linfocitos T, linfocitos B, linfocitos Regulacin ascendente de la produccin de IFN-,
relacionada citolticos intensificacin de la citotoxicidad de los linfocitos
con IL-1R) citolticos
IL-21 Cadena IL-/ Linfocitos T CD4 Linfocitos NK Disminuye el nmero de molculas activadoras de
IL-21R linfocitos NK, NKG2D/DAP10; producido por linfo-
citos B colaboradores foliculares en centros germi-
nales de linfocitos B que estimulan la maduracin
de estas ltimas clulas
(Contina )
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CUADRO 372e7 Citocinas y receptores a citocina Continuacin 372e-11
Citocina Receptor Origen celular Clulas blanco Actividad biolgica
IL-22 IL-22 R1/IL-10R2 DC, linfocitos T Clulas epiteliales Respuestas innatas contra patgenos bacterianos;
induce la supervivencia de hepatocitos
IL-23 IL-12Rb1/IL-23R Macrfagos y otros tipos de clulas Linfocitos T Efectos contrarios de IL-12 (IL-17, IFN-)
IL-24 IL-20 R1/IL-20R2 Macrfagos Clulas no hematopoyticas Induce la cicatrizacin de heridas
como los fibroblastos
IL-22R1/IL-20 R2 Clulas TH2
IL-25 (llamada IL-17RB Linfocitos T CD4, clulas cebadas Fibroblastos, endotelio, epitelio, Interleucina proinflamatoria; induce la produccin de
tambin macrfagos citocinas
IL-17E)
IL-26 IL-20 R1/IL-10R2 Linfocitos TH1 y TH17; clulas sinoviales Clulas epiteliales Interleucina proinflamatoria; induce la produccin de
citocinas
IFN- Receptor a Todas las clulas Todas las clulas Actividad antiviral. Estimula la actividad del linfocito T,
interfern macrfago y linfocito citoltico. Efectos antitumora-
tipo I les directos. Regulacin ascendente de la expre-
sin de antgeno de MHC clase I. Se utiliza con
fines teraputicos en trastornos virales y autoin-
munitarios
IFN- Receptor a Todas las clulas Todas las clulas Actividad antiviral. Estimula la actividad de linfocito T,
interfern macrfago y linfocito citoltico. Efectos antitumora-
tipo I les directos. Regulacin ascendente de la expre-
sin de antgeno de MHC clase I. Se utiliza con

CAPTULO 372e
fines teraputicos en trastornos virales y autoin-
munitarios
IFN- Receptor a Linfocitos T, linfocitos citolticos Todas las clulas Regula las activaciones del macrfago y del linfocito
interfern citoltico. Estimula la secrecin de inmunoglobu-
tipo II lina por los linfocitos B. Induccin de los antgenos
de histocompatibilidad de clase II. Diferenciacin
TH1 del linfocito T
TNF- TNFrI, TNFrII Monocitos/macrfagos, clulas ceba- Todas las clulas excepto eritroci- Fiebre, anorexia, choque, sndrome de fuga capilar,
das, basfilos, eosinfilos, linfocitos tos intensificacin de la citotoxicidad del leucocito,

Introduccin al sistema inmunitario

citolticos, linfocitos B, linfocitos T, intensificacin del funcionamiento del linfocito
queratinocitos, fibroblastos, clulas citoltico, sntesis de protenas de fase aguda,
epiteliales del timo induccin de citocinas proinflamatorias
TNF- TNFrI, TNFrII Linfocitos T, linfocitos B Todas las clulas excepto eritroci- Citotoxicidad celular, desarrollo de ganglios linfticos
tos y del bazo
LT- LTR Linfocitos T Todas las clulas excepto eritroci- Citotoxicidad celular, desarrollo normal de ganglios
tos linfticos
G-CSF G-CSFr; gp 130 Monocitos/macrfagos, fibroblastos, Clulas mieloides, clulas endo- Regula la mielopoyesis; intensifica la supervivencia y
clulas endoteliales, clulas epitelia- teliales la funcin de neutrfilos. Aplicaciones clnicas en
les del timo, clulas del estroma el restablecimiento de la neutropenia despus de
quimioterapia citotxica
GM-CSF GM-CSFr, Linfocitos T, monocitos/macrfagos, Monocitos/macrfagos, neutrfi- Regula la mielopoyesis. Intensifica la actividad bacte-
comn fibroblastos, clulas endoteliales, los, eosinfilos, fibroblastos, ricida y tumoricida del macrfago. Mediador de la
clulas epiteliales del timo clulas endoteliales maduracin de la clula dendrtica y su funcin.
Regulacin ascendente de la funcin del linfocito
citoltico. Se utiliza clnicamente para revertir la
neutropenia despus de la quimioterapia citot-
xica
M-CSF M-CSFr (pro- Fibroblastos, clulas endoteliales, Monocitos/macrfagos Regula la produccin y la funcin de monocitos y
tooncogn monocitos/macrfagos, linfocitos T, macrfagos
c-fms) linfocitos B, clulas epiteliales que
incluyen epitelio tmico
LIF LIFr-; gp130 Linfocitos T activados, clulas del Megacariocitos, monocitos, Induce la produccin de protenas hepticas de fase
estroma de la mdula sea, epitelio hepatocitos, posiblemente aguda; estimula la diferenciacin del macrfago;
tmico subpoblaciones de linfocitos favorece la proliferacin de clulas del mieloma y
progenitores hematopoyticos. Estimula la trom-
bopoyesis
OSM OSMr; LIFr, gp Monocitos/macrfagos activados y lin- Neuronas, hepatocitos, monoci- Induce la produccin de protena heptica de fase
130 focitos T, clulas del estroma de la tos/macrfagos, adipocitos, aguda; estimula la diferenciacin del macrfago;
mdula sea, algunas lneas celula- clulas del epitelio alveolar, favorece la proliferacin de las clulas del mieloma
res de carcinoma de mama, clulas clulas madre embrionarias, y los progenitores hematopoyticos; estimula la
de mieloma melanocitos, clulas endote- trombopoyesis; estimula la proliferacin de las
liales, fibroblastos, clulas de clulas del sarcoma de Kaposi
mieloma
SCF SCFr (protoon- Clulas del estroma de la mdula sea Clulas madre embrionarias, pre- Estimula la proliferacin de la clula progenitora hema-
cogn c-kit ) y fibroblastos cursores mieloides y linfoides, topoytica, la proliferacin del mastocito, favorece la
clulas cebadas migracin de la clula madre embrionaria
TGF- (3 iso- Receptor TGF- La mayor parte de los tipos de clulas La mayor parte de los tipos de Regulacin descendente a las respuestas de linfocito
formas) tipos I, II, III clulas T, macrfago y granulocito. Estimula la sntesis de
protena de la matriz. Estimula la angiognesis
Linfotactina/ XCR1 Linfocitos citolticos, clulas cebadas, Linfocitos T, linfocitos citolticos Quimiotaxina para los linfocitos. Es la nica quimio-
SCM-1 timocitos negativos dobles, linfoci- cina de la clase C conocida
tos T CD8+ activados
(Contina )

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 372e-12 CUADRO 372e7 Citocinas y receptores a citocina Continuacin
Citocina Receptor Origen celular Clulas blanco Actividad biolgica
MCP-1 CCR2 Fibroblastos, clulas de msculo liso, Monocitos/macrfagos, linfocitos Quimiotaxina para monocitos, linfocitos T de memo-
PBMC citolticos, linfocitos T de ria activados y linfocitos citolticos; induce la libera-
memoria, basfilos cin de grnulos de linfocito T CD8+ y linfocitos
citolticos; potente factor de liberacin de hista-
mina para los basfilos; suprime la proliferacin de
precursores hematopoyticos; regula la produc-
cin de proteasa de monocito
MCP-2 CCR1, CCR2 Fibroblastos, PBMC activadas Monocitos/macrfagos, linfocitos Quimiotaxina para monocitos, linfocitos T de memo-
T, eosinfilos, basfilos, linfoci- ria e insensibilizados, eosinfilos linfocitos citolti-
tos citolticos cos? Activa basfilos y eosinfilos. Regula la pro-
duccin de proteasa por el monocito
MCP-3 CCR1, CCR2 Fibroblastos, PBMC activadas Monocitos/macrfagos, linfocitos Quimiotaxina para monocitos, linfocitos T de memoria
T, eosinfilos, basfilos, e insensibilizados, clulas dendrticas, eosinfilos,
linfocitos citolticos, clulas linfocitos citolticos? Activa basfilos y eosinfilos.
dendrticas Regula la produccin de proteasa por el monocito
MCP-4 CCR2, CCR3 Clulas de pulmn, colon y epitelio del Monocitos/macrfagos, linfocitos Quimiotaxina para monocitos, linfocitos T, eosinfilos
intestino delgado, clulas endotelia- T, eosinfilos, basfilos y basfilos
les activadas
Eotaxina CCR3 Clulas epiteliales pulmonares, corazn Eosinfilos, basfilos Potente quimiotaxina para eosinfilos y basfilos;
induce enfermedad alrgica de las vas respiratorias;
ejerce su accin junto con IL-5 para activar eosinfi-
los; los anticuerpos a eotaxina inhiben la inflama-
PARTE 15

cin de las vas respiratorias

TARC CCR4 Timo, clulas dendrticas, linfocitos T Linfocitos T, linfocitos citolticos Quimiotaxina para linfocitos T y linfocitos citolticos
activados
MDC CCR4 Monocitos/macrfagos, clulas dendr- Linfocitos T activados Quimiotaxina para linfocitos T activados, inhibe la
ticas, timo infeccin con VIH citotropo para linfocito T
MIP-1 CCR1, CCR5 Monocitos/macrfagos, linfocitos T Monocitos/macrfagos, linfocitos Quimiotaxina para monocitos, linfocitos T, clulas den-
T, clulas dendrticas, linfocitos drticas, linfocitos citolticos y quimiotaxina dbil para
citolticos, eosinfilos, basfi- eosinfilos y basfilos; activa la funcin de los linfoci-
Trastornos inflamatorios y reumatolgicos mediados por inmunidad

los tos citolticos; suprime la proliferacin de precursores

hematopoyticos; necesaria para la miocarditis rela-
cionada con la infeccin por el virus Coxsackie;
inhibe la infeccin con VIH monocitotrpico
MIP-1 CCR5 Monocitos/macrfagos, linfocitos T Monocitos/macrfagos, linfocitos Quimiotaxina para monocitos, linfocitos T y linfocitos
T, linfocitos citolticos, clulas citolticos; activa el funcionamiento del linfocito cito-
dendrticas ltico; inhibe la infeccin con VIH monocitotrpico
RANTES CCR1-CCR2, Monocitos/macrfagos, Monocitos/macrfagos, Quimiotaxina para monocitos/macrfagos, linfocitos T
CCR5 linfocitos T, fibroblastos, linfocitos T, linfocitos CD4+, linfocitos T CD45Ro+, linfocitos T CD8+, linfo-
eosinfilos citolticos, clulas citos citolticos, eosinfilos y basfilos; induce la libe-
dendrticas, eosinfilos, racin de histamina por basfilos; inhibe infecciones
basfilos con VIH monocitotrpico
LARC/MIP-3/ CCR6 Clulas dendrticas, hepatocitos fetales, Linfocitos T, linfocitos B Quimiotaxina para linfocitos
Exodus-1 linfocitos T activados
ELC/MIP-3 CCR7 Timo, ganglio linftico, apndice Linfocitos T y linfocitos B activa- Quimiotaxina para linfocitos B y T. Regulacin ascen-
dos dente del receptor en los linfocitos B infectados
por EBV y en los linfocitos T infectados por HSV
I-309/TCA-3 CCR8 Linfocitos T activados Monocitos/macrfagos, linfocitos Quimiotaxina para monocitos. Previene la apoptosis
provocada por glucocorticoides en algunas lneas
de linfocitos T
SLC/TCA-4/ CCR7 Clulas epiteliales del timo, ganglio lin- Linfocitos T Quimiotaxina para linfocitos T. Inhibe la hematopoye-
Exodus-2 ftico, apndice y bazo sis
DC-CK1/PARC Desconocido Clulas dendrticas en tejidos linfoides Linfocitos T no sensibilizados Pudiera desempear una funcin en la induccin de
secundarios las respuestas inmunitarias
TECK CCR9 Clulas dendrticas, timo, hgado, intes- Linfocitos T, monocitos/macrfa- Citocina derivada de la clula dendrtica tmica, que posi-
tino delgado gos, clulas dendrticas blemente interviene en el desarrollo del linfocito T
GRO-/MGSA CXCR2 Granulocitos activados, monocito/ Neutrfilos, clulas epiteliales, Quimiotaxina y activador del neutrfilo; mitgena
macrfagos y clulas epiteliales clulas endoteliales? para algunas lneas de clulas del melanoma;
suprime la proliferacin de precursores hematopo-
yticos; actividad angigena
GRO-/MIP-2 CXCR2 Granulocitos activados y monocitos/ Neutrfilos y clulas endotelia- Quimiotaxina y activador de neutrfilo. Actividad
macrfagos les? angigena
NAP-2 CXCR2 Plaquetas Neutrfilos, basfilos Derivado de protena bsica plaquetaria,
quimiotaxina y activador de neutrfilos
IP-10 CXCR3 Monocitos/macrfagos, linfocitos T, Linfocitos T activados, linfocitos Protena inducible por IFN- que es quimiotaxina para
fibroblastos, clulas endoteliales, infiltrantes de tumor, clulas linfocitos T. Suprime la proliferacin de precursores
clulas epiteliales endoteliales?, linfocitos hematopoyticos
citolticos?
MIG CXCR3 Monocitos/macrfagos, linfocitos T, Linfocitos T activados, linfocitos Protena inducible por IFN- que es quimiotaxina para
fibroblastos infiltrativos de tumor linfocitos T; suprime la proliferacin de precursores
hematopoyticos

(Contina )
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 CUADRO 372e7 Citocinas y receptores a citocina Continuacin 372e-13
Citocina Receptor Origen celular Clulas blanco Actividad biolgica
SDF-1 CXCR4 Fibroblastos Linfocitos T, clulas dendrticas, Quimiotaxina de linfocito T de baja potencia y de
basfilos?, clulas endotelia- gran eficacia. Se requiere para el desarrollo de lin-
les? focito B. Previene la infeccin de clulas CD4+,
CXCR4+ por VIH citotropo de linfocito T
Fractalquina CX3CR1 Clulas endoteliales activadas Linfocitos citolticos, linfocitos T, Quimiocina de superficie celular/molcula hbrida de
monocitos/macrfagos mucina que funciona como quimiotaxina, activa-
dor leucoctico y molcula de adhesin celular
PF-4 Desconocido Plaquetas, megacariocitos Fibroblastos, clulas endoteliales Quimiotaxina de fibroblastos; suprime la proliferacin
de precursores hematopoyticos; inhibe la prolife-
racin de la clula endotelial y la angiognesis
Abreviaturas: B7-1, CD80, B7-2, CD86; CCR, receptor a quimiocina tipo CC; CXCR, receptor de quimiocina tipo CXC; DC-CK, quimiocinas de clula dendrtica; EBV, virus de Epstein-Barr; ELC, qui-
miocina de ligando-11 de Epstein-Barr (MIP-1); G-CSF, factor estimulante de las colonias de granulocitos; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos; GRP, pptido re-
lacionado con el crecimiento; HSV, virus del herpes simple; IFN, interfern; Ig, inmunoglobulina; IL, interleucina; IP-10, protena 10 inducible por IFN-; LARC, quimiocina heptica y regulada por
medio de activacin; LIF, factor inhibidor de la leucemia; MCP, protena quimiotctica de monocitos; M-CSF, factor estimulante de colonias de macrfagos; MDC, quimiocina derivada de macrfa-
go; MGSA, actividad estimulante del crecimiento del melanoma; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad; MIG, monocina inducida por IFN-; MIP, protena inflamatoria de macrfago; NAP,
protena activadora de neutrfilos; NK, linfocito citoltico; OSM, oncoestatina M; PARC, quimiocina pulmonar y de regulacin por activacin; PBMC, clulas mononucleares de sangre perifrica; PF,
factor plaquetario; RANTES, expresada y secretada normalmente por la activacin de los linfocitos T (regulated on activation normally T cell expressed and secreted); SCF, factor de la clula germina-
tiva; SDF, factor derivado de clula del estroma; SLC, quimiocina del tejido linfoide secundario; TARC, quimiocina del timo y regulacin por activacin; TCA, protena de activacin del linfocito T;
TECK, quimiocina expresada por el timo; TGF, factor transformador de crecimiento; TH1 y TH2, subpoblaciones de linfocitos T colaboradores; TNF, factor de necrosis tumoral; VCAM, molcula de
adherencia de clula vascular.
Fuente: Tomado de Sundy JS, et al.: Appendix B, in Inflammation, Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd ed, J Gallin and R Snyderman (eds). Philadelphia, Lippincott Williams and Wilkins, 1999.

CAPTULO 372e
CUADRO 372e8 Familias de quimiocinas CC, CXC1, CX3, C1 y XC y receptores de quimiocinas
Receptor de
quimiocina Ligandos de quimiocina Tipos de clulas Relacin con enfermedades
CCR1 CCL3 (MIP-1), CCL5 (RANTES), CCL7 Linfocitos T, monocitos, eosinfilos, basfilos Artritis reumatoide, esclerosis mltiple
(MCP-3), CCL14 (HCC1)
CCR2 CCL2 (MCP-1), CCL8 (MCP-2), CCL7 Monocitos, clulas dendrticas (inmaduras), Aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis mltiple, resis-
(MCP-3), CCL13 (MCP-4), CCL16 linfocitos T de memoria tencia a microorganismos patgenos intracelulares, dia-
(HCC4) betes mellitus tipo 2

Introduccin al sistema inmunitario

CCR3 CCL11 eotaxina, CCL13 eotaxina2, Eosinfilos, basfilos, clulas cebadas, TH2, Asma alrgica y rinitis
CCL7 MCP3, CCL5 RANTES, CCL8 plaquetas
MCP2, CCL13 MCP4
CCR4 CCL17 (TARC), CCL22 (MDC) Linfocitos T (TH2), clulas dendrticas (madu- Infeccin parasitaria, rechazo de injerto, ecotaxia de linfocito
ras), basfilos, macrfagos, plaquetas T en la piel
CCR5 CCL3 MIP, CCL4 MIP1, CCL5 Linfocitos T, monocitos Correceptor de VIH-1 (cepas citotropas de linfocito T),
RANTES, CCL11 eotaxin, CCL14 rechazo de trasplante
HCC1, CCL16 HCC4
CCR6 CCL20 (MIP-3, LARC) Linfocitos T (reguladores y de memoria), lin-
Inmunidad humoral de la mucosa, asma alrgica, ecotaxia de
focitos B, clulas dendrticas linfocito T intestinal
CCR7 CCL19 (ELC), CCL21 (SLC) Linfocitos T, clulas dendrticas (maduras)
Transporte de linfocitos T y clulas dendrticas a ganglios lin-
fticos, presentacin de antgeno e inmunidad celular
CCR8 CCL1 (1309) Linfocitos T (TH2), monocitos, clulas dendr- Migracin de clula dendrtica a ganglio linftico, inmunidad
ticas celular tipo 2, formacin de granuloma
CCR9 CCL25 (TECK) Linfocitos T, clulas plasmticas IgA+ Ecotaxia de linfocitos T y clulas plasmticas IgA+ en el intes-
tino, enteropata inflamatoria
CCR10 CCL27 (CTACK), CCL28 (MEC) Linfocitos T Ecotaxia de linfocito T en intestino y piel
CXCR1 CXCL8 interleukin8, CXCL6 GCP2 Neutrfilos, monocitos Neumopata inflamatoria, enfermedad pulmonar obstructiva
crnica (EPOC)
CXCR2 CXCL8, CXCL1 (GRO), CXCL2 (GRO), Neutrfilos, monocitos, clulas endoteliales Neumopata inflamatoria, EPOC, angigeno para crecimiento
CXCL3 (GRO), CXCL5 (ENA-78), CXCL6 microvasculares de tumor
CXCR3-A CXCL9 (MIG), CXCL10 (IP-10), CXCL11 Clulas colaboradores tipo 1, clulas ceba- Dermopata inflamatoria, esclerosis mltiple, rechazo de tras-
(I-TAC) das, clulas del mesangio plante
CXCR3-B CXCL4 (PF4), CXCL9 (MIG), CXCL10 Clulas endoteliales microvasculares, clulas Angiosttica para crecimiento de tumor
(IP-10), CXCL11 (I-TAC) neoplsicas
CXCR4 CXCL12 (SDF-1) Expresin amplia Correceptor de VIH-1 (citotropo de linfocito T), metstasis
tumorales, hematopoyesis
CXCR5 CXCL13 (BCA-1) Linfocitos B, linfocitos T colaboradores folicu- Formacin de folculos de linfocitos B
lares
CXCR6 CXCL16 (SR-PSOX) Linfocitos T CD8+, linfocitos citolticos y lin- Hepatopata inflamatoria, aterosclerosis (CXCL16)
focitos T CD4+ de memoria
CX3CR1 CX3CL1 (fractalquina) Macrfagos, clulas endoteliales, clulas de Aterosclerosis
msculo liso
XCR1 XCL1 (linfotactina), XCL2 Linfocitos T, linfocitos citolticos Artritis reumatoide, nefropata por IgA, respuesta tumoral
Abreviaturas: BCA-1, quimiotaxina 1 de linfocito B; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crnica; CTACK, quimiocina cutnea atrayente de linfocito T; ELC, quimiocina de ligando-11 de Eps-
tein-Barr; ENA pptido activador de neutrfilo derivado de clula epitelial; GCP, protena quimiotctica de granulocito; GRO, oncogn regulado por el crecimiento; HCC, quimiocina de hemofiltra-
do; IP-10, protena 10 inducible por interfern; I-TAC, quimiotaxina alfa de linfocito T inducible por interfern; LARC, quimiocina heptica y regulada por medio de activacin; MCP, protena qui-
miotctica de monocito; MDC, quimiocina derivada de macrfago; MEC, quimiocina mamaria enriquecida; MIG, monocina inducida por interfern gamma; MIP, protena inflamatoria de
macrfago; PF, factor plaquetario; SDF, factor derivado de clula del estroma; SLC, quimiocina del tejido linfoide secundario; SR-PSOX, receptor depurador para lpidos oxidados que contienen
fosfatidilserina; TARC, quimiocina del timo y de activacin regulada; TECK, quimiocina expresada por el timo; TH2, linfocitos T colaboradores tipo 2.
Fuente: Tomado de Charo IF, Ranshohoff RM: N Engl J Med 354:610, 2006, con autorizacin. Copyright Massachusetts Medical Society. Todos los derechos reservados.

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 372e-14 CUADRO 372e9 Familias de citocinas agrupadas por similitud estructural
Hematopoyetinas IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, IL-15, IL-16,
IL-17, IL-21, IL-23, EPO, LIF, GM-CSF, G-CSF, OSM,
CNTF, GH y TPO
TNF-, LT-, LT-, CD40L, CD30L, CD27L, 4-1BBL, OX40,
OPG y FasL
IL-1 IL-1, IL-1, IL-1ra, IL-18, bFGF, aFGF y ECGF
PDGF PDGF A, PDGF B y M-CSF
TGF- TGF- y BMP (1, 2, 4, etc.)
Quimiocinas C-X-C IL-8, Gro-//, NAP-2, ENA78, GCP-2, PF4, CTAP-3, MIG
y IP-10
Quimiocinas C-C MCP-1, MCP-2, MCP-3, MIP-1, MIP-1, RANTES
Abreviaturas: aFGF, factor de crecimiento de fibroblasto cido; 4-1BBL, ligando 401 BB; bFGF,
factor de crecimiento de fibroblasto bsico; BMP, protenas morfogenticas de la mdula sea;
C-C, cistena-cistena; CD, conglomerado de diferenciacin; CNTF, factor neurotrfico ciliar;
CTAP, pptido activador de tejido conjuntivo; C-X-C, cistena-X-cistena; ECGF, factor de creci-
miento de la clula endotelial; EPO, eritropoyetina; FasL, ligando Fas; GCP-2, protena quimio-
tctica de granulocito 2; G-CSF, factor estimulante de colonia de granulocitos; GH, hormona de
crecimiento; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos; Gro, pro-
ductos gnicos relacionados con el crecimiento; IL, interleucina; IP, protena inducible por inter-
fern gamma; LIF, factor inhibidor de la leucemia; LT, linfotoxina; MCP, protena quimiotctica
de monocito; M-CSF, factor estimulante de colonias de macrfagos; MIG, monocina inducida
por interfern gamma; MIP, protena inflamatoria de macrfago; NAP-2, protena 2 activadora
de neutrfilos; OPG, osteoprotegerina; OSM, oncoestatina M; PDGF, factor de crecimiento deri-
PARTE 15
CITOCINAS
Las citocinas son protenas solubles producidas por diversos tipos celula-
res (cuadros 372e-7 a 372e-9). Su importancia es crucial para que las res-
puestas inmunitarias innata y adaptativa se desarrollen con normalidad y
su expresin puede alterarse en gran parte de las enfermedades inmunita-
rias, inflamatorias e infecciosas.
Las citocinas participan en la regulacin del crecimiento y el desarrollo,
as como en la activacin de las clulas del sistema inmunitario y en la
mediacin de la reaccin inflamatoria. En general, las citocinas se caracte-
rizan por una considerable redundancia, en el sentido de que diferentes
citocinas comparten funciones similares. Adems, muchas citocinas son
pleiotrpicas, es decir, son capaces de actuar sobre muy diversos tipos de
clulas. Este pleiotropismo deriva de la expresin en mltiples tipos celu-
lares de receptores para la misma citocina (vase ms adelante en este ca-
ptulo), lo que origina la formacin de redes de citocinas. La accin de las
citocinas puede ser: 1) autocrina, cuando la clula blanco es la misma c-
lula que secreta la citocina, 2) paracrina, si la clula blanco se localiza en
las proximidades y 3) endocrina, cuando la citocina se secreta en la circu-
lacin y acta en un lugar distante de su fuente.
Las citocinas han sido designadas segn los supuestos objetivos o fun-
ciones. Las citocinas cuyo supuesto objetivo principal son los leucocitos se
denominan interleucinas (IL-1, -2, -3, etc.). Muchas de las citocinas que
originalmente se describieron con determinada funcin han conservado
esos nombres (factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF, gra-

vado de plaquetas; PF, factor plaquetario; R, receptor; RANTES, expresada y secretada normal-
mente por la activacin de los linfocitos T; TGF, factor transformador de crecimiento; TNF, factor
de necrosis tumoral; TPO, tiroperoxidasa.
C3), impulsa la activacin y la intensidad de la inflamacin (anafilatoxi-
nas, C3a, C5a) as como tambin promueve la lisis de los microorganismos
o clulas opsonizadas (complejo de ataque a la membrana).
Trastornos inflamatorios y reumatolgicos mediados por inmunidad
nulocyte colony-stimulating factor], etc.). Las citocinas pertenecen en gene-
ral a tres familias estructurales principales: la familia de la hemopoyetina;
las familias del factor de necrosis tumoral (TNF), IL-1, factor de creci-
miento derivado de plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor) y fac-
tor transformador de crecimiento (TGF, transforming growth factor) beta;
y las familias de las quimiocinas CXC y C-C (cuadro 372e-9). Las quimio-
cinas son citocinas que regulan el movimiento y el trnsito celular; ejercen
su accin a travs de receptores acoplados a protena G y tienen una es-

Clula dendrtica Clula dendrtica

Activacin de linfocitos T CD4+ TH1 Activacin de linfocitos T CD4+ TH2

IL-2, IFN-, IL-3 IL-3, IL-4, IL-5, IL-6,

TNF-, TNF-, GM-CSF IL-10, IL-13
Inhibicin Inhibicin
de la de la
respuesta respuesta
de TH2 de TH1

Anticuerpos
Eosinfilo Clula IgM, IgG, IgA e IgE
Induccin de Anticuerpo IgG Activacin de cebada, basfilo producidos
linfocitos del linfocito B macrfagos por linfocito B
T citotxicos CD8+

Elimina parsitos Regulacin de la Eliminacin

Eliminacin de los Opsonizacin Eliminacin de los permeabilidad directa de los
microorganismos de los microorganismos vascular; respuestas microorganismos
y clulas infectadas microorganismos opsonizados alrgicas; y opsonizacin para
para su fagocitosis reacciones protectoras la fagocitosis de
contra bacterias, los microorganismos
virus y parsitos

FIGURA 372e3. Los linfocitos T1 colaboradores CD4+ (TH1) y TH2 secretan grupos distintos, pero superpuestos de citocinas. Los linfocitos TH1 CD4+ a me-
nudo se activan en las reacciones inmunitarias e inflamatorias contra bacterias o virus intracelulares, mientras que los linfocitos TH2 CD4+ suelen activarse cuando se
producen ciertos tipos de anticuerpos contra parsitos y bacterias encapsuladas extracelulares; tambin se activan en los procesos alrgicos. GM-CSF, factor estimu-
lante de colonias de granulocitos y macrfagos; IFN, interfern; IL, interleucina; TNF, factor de necrosis tumoral. (Adaptado con autorizacin de S Romagnani: CD4 effector
cells. En Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates. 3rd ed, J Gallin, R Snyderman [eds]. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 1999, p. 177.)
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 CUADRO 372e10 Relacin de los KIR con la enfermedad A Receptor inhibidor 372e-15
Enfermedad Relacin con KIR Observacin
Sin HLA
No hay respuesta
Artritis psorisica KIR2DS1/KIR2DS2; grupo de Susceptibilidad clase I
homocigosidad HLA-Cw
Sin ligandos
Espondiloartritis Expresin aumentada de Tal vez contribuya a la activadores
KIR3DL2 patogenia de la enfer- NK
Blanco
medad
Receptor activador
Interaccin de homodmeros Tal vez contribuya a la
HLA-B27 con KIR3DL1/ patogenia de la enfer- B
KIR3DL2; independiente del medad
pptido HLA No hay respuesta
clase I
Espondilitis anqui- KIR3DL1/3DS1; genotipos HLA Susceptibilidad
Sin ligandos
losante B27 activadores
Vasculitis reuma- KIR2DS2; HLA-Cw*03 Susceptibilidad NK Blanco
toide Aumento de KIR2L2/2DS2 en Las manifestaciones clni-
pacientes con manifestacio- cas podran tener dis- C
nes extraarticulares tintos fondos genti-
Sin HLA NK ataca al
cos con respecto al
clase I linfocito blanco
genotipo KIR
Ligando
Artritis reuma- Disminucin de KIR2DS1/3DS1 Susceptibilidad activadores
toide en pacientes sin erosiones NK
seas Blanco

CAPTULO 372e
KIR2DS4; HLA-Cw4 Susceptibilidad
D
Esclerodermia KIR2DS2+/KIR2DL2 Susceptibilidad
HLA El resultado
Enfermedad de Expresin alterada de KIR3DL1 Relacionada con enfer-
Behet medad ocular grave
clase I depende del
Ligandos equilibrio
Psoriasis vulgar 2DS1; HLA-Cw*06 Susceptibilidad activadores entre las
2DS1; 2DL5; haplotipo B Susceptibilidad NK Blanco seales
IDDM KIR2DS2; HLA-C1 Susceptibilidad
Diabetes tipo 1 KIR2DS2; HLA-C1 y no HLA-C2, Intensifica la progresin FIGURA 372e4. Encuentros entre linfocitos NK: blancos potenciales y posi-

Introduccin al sistema inmunitario

no HLA-Bw4 de la enfermedad bles resultados. La cantidad de receptores activadores e inhibidores en los lin-
Preeclampsia KIR2DL1 con menos KIR2DS Intensifica la progresin focitos NK y la cantidad de ligandos en los linfocitos blanco, as como las dife-
(madre); HLA-C2 (feto) de la enfermedad rencias cualitativas en las seales transducidas determinan la magnitud de la
respuesta NK. A. Cuando los linfocitos blanco no tienen ligandos HLA clase I ni
Sida KIR3DS1; HLA-Bw4IIe80 Lentifica la progresin de activadores, los linfocitos NK no pueden destruirlas. B. Cuando los linfocitos blan-
la enfermedad co portan HLA propio, los linfocitos NK no pueden destruirlos. C. Cuando los lin-
Homocigoto para KIR3DS1; no Intensifica la progresin focitos blanco estn infectados por un patgeno, tienen disminucin de HLA y
HLA-Bw4IIe80 de la enfermedad expresan ligandos activadores, los linfocitos NK los destruyen. D. Cuando los lin-
Infeccin por HCV Homocigoto para KIR2DL3; Lentifica la progresin de focitos NK encuentran blancos con HLA propio y adems receptores activadores,
homocigoto para HLA-C1 la enfermedad el nivel de destruccin de las clulas depende del equilibrio entre las seales in-
hibidoras y activadoras para el linfocito NK. HLA, antgeno leucoctico humano;
Neoplasia cervi- KIR3DS1; homocigoto para Intensifica la progresin NK, linfocitos citolticos naturales. (Adaptado de L Lanier: Annu Rev Immunol 23:225,
couterina (indu- HLA-C1 y no HLA-Bw4 de la enfermedad 2005; reproducido con autorizacin de Annual Reviews Inc. Copyright 2011 por
cida por HPV) Annual Reviews Inc.)
Melanoma KIR2DL2 y/o KIR2DL3; HLA-C1 Intensifica la progresin
maligno de la enfermedad
Abreviaturas: HCV, virus de hepatitis C; HLA, antgeno leucoctico humano; HPV, virus del pa- CUADRO 372e11 Ejemplos de mediadores liberados por las clulas
piloma humano; IDDM, diabetes mellitus dependiente de insulina; KIR, receptor semejante a
inmunoglobulina de linfocito citoltico.
inmunitarias y basfilos humanos
Fuente: Adaptado a partir de Daz-Pena et al.: Adv Exp Med Biol 649:286, 2009. Mediador Acciones
Histamina Contraccin del msculo liso, aumento
de la permeabilidad vascular
tructura tridimensional distintiva. La IL-8 es la nica quimiocina que an- Sustancia de reaccin lenta de la anafi- Contraccin del msculo liso
teriormente se denominaba interleucina (cuadro 372e-7). laxia (SRSA) (leucotrienos C4, D4, E4)
En general, las citocinas ejercen sus efectos influyendo en la activacin Factor quimiotctico de eosinfilos de Atraccin quimiotctica de eosinfilos
de los genes que originan la activacin, el crecimiento y la diferenciacin la anafilaxia (ECF-A)
celular, as como la expresin de molculas de superficie funcionales y la Factor activador de plaquetas Activa las plaquetas para secretar
funcin de las clulas efectoras. Al respecto, las citocinas pueden tener serotonina y otros mediadores;
efectos espectaculares sobre la regulacin de las respuestas inmunitarias y contraccin del msculo liso;
la patogenia de diversas enfermedades. De hecho, los linfocitos T se han induce permeabilidad vascular
clasificado en funcin del modelo de citocinas que secretan y que produ- Factor quimiotctico de neutrfilos Atraccin quimiotctica de neutrfilos
cen una respuesta inmunitaria humoral (linfocitos T colaboradores tipo 2 (NCF)
[TH2, helper T type 2]) o una respuesta inmunitaria celular (TH1). Un ter- Actividad leucotxica (leucotrieno B4) Atraccin quimiotctica de neutrfilos
cer tipo de linfocito T cooperador es el TH17, que contribuye a la defensa
Heparina Anticoagulante
del hospedador contra bacterias extracelulares y hongos, sobre todo en
mucosas (fig. 372e-2). Calicrena basfila de la anafilaxia (BK- Corta el ciningeno para formar bradi-
Los receptores de citocinas pueden agruparse en cinco familias genera- A) cinina
les, en funcin de las similitudes en sus secuencias de aminocidos extra-
celulares y en sus dominios estructurales conservados. La superfamilia de
las inmunoglobulinas (Ig) representa un gran nmero de protenas de su- La caracterstica esencial de la familia de los receptores de tipo 1 del fac-
perficie celular, as como de protenas secretadas. Los receptores de IL-1 tor de crecimiento hematopoytico es que las regiones extracelulares de
(tipo 1, tipo 2) constituyen ejemplos de receptores de citocinas con domi- cada receptor contienen dos secuencias conservadas. Una de ellas, situada
nios de Ig extracelulares. en el extremo amino terminal, es rica en residuos de cistena. La otra se
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 372e-16 Va de activacin
Va clsica de la lectina Va alternativa
de activacin unida a manosa de activacin
Complejo inmunitario Microorganismos con Bacterias, hongos, virus
antgeno-anticuerpo grupos terminales de manosa o clulas tumorales
C1q-C1r-C1s MBL-MASP1-MASP2 C3 (H2O)
C4 B que las molculas de sealizacin se unan al receptor, donde dichas molcu-
C4
D unir al receptor debido a que tienen dominios (SH2, o dominios de homo-
C2 C2
P Existen diversas e importantes molculas de sealizacin que se unen al re-
Anafilatoxina
Modificacin de C3 Opsonina
complejo inmunitario
Activacin
C3b linfoctica
Eliminacin de
clulas apoptsicas C5 Anafilatoxina
C6
C7
Va terminal
C8
poly-C9 Lisis
PARTE 15
Perturbacin de la membrana
FIGURA 372e5. Las cuatro vas y los mecanismos efectores del sistema del
complemento. Las flechas punteadas indican las funciones de los componentes
de la va. (Con autorizacin de BJ Morley, MJ Walport: The Complement Facts Books.
London, Academic Press, 2000. Chap 2; Copyright Academic Press, London, 2000.)
Trastornos inflamatorios y reumatolgicos mediados por inmunidad
localiza en el extremo carboxilo terminal, proximal a la regin transmem-
branosa y comprende cinco residuos de aminocidos, triptfano-seri-
na-X-triptfano-serina (WSXWS). Esta familia puede agruparse, adems,
en funcin del nmero de subunidades de receptores que poseen y de la
utilizacin de las subunidades compartidas. Diversos receptores de citoci-
nas, por ejemplo los de IL-6, IL-11, IL-12 y el factor inhibidor de la leuce-
mia, se combinan con gp130. Adems, los receptores de IL-3, IL-5 y factor
estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos (GM-CSF, granulo-
cyte-macrophage colony-stimulating factor) comparten una subunidad co-
mn de 150-kDa. La cadena gamma (c) del receptor de IL-2 es comn a
los receptores de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15. Por consiguiente, del recep-
tor especfico de citocinas depende la unin especfica de ligando, mien-
tras que subunidades del tipo de gp130, la subunidad de 150-kDa y la
subunidad c son importantes para la transduccin de la seal. El gen de c
se localiza en el cromosoma X y las mutaciones en la protena c dan lugar
a la forma del sndrome de inmunodeficiencia combinada grave ligada al
cromosoma X (X-SCID, X-linked form of severe combined immune defi-
ciency syndrome) (cap. 374).
Los miembros de la familia de receptores (tipo II) del interfern son los
receptores de IFN- y de IFN-, que comparten un dominio de unin si-
milar de 210 aminocidos con pares de cistena conservados tanto en el
extremo amino como en el extremo carboxilo. Los miembros de la familia
de receptores (tipo III) del TNF comparten un dominio de unin comn
compuesto de regiones repetidas ricas en cistena. A esta familia pertene-
cen los receptores p55 y p75 del TNF (TNFR1 y TNFR2, respectivamente);
el antgeno CD40, que es un importante marcador de superficie de los
linfocitos B implicado en el cambio de isotipos de inmunoglobulinas; fas/
Apo-1, cuya activacin estimula la apoptosis (muerte celular programa-
da); CD27 y CD30, que se encuentran en los linfocitos B y T activados, y
el receptor del factor de crecimiento nervioso.
La secuencia comn de la familia de siete hlices transmembrana se en-
contr originalmente en los receptores que estn ligados a las protenas de
unin a trifosfato de guanosina (GTP, guanosine triphosphate). Esta familia
se compone de receptores de quimiocinas (cuadro 372e-8), receptores adre-
nrgicos beta y rodopsina retiniana. Cabe destacar que se ha comprobado
que dos de los miembros de la familia de los receptores de las quimiocinas,
el de tipo 4 de quimiocinas CXC (CXCR4) y el de tipo 5 de quimiocinas beta
(CCR5), actan como los dos correceptores principales de la unin y entra-
da del VIH en las clulas hospedadoras que expresan CD4 (cap. 226).
Se han realizado importantes adelantos en la definicin de las vas de se-
alizacin mediante las cuales las citocinas ejercen sus efectos en el interior
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de las clulas. La familia Janus de cinasas de protena tirosina (JAK, Janus
kinases) constituye un elemento crucial de la sealizacin mediante los re-
ceptores de hematopoyetina. Cuatro cinasas JAK, las JAK1, JAK2, JAK3 y
Tyk2, se unen preferentemente a las diferentes subunidades del receptor. La
unin de la citocina a su receptor coloca las subunidades en aposicin y
permite que dos JAK se transfosforilen y se activen mutuamente. A conti-
nuacin, las JAK fosforilan los residuos de tirosina del receptor y permiten
las pueden a su vez ser fosforiladas. Las molculas de sealizacin se pueden
loga src 2) que son capaces de unirse a los residuos de tirosina fosforilados.
ceptor, como la molcula SHC de adaptacin, que puede acoplar el receptor
a la activacin de la va de la protena cinasa activada por mitgenos. Ade-
ms, una clase de sustratos de las JAK de gran importancia la constituye la
familia de factores de transcripcin, constituida por los transductores de
seal y activadores de la transcripcin (STAT, signal transducers and activa-
tors of transcription). Los STAT tienen dominios SH2 que les permiten unir-
se a los receptores fosforilados, donde a continuacin son fosforilados por
las JAK. Al parecer, los diferentes STAT presentan especificidad para dife-
rentes subunidades de receptor. A continuacin, los STAT se disocian del
receptor y se translocan al ncleo, se unen a secuencias de DNA que ellos
reconocen y regulan la expresin de los genes. Los STAT se unen de modo
preferente a secuencias de DNA que son ligeramente diferentes entre s y de
esta forma tal vez controlan la transcripcin de genes especficos. La impor-
tancia de esta va afecta en particular al desarrollo linfoide. Las mutaciones
de la propia JAK3 producen tambin un trastorno idntico a la X-SCID; sin
embargo, dado que la JAK3 se localiza en el cromosoma 19 y no en el cro-
mosoma X, la deficiencia de JAK3 afecta a nios de ambos sexos (cap. 374).
SISTEMA INMUNITARIO ADAPTATIVO
El sistema inmunitario adaptativo se caracteriza por respuestas especficas
para cada antgeno contra antgenos o microorganismos patgenos extra-
os. Una caracterstica importante de esta inmunidad es que despus del
contacto inicial con el antgeno (sensibilizacin inmunitaria) el siguiente
contacto con el mismo antgeno origina una respuesta inmunitaria ms
rpida e intensa (memoria inmunitaria). El sistema inmunitario adaptati-
vo consta de dos ramas, la inmunidad celular y la inmunidad humoral. Los
efectores principales de la inmunidad celular son los linfocitos T, mientras
que los de la inmunidad humoral son los linfocitos B. Los linfocitos T y los
linfocitos B proceden de una clula madre comn (fig. 372e-6).
La proporcin y la distribucin de las clulas inmunocompetentes en los
diferentes tejidos reflejan el trnsito celular, los esquemas de migracin a
lugares preferentes (homing) y las capacidades funcionales. La mdula sea
es el lugar principal de maduracin de los linfocitos B, los monocitos-ma-
crfagos y los granulocitos y contiene clulas madre pluripotenciales que,
bajo la influencia de diversos factores estimuladores de colonias, son capa-
ces de originar todos los tipos de clulas hematopoyticas. Los precursores
de los linfocitos T tambin se originan de las clulas madre hematopoyti-
cas y migran al timo para completar su maduracin. Los linfocitos T y B, los
monocitos y las clulas dendrticas y de Langerhans maduros penetran en
la circulacin y migran a los rganos linfoides perifricos (ganglios linfti-
cos, bazo) y tejido linfoide vinculado a la superficie de mucosas (intestino,
sistema genitourinario y vas respiratorias), as como a la piel y las mucosas,
en espera de ser activados por un antgeno extrao.
Linfocitos T La reserva de los linfocitos T efectores se establece en el timo
en las fases iniciales de la vida y se mantiene a lo largo de ella mediante la
produccin de linfocitos T nuevos en el timo y la expansin dirigida por
antgenos desde linfocitos T perifricos no expuestos para transformarse
en linfocitos T de memoria que residen en los rganos linfoides perifri-
cos. El timo exporta al da cerca de 2% del total de timocitos durante toda
la vida y el nmero total de estos timocitos disminuye cerca de 3% cada
ao durante los primeros cuatro decenios de la vida.
Los linfocitos T maduros constituyen 70 a 80% de los linfocitos norma-
les presentes en la sangre perifrica (tan slo 2% de los linfocitos del orga-
nismo estn en sangre perifrica), 90% de los linfocitos del conducto
torcico, 30 a 40% de las clulas de los ganglios linfticos y 20 a 30% de las
clulas linfoides del bazo. En los ganglios linfticos, los linfocitos T ocupan
las regiones paracorticales profundas alrededor de los centros germinales
de los linfocitos B y en el bazo se encuentran en las zonas periarterio-
lares de la pulpa blanca (cap. 79). Los linfocitos T son los principales efec-
tores de la inmunidad mediada por clulas, y algunos subgrupos de ellos
maduran para transformarse en clulas T citotxicas CD8+ con capacidad
de lisis de clulas infectadas por virus o heterlogas (clulas T efectoras de
 Pozas de linfocitos T 372e-17
de timo, mdula y
sangre perifrica

Pro-T Pro-T Pre-T T inmaduro T maduro

CD7 CD7
CD2 CD2
cCD3, TCR cCD3, TCR
CD1 CD4
CD34+ CD34+ CD7 CD4, CD8
Lnea CD7lo+ o CD2
germinativa , Rearreglo de -V-J T maduro
Lnea cCD3 Rearreglo de -V-DJ
germinativa , Lnea germinativa CD7
Rearreglo de -V-DJ CD2
Clula madre cCD3, TCR
hematopoytica T Maduro CD8

CD7
CD2
cCD3, TCR
CD8
CD34+

Prolinfocito Prolinfocito Prolinfocito Prolinfocito Linfocito Linfocito

B incipiente B tardo B grande B pequeo B inmaduro B maduro

IgM

CAPTULO 372e
IgM
Genes para Rearreglo Rearreglo Rearreglo Rearreglo Rearreglo Rearreglo
cadena alta DJ VDJ VDJ VDJ VDJ VDJ
Genes para Lnea Lnea Lnea Rearreglo Rearreglo Rearreglo
cadena baja germinativa germinativa germinativa VDJ VDJ VDJ
Ig de Ausente Ausente Cadena H Cadena H IgM expresada IgD e IgM
superficie en la en el en la superficie generadas a

Introduccin al sistema inmunitario

superficie citoplasma y celular partir de
como parte en la transcriptos
de receptor superficie de cadena
pre- H empalmados
en forma
alternativa

Protenas CD34 CD10 CD19 CD19 CD19 CD19

marcadoras CD10 CD19 CD20 CD20 CD20 CD20
de superficie CD19 CD20 CD38 CD38 CD40 CD21
CD38 CD38 CD40 CD40 CD40
CD40

FIGURA 372e6. Etapas de desarrollo de los linfocitos T y B. Se muestran de manera esquemtica los elementos del receptor antignico de los linfocitos T y B en
desarrollo. La clasificacin en diversas etapas del desarrollo del linfocito B se define principalmente por el rearreglo de los genes para la cadena pesada (H) y ligera (L)
de la inmunoglobulina (Ig) y por la ausencia o presencia de marcadores de superficie especficos. La clasificacin de las etapas de desarrollo del linfocito T se define
principalmente por la expresin de protena marcadora en la superficie celular (sCD3, expresin de CD3 de superficie; cCD3, expresin de CD3 citoplsmica; TCR, re-
ceptor de linfocitos T). (Adaptado de CA Janeway et al. [eds]: Immunobiology. The Immune Systemic Health and Disease, 4th ed. New York, Garland, 1999; con autorizacin.)

vida breve) y linfocitos T CD4+ capaces de auxilio de linfocitos T respecto
al desarrollo de linfocitos T CD8+ y B.
Dos grupos de linfocitos T con memoria prolongada son desencadena-
dos por las infecciones: los linfocitos T de memoria efectora y de memoria
central. Los linfocitos T de memoria efectora residen en rganos no linfoi-
des y responden con rapidez a infecciones patgenas repetidas con la pro-
duccin de citocinas y funciones citotxicas para destruir a las clulas
infectadas con virus. Los linfocitos T con memoria central residen en r-
ganos linfoides donde restituyen a los linfocitos T con memoria prolonga-
da, breve y efectora segn se requiera.
En general, los linfocitos T CD4+ son tambin las clulas reguladoras
bsicas de la funcin de los linfocitos T y B y de los monocitos, mediante la
produccin de citocinas y el contacto celular directo (fig. 372e-2). Adems,
los linfocitos T regulan la maduracin de las clulas eritroides en la mdula
sea y mediante el contacto celular (ligando de CD40) desempean una
funcin destacada en la activacin de los linfocitos B y en la induccin del
cambio de isotipo de inmunoglobulina. Se ha acumulado una gran cantidad
de pruebas de que la colonizacin de los intestinos por bacterias comensales
(el microbioma intestinal) es el encargado de la expansin del comparti-
miento de linfocitos T CD4+ perifricos en nios y adultos normales.
Los linfocitos T humanos expresan protenas de superficie celular que
marcan los estadios de maduracin de los linfocitos T en el timo o identi-
fican subpoblaciones funcionales especficas de linfocitos T maduros. Mu-
chas de estas molculas median o participan en importantes funciones de
los linfocitos T (cuadro 372e-1, fig. 372e-6).
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Los primeros precursores de los linfocitos T identificables en la mdula
sea son las clulas pro-T CD34+ (es decir, clulas en las que los genes
de TCR no estn reordenados ni se expresan). En el timo, los precursores de
los linfocitos T CD34+ comienzan la sntesis citoplsmica (c) de los com-
ponentes del complejo CD3 de molculas vinculadas al TCR (fig. 372e-6).
Dentro de los precursores de los linfocitos T, el reordenamiento del gen del
TCR da lugar a dos lneas de linfocitos T, que expresan cadenas TCR- o
bien cadenas TCR-. Los linfocitos T que expresan las cadenas TCR-
comprenden la mayora de los linfocitos T perifricos de la sangre, los
ganglios linfticos y el bazo, para al final diferenciarse en clulas CD4+ o
en clulas CD8+. Las clulas que expresan las cadenas TCR- circulan en
minora por la sangre; aunque poco conocidas, se les adscriben funciones
de vigilancia inmunitaria en las superficies epiteliales y de defensa celular
contra micobacterias y otras bacterias intracelulares a travs del reconoci-
miento de lpidos bacterianos.
En el timo, el reconocimiento de pptidos propios sobre las clulas epi-
teliales, los macrfagos y las clulas dendrticas desempea una funcin
importante en la configuracin del repertorio de linfocitos T para el reco-
nocimiento de antgenos extraos (seleccin positiva) y en la eliminacin
de linfocitos T muy autorreactivos (seleccin negativa). A medida que los
timocitos corticales inmaduros comienzan a expresar TCR en su superficie,
los timocitos autorreactivos se destruyen (seleccin negativa), los timoci-
tos con TCR capaz de interactuar con los pptidos antignicos extraos en
el contexto de antgenos de MHC propios son activados y maduran (selec-
cin positiva) y los timocitos con TCR incapaz de unirse a los antgenos de
 372e-18 MHC propios mueren por agotamiento (ausencia de seleccin). Los timo-
citos maduros con seleccin positiva son linfocitos T colaboradores CD4+
o linfocitos T citotxicos (citolticos) restringidos por MHC clase II, o bien
son linfocitos T CD8+ destinados a ser linfocitos T citotxicos restringi-
dos por MHC clase I. El que los linfocitos T se encuentren restringidos por
MHC clase I o clase II significa que los linfocitos T reconocen fragmentos
antignicos peptdicos como inmungenos slo cuando son presentados
en el lugar de reconocimiento del antgeno de una molcula del MHC cla-
se I o II, respectivamente (cap. 373e).
Despus de su maduracin y seleccin, los timocitos CD4 y CD8 aban-
donan el timo y migran hasta el sistema inmunitario perifrico. El timo si-
gue contribuyendo al sistema inmunitario perifrico bien entrada la edad
adulta, tanto normalmente como cuando se daa la reserva perifrica de
linfocitos T, como sucede en el sida y durante la quimioterapia por cncer.
BASE MOLECULAR DEL RECONOCIMIENTO DEL ANTGENO POR EL LINFOCITO T El recep-
tor de antgeno del linfocito T es un complejo de molculas que consta de
un heterodmero de cadenas o , lugar de unin al antgeno, unido
de forma no covalente a cinco subunidades del CD3 (gamma, delta, psi-
lon, dseta y eta) (fig. 372e-7). Las cadenas CD3 dseta son homodmeros
con puentes disulfuro (CD3-2) o heterodmeros con puentes disulfuro
compuestos de una cadena dseta y una cadena eta. Las molculas TCR-
o TCR-, deben estar vinculadas a molculas CD3 para poder insertarse
en la membrana de superficie del linfocito T; el TCR- se empareja con el
TCR- y el TCR- con el TCR-. Las molculas del complejo CD3 median
PARTE 15
familia de genes de las inmunoglobulinas. Los genes que codifican las
molculas del TCR se encuentran codificados como grupos de segmentos
genticos que se reordenan durante el curso de la maduracin de los linfo-
citos T. Esto crea un mecanismo eficaz y compacto para albergar las nece-
sidades de diversidad de las molculas de los receptores de antgenos. La
cadena alfa del TCR se localiza en el cromosoma 14 y contiene regiones V
(variable), J (de unin, del ingls joining) y C (constante). La cadena beta
del TCR se encuentra en el cromosoma 7 y consta de mltiples loci para
TCR V, D (de diversidad), J y C. La cadena gamma del TCR se encuentra
en el cromosoma 7 y la cadena delta del TCR en medio del locus TCR en
el cromosoma 14. De este modo, las molculas del TCR presentan regiones
constantes (esqueleto) y regiones variables y los segmentos gnicos que
codifican las cadenas alfa, beta, gamma y delta de estas molculas se com-
binan y seleccionan en el timo, culminando en la sntesis de la molcula
completa. En los precursores de los linfocitos T y B (vase ms adelante en
este captulo), los reordenamientos del DNA de los genes que codifican el
receptor del antgeno comprenden las mismas enzimas, gen activador de
la recombinasa (RAG, recombinase activating gene) 1 y RAG2, ambas pro-
tenas cinasas dependientes de cido desoxirribonucleico.
La diversidad de los TCR se origina por los diferentes segmentos V, D y
J que son posibles para cada cadena de receptor, por las muchas permuta-
ciones de las combinaciones de segmentos V, D y J, por la diversificacin
de la regin N por la adicin de nucletidos en la unin de segmentos
gnicos reordenados y el emparejamiento de cadenas individuales para for-
mar un dmero TCR. A medida que los linfocitos T maduran en el timo, el

la transduccin de seales de activacin del linfocito T procedentes de sus
receptores, mientras que las molculas alfa y beta o gamma y delta del
TCR se combinan para formar el lugar de unin al antgeno del receptor
de linfocitos T (TCR).
Las molculas receptoras de antgenos alfa, beta, gamma y delta del lin-
focito T presentan homologas en la secuencia de aminocidos y similitu-
des estructurales con las cadenas ligeras y pesadas de las inmunoglobulinas
Trastornos inflamatorios y reumatolgicos mediados por inmunidad
repertorio de linfocitos T reactivos frente a los antgenos se modifica me-
diante procesos de seleccin que eliminan muchos linfocitos T autorreacti-
vos, potencian la proliferacin de linfocitos T reactivos que funcionan
correctamente con molculas auto-MHC y antgenos, y propician la des-
truccin de los linfocitos T con reordenamientos de TCR no productivos.
Los linfocitos TCR- no reconocen antgenos protenicos, hidrocarbo-
nados ni lipdicos en su forma nativa. En su lugar, los linfocitos T slo reco-

y, por consiguiente, junto con otras molculas funcionalmente importan- nocen fragmentos peptdicos cortos (entre 9 y 13 aminocidos) derivados
tes de las clulas inmunitarias, son miembros de las molculas de la super- de antgenos protenicos captados o producidos por las clulas presentado-

APC

ICAM-1
LFA-3
B7-1

PtdIns (4,5)P3 CD3 TCR

LFA-1
CD28

CD2
Balsa lipdica

RAS
LCK

InsP3

Reorganizacin
ZAP-70

Liberacin de Ca2+, translocacin

LAT

citoesqueltica
GRB2

de NFAT al ncleo
SOS
IT

VAV1
K

DAG PLC NCK

GADS
PKC RASGRP
HPK1 ADAP

Activacin de efectores, como

NF-B, AP1 y NFAT para inducir a Activacin de integrina
la transcripcin gnica especfica
que desencadena la proliferacin Activacin de MAPK
y diferenciacin celulares

FIGURA 372e7. Sealizacin a travs del receptor del linfocito T. Las seales de activacin son mediadas a travs de secuencias de activacin del inmunorreceptor
va tirosina (ITAM) en las secuencias en LAT y las cadenas CD3 (barras azules) que se unen a enzimas y transducen seales de activacin al ncleo a travs de las vas
de activacin intracelular indicadas. La unin del receptor de linfocitos T (TCR) por MHC que forma complejos con antgenos desencadena la activacin sucesiva de
LCK y de la cadena de 70 kDa de la protena cinasa asociada (ZAP-70). ZAP-70 fosforila varios objetivos ro abajo, incluido LAT (ligador para la activacin de linfocitos
T) y SLP76 (protena leucoctica de 76-kDa que contiene el dominio de homologa 2 de SCR [SH2]). SLP76 es reclutado a LAT ligado a membrana a travs de su interac-
cin constitutiva con GADS (protena adaptadora relacionada con GRB2). En conjunto, SLP76 y LAT forman el ncleo de un complejo de sealizacin multimolecular,
que induce una serie de respuestas subsiguientes, que incluye flujo de calcio, activacin de la cinasa protenica activada por mitgenos (MAPK), activacin de integri-
na y reorganizacin del citoesqueleto. APC, clulas presentadoras de antgenos; PKC, protena cinasa C; DAG, diacilglicerol; GRB2, protena unida al receptor para factor
de crecimiento 2. (Adaptado de GA Koretzky, et al.: Nat Rev Immunol 6:67, 2006; con autorizacin de Macmillan Publishers Ltd. Copyright 2006.)
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ras de antgenos (APC). Los antgenos extraos pueden ser captados por
endocitosis, incluidos en vesculas intracelulares acidificadas y degradados
a pptidos pequeos que se asocian con molculas del MHC clase II (va
exgena de presentacin del antgeno). Otros antgenos extraos surgen de
manera endgena en el citosol (como sucede a partir de los virus que se
multiplican) y son degradados hasta formar pptidos pequeos que se en-
lazan con molculas del MHC clase I (va endgena de presentacin del
antgeno). Por tanto, las APC degradan las protenas extraas y muestran
los fragmentos peptdicos enclavados en los lugares de reconocimiento del
antgeno del MHC clase I o II, donde los fragmentos peptdicos extraos se
unen a las cadenas TCR- o TCR- de los linfocitos T reactivos. Las mo-
lculas CD4 actan como adhesivos y, mediante la unin directa a las mol-
culas del MHC clase II (DR, DQ o DP), estabilizan la interaccin del TCR
con el antgeno peptdico (fig. 372e-7). De forma similar, las molculas
CD8 tambin actan como adhesivos y estabilizan la interaccin TCR-an-
tgeno mediante su unin directa a molculas del MHC clase I (A, B o C).
Los antgenos que se originan en el citosol y son procesados mediante la
va endgena de presentacin de antgenos son desdoblados a pequeos pp- calcineurina dependiente del calcio, la va ras y la va de la protena cinasa
tidos por accin de un complejo de proteasas denominado proteasoma. A
partir del proteasoma, los fragmentos peptdicos del antgeno son transpor-
tados desde el citosol hasta la luz del retculo endoplsmico por un complejo
heterodimrico denominado transportadores asociados con el procesamiento
antignico, o protenas TAP (transporters associated with antigen processing).
All, las molculas del MHC clase I de la membrana del retculo endoplsmi-
co se asocian fsicamente con los pptidos citoslicos procesados. Tras la
vinculacin de los pptidos con las molculas de clase I, los complejos ppti-
dos-MHC clase I son exportados al aparato de Golgi y de ah a la superficie
celular, para el reconocimiento por parte de los linfocitos T CD8+.
Los antgenos captados en el espacio extracelular por medio de endoci-
tosis hacia las vesculas intracelulares acidificadas son degradados por
proteasas vesiculares para formar fragmentos peptdicos. Las vesculas in-
tercelulares que contienen molculas de MHC clase II se fusionan con ve-
sculas que contienen pptidos y as permiten a los fragmentos peptdicos
unirse fsicamente a las molculas del MHC clase II. Los complejos pept-
dicos del MHC clase II son luego transportados a la superficie celular para
su reconocimiento por los linfocitos T CD4+ (cap. 373e).
Si bien en general existe acuerdo en que el receptor TCR- reconoce los
antgenos peptdicos en las molculas del MHC clase I o II, los lpidos de la
pared celular de las bacterias intracelulares, como M. tuberculosis, pueden
presentarse tambin a una amplia variedad de linfocitos T, incluidos sub-
grupos de linfocitos T TCR- y un subgrupo de linfocitos T TCR- CD8+.
Es de destacar el hecho de que los antgenos lipdicos de las bacterias no son
presentados en el contexto de molculas del MHC clase I o II, sino en el
contexto de molculas CD1 relacionadas con MHC. Algunos linfocitos T
que reconocen antgenos lipdicos mediante molculas CD1 presentan como IL-2, TNF- e IFN-. PD-1 regula en forma sustractiva o disminuti-
un uso del TCR muy restringido, no necesitan un cebador de antgeno para
responder a los lpidos de las bacterias y, en realidad, pueden ser una forma
de inmunidad innata, ms que adquirida, frente a bacterias intracelulares.
De la misma manera que los antgenos extraos se degradan y sus frag-
mentos peptdicos se presentan en el contexto de las molculas del MHC
clase I o II en las APC, tambin las protenas propias endgenas se degra-
dan y sus fragmentos peptdicos se presentan a los linfocitos T en el contex-
to de las molculas del MHC clase I o II en las APC. En los rganos linfoides
perifricos existen linfocitos T que son capaces de reconocer fragmentos de
protenas propias, pero que normalmente son anrgicos o tolerantes, es de-
cir, no responden al estmulo por antgenos propios, por carecer de antge-
nos propios que estimulen molculas coestimuladoras de APC como B7-1
(CD80) y B7-2 (CD86) (vase ms adelante en este captulo).
Una vez que se produce la unin del TCR del linfocito T maduro con el
pptido extrao en el contexto de las molculas del MHC propias de
clase I o clase II, la unin de pares de ligandos de adherencia no especfi-
cos de antgeno como CD54-CD11/CD18 y CD58-CD2 estabiliza la unin
MHC-pptido-TCR y la expresin de estas molculas de adherencia sufre
una regulacin positiva (fig. 372e-7). Tras la unin del antgeno con el
TCR, la membrana del linfocito T se divide en microdominios de membra-
na lipdica o balsas lipdicas (lipid rafts) que unen el complejo TCR/CD3 de
las molculas de sealizacin esenciales como CD28, CD2, ligador para la
activacin de linfocitos T (LAT, linker for activation of T cells), protena
cinasa de tirosinas (PTK, protein tyrosine kinase) de la familia src activadas
(desfosforiladas) intracelulares y protena-70 vinculada a CD3 (ZAP-70)
(fig. 372e-7). Cabe destacar que durante la activacin de los linfocitos T la
molcula CD45, con actividad de fosfatasa de PTK, se separa del complejo
TCR para permitir que se produzcan los fenmenos de fosforilacin acti-
vadora. La coalescencia de molculas de sealizacin de linfocitos T ac-
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tivados en microdominios ha sugerido que las interacciones linfocito 372e-19
T-APC pueden considerarse sinapsis inmunolgicas, similares al funciona-
miento de las sinapsis neuronales.
Cuando la unin TCR-MHC se estabiliza, se transmiten seales de ac-
tivacin a travs de la clula al ncleo que originan la expresin de pro-
ductos gnicos importantes para la mediacin de la gran diversidad de
funciones de los linfocitos T, como por ejemplo, la secrecin de IL-2. El
TCR no posee actividad de sealizacin intrnseca, sino que est unido a
diversas vas de sealizacin por medio de secuencias de activacin de
ITAM, expresadas en diferentes cadenas de CD3, que se unen a enzimas
que median la transduccin de la seal. Cada una de las vas induce la ac-
tivacin de determinados factores de transcripcin que controlan la ex-
presin de genes de citocinas y de genes de receptores de citocinas. De esta
forma, la unin del antgeno-MHC al TCR induce la activacin de PTK de
la familia src, fyn y lck (lck se vincula con molculas coestimuladoras CD4
o CD8); la fosforilacin de la cadena CD3; la activacin de las tirosinas
cinasas relacionadas ZAP-70 y syk; y la activacin subsiguiente de la va de
C. Cada una de estas vas origina la activacin de familias especficas de
factores de transcripcin (incluidos NF-AT, fos y jun y rel/NF-B) que
forman heteromultmeros capaces de inducir la expresin de IL-2, recep-
tor de IL-2, IL-4, TNF- y otros mediadores de linfocitos T.
Adems de las seales enviadas hacia los linfocitos T desde el complejo
CAPTULO 372e
TCR y las molculas CD4 y CD8, ciertas molculas de los linfocitos T,
como CD28, el coestimulante inducible (ICOS, inducible co-stimulator) y
otras molculas en las clulas dendrticas como B7-1 (CD80) y B7-2
(CD86) tambin envan seales coestimulantes importantes que aumen-
tan la produccin de citocinas por el linfocito T y son indispensables para
activarlos. Cuando no se envan seales desde CD28 o ICOS, o cuando
CD28 se encuentra bloqueado, los linfocitos T se tornan anrgicos (es de-
cir, no producen respuesta o son tolerantes) en lugar de activarse. (Vase la
seccin Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad, ms adelante en este
Introduccin al sistema inmunitario
captulo.) CTLA-4 (CD152) tiene capacidad similar a la de CD28 para
unirse a CD80 y CD86. A diferencia de CD28, CTLA-4 transmite una se-
al inhibidora a los linfocitos T y acta como un interruptor de apagado.
AGOTAMIENTO DE LINFOCITOS T EN INFECCIONES VIRALES Y CNCER En las infeccio-
nes virales crnicas como la causada por VIH-1, los virus de hepatitis C y
B y en cnceres crnicos, la persistencia del antgeno afecta la funcin de
los linfocitos T de memoria, con lo cual surgen defectos en la respuesta de
dichas clulas; tal situacin ha sido definida como agotamiento de linfoci-
tos T y se vincula con la protena 1 de apoptosis programada de dichas
clulas (PD-1) (CD279). Los linfocitos T agotados tienen deterioro de su
proliferacin y han perdido la capacidad de generar molculas efectoras
va, las respuestas de clulas T, y se vincula con el agotamiento de linfocitos
T y evolucin de la enfermedad. Por esa razn, est en fase de exploracin
la inhibicin de la actividad de PD-1 en clulas T para intensificar la fun-
cin de linfocitos T efectores como uno de los objetivos de inmunoterapia
en infecciones virales y en algunos cnceres.
SUPERANTGENOS DE LINFOCITOS T Los antgenos convencionales se unen a
molculas del MHC clase I o II en la hendidura del heterodmero y se
unen a los linfocitos T mediante las regiones V de las cadenas alfa y beta del
TCR. En cambio, los superantgenos se unen directamente a la porcin la-
teral a las cadenas TCR- y de la molcula del MHC clase II beta y estimu-
lan a los linfocitos T basados slo en el segmento gnico V utilizado con
independencia de las secuencias D, J y V presentes. Los superantgenos
son molculas protenicas capaces de activar hasta 20% del fondo comn
de los linfocitos T perifricos, mientras que los antgenos convencionales
activan menos de uno de cada 10 000 linfocitos T. Las enterotoxinas estafi-
loccicas y otros productos bacterianos son superantgenos de linfocitos T.
En el sndrome del choque txico estafiloccico se produce estimulacin de
los linfocitos T perifricos humanos por superantgenos, lo que origina
una superproduccin de citocinas por los linfocitos T que a su vez ocasiona
hipotensin y estado de choque (cap. 172).
LINFOCITOS B Los linfocitos B maduros comprenden 10 a 15% de los linfo-
citos sanguneos perifricos humanos, 20 a 30% de las clulas de los gan-
glios linfticos, 50% de los linfocitos esplnicos y cerca de 10% de los
linfocitos de la mdula sea. Los linfocitos B expresan en su superficie mo-
lculas de inmunoglobulinas (Ig) intramembranosas que funcionan como
receptores de antgeno de los linfocitos B (BCR, B cell receptors) en un com-
plejo de molculas sealizadoras alfa y beta vinculadas a la Ig, con propie-
dades similares a las descritas para los linfocitos T (fig. 372e-8). A
 372e-20 Cadena pesada

Regin Fab
Cadena ligera

BCR Ig
PtdIns(4,S)P3

RAS

LYN SYK
b
InsP3
Ig
Activacin Reorganizacin
de MAPK citoesqueltica
a Liberacin
de Ca2+

VAV1 DAG
BTK
NCK
PLC

SLP65
PARTE 15

RASGRP PKC

SOS GRB2

Activacin
de efectores
Trastornos inflamatorios y reumatolgicos mediados por inmunidad

FIGURA 372e8. La activacin de los receptores de antgeno de los linfocitos B (BCR) produce la activacin sucesiva de protenas cinasas de tirosina, que dan por
resultado la formacin de complejo de sealacin y activacin de las vas que se muestran. Si bien SLP76 es reclutado a la membrana a travs de GADS y LAT, no est
claro el mecanismo de reclutamiento de SLP65. Los estudios han indicado dos mecanismos: (a) fijacin directa del complejo BCR mediante el dominio SH2 de SLP65
a la inmunoglobulina (Ig) o (b) reclutamiento de membrana a travs de una cremallera de leucina en el extremo amino de SLP65 y una pareja de unin que se desco-
noce. ADAP, protena adaptadora promotora de degranulacin y adhesin; AP1, protena activadora-1; BTK, tirosina cinasa de Bruton; DAG, diacilglicerol; GRB2, prote-
na unida al receptor para factor de crecimiento 2; HPK1, cinasa progenitora hematopoytica; InsP3, inositol-1,4,5-trifosfato; ITK, cinasa de linfocito T inducible por inter-
leucina-2; NCK, regin no cataltica de la tirosina cinasa; NF-B, factor nuclear B; PKC, protena cinasa C; PLC, fosfolipasa C; Ptdlns(4,5)P2, fosfatidil inositol-4,5-bisfosfato;
RASGRP, protena liberadora de guanilo de RAS; SOS, protena hijo del homlogo de sevenless ; SYK, tirosina cinasa esplnica. (Con adaptaciones de GA Koretzky, et al.:
Nat Rev Immunol 6:67, 2006; con autorizacin de Macmillan Publishers Ltd. Copyright 2006.)

diferencia de los linfocitos T, que slo reconocen fragmentos peptdicos
procesados de antgenos convencionales incluidos en las hendiduras anti-
gnicas de las molculas del MHC clases I y II de las APC, los linfocitos B
son capaces de reconocer y proliferar por reaccin a antgenos nativos en-
teros y no procesados mediante la unin del antgeno a los receptores de
inmunoglobulinas de la superficie (sIg, surface Ig) de los linfocitos B. Los
linfocitos B tambin expresan en su superficie receptores para la regin Fc
de las molculas de IgG (CD32) y tambin receptores para los componentes
activados del complemento (C3d o CD21, C3b o CD35). La funcin bsica
de los linfocitos B es la produccin de anticuerpos. Los linfocitos B tambin
sirven como APC y son muy eficaces en el procesamiento de los antgenos.
Su funcin de presentacin de antgeno se ve potenciada por diversas cito-
cinas. Los linfocitos B maduros derivan de clulas precursoras de la mdu-
la sea que surgen constantemente a lo largo de la vida (fig. 372e-6).
El desarrollo de los linfocitos B puede separarse en dos fases: el desarro-
llo independiente de antgeno y el desarrollo dependiente de antgeno. El
primero se produce en los rganos linfoides primarios, como el hgado
fetal y la mdula sea y comprende todos los estadios de maduracin del
linfocito B hasta el linfocito B maduro con sIg positivo. El segundo est
dirigido por la interaccin del antgeno con la sIg+ del linfocito B, lo que
propicia la induccin de linfocitos B de memoria, cambio de clase de Ig y
formacin de clulas plasmticas. Los estadios de la maduracin depen-
diente de antgeno de los linfocitos B se producen en los rganos linfoides
secundarios, como los ganglios linfticos, el bazo y las placas de Peyer del
intestino. Al contrario que el repertorio de linfocitos T, generado en su
mayor parte en el timo antes del contacto con antgenos extraos, el reper-
torio de linfocitos B que expresa diversos lugares reactivos con el antgeno
se transforma por nuevas modificaciones de los genes de las Ig tras el con-
tacto con el antgeno (un proceso denominado hipermutacin somtica)
que tiene lugar en los centros germinales de los ganglios linfticos.
Durante el desarrollo de los linfocitos B, se genera una serie de reorde-
namientos genticos similares a los de los genes del TCR alfa, beta, gamma
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y delta que dan origen a la diversidad de la regin variable de la Ig en el
sitio donde se une con el antgeno. Para la cadena pesada se produce en
primer lugar un reordenamiento de los segmentos D con los segmentos J,
seguido del reordenamiento entre un segmento del gen V y la secuencia
recin formada D-J; el segmento C se alinea al complejo V-D-J para dar
lugar a un gen de cadena pesada de Ig funcional (V-D-J-C). Durante los
ltimos estadios se genera un gen de cadena ligera o , mediante el reor-
denamiento de un segmento V con un segmento J, dando lugar al final a
una molcula de Ig intacta compuesta de cadenas pesadas y ligeras.
El proceso de reordenamiento de los genes de Ig es regulado de manera
que resulte una especificidad de anticuerpo nica producida por cada lin-
focito B, con cada molcula de Ig compuesta por un tipo de cadena ligera
y un tipo de cadena pesada. Aunque cada linfocito B contiene dos copias
de genes de cadenas ligera y pesada de Ig, slo se reordena y expresa de
forma productiva un gen de cada tipo en cada linfocito B, un proceso de-
nominado exclusin allica.
Existen alrededor de 300 genes V y cinco genes J, con lo que el empa-
rejamiento de los genes V y J da lugar a ms de 1 500 combinaciones
diferentes de cadenas ligeras kappa. Existen alrededor de 70 genes V y 4
genes J para generar >280 combinaciones de cadenas ligeras lambda. El
nmero de cadenas ligeras diferentes que puede generarse se ve incremen-
tado por mutaciones somticas en los genes V y J, de forma que a partir de
una cantidad limitada de informacin gentica de una lnea germinal se
crea un gran nmero de especificidades posibles. Como se ha sealado
anteriormente, en el reordenamiento de los genes de las cadenas pesadas
de Ig, el dominio VH se crea por la unin de tres tipos de genes de lneas
germinales denominados VH, DH y JH, lo que incluso permite una mayor
diversidad en la regin variable de las cadenas pesadas que en las ligeras.
Los precursores de los linfocitos B ms inmaduros (clulas pro-B preco-
ces) carecen de Ig citoplsmicas (cIg, cytoplasmic Ig) y de sIg (fig. 372e-6).
Las clulas pre-B grandes se caracterizan por la adquisicin de pre-BCR de
superficie compuesto de cadenas pesadas (H, heavy) y una cadena ligera
pre-B, denominada LC. El LC es un receptor de cadena ligera sustitutivo
codificado por el locus de la cadena ligera 5 (el pre-BCR) y el segmento V
pre-B no reordenado. Las seales procedentes del estroma de la mdula sea,
en particular IL-7, dirigen la proliferacin y la maduracin de las clulas
pro-B y pre-B. El reordenamiento de la cadena ligera se produce en el estadio
de clula pre-B pequea, de modo que el BCR total se expresa en el esta-
dio de linfocito B inmaduro. Los linfocitos B inmaduros han reordenado los
genes de cadenas ligeras de las Ig y expresan sIgM. A medida que los linfoci-
tos B inmaduros evolucionan a linfocitos B maduros, expresan sIgD, as
como sIgM. En este momento, el desarrollo de la estirpe B en la mdula sea
se ha completado y los linfocitos B salen a la circulacin perifrica y migran
a los rganos linfoides secundarios para encontrar antgenos especficos.
En ocasiones, los reordenamientos aleatorios de los genes de Ig dan lugar
a anticuerpos autorreactivos y deben ponerse en funcionamiento mecanis-
mos para corregir esos errores. Uno de estos mecanismos es el corrector de
BCR (BCR editing), mediante el cual se mutan los BCR autorreactivos para
que no reaccionen con antgenos propios. Si el corrector de BCR no consi-
gue eliminar los linfocitos B autorreactivos, entonces dichos linfocitos B
autorreactivos sufren una seleccin negativa en la mdula sea mediante la
induccin de la apoptosis tras el encuentro del BCR con el antgeno propio.
Una vez que abandonan la mdula sea, los linfocitos B pueblan los
lugares de linfocitos B perifricos, como los ganglios linfticos y el bazo y
esperan el contacto con antgenos extraos que reaccionen con cada re-
linfocitos B maduros para proliferar y diferenciarse en clulas secretoras 372e-21
de inmunoglobulina (Ig).
Mediadores humorales de la inmunidad adaptativa: inmunoglobulinas Las
inmunoglobulinas son los productos de los linfocitos B diferenciados y
son los mediadores del componente humoral de la reaccin inmunitaria.
Las funciones principales de los anticuerpos son la unin especfica al
antgeno y la desactivacin o eliminacin de toxinas, microbios, parsitos
y otras sustancias extraas nocivas para el organismo. La base estructural
de la funcin de las molculas de Ig y de la organizacin de los genes que
las codifican, ha aportado nuevos puntos de vista sobre la participacin de
los anticuerpos en la inmunidad protectora normal, la lesin anatomopa-
tolgica mediada por complejos inmunitarios y la formacin de autoanti-
cuerpos contra determinantes del hospedador.
Todas las inmunoglobulinas tienen una estructura bsica de dos cade-
nas pesadas y dos cadenas ligeras (fig. 372e-8). El isotipo de la inmunoglo-
bulina (es decir, G, M, A, D, E) se determina por el tipo de cadena pesada
presente. Los isotipos IgG e IgA pueden dividirse a su vez en subclases
(G1, G2, G3, G4 y A1, A2) en funcin de determinantes antignicos espe-
cficos de las cadenas pesadas. Las caractersticas de las inmunoglobulinas
humanas se describen en el cuadro 372e-12. Las cuatro cadenas se unen
de forma covalente por medio de puentes disulfuro. Cada cadena se com-
pone de una regin V y de varias regiones C (tambin denominadas domi-

ceptor clonotpico de los linfocitos B. A medida que se produce la activa-
cin de los linfocitos B dirigida por antgeno, a travs del BCR, tiene lugar
un proceso denominado hipermutacin somtica, mediante el cual las mu-
taciones puntuales en los genes H y L reordenados producen un aumento
de las molculas sIg mutantes, algunas de las cuales se unen al antgeno
mejor que las molculas sIg originales. Por tanto, la hipermutacin som-
tica es un proceso mediante el cual los linfocitos B de memoria en los r-
ganos linfoides perifricos tienen los anticuerpos de mejor unin o de
mayor afinidad. Este proceso global de generar los mejores anticuerpos se
CAPTULO 372e
nios), formadas a su vez por unidades de unos 110 aminocidos. Las
cadenas ligeras tienen una regin variable (VL) y una regin constante
(CL); las cadenas pesadas tienen una regin variable (VH) y tres o cuatro
constantes (CH), dependiendo del isotipo. Como su nombre lo indica, las
regiones C estn formadas por secuencias homlogas y comparten la mis-
ma estructura primaria con todas las dems cadenas de isotipo y subclase
semejantes. Las regiones constantes participan en las funciones biolgicas
de las molculas de Ig. El dominio CH2 de la IgG y las unidades CH4 de la
IgM estn implicados en la unin de la porcin C1q del C1 durante la ac-

Introduccin al sistema inmunitario

denomina maduracin de la afinidad de los anticuerpos.
Los linfocitos que sintetizan IgG, IgA e IgE proceden de linfocitos B
maduros sIgM+ y sIgD+. El cambio de clase de Ig se produce en los gan-
glios linfticos y otros centros germinales de tejidos linfoides perifricos.
El CD40 en los linfocitos B y el ligando de CD40 en los linfocitos T cons-
tituyen una pareja crtica coestimulante del receptor-ligando de molculas
inmunitarias-estimulantes. Los pares de linfocitos B con CD40+ y linfoci-
tos T con ligando + de CD40 se unen y dirigen el cambio de Ig del linfoci-
to B mediante citocinas producidas por el linfocito T, como IL-4 y TGF-.
IL-1, IL-2, IL-4, IL-5 e IL-6 actan de manera sinrgica para dirigir los
tivacin del complemento. La regin CH situada en el extremo carboxlico
de la molcula de IgG, es decir, la regin Fc se une a los receptores Fc
(CD16, CD32, CD64) de la superficie de macrfagos, clulas dendrticas,
linfocitos NK, linfocitos B, neutrfilos y eosinfilos. La seccin Fc de IgA
se liga a FcR (CD89) y Fc de IgE se liga a FcR (CD23).
Las regiones variables (VL y VH) constituyen la regin de la molcula que
se une al anticuerpo (Fab). Dentro de ambas se encuentran las regiones hi-
pervariables (secuencias de variabilidad extrema) que constituyen lugares de
unin al antgeno nicos de cada molcula de Ig. El idiotipo se define como
la regin especfica de la porcin Fab de la molcula de Ig a la que se une el

CUADRO 372e12 Propiedades fsicas, qumicas y biolgicas de las inmunoglobulinas humanas

Propiedad IgG IgA IgM IgD IgE
Forma molecular habitual Monmero Monmero, dmero Pentmero, hexmero Monmero Monmero
Otras cadenas Ninguna Cadena J, SC Cadena J Ninguna Ninguna
Subclases G1, G2, G3, G4 A1, A2 Ninguna Ninguna Ninguna
Alotipos de cadenas pesadas Gm (=30) No A1, A2m (2) Ninguna Ninguna Ninguna
Masa molecular, kDa 150 160, 400 950, 1150 175 190
Nivel srico en el adulto 9.5-12.5 1.5-2.6 0.7-1.7 0.04 0.0003
medio, mg/mL
Porcentaje de Ig srica total 75-85 7-15 5-10 0.3 0.019
Vida media srica, das 23 6 5 3 2.5
Tasa de sntesis, mg/kg/da 33 65 7 0.4 0.016
Valencia de anticuerpo 2 2, 4 10, 12 2 2
Activacin de la va clsica +(G1, 2?, 3) ++
del complemento
Activacin de la va alterna- +(G4) + +
tiva del complemento
Unin celular mediante Fc Macrfagos, neutrfilos, linfo- Linfocitos Linfocitos Ninguna Clulas cebadas, basfi-
citos granulosos grandes los, linfocitos B
Propiedades biolgicas Transferencia placentaria, Inmunoglobulina secre- Respuesta primaria de Marcador de linfocitos B Alergia, respuestas anti-
anticuerpos de respuesta tora anticuerpos maduros parasitarias
secundaria para la mayor
parte de respuestas con-
tra patgenos
Fuente: Adaptado con autorizacin de L Carayannopoulos y JD Capra, en WE Paul (ed): Fundamental Immunology, 3rd ed. New York, Raven, 1993.
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 372e-22 antgeno. Los anticuerpos contra el idiotipo de la molcula de anticuerpo se
denominan anticuerpos antiidiotipo. La formacin de tales anticuerpos in
vivo durante una respuesta normal de anticuerpos de linfocitos B puede ge-
nerar una seal negativa (off) para que stas dejen de producir anticuerpos.
La IgG comprende casi 75 a 85% del total de las inmunoglobulinas sri-
cas. Las cuatro subclases de IgG se enumeran en funcin de su concentra-
cin srica, siendo la IgG1 la ms abundante y la IgG4 la menos. Las
subclases de IgG tienen inters clnico por su distinta capacidad de unirse a
los receptores para el Fc de los macrfagos y neutrfilos y activar el comple-
mento (cuadro 372e-12). Adems, los dficit selectivos de ciertas subclases
de IgG ocasionan sndromes clnicos en los que el paciente es en particular
vulnerable a las infecciones bacterianas. Los anticuerpos IgG suelen ser el
anticuerpo predominante tras la nueva induccin (prueba de provocacin)
del hospedador con el antgeno (respuesta de anticuerpos secundaria).
Los anticuerpos IgM circulan normalmente como pentmeros de 950 kDa
formados por monmeros bivalentes de 160 kDa unidos por una molcula
llamada cadena J, una molcula de 15 kDa diferente de las inmunoglobulinas
que tambin polimeriza las molculas de IgA. La IgM es la primera inmuno-
globulina que aparece en la reaccin inmunitaria (respuesta de anticuerpos
primaria) y el tipo inicial de anticuerpo sintetizado por el recin nacido. La
IgM de membrana en forma monomrica tambin acta como un importante
receptor de antgeno en la superficie de los linfocitos B maduros (fig. 372e-12).
La IgM es un componente importante de los complejos inmunitarios en las
enfermedades autoinmunitarias. Por ejemplo, los anticuerpos IgM contra las
molculas de IgG (factor reumatoide) estn presentes en ttulos altos en la ar-
PARTE 15
tritis reumatoide, otras enfermedades del colgeno y algunas enfermedades
infecciosas (endocarditis bacteriana subaguda).
La IgA constituye slo 7 a 15% de las inmunoglobulinas sricas, pero es
la clase de inmunoglobulina predominante en las secreciones. La IgA en
las secreciones (lgrimas, saliva, secreciones nasales y del aparato digesti-
vo y leche humana) se encuentra en forma de IgA secretora (sIgA), un
polmero que consta de dos IgA monomricas, una molcula de unin
Trastornos inflamatorios y reumatolgicos mediados por inmunidad
llamada cadena J y una glucoprotena denominada protena secretora. De
las dos subclases de IgA, la IgA1 se encuentra bsicamente en el suero,
mientras que la IgA2 es ms prevalente en las secreciones. La IgA fija el
complemento a travs de la va alternativa y tiene una potente actividad
antiviral en los seres humanos al evitar la unin de los virus a las clulas
epiteliales respiratorias y gastrointestinales.
La IgD se encuentra en cantidades mnimas en el suero y junto con la IgM
es uno de los principales receptores de antgeno de la superficie del linfocito
B. Presente en el suero en concentraciones muy bajas, la IgE es la principal
clase de inmunoglobulina implicada en armar a las clulas cebadas y los
basfilos, unindose a estas clulas a travs de la regin Fc. La unin cruzada
del antgeno con varias molculas de IgE presentes en la superficie de los
basfilos y clulas cebadas da lugar a la liberacin de los mediadores de la
respuesta de hipersensibilidad inmediata (alergia) (cuadro 372e-12).
INTERACCIONES CELULARES EN LA REGULACIN
DE LA RESPUESTA INMUNITARIA NORMAL
El resultado neto de la activacin de los componentes humorales (linfoci-
tos B) y celulares (linfocitos T) del sistema inmunitario adaptativo por
antgenos extraos es la eliminacin de los mismos por los linfocitos T
efectores especficos, directamente o en combinacin con anticuerpos es-
pecficos. La figura 372e-2 es un esquema simplificado de las respuestas de
los linfocitos T y B que ilustra algunas de estas interacciones celulares.
La expresin de la funcin de las clulas del sistema inmunitario adapta-
tivo es el resultado de una serie compleja de fenmenos inmunorregulado-
res que tienen lugar en fases. Tanto los linfocitos T como los linfocitos B
realizan funciones inmunitarias y cada uno de ellos, cuando recibe las sea-
les adecuadas, pasa a travs de estadios, desde la activacin y la induccin,
hasta las funciones efectoras, pasando por la proliferacin y la diferencia-
cin. La funcin efectora expresada puede ser el punto final de una respues-
ta, como la secrecin de anticuerpos por una clula plasmtica diferenciada,
o actuar como funcin reguladora que module otras funciones, como suce-
de en los linfocitos T CD4+ o CD8+ que regulan la diferenciacin de los
linfocitos B y la activacin de los linfocitos T citotxicos CD8+.
Los linfocitos T CD4 colaboradores (o inductores) pueden subdividirse
en funcin de las citocinas que producen (fig. 372e-2). Los linfocitos T
colaboradores del tipo TH1 activados secretan IL-2, IFN-, IL-3, TNF-,
GM-CSF y TNF-, mientras que los linfocitos T colaboradores del tipo
TH2 activados secretan IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13. Los linfocitos
T CD4+ TH1, mediante la produccin de IFN-, desempean una funcin
primordial en la mediacin de la destruccin intracelular por diversos pa-
tgenos. Los linfocitos T CD4+ TH1 tambin ayudan a los linfocitos T en
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la generacin de clulas citotxicas y algunos tipos de anticuerpos opsoni-
zantes y por lo general responden a antgenos que inducen respuestas in-
munitarias de hipersensibilidad retardada para muchas bacterias y virus
intracelulares (como el VIH o M. tuberculosis). En cambio, los linfocitos
TH2 desempean una funcin fundamental en la regulacin de la inmuni-
dad humoral y el cambio de isotipo. Adems, los linfocitos TH2, mediante
la produccin de IL-4 e IL-10, regulan la intensidad de las respuestas pro-
inflamatorias mediadas por linfocitos TH1 (cuadro 372e-2). Adems, los
linfocitos T CD4+ TH2 cooperan con los linfocitos B en la produccin de
Ig especficas y responden a antgenos que precisan grandes concentracio-
nes de anticuerpos para su eliminacin (bacterias encapsuladas extracelu-
lares como Streptococcus pneumoniae y ciertas infecciones parasitarias). Se
describi un nuevo subgrupo de la familia TH llamado TH17, caracteriza-
do porque estas clulas secretan citocinas como IL-17, IL-22 e IL-26. Los
linfocitos TH17 participan en los trastornos inflamatorios autoinmunita-
rios, adems de la defensa contra bacterias extracelulares y hongos, sobre
todo en mucosas. En resumen, el tipo de respuesta celular T generada en
una reaccin inmunitaria depende de los PAMP microbianos que se pre-
senten a las DC, de los TLR en las DC que se activen, de los tipos de DC
que se activen y de las citocinas que se produzcan (cuadro 372e-4). Por lo
general, las clulas dendrticas mieloides producen IL-12 y activan las res-
puestas del linfocito T TH1 que propician la induccin de IFN- y de
linfocitos T citotxicos, as como el producto de las clulas dendrticas
plasmocitoides IFN-, originando respuestas de TH2 que inducen la pro-
duccin de IL-4 y aumentan las respuestas hacia los anticuerpos.
Como se muestra en las figuras 372e-2 y 372e-3, tras la activacin por las
clulas dendrticas, se generan subgrupos de linfocitos T que producen IL-
2, IL-3, IFN- y/o IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, que ejercen influencias
positivas y negativas en los linfocitos T y B efectores. Para los linfocitos B,
los efectos trficos estn mediados por diferentes citocinas, ante todo IL-3,
IL-4, IL-5 e IL-6 derivadas de los linfocitos T, que actan en estadios se-
cuenciales de la maduracin de los linfocitos B y dan lugar a la prolifera-
cin, diferenciacin y, por ltimo, secrecin de anticuerpos de los linfocitos
B. Para los linfocitos T citotxicos, los factores trficos comprenden la se-
crecin por los linfocitos T inductores de IL-2, IFN- e interleucina 12.
Una variedad importante de linfocito T inmunomodulador que regula
las respuestas inmunitarias es el linfocito T regulador CD4+ y CD8+. Estas
clulas expresan de manera constitutiva la cadena alfa del receptor IL-2
(CD25), producen grandes cantidades de IL-10 y pueden suprimir las res-
puestas de los linfocitos T y B. Los linfocitos T reguladores son inducidos
por las clulas dendrticas inmaduras y tienen una funcin muy importante
en conservar la tolerancia hacia los autoantgenos en la periferia. La prdida
de estos linfocitos T reguladores es la causa de la autoinmunidad especfica
para cada rgano en los ratones como tiroiditis, adrenalitis u ovaritis au-
toinmunitarias (vase Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad, ms ade-
lante en este captulo). Adems, los linfocitos T reguladores participan en la
regulacin de la magnitud y duracin de las respuestas inmunitarias a los
microorganismos. En condiciones normales, una vez que la respuesta in-
munitaria inicial ha eliminado al microorganismo, los linfocitos T regula-
dores se activan para suprimir la respuesta contra el microorganismo y para
prevenir el dao al hospedador. Algunos microorganismos se han adaptado
para inducir la activacin de los linfocitos T reguladores en el sitio de la
infeccin y facilitar la infeccin y supervivencia de los parsitos. En la infec-
cin por Leishmania, el parsito local induce la acumulacin de linfocitos T
reguladores en el sitio de la infeccin cutnea y amortigua la respuesta de
los mismos linfocitos T contra Leishmania impidiendo de esta manera la
eliminacin del parsito. Se piensa que muchas infecciones crnicas, como
la causada por M. tuberculosis, conllevan una activacin anormal de los
linfocitos T reguladores que impide la eliminacin del microorganismo.
Aunque los linfocitos B reconocen los antgenos nativos mediante recep-
tores de Ig de su superficie, requieren la ayuda de los linfocitos T para gene-
rar anticuerpos de gran afinidad de isotipos mltiples que sern los ms
eficaces para eliminar el antgeno extrao. Esta dependencia de los linfoci-
tos T quiz intervenga en la regulacin de las respuestas de los linfocitos B
y en la proteccin frente a una produccin excesiva de autoanticuerpos. Las
interacciones entre linfocitos B y T que originan la produccin de anticuer-
pos de gran afinidad requieren: 1) procesamiento de un antgeno nativo
por los linfocitos B y expresin de fragmentos peptdicos en su superficie
para su presentacin a los linfocitos TH, 2) unin de los linfocitos B tanto al
complejo receptor de linfocitos T como a su ligando de CD40, 3) induccin
del proceso denominado cambio de isotipo de anticuerpo en clonas de linfo-
citos B especficas de antgenos y 4) induccin del proceso de maduracin
de la afinidad de los anticuerpos en los centros germinales de los folculos de
linfocitos B de los ganglios linfticos y el bazo.
 Los linfocitos B no expuestos expresan IgD e IgM de superficie celular
y el contacto inicial del antgeno con estas clulas se produce mediante la
unin de la IgM de su superficie al antgeno nativo. Las citocinas de los
linfocitos T, liberadas tras el contacto del linfocito TH2 con los linfocitos B
o mediante un efecto de espectador, inducen cambios en la conforma-
cin de los genes de las Ig que promueven la recombinacin de stos. Di-
chos acontecimientos generan entonces el cambio de la expresin de los
exones de la cadena pesada en un linfocito B estimulado y ello conlleva la
secrecin de anticuerpos de tipo IgG, IgA o, en algunos casos, IgE, con la
misma especificidad de antgeno de la regin V que el anticuerpo IgM
original, para reaccionar contra una amplia variedad de bacterias extrace-
lulares, protozoarios y helmintos. La expresin del ligando de CD40 por
los linfocitos T activados resulta esencial para la induccin del cambio de
isotipo de anticuerpos de los linfocitos B y para la respuesta de los linfoci-
tos B a las citocinas. Los pacientes con mutaciones en el ligando de CD40
de los linfocitos T tienen linfocitos B que son incapaces de desarrollar un
cambio isotpico, lo que se traduce en la ausencia de produccin de linfo-
citos B de memoria y en el sndrome de inmunodeficiencia denominado
sndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X (cap. 374).
TOLERANCIA INMUNITARIA Y AUTOINMUNIDAD
La tolerancia inmunitaria se define como la falta de activacin de la autorre-
accin patgena. Las enfermedades autoinmunitarias son sndromes causa-
dos por la activacin de linfocitos T, B o ambos, sin que haya indicios de
otras causas como infeccin o cncer (cap. 377e). Antes se pensaba que la
tolerancia inmunitaria y la autoinmunidad se excluan mutuamente, pero
ahora se sabe que ambas existen en las personas sanas y, cuando son anor-
males, representan extremos de lo normal. Por ejemplo, ahora se sabe que
es necesario que existan linfocitos T y B poco reactivos con los autoantge-
nos de la periferia para su supervivencia. De igual forma, se necesita una
autorreaccin reducida y un reconocimiento mnimo de los timocitos con-
tra los autoantgenos en el timo para que: 1) los linfocitos T normales sean
seleccionados en forma positiva para sobrevivir y abandonen al timo para
responder a los microorganismos extraos en la periferia y 2) los linfocitos
T muy reactivos a los autoantgenos sean seleccionados en forma negativa
y se destruyan para evitar su presencia en la periferia (tolerancia central).
Sin embargo, no todos los autoantgenos se expresan en el timo para elimi-
nar a los linfocitos T muy autorreactivos y existen tambin mecanismos
para inducir la tolerancia perifrica de los linfocitos T. A diferencia de la
presentacin de los antgenos microbianos por medio de clulas dendrti-
cas maduras, la presentacin de los autoantgenos por medio de clulas
dendrticas inmaduras no activa ni madura a las clulas dendrticas para
que expresen molculas con gran actividad coestimuladora, como B7-1
(CD80) o B7-2 (CD86). Cuando las clulas dendrticas que expresan au-
toantgenos en el contexto de molculas de HLA estimulan a los linfocitos
T perifricos, lo hacen de tal manera que permanecen vivas pero anrgicas,
es decir, sin producir respuesta, hasta que tienen contacto con una clula
dendrtica con mltiples molculas coestimuladoras que expresan antge-
nos microbianos. En este ltimo contexto, los linfocitos T normales se acti-
van para responder al microorganismo. Si los linfocitos B tienen BCR muy
reactivos, lo normal es que se eliminen en la mdula sea o que se edite el
receptor para que se exprese un receptor menos reactivo. Aunque muchas
de las enfermedades autoinmunitarias se caracterizan por la produccin de
autoanticuerpos anormales o patgenos (cuadro 372e-13), la mayor parte
es causada por una reaccin excesiva y combinada de linfocitos T y B.
Varios factores contribuyen a la gnesis de los sndromes de las enfer-
medades autoinmunitarias clnicas, como son la predisposicin gentica
(cuadro 372e-13), algunos estimulantes inmunitarios ambientales como
frmacos (p. ej., procainamida y difenilhidantoinato en casos de lupus erite-
matoso diseminado medicamentoso), desencadenantes infecciosos (como
virus de Epstein-Barr y produccin de autoanticuerpos contra eritrocitos
y plaquetas) y prdida de linfocitos T reguladores (que causan tiroiditis,
suprarrenalitis y ovaritis).
Inmunidad en las supercies de mucosas La mucosa que reviste los aparatos
respiratorio, digestivo y genitourinario, la conjuntiva, el odo interno y los
conductos de todas las glndulas exocrinas contienen clulas del sistema
inmunitario de la mucosa innato y adaptativo que protege estas superficies
contra microorganismos patgenos. En el adulto sano, el tejido linfoide
relacionado con la mucosa (MALT, mucosa-associated lymphoid tissue)
contiene 80% de todas las clulas inmunitarias del organismo y constituye
el rgano linfoide ms grande de los mamferos.
El MALT tiene tres funciones principales: 1) proteger las mucosas contra
microorganismos patgenos invasores, 2) prevenir la captacin de antgenos
extraos de los alimentos, microorganismos comensales y microorganismos
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patgenos y partculas de materia presentes en el aire y 3) prevenir las res- 372e-23
puestas inmunitarias patolgicas de antgenos extraos si atraviesan las ba-
rreras mucosas del cuerpo (fig. 372e-9).
El MALT es un sistema de compartimientos de clulas inmunitarias que
funciona de modo independiente de los rganos inmunitarios generales. En
tanto que los rganos inmunitarios generales bsicamente se encuentran
estriles en condiciones normales y responden enrgicamente a microorga-
nismos patgenos, las clulas inmunitarias del MALT continuamente entran
en contacto con protenas extraas y bacterias comensales y deben seleccio-
nar a los antgenos patgenos que es necesario eliminar. El MALT contiene
centros de clulas inmunitarias anatmicamente definidos en el intestino,
las amgdalas, el apndice y zonas peribronquiales que son sitios donde se
desencadenan las respuestas inmunitarias de la mucosa. A partir de estos
sitios, los linfocitos T y B inmunitarios se desplazan a sitios efectores en el
parnquima de la mucosa y las glndulas exocrinas donde las clulas inmu-
nitarias de la mucosa eliminan clulas infectadas por microorganismos pa-
tgenos. Adems de las respuestas inmunitarias de la mucosa, todos los
sitios de mucosas tienen barreras mecnicas y qumicas potentes y funcio-
nes de limpieza para repeler a los microorganismos patgenos.
Los componentes fundamentales del MALT incluyen clulas epiteliales
especializadas denominadas clulas de membrana o M que captan an-
tgenos y los presentan a las clulas dendrticas u otras clulas presentado-
ras de antgeno (APC). Las clulas efectoras en el MALT incluyen linfocitos
CAPTULO 372e
B que producen anticuerpos neutralizantes contra patgenos que corres-
ponden a IgA secretora, as como isotipo IgG, linfocitos T que producen
citocinas en forma similar a las que se producen en la respuesta general del
sistema inmunitario, as como linfocitos T colaboradores y T citotxicos
que responden a clulas infectadas por microorganismos patgenos.
La IgA secretora se produce en cantidades >50 mg/kg de peso corporal
por 24 h y funciona inhibiendo la adherencia bacteriana, inhibe la absorcin
de macromolculas en el intestino, neutraliza virus e intensifica la elimina-
cin de antgeno en el tejido al unirse a IgA y mediante el transporte media-
Introduccin al sistema inmunitario
do por receptor de complejos inmunitarios a travs de las clulas epiteliales.
Estudios recientes han demostrado la importancia del intestino comensal
y otras bacterias de la mucosa para la salud del sistema inmunitario humano.
La flora comensal normal desencadena fenmenos antiinflamatorios en el
intestino y protege a las clulas epiteliales de microorganismos patgenos a
travs de los TLR y sealizacin de otros receptores de reconocimiento de
patrones (PRR). Cuando el intestino sufre agotamiento de la flora comensal
normal, el sistema inmunitario se vuelve anormal, con prdida de la funcin
TH1 de los linfocitos T. El restablecimiento de la microflora intestinal normal
restaura el equilibrio en los ndices de linfocito T colaborador que caracteri-
zan al sistema inmunitario normal. Cuando la barrera intestinal se encuentra
intacta, o los antgenos no atraviesan el epitelio intestinal, o cuando existen
microorganismos patgenos, una respuesta inmunitaria de MALT autolimi-
tada y protectora elimina el microorganismo patgeno (fig. 372e-9). Sin em-
bargo, si se destruye la barrera intestinal, las respuestas inmunitarias a los
antgenos de la flora comensal producen enteropata inflamatoria como en-
fermedad de Crohn y, tal vez, colitis ulcerosa (fig. 372e-9) (cap. 351). Las
respuestas inmunitarias del MALT no controladas a antgenos alimentarios,
como el gluten, pueden causar enfermedad celiaca (cap. 351).
REGULACIN CELULAR Y MOLECULAR DE LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA
El proceso de la apoptosis (muerte celular programada) cumple una fun-
cin crtica en la regulacin de las respuestas inmunitarias normales al
antgeno. En general, existe una gran variedad de estmulos que desenca-
dena una de las vas apoptsicas para eliminar a las clulas infectadas con
microorganismos, eliminar a las clulas con un DNA daado o eliminar a
las clulas inmunitarias activadas que ya no se necesitan (fig. 372e-10). La
familia ms grande conocida de receptores de la muerte es la familia del
receptor para el factor de necrosis tumoral (TNF-R) [TNF-R1, TNF-R2,
Fas (CD95), receptor de la muerte 3 (DR3), receptor de la muerte 4 (DR4;
receptor 1 para el ligando incluido el TNF relacionado con apoptosis
{TRAIL-R1} y el receptor de la muerte 5 (DR5, TRAIL-R2)]; todos sus li-
gandos son integrantes de la familia del TNF-. La unin de los ligandos
con estos receptores de muerte origina una secuencia de seales que inclu-
ye la activacin de la familia de molculas de la caspasa, lo que induce la
fragmentacin del DNA y la muerte celular. Las otras dos vas de muerte
celular programada comprenden a p53 nuclear en la eliminacin de las
clulas con un DNA anormal y citocromo c mitocondrial para inducir la
muerte celular en las clulas daadas (fig. 372e-10). Se han descrito varias
enfermedades del ser humano que resultan o se acompaan de genes de
apoptosis mutados (cuadro 372e-14). Comprenden mutaciones en los ge-
nes de Fas y ligando Fas en los sndromes autoinmunitarios y linfoprolife-
 372e-24 CUADRO 372e13 Autoantgenos recombinantes o purificados reconocidos por los autoanticuerpos vinculados con las enfermedades autoinmunitarias
en el ser humano
Autoantgeno Enfermedades autoinmunitarias Autoantgeno Enfermedades autoinmunitarias
Autoinmunidad citoespecfica u organoespecfica
Actina F Hepatitis autoinmunitaria Peroxidasa tiroidea Tiroiditis autoinmunitaria de Hashimoto
Antgeno relacionado con la funcin Artritis de Lyme resistente Protena bactericida/que incrementa Vascultides de fibrosis qustica
leucoctica (LFA-1) al tratamiento la permeabilidad (Bpi)
Citocromo P-450 2D6 (CYP2D6) Protena bsica de mielina Esclerosis mltiple, enfermedades
Hepatitis autoinmunitaria
desmielinizantes
Coactivador de transcripcin p75 Dermatitis atpica Protena compartida por tiroides y Oftalmopata relacionada con tiroides
Coilina p-80 Dermatitis atpica msculos oculares
Colgeno tipo IV-cadena alfa 3 Receptor adrenrgico beta Miocardiopata dilatada
Sndrome de Goodpasture
Receptor de acetilcolina Miastenia grave
Complejo de piruvato deshidrogena- Cirrosis biliar primaria
sa-E2 (PDC-E2) Receptor de asialoglucoprotena Hepatitis autoinmunitaria
Receptor de glutamato (GLUR) Encefalitis de Rasmussen
Descarboxilasa de L-aminocidos Sndrome poliendocrino autoinmunita-
aromticos rio de tipo 1 (APS-1) Receptor de insulina Resistencia a la insulina tipo B, acantosis,
lupus eritematoso sistmico (SLE)
Desmina Enfermedad de Crohn, arteriopata
Receptor de tirotropina Enfermedad de Graves
coronaria
Receptor sensible al calcio Hipoparatiroidismo adquirido
Desmoglena 1 Pnfigo foliceo
SOX-10 Vitligo
Desmoglena 3 Pnfigo vulgar Tiroglobulina Tiroiditis autoinmunitaria
PARTE 15

Enzima que desdobla la cadena late- Sndrome poliglandular autoinmunitario-1 Tirosina hidroxilasa Sndrome poliglandular autoinmunitario-1
ral de colesterol (CYPIIa)
Tirosinasa Vitligo, melanoma metastsico
Factor intrnseco tipo 1 Anemia perniciosa Traductor del nucletido de adenina Miocardiopata dilatada, miocarditis
Ganglisidos GM Sndrome de Guillain-Barr (ANT)
Transglutaminasa hstica Enfermedad celiaca
Glucoprotena de mielina de oligo- Esclerosis mltiple
dendrocitos (MOG) Transportador paralelo de yoduro de Enfermedad de Graves, hipotiroidismo
sodio (NIS) autoinmunitario
Trastornos inflamatorios y reumatolgicos mediados por inmunidad

Glucoprotena relacionada con la Polineuropata

mielina (MAG) Triptfano hidroxilasa Sndrome poliglandular autoinmunitario-1

Glutamato descarboxilasa (GAD65) Diabetes tipo 1, sndrome de hombre

rgido
H/K ATPasa Gastritis autoinmunitaria
17- hidroxilasa (CYP17) Sndrome poliglandular autoinmunita-
rio- 1
21-hidroxilasa (CYP21) Enfermedad de Addison
IA-2 (ICA512) Diabetes tipo 1
Insulina Diabetes tipo 1, sndrome de hipogluce-
mia por insulina (enfermedad de Hirata)
Miosina Fiebre reumtica
Autoinmunidad sistmica
ACTH Deficiencia de ACTH Polimerasa I-III de RNA (RNP) Esclerosis sistmica, SLE
Anhidrasa carbnica II SLE, sndrome de Sjgren, esclerosis sis- Protena de reconocimiento de sea- Polimiositis
tmica les (SRP54)
Protena hemidesmosmica 180 Penfigoide ampolloso, herpes gestacio-
ATPasa dependiente de DNA estimu- Dermatomiositis
nal, penfigoide cicatrizal
lada por nuclesido
Protenas relacionadas con el Esclerosis sistmica
Cardiolipina SLE, sndrome antifosfolpidos centrmero
Colgeno (mltiples tipos) Artritis reumatoide (RA), SLE, esclerosis Proteinasa 3 (PR3) Granulomatosis con poliangitis
sistmica progresiva (Wegener), sndrome de Churg-Strauss
Fibrilarina Esclerodermia Queratina RA
Fibronectina SLE, RA, morfea Receptor de IgE Urticaria idioptica crnica
Sintetasa de aminoacil-tRNA (varias) Polimiositis, dermatomiositis
Glucoprotena beta II (B2-GPI) Sndrome primario antifosfolpidos
Sintetasa de histidil-tRNA Miositis, dermatomiositis
Glucosa-6-fosfato isomerasa RA
Topoisomerasa-1 (Scl-70) Esclerodermia, sndrome de Raynaud
Golgina (95, 97, 160, 180) protenas Sndrome de Sjgren, SLE, RA, varios tras- Tubulina Enfermedad heptica crnica, leishma-
de golpe de calor tornos relacionados con la inmunidad niasis visceral
Histona H2A-H2B-DNA SLE Vimentina Enfermedad autoinmunitaria sistmica
Ku-DNA-protena cinasa SLE
Mieloperoxidasa Glomerulonefritis necrosante y semilu-
nar (NCGN), vasculitis sistmica
Nucleoprotena Ku fosfoprotena La Sndromes de tejido conjuntivo
(La 55-B) sndrome de Sjgren
(Contina)

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 CUADRO 372e13 Autoantgenos recombinantes o purificados reconocidos por los autoanticuerpos vinculados con las enfermedades autoinmunitarias 372e-25
en el ser humano Continuacin
Autoantgeno Enfermedades autoinmunitarias Autoantgeno Enfermedades autoinmunitarias
Autoinmunidad a protenas plasmticas y citocinas
C1q SLE, glomerulonefritis membranoprolife- IgA Inmunodeficiencia relacionada con SLE,
rativa (MPGN) anemia perniciosa, tiroiditis, sndrome
de Sjgren y hepatitis activa crnica
Citocinas (IL-1, IL-1, IL-6, IL-10, LIF) RA, esclerosis sistmica, sujetos sanos
Inhibidor de C1 Deficiencia autoinmunitaria de C1
Factor II, factor V, factor VII, factor VIII, Prolongacin del tiempo de coagula-
factor IX, factor X, factor XI, trom- cin LDL oxidados (OxLDL) Aterosclerosis
bina, vWF
Glucoprotena IIb/IIIg y Ib/IX Prpura trombocitopnica autoinmuni-
taria
Autoinmunidad paraneoplsica y relacionada con cncer
Anfifisina Neuropata, cncer pulmonar microc- Protena Ri Ataxia paraneoplsica con opsoclono y
tico mioclono
Ciclina B1 Carcinoma hepatocelular Protena Yo Degeneracin cerebelosa paraneoplsica
Conductos de calcio controlados por Sndrome miastnico de Lambert-Eaton Protenas Hu Encefalomielitis paraneoplsica
voltaje Receptor nicotnico de acetilcolina Neuropata autnoma subaguda, cncer
Desmoplaquina Pnfigo paraneoplsico neuronal
Espectrina beta IV Sndrome de neurona motora inferior Recoverina Retinopata relacionada con cncer

CAPTULO 372e
Gefirina Sndrome de hombre rgido paraneopl- Sinaptotagmina Sndrome miastnico de Lambert-Eaton
sico Topoisomerasa II de DNA Cncer heptico
p53 Cncer, SLE
p62 (protena de unin de IGF-II Carcinoma hepatocelular (China)
mRNA)
Fuente: Tomado con autorizacin de A Lernmark et al.: J Clin Invest 108:1091, 2001.

Introduccin al sistema inmunitario

Barrera especializada para Barrera intacta Barrera filtrante
la captacin de antgeno

FAE transporta antgenos

hacia la placa de Peyer Ningn antgeno El antgeno entra
en lmina propia en la lmina propia Citocinas
rompen
Apoptosis el epitelio
de linfocitos T

Sensibilizacin
del linfocito T

Emigracin
INF
TNF
Respuesta
del linfocito T
Ciclo vicioso
Ganglio de inflamacin
linftico Extravasacin hacia la lmina propia crnica
mesentrico

Sangre

FIGURA 372e9. El aumento en la permeabilidad epitelial es importante para el desarrollo de la inflamacin intestinal crnica mediada por el linfocito T.
Los linfocitos T CD4 activados por antgenos intestinales en las placas de Peyer migran a la lmina propia (LP). En individuos sanos, estas clulas mueren por apoptosis.
El incremento en la permeabilidad epitelial permite que suficiente antgeno entre a la LP para detonar la activacin de linfocito T, romper la tolerancia mediada por
citocinas inmunosupresoras y tal vez linfocitos T reguladores. Las citocinas proinflamatorias aumentan asimismo la permeabilidad epitelial, estableciendo un ciclo vi-
cioso de inflamacin crnica. (De TT MacDonald et al.: Science 307:1920, 2005; con autorizacin.)

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 372e-26 Mediada por receptor de la muerte Mediada por mitocondrias efectoras especficas e inespecficas por los componentes del
complemento, las citocinas, cininas, metabolitos del cido araqui-
(FAS, TNF, TRAIL) (Radiacin )
dnico y los productos de las clulas cebadas y basfilos, y 5) par-
Ligando de ticipacin de macrfagos, neutrfilos y linfocitos en la destruccin
la muerte Radicales de oxgeno Dao al DNA del antgeno, con la eliminacin final de las partculas del antgeno
por fagocitosis (por macrfagos o neutrfilos) o por un mecanis-
mo citotxico directo (que implica a macrfagos, neutrfilos, clu-
Receptor de BIM, PUMA, otras las dendrticas [DC] y linfocitos). En circunstancias normales, el
la muerte protenas slo para BH3
avance ordenado de los sistemas de defensa a travs de estas fases
? da lugar a una reaccin inmunitaria e inflamatoria bien controlada
que protege al hospedador del antgeno nocivo. Sin embargo, una
BCL-XL-BCL2 BCL2-BCL-XL disfuncin de cualesquiera de estos sistemas de defensa puede le-
sionar los tejidos del hospedador e inducir el desarrollo de una
FADD enfermedad clnica. Adems, en el caso de ciertos patgenos y an-
BAX BAK
tgenos, la propia respuesta inmunitaria puede contribuir de forma
Caspasa 8 c-FLIP
sustancial a la lesin hstica. Por ejemplo, la respuesta inmunita-
IAPS tBID
ria e inflamatoria en el cerebro ante ciertos patgenos, como M.
tuberculosis, puede causar gran parte de la morbilidad de tal mi-
croorganismo en este sistema orgnico (cap. 202). Asimismo, la
SMAC/DIABLO BID
morbilidad vinculada a determinadas neumonas, como la causa-
Citocromo c da por Pneumocystis jiroveci, puede asociarse ms a los infiltrados
SMAC/DIABLO
Caspasa 3 inflamatorios que a los efectos destructivos sobre los tejidos del
microorganismo en s (cap. 244).
Citocromo c
APAF1 Base molecular de las interacciones linfocito-clula endotelial El con-
PARTE 15

trol de los modelos de circulacin de los linfocitos entre el torrente

Corte de sustrato
sanguneo y los rganos linfoides perifricos opera en las interac-
ciones linfocito-clula endotelial para controlar la especificidad del
Activacin de la caspasa 9 subgrupo de linfocitos que entra en estos rganos. De forma simi-
lar, las interacciones linfocito-clula endotelial regulan la entrada de
Apoptosis
Apoptosis IAPS
los linfocitos en los tejidos inflamados. La expresin de las molcu-
las de adherencia en los linfocitos y las clulas endoteliales regula la
retencin y posterior salida de los linfocitos dentro de los lugares de
Trastornos inflamatorios y reumatolgicos mediados por inmunidad

estimulacin antignica en los tejidos, retrasando la salida de las

FIGURA 372e10. Vas de apoptosis celular. Existen dos vas principales de apoptosis: clulas de los tejidos y evitando la reentrada a la reserva de los lin-
la va del receptor de la muerte, que est mediada por la activacin de receptores de la focitos circulantes (fig. 372e-11). Todos los tipos de migracin de
muerte y la va mitocondrial regulada por BCL2, que est mediada por estmulos nocivos los linfocitos comienzan con la unin del linfocito a regiones espe-
que al final causan lesin mitocondrial. La unin de los receptores de la muerte con sus cializadas de los vasos, denominadas vnulas endoteliales altas
ligandos atrae a la protena adaptadora dominio de la muerte relacionado con FAS (HEV, high endothelial venules). Un concepto importante es que las
(FADD). A su vez, FADD atrae a la caspasa 8, que al final activa a la caspasa 3, la caspasa molculas de adhesin por lo general no se unen a sus ligandos has-
ejecutora clave. La protena celular inhibidora de FLICE (c-FLIP) puede inhibir o potenciar
ta un cambio conformacional (activacin de ligando) en la molcu-
la unin de FADD y caspasa 8, segn su concentracin. En la va intrnseca, las protenas
proapoptsicas BH3 se activan por estmulos nocivos que interactan e inhiben a la BCL2 la de adherencia que permita su unin al ligando. La induccin de
proapoptsica o BCL-XL. Por tanto, BAX y BAK quedan libres para inducir la permeabiliza- un determinante dependiente de la conformacin en una molcu-
cin mitocondrial, con liberacin del citocromo c, lo que al final induce la activacin de la la de adherencia se puede conseguir por medio de las citocinas o
caspasa 9 a travs del apoptosoma. Despus, la caspasa 9 activa a la caspasa 3. Tambin mediante la unin de otras molculas de adherencia a la clula.
se libera SMAC/DIABLO despus de la permeabilizacin mitocondrial y bloquea la activi- La primera fase de las interacciones linfocito-clula endotelial,
dad de los inhibidores de la protena de apoptosis (IAP), lo cual inhibe la activacin de la fase de fijacin y movimiento, se produce cuando los leucocitos
la caspasa. Existe una comunicacin cruzada potencial entre las dos vas, mediada por la abandonan la corriente del flujo de clulas sanguneas en una
forma trunca de BID (tBID) que se produce por divisin de BID mediada por la caspasa 8. vnula poscapilar y se mueven pegados a sus clulas endoteliales
tBID inhibe la va de BCL2-BCL-XL y activa a BAX y BAK. An se debate (indicada por el
(fig. 372e-11). Este movimiento est mediado por la l-selectina
signo de interrogacin) si las molculas BH3 proapoptsicas (p. ej., BIM y PUMA) actan en
forma directa sobre BAX y BAK para inducir la permeabilidad mitocondrial o si actan slo (LECAM-1, LAM-1, CD62L) y disminuye el tiempo de trnsito
en BCL2-BCL-XL. APAF1, factor 1 activador de la proteasa apoptsica; BH3, homlogo de celular a travs de las vnulas, proporcionando tiempo para la ac-
BCL; TNF, factor de necrosis tumoral; TRAIL, ligando inductor de apoptosis relacionado con tivacin de las clulas adherentes.
TNF. (Tomado con autorizacin de RS Hotchkiss et al.: N Engl J Med 361:1570, 2009.) La segunda fase de las interacciones linfocito-clula endotelial,
el reposo estable dependiente de activacin de la adherencia firme,
precisa la activacin de los linfocitos por quimiotaxinas o por cito-
rativos y varias asociaciones de mutaciones genticas en la va apoptsica cinas derivadas de las clulas endoteliales. Las citocinas que se cree inter-
con sndromes malignos. vienen en la activacin de las clulas adherentes son los miembros de la
familia IL-8, el factor de activacin plaquetaria, el leucotrieno B4 y el C5a.
MECANISMOS DE DAO INMUNITARIO EN MICROBIOS Adems, las vnulas endoteliales altas expresan quimiocinas, SLC (CCL21)
O TEJIDOS DEL HOSPEDADOR y ELC (CCL19), las cuales participan en este proceso. Tras la activacin
Varias respuestas de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo del hos- por quimiotaxinas, los linfocitos liberan la l-selectina de su superficie y
pedador ante microbios extraos culminan con la eliminacin rpida y aumentan las molculas CD11b/18 (MAC-1) o CD11a/18 (LFA-1), lo que
eficaz de dichos microbios. En estas situaciones, las armas clsicas del siste- da lugar a la fijacin firme de los linfocitos a las vnulas endoteliales altas.
ma inmunitario adaptativo (linfocitos T, linfocitos B) interaccionan con El hospedaje del linfocito en los ganglios linfticos perifricos implica la
clulas (macrfagos, clulas dendrticas, neutrfilos, linfocitos NK, eosin- adhesin de l-selectina a los ligandos de glucoprotena de las vnulas en-
filos, basfilos) y productos solubles (pptidos microbianos, pentraxinas, doteliales altas, que en forma colectiva se les conoce como adresina de gan-
sistemas del complemento y de la coagulacin) del sistema inmunitario glio perifrico (PNAd, peripheral node addressin), en tanto que el hospedaje
innato (caps. 80 y 376). de linfocitos en placas de Peyer del intestino implica principalmente la ad-
Existen cinco fases generales en la defensa del hospedador: 1) migra- hesin de la integrina 47 a la molcula 1 de adhesin celular de adresina
cin de leucocitos a los lugares en los que se localiza el antgeno; 2) reco- de la mucosa (MAdCAM-1, mucosal addressin cell adhesion molecule-1) en
nocimiento inespecfico de los antgenos de patgenos por los macrfagos las vnulas endoteliales altas de la placa de Peyer. Sin embargo, para la mi-
y otras clulas y sistemas del sistema inmunitario innato; 3) reconocimien- gracin a los agregados linfoides de las placas de Peyer de la mucosa, los
to especfico de los antgenos extraos mediado por los linfocitos T y B; 4) linfocitos no expuestos utilizan fundamentalmente la l-selectina, mientras
amplificacin de la reaccin inflamatoria con el reclutamiento de clulas que los linfocitos de memoria utilizan la integrina 47. Las interacciones
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 CUADRO 372e14 Defectos en molculas del sistema inmunitario en animales y humanos que causan sndromes autoinmunitarios o malignos 372e-27
Observacin en modelos
Protena Defecto Enfermedad o sndrome animales o humanos
Citocinas y protenas sealizadoras
Factor de necrosis tumoral (TNF) Sobreexpresin Enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), artritis, Ratones
vasculitis
TNF- Infraexpresin Lupus eritematoso sistmico (SLE) Ratones
Antagonista del receptor de interleu- Infraexpresin Artritis Ratones
cina 1
IL-2 Sobreexpresin IBD Ratones
IL-7 Sobreexpresin IBD Ratones
IL-10 Sobreexpresin IBD Ratones
Receptor de IL-2 Sobreexpresin IBD Ratones
Receptor de IL-10 Sobreexpresin IBD Ratones
IL-3 Sobreexpresin Sndrome desmielinizante Ratones
Interfern Sobreexpresin cutnea SLE Ratones
STAT-3 Infraexpresin IBD Ratones
STAT-4 Sobreexpresin IBD Ratones
Factor transformador del crecimiento Infraexpresin Sndrome de desgaste sistmico e IBD Ratones
(TGF)

CAPTULO 372e
Receptor de TGF- en los linfocitos T Infraexpresin SLE Ratones
Muerte programada (CD279, PD-1) Infraexpresin Sndrome similar a SLE Ratones
Linfocitos T citotxicos, antgeno 4 Infraexpresin Enfermedad linfoproliferativa sistmica Ratones
(CTLA-4)
IL-10 Infraexpresin IBD (ratn), diabetes tipo 1, enfermedad tiroidea, Ratones y humanos
primaria (humanos)
Molculas del locus principal de histocompatibilidada
HLA B27 Expresin o sobreexpresin de alelos Enfermedad inflamatoria intestinal Ratas y humanos

Introduccin al sistema inmunitario

Deficiencia de complemento de C1, 2, Infraexpresin Humanos
3o4
LIGHT (superfamilia de TNF 14) Sobreexpresin Enfermedad linfoproliferativa sistmica (ratn) y Ratones
autoinmunidad
HLA clase II DQB10301, DQB10302 Expresin de alelos Diabetes juvenil Humanos
HLA clase II DQB10401, DQB10402 Expresin de alelos Artritis reumatoide Humanos
HLA clase I B27 Expresin de alelos Espondilitis anquilosante, IBD Ratas y humanos
Protenas apoptsicas
Receptor del factor TNF 1 (TNF-R1) Infraexpresin Sndrome de fiebre peridica familiar Humanos
Fas (CD95; Apo-1) Infraexpresin Sndrome proliferativo autoinmunitario de tipo 1 Humanos
(ALPS 1); linfoma maligno; cncer vesical
Ligando de Fas Infraexpresin SLE (slo un caso identificado) Humanos
Perforina Infraexpresin Linfohistiocitosis hemofagoctica familiar (FHL) Humanos
Caspasa 10 Infraexpresin Sndrome linfoproliferativo autoinmunitario de Humanos
tipo II (ALPS II)
bcl-10 Infraexpresin Linfoma no Hodgkin Humanos
P53 Infraexpresin Varias neoplasias malignas Humanos
Bax Infraexpresin Cncer de colon; cncer hematopoytico Humanos
bcl-2 Infraexpresin Linfoma no hodgkiniano Humanos
c-IAP2 Infraexpresin Linfoma MALT de baja malignidad Humanos
NAIP1 Infraexpresin Atrofia muscular espinal Humanos
a Muchas enfermedades autoinmunitarias conllevan una gran variedad de alelos genticos del complejo de histocompatibilidad mayor (HLA). Aqu se muestran como ejemplos.
Abreviatura: MALT, tejido linfoide vinculado a la mucosa.
Fuente: Adaptado con autorizacin de L Mullauer: Mutat Res 488:211, 2001 y A Davidson, B Diamond: N Engl J Med 345:340, 2001.

integrina 41 (CD49d/CD29, VLA-4)-molcula 1 de adherencia de las
clulas vasculares (VCAM-1, vascular cell adhesion molecule-1) son impor-
tantes en la interaccin inicial de los linfocitos de memoria con las HEV de
mltiples rganos en los lugares de inflamacin (cuadro 372e-15).
La tercera fase de la migracin leucoctica en las HEV corresponde a la
adherencia y detencin. La adherencia de los linfocitos a las clulas endo-
teliales y su detencin en el sitio donde se adhieren estn gobernadas prin-
cipalmente por la unin de una integrina LFA-1 12 y el ligando de
integrina, la molcula 1 de adherencia intercelular (ICAM-1, intercellular
adhesion molecule 1) en las HEV. As como las tres primeras fases de la fi-
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jacin de los linfocitos a las HEV transcurren en tan slo unos segundos,
la cuarta fase de la migracin linfoctica, la migracin transendotelial, tarda
unos 10 min. Aunque los mecanismos moleculares que controlan la mi-
gracin linfoctica transendotelial no se han definido por completo, se
piensa que la molcula CD44 de la HEV y las molculas del glucocliz de
la HEV (matriz extracelular) desempean importantes funciones de regu-
lacin en este proceso (fig. 372e-11). Por ltimo, la expresin de metalo-
proteasas de la matriz capaces de digerir la membrana basal subendotelial,
rica en colgena no fibrilar, parece ser necesaria para la penetracin de las
clulas linfoides en lugares extravasculares.
 372e-28 Luz del vaso sanguneo
1. Adherencia
y rodamiento

2. Seal de 3. Detencin 4. Polarizacin

quimiocina y diapdesis

5. Rearreglo
de la unin

6. Protelisis

Membrana
basal

DC Clula
parenquimatosa
Vaso linftico estimulada
por citocina
Tejido
lesionado 7. Migracin
8. Migracin de DC o inflamado intersticial
a LN drenante
PARTE 15

Quimiotaxinas
Selectina Sialomucina GPCR ECM con GAG
inflamatorias

ICAM-1
En reposo Integrinas o CCL19
CCR7
activas VCAM-1 CCL21
Trastornos inflamatorios y reumatolgicos mediados por inmunidad

Colgena

FIGURA 372e11. Pasos fundamentales en la migracin de clulas inmunitarias en los sitios de inflamacin. La inflamacin debida a lesin de los tejidos o in-
feccin induce la liberacin de citocinas (no mostradas) y quimiotaxinas inflamatorias (puntas de flecha rojas) de las clulas del estroma en tensin y centinelas
profesionales, como las clulas cebadas y los macrfagos (no mostrados). Las seales inflamatorias inducen a la regulacin ascendente de selectinas endoteliales y
miembros de la superfamilia de la inmunoglobulina, en particular la molcula 1 de adherencia intercelular (ICAM-1) o molcula 1 de adherencia de las clulas vascu-
lares (VCAM-1), o ambas a la vez. Las quimiotaxinas, sobre todo las quimiocinas, son producidas o transferidas a travs de clulas endoteliales de las vnulas y se pre-
sentan en la luz a los leucocitos rodantes. Los leucocitos que expresan la serie apropiada de molculas de trnsito experimentan una cascada de adhesin de mltiples
pasos (pasos 1 a 3) y luego se polarizan y se mueven mediante diapdesis a travs de la pared venular (pasos 4 y 5). La diapdesis implica desensamble transitorio de
las uniones endoteliales y penetracin a travs de la membrana basal subyacente (paso 6). Una vez en el espacio extravascular (intersticial), la clula migratoria utiliza
diferentes integrinas para afianzarse a las fibras de colgeno y otras molculas de matriz extracelular (ECM), como laminina y fibronectina y a la ICAM-1 inducida por la
inflamacin y que se encuentra en la superficie de las clulas parenquimatosas (paso 7). La clula migratoria recibe mensajes de gua de diferentes series de quimiota-
xinas, en particular, quimiocinas, que son inmovilizadas en los glucosaminoglucanos (GAG) que decoran muchas molculas de ECM y clulas del estroma. Las seales
inflamatorias tambin inducen a las clulas dendrticas (DC) residentes de los tejidos a experimentar maduracin. Ya que las DC procesan material de los tejidos lesio-
nados y los microorganismos patgenos invasores, producen regulacin ascendente de CCR7, lo que les permite entrar a los vasos linfticos que expresan ligando
CCL21 (y CCL19) de CCR7. En los ganglios linfticos (LN), estas DC maduras cargadas con antgeno activan linfocitos T no sensibilizados y expanden series de linfocitos
efectores, que entran en la sangre y migran de nuevo al sitio de inflamacin. Los linfocitos T en los tejidos tambin utilizan esta va dependiente de CCR7 para migrar
de los sitios perifricos a los ganglios linfticos a travs de los linfticos aferentes. (Adaptado de AD Luster, et al.: Nat Immunol 6(12):1182, 2005; con autorizacin de
Macmillan Publishers Ltd. Copyright 2005.)

Se ha relacionado la induccin anormal de la formacin de la HEV y el
uso de las molculas mencionadas anteriormente con la induccin y la
conservacin de la inflamacin en diversas enfermedades inflamatorias
crnicas. En modelos de diabetes mellitus tipo 1 en animales se ha demos-
trado la alta expresin de MAdCAM-1 y GlyCAM-1 en las HEV de los
islotes pancreticos inflamados y el tratamiento de estos animales con in-
hibidores de la funcin de la l-selectina y de la integrina 4 bloque el
desarrollo de diabetes mellitus tipo 1 (cap. 417). Se ha sugerido un papel
similar para la induccin anmala de las molculas de adherencia de la
migracin linfoctica en la artritis reumatoide (cap. 380), tiroiditis de Has-
himoto (cap. 405), enfermedad de Graves (cap. 405), esclerosis mltiple
(cap. 458), enfermedad de Crohn (cap. 351) y colitis ulcerosa (cap. 351).
Formacin de complejos inmunitarios La eliminacin del antgeno median-
te la formacin de complejos inmunitarios entre el antgeno y el anticuer-
po es un mecanismo muy eficaz de defensa del hospedador. Sin embargo,
dependiendo de la cantidad de complejos inmunitarios formados y de sus
propiedades fisicoqumicas, los complejos inmunitarios pueden producir
o no una lesin de la clula propia y extraa. Despus del contacto con el
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antgeno, ciertos tipos de complejos solubles de antgeno-anticuerpo cir-
culan libremente y, si no son eliminados por el sistema reticuloendotelial,
se depositan en las paredes vasculares y en otros tejidos, como el glomru-
lo renal, originando un sndrome de vasculitis o glomerulonefritis (caps.
338 y 385). Las deficiencias en los componentes iniciales del complemento
se relacionan con eliminacin ineficiente de complejos inmunitarios y con
dao hstico por complejos inmunitarios en los sndromes autoinmunita-
rios, mientras que las deficiencias en los componentes tardos del comple-
mento se relacionan con susceptibilidad a infecciones recurrentes por
Neisseria (cuadro 372e-16).
Reacciones de hipersensibilidad inmediata Los linfocitos T colaboradores
que dirigen las respuestas de tipo IgE contra el alrgeno suelen ser linfoci-
tos T inductores del tipo TH2 que secretan IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. Las
clulas cebadas y los basfilos tienen receptores de gran afinidad para la
porcin Fc de la IgE (FcRI) y la IgE contra el alrgeno y que se encuentra
unida a la clula prepara eficazmente a basfilos y clulas cebadas. La
liberacin de los mediadores se desencadena por la interaccin del antge-
no (alrgeno) con el receptor de Fc unido a la IgE; los mediadores libera-
 CUADRO 372e15 Molculas de transporte que intervienen en enfermedades inflamatorias 372e-29
Receptores leucocticos propuestos para las seales de trnsito endotelial
Enfermedad Clula efectora clave L-Selectina, ligando GPCR Integrinaa
Inflamacin aguda
Infarto de miocardio Neutrfilo PSGL-1 CXCR1, CXCR2, PAFR, BLT1 LFA-1, Mac-1
Accidente cerebrovascular Neutrfilo L-Selectina, PSGL-1 CXCR1, CXCR2, PAFR, BLT1 LFA-1, Mac-1
Isquemia-reperfusin Neutrfilo PSGL-1 CXCR1, CXCR2, PAFR, BLT1 LFA-1, Mac-1
Inflamacin con TH1
Aterosclerosis Monocito PSGL-1 CCR1, CCR2, BLT1, VLA-4
CXCR2, CX3CR1
TH1 PSGL-1 CXCR3, CCR5 VLA-4
Esclerosis mltiple TH1 PSGL-1 (?) CXCR3, CXCR6 VLA-4, LFA-1
Monocito PSGL-1 (?) CCR2, CCR1 VLA-4, LFA-1
Artritis reumatoide Monocito PSGL-1 CCR1, CCR2 VLA-1, VLA-2, VLA-4, LFA-1
TH1 PSGL-1 CXCR3, CXCR6 VLA-1, VLA-2, VLA-4, LFA-1
Neutrfilo L-Selectina, PSGL-1 CXCR2, BLT1 LFA-1b
Psoriasis Ecotaxia a piel de TH1 CLA CCR4, CCR10, CXCR3 VLA-4,c LFA-1
Enfermedad de Crohn Ecotaxia a intestino de TH1 PSGL-1 CCR9, CXCR3 4, 7, LFA-1
Diabetes tipo 1 TH1 PSGL-1 (?) CCR4, CCR5 VLA-4, LFA-1

CAPTULO 372e
CD8 L-Selectina (?), PSGL-1 (?) CXCR3 VLA-4, LFA-1
Rechazo de aloinjerto CD8 PSGL-1 CXCR3, CX3CR1, BLT1 VLA-4, LFA-1
Linfocito B L-Selectina, PSGL-1 CXCR5, CXCR4 VLA-4, LFA-1
Hepatitis CD8 PSGL-1 CXCR3, CCR5, CXCR6 VLA-4
Lupus TH1 Ninguno CXCR6 VLA-4d
DC plasmocitoide L-Selectina, CLA CCR7, CXCR3, ChemR23 LFA-1, Mac-1
Linfocito B CLA (?) CXCR5, CXCR4 LFA-1

Introduccin al sistema inmunitario

Inflamacin con TH2
Asma TH2 PSGL-1 CCR4, CCR8, BLT1 LFA-1
Eosinfilo PSGL-1 CCR3, PAFR, BLT1 VLA-4, LFA-1
Clulas cebadas PSGL-1 CCR2, CCR3, BLT1 VLA-4, LFA-1
Dermatitis atpica Ecotaxia a piel de TH2 CLA CCR4, CCR10 VLA-4, LFA-1
a Diversas integrinas se han vinculado de diferentes maneras en la lmina basal y en la migracin intersticial de tipos celulares y condiciones inflamatorias distintivas. b En algunas circunstancias,
1
Mac-1 se ha vinculado con transmigracin. c CD44 puede actuar junto con VLA-4 en modelos especficos de detencin leucoctica. d Los linfocitos TH2 requieren VAP-1 para transitar al hgado
inflamado.
Fuente: De AD Luster, et al.: Nature Immunol 6:1182, 2005, con autorizacin de Macmillan Publishers Ltd. Copyright 2005.

CUADRO 372e16 Dficit del complemento y enfermedades asociadas dos son causa de los cambios fisiopatolgicos de las enfermedades alrgicas
(cuadro 372e-11). Los mediadores liberados por las clulas cebadas y los
Componente Enfermedades asociadas basfilos pueden dividirse en tres amplias categoras funcionales: 1) aqu-
Va clsica llos que incrementan la permeabilidad vascular y contraen el msculo liso
Clq, Clr, Cls, C4 Sndromes por complejos inmunita- (histamina, factor activador plaquetario, SRS-A, BK-A); 2) aqullos que
rios,a infecciones pigenas son quimiotcticos o activan otras clulas inflamatorias (ECF-A, NCF,
leucotrieno B4), y 3) los que regulan la liberacin de otros mediadores
C2 Sndromes por complejos inmunita-
rios,a pocos de ellos padecen infec- (BK-A, factor activador plaquetario) (cap. 376).
ciones pigenas
Reacciones citotxicas mediadas por anticuerpos En este tipo de lesin inmu-
Inhibidor de C1 Enfermedades raras por complejos
nitaria, los anticuerpos fijadores del complemento (que se unen a C1)
inmunitarios, pocas de ellas conlle-
van infecciones pigenas frente a clulas o tejidos normales o extraos (IgM, IgG1, IgG2, IgG3) se
unen al complemento por la va clsica e inician una secuencia de aconte-
C3 y va alternativa C3
cimientos similar a la que desencadena el depsito de complejos inmuni-
C3 Sndromes por complejos inmunita- tarios y que culmina con la citlisis o la lesin hstica. Ejemplos de estas
rios,a infecciones pigenas reacciones de citotoxicidad mediada por anticuerpos son la lisis de eritro-
D Infecciones pigenas citos de las reacciones transfusionales, el sndrome de Goodpasture con la
Properdina Infecciones por Neisseria formacin de anticuerpos contra la membrana basal glomerular y el pnfi-
I Infecciones pigenas go vulgar con anticuerpos antiepidrmicos que inducen la enfermedad
H Sndrome hemoltico-urmico
cutnea ampollosa.
Complejo de ataque a la membrana Reacciones clsicas de hipersensibilidad retardada Las reacciones inflamato-
C5, C6, C7, C8 Infecciones recurrentes por Neisseria, rias emprendidas por los leucocitos mononucleares y no slo por los anti-
enfermedades por complejos inmu- cuerpos se han denominado reacciones de hipersensibilidad retardada. El
nitarios trmino retardada se ha utilizado para distinguir la respuesta celular
C9 Infecciones infrecuentes por Neisseria secundaria que aparece 48 a 72 h despus de la exposicin al antgeno de
a Los sndromes por complejos inmunitarios comprenden el lupus eritematoso generalizado la respuesta de hipersensibilidad inmediata que se observa por lo general
(SLE) y sndromes similares al lupus, las glomerulonefritis y los sndromes de vasculitis. en las 12 h siguientes a la induccin (reto) con el antgeno y que se inicia
Fuente: Adaptado de JA Schifferli, DK Peters: Lancet 322:957, 1983. Copyright 1983, con autori- por la liberacin de mediadores de los basfilos o los anticuerpos prefor-
zacin de Elsevier. mados. Por ejemplo, en un individuo que en el pasado haya sufrido una
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 372e-30 infeccin por M. tuberculosis, la aplicacin intradrmica de un derivado
protenico purificado de tuberculina como prueba cutnea de estimula-
cin da origen, al cabo de 48 a 72 h, a la aparicin de una zona indurada
en la piel, lo que indica que ha existido una exposicin previa a la tubercu-
losis.
Los acontecimientos celulares que dan lugar a la clsica respuesta de
hipersensibilidad retardada se centran alrededor de los linfocitos T (pre-
dominantemente colaboradores del tipo TH1 que secretan IFN-, IL-2 y
TNF-) y los macrfagos. En tiempos recientes se ha sugerido que los lin-
focitos citolticos intervienen de manera importante en la hipersensibili-
dad retardada que ocurre tras el contacto cutneo con inmungenos. En
primer lugar, las respuestas inmunitarias e inflamatorias locales en el lugar
del antgeno extrao aumentan la expresin de las molculas de adheren- queo de PD-1 para revertir el agotamiento de linfocitos T puede inducir la
cia en las clulas endoteliales, promoviendo la acumulacin de linfocitos
en el tejido. En los esquemas generales que se muestran en las figuras
372e-2 y 372e-3, el antgeno es procesado por las clulas dendrticas o por
los monocitos-macrfagos y presentado a una pequea cantidad de linfo-
citos T CD4+ que expresan un TCR especfico del antgeno. La IL-12 pro-
ducida por la APC induce la produccin de IFN- por los linfocitos T
(respuesta de TH1). Los macrfagos a menudo sufren una transformacin
celular epitelioide y se fusionan para formar clulas gigantes multinuclea-
das por reaccin a IFN-. Este tipo de infiltrado mononuclear se denomi-
na inflamacin granulomatosa. Algunos ejemplos de enfermedades en que
la hipersensibilidad retardada tiene una influencia importante son las mi-
cosis (histoplasmosis; cap. 236), infecciones micobacterianas (tuberculosis,
PARTE 15
lepra; caps. 202 y 203), infecciones por clamidia (linfogranuloma venreo;
cap. 213), infecciones helmnticas (esquistosomosis; cap. 259), reacciones
a toxinas (beriliosis; cap. 311) y reacciones de hipersensibilidad a polvos
orgnicos (neumonitis por hipersensibilidad; cap. 310). Adems, la hiper-
sensibilidad de tipo retardado participa en la lesin hstica de las enferme-
dades autoinmunitarias, como artritis reumatoide, arteritis temporal y
granulomatosis con poliangitis de Wegener (caps. 380 y 385).
Trastornos inflamatorios y reumatolgicos mediados por inmunidad
VALORACIN CLNICA DE LA FUNCIN INMUNITARIA
La valoracin clnica de la inmunidad precisa el estudio de los cuatro com-
ponentes principales del sistema inmunitario que participan en la defensa
del hospedador y en la patogenia de las enfermedades autoinmunitarias:
1) inmunidad humoral (linfocitos B), 2) inmunidad celular (linfocitos T,
monocitos), 3) clulas fagocticas del sistema reticuloendotelial (macrfa-
gos), as como leucocitos polimorfonucleares y 4) el complemento. Entre
los problemas clnicos que exigen valorar el estado de la inmunidad se
encuentran las infecciones crnicas, las infecciones recurrentes, los agen-
tes infecciosos raros y ciertos sndromes de autoinmunidad. El tipo de sn-
drome clnico en proceso de valoracin puede aportar informacin acerca
de los posibles defectos inmunitarios (cap. 374). Los defectos de la inmu-
nidad celular por lo general dan lugar a infecciones por virus, micobacte-
rias y hongos. Un ejemplo extremo del dficit de la inmunidad celular es el
sndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) (cap. 226). Los dficits
de anticuerpos causan infecciones bacterianas recurrentes, con frecuencia
por microorganismos como Streptococcus pneumoniae y Haemophilus in-
fluenzae (cap. 374). Las alteraciones de la funcin fagoctica a menudo se
manifiestan por infecciones cutneas recurrentes, frecuentemente origi-
nadas por Staphylococcus aureus (cap. 80). Por ltimo, los dficits de los
primeros y ltimos componentes del complemento se vinculan con fen-
menos autoinmunitarios e infecciones recurrentes por Neisseria (cuadro
372e-16). En el captulo 374 se resumen las pruebas iniciales tiles para
la valoracin sistemtica de la funcin inmunitaria.
INMUNOTERAPIA
La mayor parte de los tratamientos actuales para las enfermedades autoin-
munitarias e inflamatorias conlleva el uso de frmacos inmunorregulado-
res o inmunodepresores inespecficos, como los glucocorticoides y los
frmacos citotxicos. El objetivo del desarrollo de nuevos tratamientos
para las enfermedades mediadas por mecanismos inmunitarios es disear
mecanismos de interrupcin especfica de las respuestas inmunitarias pa-
tolgicas, dejando intactas las respuestas inmunitarias normales. Algunas
de las formas de interrumpir las respuestas inmunitarias patolgicas que
se estn investigando son: la utilizacin de citocinas antiinflamatorias o de
inhibidores especficos de citocinas como frmacos antiinflamatorios; el
uso, como frmacos teraputicos, de anticuerpos monoclonales dirigidos
contra linfocitos T o B; el empleo de Ig intravenosa para ciertas infecciones
y enfermedades mediadas por complejos inmunitarios; la utilizacin de
citocinas especficas para reconstituir los componentes del sistema inmu-
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nitario, y el trasplante de mdula sea para remplazar al sistema inmuni-
tario patgeno por sistema inmunitario normal (caps. 80, 374 y 226). En
particular, en Estados Unidos se ha aprobado el uso de un anticuerpo mo-
noclonal contra los linfocitos B (rituximab, anticuerpo monoclonal contra
CD20) para el tratamiento del linfoma no Hodgkin (cap. 134) y en combi-
nacin con metotrexato, se usa en el tratamiento de pacientes adultos con
artritis reumatoide grave resistente a los inhibidores del TNF- (cap. 380).
En Estados Unidos la FDA aprob el uso de los anticuerpos CTLA-4 en
2010 para bloquear la anergia de linfocitos T como inmunoterapia anti-
neoplsica, y esto constituy el primer producto con el que se obtuvo
beneficio demostrado en la supervivencia en sujetos con melanoma avan-
zado. Los estudios en humanos en fase incipiente han indicado que el blo-
regresin tumoral.
Durante aos se han estudiado tratamientos citoterpicos e incluyen la
activacin ex vivo de linfocitos NK para introducirlas de nuevo en pacien-
tes de cnceres y el tratamiento DC para la preparacin ex vivo de DC
para lograr un incremento en la presentacin de antgenos neoplsicos
con la reintroduccin de DC preparados, en el paciente. En Estados Uni-
dos la FDA aprob una estrategia para el tratamiento con DC, en el cncer
prosttico avanzado.
Citocinas e inhibidores de las mismas En tratamientos biolgicos de la artri-
tis reumatoide se han utilizado inhibidores del TNF que incluyen anti-
cuerpos monoclonales, protenas de fusin de Fc TNF-R y fragmentos
Fab. El empleo de productos a base de anticuerpos contra TNF- como
adalimumab, infliximab y golimumab ha logrado la mejora clnica en
sujetos con dicha enfermedad y ha abierto la puerta para utilizar TNF-
como un blanco til para tratar otras formas de enfermedades autoinmu-
nitarias, inflamatorias o de ambos tipos. El bloqueo de TNF- ha sido
eficaz en artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn y espondilitis
anquilosante.
Otros inhibidores de citocina son el receptor (R) para TNF- recom-
binante soluble fusionado con Ig humana y la anakinra (antagonista del re-
ceptor para IL-1 soluble, o IL-1ra). El tratamiento de los sndromes
autoinflamatorios (cuadro 372e-6) con un antagonista recombinante del
receptor para IL-1 puede prevenir los sntomas de estos sndromes, ya que la
produccin excesiva de IL-1 es el rasgo distintivo de estas enfermedades.
La protena de fusin TNF-R-Fc (etanercept) e IL-1ra inhiben la acti-
vidad de las citocinas patgenas en la artritis reumatoide; o sea, TNF- e
IL-1, respectivamente. De igual manera, los anticuerpos contra IL-6,
IFN- e IL-11 inhiben a las citocinas proinflamatorias patgenas. Un anti-
cuerpo contra IL-6 (tocilizumab) inhibe la actividad de dicha interleucina,
mientras que IFN- e IL-11 disminuyen la produccin de IL-1 y TNF-.
Cabe destacar el resultado satisfactorio obtenido con el uso del IFN-
en el tratamiento del dficit de clulas fagocticas existente en la enferme-
dad granulomatosa crnica (cap. 80).
Anticuerpos monoclonales dirigidos a los linfocitos T y B El anticuerpo mono-
clonal (MAb, monoclonal antibody) OKT3 contra linfocitos T humanos se
ha utilizado durante varios aos como frmaco inmunodepresor especfi-
co de linfocitos T que puede remplazar a la globulina antitimocito (ATG,
anti-thymocyte globulin) de caballo en el tratamiento del rechazo de rga-
nos slidos trasplantados. El OKT3 produce menos reacciones alrgicas
que ATG, pero induce la formacin de anticuerpos contra la Ig de ratn
humanizada, lo que limita su uso. El tratamiento con MAb contra CD4 ha
resultado ser un tratamiento til en los estudios clnicos realizados en
pacientes con artritis reumatoide. Dado que induce una inmunodepresin
notable, el tratamiento con MAb contra CD4 tambin produce una predis-
posicin importante a padecer infecciones graves. Se est investigando el
tratamiento de los pacientes con un MAb dirigido al ligando CD40 de los
linfocitos T (CD154) para inducir tolerancia al trasplante de rganos y en
estudios realizados con animales se han obtenido resultados promisorios.
Los anticuerpos monoclonales contra el receptor para CD25 (IL-2a) (basi-
liximab) se usan en el tratamiento de la enfermedad de injerto contra hos-
pedador en el trasplante de mdula sea y el MAb contra CD20 (rituximab)
se usa en el tratamiento de neoplasias hematolgicas, enfermedades
autoinmunitarias y rechazo de trasplante renal, y artritis reumatoide. El
anticuerpo monoclonal contra IgE (omalizumab) se usa para bloquear la
IgE especfica para un antgeno que causa la fiebre del heno y la rinitis alr-
gica (cap. 376). Sin embargo, los efectos colaterales del MAb contra IgE
incluyen mayor riesgo de anafilaxia. Los estudios muestran que los linfo-
citos TH17, adems de las TH1, son mediadores de la inflamacin en la
enfermedad de Crohn y se ha valorado el uso de anticuerpo contra IL-12/
IL-23p40 como tratamiento.
 Es importante reconocer los riesgos potenciales de estos anticuerpos
monoclonales inmunodepresores. Natalizumab es un anticuerpo humani-
zado IgG dirigido contra una integrina 4 que inhibe la migracin de leu-
cocitos a los tejidos y est aprobado para el tratamiento de la esclerosis
mltiple en Estados Unidos. Este anticuerpo y el dirigido contra CD20
(rituximab) se han vinculado con el inicio de leucoencefalopata multifo-
cal progresiva (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy), una in-
feccin del SNC grave y casi siempre letal causada por el poliomavirus JC.
Efalizumab, un anticuerpo monoclonal IgG humanizado aprobado antes
para el tratamiento de la psoriasis en placa, ahora est fuera del mercado
por la reactivacin del virus JC que causaba PML mortal. Por tanto, el uso
de cualquier inmunoterapia inmunosupresora aprobada hoy en da debe
hacerse con cautela y bajo vigilancia cuidadosa de los pacientes segn los
lineamientos de la FDA.
Induccin de tolerancia Con la introduccin de la protena CTLA-4 solu-
ble en los estudios clnicos, ha surgido una nueva era para la inmunotera-
pia especfica. El uso de esta molcula para bloquear la activacin de los
linfocitos T mediante la unin TCR/CD28 durante el trasplante de rga-
nos o de mdula sea ha mostrado resultados promisorios en animales y
en las primeras fases de los estudios clnicos con seres humanos. De mane-
ra especfica, el tratamiento de la mdula sea con la protena CTLA-4
reduce el rechazo del injerto en el trasplante de mdula sea incompati-
ble con antgeno leucoctico humano (HLA). Adems, se han observado
resultados esperanzadores con CTLA-4 soluble en la regulacin negativa
de las respuestas de los linfocitos T autoinmunitarios en el tratamiento de
la psoriasis; estn en curso nuevos estudios clnicos del frmaco para el
tratamiento del lupus eritematoso sistmico (cap. 378).
Inmunoglobulina intravenosa (IVIg) La IVIg (intravenous immunoglobulin)
se ha empleado con xito en el bloqueo de la funcin de las clulas reticu-
loendoteliales y en la depuracin de complejos inmunitarios en distintas
citopenias inmunitarias, como la trombocitopenia inmunitaria (cap. 140).
Adems, la IVIg es til para evitar la lesin hstica que se produce en ciertos
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sndromes inflamatorios como la enfermedad de Kawasaki (cap. 385) y en 372e-31
el tratamiento de sustitucin de Ig en algunos tipos de dficit de inmuno-
globulinas (cap. 374). Asimismo, estudios clnicos con grupo testigo res-
paldan el uso de IVIg en los pacientes seleccionados con enfermedad de
injerto contra hospedador, esclerosis mltiple, miastenia grave, sndrome
de Guillain-Barr y polineuropata desmielinizante crnica.
Trasplante de clulas madre El trasplante de clulas madre (SCT, stem cell
transplantation) se est estudiando de manera exhaustiva como trata-
miento en varias enfermedades autoinmunitarias como lupus eritematoso
sistmico, esclerosis mltiple, as como esclerodermia. La finalidad de la
preparacin inmunitaria en las enfermedades autoinmunitarias es resti-
tuir el sistema inmunitario disfuncional con un repertorio de clulas inmu-
nitarias que reaccionen normalmente. Los resultados preliminares en los
pacientes con esclerodermia y lupus son bastante alentadores. En Esta-
dos Unidos y Europa se estn realizando estudios clnicos comparativos en
estas tres enfermedades para cotejar la toxicidad y eficacia de la inmuno-
depresin convencional con la del trasplante autlogo mieloablativo de
clulas madre. En fecha reciente se utiliz SCT en el marco de infeccin
por VIH-1. La infeccin de linfocitos T CD4+ por dicha partcula obliga a
contar con un receptor CD4 de superficie y como correceptor el receptor 5
de quimiocina (CCR5). Los estudios han demostrado que las personas
homozigotas respecto a la delecin de 32-bp en el alelo CCR5 no expresan
CAPTULO 372e
CCR5 en linfocitos T CD4+ y con ello son resistentes a la infeccin por
VIH-1 con cepas de este ltimo virus que usan el correceptor mencionado.
Se hizo trasplante de blastos de un donante delta 32 CCR5 homozigoto a
un sujeto infectado con VIH despus del condicionamiento corriente para
recibir los trasplantes de ese tipo y el paciente conserv el control a largo
plazo de los virus, sin necesidad de antirretrovirales.
De este modo, diversos puntos de vista de reciente aparicin, en cuanto
a la funcin del sistema inmunitario, han dado origen a un nuevo campo,
la inmunoterapia intervencionista y han aumentado las perspectivas para
el desarrollo de tratamientos especficos y no txicos de las enfermedades
Introduccin al sistema inmunitario
inmunitarias e inflamatorias.