ESPECIAL

Neurognesis
 ESPECIAL
Neurognesis
CONTENIDO

Una seleccin de nuestros mejores artculos sobre las consecuencias de los accidentes
cerebrovasculares y sus posibles tratamientos.

Neurognesis
Gerd Kempermann
Mente y Cerebro, julio/agosto 2006

Del canto de los pjaros a la neurognesis

Fernando Nottebohm
Investigacin y Ciencia, abril 1989

Estimulacin de la regeneracin cerebral

Benedikt Berninger y Magdalena Gtz
Mente y Cerebro, marzo/abril 2010

Alimentacin para la neurognesis

Masha Elbers
Mente y Cerebro, septiembre/octubre 2015

Neurognesis en adultos
Hubertus Breuer y Annette Lessmllmann
Mente y Cerebro, septiembre/octubre 2005

Ms neuronas, menos ansiedad

Mazen Kheirbek y Ren A. Hen
Investigacin y Ciencia, octubre 2014

Neuronas nuevas para la memoria reciente

William Skaggs
Mente y Cerebro, enero/febrero 2016

Medir la neurognesis
Olaf Bergmann y Hagen Huttner
Mente y Cerebro, julio/agosto 2016

EDITA
Prensa Cientfica, S.A.
Muntaner, 339 pral. 1a, 08021 Barcelona (Espaa)
precisa@investigacionyciencia.es
www.investigacionyciencia.es
Copyright Prensa Cientfica, S.A. y Scientific American, una divisin de Nature America, Inc.
ESPECIAL n.o 27 ISSN: 2385-5657
En portada: iStock / ARTQU; modificado por Investigacin y Ciencia | Imagen superior: iStock / Eraxion
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Neurognesis
Durante mucho tiempo se consider un apotegma de la neurologa: en los cerebros adultos no se
generan nuevas neuronas. Un error. No dejan de hacerlo a lo largo de toda la vida
Gerd Kempermann
T
odava en los cincuenta del si-
glo pasado, se tomaba por
verdad absoluta la imposibili-
dad de formarse nuevas
neuronas en el cerebro. Pero ya en el
decenio siguiente surgieron las prime-
ras dudas. Los bilogos acababan de
descubrir que las ratas, por lo menos,
podan fabricar clulas cerebrales tras
el nacimiento. Hubo de transcurrir un
lapso de ms de treinta aos hasta que
Peter Eriksson, de la Clnica Universi-
taria Sahlgrenska de Goteburgo, recab
pruebas de la existencia de ese fen-
meno en el cerebro humano.
Desde entonces se han multiplicado
las pruebas. El cerebro produce ince-
santemente y a lo largo de toda vida
nuevas clulas. Con toda justicia, la
conocida por neurognesis adulta se
convirti en el descubrimiento ms im-
portante de la investigacin cerebral
de los aos noventa, vale decir, de la
dcada del cerebro.
No fue un camino de rosas. Cuando
Joseph Altman, del Instituto de Tec-
nologa de Massachusetts, aport las
primeras pruebas sobre la neurognesis
adulta, recibi un rechazo casi unnime.
Se daba por sentado que las neuronas
adultas, completamente formadas, no
podan dividirse. De dnde procedan,
pues, las nuevas clulas? Altman postul
la existencia de una suerte de clulas
madre, responsables de estas reservas.
Ahora bien, como la presencia de c-
lulas de este tipo era totalmente des-
conocida en el cerebro, la hiptesis de
Altman se tom por una especulacin
sin fundamento.
Un almacn suplementario para
un rgano en plena actividad
Un desdn parecido sufri, a finales de
los setenta, Michael Kaplan, de la Uni-
versidad de Boston. Kaplan se sirvi
1
AG. FOCUS / SPL
de imgenes obtenidas a travs del mi-
croscopio electrnico para comprobar el
carcter neuronal de unas enigmticas
nuevas clulas, aunque no pudo aclarar
la cuestin de su procedencia. Cmo
podran integrarse estas nuevas clulas
en la arquitectura reticular sumamente
compleja de nuestro cerebro? Un ordena-
dor al uso no puede incorporar memoria
suplementaria con tamaa facilidad. En
el cerebro adulto, se pensaba por enton-
ces, tendra preeminencia la estabilidad
de las conexiones neuronales frente a
su plasticidad, esto es, frente a su mu-
tabilidad.
En el decenio de los ochenta, Fer-
nando Nottebohm, de la Universidad
Rockefeller de Nueva York, realiz
un descubrimiento esperanzador: los
canarios adultos en primavera, justo
cuando renuevan su repertorio de tri-
nos, generan neuronas, y lo hacen pre-
cisamente en las reas cerebrales que
son responsables del aprendizaje de las
habilidades cantoras. Los dedicados a
la investigacin cerebral prestaron una
expectante atencin, por una razn muy
sencilla: los pjaros tienen que apren-
der sus manifestaciones sonoras de una
forma similar a como el hombre acta
con el lenguaje. La relacin con algo
que guarda muchas similitudes con el
proceso de aprendizaje humano hizo
que la neurognesis adulta adquiriera
carta de verosimilitud. Los prejuicios
comenzaron a desmoronarse.
De nuevo, de dnde procedan las
nuevas clulas? De las clulas madre.
En la fase embrionaria, estas clulas
pluripotenciales no se hallan todava
prefijadas hacia ninguna lnea de de-
sarrollo determinada y pueden alcan-
zar la maduracin dentro de cualquier
tipo celular. Junto a estas clulas madre
embrionarias tan controvertidas, dispo-
nemos tambin tras el nacimiento de
un reservorio similar que desempea
una serie de funciones cruciales para la
vida: las clulas madre adultas. Dicho
reservorio se ocupa de que se elaboren
incesantemente nuevas clulas sangu-
neas, de que nuestra superficie corporal
se renueve continuamente con nuevas
clulas drmicas, de que el pelo y las
uas crezcan y de que el epitelio in-
testinal se renueve sin pausa. Dirase
que casi todos los rganos dispusiesen
de clulas madre para su permanente
renovacin. Presumiblemente, slo los
riones carecen de esa fuente de reno-
vacin. S goza de ella el cerebro.
La prueba definitiva lleg en 1992.
Brent Reynolds y Samuel Weiss, de la
Universidad de Calgary, hallaron clulas
madre adultas en el cerebro de ratones
desarrollados; por su escaso nmero
haban escapado hasta entonces a su
deteccin.
Con el descubrimiento de la neuro-
gnesis adulta se derrumb el mito de
un cerebro cableado de una vez para
siempre e incapaz de regeneracin. El
cerebro no trabaja como un ordenador
rgido, sino que muestra una conside-
rable plasticidad: establece sin cesar
nuevas conexiones y permanece, por
tanto, durante toda la vida con una ca-
pacidad de aprendizaje activa. La plasti-
cidad no se encuentra limitada como
se supuso durante mucho tiempo a
los contactos entre las neuronas, las
sinapsis, sino que afecta a las clulas
nerviosas mismas a travs de la neuro-
1. NO TODAS LAS NEURONAS son
insustituibles. Tambin el cerebro adulto
puede formar nuevas clulas nerviosas.
gnesis. Se requiere slo la formacin los ratones all introducidos fabricaron
de unas pocas clulas nerviosas para ms neuronas que sus semejantes que
que la arquitectura reticular del cere- instalamos en tristes jaulas sin ningn
bro cambie de una manera sustantiva, elemento incitante.
siempre que ese ramillete de neuronas A medida que envejecen, los animales
surjan en el lugar adecuado. van disminuyendo su capacidad para la
Una de las regiones ms plsticas neurognesis. Pero tal capacidad nunca
del cerebro adulto es la del hipocam- se pierde por completo. Si los anima-
po, que debe su nombre a su forma de les permanecen durante meses en un
caballito de mar. La estructura desem- entorno interesante, la neurognesis se
pea un papel central en los procesos mantiene a un nivel alto en el transcur-
de aprendizaje y memoria. Sin ella no so de ese lapso. La estimulacin me-
podramos retener nada en la memoria diante un entorno rico en incitaciones
a largo plazo e incluso olvidaramos se puede cuantificar muy bien en tests
el contenido de este artculo tras ha- de aprendizaje en los que los animales
ber realizado su lectura. El hipocampo tienen que memorizar un camino de
ordena la informacin almacenada; por huida que les permite escapar de un
ello, podemos acordarnos de una se- estanque de agua.
cuencia de acontecimientos, as como No sabemos todava si las nuevas
orientarnos en el espacio. clulas nerviosas son las que determi-
nan la eleccin de las mejores vas en
Condiciones ptimas estos tests de aprendizaje. Sin embargo,
de rendimiento mental... nuestro descubrimiento podra explicar
Porque el hipocampo se resiente pre- por qu una vida activa disminuye el
cozmente en los pacientes de Alzheimer, riesgo de una degeneracin intelectual.
los trastornos de la atencin y las pr- Los avances de la medicina nos propor-
didas de orientacin se encuentran entre cionan una mayor esperanza de vida;
los primeros sntomas de la demencia. mas, para gozar de una buena calidad de
Conviene, no obstante, tener presente vida en esos aos prolongados, resulta
adems que las personas sanas se que- imprescindible la salud del cerebro. Una
jan a menudo de que, con el paso de vejez feliz implica, ante todo, man-
los aos, sienten mermada su actividad tenerse, hasta en la edad ms provecta,
intelectual. El hipocampo parece ser, en un perfecto estado intelectual. En
por tanto, una estructura cerebral cuya nuestra opinin, la neurognesis adulta
prdida de capacidad percibimos con representa un factor esencial para la
ms nitidez en la vida cotidiana. La neo- consecucin de ese estado ptimo.
formacin de clulas nerviosas podra Cules son los mecanismos implica-
contrarrestar esa reduccin y contribuir dos en la formacin de nuevas clulas
a que el hipocampo se mantuviera flexi- nerviosas? Segn parece, el proceso se
ble y adaptable en la vejez. desarrolla en varias etapas, coordinadas
La neurognesis del hipocampo se y reguladas con precisin. En primer
desencadena con estmulos procedentes lugar, las clulas madre y las clulas
del entorno. Lo ratificamos en 1997, precursoras neuronales se multiplican.
cuando realizamos el siguiente experi- A continuacin, la progenie inmadura se
mento en nuestro laboratorio del Ins- distribuye en funcin de las necesidades.
tituto Salk de Estudios Biolgicos de En esta segunda fase se decide si las
La Jolla: preparamos un entorno rico clulas neoformadas son incorporadas
en estmulos, con diferentes tipos de a largo plazo a la red neuronal o no.
ruedas giratorias, tneles y juguetes; Adems, al igual que sucede en el ce-
Resumen/Clulas nerviosas nuevas para cerebros
La tradicional teora, segn la cual el cerebro no puede producir nuevas clulas
nerviosas, desde el alumbramiento, es falsa. Se ha conseguido demostrar el
proceso de neurognesis adulta en el hombre.
Las nuevas clulas nerviosas surgen en el hipocampo a partir de clulas
madre neuronales. Posiblemente estas clulas neoformadas desempean un
importante papel en los procesos de aprendizaje y memorsticos.
El avituallamiento neuronal puede ser estimulado mediante la actividad inte-
lectual y corporal. La neurognesis adulta que se produce en el hipocampo
impide quiz la prdida intelectual y contribuye por tanto a una vejez feliz.
2
El hipocampo: la cuna de las neuronas
Segn ha puesto de relieve la anatoma cerebral, las nuevas
clulas nerviosas surgen en el giro dentado (gyrus dentatus),
estructura del hipocampo que representa la puerta de entrada
a nuestra central de memoria. Se sospecha que se realiza all
la compresin de la informacin aferente, en un proceso muy
similar al de la compresin de las imgenes de alta calidad
que se realiza en los ordenadores. La marea de percepciones
sensoriales aferentes, cuya elaboracin prosigue en regiones
corticales superiores, recibe una ordenacin previa y clasi-
cacin espacial y temporal en el giro dentado, donde se les
relaciona adems con los sentimientos.
El hontanar de la renovacin, constituido por las clulas tron-
cales, se ubica en el lmite entre la capa granular del giro
dentado, donde residen los cuerpos celulares de las neuronas,
y el contiguo hilus, que contiene los axones, las prolonga-
ciones de las clulas nerviosas que transportan las seales. Con
determinadas tcnicas de tincin se pueden marcar aquellas
clulas que tienen el doble de material gentico. As podemos
discriminar del resto de las neuronas las clulas madre del
giro dentado capaces de dividirse. Tras la divisin, las clulas
progenie se dirigen hacia la capa granular, en donde se desa-
rrollan hasta convertirse en clulas nerviosas adultas con sus
largas prolongaciones caractersticas.
Nosotros hemos demostrado que la neoformacin neuronal
viene regulada, adems, por una compleja red gentica. Cuando
comparamos entre s los modelos de actividad de un total
de 12.000 factores hereditarios presentes en los cerebros de
ratones, identicamos doce genes que podran operar como
reguladores principales, habida cuenta de su capacidad para
controlar su propia actividad. Dos de ellos nos eran ya cono-
cidos como genes de las clulas madre, otros seis guardaban
una relacin directa con la neurognesis y los cuatro restantes
nos eran desconocidos hasta entonces.
La posicin estratgica del giro dentado, situado al comienzo del

CORTESIA DE GERD KEMPERMANN

LA FUENTE DE LA RENOVACION. Las clulas madre adul-
tas situadas en el giro dentado del hipocampo maduran hasta
convertirse en neuronas. Las clulas madre capaces de dividirse
se encuentran aqu marcadas con una sustancia roja que se
incorpora al material gentico duplicado.
ujo de informacin del hipocampo, desempea un papel decisivo
en la neurognesis. En ese nivel preciso, un nmero moderado
de nuevas neuronas condicionan la elaboracin de los estmulos
aferentes. Con otras palabras, la neurognesis no modica tanto
la memoria del ordenador cerebral cuanto su procesador.

rebro embrionario, las clulas madre
del hipocampo adulto que toman parte
en el proceso producen ms neuronas
de las necesarias. Es decir, se elabora
un excedente de clulas, con una fe-
cha temprana de caducidad. Es decir,
mueren muchas si cesan los estmulos
externos. Los estmulos de aprendizaje y
las experiencias de un entorno complejo
(la actividad intelectual) favorecen la
supervivencia de las nuevas clulas.
...y corporal
Para sorpresa nuestra, comprobamos en
1997 que no slo la actividad intelec-
tual sino tambin la corporal estimulaba
la neurognesis adulta. Los ratones de
nuestro ensayo que disponan de ruedas
giratorias posean el doble de clulas
nerviosas nuevas que aquellos otros que
carecan de instrumentos para realizar
una actividad fsica. Este aumento era
consecuencia de una actividad acrecen-
tada de las clulas madre y no como
suceda en el caso de los tests de apren-
dizaje por experiencia a la mayor tasa
de supervivencia de las clulas prede-
cesoras.
Pudiera ser que slo la combina-
cin de ambas actividades la fsica
y la mental produjera un estmulo
para ese incremento funcional. En todo
caso, permanece como cuestin abierta
en qu medida estos resultados pueden
trasladarse al ser humano. El hombre,
a diferencia del animal, puede realizar
actividades intelectuales aisladas; en
los animales, la actividad cognitiva est
inseparablemente unida al movimiento
corporal. La estricta separacin entre el
trabajo corporal y mental hizo su apari-
cin en la evolucin muy tardamente.
Los propios nios pequeos slo son
capaces de descubrir el mundo si se
mueven en l.
Hay ms. La neurognesis adulta no
depende en exclusiva de una menor o
mayor actividad fsica y mental. En
experimentos con animales se han ve-
nido descubriendo una serie de factores
que intervienen en la formacin de las
clulas nerviosas nuevas. Esta sensi-
bilidad inespecfica frente a distintos
estmulos actuaba primero de forma
irritante, pero tambin poda indicar
que nos encontrbamos ante un me-
canismo controlador muy preciso que
sirviera para mantener en equilibrio,
unos frente a otros, muchos factores
reguladores.

3
2. EL HIPOCAMPO (azul) se encuentra
por debajo de la corteza cerebral. En su
rea de entrada, el giro dentado, surgen
las neuronas.
Un ejemplo de fina regulacin nos lo
ofrece el cortisol, hormona imprescin-
dible para la vida. En situaciones de
tensin, el cuerpo libera la hormona,
aunque un nivel excesivo de la misma en
sangre debilita a las clulas nerviosas.
En la depresin se presenta alterado el
mecanismo de regulacin del cortisol.
Y, segn descubrieron Elizabeth Gould
y Bruce McEwen, de la Universidad
Rockefeller de Nueva York, la corticos-
terona nombre que recibe la hormona
correspondiente en los roedores in-
hibe la neurognesis adulta. En 1997,
ambos y Eberhard Fuchs, del Centro
de Primates de Gotinga, mostraron que
el estrs frenaba, en las musaraas ar-
borcolas, la neoformacin de clulas
nerviosas.
En el ao 2000, Barry Jacobs, de
la Universidad de Princeton, avanz la
hiptesis de que la depresin debase
a una neurognesis adulta alterada por
culpa de una regulacin deficiente del
cortisol. Cierto es que se dan otros fac-
tores y que el cortisol no afecta slo
a la neurognesis. Pero el ejemplo del
cortisol evidencia la tenue frontera en-
tre los efectos positivos y negativos:
los ejemplos mencionados de actividad
positiva van unidos a una liberacin
aumentada y mantenida de cortisol.
Por consiguiente, lo adecuado sera
establecer un rango ptimo dentro de cu-
yos lmites pueda moverse la regulacin
del cortisol y, en analoga con ella, la de
la neurognesis adulta. Creemos que ese
estado idneo se conseguira mediante
la actividad fsica y la atencin inte-
lectual continuada; es decir, mediante
un estrs bueno. Exactamente en este
equilibrio residira el arte de envejecer
felizmente.
Mantenimiento de la red
durante toda la vida
La neurognesis adulta garantiza el
mantenimiento de la red cerebral
durante toda la vida. Podran tambin
repararse, por ese mismo proceso, lesio-
nes cerebrales? No en grado notable. Por
lo que se sabe, el cerebro adulto repara
con escaso xito, si alguno, las lesiones
graves. Porque no lo consigue, muchas
enfermedades neurolgicas se cronifican
y resulta imposible la recuperacin de
la mortandad celular producida en un
ictus.
HIPOCAMPO
O pensemos en los ataques epilpti-
cos. Tienen su origen en el hipocampo
y estimulan la actividad divisoria de
las clulas madre. Las clulas nerviosas
neoformadas no mitigan el padecimien-
to, sino que estabilizan el estado pato-
lgico. Una autorreparacin del cerebro
parece tambin aqu apenas posible.
Aunque las clulas madre neuro-
nales pueden darse en todas las re-
giones cerebrales, les est reservado
al hipocampo y al bulbo olfatorio la
posibilidad de fabricar nuevas clu-
las nerviosas durante toda la vida.
Ignoramos el motivo. Desconocemos
tambin la funcin de las clulas ma-
dre en las dems reas cerebrales. Lo
nico asentado es que reaccionan ante
diferentes trastornos (circulacin de-
ficiente, tumores e inflamaciones) o
ante la actividad corporal.
Considerado en perspectiva, quizs
algn da se consiga provocar, median-
te los medicamentos apropiados, una
neurognesis regenerativa. En ese
contexto, la terapia de clulas madre
adquirira un significado indito; no se
tratara de tejidos trasplantados y previa-
mente cultivados en un laboratorio, sino
de clulas troncales del propio lugar
las encargadas de restaar el dao.
Las clulas troncales desempean
funciones cerebrales importantes en
aspectos muy dispares. Si recordamos
que slo una de cada diez clulas cere-
brales es neurona, habr que reconocer
la probabilidad de que tambin para el
restante noventa por ciento las clu-
las de la gla el reservorio de clulas
madre cumpla cometidos de inters. Ms
an: por esa va, el reservorio de clulas
troncales podra intervenir en la adapta-
cin de las funciones cerebrales.
4
GIRO DENTADO
SIGANIM
Probablemente, la neurognesis adul-
ta representa slo un caso especial del
complejo de tareas que desempean las
clulas madre en la operacin de un
cerebro sano. Su investigacin pertene-
ce, por tanto, a los grandes temas de
la moderna neurociencia. En el terreno
de la medicina regenerativa, en el que
se busca comprender y tratar la enfer-
medad en su raz, el potencial de las
clulas madre para la plasticidad celular
desempea un papel principal.
GERD KEMPERMANN dirige el grupo de traba-
jo sobre clulas troncales neuronales del Centro
Max Delbrck de Medicina Molecular (MDC) en
Berln-Buch, as como el grupo de investigacin
permisividad neurgena de la Fundacin Volks-
wagen en el Hospital de la Charit berlinesa.
Bibliografa complementaria
MORE HIPPOCAMPAL NEURONS IN ADULT
MICE LIVING IN AN ENRICHED ENVIRON-
MENT. G. Kempermann et al. en Nature, vol.
386, n.o 6624, pgs. 493-495; 1997.
NEUROGENESIS IN THE ADULT HUMAN HIP-
POCAMPUS. P. S. Eriksson et al. en Nature
Medicine, vol. 4, n.o 11, pgs. 1313-1317; 1998.
REGENERACIN DE LAS CLULAS NERVIOSAS EN
ADULTOS. G. Kempermann, F. H. Gage en
Investigacin y Ciencia, pgs. 14-19, julio de 1999.
NATURAL VARIATION AND GENETIC CO-
VARIANCE IN ADULT HIPPOCAMPAL NEURO-
GENESIS. G. Kempermann et al. en Proceedings
of the National Academy of Sciences, vol. 103,
n.o 3, pgs. 780-785; 2006.
ADULT NEUROGENESIS. STEM CELLS AND
NEURONAL DEVELOPMENT IN THE ADULT
BRAIN. G. Kempermann. Oxford University
Press, Oxford, 2006.
 Del canto de los pjaros
a la neurognesis
El estudio de los centros cerebrales de control del canto de los canarios revela
que, en el adulto, nacen clulas nerviosas que substituyen a otras lesionadas.
Encierra esta neurognesis la clave de la autorreparacin del cerebro humano?
i compartiramos una de las con
S vicciones de la neurobiologa ms
firmemente asentadas
mucho tiempo, todas las neuronas del
durante
cerebro de los vertebrados se forma
ran en fases precoces del desarrollo;
las clulas nerviosas se iran estable
ciendo en el decurso del desarrollo ce
rebral. Crease que los vertebrados
adultos haban de arreglrselas con un
nmero fijo de neuronas. Se supona,
en consecuencia, que las neuronas per
didas por enfermedad o lesin no se
substituan; el aprendizaje no implica
ba la incorporacin de clulas nuevas
en los circuitos nerviosos que controlan
el comportamiento, sino que proceda
modificando las conexiones entre un
nmero limitado de neuronas.
Joseph Altman, de la Universidad de
Purdue, se opuso ya a ese criterio des
de comienzos de los aos sesenta. Fun
dndose en experimentos que haba lle
vado a cabo con gatos y ratas, sostena
que sus resultados mostraban que al
gunos tipos de neuronas seguan for
mndose en ciertas partes del cerebro
animal, aun cuando ste hubiera lle
gado ya al estado adulto. Pero los re
sultados de Altman no eran terminan
tes y la neurognesis del cerebro de
mamfero adulto no recibe todava la
aceptacin general. (Llmase neuro
gnesis al proceso de formacin de
peuronas.)
FERNANDO NOTIEBOHM es profe
sor de comportamiento animal en la Uni
versidad Rockefeller, cuyo centro de in
vestigacin de etologa y ecologa dirige.
De origen argentino, se traslad a los Es
tados Unidos para estudiar agricultura,
pero acab especializndose en zoologa
por la Universidad de California en Ber
keley.
60
Fernando Nottebohm
Han aparecido nuevas pruebas que
corroboran la realidad de la neurog
nesis en otra clase de vertebrados. El
descubrimiento se produjo en un cam
po inslito: al estudiar el aprendizaje
del canto por las aves. Las investigacio
nes acometidas por el autor y varios co
legas suyos muestran no slo el naci
miento continuo de clulas cerebrales
de las aves, una vez alcanzada la ma
durez, sino tambin que, en algunos ca
sos, las nuevas neuronas substituyen a
otras preexistentes. Si bien ignoramos
la funcin exacta que desempean esas
nuevas neuronas, sospechamos que se
dedican a adquirir nuevas infoqnacio
nes. El aprendizaje de las canciones, en
los pjaros jvenes y en los adultos, po
dra depender, pues, de la disponibili
dad de neuronas jvenes con las que
crear circuitos nuevos. Estos hallazgos
plantean nuevas cuestiones sobre la es
tabilidad general de los circuitos ner
viosos del cerebro. Pero el aspecto ms
sugestivo de esos resultados estriba en
que podran desembocar, andando el
tiempo, en la identificacin de factores
que estimularan la autorreparacin del
cerebro humano mediante la substitu
cin de neuronas daadas por otras
nuevas.
os taxnomos distinguen unos 30
L rdenes de aves, que abarcan unas
8500 species. Casi la mitad de stas se
clasifican en el suborden de los pjaros
cantores, Oscines, del orden Passeri
formes. Los pjaros cantores suelen
distinguirse de otros grupos por su can
to, rico y variado. El ave canta para
anunciar su presencia a sus cohortes y
para establecer un territorio de cra.
Los machos suelen hacerlo, adems,
para atraer a su pareja.
Es bien sabido, desde hace tiempo,
que algunos pjaros imitan los sonidos
5
que oyen. Pero antes de los aos cin
cuenta muy pocos bilogos se haban
dado cuenta de que los pjaros canto
res ejercan dicha facultad de forma ru
tinaria, para componer sus canciones
cotidianas. Lo demostr, y abri con
ello un nuevo campo de investigacin,
W. H. Thorpe, de la Universidad de
Cambridge, al describir cmo el pin
zn, una especie europea, aprenda su
cancin. Cri machos aislados en c
maras insonoras equipadas con altavo
ces. Repiti, en algunas de stas, can
tos de pinzones, que los jvenes logra
ron imitar; resultado que contrastaba
con el obtenido por los cjue no se so
metieron a esas pruebas, cuyos cantos
pecaban de una anormal simplicidad.
Ms an, cuando expuso las aves sin
entrenar a las cintas "de aprendizaje",
una vez haban ya alcanzado la madu
rez sexual, no mejoraron su habilidad
canora.
Thorpe lleg a la conclusin de que
los pjaros aprendan a cantar de forma
parecida a como los humanos apren
dan a hablar, esto es, imitando los mo
delos que les proporcionan los indivi
duos adultos. Concluy, asimismo, que
el aprendizaje del canto en el pinzn se
limitaba a un "perodo crtico", ante
rior a la madurez sexual. Trabajos pos
teriores de Peter R. Marler, de la Uni
versidad Rockefeller, y Klaus Immel
mann, de la alemana de Bielefeld, mos
traron que otros dos pjaros cantores,
uno norteamericano, el chingolo piqui
blanco (Zonotrichia leucophrys) y otro
australiano, el pinzn cebra (Poephila
guttata), posean tambin su propio pe
rodo crtico de aprendizaje. Pero no
ocurra as con todos los pjaros. Los
canarios, por ejemplo, cambian su can
cin de un ao a otro; son, pues, apren
dices ilimitados.
Los primeros sonidos que emite el
canario rec1en eclosionado son unos
chillidos agudos que mueven a sus pa
dres a alimentarlos. Esta forma de
"mendigar comida" contina incluso
despus de que los jvenes hayan aban
donado el nido; prosigue hasta que el
ave se independiza completamente de
sus padres, lo que acontece a las cuatro
semanas. A partir de entonces, el p
jaro empieza las subcanciones, as se
llaman sus primeros ensayos rudimen
tarios de canto. Las subcanciones tie
nen poco volumen y son de estructura
variable. Se emiten frecuentemente
cuando el pjaro parece estar dormi
tando. Charles Darwin seal la simi
laridad entre la subcancin y el balbu
ceo de los infantes; ambos parecen re
presentar fases tempranas de la prc
tica vocal, de la que se originar el re
pertorio completo de sonidos que se
utilizan en la comunicacin.
Una subcancin se convierte en algo
ms estructurado hacia el final del se
gundo mes de vida del pjaro; recibe
entonces el nombre de cancin plsti
ca. Aunque se acerca al canto de los ca
narios adultos, resulta todava bastante
l. NEURONAS RECIEN NACIDAS: adoptan una forma alargada tpica en su
viaje por el lbulo frontal del cerebro del canario. En un comienzo, las neuronas
siguen las fibras largas (coloreadas aqu en marrn oro) de las clulas gliales ra-
variable. A medida que el ave se va
aproximando a la madurez sexual, que
suele alcanzarse a los siete u ocho me
ses, las pautas musicales se tornan ms
fijas y estereotipadas. Los aficionados
a la cra de canarios saben muy bien
que la calidad del canto de los jvenes
tiene mucho que ver con la calidad de
sus compaeros mayores.
l tema final del canario macho adul
E to, denominado cancin estable,
se expresa durante la primera estacin
de apareamiento. Esta cancin puede
caracterizarse por el nmero de soni
dos distintos (llamados slabas) que
contiene. A pesar de que un canario
macho de tres o cuatro meses de edad
puede ya vocalizar un 90 por ciento de
las slabas que utilizar cuando sea
adulto, las slabas no se convierten en
estereotipos hasta la madurez sexual.
No parece que les resulte fcil la con
solidacin de los estereotipos, si con
sideramos que invierten varios meses
de prctica, los correspondientes a la
fase de cancin plstica.
Ahora bien, ni siquiera despus de
diales, un tipo celular comn del cerebro de las aves. Las neuronas nuevas, lo
mismo que las viejas, se destacan gracias a la tincin prpura del ncleo celular.
Podemos
6 61
ese perodo de ejercicio adquiere el ca
nario, de forma definitiva, el repertorio
de slabas. Cada ao, durante el final
del verano y el otoo (despus del pe
rodo de apareamiento), se pierde la
maestra en el uso de los estereotipos
aprendidos meses antes; la cancin se
torna tan inestable como la plstica de
los jvenes. Muchas de las slabas do
minadas desaparecen del "vocabula
rio" bsico de canciones, mientras se
adquieren otras que podrn incorpo
rarse en una cancin estereotipada du
rante el invierno y la primavera si
guientes. De ese modo, los machos ca
narios adultos pueden desarrollar un
repertorio nuevo de canciones cada
ao. Es probable que el aprendizaje es
tacional venga determinado por el
equilibrio hormonal, puesto que las fa
ses ms intensas de suma de nuevas s
labas estn precedidas por una menor
concentracin de testosterona, hormo
na sexual masculina, en la sangre.
Por el tiempo en que Thorpe llev a
cabo sus experimentos con los pinzo
nes, no se saba nada sobre las zonas
del cerebro de las aves que controlan el
apreciar dos clulas viajeras, instaladas en fibras distintas.
aprendizaje del canto. Hasta 1976 no se
identificaron, en mi laboratorio de la
Universidad Rockefeller, grupos de c
lulas anatmicamente diferenciadas,
que controlan el canto de los canarios.
Estas agrupaciones celulares constitu
yen los ncleos. (Trmino que no debe
confundirse con el ncleo celular, que
encierra el material gentico de la c
lula.)
l ncleo mayor, el centro vocal su
E perior ( cvs), reside en la regin
frontal del cerebro. Los axones de mu
chas clulas del cvs -largas prolonga
ciones de las neuronas- se despliegan
hasta otro ncleo frontal, el robustus
archistriatalis ( RA) . Muchas neuronas
del RA poseen, a su vez, axones que es-
tablecen contacto con las neuronas mo
toras hipoglsicas que inervan los ms
culos de la siringe, rgano que produce
el sonido [vase la figura 2]. Los n
cleos cerebrales difieren bastante entre
s; podemos calcular, con precisin, su
volumen y relacionarlo con el sexo y la
edad de cada sujeto, as como con el
nivel hormonal en sangre y la comple
jidad de la cancin. A pesar de que el
cerebro de un canario joven alcanza el
tamao adulto entre los 15 y 30 das
despus de la eclosin (lo que coincide
aproximadamente con el momento en
que se independiza de sus padres), el
cvs y el RA siguen creciendo varios me
ses ms, casi hasta el momento en que
el pjaro alcanza la madurez sexual.
Durante ese perodo de crecimiento del
cvs y el RA, los jvenes aprenden, por
primera vez, a cantar.
En 1976, Arthur P. Arnold (a la sa
zn en la Universidad Rockefeller) y el
autor descubrieron que el tamao del
cvs y del RA triplicaba o cuadruplicaba,
en machos adultos que cantan cancio
nes complejas, el tamao de esos n
cleos en las hembras, que cantan can
ciones ms elementales. Pareca que el
volumen cerebral dedicado a una ca
pacidad especfica era notablemente
mayor en aquel sexo que destacaba en
dicha habilidad. Este ejemplo de di
morfismo sexual refut otra creencia
arraigada segn la cual los cerebros de
los vertebrados no presentaban dife
rencias anatmicas importantes entre
sexos.

rabajos posteriores llevados a cabo

T por Mark Gurney y Masakazu Ko
nishi, del Instituto de Tecnologa de
California, mostraron que el dimorfis
mo sexual de los RA surga, al menos en
parte, de la diferencia en el nmero de
neuronas que encerraban y que estas
diferencias se manifestaban ya en fases
tempranas del desarrollo; antes incluso
LOBULO FRONTAl de que empezara el aprendizaje del
canto. Estos resultados sugieren un
proceso a travs del cual la anatoma
cerebral limitara el aprendizaje: cuan
to mayor fuera el nmero (y quiz la
diversidad) de las neuronas integradas
en un circuito nervioso, mayor sera la
cantidad de informacin que ste po
dra manejar.
PITUITARIA La relacin entre el tamao de los
A'
ncleos que controlan el canto y la des
treza canora se cumple tambin en in
dividuos del mismo sexo. Algunos ca
narios machos poseen una extraordi
naria habilidad y han desarrollado un
amplio repertorio de slabas; en estos
SECCION DE A HASTA A'
individuos, los cvs y RA suelen ser no
tables. Otros pjaros de la misma raza,
MUSCULO
sexo y edad, criados en las mismas con
diciones, producen canciones ms sen
cillas, de un nmero menor de tipos de
slabas; en estos individuos, los cvs y RA

suelen alcanzar menores proporciones.

A pesar de que uno se siente incli
nado a inferir que las diferencias ana
tmicas constituyen la base de las di
ferencias patentes en la habilidad ca
nora, hay tambin canarios con cvs
grandes que poseen, sin embargo, un
repertorio silbico muy limitado. Una
analoga entre el tamao de los ncleos
2. CEREBRO DE CANARIO, en seccin lateral (arriba) y en seccin transversal (abajo, a la derecha); posee
varios ncleos, o grupos diferenciados de clulas, que controlan el aprendizaje del canto. El mayor de estos de aprendizaje en los canarios y el es
ncleos se denomina centro vocal superior (cvs). Las seales electroqumicas del cvs se transmiten hacia pacio disponible en las estanteras de
otras partes del cerebro, a lo largo de los axones, extensas prolongaciones de las neuronas. Muchas neuronas
una biblioteca puede ayudar a entender
del cvs tienen axones que se extienden hasta clulas nerviosas de otro ncleo de control del canto, el robustus
archistriatalis (RA). Los axones de muchas neuronas del RA establecen, a su vez, contactos con las neuronas esta relacin. Si una biblioteca ha de
motoras del ncleo hipogltico que inerva los msculos de la siringe, el rgano donde se produce el sonido. alojar muchos volmenes necesitar

62 7
(fJ
o
UJ
G MENDIGA
COMIDA
(fJ
o
-'
UJ
o
z
UJ
::2: SUBCANCION
::>

-------CANCIONPLASTICA--> --------CANCIONESTABLE--> ---CANCIONPLASTICA>

-'
o
>

2 3 4 5 8 9 10 11 14 15 16 17
EDAD (MESES)

3. DESARROLLO DE LA CANCION en canarios macho; se acompaa de un estereotipados hasta alcanzar la fase final. La fase de la cancin estable dura el
notable incremento en el volumen del cvs (rojo) y el RA (atul). El canto del canario perodo de cra, al final del cual el ave torna a la cancin plstica. Esta regresin
atraviesa cuatro fases distintas: mendigar comida, subcancin, cancin plstica se acompaa de una reduccin del volumen del cvs y el RA. El proceso de tran
y cancin estable. El estadio de mendigar comida consiste en gritos agudos y sicin de la cancin plstica a la cancin estable y de nuevo a la cancin plstica,
estridentes; dura unas cuatro semanas. En la fase de subcancin, el canario junto con los correspondientes cambios en el volumen de los ncleos, se repite
intenta, por primera vez, cantar; los sonidos producidos son de bajo volumen anualmente en el pjaro adulto. La verdad es que los volmenes del cvs y el RA
y variables. La cancin plstica est ms estructurada que la subcancin, sin en un canario macho adulto, a finales de verano, se parecen al volumen de los
dejar de ser variable. Cuando el pjaro alcanza la madurez sexual, a los siete u ncleos respectivos de un canario de tres meses. Ahora bien, llegada ya la pri
ocho meses de edad, la cancin plstica adquiere, progresivamente, caracteres mavera siguiente, los ncleos han recuperado de nuevo su volumen total.

bastantes anaqueles; ahora bien, las es
tanteras de una gran biblioteca no tie
nen por qu estar completamente lle
nas. (De hecho, en determinadas con
diciones la llegada de nuevos "libros"
puede aumentar el "espacio de estan
tera". Las observaciones de Sarah
Bottjer de la Universidad de California
meridional y Arnold, hoy en la de Ca
lifornia en Los Angeles, sugieren que
el acto de aprender a cantar puede, por
s mismo, aumentar el tamao del cvs.)
l anlisis estadstico de las correla
E ciones entre la cuanta de reper
torio de slabas y el tamao de los cvs
en los canarios machos adultos muestra
que slo un 20 por ciento de la varia
bilidad del repertorio puede atribuirse
al tamao de los cvs. El aprendizaje
del canto en los canarios parece estar
condicionado por otros factores, ade
ms del tamao del cvs y el RA. Ello no
contradice las observaciones llevadas a
cabo en mi laboratorio y en otros lu
gares, segn las cuales el nmero de
neuronas en el cvs y el RA (reflejado en
las dimensiones fsicas de estos n
cleos) incide en la destreza con la que
cantan los canarios.
Se han obtenido otras pruebas de la
importancia del tamao del cvs y el
en la determinacin de la destreza en
el canto, a partir de los efectos de la
testosterona. Es posible, por ejemplo,
provocar cantos parecidos a los del ma
cho en una hembra adulta silenciosa
mediante inyecciones intramusculares
de testosterona. Adems de activar los
circuitos nerviosos existentes, esta hor
mona dobla el volumen del cvs y el
en el cerebro de la hembra. De forma
similar, en los machos adultos los ni
veles de testosterona en sangre son
muy altos en primavera, cuando su can
to ha adquirido pautas estereotipadas,
y son ms bajos a principos de otoo,
cuando su variabilidad semeja la pe
culiar de los jvenes. Al mismo tiem
po, el cvs y el RA tienen en primavera
un tamao aproximadamente doble del
que presentan en otoo.
En 1981, con Timothy DeVoogd,
que trabajaba entonces en la Univer
sidad Rockefeller, estudi el proceso
por el que la testosterona induca el
crecimiento del RA en aves adultas.
(Carecemos de informacin sobre la
manera en que esta hormona aumenta
el volumen del cvs.) Lo dijimos antes,
las neuronas, ms abundantes en el
mandan largos axones que se conectan
RA con neuronas motoras hipoglticas que
inervan la siringe. Del cuerpo principal
de estas neuronas brotan ciertas rami
ficaciones secundarias, las dendritas;
como caba esperar, son ms largas en
los machos que en las hembras. Sin em
bargo, en las hembras de canario a las
que inyectamos testosterona, las den
dritas crecieron y se tornaron indistin
RA guibles de las propias de los machos. Al
desarrollarse, las dendritas establecan
tambin ms contactos o sinapsis con
otras neuronas.
Qu sugeran esos cambios anat
micos? Pues que un aumento en el ni
vel hormonal o la adquisicin de un
nuevo comportamiento (como cantar),
o ambas cosas a la vez, intervenan en
el adulto para reorganizar la distribu
cin de conexiones entre las neuronas
que controlan el comportamiento. Este
tipo de modificaciones en los circuitos
nerviosos existentes podran explicar
los notables cambios que se han obser
vado en el volumen del RA y justificar
por qu los machos de la experiencia
cambiaban su canto en su fase adulta.
Los machos de otras especies, como el
chingolo piquiblanco y el australiano
RA, aludido, que aprenden su cancin antes
de la madurez sexual, no muestran

8 63
cambios significativos en el volumen
del RA adulto.
Los cambios estacionales del volu
men del cvs y el RA, as como los ope
rados en el curso del desarrollo, obser
vados en canarios machos y los indu
cidos por la testosterona en hembras
adultas (en el volumen del cvs y el
sugieren que el control del aprendizaje
de canciones no es un proceso simple,
sino que require cambios notables en
los circuitos cerebrales. Los cambios
estacionales y hormonales registrados
en el tamao de los ncleos de control
del canto eran extraordinarios, para un
vertebrado adulto; hasta tal punto, que
mis colaboradores y yo nos vimos obli
gados a formular una pregunta atrevi
dsima en determinados crculos neu
rolgicos: implicaban esos cambios
siempre al mismo conjunto de neuro
nas, es decir, las que estaban presentes
en el cerebro despus de la madurez se
xual?
xiste un modo sencillo para deter
E minar cundo nacen clulas nue
vas. El ADN, la sustancia de la que es
tn hechos los genes, se encuentra
esencialmente en el ncleo celular; la
clula que est a punto de dividirse sin
tetiza nuevo ADN. En consecuencia, si
uno inyecta en un animal una forma ra
diactiva de timidina, un precursor del
ADN, la timidina queda secuestrada en
el interior de los ncleos de las clulas
que estn a punto de dividirse. Cuando
una clula marcada con timidina se di
vide, la mitad del ADN radiactivo
se encontrar en el ncleo de cada
una de las clulas hijas, marcndolas
tambin.
Con Steven A. Goldman inyect ti-
midina radiactiva en machos y hembras
de canarios adultos, diariamente y du
rante varios das; interrumpimos luego
las inyecciones y dejamos transcurrir
un mes. Nos sorprendi, al examinar
los cvs de las aves, encontrar que el 1
por ciento de las neuronas del cvs ha
RA) ba quedado marcado por cada da que
los pjaros haban recibido las inyec
ciones. En otro experimento examina
mos los cerebros de canarios adultos, al
da siguiente de que hubieran recibido
una inyeccin de timidina radiactiva;
no encontramos neuronas marcadas en
el cvs, pero s hallamos muchas clulas
marcadas en la llamada zona ventricu
lar, que yace encima del cvs, formando
la base del ventrculo lateral.
Estos resultados sugeran que las
neuronas nuevas del cvs haban nacido
en el momento del tratamiento con ti
midina y que se haban formado a par
tir de clulas originadas fuera del cvs,
en la zona ventricular. Pareca que las
clulas de la zona ventricular se haban
dividido en clulas hijas que haban
emigrado hacia el cvs; aqu, transcu
rridos 20 o 30 das, se convertan en
neuronas. Es habitual que las neuronas
aparezcan en la zona ventricular duran
te el desarrollo, en las aves y en los de
ms vertebrados; por tanto, la neuro
gnesis que se produce en el adulto vie
ne a ser la permanencia (un rasgo ca
racterstico) del desarrollo.
Las neuronas que se desarrollan de
las clulas de la zona ventricular no se
distinguen, por su morfologa, de otras
neuronas normales del canario adulto.
Con Gail D. Burd demostr que las
neuronas nuevas del cvs establecan
contactos sinpticos. John A. Paton y
el autor mostraron que las clulas nue-
vas generaban seales elctricas tpicas
si las estimulaban otras neuronas. Re
sultaba, pues, evidente que las nuevas
neuronas se conectaban con la red exis
tente de circuitos nerviosos a medida
que se iban incorporando en el cvs
adulto.
Estudios posteriores pusieron de ma
nifiesto que, constantemente, se aa
den nuevas neuronas al cvs de los ca
narios machos y hembras adultos. Por
qu, entonces, no crece el cvs en el de
curso de los aos? La respuesta obvia
es que las neuronas nuevas sustituyen
a otras viejas, que se eliminan a buen
seguro. Pero tambin las recientes pue
den ser sustituidas en este proceso de
renovacin. Mis colaboradores y yo he
mos encontrado muy pocas neuronas
marcadas en el cvs ocho meses despus
de la inyeccin de timidina radiactiva,
lo que implica que la mayora de estas
clulas tiene una vida media no supe
rior a ocho meses. Los cambios en la
tasa con la que se generan neuronas
nuevas y mueren las viejas podran
contribuir a los cambios estacioQales en
el volumen de los ncleos de aprendi
zaje del canto mencionados antes: el
nmero de neuronas del cvs disminuye
en un 38 por ciento al final de la esta
cin de cra, para recuperarse del todo
en la primavera siguiente.
l reto inmediato con el que se en
E frentan los investigadores consiste
en averiguar qu neuronas se eliminan
y por qu. A pesar de que la neuro
gnesis y la sustitucin de neuronas se
descubriera en una parte del cerebro
adulto del canario, implicada en el con
trol del canto, no resulta claro, en
modo alguno, cul es el papel que de-

CANCION PLASTICA CANCION ESTABLE

4 4
o
(J)
w <(g:
Z-0
::: o::::!w
-' 3 ll:::::!Z
<( 3 :::;5
(J) (J)Il:<D
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-'<Da.
:S Ow
i zo

MAYO JULIO SEPTIEMBRE NOVIEMBRE ENERO MARZO MAYO

4. VARIABILIDAD ANUAL DEL CANTO (verde) en canarios machos adul
tos. Dicha variabilidad guarda relacin con el nivel de testosterona en sangre
(naranja); la testosterona es una hormona sexual masculina. El canto de un ca
nario se caracteriza por el nmero de sonidos distintos (llamados slabas) de que
consta. Cuando un pjaro se encuentra en la fase de cancin plstica, no ha fijado
todava una cancin estereotipada y suele incorporar nuevas slabas a su "vo
cabulario''. Esa adicin va precedida de una cada en el nivel de testosterona en
el torrente circulatorio. De forma inversa, cuando los niveles de testosterona en
la sangre son altos, y el canario se encuentra en la fase de cancin estable, se
incorporan pocas slabas nuevas al repertorio. (Dibujo de Patricia J. Wynne.)

64 9
a b

CELULA DE ZO
VENTRICU


J VENTRICULO
LOBULO FRONTAL

:y
:
::
-

:c :
e d : :-


..

.. ... ..

. /

...



..


NEURON

S. MIGRACION Y DIFERENCIACION de las neuronas. Se representa en es datos obtenidos por Arturo Alvarez-Buylla y el autor del artculo en sus expe
tos mapas realizados sobre una serie de secciones transversales de un cerebro rimentos realizados con pjaros inyectados con timidina radiactiva, un pre
de canario (vase la figura 2) un da (a), seis das (b), 15 das (e) y 40 das () cursor del ADN. La timidina es secuestrada por las clulas que van a dividirse
despus del nacimiento de las clulas nerviosas. Los mapas estn basados en los y se transmite a las clulas hijas que quedan, en consecuencia, marcadas.

sempean las neuronas nuevas en el
aprendizaje de canciones. Tenemos,
as, que el porcentaje de neuronas mar
cadas en el cvs por da de tratamiento
con timidina radiactiva es, por lo me
nos, tan alto en hembras silenciosas
como machos canoros. Eso, en los ca
narios. En la especie australiana de go
rriones, se han encontrado neuronas
marcadas en el cvs de machos adultos
que haban sido inyectados con timidi
na radiactiva despus del perodo cr
tico, poca en que hay aprendizaje de
canciones.
A tenor de estas observaciones, pa
rece poco probable que las neuronas
aadidas al cvs sean slo componentes
de los circuitos que controlan las ha
bilidades motoras necesarias
aprender canciones. De hecho, deter
minados experimentos fisiolgicos su
gieren que el cvs no slo tiene una fun
cin importante en la produccin de
canciones, sino que tambin ejerce,
probablemente, una funcin crtica en
el reconocimiento de canciones, es de
cir, una funcin perceptora. Puesto que
el cvs podra actuar de reserva de me-
moras perceptivas, la adicin de nue
vas neuronas al cvs podra ser necesa
ria para que los pjaros reconocieran
canciones nuevas. De la misma manera
que los machos cantores deben adquirir
antes una memoria perceptiva de una
cancin modelo para luego imitarla, las
hembn1s, como los machos una vez
transcurrido el perodo crtico
aprendizaje de canciones, deben adqui
rir memorias perceptivas de canciones
nuevas para reconocer los cantos de sus
parejas o de otras aves.
p or qu los pjaros cantores deben
(, reponer, sin solucin de conti
nuidad, las neuronas de su cerebro?
Despus de todo, los humanos desarro
para llan sus capacidades motoras y percep
tivas con un nmero limitado de neu
ronas irremplazables. Los cambios en
las sinapsis de las neuronas existentes
podran suministrar la flexibilidad ne
cesaria en los circuitos nerviosos para
la adquisicin de nuevos elementos en
la memoria.
El trabajo llevado a cabo en mi la
boratorio corrobora la existencia de
cambios sinpticos en determinados
puntos del sistema de control del canto,
como los RA, donde es posible que es
tn relacionados con el aprendizaje
motor. Ahora bien, cabe que esa fle
xibilidad no resulte suficiente para
otros tipos de aprendizaje. Las pruebas
aportadas por otros laboratorios sugie
de ren que el tipo de seales que una c
lula del cerebro recibe puede determi
nar qu genes se expresarn, lo que in
teresa a la identidad de la clula y a sus
funciones. En algunos casos, estos
cambios genticos pueden inducir un
tipo de aprendizaje irreversible. Es de
cir, ciertas clases de neuronas relacio
nadas con el aprendizaje de canciones
podran hallarse expuestas a una mo
dificacin constante de acuerdo con la
informacin que van almacenando. El
nmero de neuronas disponibles en el
cerebro de las aves podra, pues, su
poner un lmite para el repertorio a
aprender. En consecuencia, la sustitu
cin peridica de neuronas en el cvs
vendra urgida para actualizar la me
moria perceptiva de canciones de las
aves canoras.

65
10
 La neurognesis en el cerebro de las
aves adultas no se limita al cvs, por ms
que sta sea la nica parte del sistema
de control del canto que presenta dicho
fenmeno. Lo cierto es que se extiende
por buena parte del lbulo frontal del
cerebro de las aves. Y en lo que aqu
importa, conviene destacar que a la
parte frontal del cerebro se le atribuye
el control de comportamientos apren
didos complejos.
unque se ha hablado de procesos
A neurogenticos en algunos ma
mferos adultos, su ocurrencia parece
mucho ms limitada, amn de ms con
trovertida. Por qu resulta tan patente
en las aves? Quiz guarde alguna re
lacin con su esperanza de vida, rela
tivamente larga, y su rgimen de vida
en un medio areo. Un canario pesa
tanto como un ratn, pero vive 10 ve
ces ms. Si un pjaro tuviera que car
gar con todas las clulas cerebrales que
necesitar para procesar y almacenar la
informacin recogida a lo largo de toda
su vida, su cerebro debera ser notable
mente mayor y ms pesado.
La amplia dispersin frontal de la
neurognesis, en el cerebro de los ca
narios, plantea otra cuestin importan
te. Cmo encuentra la nueva neurona
su camino desde la zona de origen has
ta su instalacin definitiva en el circuito
nervioso? La respuesta puede resultar
bastante sencilla para las neuronas que
emigran hacia el cvs como destino fi
nal. Por generarse en la zona ventri
cular que se encuentra encima del cvs,
las neuronas han de salvar distancias no
superiores a medio milmetro antes de
alcanzar su alojamiento final. Ahora
bien, algunas neuronas recientes, halla
das en otros lugares de la parte frontal
del cerebro de las aves, se descubren a
cinco o seis milmetros del lugar poten
cialmente generador ms prximo.
Qu pistas guan a una joven neurona
en su emigracin por el cerebro adulto
hasta un destino que dista 100 veces la
longitud de su propio cuerpo?
Con la ayuda de Arturo Alvarez
Buylla, he observado que las neuronas
jvenes que parten de la pared ventri
cular adquieren una forma alargada y a
menudo siguen las fibras de las clulas
gliales radiales, que abundan en el ce
rebro joven, en fase de desarrollo, de
los vertebrados, as como en la regin
frontal del cerebro de las aves adultas.
A .pesar de que el cuerpo de las gliales
radiales est localizado en la pared ven
tricular, sus fibras se extienden hacia la
masa principal de materia gris frontal.
Despus de varios das de migracin, la
66 11
neurona joven se despega de la fibra.
Pensamos que esto ocurre cuando una
neurona nueva se acerca a la zona don
de se supone que va a tomar su forma
adulta y convertirse en parte del cir
cuito preexistente. Slo un tercio de
esas clulas viajeras acabarn transfor
mndose en neuronas funcionales; el
resto desaparecer. La emigracin de
la clula dura slo unas semanas; cabe
la posibilidad de que las neuronas mi
grantes que pierden su camino durante
el viaje o que no consiguen encontrar
su lugar en un circuito nervioso, en esa
fase, terminen por perecer.
uestro trabajo ha demostrado que
N -a pesar de lo que sostena una
arraigada doctrina neurobiolgica- las
clulas cerebrales de ciertos vertebra
dos adultos son reemplazables. Pueden
nacer neuronas en el adulto, viajar a
travs del cerebro y ocupar un lugar en
los circuitos nerviosos que dan cuenta
de los procesos de aprendizaje. Si ese
mismo proceso aconteciera en el cere
bro humano, resultara valiossimo
para la reparacin de circuitos intere
sados por lesiones o enfermedades.
Pero no hay pruebas que avalen la
presencia de la neurognesis en el hom
bre u otros primates. Quiz la razn es
tribe en que los humanos progresan
con los recuerdos de sucesos pasados y
la sustitucin de neuronas cortara tales
recuerdos. Ello no obstante, cabra la
posibilidad de inducir la neurognesis
en cerebros adultos donde no suele
darse de manera normal. Despus de
todo, los mismos genes que orquestan
la neurognesis en el cerebro inacaba
do de un joven deben encontrarse en
las clulas del cerebro del adulto. La
cuestin consiste en identificar estos
genes y activarlos.
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA
NEURONS GENERATED IN THE ADULT BRAIN
ARE RECRUITED INTO FUNCTIONAL CIR
CUITS. John A. Paton y Fernando Not
tebohm en Science, vol. 225, n.0 4666,
pgs. 1046-1048; 7 de septiembre de
1984.
HORMONAL REGULATION OF SYNAPSES AND
CELL NUMBER IN THE ADULT CANARY
BRAIN AND lrs RELEVANCE TO THEORIES
OF LoNG-TERM MEMORY SroRAGE. Fer
nando Nottebohm en Neural Control of
Reproductive Function, editado por Joan
M. Lakoski, J. Regino Perez-Polo y Da
vid Rassin. Alan R. Liss, Inc., 1988.
MIGRATION OF YOUNG NEURONS IN ADULT
AviAN BRAIN. Arturo Alvarez-Buylla y
Fernando Nottebohm en Nature, vol.
335, n.0 6188, pgs. 353-354; 22 de sep
tiembre de 1988.
Estimulacin
de la regeneracin cerebral
En el cerebro adulto no surge ninguna neurona nueva, as rezaba una de las tesis roqueas de la
neurologa, hoy desmentida. Al menos en dos regiones cerebrales, la neurognesis persiste activa.
Ahondando en su conocimiento, los investigadores podran alentar la regeneracin en otras reas
cerebrales y, con ello, curar el alzheimer o el parkinson

BENEDIKT BERNINGER Y MAGDALENA GTZ

GEHIRN & GEIST / VOLKER STRAETER, BDM DESIGN

1. PAISAJES FLORECIENTES.
Los investigadores confan en
compensar un da la prdida
neuronal de origen patolgico
o traumtico. Para ello se tiene
que llegar a comprender qu
sucede cuando se forman en
los adultos nuevas neuronas.

13
L os circuitos nerviosos son algo jo, cerrado
e inmutable. Todo puede morir, pero nada
puede regenerarse. As formul Santiago Ra-
mn y Cajal (1852-1934) lo que hasta hace apro-
ximadamente 15 aos se ha considerado dogma
incuestionable: en el cerebro adulto no aparece
ninguna clula nerviosa ms. Todas las neuro-
nas se encuentran formadas ya en el nacimien-
to; posteriormente, va disminuyendo sin cesar
su nmero en todos los mamferos, incluidos
los humanos, ya que las clulas mueren pero
ninguna ms surge. Merece subrayarse que ya
por entonces Ramn y Cajal aadiera lo siguien-
te: Es tarea de la ciencia del futuro modicar
este cruel decreto en la medida de lo posible.
Gracias al trabajo pionero de Joseph Altman
en el Instituto de Tecnologa de Massachusetts,
llevado a cabo a comienzos de los aos sesenta
del pasado siglo, y a otras investigaciones pos-
teriores, sabemos que al menos dos regiones del
cerebro de los mamferos adultos no se hallan
sometidos a tan cruel decreto. Durante toda
la vida se producen all nuevas clulas nervio-
sas. Nos referimos al bulbo olfatorio, encargado
de las percepciones olfativas, y al giro dentado,
una parte del hipocampo que desempea una
funcin importante en el aprendizaje y en la
memoria [vase Neurognesis, por Gerd Kem- terneuronales, forman las capas de mielina ais-
permann; M ENTE Y CEREBRO, n.o 19].
La neoformacin de clulas nerviosas en
cerebros adultos (neurognesis adulta) puede
observarse en animales con ayuda de retrovi-
rus. Los genes de estos retrovirus slo pueden
incorporarse de forma estable al genoma de
la clula husped durante la divisin celular;
fuera de ese momento, la membrana del ncleo
celular impide la penetracin de ADN.
Si el genoma retrovrico contiene la infor-
macin de la protena uorescente verde (PFV),
el recin llegado hace que la clula husped
relumbre en el microscopio de uorescencia,
igual que todas las clulas que vayan surgiendo
a partir de la originariamente marcada.
Aplicando esa estrategia, los investigadores
descubrieron que, de la divisin de las clulas
precursoras del bulbo olfatorio, surgan dos
tipos distintos de neuronas inhibidoras, que se
incorporaban a diferentes capas celulares. En
el giro dentado, sin embargo, surga una sola
clase de neuronas estimuladoras.
Un almacn de piezas
de repuesto biolgico
La neoformacin celular en el cerebro adulto
resulta fascinante. Por un lado, se trata de un
mecanismo que permite modicar continua-
mente la red neuronal. Contribuye, por tanto, a
la plasticidad del cerebro, facultad para reaccio-
nar ante un entorno cambiante y acomodar a l
la conducta del organismo. Y, por otro lado, nos
habilita para instar la neoformacin de clulas
nerviosas en las restantes regiones cerebrales.
Si lo logrramos algn da, podramos susti-
tuir en cualquier sitio del cerebro las neuronas
muertas a raz de un infarto cerebral, un proce-
so de demencia de alzheimer o de lesiones.
Para aproximarse a esa meta, hay que empe-
zar por entender el motivo de la neurognesis
en esas dos regiones cerebrales y la razn de
que no acontezca, hasta donde sabemos, en nin- RESUMEN
guna otra. Para ello, se est investigando cmo,
El nacimiento
a partir de una clula troncal indiferenciada,
de nuevas clulas
surge una neurona que adquiere funciones
nerviosas
muy especcas dentro de la red neuronal.
En los ltimos aos se ha puesto de mani-
esto que, durante el desarrollo embrionario y
tambin en el cerebro adulto, las clulas de la
1 Durante mucho
tiempo se consider
cuestin cerrada que en
gla actan con frecuencia como precursoras de los mamferos no surga
las neuronas. En el sistema nervioso, las clulas ninguna neurona ms
de la gla acostumbran llevar a cabo distintas despus del nacimien-
funciones: regulan la circulacin sangunea to. Sin embargo, en los
cerebral, revisten los lugares de contacto in- ltimos aos se ha des-
cubierto la existencia de
lante alrededor de las prolongaciones nerviosas neoformacin de clulas
y muchas otras tareas ms [vase Clulas de nerviosas en mamferos
la gla, por Claudia Krebs, Kerstin Httmann y adultos, especcamen-
Ch. Steinhuser; MENTE Y CEREBRO, n.o 11]. Ahora te en el bulbo olfatorio
bien, que, adems, pudieran constituir el punto y en el giro dentado del
de partida para el desarrollo de nuevas clulas hipocampo.
nerviosas, es algo que hasta hace muy poco nos
era todava desconocido.
Sin embargo, en el ao 2000 nuestro equipo de
trabajo, por entonces en el Instituto Max Planck
2 Las clulas madre
de las que proceden
las clulas nerviosas son
de Neurologa en Martinsried, descubri que las astrocitos. Una gran
clulas de la gla radiales no slo actuaban como parte de las clulas
andamio para las clulas nerviosas ambulantes, nerviosas muere; slo
sino que su funcin principal consista en ser el sobreviven las que pue-
origen de gran parte de las importantes clulas den integrarse en la red
piramidales de la corteza cerebral. neuronal existente.
Por la misma poca el grupo dirigido por
Fiona Doetsch y Arturo Alvarez-Buylla, de la
Universidad Rockefeller en Nueva York, identi-
c las clulas troncales de las que surgan en
3 Los investigadores
confan en conse-
guir pronto la regenera-
el cerebro adulto las nuevas neuronas del bulbo cin en otras reas ce-
olfatorio: eran astrocitos, clulas de la gla con rebrales, lo que sera de
forma estrellada, que en un nmero inmenso gran utilidad en el caso,
se encuentran por todo el cerebro. entre otros, de infarto
Por qu pueden producir estas clulas del cerebral o de la enfer-
bulbo olfatorio durante toda su vida nuevas medad de Alzheimer.
clulas nerviosas, mientras que en casi todas
14
 La cuna de las neuronas
Cada una de las dos mitades del cerebro anterior de los mamferos
contiene una cavidad rellena de lquido, el ventrculo lateral. Las clulas
ependimales lo separan del tejido nervioso propiamente dicho. Al lado
de esas clulas, en la zona subependimal, se encuentra una de las
dos cunas de las clulas nerviosas (la otra se halla en el giro dentado
del hipocampo). Aqu residen las clulas troncales neurales, clulas que
se dividen con parsimonia. En los ratones esta divisin tarda de dos a
tres semanas.
Cuando se divide una clula troncal, por regla general se forma una
nueva clula troncal y una clula precursora. Esta ltima se divide de
forma mucho ms rpida que la clula troncal y lo hace varias veces,
una tras otra; el nmero de las descendientes se multiplica rpidamente.
Transcurrida una semana, las clulas precursoras se convierten en neu-
roblastos, que son clulas que ya han realizado los primeros pasos en
el camino de la especializacin para convertirse en neuronas, aunque
capaces todava de dividirse. Ms tarde, las jvenes neuronas migran
siguiendo la corriente migratoria rostral hacia el bulbo olfatorio.
Qu son exactamente las clulas troncales originarias? Segn los
experimentos que nuestro laboratorio ha realizado con ratones trans-
gnicos, se trata de un tipo especial de clulas de la astrogla. En estos
experimentos se marcan las clulas troncales neurales de los animales,
para as poder seguir su desarrollo ulterior.
DORSAL FRONTAL
Giro dentado del hipocampo
TODOS LOS GRAFICOS:DEL ARTICULO GEHIRN & GEIST / MEGANIM
Cerebelo
Bulbo olfatorio
Zona subependimal
Corriente de migracin rostral
las restantes regiones del cerebro adulto no
acontece ese mismo proceso? Las clulas ma-
dre o clulas troncales son clulas indiferen-
ciadas, que todava no se han especializado en
ninguna tarea concreta. Tienen, por decirlo as,
todas las puertas abiertas: pueden evolucionar
hacia tipos celulares muy diferentes. Y, al mis-
mo tiempo, producen tambin nuevas clulas
madre, premisa necesaria para mantener las su-
cientes reservas. Si este segundo proceso deja
15
El cambio de agujas:
el destino de las nuevas
neuronas en el bulbo olfatorio
En el proceso de neurognesis, a partir de
las clulas troncales surgen las clulas pre-
cursoras, y stas a su vez producen, tras
varios pasos divisorios, neuroblastos. En
algunos casos, sin embargo, aparecen oli-
godendrocitos, clulas de la gla que elabo-
ran las vainas de mielina que enfundan las
bras nerviosas. El cambio de agujas entre
los dos caminos de desarrollo ocurre en el
paso de clula troncal a precursora, pues
esta ltima produce, dependiendo de su
posterior destino celular, distintos factores
de transcripcin, que son protenas situa-
das en el ncleo celular que determinan la
lectura de la informacin gentica.
En el ao 2008 descubrimos en nuestro
laboratorio que una clula precursora for-
ma neuronas si produce el factor de trans-
cripcin DLX2. El factor de transcripcin
OLIG2 lleva, por su parte, a la aparicin de
oligodendrocitos. Ignoramos la razn de
que en la mayora de los casos se produzca
DLX2 y slo en unos pocos OLIG2. Habr
que averiguarlo, si queremos estimular en
otras regiones cerebrales la formacin de
precursoras de la neurognesis.
Dimos ya un paso en esa direccin en
2008, cuando nuestro grupo descubri que
slo en la regin subependimal haba de-
terminadas protenas (BMP) que inhiban
la sntesis de OLIG2. Gracias a las cuales el
DLX2 se impona y el camino a la neurog-
nesis quedaba franco.
Tras el cambio de agujas neurona o
gla? surgen para las clulas durante su
proceso de maduracin otras posibilidades
de eleccin, que dependen tambin de la
sntesis de factores de transcripcin espec-
cos. Aparece as una neurona neoformada
en el bulbo olfatorio que puede convertirse
en una clula granular y anidar en la capa
celular granular o puede dirigirse a la capa
glomerular y convertirse all en una neuro-
na periglomerular.
De las clulas granulares y de las neuronas
periglomerulares existen, adems, distintos
subtipos. Sin la menor duda, corresponde
a las combinaciones especcas de varios
 DETALLE
factores de transcripcin producidos
simultneamente determinar el desti-
no nal de una neurona neoformada.
Este proceso transcurre todava en par-
te en la zona subependimal y, en parte
tambin, en la corriente de migracin
rostral, en la que las jvenes neuronas
alcanzan el bulbo olfatorio tras un viaje
de unas dos semanas de duracin. Al-
gunas clulas se siguen dividiendo en
esa etapa.
En total, arriban diariamente al bul-
bo olfatorio de un ratn unas 30.000
clulas. All, las recin llegadas deben
asentarse en el lugar adecuado para
poder formar las primeras uniones con
la red neuronal del bulbo olfatorio.
Toda nueva neurona debe incor-
porarse a una red preexistente. En el
caso del hombre, el fenmeno signi-
ca que en ocasiones las nuevas han de
enlazarse con neuronas que tienen ya
varias dcadas de existencia, lo que no
debe hallarse exento de dicultades. De
hecho, slo una fraccin de las nuevas
neuronas consigue integrarse con xito.
El resto muere muy pronto, posiblemen-
te a travs de un proceso de muerte
celular programada (apoptosis).
El input de informacin sensorial de-
sempea en esos procesos un impor-
tante papel. Los experimentos reali-
zados con ratones han mostrado que,
cuanto ms complejos son los olores
con los que el animal entra en contac-
to, tanto ms neuronas neoformadas
sobreviven. Si, por el contrario, se blo-
quea la transmisin de la seal desde
los receptores olfativos nasales hacia el
bulbo olfatorio, las neuronas neofor-
madas mueren en mayor nmero. Lo
que mantiene con vida a las neuronas
jvenes lo descubri hace pocos aos el clas complejas de olores.
equipo de investigadores dirigido por
Pierre Marie Lledo, del Instituto Pasteur
Clulas ependimales
Clulas madre
Neuroblasto
Clulas precursoras
Neuronas inmaduras migratorias
Corriente de migracin rostral
de Pars: tener que aprender a diferen-
ciar distintos olores entre s.
El principio subyacente establece que
la mayora de las neuronas neoforma-
das evolucionan hasta devenir clulas
granulares, que establecen contacto
con clulas mitrales a travs de sus
prolongaciones. Las clulas mitrales
reciben seales estimuladoras proce-
dentes del nervio olfatorio, que con-
duce hacia ellas la informacin olfativa
desde la nariz y enva adems datos a
la corteza cerebral para su posterior
elaboracin.
Las clulas granulares pueden in-
hibir varias clulas mitrales, que a su
vez estimulan las clulas granulares. El
resultado de esa conexin es lo que se
denomina inhibicin lateral: cuando
una clula mitral se estimula, activa una
clula granular vecina, la cual a su vez
inhibe a otra clula mitral situada a su
lado. La estrategia aumenta la capaci-
dad diferenciadora de distintos olores
y ayuda a analizar selectivamente mez-
Un papel semejante lo desempean
las restantes clulas recin llegadas al
16
Glomrulos
Neuronas
periglomerulares
Clulas granulares
Clulas mitrales
bulbo olfatorio. Migran como clulas
periglomerulares hasta los glomrulos:
nudos conectores con una maraa de
prolongaciones nerviosas en los que
establecen contacto entre s las bras
del nervio olfativo, las clulas mitrales
y tambin otras neuronas. Cada glo-
mrulo elabora la informacin de unos
pocos receptores nasales, razn por la
cual est especializado en determinados
olores. Al igual que las clulas granu-
lares, las neuronas periglomerulares
transmiten inhibicin lateral en este
caso, entre los glomrulos vecinos y
contribuyen a discriminar entre olores
similares.
Mediante la continua incorporacin
de nuevas clulas en el bulbo olfato-
rio, se consigue ajustar exactamente
la inhibicin lateral entre las mltiples
corrientes de informacin paralelas,
que circulan entre el epitelio olfatorio
y las clulas mitrales registrando hasta
las diferencias ms nas de un olor a
otro. Probablemente, a la larga, quedan
integradas las neuronas que contribu-
yen al conocimiento de diferenciaciones
olfatorias de inters para la conducta.
 Ser o no ser en el hipocampo

DETALLE

Asta de Amn

Olvidadizo o,
mejor, depresivo? Clulas madre
Ratones transgnicos, en
los que la neoformacin Neuroblasto
de neuronas se encuentra Clulas granulares
afectada, no muestran
ningn tipo de deciencia
en el aprendizaje, ni en la
memoria. En cambio, estos
animales s maniestan de tener lugar, la provisin de clulas madre se comn, son genes para la fabricacin de facto-
cierta tendencia a padecer agota y la neurognesis termina por apagarse. res de transcripcin, es decir, protenas que de-
estados pseudodepresivos, Posiblemente esto es lo que sucede en el cur- terminan la sntesis de otras protenas; operan,
tal y como descubri el so del desarrollo de la mayora de las regiones pues, como una suerte de conmutador.
equipo de Ren Hen, de la cerebrales. Slo en las dos regiones cerebrales Si una clula madre o una clula precur-
Universidad de Columbia mencionadas las regiones productoras de sora activan en el momento correcto de su
en Nueva York, en el ao clulas madre la provisin, por razones que desarrollo un gen clave de ese tipo, acometen
2001. hasta ahora nos resultan desconocidas, no se uno, entre muchos posibles programas, y sellan
Los animales se encontra- agota y continan surgiendo sin cesar neuro- as su destino ulterior, pues todas las otras po-
ban visiblemente estresados nas complementarias. Para todas las restantes sibilidades se desvanecen. En 2008, descubri-
y angustiados. Conducta regiones, la declaracin de Cajal nada puede mos que, en las zonas cerebrales productoras
que concordaba con el regenerarse es correcta, incluido el neocrtex de clulas madre, desarrollan neuronas sobre
descubrimiento de que la en su totalidad, la sede de nuestras percepciones todo las clulas precursoras que producen el
uoxetina y antidepresivos conscientes y de los rendimientos motores. factor de transcripcin DLX2 (vase el recuadro
similares aumentaban la Si, a consecuencia de un infarto cerebral, las El cambio de agujas: el destino de las nuevas
tasa de neurognesis en clulas nerviosas se mueren, no se sustituyen neuronas en el bulbo olfatorio).
el giro dentado adulto. por otras nuevas. Sin embargo, los mdicos han
La uoxetina despliega su depositado hoy en da grandes esperanzas en Recolocar el conmutador
efecto antidepresivo ms los experimentos dirigidos hacia la activacin Pueden reprogramarse, por tanto, astrocitos en
completo slo cuando han de la neurognesis de forma articial en esas clulas nerviosas hacindoles leer genes clave
transcurrido algunas sema- zonas. que, en condiciones normales fuerzan a una
nas de tratamiento, lo que Para ello, los investigadores tienen que re- clula madre o a una clula precursora a seguir
quiz reeje el perodo de programar astrocitos en aquellas regiones, al el camino que conduce a la neurona. A partir
tiempo necesario para que objeto de que puedan servir de clulas madre y de la neurobiologa evolutiva de la corteza ce-
se produzca la maduracin producir nuevas clulas nerviosas. Un cambio rebral conocemos ya, aparte de la DLX2, otras
y la integracin de las de agujas de alcance fundamental en el de- protenas-conmutador; por ejemplo, el fac-
clulas neoformadas. sarrollo celular est gobernado por los genes tor de transcripcin neurogenina-2. Mientras
controladores (master control genes). Por lo que el DLX2 conduce a neuronas inhibidoras,

17
Las neuronas neoformadas no se hallan connadas en el bulbo olfatorio. Se encuentran
tambin en el giro dentado, una parte del hipocampo que desempea un papel determi-
nante en el aprendizaje y en la formacin de la memoria. Estudios realizados en roedores
han puesto de maniesto que las tareas de estas clulas consisten en diferenciar modelos
semejantes, cuando, por ejemplo, se coloca a los animales en un nuevo entorno que se
asemeja al anterior en algunos detalles.
El grupo dirigido por Paul W. Frankland, de la Universidad de Toronto, descubrieron en
2007 que las neuronas de incorporacin reciente en los circuitos conectivos del hipocampo
tienen en su mayora entre cuatro y seis semanas de vida. En esta fase de su desarrollo las
neuronas jvenes son especialmente acoplables y establecen relaciones con otras clulas
nerviosas ms fcilmente que sus semejantes ms viejas.
Al igual que en el bulbo olfatorio, a las recin llegadas al hipocampo les amenaza tambin
una pronta muerte en el caso de que no consigan integrarse en la red. De hecho, tan slo
en torno a un diez por ciento de las clulas neoformadas lo consiguen. En este sentido, Fred
Gage y sus colaboradores descubrieron en 2006, en el Instituto Salk de La Jolla en California,
que las neuronas en fase de desarrollo sobrevivan si y slo si se activaban en ellas determi-
nadas molculas-antena para el neurotransmisor glutamato, los receptores NMDA.
Cuando los investigadores, mediante manipulacin gentica, eliminaron este tipo de
receptor de las neuronas neoformadas, stas murieron. Sin embargo, si se bloqueaban los
receptores NMDA en las neuronas en fase de crecimiento, no se moran todas; sobrevivan
tambin aquellas a las que les complementaba el receptor NMDA. La decisin sobre la vida
y la muerte no depende de cada clula por separado, sino de la situacin global de todas
las neuronas recin llegadas.

mediante la neurogenina-2 surgen mayorita-
riamente clulas estimuladoras.
Se puede cambiar entonces una clula de la
astrogla en una neurona hacindola producir
DLX2 o neurogenina-2? Para investigarlo, culti-
vamos en placas de Petri astrocitos procedentes
de la corteza cerebral de ratones jvenes. Intro-
dujimos el gen clave (en este caso, neurogeni-
na-2) en su ncleo celular. Al cabo de unos cua-
tro o seis das, algunas de las clulas empezaron
a cambiar y a adquirir los signos tpicos de las
neuronas (vase la gura 2).
Tras someter a prueba su excitabilidad elctri-
ca, comprobamos que, a diferencia de los astroci-
tos, las clulas modicadas producan potencia-
les de accin elctricos, indicio de que, por lo que
concierne a la funcin, nos encontrbamos ante
neuronas genuinas. Averiguamos luego que esas
clulas pueden establecer sinapsis, para comuni-
carse entre s. Al menos en las placas de cultivo,
se integraron tambin en redes neuronales.
Ahora hay que conrmar si tales plantea-
mientos se cumplen en un organismo. De he-
cho, disponemos de las primeras pruebas de que
se pueden desencadenar los mismos cambios en
las clulas de la gla de la corteza cerebral de los
animales vivos. No est raticado, sin embargo,
que formen adems neuronas funcionales.
BENEDIKT BERNINGER
Antes de soar en tratar enfermedades neu-
rodegenerativas o lesiones cerebrales mediante
modicaciones genticas de los astrocitos, ha-
br que responder a otra cuestin bsica: Se 2. NEURONAS SORPRENDENTES.
incorporarn correctamente estas clulas re- Cuando se hace que una clula
programadas en la red neuronal preexistente? de astrogla (arriba) produzca
Para ello deberemos entender mejor los pro- neurogenina-2, sta se trans-
cesos que acontecen durante la integracin de forma en el plazo de algunos
las neuronas neoformadas de manera natural das en una autntica neurona
en el cerebro adulto. Slo as evitaremos el ab- con sus tpicas prolongaciones
surdo de abocarnos a un proceso de muerte (fotografa del medio, despus
celular programada. de tres das; fotografa de aba-
Sabemos ya que sobre las neuronas en fase jo, despus de cuatro das).
de desarrollo actan diferentes hormonas y
factores de crecimiento que les permiten ma-
durar y formar correctamente las respectivas
prolongaciones para la recepcin de seales
(dendritas) y para su emisin (axones). Consu-
mada esa etapa, pueden integrarse las clulas
nerviosas nuevas en los circuitos conectivos BIBLIOGRAFIA
neuronales cuyos modelos de actividad deter- COMPLEMENTARIA
minan nuestra conducta.
ADULTE NEUROGENESE IM
Benedikt Berninger es bilogo e investiga en el Instituto HIPPOCAMPUS . J. Bischof-
de Fisiologa de la Universidad Ludwig Maximilian de berger y C. Schmidt-Hie-
Mnich. Magdalena Gtz ensea genmica fisiolgica en ber en Neuroforum, vol. 3,
la misma universidad y dirige el Instituto de Investigacin pgs. 212-221; 2006.
en Clulas Madre en el Helmholtz-Zentrum de Mnich.

18
NEURO CIENCIA

Alimentacin
para la neurognesis
En determinadas reas cerebrales siguen formndose neuronas durante
la adultez, un fenmeno que contribuye, sobre todo, a reforzar la memoria.
Ciertos alimentos favorecen el proceso

M A SHA ELBER S

EN SNTESIS

Dieta para
las neuronas
1 El cerebro humano
puede formar neuro-
nas nuevas a lo largo de la
vida. Este proceso sucede
en determinadas regiones
cerebrales.
2 La alimentacin reper-
cute en la neurognesis:
el ayuno, la reduccin de
caloras y ciertos nutrientes,
entre los que destacan los
cidos grasos omega 3 y
los polifenoles, estimulan
el aumento del nmero de
clulas nerviosas.
A
gitado, el ratn se desplaza a nado
por la piscina de agua tintada. Su
nico objetivo es escapar de all
cuanto antes. Para eso debe en-
contrar una plataforma oculta
bajo la superficie del fluido opaco. La misin no
debera resultarle difcil, pues ya ha tenido que
superar la prueba en ms de una ocasin. No sabe
que el laberinto acutico de Morris es una de las
herramientas que ms suelen usar los investiga-
dores para medir la capacidad de aprendizaje en
los roedores.
En cambio, el ratn que nada en el recipien-
te redondo del laboratorio de neurobiologa del
Kings College de Londres alcanza la plataforma
rescatadora sin problemas. De hecho, se dirige
investigadora estudia el cerebro del mrido: el
rgano presenta un nmero elevado de neuronas
recin formadas.
Si consideramos que lo que funciona en los
ratones tambin es aplicable a los humanos, el
experimento demuestra que podemos favorecer
nuestro rendimiento mental mediante la alimen-
tacin. Ello no supone beber un caf bien cargado
para aumentar, a corto plazo, la capacidad cogni-
tiva o ingerir otras sustancias estimulantes. Con
frecuencia, esta estimulacin neurolgica no
se halla exenta de consecuencias secundarias;
adems, sus efectos como potenciadores del ren-
dimiento intelectual suelen ser transitorios.
Cuando se habla de alimentacin sana, suele
pensarse en enfermedades cardiovasculares u

3 Los hbitos alimentarios

pueden favorecer el
rendimiento cognitivo, caso
directamente a ella. Seal de que su memoria
se halla preservada. Al parecer, la dieta especial
otras circunstancias mdicas que pueden preve-
nirse con la dieta. Hace tiempo que se sabe que
con la que el equipo dirigido por Sandrine Thuret las grasas animales favorecen la arteriosclerosis y
de la memoria, a travs de
ha alimentado al animal durante unas semanas que la fruta refuerza el sistema inmunitario. Del
sus efectos beneficiosos en
antes del chapuzn decisivo ha surtido efecto. mismo modo, nuestro cerebro necesita el aporte
la neurognesis.
Pocos das despus de la hazaa en la piscina, la diario de mltiples sustancias nutritivas. Existen

19
COMIDA SALUDABLE
Consumir pescado con regu-
laridad, frutas, verduras y un
poco de chocolate a diario,
sazonar las comidas con curry
y beber de vez en cuando un
vaso de vino son hbitos salu-
dables para las clulas grises.

ISTOCK / RASULOVS
NEURO CIENCIA

estudios que demuestran que el tipo de alimenta-
cin influye en nuestra capacidad de aprendizaje
y nuestro estado emocional.
El hipocampo, pieza clave
Investigar el efecto de los nutrientes presenta sus
dificultades. Incluso las pequeas diferencias en el
modo de vida dejan una impronta en el cerebro de
forma diversa. Por ello deben entenderse primero
los mecanismos mediante los cuales los nutrien-
tes y los hbitos alimentarios actan sobre las
mltiples y diminutas piezas en nuestro cerebro.
En este contexto, el crecimiento de nuevas c-
lulas nerviosas constituye un factor importante.
El descubrimiento de que en el cerebro adulto se
generan neuronas nuevas es relativamente mo-
derno. Durante largo tiempo, los investigadores
partan del supuesto de que solo cambiaban las
conexiones sinpticas entre neuronas ya existen-
tes, por lo que relacionaban los contenidos nove-
dosos en la memoria con patrones de conexin
recientes. A lo largo de los aos noventa del si-
glo xx, entre los neurlogos fragu la idea de que
en el cerebro humano se originaban neuronas a lo
largo de toda la vida. Esta neurognesis constituye
un fenmeno esencial para nuestra capacidad de
aprendizaje.
No obstante, parece que la produccin de
neuronas nuevas acontece solo en dos regiones
cerebrales: una, el rea subventricular, que se
relaciona con el bulbo olfatorio; la otra, el giro
dentado, que se aloja en el hipocampo. Hasta
ahora, la investigacin se ha centrado en el hi-
pocampo, estructura que desempea una fun-
cin central en el almacenamiento de recuerdos
recientes. Los dos hipocampos (uno por hemis-
ferio cerebral) se encargan, entre otras tareas, de
transferir informacin novedosa a la memoria a
largo plazo. Si nos extirpan estas estructuras en
forma de caballito de mar o si quedan daadas a
causa de un tumor, preservamos la mayora de
los conocimientos anteriores al incidente, pero
somos incapaces de crear memorias recientes
(amnesia antergrada).
Perjudicial para el estado de nimo
Todava no se conoce con detalle el funcio-
namiento de la consolidacin de la memoria en
el hipocampo, aunque existen indicios de que la
denominada neurognesis en el hipocampo del

La cuna de las
neuronas nuevas
En el cerebro humano,con-
cretamente en el giro den-
tado del hipocampo (rea
clave para la memoria), se
generan neuronas incluso a
la edad adulta. Se sospecha
que el proceso de la neuro-
gnesis tambin acontece Putamen
en la regin subventricular,
desde donde las neuronas
pueden llegar hasta los
bulbos olfatorios. En 2014,
se descubrieron neuronas
Zona
nuevas en el putamen y en subventricular
el ncleo caudado, estruc-
turas que forman parte del Giro dentado
cuerpo estriado. Todava se
DISRK FISCHER

desconoce de dnde proce- Bulbos olfatorios

den estas clulas.

21
 Fecha de elaboracin celular
Las tcnicas de neuroimagen no permiten,
por el momento, observar directamente la
neurognesis en los humanos. Sin embar-
go, un antiguo mtodo tomado de la guerra
fra puede facilitar la tarea. Las pruebas
nucleares de los aos cincuenta del siglo
pasado originaron un aumento sbito del
contenido de carbono 14 (C-14) atmosfrico
en todo el mundo, el cual, desde 1963, ha
ido en descenso. A travs de la alimentacin,
el C-14 se introduce en el cuerpo humano.
Cada vez que se divide una clula, incluye
en su ADN una concentracin de C-14, igual
a la que existe en el entorno en el momen-
to de la divisin. De esta forma, cada clula
transmite a sus clulas hijas una fecha de
elaboracin, la cual, ms tarde, permitir
conocer la edad de las neuronas en cere-
bros postmrtem.
En 2014, un grupo dirigido por el neu-
robilogo Jonas Frisn, del Instituto Karo-
linska, demostr mediante este mtodo la
existencia de neuronas neoformadas en el
cuerpo estriado de un cerebro humano. La
hiptesis de que estas clulas proceden de
la zona subventricular, as como la funcin
que desempean, son temas que todava
deben investigarse. El cuerpo estriado inter-
viene en la coordinacin de los movimien-
adulto participa de manera decisiva. Ratones en
los que se interrumpi este proceso mediante
una radiacin con rayos X o la administracin
de medicamentos presentaban dificultades de
aprendizaje en los test de memorizacin.
Adems de intervenir en el aprendizaje, el hi-
pocampo parece involucrado en la regulacin de
nuestro estado de nimo. Con este fin utiliza las
neuronas recin formadas. En 2013, un grupo diri-
gido por Nuno Sousa, de la Universidad de Braga,
demostr que ratas a las que se haba bloqueado
el proceso de neurognesis presentaban sntomas
tpicos de depresin: perdan el inters por el agua
azucarada y, en comparacin con sus congneres
sanos, cejaban antes en el intento de salvar la vida
en el laberinto de Morris.
Tratado de prohibicin parcial Wellington (Nueva Zelanda)
220 de ensayos nucleares Vermuntsee (Austria)
de 10 de octubre de 1963 Nivel normal
Contenido de C-14 (unidades relativas)
HOKANOMONO / DOMINIO PBLICO (grfica); CHARLES LEVY / DOMINIO PBLICO (explosin)
200
180
160
140
120
100
1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000
Ao
MARCADOR RADIACTIVO
Las pruebas nucleares en la superficie terrestre provocaron, desde 1955, un brusco
aumento de los niveles atmosfricos del istopo radiactivo del carbono, C-14. Con el
tratado de Mosc de 1963, por el cual se suspendan estos ensayos, empezaron
a descender estos niveles.
tos, pero tambin forma parte del sistema medad de Huntington. La neurognesis en
cerebral de recompensa. El descubrimiento esta rea cerebral puede abrir caminos para
de Frisn despierta esperanzas de encontrar el tratamiento del trastorno de dficit de
nuevos planteamientos teraputicos para atencin e hiperactividad o de las adiciones.
trastornos que cursan con una progresiva (Cell, vol. 153, pgs. 1219-1227, 2013; Cell, vol. 156,
destruccin del estriado, entre ellas, la enfer- pgs. 1072-1083, 2014)
Otro hallazgo confirma la relacin entre la dis-
minucin de la neurognesis y la depresin: los
animales con un cerebro que no origina clulas
nerviosas nuevas no responden a algunos anti-
depresivos. Estos frmacos provocan un efecto
estimulante en el estado de nimo al favorecer
la produccin neuronal. Ello podra explicar por
qu muchos antidepresivos actan al cabo de dos
a cuatro semanas de su ingesta, tiempo necesa-
rio para que las neuronas nuevas se diferencien
y entren en funcionamiento.
Todava no existe unanimidad entre los cient-
ficos sobre si las alteraciones en la neurognesis
constituyen una causa o un sntoma en ciertos
trastornos psquicos. Por otra parte, no solo im-
porta la cantidad de neuronas que se originan,
22
NEURO CIENCIA

ISTOCK / GMVOZD
ATRACTIVO Y BUENO
Quien se alimenta de forma
sana y variada puede renun-
ciar a la comida funcional.

Recetas para las clulas grises

Sin excesos y, sobre todo, la alimentacin correcta.Este escueto enunciado resume la receta para alimentar a las neuronas () de
manera adecuada. Los efectos de los distintos componentes de los alimentos se investigan en modelos animales. Las flechas marcadas
con un asterisco (*) indican efectos que se han comprobado tambin en humanos.

Mejora de sntomas
Neurognesis Aprendizaje y memoria
de depresin

Reduccin de caloras *

Ayuno intermitente *

cidos grasos omega 3 *

Flavonoides *

Curcumina *
Resveratrol
Alimentacin rica en grasas

y azcares

(Journal of Neurochemistry, vol. 80, pgs. 539-547, 2002; PloS One, vol. 6, e16581, 2011; Proceedings of the National Academy of Sciences USA, vol. 106,
pgs. 1255-1260, 2009; Age, vol. 34, pgs. 917-933, 2012; Proceedings of the National Academy of Sciences USA, vol. 106, pgs. 11.370-11.375, 2009;
Australian and Neo Zealand Journal of Psychiatry, vol. 42, pgs. 192-198, 2008; PLoS One, vol. 8, e63535, 2013; PLoS One, vol. 7, e31211, 2012;
American Journal of Epidemiology, vol. 164, pgs. 898-906, 2006; International Journal of Developmental Neuroscience, vol. 31, pgs. 580-858, 2013;
Journal of Nutritional Biochemistry, vol. 22, pgs. 1150-1159, 2011; British Medical Bulletin, vol. 103, pgs. 89-114, 2012)

23
sino, y sobre todo, cuntas de ellas sobreviven a
largo plazo y se incorporan de forma activa a la
red funcional del hipocampo. La mayora de las
clulas nerviosas recientes mueren poco despus
de su formacin.
Estimular el crecimiento neuronal
La formacin de neuronas nuevas se halla sujeta
a complejos mecanismos reguladores que depen-
den de sustancias estimuladoras del crecimiento,
neurotransmisores y hormonas, por lo que exis-
ten muchos puntos a travs de los que se puede
estimular o frenar el proceso. Por mltiples vas
pueden incidir factores, tanto genticos como
ambientales, que influyan en el crecimiento de
las neuronas. Thuret se muestra convencida de
que el estilo de vida influye en la neurognesis,
lo cual conlleva una serie de efectos positivos. Si
bien la actividad de las neuronas neoformadas se
circunscribe al hipocampo, explica la neurloga,
este parece actuar como centro nervioso en algu-
nos procesos cerebrales.
La alimentacin podra desempear un papel
importante. Los nutrientes, la composicin glo-
bal de los alimentos e incluso la frecuencia de las
comidas cumplen aqu una funcin. En 2002, el
grupo dirigido por Mark Mattson en el Instituto
Nacional sobre el Envejecimiento de Baltimore
comprob en animales, ratones entre ellos, que
una reduccin estricta en el aporte calrico de su
alimentacin habitual no solo les prolongaba la
vida; tambin estimulaba la produccin de neu-
ronas nuevas.
En 2009, Agnes Flel, de la Universidad de Estrs y neurognesis
Mnster, junto con sus colaboradores, se plante La corticosterona, hormona
la posibilidad de que la reduccin en la ingesta del estrs en los roedores y
que equivale al cortisol hu-
de alimento podra influir asimismo sobre la ca- mano, frena la neurognesis
pacidad cognitiva de los humanos. Durante tres en las ratas. Por el contrario,
meses sometieron a un grupo de personas de edad la formacin de neuronas
avanzada a una dieta que contena, aproximada-
nuevas atena las consecuen-
cias lesivas del estrs. Segn
mente, un tercio de las caloras que ingeran a reportaron investigadores de
diario. Una vez pasado el perodo de tiempo esta- los Institutos Nacionales para
blecido, observaron que los probandos que haban la Salud Mental de Estados
Unidos, los ratones en los
seguido el rgimen obtenan, por trmino medio, que se haba bloqueado el
mejores resultados en los test de memoria que proceso de neurognesis en
los participantes del grupo de control (sin lmites el hipocampo se recuperaron
peor de las experiencias es-
para comer). Desde una perspectiva evolutiva, los
tresantes y presentaban una
resultados encajan con que en pocas de hambru- mayor tendencia a desarrollar
na, los humanos necesitaban ser particularmente sntomas de depresin.
hbiles para encontrar alimento. (Nature, vol. 476, pg. 458-461, 2011)
Se debe ayunar para aumentar las facultades
mentales? Thuret espera descubrir una alterna-
tiva menos severa. Aunque sus ratones reciban
alimento cada dos das, en esas ocasiones podan
comer lo suficiente, de modo que el nmero total
de caloras que ingeran solo era un poco inferior
al habitual; por ese motivo apenas perdieron peso.
Este ayuno intermitente tambin estimulaba
el crecimiento neuronal. Thuret sospecha que el
mero aumento del tiempo entre comidas influye
en la regulacin de ciertos genes responsables de
la produccin de neuronas nuevas.
La eleccin de alimentos puede favorecer la
neurognesis. Los cidos grasos omega 3 resultan
muy prometedores en este sentido. Segn se ha
constatado en ratones, estas sustancias favorecen

Comida funcional: maldicin o bendicin?

La industria alimentariase enfrenta a dos
estrategias publicitarias contrapuestas: por
un lado, los alimentos se enriquecen con
azcar, sal, cidos grasos insaturados y sus-
tancias artificiales aromatizantes. De esta
forma, las empresas consiguen, a un coste
reducido, despertar en nosotros el mismo
apetito que sentan nuestros antepasados
primitivos vidos de caloras. Por otro lado,
los publicitarios intentan aprovechar la ten-
dencia moderna a la optimizacin perso-
nal: solo quienes compren alimentos que
proporcionan ventajas adicionales estarn
en forma, sern ms listos y se mantendrn
jvenes.
Frente a la creciente tendencia de
ofrecer comida funcional, el Parlamento
Europeo reaccion: limit el uso de tc-
nicas publicitarias relacionadas con la sa-
lud. Desde 2012, la industria alimentaria
solo puede exponer en sus anuncios los
beneficios que proporcionan sustancias
incluidas en un registro autorizado por la
Unin Europea.
En un futuro, deber prohibirse la cali-
ficacin de saludable en los alimentos
que, en su composicin total, contengan
alguna sustancia daina para la salud. Por
el momento, el simple hecho de que una
golosina est enriquecida con vitamina C
permite que se anuncie como un dulce
valioso para proteger el sistema inmu-
nitario.
(Registro de la Unin Europea relativo a la
informacin sobre el valor nutritivo y los efectos
relacionados con la salud de los alimentos:
ec.europa.eu/nuhclaims)

24
NEURO CIENCIA
El laberinto acutico de Morris
En 1984, Richard Morris,de la Universidad de
Saint Andrews, desarroll una herramienta
para medir la capacidad de aprendizaje en
ratas y ratones. La prueba consiste en lo si-
guiente: se introduce al animal en un depsito
redondo lleno de agua tintada, de manera
que la superficie no le permite ver dnde se
esconde una pequea plataforma en la que
apoyarse. En cuanto el roedor logra subirse a la
isla salvadora, desaparece su estrs. Despus
de un par de ensayos, aprende a localizar la
plataforma.
(Journal of Neuroscience Methods, vol. 11, pgs. 47-60, 1984)
el crecimiento de las neuronas hipocampales. El
60 por ciento de la masa seca cerebral es grasa,
y gran parte de esta la componen el cido eico-
sapentanoico (AEP) y el docosahexaenoico (ADH).
Para que puedan formarse clulas nuevas debe
garantizarse un aporte adecuado de dichos cidos
grasos.
El pescado levanta el nimo
Con el objetivo de investigar los beneficios que
aportan los cidos grasos a la capacidad cogni-
tiva, en 2004 investigadores de la Universidad
Harvard aislaron un gen ( fat 1) del gusano Cae-
norhabditis elegans y lo introdujeron en ratones,
de manera que estos ltimos producan cidos
grasos omega 3 por s mismos. Comprobaron que
el cerebro de los mridos transgnicos generaba
un nmero mayor de neuronas en comparacin
con los individuos normales; adems, su ren
dimiento en los test de memoria (el laberinto
acutico de Morris) era superior a la media.
AEP y ADH se hallan, sobre todo, en la grasa de
los peces. Aunque los aceites vegetales contienen
cido linolnico (ALA), nuestro organismo solo
es capaz de transformar una pequea proporcin
de este cido en AEP y ADH. Por ello, los inves-
tigadores recomiendan consumir pescado azul
(salmn o anchoas, entre otros), rico en omega 3,
con regularidad.
25
GEHIRN UND GEIST / BUSKE-GRAFIK
La grasa del pescado tambin resulta esencial
para el estado de nimo. Muestra de ello es que
algunos trastornos psquicos cursan con una
alteracin del metabolismo de los omega 3. Los
pacientes con depresin presentan con frecuen-
cia un nivel de omega 3 en sangre bajo. Mehdi
Tehrani-Doost, de la Universidad de Tehern, y
sus colaboradores descubrieron en 2008 que las
personas depresivas que tomaban preparados
con AEP durante ocho semanas manifestaban
una mejora en sus sntomas similar a la que
experimentaban con un antidepresivo tradicio-
nal (como la fluoxetina, de nombre comercial,
Prozac).
Algunos investigadores han informado que los
cidos grasos omega 3 consiguen resultados po-
sitivos en trastornos tan diversos como el dficit
de atencin por hiperactividad, la esquizofrenia y
la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, estos
hallazgos suscitan controversia, pues no se han
podido replicar los resultados. Adems, en cua-
dros clnicos tan complejos rara vez existe una
relacin causa-efecto sencilla. En la sangre de los
sujetos con depresin, por ejemplo, se encuentran
abundantes citoquinas 1-b, las cuales son proin-
flamatorias y frenan la formacin de neuronas
nuevas. En conclusin, los cidos grasos omega 3
suponen solo una pieza de las muchas que com-
ponen este rompecabezas.
El curry beneficia la memoria
Junto a los aceites de pescado, los polifenoles
centran la atencin de los investigadores de la
neurognesis. Este grupo de sustancias forman
parte de componentes vegetales secundarios
y contiene diversos compuestos qumicos que
producen las plantas con el fin de proteger sus
clulas de factores ambientales perjudiciales (la
radiacin ultravioleta, los radicales libres, entre
otros). Segn se ha visto, la curcumina, uno de
los componentes principales del curry, estimula
en las ratas la produccin de neuronas recientes
y puede atenuar los sntomas de estrs en estados
de miedo y depresin.
En 2006, el neurobilogo Tze-Pin Ng y sus cola-
boradores de la Universidad de Singapur pidieron
a ms de mil personas mayores que llevaran a
cabo unas pruebas de memoria y que contestaran
a unas preguntas sobre su consumo de curry. Ha-
llaron que los participantes que haban ingerido
curry al menos una vez en los ltimos seis meses
obtenan en el Examen Mnimo de Estado Mental
una media de 25 puntos. La puntuacin de aque-
llos que no haban tomado esa especia se situaba
en torno a los 23. Esta prueba, que se emplea so-
bre todo para el diagnstico de la enfermedad de
Alzheimer, contempla una puntuacin mxima
de 30 puntos. Un resultado inferior a 20 revela la
posibilidad de una demencia moderada.
Tambin los polifenoles parecen favorecer el
crecimiento de las neuronas cerebrales mediante
el estmulo de determinados neurotransmisores
fisiolgicos. En 2011, un grupo liderado por Kenji
Okajima, de la Universidad de Nagoya, constat
en ratones que el resveratrol (sustancia que se en-
nos produca en ratones un aumento del factor
neurotrfico derivado del cerebro (BDNF, por sus
siglas en ingls) en el hipocampo. Ese fenmeno
estimulaba, a su vez, el crecimiento de neuronas.
En los test de memoria, estos roedores alcanzaron
resultados un 30 por ciento superiores a los de los
congneres que haban recibido la alimentacin
habitual.
Chocolate para las neuronas
El t y el cacao son ricos en flavonoides. Por tanto,
la definicin del chocolate como alimento para
el cerebro no es del todo errnea, aunque cabe
considerar algunas precisiones. En primer lugar,
el enunciado solo resulta vlido para el chocolate
negro. Este, por su elevado aporte en caloras y
alto contenido en grasas y azcares, debe consu-
mirse con moderacin. Incluso en personas con
un peso corporal normal, una dieta rica en grasas
y azcares puede alterar los mecanismos de regu-
lacin de la neurognesis.
Es aconsejable estimular las clulas grises con
complementos alimenticios? Todo se encuentra
en los alimentos, qu necesidad tenemos de re-
currir a las pastillas?, se pregunta Thuret. En su Para saber ms
casa, las frutas, las verduras frescas y el pescado The role of dietary polyphe-
sustituyen a las pldoras. nols on adult hippocampal
neurogenesis: Molecular
No obstante, la frontera entre la alimentacin
mechanisms and behavioural
y la medicina se torna cada vez ms fina. Desde effects on depression and
hace tiempo la industria alimentaria enrique- anxiety.G. P. Dias et al. en Oxi-
dative Medicine and Cellular
ce sus productos con sustancias que, supuesta- Longevity, art. 541.971, 2012.
mente, desempean efectos mdicos. Con todo, Nutrition, adult hippocampal
la opcin ms segura para beneficiar a nuestras neurogenesis and mental
health.M. S. A. Zainuddin y S.
neuronas consiste en seguir una alimentacin Thuret en British Mental Bulle-
equilibrada que contenga frutas, legumbres y tin, vol. 103, pgs. 89-114, 2012.

cuentra en elevadas concentraciones en el vino
tinto) favoreca un aumento en la produccin del
factor de crecimiento semejante a la insulina de
tipo 1 (IGF-1); ello estimulaba, a su vez, la neuro-
gnesis en el hipocampo de animales. Con todo,
el hallazgo no debe entenderse como una invita-
cin al consumo de bebidas alcohlicas. Segn
demostr en 2012 el grupo de Tracy Shors, de la
Universidad Rutgers, el alcohol perjudica la pro-
duccin de neuronas.
Los flavonoides constituyen un subgrupo de
pescado graso.
Ahora bien, las personas que optimizan su
dieta alimentaria pero se pasan el da entre
el estrs laboral y el sedentarismo hogareo
actan con la misma lgica que el obeso que
come grandes cantidades de patatas fritas y
bebe refrescos sin azcar. Thurin aconseja: Si
no puedes evitar el estrs, al menos no vayas a
restaurantes de comida rpida. Al fin y al cabo,
en nuestras manos est lo que comemos.
Effects of diet on brain plas-
ticity in animal and human
studies: Mind the gap.T. Mur-
phy et al. en Neural Plasticity,
art. 563.160, 2014.
En nuestro archivo
Curcumina, una especia
sanadora? Gary Stix en IyC,
abril de 2007.
Estimulacin de la regenera-
cin cerebral.Benedikt Bernin-
ger y Magdalena Gtz en MyC
n.o 41, 2010.

polifenoles. Se encuentran, sobre todo, en las fru- Los cidos grasos y la salud.
Jean-Michel Lecerf y Sylivie
tas de color intenso, como los arndanos. En 2013, Vancassel en IyC, abril de 2012.
el bioqumico Jeremy Spencer, de la Universidad Alimento para la psique.
de Reading, junto con sus colaboradores, demos- Stefanie Reinberger en MyC
Masha Elberses periodista cientfica n.o 61, 2013.
tr que la administracin de polvo de arnda- y filloga.

26
Neurognesis
en adultos
Los antidepresivos estimulan la sntesis de neurotransmisores cerebrales que tienen por misin mejorar
el estado de nimo. Podran convertirse, adems, en simiente de nuevas neuronas
L
as depresiones no dejan de mul-
tiplicarse. De acuerdo con las es-
tadsticas, la melancola patolgi- de atrofia mediante la administracin de
ca afecta a uno de cada diez individuos
al menos una vez a lo largo de su vida.
El desencadenante acostumbra ser una
situacin vital desgraciada, una enferme-
dad grave e incluso un estrs persistente.
Cuando no se aprecia una causa externa,
hablamos de depresin endgena. Segn
la neurobiologa, el cerebro de los sujetos
depresivos tiene un dficit en hormonas
monoaminas: dopamina, noradrenalina y,
sobre todo, serotonina. Estos neurotrans-
misores regulan nuestro estado emocional.
Si se deteriora su funcionamiento, pueden
entrar en accin una serie de antidepre-
sivos, como el fluoxetn o el sertraln,
remontando el estado de nimo.
Todo esto es sabido. Siguen abiertas, sin
embargo, algunas incgnitas en relacin
con el mecanismo de operacin de los anti-
depresivos: por qu slo surten efecto, en
la mayora de los casos, despus de haber
transcurrido entre tres y seis semanas des-
de la instauracin de dicha terapia medica-
mentosa? Quizs, al menos eso sospechan
algunos, el efecto de los antidepresivos se
deba a que originen otros cambios, a ms
largo plazo, en nuestro cerebro.
De qu cambios hablan? Las depre-
siones pueden ocasionar la reduccin de
determinadas regiones cerebrales. Los
primeros resultados a este respecto los
proporcion el grupo dirigido por Eber-
hard Fuchs, del Centro de Primates de
Gttingen, que estudi los tupayas o mu-
saraas arborcolas. Estos animales de-
presivos, que son pasivos, tienen muy
escasos estmulos y apenas comen, pre-
sentan reducido el tamao del hipocampo,
el conmutador de los procesos relacio-
nados con el aprendizaje y la memoria.
Los investigadores detuvieron el proceso
es slo un efecto colateral de la medica-
antidepresivos.
Algo semejante se ha observado en
humanos. Yvette Scheline, de la Universi-
dad de Washington en St. Louis, investig
el hipocampo de 38 mujeres con depre-
siones crnicas; esa estructura interviene
tambin en los procesos memorsticos en las clulas nerviosas. Los investigadores
los primates humanos. Scheline descubri
que las pacientes que haban estado to-
mando durante largo tiempo psicofrma-
cos contra las depresiones mostraban un
hipocampo menos empequeecido que las
personas que ingeran las pldoras desde
haca poco tiempo.
Todo seala, pues, hacia un mecanismo
de proteccin del tejido nervioso por parte
del medicamento. Habra que atribuir a
la atrofia del hipocampo la necrosis de
determinadas clulas que se produce en
la depresin? Pueden los antidepresivos necesitaron un tercio menos de tiempo para
estimular la neoformacin de clulas o
neurognesis?
Eberhard Fuchs y Elizabeth Gould, sta
de la Universidad Princeton, con sus cola-
boradores, demostraron, a finales del de-
cenio pasado, que los monos sometidos a
condiciones de estrs psicosocial, durante
mucho tiempo y de forma continuada,
generaban menos clulas nerviosas. El
grupo de Fuchs demostrara, adems, en
ensayos con tupayas, que en los animales
estresados los medicamentos aumentaban
la tasa de neurognesis.
Pero no faltan resultados en el sentido
contrario. Fritz Henn, del Instituto Cen-
tral para la Salud Mental de Mannheim,
comprob, en ensayos con ratas, que no
haba relacin alguna entre la tasa de neu-
rognesis cerebral y los cambios de estado
27
de nimo en los mridos. Elizabeth Gould
opinaba, por su parte, que la neurognesis
cin, a modo de convidados de piedra.
As las cosas, el grupo de Ren Hem y
Luca Santarelli, de la Universidad de Co-
lumbia, acaba de publicar unos resultados
que relacionan de forma directa el efecto
sobre los sentimientos y el incremento de
comenzaron por someter a los ratones
a condiciones de estrs: les obligaron a
buscar la comida bajo un vigoroso haz
de luz, pese a la aversin que sienten es-
tos roedores a la luz intensa. Cuanto ms
angustiados se sentan ante esta imposi-
cin, tanto ms tiempo necesitaban para
obtener los alimentos. De forma simult-
nea, se les administraron antidepresivos
corrientes durante varias semanas. Tras
cuatro semanas de ingesta de pldoras,
los ratones tratados con antidepresivos
conseguir su comida que los otros ratones,
tambin estresados si bien no haban re-
cibido tratamiento antidepresivo alguno.
Simultneamente, en el grupo tratado con
psicofrmacos la tasa de neurognesis fue
un 60 por ciento mayor que en el que no
recibi tratamiento.
A otro grupo de control aparte de rato-
nes estresados se les administr tambin
el medicamento antidepresivo, aunque
slo durante cinco das. En ellos no se
manifest ningn cambio, ni en el com-
portamiento ni en la tasa de neurognesis.
Agentes causales?
Parece cada vez ms seguro que la circuns-
tancia de que las nuevas clulas nerviosas
sean unos meros espectadores invitados
o, por el contrario, desempeen el papel

CELULAS Y PILDORAS.
Producen los psicofrmacos retoos
celulares en el cerebro?
de autnticos agentes causales en la cu-
racin del estrs en estos animales est
en dependencia directa de la duracin del
tratamiento antidepresivo. As se explicara
por qu en el caso de pacientes humanos
slo se muestran los efectos beneficiosos
tras varias semanas de terapia. Deben su
eficacia los antidepresivos a que promueven
la aparicin de nuevas neuronas? Si la res-
puesta es afirmativa, resulta lgico que los
efectos aparezcan despus de transcurrido
algn tiempo, pues las neuronas se forman a
travs de varios pasos a partir de las clulas
troncales. Sabido es que estas clulas madre
precursoras se encuentran, indiferenciadas,
en ciertas regiones cerebrales; en funcin
de las necesidades, dan lugar a nuevas neu-
ronas mediante divisin celular.
Por s solo, esto no demuestra que las
nuevas clulas nerviosas desempeen una
funcin determinante en las enfermedades
del nimo. Para demostrar ese extremo,
los investigadores hubieron de acometer
nuevos experimentos. Bloquearon la neu-
rognesis, suprimiendo en el hipocampo
de los ratones, mediante la aplicacin de
rayos X, los precursores celulares de las
nuevas neuronas. Volvieron a colocar a
los roedores bajo las condiciones estre-
santes y les administraron antidepresivos.
Y tuvieron xito. Ahora los animales
de laboratorio no slo no perdieron su
pavor ante la luz, sino que continuaron
angustiados durante todos los meses del
tratamiento. Se demostraba, pues, que
la formacin de nuevas clulas nervio-
sas era directamente responsable de la
mejora de los sntomas depresivos. Sin
la neurognesis, los frmacos no parecen
ejercer efecto alguno.
La memoria y el gobierno
de los sentimientos
Para Hem el nivel de neurotransmisores
realzado con el uso de psicofrma-
cos promueve la neurognesis en el
hipocampo, aunque no pueda establecerse
todava el mecanismo de accin de tales
agentes en relacin con la neurogne-
sis. En cualquier caso, el hipocampo s
28
SIGANIM
parece intervenir en los trastornos del
sentimiento en los animales: al bloquear
en el ensayo la neurognesis de otras
regiones cerebrales de los ratones, los
antidepresivos seguan operando. En bre-
ve, el hipocampo no slo se ocupara del
aprendizaje y de la memoria, sino que
desempeara, adems, una importante
tarea en el control de los sentimientos.
HUBERTUS BREUER y ANNETTE LESS
MLLMANN
Bibliografa complementaria
Requirement of Hippocampal Neurogen-
esis for the Behavioral Effects of Anti-
depressants. L. Santarelli, R. Hem et al. en
Science, vol. 301, pgs. 805-809; 2003.
Untreated Depression and Hippocampal
Volume Loss. Y. Sheline en American Journal
of Psychiatry, vol. 160, pgs. 1516-1518; 2003.
 neurociencia

ms

neuronas
menos

ansiedad
El cerebro adulto genera neuronas todos los das.
El descubrimiento de que las clulas nuevas nos ayudan
a distinguir un recuerdo de otro podra dar lugar
a nuevos tratamientos contra los trastornos de ansiedad
Mazen A. Kheirbek y Ren Hen

EN SNTESIS

Para que los recuerdos no se mezclen,el
cerebro debe codificar las caractersticas
de los sucesos y situaciones de manera
que puedan distinguirse unos de otros.
La separacin de patronespermite di-
ferenciar situaciones peligrosas de otras
similares que no conllevan ningn ries-
go. Las personas con en esta capacidad
El proceso tiene lugaren una de
las dos regiones del cerebro donde
se generan neuronas a lo largo de
toda la vida. Estas clulas inmaduras
Las intervencionesque aumen-
ten el nmero de clulas nuevas
podran regular el estado de
nimo y quiz tratar patologas
thomas fuchs

Este proceso se conoce como separacin alterada pueden ser propensas a sufrir parecen ser fundamentales para la como el trastorno por estrs
de patrones. trastornos de ansiedad. separacin de patrones. postraumtico.

29
Octubre 2014, InvestigacionyCiencia.es 79
 Mazen A. Kheirbekes profesor de neurobiologa clnica
y psiquiatra en la Universidad de Columbia e investigador
en el Instituto Psiquitrico del Estado de Nueva York.

Ren Henes catedrtico de psiquiatra, neurociencia y farmacologa

L
en la Universidad de Columbia y director de la divisin de neurociencia
integrativa del departamento de psiquiatra del Instituto Psiquitrico del
Estado de Nueva York. Los autores han trabajado juntos en el estudio
del papel del giro dentado (y sus neuronas recin formadas) en la
memoria y el estado de nimo desde 2009.

a idea de que el cerebro adulto no poda formar neuro-

nas nuevas ha constituido durante siglos un principio
fundamental de la neurobiologa. Incluso Santiago Ra-
mn y Cajal, creador de la neurociencia moderna a finales
del siglo xix, declar imposible tal renovacin. Tras dca-
das de meticulosa observacin e ilustracin de la arqui-
tectura microscpica de las neuronas y sus conexiones,
el cientfico lleg a la conclusin de que en el cerebro adulto las vas nerviosas
son algo fijo, acabado, inmutable. Todo puede morir, nada renacer.
As que cuando Joseph Altman, por aquel entonces en el Ins- taza de t transport de inmediato al narrador de En busca del
tituto de Tecnologa de Massachusetts (MIT), public una serie tiempo perdido, de Marcel Proust, a las maanas de domingo
de artculos en los aos sesenta del siglo xx en los que demos- de su infancia:
traba la formacin de neuronas en el cerebro de cobayas adultas,
fue en gran parte ignorado. Tal actitud no sorprendi, dado En cuanto reconoc el sabor del pedazo de magdalena
que, desde un punto de vista lgico, aadir nuevas neuronas a mojado en tila que mi ta me daba... la vieja casa gris
un cerebro completamente desarrollado tendra consecuencias con fachada a la calle, donde estaba su cuarto, vino como
desastrosas. Despus de todo, si el rgano almacena informacin una decoracin de teatro a ajustarse al pabelloncito del
en redes de conexiones neurales, insertar de manera aleatoria jardn...; as ahora... Combray entero y sus alrededores,
clulas inexpertas en esas redes podra anular nuestra capacidad todo eso, pueblo y jardines, que va tomando forma y con-
para codificar y recuperar la informacin y, en consecuencia, sistencia, sale de mi taza de t.
podra alterar nuestros recuerdos.
Pero la lgica no est a la altura de los resultados experimen- La capacidad de las seales sensoriales para evocar una expe-
tales, y en los aos noventa comenzaron a llegar ms datos. Se riencia previa, proceso conocido como terminacin de patrones,
aportaron pruebas de que en los cerebros adultos de ratones, es una de las funciones ms importantes del hipocampo. Sin
monos e incluso humanos seguan formndose neuronas, a lo embargo, antes de poder recuperar un recuerdo, debe fijarse ade-
largo de la vida. En concreto, en dos regiones: una implicada cuadamente. Rememorar los detalles de un suceso de modo que
en la olfaccin y la otra, el hipocampo, en el aprendizaje, la podamos distinguirlo de otros, lo que se denomina separacin
memoria y las emociones. de patrones, constituye la otra funcin bsica del hipocampo.
Desde entonces, los investigadores se han preguntado sobre Gracias a esta capacidad, que parece estar asociada a la produc-
la funcin de esas neuronas recin nacidas. Aunque todava no cin de nuevas neuronas, podemos (en la mayora de los casos)
est claro su papel en el sistema olfativo, se han comenzado a recordar dnde aparcamos el coche esta maana, a diferencia
desvelar sus secretos en el hipocampo. Los trabajos de nuestro de ayer o la semana pasada.
grupo, entre otros, indican que tales clulas ayudaran a registrar Esta distincin resulta fundamental no solo para mantener
los recuerdos para que se les identifique como nicos y se evite ordenados los recuerdos, sino tambin para guiar nuestros actos
confundirlos con los posteriores. Este conocimiento podra dar (como dirigirnos al lugar donde pensamos haber visto por ltima
pie al desarrollo de estrategias novedosas para tratar varios vez nuestro coche). A diferencia de la terminacin de patrones,
trastornos de ansiedad, como el trastorno por estrs postrau- que parece concentrarse en una regin del hipocampo llamada
mtico (TEPT), dado que quienes lo sufren tienen dificultades CA3, la separacin de patrones ocurre en una estructura cunei-
en distinguir las situaciones peligrosas de las inocuas. forme conocida como giro dentado.
Decidimos estudiar el papel de las neuronas nuevas en la
Memoria engaosa distincin de recuerdos en parte porque tales clulas aparecen
La memoria consiste en recordar y tambin en registrar. La justo en esta estructura. En esta zona del hipocampo las clulas
mayora de las veces es este ltimo proceso el que ms fascina, madre neurales (las progenitoras de las neuronas nuevas) se
en el que un recuerdo vvido puede ser evocado por una simple hallan empaquetadas en una fina capa, la zona subgranular. Las
visin, olor o sabor. El sabor de un bizcocho sumergido en una clulas recin formadas migran desde all hacia el resto del giro

31
dentado, donde se integran en los circuitos neurales existentes.
En ratones, las clulas nuevas pueden representar hasta el 10 por
ciento de las neuronas del giro dentado. Y un estudio reciente
que emple dataciones de carbono para estimar el momento en
que se originaban ha demostrado que los humanos continuamos
formando neuronas en el hipocampo hasta bien entrada la vejez,
con una frecuencia constante de unas 1400 al da.
Ansiedad por separacin
Para comprobar si las neuronas nuevas participan en la sepa-
racin de patrones, en 2009 iniciamos algunos estudios con
ratones. En primer lugar, inhibimos la neurognesis con el fin de
eliminar las neuronas jvenes e inmaduras, o bien promovimos
la supervivencia de estas clulas para aumentar su nmero.
Examinamos entonces si tales manipulaciones afectaban a la
capacidad de los animales experimentales para diferenciar entre
situaciones semejantes.
Como muchos investigadores del comportamiento, usamos
un tipo de condicionamiento desarrollado por el fisilogo ruso
Ivn Pvlov en los primeros aos del siglo xx. Pvlov se dio
cuenta de que si haca sonar una campana cuando daba de
comer a sus perros, los animales asociaban el sonido con la
comida y comenzaban a salivar al
or el repiqueteo de la campana.
Durante los ltimos cien aos se
ha utilizado ampliamente esta
Algunos
sencilla forma de aprendizaje
para estudiar las bases neurales
estudios sobre
de la memoria. el antidepresivo
En nuestros experimentos, en
lugar de hacer sonar una campa- Prozac apoyan
na para anunciar la llegada de la
comida, entrenamos a los ratones
la idea de que
a anticipar una suave descarga una deficiencia
elctrica en sus pies cuando se
los sacaba de la jaula y se los in- en la produccin
troduca en una caja desconocida.
Tras varias exposiciones, un ani-
de nuevas neuronas
mal aprende a asociar el nuevo puede exacerbar los
entorno con la descarga, de modo
que cada vez que se le sita en trastornos de ansiedad
este recinto, se quedar paraliza-
do por el miedo.
A continuacin, con el fin de estudiar la separacin de patro-
nes en los ratones, los introdujimos en una caja muy similar a la
primera, aunque no exactamente igual. Si la caja de la descarga
era cuadrada con muros plateados, iluminacin azul y olor a
ans, la nueva posea la misma forma y color pero un aroma de
pltano o limn. Al principio los animales mostraban miedo.
Sin embargo, cuando no llegaba ninguna descarga, aprendan
pronto a diferenciar ambas situaciones: permanecan inmviles
en la caja de descarga pero relajados en la versin ligeramente
distinta.
Pensamos que si la produccin de neuronas nuevas resultaba
fundamental para la separacin de patrones, la inhibicin de la
neurognesis en el giro dentado de un animal alterara su apti-
tud para distinguir una situacin de otra. Y as lo comprobamos.
Los mridos sin neuronas nuevas se volvan muy asustadizos,
reaccionando con miedo en ambos entornos incluso despus de
ocupar varias veces seguidas la caja inofensiva. Incapacitados
para la separacin de patrones, los animales generalizaban el
miedo de la localizacin inicial, con lo que la ansiedad apare-
ca en cualquier lugar que se asemejara al de la experiencia
desagradable.
Por otro lado, es posible aumentar el nmero de neuronas
nuevas en el giro dentado del ratn mediante la eliminacin de
un gen que promueve la muerte de neuronas jvenes innecesa-
rias. Los animales resultantes, que presentan un giro dentado
ms grueso, diferencian mejor entre la caja de la descarga
y la que se le parece, y pronto se encuentran cmodos en el
recinto que ha demostrado ser seguro. Estas observaciones
confirman que las neuronas recin formadas estn implicadas
en la codificacin y discriminacin entre recuerdos relaciona-
dos pero distintos.
Otros laboratorios han obtenido resultados similares. In-
vestigadores liderados por Fred. H. Gage, del Instituto Salk de
Estudios Biolgicos, cuyo trabajo dio pie a la expansin de los
estudios sobre neurognesis en los aos noventa, y por Timothy
Bussey, de la Universidad de Cambridge, han revelado que la
eliminacin de nuevas neuronas en el cerebro de ratones adultos
disminuye su capacidad para distinguir objetos prximos entre
s (evaluada segn su aptitud para elegir el brazo correcto en
un laberinto o tocar con el hocico la imagen correcta en una
pantalla de ordenador). El laboratorio de Bussey ha demos-
trado, adems, que la potencia-
cin de la neurognesis mejora
los resultados del animal en la
prueba de tocar la pantalla. De
igual modo, mediante un proto-
colo de condicionamiento similar
al nuestro, Susumu Tonegawa y
sus colaboradores del MIT han
confirmado que los ratones sin
neuronas nuevas son incapaces
de distinguir entre situaciones
peligrosas y seguras.
Cuando menos es ms
No se han realizado estudios en
voluntarios humanos sobre el
efecto de inhibir o promover la
generacin de neuronas. Pero si
la neurognesis fuera importante
para la separacin de patrones en
las personas, cabra esperar que
la alteracin de este proceso ira unida a algn tipo de per-
turbacin detectable en la actividad del giro dentado, donde
nacen y residen las neuronas nuevas. Mediante el empleo de la
resonancia magntica funcional para medir la actividad neu-
ral, Michael Yassa, de la Universidad Johns Hopkins, y Craig
Stark, de la Universidad de California en Irvine, demostraron
que los individuos que presentaban dificultades en diferenciar
elementos similares mostraban una elevada actividad en el giro
dentado.
Aunque el descubrimiento de hiperactividad, en lugar de una
funcin reducida, parezca contradictorio, podra tener sentido.
Si cada situacin evocara una estimulacin generalizada de las
neuronas del giro dentado (pongamos por caso, 95 neuronas
activadas en una poblacin de 100), los recuerdos asociados se
confundiran y no podran discernirse. Por el contrario, el giro
dentado acenta las diferencias entre un suceso y el siguiente
mediante la activacin selectiva de subconjuntos de neuronas
independientes, no solapantes. De este modo, el lugar donde
hemos aparcado hoy activa unas 5 neuronas de las 100 del giro
32
 m e ca n i s m o p r o p u e s t o

La funcin Neurona silenciada Percepcin

de un
estmulo
de las neuronas Respuesta
del giro dentado
nuevo

nuevas
Las neuronas de nueva hornada en el giro
dentado del cerebro (abajo) participan en la
separacin de patrones, la capacidad para
distinguir entre experiencias parecidas. Los
autores han propuesto una hiptesis para
explicar la manera en que las neuronas nue-
vas contribuyen a la separacin de patrones
Neuronas
(a la derecha) y por qu su ausencia podra maduras
hacer que una persona confundiera una situa- (verde)
cin sin riesgo con otra atemorizante vivida
en el pasado (ms a la derecha), como sucede
en el trastorno por estrs postraumtico. Neuronas Recuerdo
nuevas de un
(azul) estmulo
parecido

Giro dentado Neuronas

inhibidoras
(negro)

Seal inhibidora Seal activadora

Estmulos sensoriales al giro dentado

Cmo destacan las neuronas nuevas las diferencias

Hipocampo
entre experiencias?
Las neuronas recientes podran contribuir a la separacin de patrones al codificar mejor
que las antiguas la informacin novedosa. Pero los autores proponen otro mecanismo:
despus de que los estmulos externos activen a la vez clulas nuevas y antiguas, las nue-
vas hacen que las neuronas inhibidoras repriman gran parte de la actividad del giro den-
tado (tonos atenuados). Este efecto destaca con fuerza los detalles que diferencian la nueva
experiencia (amarillo) de otra antigua similar (rojo) que tal vez resultara siniestra.

dentado, mientras que la localizacin de ayer, hizo disparar
otras 5 distintas.
Hemos comenzado a conjeturar que las neuronas nuevas
promoveran la separacin de patrones al controlar la actividad
global del giro dentado. A medida que maduran, parecen inte-
raccionar preferentemente con neuronas inhibidoras. Cuando
estas ltimas se excitan, atenan la actividad de otras clulas en
el giro dentado. Tal conexin entre neuronas recin formadas
y represin del giro dentado se refleja en estudios con ratones
en los que se ha eliminado la neurognesis. Estos animales, que
carecen de neuronas recientes, exhiben una elevada actividad
espontnea en el giro dentado, lo que hace pensar que este tipo
de clulas son las responsables de regular la actividad neural
general.
Si la neurognesis se halla realmente implicada en la sepa-
racin de patrones en los humanos, este descubrimiento podra
tiempo que la generalizacin excesiva de un recuerdo contribuye
a los trastornos de ansiedad, marcados por una respuesta de mie-
do exagerada y a veces incapacitante, incluso en situaciones que
no presentan un riesgo inmediato. Esta reaccin inapropiada
puede deberse a una disminucin en la capacidad para distinguir
entre un trauma pasado y una situacin inocua que presenta
algunas similitudes con el suceso traumtico. De este modo, si
durante un picnic se oye un fuerte estallido, los individuos con
una separacin de patrones normal tal vez se asusten momen-
tneamente, pero pronto se darn cuenta de que el parque no
es una zona de guerra y continuarn comiendo. En cambio, un
veterano de guerra con una separacin de patrones alterada
no podr distinguir el petardeo de un coche del recuerdo del
campo de batalla, lo que le puede provocar un ataque de pnico.
Algunos experimentos han aportado pruebas sobre la posible
conexin entre la separacin de patrones anmala y los trastor-
tami tolpa

ayudar a entender mejor la causa de los trastornos de ansiedad nos de ansiedad en humanos. Shmuel Lissek, de la Universidad
como el TEPT. Los psiclogos han sospechado durante mucho de Minesota, y sus colaboradores han demostrado as que las

33

Actividad
solapante
en circuitos
del giro
dentado
La percepcin
de una nueva
experiencia
se mezcla con
los recuerdos
del pasado
Sin neuronas nuevas reina la confusin
Segn la hiptesis de los autores, la ausencia de neuronas nuevas
elimina el efecto de las clulas inhibidoras en el giro dentado. Ello
provoca que un mayor nmero de clulas se activen en respuesta
a los nuevos estmulos y a los recuerdos que estos evocan. Como
resultado, las representaciones neurales de las experiencias se sola-
pan en exceso y se confunde la percepcin de ambos eventos.
personas que padecen trastornos de pnico tienden a sobresal-
tarse cuando ven un objeto parecido a otro que han asociado a
una ligera descarga elctrica en la mueca.
Varios estudios sobre el antidepresivo Prozac apoyan la hi-
ptesis de que la produccin insuficiente de neuronas nuevas
puede fomentar los trastornos de ansiedad. El frmaco alivia los
sntomas tanto en animales como en humanos. Los ratones tra-
tados estn menos nerviosos y se muestran ms atrevidos cuan-
do se los introduce en un ambiente nuevo. Hemos observado
que este mayor atrevimiento inducido depende por completo de
las nuevas neuronas. Los tratamientos que frenan la formacin
de neuronas suprimen los efectos ansiolticos del Prozac, unos
resultados que publicamos en Science en 2003.
Desde entonces, uno de nosotros (Hen), en un estudio realiza-
do en colaboracin con la Universidad de Columbia, ha demos-
trado que la neurognesis es necesaria para que el Prozac alivie
los comportamientos depresivos en macacos adultos. Estamos
tambin comenzando a explorar el papel de las neuronas nuevas
en humanos. Mediante el examen de cerebros post mrtem dona-
dos, hemos determinado que los tratamientos con antidepresivos
aumentan el nmero de clulas madre neurales (las progenitoras
de las neuronas nuevas) en el giro dentado de pacientes con
trastornos depresivos agudos. Todava hay que determinar si la
neurognesis resulta necesaria para que estos medicamentos
traten con eficacia la depresin y la ansiedad en humanos.
Alivio del dolor
Dado el creciente reconocimiento del papel del giro dentado (y
sus neuronas recin formadas) en la separacin de patrones y
posiblemente en la eficacia de los antidepresivos, sospechamos
que mucha gente que lidia con la depresin, el TEPT y el declive
cognitivo asociado a la edad podra beneficiarse de interven-
ciones que promuevan la neurognesis en el cerebro adulto. Se
ha comprobado que en los animales esta puede ser estimulada
mediante ejercicio fsico. De hecho, el descubrimiento de Cage
de que los ratones adultos que corran en una rueda giratoria
presentaban un mayor nmero de neuronas hizo reavivar el
inters en la neurognesis a finales de los aos noventa. Sin
embargo, el ejercicio fsico y los antidepresivos como el Pro-
zac probablemente tambin influyen en el comportamiento y
la actividad neural de otros modos (por ejemplo, reforzando y
aumentando el nmero de conexiones entre neuronas) distintos
a los efectos sobre la neurognesis.
Una intervencin ms directa que favoreciera la aparicin
de neuronas nuevas ayudara a corregir de manera especfica
las deficiencias en la separacin de patrones que podran de-
sencadenar el pnico en algunos casos de TEPT o trastornos
de ansiedad. Una investigacin reciente sobre sustancias que
aumenten la neurognesis en el giro dentado del ratn adulto
ha sealado un candidato prometedor, llamado P7C3, que pro-
mueve la supervivencia de las neuronas recin nacidas. Junto
con los estudios en los que demostramos reducir la ansiedad en
ratones al inhibir la muerte de neuronas nuevas, este trabajo nos
hace albergar esperanzas de que las estrategias farmacolgicas
novedosas que favorezcan la neurognesis podran ayudar a los
que sufren ansiedad.
Aunque Ramn y Cajal nunca imagin que el cerebro adulto
pudiera generar neuronas nuevas, quiz pens en el potencial
teraputico del rejuvenecimiento neural. Tal y como observ
en su libro de 1914 Degeneracin y regeneracin del sistema
nervioso, Toca a la ciencia del porvenir casar, si ello es posible,
la ardua sentencia.
PARA SABER MS
Increasing adult hippocampal neurogenesis is sufficient to improve pattern
separation.A. Sahay et al. en Nature, vol. 472, pgs. 466-470, abril de 2011.
Neurogenesis and generalization: A new approach to stratify and treat
anxiety disorders.M. A. Kheirbek et al. en Nature Neuroscience, vol. 15, pgs.
1613-1620, diciembre de 2012.
Adult neurogenesis in the mammalian hippocampus: Why the dentate
gyrus?L. J. Drew, S. Fusi y R. Hen en Learning and Memory, vol. 20, n.o 12,
pgs. 710-729, diciembre de 2013.
en nuestro archivo
Regeneracin de las clulas nerviosas en adultos.Gerd Kempermann y Fred
H. Gage en IyC, julio de 1999.
Regeneracin cerebral.Fred H. Gage en IyC, noviembre de 2003.
Neurognesis en adultos.H. Breuer y A. Lessmllmann en MyC n.o 14, 2005.
Neurognesis.Gerd Kempermann en MyC n.o 19, 2006.
34
 NEURO CIENCIA
NEUROGNESIS Cmo consigue el cerebro crear recuerdos
novedosos sin saturarse? Los cientficos buscan la respuesta
en las clulas nerviosas ms jvenes
Neuronas
nuevas para
la memoria
reciente WILLIAM SKAGGS
D
urante largo tiempo, los cientficos han
considerado que nacemos con un n-
mero definitivo e inmutable de neuro-
nas. Las pruebas que fundamentaban
este dogma parecan slidas: a princi-
pios del siglo xx, los neuroanatomis-
tas, armados con su microscopio, detectaron neuronas
inmaduras, pero solo en el cerebro de fetos y embriones
de mamferos, nunca tras el nacimiento.
Ahora sabemos que la realidad es ms compleja. Me-
diante el marcaje radiactivo del ADN, los investigadores
comenzaron a descubrir excepciones a la regla de que el
cerebro adulto no genera neuronas. Hoy en da, se han ha-
llado dos pequeas regiones en las que la neurognesis
(nacimiento de neuronas) persiste durante toda la vida: el
bulbo olfativo y el hipocampo. El primero forma parte del
sistema de discriminacin de olores. El segundo cumple
una funcin mucho ms amplia: almacena la memoria.
En 1998, la noticia de que existan neuronas nacien-
tes en el hipocampo humano adulto sorprendi a mu-
chos investigadores. Aunque la produccin de nuevas
neuronas puede parecer til, sus costes son posiblemen-
te elevados. Despus de todo, el espacio disponible en
el crneo es finito y las clulas recin llegadas podran
alterar las delicadas redes neurales que almacenan el
conocimiento.
En la actualidad, los cientficos sospechan que las neu-
ronas que nacen en el hipocampo ayudan al cerebro a crear
y filtrar los millones de recuerdos que formamos a lo lar-
go de la vida. Si esta hiptesis es cierta, la neurognesis
podra resolver el rompecabezas que ha desconcertado
durante ms de sesenta aos a quienes investigan la me-
moria: cmo consigue el cerebro guardar recuerdos de
sucesos similares por separado? Estos descubrimientos
podran revelar a la larga por qu recordamos los episo-
dios de nuestra vida y cmo el cerebro logra mantener la
35
 Las clulas madre hipocampales (rojo) pueden generar neuronas nuevas.
Las de la imagen pertenecen al hipocampo de un ratn.
CORTESA DE GERD KEMPERMANN

36
En sntesis: Extensin de la memoria

1 2 3
La neurognesis (crecimiento Los investigadores sospechan Al parecer, las neuronas
de neuronas nuevas) en el que las neuronas nuevas del jvenes ayudan a crear memo-
cerebro adulto se produce en hipocampo facilitan el alma- rias nuevas; las viejas, en
dos regiones: el hipocampo y el bul- cenamiento de los recuerdos y la cambio, permiten recordar episo-
bo olfativo. separacin de los mismos. dios anteriores.

facultad para registrar recuerdos a pesar de su inevitable
deterioro con el envejecimiento.
Creacin de las remembranzas
En 1949, el psiclogo canadiense Donald O. Hebb (1904-
1985) propuso una teora sobre la memoria que llegara a
dominar este campo de investigacin. Sugiri que cada
neurona de la corteza cerebral (capa exterior del cerebro
esencial para el pensamiento y la inteligencia) codifica al-
guna caracterstica del mundo y se activa cuando esta se
halla presente. Tambin se percat de que todas las neuro-
nas se conectan a otras mediante uniones: las sinapsis. Hebb
crea que codificamos memorias mediante la creacin de
alianzas entre grupos neuronales. Cuando dos neuronas
conectadas se encuentran activas al mismo tiempo, las si-
napsis que las unen se vuelven ms fuertes. En otras pala-
bras, las neuronas que se activan juntas se entrelazan.
[Vase Donald o Hebb, terico de la mente, por Peter M. tan esas tres caractersticas se activarn y la memoria
Milner; Investigacin y Ciencia, marzo de 1993.]
Para comprender el modo en que funciona ese siste-
ma, pensemos en cmo un recuerdo se instala en un con-
junto de neuronas interconectadas. Por ejemplo, cada ve-
rano nos vamos de viaje. En cierta ocasin, preparamos
la mochila para una excursin a la montaa. Adems de
ropa, introducimos en la bolsa nuestro libro favorito. Las
caractersticas del episodio (mochila, montaa, libro) se
instalan en neuronas separadas de la corteza. Cuando,
una tarde lluviosa, sacamos el libro de la mochila en el
campamento alpino donde hemos plantado la tienda, esas
mismas neuronas se activan juntas, de manera que apun-
talan las conexiones entre los tres elementos y almace-
nan el recuerdo.
En realidad, el cerebro emplea muchos ms recursos
que tres neuronas y sus respectivas conexiones, pero el
principio para codificar la memoria es el mismo. Si una
de las neuronas del recuerdo guardado se activa ms tar-
de, se propaga un impulso elctrico a las otras clulas de
esa red. Como consecuencia, las neuronas que represen-
completa se codificar. Este proceso, denominado fina-
lizacin del patrn, permite recuperar los recuerdos, se-
gn la teora de Hebb. Tambin explica por qu si mira-

Las clulas madre del cerebro (izquierda) pueden convertirse en neuronas (centro). Estas clulas nerviosas nuevas
extienden sus conexiones hasta otras neuronas del cerebro (derecha).

GEHIRN UND GEIST / BUSKE-GRAFIK

37
 NEURO CIENCIA / NEURO GNESIS

mos la mochila una vez en casa y tras unos das del via- Estrategia para no mezclar recuerdos
je, nuestra mente evoca paisajes montaosos.
Sin embargo, esa teora presenta un problema: qu Segn el modelo del considerado padre de la psicobio-
ocurre cuando se solapan caractersticas de distintos ga Donald Hebb (1904-1985), la corteza cerebral contie-
recuerdos? Supongamos que en otras vacaciones de ve- ne neuronas que codifican diferentes caractersticas del
rano utilizamos la misma mochila, pero en este caso entorno. Si hemos metido un libro en la mochila que
metemos un peridico en su interior y nos vamos a la nos llevaremos en nuestra excursin a la montaa, las
playa. Para que se almacene ese recuerdo, deben conec- neuronas responsables de cada elemento (montaa,
tarse las neuronas relativas a la mochila, la playa y el viaje y libro) se conectarn para formar un recuerdo
peridico. Cuando recordemos el episodio, la finalizacin (rojo).
del patrn activar la neurona de la mochila y enviar
una rfaga de actividad a travs de ambos conjuntos de
conexiones. De esta manera se combinarn los recuerdos
de los dos viajes. Este fenmeno, conocido como inter-
ferencia, es una consecuencia inevitable de la hiptesis
de Hebb y no resulta fcil de solucionar.
Los neurocientficos han tardado dcadas en resolver
el problema de la interferencia. Una solucin simple con-
siste en minimizar el nmero de caractersticas compar-
tidas de los recuerdos que se almacenan. La forma ms
sencilla de lograrlo radica en usar caractersticas espec-
ficas: en vez de guardar el recuerdo de un libro en la mo-
chila, clasificamos mentalmente esa memoria como Uli-
ses de James Joyce y el peridico del viaje a la playa lo ca-
tegorizamos en el cerebro como el New York Times.
No obstante, esta solucin presenta desventajas. El ce- Los problemas surgen cuando otra remembranza
rebro aprende sobre el mundo mediante la deteccin de comparte uno de los elementos. Supongamos que, en
patrones, es decir, relaciones constantes entre conjuntos de una excursin anterior a la playa, nos llevamos la
caractersticas. Apreciamos el protector solar porque nos misma mochila con un peridico dentro (azul). Al
hemos quemado varias veces por no haberlo usado mien- recordar la playa se activa la neurona de la mochila y,
tras estbamos en la playa. Pero si estas caractersticas se con ella, los recuerdos previos de dicho objeto.
clasifican de un modo tan especfico que casi nunca ocurren,
los recuerdos a los que pertenecen no posibilitan el apren-
dizaje. La importancia del protector solar, por ejemplo, se
aplica a todos los das soleados, con independencia de la
1
1
playa que visitemos o la marca de la crema que usemos.
Esas limitaciones parecen enfrentar la memoria con
el aprendizaje. Para optimizar la capacidad de memoria
del cerebro es necesario reducir el solapamiento; en cam-
bio, el aprendizaje depende del acceso fcil a elementos
comunes para efectuar asociaciones.

La neurognesis al rescate
Cuarenta aos despus de que Hebb propusiese su teora,
tres neurocientficos dieron con un enfoque alternativo.
James L. McClelland y Randall C. OReilly, a la sazn en
la Universidad Carnegie Mellon, y Bruce L. McNaughton,
2
2
E L AU TO R
La existencia de una neurona nueva en el hipocampo
William Skaggs es escritor cientfico.
Ha centrado su lnea de investigacin
para cada recuerdo explicara la solucin de este em-
brollo. En principio, estas clulas nerviosas se inhibi-
ISTOCK (iconos)

como neurocientfico en la funcin del

hipocampo relacionada con el aprendi ran o competiran entre s con el fin de evitar que se
zaje, la memoria y la navegacin espacial. active ms de un recuerdo a la vez.

38
 Centros de crecimiento de neuronas nuevas
En la actualidad, los encuentran almacenadas
investigadores sospe- en la corteza cerebral.
chan que las neuronas Este proceso podra
nacientes ayudan a constituir la tan ansiada
distinguir recuerdos respuesta al enigma de
cuyas caractersticas se la memoria.
Corteza cerebral
Hipocampo
GEHIRN UND GEIST / MEGANIM
en la Universidad de Arizona, reflexionaban sobre las dos
regiones cerebrales implicadas en la memoria (la corteza
cerebral y el hipocampo) cuando cayeron en la cuenta de
que el cerebro poda resolver el conflicto entre el apren-
dizaje y la memoria separando ambos procesos. Con el
objetivo de solucionar la cuestin de la interferencia pro-
pusieron que la corteza cerebral contribua a forjar co-
nexiones y que el hipocampo se centraba en archivar por
separado los distintos recuerdos. Bautizaron la hiptesis
como sistemas de aprendizaje complementarios.
La idea bsica gira en torno a la adicin de otro con-
junto de neuronas a la red del recuerdo formada en un
viaje a la playa al estilo de Hebb. Cada una de estas clu-
las adicionales codifica un conjunto pequeo de recuer-
dos. Supongamos que nos embarcamos en un nuevo
viaje con nuestra fiel mochila. En lugar de unir las carac-
tersticas de todas las vacaciones (la mochila entre ellas),
el cerebro asigna una nica neurona de memoria para la
ltima aventura y todas las particularidades del viaje se
conectan a esta. Esa nica clula de memoria reside en
el hipocampo, mientras que las neuronas asociadas a las
caractersticas se ubican en la corteza cerebral. Adems,
las clulas encargadas de la memoria en el hipocampo
solo se activan en grupos separados porque se inhiben o
compiten las unas con las otras. En consecuencia, solo
puede haber un recuerdo activo en cada momento.
Cuando McClelland y sus colaboradores avanzaron
con su teora, las pruebas de que existan neuronas na-
cientes todava no eran slidas. Una dcada despus, la
situacin cambi. En 2006, Fred H. Gage, del Instituto
El hipocampo es una se alojan en la regin
de las dos nicas regiones cuneiforme del hipocam-
del cerebro adulto donde po: la circunvolucin
crecen neuronas nuevas. dentada. El rea roja
Las neuronas recin brillante integra neuronas
formadas (derecha, verde) ms antiguas.
SEBASTIAN JESSBERGER, INSITUTO DE INVESTIGACIN CEREBRAL,
UNIVERSIDAD DE ZRICH
de Estudios Biolgicos Salk, Gerd Kempermann, por en-
tonces en el Centro de Medicina Molecular Max Del-
brck de Berln, y otros investigadores reconocieron la
importancia de las neuronas nuevas en el hipocampo. En
dos artculos propusieron que el cerebro utilizaba la neu-
rognesis para expandir sus almacenes de memoria.
Por una parte, razonaban, las neuronas nuevas se co-
nectan con mayor facilidad a otras en comparacin con
las clulas neuronales antiguas. Una segunda pista resi-
da en que el destino de las neuronas inmaduras resulta-
ba ms incierto que el de las antiguas. Muchas de estas
clulas mueren nuevas, aunque su probabilidad de su-
pervivencia se incrementa cuando el individuo se ve obli-
gado a aprender tareas que no le resultan familiares, una
oportunidad excelente para formar nuevos recuerdos. De
hecho, como observ en 1999 Tracey J. Shors, de la Uni-
versidad Rutgers, la velocidad de neurognesis puede
aumentar durante los ejercicios de aprendizaje. De esta
manera surgi una nueva idea radical en la ciencia de la
memoria: cuando el cerebro precisa crear registros cog-
nitivos produce ms neuronas.
El banco de clulas cerebrales
Para confirmar esa idea, los cientficos se dispusieron a
eliminar la neurognesis en roedores. Queran ver si la
carencia de nuevas neuronas revelaba su funcin. Con-
siguieron su objetivo con mtodos ingeniosos: manipu-
laron los genes de los ratones y las ratas, los expusieron
a rayos X potentes y administraron medicamentos a los
animales para destruir las clulas. Como haban p revisto,
39
 NEURO CIENCIA / NEURO GNESIS
Cuando el cerebro
precisa crear
registros cognitivos
produce ms
neuronas
esas intromisiones deterioraron la capacidad de los ani-
males para detectar diferencias sutiles entre situaciones.
Por el contrario, la estimulacin de la neurognesis pa-
reca ayudarles a diferenciar entre contextos similares.
En 2012, Susumu Tonegawa, del Instituto de Tecno-
loga de Massachusetts, llev el experimento ms lejos.
Junto con su equipo cre un ratn transgnico, en cuyo
cerebro las neuronas viejas quedaban inactivas mientras
que las nuevas seguan funcionando. Evaluaron el ren-
dimiento de estos roedores con una serie de pruebas. En
una de ellas, los animales deban localizar bolitas de
comida distribuidas por un laberinto. Descubrieron que
los ratones modificados genticamente resolvan me-
jor los problemas en comparacin con los ejemplares de
control. En cambio, los primeros recordaban peor el
camino correcto del laberinto que haban explorado
haca semanas. En otras palabras, estas neuronas se
encontraban unidas temporalmente a recuerdos espec-
ficos. Las clulas nuevas ofrecan ventajas para aprender
y recordar conceptos recientes, mientras que las viejas
ayudaban a rememorar episodios ms antiguos.
Puede que las neuronas nuevas cumplan la misma fun-
cin en los humanos. En 2013, Jonas Firsn, del Institu-
to Karonlinska, y sus colaboradores descubrieron que la
tasa diaria de neurognesis en los humanos (unas 1400
clulas al da) es equiparable a la de los ratones. Esta se-
mejanza apoya la teora de que los hallazgos en los mo- OReilly en Psychological Review, vol. 102, n.o 3, pgs. 419-457,
delos animales podran aplicarse a las personas.
Si la neurognesis aporta las neuronas necesarias para
almacenar memoria, estudiar este fenmeno podra pro-
porcionar enfoques novedosos dirigidos a comprender
nuestro poder de evocacin. De momento, las investiga-
ciones centradas en el cerebro durante su proceso de ma-
duracin apuntan a que la disfuncin de la circunvolu-
cin dentada (estructura del hipocampo donde nacen las
neuronas) favorece ciertas formas de deterioro cogniti-
vo. Tambin se sabe que la gnesis de neuronas durante
los primeros aos de vida sucede de manera rpida, pero
ese ritmo de produccin disminuye a medida que se cum- El archivo de la memoria. R. Quian Quiroga, I. Fried y C. Koch
plen aos. Por ahora se desconoce la causa exacta. Apro-
vechar el poder de la neurognesis podra beneficiar a la
creciente poblacin anciana.
Ya se conocen algunas formas de estimular el creci-
miento de neuronas nuevas. A grandes rasgos, las tcni-
cas se basan en llevar una vida sana. Gage y Kempermann
confirmaron que el ejercicio fsico y el aprendizaje con-
tinuo incrementan la neurognesis. Los mismos investi-
gadores han descubierto en fecha ms reciente que la
combinacin de retos cognitivos y actividad fsica poten-
cia el crecimiento neuronal en el cerebro de roedores vie-
jos. Quizs un rgimen de ejercicio regular junto con el
aprendizaje de una destreza proporcione efectos simila-
res en los humanos. Por el contrario, el estrs intenso y
continuado, el consumo de alcohol y algunos medica-
mentos y drogas pueden entorpecer el proceso de neu-
rognesis. Aunque estos hallazgos sugieren que un esti-
lo de vida sano puede prolongar y mejorar la capacidad
de memoria. Por ahora, los mecanismos exactos siguen
siendo un misterio,
Tambin las tcnicas ms invasivas podran resultar
tiles. En 2011, un grupo dirigido por Paul W. Frankland,
de la Universidad de Toronto, descubri que la estimu-
lacin cerebral profunda favoreca la neurognesis y el
desempeo de tareas de memoria espacial. Es posible
que en un futuro otros mtodos imiten las condiciones
de produccin de neuronas nuevas: se podran utilizar
clulas madre para ocupar el lugar de las neuronas hipo-
campales que se han perdido con el envejecimiento.
Aunque todava se desconoce al detalle el proceso de
almacenamiento que opera en el cerebro, estos hallazgos
reflejan su extraordinaria complejidad. Al ayudarnos a
guardar, fijar y recordar un inmenso conjunto de expe-
riencias, las neuronas nuevas podran actuar como una
suerte de pegamento que conecta nuestro presente con
nuestro pasado. H
PA R A S A B E R M S
Why there are complementary learning systems in the hip-
pocampus and neocortex: Insights from the successes and
failures of connectionist models of learning and memory.
James L. McClelland, Bruce L. McNaughton y Randall C.
julio de 1995.
Hippocampal neurogenesis and forgetting. Paul W. Frankland,
Stefan Khler y Sheena A. Josselyn en Trends in Neuroscience,
vol. 36, n. o
9, pgs. 497-503, septiembre de 2013.
A possible negative influence of depression on the ability to
overcome memory interference. Don J. Shelton y C. Brock
Kirwan en Behavioural Brain Research, vol. 256, pgs. 20-26,
1 de noviembre de 2013.
EN NUESTRO ARCHIVO
Neurognesis. Gerd Kempermann en MyC n.0 19, 2006.
en IyC, abril de 2013.
Ms neuronas, menos ansiedad. Mazen A. Kheirbek y Ren
Hen en IyC, octubre de 2014.
40
 NEURO CIENCIA

NEUROBIOLOGA Con el fin de evaluar la produccin de neuronas

nuevas en el cerebro humano, los investigadores apuestan por
la datacin por carbono radiactivo, un mtodo arqueolgico que
aprovecha los efectos de la contaminacin nuclear ocasionada
por los ensayos con bombas atmicas

Medir
la neurognesis
OLAF BERGMANN Y HAGEN HUT TNER

A
nte un accidente cerebrovascular es preciso
actuar con presteza. La mayora de las veces,
la apopleja causa una alteracin en el riego
sanguneo cerebral, de manera que las neu
ronas de ciertas regiones cerebrales dejan
de recibir el oxgeno necesario para sobre
vivir. Ello produce, a su vez, que el afectado sufra mareos,
parlisis o trastornos del habla. La nica forma de evitar la
destruccin progresiva de ms neuronas es llamar de inme
diato al mdico de urgencias [vase Ictus: carrera contrarre rimentacin con roedores. Los investigadores administran
loj, por J. Rother; Mente y Cerebro n.o 62, 2013].
Hasta los aosnoventa del siglo pasado, los investiga
dores descartaban la posibilidad de que neuronas nuevas
se generasen en el cerebro adulto. La neurognesis solo
aconteca antes del nacimiento, presuponan. Hoy, esa
idea ha quedado desfasada.
Hacia el final del sigloxx, cada vez ms indicios con
firmaban que el cerebro de los mamferos adultos genera
neuronas de manera continua. La regeneracin ocurre
como mnimo en dos reas cerebrales: el bulbo olfativo
(estructura que procesa los olores) y el hipocampo (sede
de la memoria). La base de este proceso son las clulas
madre, capaces de autorrenovarse y de convertirse en
clulas especializadas, como las neuronas.
Este conocimiento surge, en gran medida, de la expe
a los animales sustancias que se incorporan al ADN (mo
lcula de la herencia) de una clula en proceso de divisin.
De esta manera, las neuronas recin creadas quedan
marcadas, por lo que resultan fciles de identificar.
No obstante, existe un problema para aplicar este
mtodo en los humanos: las sustancias de marcaje son

En sntesis: Datacin por radiocarbono

1 2 3
Los ensayos nucleares en su El mtodo de datacin por car Sin embargo, la destruccin de
perficie modificaron la concen bono radiactivo ha demostrado neuronas a causa de enferme
tracin atmosfrica de carbono que en ciertas regiones del ce dades o alteraciones neurol
radiactivo. Este efecto se puede rebro humano, como el hipocampo gicas, entre ellas un accidente cere
aprovechar para determinar la edad y el cuerpo estriado, se producen brovascular, no desencadena una
de las clulas. neuronas a lo largo de la vida. neurognesis.

41
 ISTOCK / ALEXANDR DUBOVITSKIY

Las pruebas con bombas atmicas durante la Guerra Fra han afecta
do la atmsfera terrestre hasta nuestros das. Tambin dejaron huella
en el cerebro de las personas.

42
 EN BREVE
Los istopos son tomos cuyos ncleos contienen la
misma cantidad de protones pero que presentan un
nmero distinto de neutrones. Se diferencian, por tan
to, en su masa; sin embargo, su nmero atmico (en
consecuencia, su lugar en la tabla peridica) no cam
bia: se trata del mismo elemento qumico. El istopo de
carbono12 (12C) contiene seis protones y seis neutro
nes, y su masa es 12 unidades de masa atmica. El n
cleo del carbono14 (14C), radiactivo, tiene una masa
atmica de 14 y se compone, en cambio, de seis proto
nes y ocho neutrones.
Las distintas masas de istopos del mismo elemento
qumico pueden medirse con un espectrmetro de
masas. En la espectrometra de masas, los istopos se
ionizan para acelerarlos como partculas cargadas en
un campo elctrico. Las partculas ligeras vuelan ms
rpido que las pesadas a travs del espectrmetro, por
lo que la mezcla de istopos se separa en funcin de la
masa de las partculas.
txicas o radiactivas. Ello impide comprobar el fenme
no de la neurognesis directamente en el cerebro de una
persona. Por ello, preguntas como si otras regiones cere
brales, como las que se destruyen despus de un ictus,
pueden regenerarse, permanecen abiertas.
Consecuencias de la carrera armamentstica
Existe otra posibilidad para medir las reservas de neu
ronas en los humanos? Nuestro grupo del Instituto Ka
rolinska de Estocolmo, liderado por Jonas Frisn, inves
tigador de clulas madre, dio en 2005 con un mtodo
inusual en el terreno de la neurociencia aunque frecuen
te en la investigacin arqueolgica: la datacin por ra
diocarbono. Para ello aprovechamos las huellas de la
contaminacin radiactiva derivada de la Guerra Fra.
El elemento carbono existe, sobre todo, en la forma del
istopo carbono12 (12C). Sin embargo, en la atmsfera, la
radiacin csmica convierte los ncleos de nitrgeno en
carbono14 (14C), radiactivo. A lo largo de milenios, la
concentracin de 14C permaneci constante en cantidades
nfimas. Esta situacin cambi de forma drstica durante
la carrera armamentstica atmica. En la dcada de los
cincuenta del siglo xx, los ensayos nucleares liberaron
L O S AU TO R E S
Olaf Bergmann (izquierda) es doctor en medicina y profesor adjunto en el Instituto Karolinska
de Estocolmo. Hagen Huttner es neurlogo y jefe de seccin en el Hospital Clnico de Erlangen.
Desde 2011 tambin colabora con el equipo de Jonas Frisn en el Instituto Karolinska.
gran cantidad de neutrones a la atmsfera. Esas partculas,
a su vez, se convirtieron en carbono radiactivo en cuanto
se toparon con ncleos de nitrgeno. La concentracin
de 14C se duplic en pocos aos.
En 1963, la creciente preocupacin de la opinin p
blica mundial acab desembocando en el Tratado de
Mosc para la prohibicin parcial de las pruebas nuclea
res. Lo firmaron Estados Unidos, la Unin Sovitica y la
mayora de los dems estados. Desde entonces, la con
centracin atmosfrica de 14C desciende de forma conti
nua. Sin embargo, ese descenso no se debe a la desinte
gracin radiactiva del 14C, puesto que su perodo de
semidesintegracin es de unos 5730aos, lo que le ase
gura todava una larga permanencia. Antes bien, el
istopo se dispersa por los ocanos, de manera que,
dentro de algunos decenios, los valores atmosfricos de
14
C volvern a corresponderse con los previos a las prue
bas atmicas.
En tierra, el istopo llega a la cadena alimentaria en
forma de dixido de carbono a travs de la fotosntesis y,
finalmente, es ingerido por el ser humano. Si se forman
neuronas nuevas en el cerebro, el carbono radiactivo se
incorpora al ADN recin sintetizado en la clula, exac
tamente en la misma proporcin que la correspondiente
a la concentracin atmosfrica en el ao de formacin
de esas neuronas. Si se asla el ADN de las neuronas de
personas fallecidas y se mide la cantidad de 14C con un
espectrmetro de masas, es posible calcular la edad y, por
tanto, la tasa de renovacin neuronal. El mtodo de da
tacin por carbono radiactivo tambin puede aplicarse
a otros tipos de clulas del cuerpo humano.
En un inicio, nuestro grupo se concentr en el hipo
campo y el bulbo olfativo, ya que los experimentos con
animales haban mostrado que en ambas reas se pro
duce la neurognesis. No obstante, descubrimos, que en
el bulbo olfativo humano no sucede esa regeneracin, a
diferencia de lo que ocurre en la mayora de los mam
feros. Como haba confirmado en 2011 el equipo de
Arturo lvarez-Buylla, de la Universidad de California
en San Francisco, en nuestro bulbo olfativo solo se pro
ducen neuronas nuevas durante los primeros meses de
vida. El sentido del olfato de los humanos es muy inferior
al de la mayora de las especies, circunstancia que se
refleja tambin en el tamao relativo del bulbo olfativo
(el del perro es 50veces mayor que el nuestro). Ya que
los humanos no somos animales que nos guiemos por
la nariz, es probable que no necesitemos neuronas nue
43
 NEURO CIENCIA / NEUROBIOLO GA

Claves de la medicin por radiocarbono

La concentracin del istopo radiactivo de carbono14
(14C) en la atmsfera terrestre se mantuvo constante
hasta los aoscincuenta del siglo pasado. Entre 1955
y 1963, el porcentaje de carbono14 se dispar debido
a los ensayos nucleares en superficie (A). En la actuali
dad, los cientficos aprovechan ese aumento para de
terminar la edad de las clulas.
Cada vez que se forma una nueva clula, se almace
na 14C en el ADN. La concentracin de 14C en la clula
se corresponde con el valor de 14C atmosfrico en el
ao de su formacin (B-E).
Si las neuronas que se analizan tienen la misma edad
que el sujeto, el valor de 14C que se detecte en la neurona
ser igual al de la concentracin atmosfrica de 14C en el
ao del nacimiento de la persona (C). Dicho de otro
modo, las neuronas ya estaban presentes en el momento
del nacimiento del individuo, por lo que no se generaron
clulas durante su adultez.
Si la concentracin de 14C que se registra en la neuro
na de un probando se diferencia de la concentracin at
mosfrica en el momento de su nacimiento, querr decir
que esas neuronas se formaron ms tarde (D). Por lti
mo, en el caso de que la concentracin de 14C sea similar a
la de la atmsfera actual, es probable que las neuronas
sean de reciente creacin (E), es decir, la neurognesis
acontenci hace poco tiempo.

Datacin por radiocarbono

A Concentracin atmosfrica de 14C B Concentracin atmosfrica de 14C
(unidades relativas) (unidades relativas)
MEDICALARTWORK; SEGN INGEBORG LEVIN, UNIVERSIDAD DE HEIDELBERG, Y OLAF BERGMANN, INSTITUTO KAROLINSKA

180 180 Pruebas con

Pruebas con
armas atmicas 160 armas atmicas
160 1955-1963
1955-1963
140 140
120
120
100 Carbono-14 (14C)
100
2000 1000 0 1000 2000 1930 1950 1970 1990 2010
Ao Ao

C Concentracin de 14C D Concentracin de 14C E Concentracin de 14C

180 Supuesto 1 Ao de nacimiento 180 Supuesto 2 Ao de nacimiento 180 Supuesto 3 Ao de nacimiento

Sin
160 regeneracin 160 160
Regeneracin
140 celular 140 celular 140 Regeneracin
mensurable celular alta
120 120 120
100 100 100

1930 1950 1970 1990 2010 1930 1950 1970 1990 2010 1930 1950 1970 1990 2010
Ao Ao Ao

vas que agudicen nuestra capacidad de detectar y pro las personas a las que se les ha extirpado el hipocampo
cesar los olores. o que presentan lesiones en esta regin cerebral no pue
den almacenar informacin nueva [vase El caso H. M.,
Cuna de las neuronas un hito en el estudio de la memoria, por Donald G.
La neurognesis funciona de otra manera en el hipocam MacKay; Mente y Cerebro n.o 72, 2015]. Al parecer, el
po humano. En 2011 comprobamos, mediante el mtodo hipocampo tambin contribuye en el desarrollo de en
de datacin por radiocarbono, que en el hipocampo se fermedades psquicas, como la depresin o los trastornos
renuevan entre el 2 y el 6por ciento de todas las neuro de ansiedad, procesos en los que la neurognesis desem
nas cada ao. Esta estructura, que debe el nombre a su pea, sin duda, alguna funcin.
forma similar a un caballito de mar, resulta fundamental Poco a poco, nosotros y otros neurocientficos hemos
para la consolidacin de la memoria; es decir, para la ido examinando distintas reas cerebrales en busca de
transmisin de los contenidos de la recordacin a corto neuronas nuevas. En el ao 2014, Frisn, junto con in
plazo a la memoria a largo plazo. Segn se ha constatado, vestigadores de Francia y Estados Unidos, hallaron

44
 NEURO CIENCIA / NEUROBIOLO GA
neuronas jvenes en el cuerpo estriado. Esta regin ce
rebral, que participa en el control de los msculos, pre
senta un deterioro progresivo en los pacientes con corea
de Huntington, una enfermedad hereditaria. En fecha
reciente se ha demostrado que la destruccin afecta, en
primer lugar, a las neuronas recin formadas, por lo que
mueren antes que las maduras. Quiz cuando compren
damos mejor las alteraciones que se producen durante
la formacin de esas nuevas neuronas seamos capaces de
tratar una enfermedad por ahora incurable y mortal.
Por el momento, sin embargo, no hemos sido capaces
de detectar ninguna otra regin del cerebro donde se
generen neuronas; tampoco en el cerebelo ni en la cor
teza cerebral. Pero qu sucede cuando existe una nece
sidad apremiante de regeneracin neuronal, como suce
de despus de un ictus? Dormitan en la corteza cerebral
clulas madre con capacidad de reemplazar a las neuro
nas muertas?
Con el fin de investigarlo, analizamos muestras de
tejido de pacientes que haban sufrido un infarto en la
corteza cerebral, pero que fallecieron aos despus a
causa de otras enfermedades. Los resultados de los an
lisis con carbono radiactivo que llevamos a cabo en 2014
fueron decepcionantes: la edad de las neuronas de la
regin del cerebro daada y sus alrededores coincida
con la de los pacientes, es decir, no se haba producido
ninguna neurognesis.
Por tanto, la corteza cerebral no se regenera tras una
apopleja, o dicho de otro modo, una apopleja no desen
cadena la neurognesis. Todava ignoramos si ocurre lo
mismo en el cuerpo estriado que ha sufrido lesiones.
Tampoco se sabe con certeza si la tasa de formacin de
neuronas nuevas en el hipocampo vara tras un ictus.
La datacin por radiocarbono constituye, hoy por hoy,
el mtodo ms indicado para investigar estas cuestiones,
al menos mientras el aumento en la concentracin at
mosfrica de 14C como consecuencia de las pruebas
atmicas nos permita llevar a cabo estos inslitos anli
sis. Puede ser que la comprensin exhaustiva de la neu
rognesis cerebral humana posibilite algn da la rege
neracin de neuronas en todas las regiones cerebrales
donde se necesiten con urgencia: reas en las que las
neuronas maduras mueran y en las que no se generen
otras nuevas. H
PA R A S A B E R M S
The age of olfactory bulb neurons in humans. O. Bergmann
et al. en Neuron, vol. 74, pgs. 634-639, 2012.
Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans.
K. S. Spalding et al. en Cell, vol. 153, pgs. 1219-1227, 2013.
Neurogenesis in the striatum of the adult human brain.
A. Ernst et al. en Cell, vol. 156, pgs. 1072-1083, 2014.
The age and genomic integrity of neurons after cortical stroke
in humans. H. B. Huttner et al. en Nature Neuroscience, vol. 17,
pgs. 801-803, 2014.
EN NUESTRO ARCHIVO
Neurognesis. Gerd Kempermann en MyC n.o 19, 2006.
Enfermedad de Huntington: por qu mueren las neuronas?
Sandrine Humbert en MyC n.o 45, 2010.
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