Vous êtes sur la page 1sur 196

Guide pour lemploi des

psychotropes dusage
courant

Version 2015

La rvision 2015 a t ralise par Jean-Michel Aubry1, Patricia Berney2, Marie


Besson2 et Logos Curtis3.
1. Service des Spcialits psychiatriques, Dpartement de Sant mentale et de
psychiatrie
2. Unit de Psychopharmacologie clinique, Dpartement APSI
3. Service de Psychiatrie gnrale, Dpartement de Sant mentale et de psychiatrie

1
Collaborateurs de la version 2015 :

Sophia Achab Arigo, Service dAddictologie


Jean-Michel Aubry, Service des Spcialits psychiatriques
Patricia Berney, Service de Pharmacologie et toxicologie cliniques
Marie Besson, Service de Pharmacologie et toxicologie cliniques
Logos Curtis, Service de Psychiatrie gnrale
Roseline Ing Lorenzini, Service de Pharmacologie et toxicologie cliniques
Markus Kosel, Service des Spcialits psychiatriques
Maria Moschella, Service de Psychiatrie gnrale
Nathalie Nanzer, Service de Psychiatrie de lenfant et ladolescent
Valrie Thomazic, Service de Psychiatrie gnrale

Les premires versions de ce document ont t labores par les membres de la


Cellule du Mdicament du Dpartement de Psychiatrie et dautres collaborateurs des
HUG. Le Prof. Luc Balant a t linitiateur de ce guide, avec le Dr Effie Balant-Gorgia
et le Dr Roland Eisel. Ont particip aux versions antrieures :Gilles Bertschy,
Cristian Damsa, Caroline Fonzo-Christe, Guliana Galli-Carminati, Marianne Gex-
Fabry, Bertrand Guignard, Milton Orihuela-Flores, Franois Girardin, Henriette
Hilleret, Riaz Ahmad Khan, Coralie Lazignac, Marco Merlo, Pierre Schulz, Aurora
Venturini.

Ce Guide pour lemploi des psychotropes dusage courant est un support


lenseignement de la bonne utilisation des mdicaments psychotropes dans le
Dpartement de Sant Mentale et Psychiatrie des HUG.

Les recommandations prsentes dans ce guide rsultent dune approche base sur
les donnes de la mdecine fonde sur les preuves ainsi que sur lexprience et les
pratiques des auteurs. Ces recommandations ne sont toutefois pas des guidelines
pour la prise en charge globale des grandes entits psychiatriques.

Copyright: Cellule du Mdicament, Dpartement de Sant Mentale et Psychiatrie.


2
PARTIE I : GENERALITES

1. PRINCIPE DE PRESCRIPTION DES MEDICAMENTS PSYCHOTROPES ....1


2. SURVEILLANCE PLASMATIQUE ...................................................................5
3. REDACTION DE LORDONNANCE .............................................................. 13
4. PHARMACOVIGILANCE ............................................................................... 19
5. GLOSSAIRE ET EXPLICATIONS .................................................................. 25
1. PRINCIPES DE PRESCRIPTION DES MEDICAMENTS
PSYCHOTROPES

La psychopharmacologie est la pharmacologie des fonctions crbrales dites


suprieures. Il existe une srie de concepts et de principes dvaluation et de
dcision quil faut garder en mmoire lors de la prescription des mdicaments
psychotropes.

Configuration des modes daction

Un mdicament psychotrope peut tre dcrit comme tant un antidpresseur,


un antipsychotique ou un anxiolytique. Une autre faon de dcrire un mdicament
psychotrope consiste numrer ses modes daction pharmacologiques: un
mdicament donn a une configuration de modes daction, par antagonisme ou
agonisme de rcepteurs post- ou pr-synaptiques, par antagonisme de transporteurs
membranaires ou vsiculaires, etc. Ces modes dactions sexpriment diffremment
au niveau des diffrentes structures anatomiques crbrales. Cette faon de dcrire
un mdicament mne utiliser les nologismes de rcepteurogramme,
transporteurogramme, enzymogramme, mtabogramme, par exemple, pour
caractriser leffet dun mdicament selon des techniques rcentes. Ainsi, titre
dexemple, le citalopram est un inhibiteur du transporteur membranaire pr-
synaptique de la srotonine et, en neuro-imagerie fonctionnelle, son activit est
observable au niveau de lamygdale dont il diminue lactivation en rponse des
stimuli dmotions ngatives (photographies de visages).

Le tableau ci-dessous prsente le rcepteurogramme


ettransporteurogramme de 2 antidpresseurs.

amitriptyline sertraline
antagonisme NAT +++ (+)
antagonisme 5-HTT +++ ++++
antagonisme DAT (+) ++
blocage 5-HT1 ++ (+)
blocage 5-HT2 +++ +
blocage M1 +++ ++
blocage H1 ++++ (+)
blocage 1 +++ ++
blocage 2 ++ +
antagonisme D2 (+) (+)

NAT : transporteur pr-synaptique de noradrnaline, 5-HTT : transporteur pr-


synaptique de srotonine, DAT : transporteur pr-synaptique de dopamine, D1, D2,
D3, D4 : rcepteurs dopaminergiques, H1 : rcepteurs histaminergiques 1, M1,
rcepteurs muscariniques 1, 1, 2, 2 : rcepteurs adrnergiques.

3
Le tableau ci-dessous donne la mme illustration pour 2 antipsychotiques.

clozapine halopridol
blocage D1 +++ +++
blocage D2 ++ +++++
blocage D3 ++ ++++
blocage D4 ++++ +++++
blocage H1 ++++ +
blocage M1 ++++ +
blocage 1 +++ +++
blocage 2 +++ +
blocage 5-HT1A ++ +
blocage 5-HT2A ++++ +++
antagonisme DAT (+) +

Tant que les mcanismes physiopathologiques des troubles psychiatriques ne


seront pas clairement tablis, il faut rester prudent quant aux extrapolations partir
dun mode daction pour justifier de lefficacit du mdicament. En labsence de
donnes tayes par la mdecine fonde sur des preuves (evidence based
medicine), ces modes daction constituent toutefois une base de rflexion.

Courbe dose/rponse

Il existe une courbe dose/rponse pour chaque action pharmacologique dun


mdicament. Par exemple, la clozapine, qui antagonise plus de 20 rcepteurs, se
trouve donc en thorie lorigine de 20 courbes dose/rponse. On peut complter ce
modle en rappelant que les courbes dose/rponse peuvent tre diffrentes selon
les organes cibles, en particulier selon leur modification ou fonction. Ainsi, un patient
prsentant une hypertrophie prostatique sera plus sensible leffet anticholinergique
sur la miction: courbe dose/rponse dplace gauche pour leffet anticholinergique
sur la miction et pas pour dautres effets anticholinergiques.

Aspect temporel de la rponse clinique

Les objectifs thrapeutiques en psychopharmacologie portent sur des rponses


court terme, moyen terme ou long terme. Il est videmment plus facile de juger
de la qualit dune rponse en fonction de la posologie ou du choix du mdicament
lorsquil sagit dun objectif clinique court terme. Il est plus complexe dtablir si un
traitement de prvention de dcompensations psychiatriques est efficace.
La dure des traitements lors des essais cliniques contrls et randomiss est plus
souvent de lordre de 6 8 semaines que de 1 5 ans. Ceci est regrettable, puisque
les troubles psychiatriques peuvent persister pendant des annes.

4
Multiplicit des objectifs thrapeutiques

Un mdicament donn peut tre efficace sur certains symptmes ou signes


dun trouble psychiatrique, mais pas sur dautres. Ltat de stress post-traumatique,
avec des manifestations cliniques de diverses natures, illustre bien cette question:
flashbacks, dpression, changement de personnalit et insomnie ne rpondent pas
tous un seul mdicament.

Recommandation pour la pratique

Ladministration de plusieurs psychotropes un patient donn ne devrait se


faire quaprs valuation du bien-fond de chacune des prescriptions, des effets
indsirables de chacune dentre elles et des interactions mdicamenteuses
pharmacocintiques.

Il existe une importante variabilit interindividuelle des effets favorables (et


indsirables) des mdicaments psychotropes. Pour analyser a priori ou a posteriori
lorigine et les mcanismes de ces diffrences interindividuelles, il faut prendre en
considration les donnes de la pharmacocintique et celles de la
pharmacodynamique.

La surveillance plasmatique permet didentifier les patients ayant un


mtabolisme mdicamenteux inhabituel (clairance leve ou basse) ou une
mauvaise observance la prescription.

La pharmacodynamique (selon ses deux dfinitions, savoir la configuration


des modes daction et la relation entre la dose ou la concentration et lintensit de
leffet) permet de prvoir dans une certaine mesure lvolution dun patient donn en
fonction des rserves de ses rponses dhomostasie (par ex. une personne ayant
un dficit mnsique dbutant sera plus sensible tout mdicament altrant la
mmoire).

5
2. SURVEILLANCE PLASMATIQUE

Introduction

La surveillance plasmatique dsigne la mesure des concentrations de


mdicaments dans le plasma ou le srum, afin de dterminer si les valeurs sont dans
les marges o sobservent habituellement la meilleure efficacit du traitement et la
plus faible incidence deffets indsirables. Les anglophones parlent de therapeutic
drug monitoring, ou TDM pour dsigner la surveillance plasmatique.

Il existe une large variabilit interindividuelle de la clairance des mdicaments.


La surveillance plasmatique permet d'adapter la posologie en fonction de cette
variabilit pharmacocintique. Elle apporte galement quelques informations quant
la pharmacodynamique, dans les cas o lon peut extrapoler, partir des
observations cliniques, des donnes sur la courbe dose/rponse ou concentration
plasmatique/rponse chez un patient donn.

Une meilleure efficacit dans des marges de concentrations plasmatiques


donnes a t dmontre surtout pour les antidpresseurs tricycliques, tels que
lamitriptyline, limipramine et la nortriptyline, ainsi que pour le lithium,
l'halopridol et la clozapine. Pour les autres mdicaments psychotropes, cette
relation est moins claire, et les marges de concentrations plasmatiques indiques
sont considrer comme les valeurs usuelles les plus souvent mesures aux
posologies habituellement prescrites, sans rfrence la qualit de la rponse.

Une courbe concentration plasmatique/rponse clinique a t tablie sous


forme dune relation curvilinaire pour la nortriptyline, le total amitriptyline +
nortriptyline et le total imipramine + dsipramine et dune meilleure efficacit du
lithium lorsque la lithmie dpasse 0,5 mmol/l (=0,5 mEq/l). Les donnes de la
littrature sont cependant parfois discordantes; ces diffrences tiennent aux
populations tudies, aux horaires de prlvements sanguins, la technique de
dosage des chantillons, aux critres cliniques damlioration, etc.

La surveillance plasmatique des antidpresseurs tricycliques, des


stabilisateurs de lhumeur et des antipsychotiques est utile; elle est parfois utile pour
les autres antidpresseurs, et inutile pour les benzodiazpines en psychiatrie. La
mesure du mtabolite principal s'impose si celui-ci est pharmacologiquement actif de
faon significative, ce qui est notamment le cas pour la fluoxtine, la venlafaxine et
la rispridone. Il existe de nombreux facteurs de variabilit de la concentration
plasmatique dun mdicament psychotrope, tels que le sexe, lethnie, lge, le
tabagisme, les comorbidits somatiques et la gntique des enzymes du
mtabolisme.

On rencontre frquemment les termes taux plasmatique pour dsigner une


concentration plasmatique. Ce mot vient de lancien franais: tauxer ou taxer . Il
sagit donc en principe dun pourcentage (appliqu la base imposable pour
dterminer le montant d). Il est par consquent prfrable dutiliser le mot
concentration, mme sil est phontiquement plus lourd que taux.

6
Historique

Lhistorique de la dmarche qui a conduit linstauration de la surveillance


plasmatique de bon nombre de mdicaments (psychotropes ou autres) peut tre
dcrit par son introduction pour la phnytone (ou diphnylhydantone) dans le
traitement de lpilepsie. Cet exemple est particulirement illustratif pour les raisons
suivantes:

a. Le traitement est prophylactique (comme pour le lithium); il nexiste donc


pas de signes cliniques facilement mesurables qui permettent de juger de
ladquation de la posologie au jour le jour.

b. La pharmacocintique de la phnytone est particulirement complique,


car llimination de la molcule-mre suit une cintique non linaire.

c. La marge de concentrations plasmatiques thrapeutiques est troite.

d. Les concentrations plasmatiques de phnytone sont relativement leves


par rapport dautres mdicaments et ont ainsi permis la mise au point de
techniques analytiques relativement prcocement.

Ladministration des mdicaments antipileptiques a t pendant longtemps


soumise aux rgles traditionnelles de la mdecine. Une dose, souvent assez
arbitraire, correspondant aux informations disponibles dans des essais cliniques
gnralement mal contrls, ou encore lobservation clinique de routine, tait
initialement prescrite. Si des crises survenaient encore, on augmentait par
ttonnements, ce qui tait lgitime, mais bien souvent on abandonnait le
mdicament, dclar inactif. On ne concevait donc un traitement quen fonction de la
dose prescrite.

Entre 1940 et 1955, des mthodes de mesure de la concentration plasmatique


des mdicaments antipileptiques ont t mises au point, mais leur premire
application clinique ne date que du dbut des annes 1960. A cette poque,
Buchthal et Svensmark (1960) ont dmontr:

a. Que la concentration plasmatique de phnytone est loin dtre toujours en


rapport avec les doses administres.

b. Que beaucoup de patients pileptiques non stabiliss par un mdicament


ont une trs faible concentration plasmatique de celui-ci et que les crises
disparaissent si lon accrot cette concentration, en augmentant videmment la
dose prescrite.

c. Que leffet thrapeutique favorable survient en gnral lorsque la


concentration plasmatique se situe dans une certaine zone de valeurs.

d. Que des concentrations plasmatiques suprieures concident avec


lapparition de signes toxiques.

7
e. Queffets thrapeutiques et effets toxiques sont beaucoup plus troitement
lis la concentration plasmatique qu la dose du mdicament.

De trs nombreuses publications ont permis de vrifier ces rsultats et de les


tendre dautres antipileptiques et dautres classes de mdicaments. Les
cliniciens en ont rapidement dduit que toute prescription devait amener une
concentration plasmatique dans des marges thrapeutiques optimales. Leffet
pervers de cette notion sest tout de suite manifest: on soigne un chiffre, et non un
patient. Il a fallu plusieurs annes pour comprendre que la notion de marges
thrapeutiques nest quune notion statistique, valable si lon considre un groupe de
patients, mais pas un individu donn. A chaque patient correspond sa marge de
concentrations plasmatiques thrapeutiques. Pour certains, elle est trs basse, trs
au-dessous des valeurs usuelles, mais suffit pour optimiser le traitement; pour un
petit nombre dindividus, elle est trs leve, et le traitement nest efficace que
lorsque lon atteint une marge de concentrations plasmatiques trs suprieure aux
valeurs usuelles, non toxique chez eux. Finalement, on a aussi ralis quune des
causes les plus frquentes de non rponse est la non observance. Dans ces cas, la
concentration plasmatique ne correspond pas du tout la dose prescrite.
Il est intressant de noter que ces concepts dvelopps dans les annes 1960
gardent toute leur validit.

Les valeurs des marges de concentrations plasmatiques usuelles pour les


antidpresseurs, les antipsychotiques et les stabilisateurs de lhumeur figurant dans
les tableaux y relatifs sont celles issues de la revue de Hiemke et al. (2011), et qui
sont galement donnes par le laboratoire de toxicologie des HUG.

8
Antidpresseurs

Pour lagomlatine dont la demi-vie dlimination est de lordre de 1 2


heures, la concentration plasmatique minimale (Cmin) nest pas mesurable lors dun
traitement chronique; la dtermination de la Cmax, qui varie entre 7 et 300 ng/ml 1
2 heures aprs la prise dune dose unique de 50 mg, devrait tre limite des
indications spcifiques.

Marges de concentrations (C) usuelles des antidpresseurs aux doses


thrapeutiques recommandes chez ladulte

DCI* C (ng/ml) PM** C (nmol/l)


amitriptyline 277.5
+ 80 - 200 270.5 (moyenne) 300 - 740
nortriptyline 263.5
bupropion 239.8
+ 225 - 1500 247.7 (moyenne) 910 - 6060
hydroxybupropion 255.7
citalopram 50 - 110 324.4 150 - 340
clomipramine 315.0
+ 230 - 450 308.0 (moyenne) 750 - 1460
norclomipramine 301.0
doxpine 279.4
+ 50 - 150 272.4 (moyenne) 180 - 550
nordoxpine 265.4
duloxtine 30 - 120 297.5 100 - 400
escitalopram 15 - 80 324.4 50 - 250
fluoxtine 309.3
+ 120 - 500 302.3 (moyenne) 400 - 1650
norfluoxtine 295.3
fluvoxamine 60 - 230 318.4 190 - 720
imipramine 280.5
+ 175 - 300 273.5 (moyenne) 640 - 1100
dsipramine 266.5
miansrine 15 - 70 264.4 60 - 260
mirtazapine 30 - 80 265.4 113 - 300
moclobmide 300 - 1000 268.7 1120 - 3720
nortriptyline 70 - 170 263.5 270 - 640
paroxtine 30 - 120 329.4 90 - 360
rboxtine 60 - 350 313.4 190 - 1120
sertraline 10 - 150 306.2 30 - 490
trazodone 700 - 1000 371.9 1880 - 2690
trimipramine 150 - 300 294.4 510 - 1020
venlafaxine 277.4
+ 100 - 400 270.4 (moyenne) 370 - 1480
O-desmthylvenlafaxine 263.4

* Dnomination Commune Internationale (DCI)


** Poids molculaire (PM). Conversion: mol/l x PM = ng/ml (= g/l)

9
Antipsychotiques

Lhalopridol est le plus tudi de tous les antipsychotiques typiques sur le


plan de la surveillance plasmatique. Parmi les antipsychotiques atypiques, on
dispose dinformations concernant surtout la clozapine.

Marges de concentrations (C) usuelles des antipsychotiques aux doses


thrapeutiques recommandes chez ladulte

DCI* C (ng/ml) PM** C (nmol/l)


amisulpride 100 - 320 369.5 270 - 870
aripiprazole 150 - 500 448.4 330 - 1115
+ 447.2 (moyenne)
dhydro-aripiprazole 40% molcule-mre 446.0
asnapine 2-5 285.8 7 - 17
clozapine 350 - 600 326.8 1100 - 1830
flupentixol 1 - 10 434.5 2,3 - 23
isomres cis + trans***
fluphnazine 1 - 10 437.5 2,3 - 23
halopridol 1 - 10 375.9 2,7 - 27
olanzapine 20 - 80 312.4 64 - 256
palipridone 20 - 60 426.5 47 - 141
qutiapine 100 - 500 383.5 260 - 1300
rispridone 410.5
+ 20 - 60 418.5 (moyenne) 48 - 143
9-hydroxyrispridone 426.5
sertindole 50 - 100 440.9 110 - 230
zuclopenthixol 4 - 50 401.0 10 - 125

* Dnomination Commune Internationale (DCI)


** Poids molculaire (PM). Conversion: mol/l x PM = ng/ml (= g/l)
*** Le flupentixol par voie orale est commercialis sous forme dun mlange 1/1 de
cis(Z)-flupentixol (isomre actif) + trans(E)-flupentixol (isomre inactif), alors que
le flupentixol dpt ne contient que le principe actif, savoir le cis(Z)-flupentixol

10
Stabilisateurs de lhumeur

En plus du lithium et de certains antipileptiques, plusieurs antipsychotiques


atypiques, tels que laripiprazole, lolanzapine et la qutiapine, ont galement une
indication comme stabilisateurs de lhumeur lors de troubles bipolaires.

Marges de concentrations (C) usuelles des stabilisateurs de lhumeur aux


doses thrapeutiques recommandes chez ladulte

DCI* C (g/ml) PM** C (mol/l)


lithium forme standard 3,5 - 6,2 6.94 0,5 - 0,8 (mmol/l)***
(libration immdiate)
lithium forme retard 3,5 - 8,3 6.94 0,5 - 1,2 (mmol/l)***
(libration prolonge)
carbamazpine 4 - 10 236.3 17 - 42
lamotrigine**** 3 - 14 256.1 12 - 55
valproate 50 - 100 144.2 350 - 700

DCI* C (ng/ml) PM** C (nmol/l)


aripiprazole 150 - 500 448.4 330 - 1115
+ 447.2
dhydro-aripiprazole 40% molcule- (moyenne)
mre 446.0
olanzapine 20 - 80 312.4 64 - 256
qutiapine 100 - 500 383.5 260 - 1300

* Dnomination Commune Internationale (DCI)


** Poids molculaire (PM). Conversion: mol/l x PM = ng/ml (ou g/l)
*** Pour un ion monovalent comme le lithium, 1 mmol = 1 mEq
**** Marges de concentrations dfinies pour le traitement dune pilepsie rfractaire

Les concentrations plasmatiques pouvant mener des manifestations cliniques


dintoxication sont approximativement 20 g/ml ( 85 mol/l) pour la
carbamazpine, 30 g/ml ( 117 mol/l) pour la lamotrigine, 1,2 mmol/l pour le
lithium et 120 g/ml ( 830 mol/l) pour le valproate.

11
Aspects pratiques

Indications la surveillance plasmatique

Bnfice thrapeutique absent ou insuffisant: permet de vrifier si les


concentrations plasmatiques sont dans les marges usuelles et, le cas chant,
dadapter la posologie.

Effets indsirables inhabituels, marqus ou persistants: permet de vrifier


si les concentrations plasmatiques sont dans les marges usuelles.

Suspicion de surdosage: abus mdicamenteux, erreurs de prescription,


syndrome srotoninergique ou syndrome neuroleptique malin.

Index thrapeutique troit: concerne surtout le lithium et les antidpresseurs


tricycliques.
Interactions mdicamenteuses pharmacocintiques: lors de ladjonction
ou de larrt dune molcule susceptible dinhiber ou dinduire les enzymes
hpatiques.

Apprciation de lobservance: lors de mesures ritres chez un patient,


permet dapprcier lobservance dans le cadre de la variabilit intraindividuelle. Une
mesure unique ne permet de vrifier que des manques graves dobservance, vu la
variabilit interindividuelle importante de la concentration plasmatique des
mdicaments psychotropes pour une dose donne.

Situations particulires: patient g, grossesse, comorbidits telles


quinsuffisance hpatique ou rnale, tat inflammatoire ou infectieux.

Situations mdico-lgales: si le patient est dangereux pour lui-mme ou


pour autrui, si la famille se comporte de faon qurulente lgard des soignants,
lors dun traitement psychiatrique exig par la justice.

Modalits pratiques et critres pour linterprtation

La mesure des concentrations plasmatiques se fait avec des techniques


relativement complexes; certains dosages ne sont pas raliss quotidiennement. Il
nest donc pas possible de mesurer en routine la concentration plasmatique de tous
les mdicaments psychotropes. Les paragraphes suivants rappellent les modalits
pratiques respecter pour le prlvement sanguin en vue de la mesure de la
concentration plasmatique dun mdicament, ainsi que les informations ncessaires
une interprtation utile pour le patient concern.

Prlvement: par convention, prlever le sang, le matin en gnral, environ


12 heures, ou 24 heures selon les cas, aprs la dernire prise du mdicament
(concentration minimale = Cmin).

12
Etat dquilibre: attendre que la concentration plasmatique soit ltat
dquilibre, soit environ 5 demi-vies depuis la dernire adaptation posologique.
Exceptions: suspicion de surdosage ou de non observance.

Mtabolite principal: mesurer le mtabolite principal si celui-ci est


pharmacologiquement actif de faon significative, ce qui est le cas pour
lamitriptyline, la clomipramine, limipramine, la fluoxtine, la venlafaxine et la
rispridone notamment.

Heure et schma posologique: noter lheure de la dernire prise du


mdicament doser, lheure prcise du prlvement sanguin et le schma
posologique.

Coprescriptions: noter les autres mdicaments prescrits avec leur posologie,


et la date du dernier changement de la posologie.

Interruption de traitement: mentionner si un mdicament a t interrompu


rcemment. Vu leur trs longue demi-vie dlimination, la fluoxtine et son mtabolite
actif, la norfluoxtine, peuvent inhiber le mtabolisme hpatique de nombreux
mdicaments pendant plusieurs semaines aprs larrt de cet antidpresseur.

Tabac et autres substances: prciser si le patient est tabagique ou non, et


sil prend des substances non prescrites.

Antipsychotiques dpts: prvoir un prlvement sanguin juste avant


linjection suivante et au moment de la concentration maximale prvisible.

Lors dune augmentation de la concentration des protines fixant certains


mdicaments psychotropes (surtout les antidpresseurs tricycliques) comme la
glycoprotine acide alpha-1 (ou orosomucode), une protine dont la concentration
augmente lors dtats inflammatoires, le mdicament diffuse moins dans les
rythrocytes, car il est plus fix dans le plasma. De ce fait, la concentration
plasmatique totale qui est mesure au laboratoire augmente, alors que la
concentration totale dans le sang change peu et que la concentration libre dans le
plasma peut mme diminuer. Ceci survient lors daugmentation de la vitesse de
sdimentation 50 mm ou plus la premire heure. Dans ces situations, une valeur
leve de la concentration plasmatique totale du psychotrope (surtout les
antidpresseurs tricycliques) nindique donc pas obligatoirement un surdosage.

Rfrences

Baumann P. et al.: Dosage plasmatique des mdicaments antidpresseurs. Rev.


Med. Suisse 9(377):577-586,2013.
Buchthal F. & Svensmark O.: Aspects of the pharmacology of phenytoin
(Dilantin) and phenobarbital relevant to their dosage in the treatment of epilepsy.
Epilepsia 1:373-384,1960.
Hiemke C. et al.: AGNP consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in
psychiatry: update 2011. Pharmacopsychiat. 44(6):195-235,2011.

13
3. REDACTION DE LORDONNANCE

Les ordonnances pour patients ambulatoires sont rdiges lors de la sortie de


lhpital ou lors dun traitement ambulatoire (mdecine communautaire, psychiatrie,
plusieurs policliniques).

Catgories de remise des mdicaments

Swissmedic, l'autorit nationale de surveillance des produits thrapeutiques


en Suisse, tablit entre autres le classement des mdicaments du march suisse en
catgories de remise (Ordonnance sur les mdicaments OMed, art 20 27 ; Loi sur
les produits thrapeutiques LPTh, art. 23 25). Ces catgories de remise dfinissent
qui est habilit dlivrer le mdicament, si ce mdicament doit tre prescrit sur
une ordonnance ou non et si la remise peut tre renouvele. La catgorie de
remise est indique sur lemballage et dans la monographie correspondante du
Compendium.

Il existe 5 catgories de remise :

Catgorie A : Mdicaments soumis ordonnance non renouvelable


doivent tre prescrits sur une ordonnance par un mdecin et ne
peuvent en principe pas tre renouvels, sauf titre exceptionnel si le
mdecin autorise expressment un renouvellement (mention et
justification ajouter sur lordonnance); ne peuvent en principe tre
remis que par un pharmacien.
Catgorie B : Mdicaments soumis ordonnance
doivent tre prescrits sur une ordonnance par un mdecin et peuvent
tre renouvels; ne peuvent en principe tre remis que par un
pharmacien.
Catgorie C : Mdicaments remis sur conseil dune personne exerant une
profession mdicale (en principe un pharmacien)
ne peuvent en principe tre remis que par un pharmacien; le conseil
dispens est en particulier requis lorsque des limitations essentielles
demploi ou dimportants effets indsirables des mdicaments sont
connus ou prvisibles.
Catgorie D : Mdicaments remis sur conseil spcialis
ne peuvent en principe tre remis que par un pharmacien ou un
droguiste.
Catgorie E : Mdicaments remis sans conseil spcialis
peuvent tre remis par quiconque.

Conditions de remboursement

La liste des spcialits (LS) est publie par lOffice Fdral de la Sant
Publique (OFSP) et concerne les mdicaments qui sont pris en charge par

14
lassurance de base. Ces mdicaments sont choisis en fonction de leur efficacit et
de leur conomicit. Certains de ces mdicaments peuvent tre assortis dune
limitation se rapportant notamment la quantit maximale pouvant tre prescrite,
la dure du traitement et aux indications mdicales.

La liste ngative (LN) est rdige par les caisses-maladie et contient les
mdicaments qui ne sont jamais rembourss. Les mdicaments qui ne sont
mentionns ni dans la LS ni dans la LN sont considrs comme hors liste et sont
pris en charge par certaines assurances complmentaires.

Les prescriptions de mdicaments hors indications on non enregistrs ne sont


pas toujours rembourses, et les patients doivent tre informs de ceci.

Mdicaments originaux et gnriques

Les mdicaments originaux sont des prparations dont la substance active a


t autorise par Swissmedic et protge par un brevet. Seule la firme
pharmaceutique ayant dvelopp le mdicament peut utiliser le principe actif durant
la priode couverte par le rglement des brevets.

Aprs lexpiration du brevet, le principe actif peut tre commercialis par


dautres firmes pharmaceutiques sous forme de mdicaments gnriques. Ces
mdicaments doivent galement tre autoriss par Swissmedic, mais avec une
procdure peu exigeante. Ils doivent tre considrs comme semblables loriginal,
parce que possdant un principe actif, une forme galnique et un dosage
identiques. Pour tre considr comme interchangeable avec loriginal, un
gnrique doit avoir une courbe de concentration plasmatique superposable
(mme concentration maximale Cmax, mme temps pour atteindre la concentration
maximale tmax, mme aire sous la courbe AUC), cest--dire tre bioquivalent. En
principe, seule la conduite dessais cliniques impliquant de nombreux patients
permettrait de conclure une quivalence thrapeutique (profils defficacit et de
scurit demploi identiques). Cependant, la bioquivalence est juge suffisante,
compte tenu du cot lev de telles tudes et des problmes thiques lis la
conduite dtudes cliniques napportant rien de nouveau. A noter que la
bioquivalence est dmontre le plus souvent chez le volontaire sain alors que les
gnriques sont galement utiliss par des patients chez lesquels la
pharmacocintique peut tre altre (insuffisance hpatique avec diminution de
leffet de premier passage, insuffisance cardiaque avec diminution de labsorption,
etc).

Depuis 2001, le pharmacien peut remplacer des prparations originales de la


liste des spcialits par des gnriques moins chers de cette liste, moins que le
mdecin prescripteur nexige expressment la dlivrance dune prparation originale.
Il informe le prescripteur de la prparation quil a dlivre (Loi sur lassurance-
maladie LAMal, art. 52a). De plus, le mdecin a lobligation dinformer le patient
lorsquau moins un gnrique interchangeable avec la prparation originale figure
dans la liste des spcialits (Ordonnance sur les prestations de lassurance des
soins OPAS, art. 38).

15
Pour les mdicaments rembourss par lassurance de base, une quote-part de
10% est demande au patient (LAMal, art. 64). Depuis 2006, cette quote-part est
augmente 20% pour les mdicaments originaux lorsquil existe des gnriques
interchangeables et cotant au moins 20% moins cher que loriginal. Lorsque le
mdecin exige une prparation originale, pour des raisons mdicales, la quote-part
est ramene 10%. Il doit mentionner sur lordonnance non substituable pour
raison mdicale. La mention sic (ainsi) ne peut pas tre utilise (Ordonnance sur
les prestations de lassurance des soins OPAS, art. 38).

En pratique, beaucoup de mdicaments peuvent tre prescrits sous forme de


gnrique. Le fait dutiliser un gnrique ds le dbut de la prise en charge pose
rarement problme. Par contre, la substitution par un gnrique en cours de
traitement doit tre parfois considre avec prudence; elle nest pas exclue, mais
doit faire lobjet dune valuation attentive ou tre accompagne dun suivi
rapproch (clinique, biologique, surveillance plasmatique). Les principaux cas qui
peuvent rendre la substitution dlicate sont entre autres les rares problmes de
bioquivalence, un manque dacceptation dun patient se mfiant des gnriques, ou
un manque de comprhension dun patient (par ex. patients gs qui reoivent
beaucoup de mdicaments et peuvent souffrir de troubles cognitifs avec le risque de
prendre le gnrique en poursuivant la prise du mdicament original).

Dans certains cas, un original et un gnrique peuvent tre tolrs de manire


diffrente par un mme patient, notamment en cas dallergie lun des composants
(par ex. colorant) prsent dans un mdicament, mais absent dans lautre. Ce point
peut tre lavantage de loriginal, ou au contraire du gnrique, selon les situations.
Cependant, ce point nest gnralement pas un critre de choix, compte tenu de son
caractre imprvisible et individuel, sauf si des allergnes reconnus sont en
prsence.

Renouvellements

La dispensation renouvele de mdicaments dlivrs sur ordonnance a pour


but loptimisation conomique du traitement. La remise de mdicaments des
catgories B E peut tre renouvele lorsque le mdecin le stipule sur lordonnance.
La remise de mdicaments de catgorie A peut tre renouvele titre exceptionnel
si le mdecin lautorise expressment (avec mention et justification sur
lordonnance).

Lorsquun renouvellement est souhait par le prescripteur, la dure du


traitement et/ou le nombre demballages doivent tre spcifis sur lordonnance
(par ex. renouveler 2 fois ou renouveler pour 10 jours) et pour une dure
maximale de 12 mois. La mention gnrale renouveler donne droit un
renouvellement durant 6 mois. En labsence de mention de renouvellement, une
nouvelle et unique dispensation par le pharmacien, correspondant au maximum la
taille demballage prescrite, est autorise dans des cas exceptionnels justifis (avec
motif ajout par le pharmacien sur lordonnance); cest pourquoi, lorsquun ventuel
renouvellement nest pas souhait par le prescripteur, il doit ajouter la mention non
renouvelable.

16
Quelques recommandations pour rdiger lordonnance

Une ordonnance correctement libelle devrait comporter les lments


suivants:

1. Nom et adresse du prescripteur.


2. Lieu et date de rdaction de lordonnance.
3. Nom et prnom du patient, anne de naissance ou ge, poids pour la
pdiatrie ou en cas de poids extrme chez ladulte.
4. Rp (recipe, prenez !): nom du mdicament ou idalement DCI; si une
prparation originale est indique pour des raisons mdicales, ajouter la
mention non substituable pour raison mdicale et non pas sic.
5. Forme galnique et dosage unitaire; si le dosage nest pas prcis, le
pharmacien dlivre en gnral le dosage le plus faible.
6. Nombre demballages, grandeur demballage; eo = emballage original; si la
grandeur de lemballage nest pas prcise, le pharmacien dlivre en
gnral lemballage le plus petit.
7. S (signa, tiquetez !): posologie; faire remarquer les posologies
particulires avec un point dexclamation ou en crivant le chiffre en toutes
lettres.
8. Dure du traitement, renouvellement (par ex. renouveler 2 fois,
renouveler pour 10 jours ou ne pas renouveler).
9. Les espaces vides sont viter (risque de falsification).
10. Signature manuscrite et tampon, ou nom lisible, du prescripteur.

Quelques abrviations courantes :

aa de chaque, parts gales ml millilitre


ad jusqu N nombre de doses unitaires
dlivrer
amp ampoule NR ne pas renouveler
conc concentr Ph Helv 8 Pharmacope helvtique 8
cpr comprim qs suffisamment
comp compos Rp prenez !
caps capsule S tiquetez ! (posologie)
drg drage sir sirop
D tal dos donnez ces doses supp suppositioire
eo emballage original (= le plus sine conf sans emballage original
petit!)
g gramme sine litt sans notice demballage
gtt goutte ung onguent, pommade
MDS mlangez, dlivrez, tiquetez cc cuillre caf (5 ml)
Mf mlangez, prparez cd cuillre dessert (10 ml)
mg milligramme cs cuillre soupe (15 ml)
g microgramme ! attention, dose maximale
intentionnellement dpasse

17
Imprcisions possibles

Absence de dosage: selon lusage tabli, le pharmacien choisit alors le


dosage le plus faible, qui ne correspond pas toujours la dose la plus couramment
employe.

Absence dindication de forme galnique (solution orale, comprims).


Absence de la quantit administrer
par ex. 1 cuillre 3 x par jour: sagit-il dune cuillre caf, dessert, soupe ?

Absence de la taille demballage, de la dure du traitement ou de


renouvellement: selon lusage tabli, le pharmacien dlivre en gnral lemballage
le plus petit, qui pourrait tre insuffisant dans certains cas, surtout lors de dlai
important jusquau prochain rendez-vous avec le patient.

Abrviation utilise tort: comp pour comprim, alors quil sagit de


labrviation utilise pour dsigner une forme compose.

Prescription hors indication ou pour des mdicaments non enregistrs

La prescription hors indication (off-label) ou de mdicaments non enregistrs


(unlicensed) est rdige sur des ordonnances pour des patients ambulatoires.

Le pharmacien dofficine peut tre confront des problmes


dapprovisionnement si le mdicament est tranger (non enregistr en Suisse). En
gnral, les mdicaments franais et allemands sont relativement faciles obtenir,
moyennant un dlai de quelques jours, mais les mdicaments provenant dautres
pays peuvent tre plus difficiles commander. Certaines officines sont spcialises
dans limportation de mdicaments trangers et peuvent en gnral fournir les autres
officines.
Le patient peut tre confront des problmes de remboursement, par sa
caisse-maladie, des prescriptions hors indications et non enregistres en Suisse. En
effet, les caisses-maladie nont aucune obligation de rembourser de telles
prescriptions. En pratique, les prescriptions hors indications sont souvent
rembourses, car les caisses-maladie nont en gnral pas accs aux diagnostics et
aux indications. Toutefois, il peut arriver que ces informations soient demandes et
quun remboursement ne soit accord quaprs discussion avec le mdecin-conseil
de la caisse-maladie (situation clinique particulire, absence dautres possibilits,
aspect conomique, etc.). Les mdicaments trangers (non enregistrs) ne sont en
principe pas rembourss, sauf aprs accord pralable avec le mdecin-conseil de la
caisse-maladie, notamment lorsquil nexiste pas dalternative en Suisse.

Prparations magistrales

Il peut arriver quun patient ait besoin dun mdicament des doses autres
que les doses disponibles dans le commerce (pdiatrie, griatrie, insuffisance rnale,
insuffisance hpatique, polymorphisme gntique, interactions mdicamenteuses,
etc.). Lorsquil y a des motifs scientifiques et cliniques administrer des doses

18
diffrentes de celles disponibles et quil nexiste pas de forme liquide le permettant, il
est possible de prescrire une prparation magistrale sur une ordonnance
classique.
Lors de la prescription, il est essentiel de prciser le ou les principes actifs
(en DCI), les doses, la posologie, la dure du traitement (y compris dventuels
renouvellements) et la quantit totale (nombre de capsules, volume de solution ou
de suspension), puisquil nexiste pas demballages avec une quantit standard.

Ordonnances pour stupfiants (principalement opiodes et amphtamines)

Les modalits de prescription sont dfinies dans la loi fdrale sur les
stupfiants et les substances psychotropes (LStup) et lordonnance sur les
stupfiants et les substances psychotropes (OStup). Les mdecins ne peuvent
prescrire des stupfiants quaux patients quils ont examins eux-mmes. Pour
les patients ambulatoires, les stupfiants ne peuvent tre prescrits que sur les
formules dordonnances officielles (triple exemplaire) de lOFSP appeles
communment ordonnances souche.

La prescription de stupfiants doit porter la signature manuscrite du mdecin.


La quantit de stupfiants prescrite ne doit pas dpasser le besoin ncessaire un
traitement dune dure dun mois. Exceptionnellement, cette dure peut tre
prolonge trois mois si les circonstances le justifient (ajout dune mention avec
justification sur lordonnance). Il est essentiel dindiquer le nom, ladresse complte
et lge du patient, ainsi que le nombre de comprims, suppositoires ou
ampoules dlivrer (et non le nombre demballages). Le stupfiant ne peut tre
renouvel quau moyen dune nouvelle ordonnance. Les deux premiers
exemplaires de lordonnance sont remettre par le patient au pharmacien. Le dernier
exemplaire reste dans le carnet dordonnances souche.

Aux HUG, les mdecins-chef de service peuvent se procurer un carnet


souche en faisant une demande crite au Mdecin Cantonal. Le carnet est ensuite
livr par le biais de la Centrale dAchat. Le mdecin-chef de service peut ensuite
dlguer des personnes qualifies la comptence, sous sa propre responsabilit,
dutiliser et de prescrire des stupfiants (acte dlgu).

19
4. PHARMACOVIGILANCE

Introduction

Les informations collectes durant les essais prcdant lAutorisation de mise


sur le march (AMM) dun mdicament sont insuffisantes pour prdire tous les effets
indsirables possibles. La pharmacovigilance est la surveillance des effets
indsirables des mdicaments aprs leur mise sur le march et pendant toute la
dure de leur commercialisation. La dfinition donne par lorganisation mondiale de
la sant (OMS) est la suivante : la science et les activits relatives la dtection,
lvaluation, la comprhension et la prvention des effets indsirables
mdicamenteux (EIM) ou de tout autre problme li aux mdicaments . Par autre
problme li aux mdicaments , on entend par exemple msusage ou usage abusif,
erreur de mdication, chec thrapeutique, surdosage aigu ou chronique, effets sur
la femme enceinte ou sur lenfant. De plus, la notion de mdicament sest tendue
pour inclure la phytothrapie, la mdecine traditionnelle et complmentaire, les
produits biologiques et drivs du sang, les dispositifs mdicaux et les vaccins. Les
EIM seraient lorigine de plus de 5% des hospitalisations, globalement.

Il y a lieu de dfinir un certain nombre de termes :


Effet indsirable mdicamenteux: en anglais, adverse drug reaction . Raction
nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement utilises chez
lhomme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement dune maladie ou la
modification dune fonction physiologique.
Evnement indsirable: en anglais, adverse event . Manifestation clinique
nocive survenant au cours dun traitement mdicamenteux sans pour cela quil y ait
une relation de cause effet. Il sagit l dune concidence temporelle sans prjuger
de la relation de cause effet. Par ex. un dcs accidentel au cours dune tude sur
une crme contre la mycose des pieds est considr comme un vnement
indsirable.
Effet indsirable grave: est voqu quand leffet indsirable est lorigine de lune
des situations suivantes : dcs ou mise en jeu du pronostic vital, hospitalisation ou
prolongation dhospitalisation, incapacit persistante ou invalidit.
Erreur de mdication: dysfonctionnement non intentionnel dans le processus de
prise en charge thrapeutique conduisant un prjudice potentiel ou rel pour le
patient. Par ex. posologie inadquate, erreur dans la voie dadministration ou
mauvais patient. Une erreur de mdication naboutit pas obligatoirement un EIM.

Classification des effets indsirables mdicamenteux

Initialement, les EIM taient classifis en deux catgories, les EIM dose-
dpendants et non dose-dpendants, galement appels A ( augmented ) et B
( bizarre ) respectivement. Dautres catgories se sont ajoutes. La classification
des EIM est prsente dans le tableau suivant :

20
Tableau 1 : classification des EIM (adapt de Edwards & Aronson, Lancet 2000)
Type de raction Mnnomique Caractrisques Exemples
A : dose- Augment Frquent Syndrome srotoninergique
dpendant Li laction pharmacologique sous ISRS
Prvisible Effets anticholinergiques des
Mortalit faible tricycliques
B : non dose- Bizarre Peu frquent Hypersensibilit aux
dpendant Non li laction pnicillines
pharmacologique Porphyrie aigu
Non prvisible Hyperthermie maligne
Mortalit leve
C : dose et Chronique Peu frquent Suppression de laxe
temps-dpendant Li la dose cumulative hypothalamo-hypophysaire par
les corticostrodes
Dyskinsies tardives sous
antipsychotiques
D : temps- Delayed Peu frquent Tratognicit
dpendant (retard) Gnralement dose-dpendant Carcinognicit
Survient quelques temps aprs Dyskinsie tardive
lutilisation du mdicament
E : sevrage End of Survient peu aprs larrt du Syndrome de sevrage aux
use (arrt) mdicament opiacs
F : inefficacit Failure Frquent Grossesse sous contraceptif,
thrapeutique (inefficacit) Dose-dpendant par exemple en prsence
Souvent caus par des dinducteurs enzymatiques
interactions

Aspects cliniques

Le risque de survenue dun EIM nest pas le mme pour tous les patients. Un
certain nombre de facteurs de risque aspcifiques ont t identifis (Zopf et al.,
2008) : sexe fminin, temprature corporelle leve, taux bas drythrocytes et de
thrombocytes et nombre lev de mdicaments (seuil 10).

Aspects lgaux

Depuis lentre en vigueur de la nouvelle Loi sur les produits thrapeutiques le


1er janvier 2002, les mdecins et autres professionnels de la sant ont une obligation
lgale de dclarer les effets indsirables des mdicaments. Les critres qui imposent
cette dclaration sont les suivants: lEIM doit tre grave, inconnu ou insuffisamment

21
mentionn dans l'information professionnelle ou revtir dune importance clinique
particulire ( medically important ). Sont considrs comme EIM graves les cas
ayant entran, ou susceptibles dentraner, le dcs, ayant requis ou prolong une
hospitalisation, ayant provoqu un handicap permanent ou srieux.
Il importe de souligner que la suspicion seule dune relation causale entre la
prescription et la situation clinique observe est suffisante pour donner lieu une
annonce. Un EIM grave devrait tre dclar dans les quinze jours aprs son
identification. Les EIM qui ne prsentent pas les critres de gravit doivent tre
dclars dans les 60 jours.
Les consommateurs (patients) ont galement la possibilit dannoncer un EIM.

Organisation de la pharmacovigilance

En Suisse, il existe 6 centres rgionaux de pharmacovigilance, gnralement


situs au sein des services de pharmacologie clinique dhpitaux universitaires. Ces
centres rgionaux traitent les annonces dEIM (valuation de limputabilit) provenant
des professionnels de sant et de patients puis les transmettent de faon
anonymyse Swissmedic, qui constitue le Centre national de pharmacovigilance.
Le Centre national procde un dernier contrle et une valuation de lannonce,
avant sa transmission au Centre international de pharmacovigilance de lOMS, dans
une base de donnes mondiale qui comporte plus de 8 millions dannonces.
Les industries pharmaceutiquespeuvent envoyer directement les annonces dEIM
Swissmedic. Les industries pharmaceutiques sont par ailleurs informes des EIM
signals Swissmedic concernant un mdicament quelles commercialisent.

Imputabilit

Ltablissement dun lien de causalit entre un effet indsirable et la prise dun


ou de plusieurs mdicaments est dsign sous le terme dimputabilit. Il sagit ainsi
dvaluer le degr de probabilit dune relation entre effet indsirable et traitement
mdicamenteux. Limputabilit est base sur quatre considrations : la relation
chronologique, les donnes pharmacologiques, la probabilit mdicale ou
pharmacologique (symptmes, valeurs de laboratoire), prsence ou absence
dautres causes. La mthode dveloppe par le Centre de collaboration de lOMS
dUppsala (Sude) pour la surveillance internationale des mdicaments (UMC) est la
suivante :
Limputabilit est certaine lorsquil y a un lien chronologique entre lapparition
des symptmes et la prise du mdicament, ne pouvant tre explique par la maladie
intercurrente ou par la prise concomitante dune substance mdicamenteuse ou
chimique. La rgression de leffet doit concider avec larrt du mdicament
(dchallenge). Lvnement doit tre expliqu par un mcanisme pharmacologique,
ou rpondre logiquement une radministration si ncessaire (rechallenge).

Limputabilit est probable lorsquil y a un lien chronologique, une


amlioration des symptmes aprs larrt du mdicament et pas dautre cause
vidente pour expliquer la raction (maladie intercurrente ou prise concomitante
dune substance mdicamenteuse ou chimique).

22
Limputabilit est possible lorsquil y a un lien chronologique, mais galement
une autre cause pouvant expliquer la raction. Linformation se rapportant larrt du
mdicament manque ou bien elle est peu claire.

Limputabilit est improbable lorsque la raction ne remplit pas les critres


mentionns ci-dessus.

Limputabilit est conditionnelle/non classe lorsque lvnement rapport


comme EIM ncessite plus dinformations pour tre imput ou bien des donnes
supplmentaires sont ltude.

Limputabilit est non valuable/non classe lorsquune notification suggrant un


EIM ne peut tre impute car les informations disponibles sont insuffisantes ou
contradictoires, et ne peuvent tre ni compltes ni vrifies.

Pharmacovigilance en psychiatrie

Gnralits

Outre les effets neuropsychiatriques, les mdicaments psychotropes peuvent


influencer des systmes physiologiques tels que le systme cardiovasculaire (par
exemple allongement de lintervalle QT sous antipsychotique), le systme
endocrinien (par exemple hyperprolactinmie sous antipsychotique) entre autres.
Lannonce dun EIM est obligatoire dun point de vue lgal si lEIM rpond aux
critres de gravit ou quil revt un intrt mdical particulier, ceci mme si lEIM en
question est connu.
Exemple de situations qui doivent tre annonces un centre rgional de
pharmacovigilance :
exposition mdicamenteuse durant la grossesse
abus mdicamenteux, surdosage volontaire (tentamen) ou involontaire, quelle
quen soit lissue (mme si aucune consquence nest observe). Ce type
dannonce permet dtayer les informations sur le profil de scurit dun
mdicament
syndrome de sevrage
EIM rsultant dinteractions mdicamenteuses (pharmacocintiques ou
pharmacodynamiques), par exemple QT long avec plusieurs mdicaments
prolongeant lintervalle QT, syndrome srotoninergique rsultant dune
interaction

Actualits de pharmacovigilance
Ce paragraphe a pour but dinformer de quelques actualits de pharmacovigilance
impliquant des mdicaments psychotropes.

QT long et citalopram
Une tude pidmiologique chez plus de 38000 patients, base sur lanalyse dECG,
a mis en vidence un allongement dose-dpendant significatif de lintervalle QT avec
le citalopram, lescitalopram et lamitriptyline, ce qui na pas t le cas avec les autres
antidpresseurs. Avec le citalopram, le QTc tait prolong de 7,8 msec lorsque la

23
dose tait augmente de 10 20 mg/j, et de 10,3 msec lorsquelle augmentait de 20
40 mg/j. (Castro et al., 2013). Ces donnes et dautres ont conduit les autorits de
sant , limiter dsormais la dose maximale de citalopram 40 mg/j chez ladulte et
20 mg/j chez les patients gs et ceux prsentant une insuffisance hpatique. De
plus, lusage de citalopram a t dornavant contre-indiqu chez les patients
prsentant un allongement acquis ou congnital de lintervalle QT et/ou recevant
dautres mdicaments susceptibles dentraner un allongement du QT.

Antidpresseurs durant la grossesse et hmorragies post-partum


Certaines tudes ont montr que les ISRS taient associs un risque augment de
saignements, sexpliquant du point de vue du mcanisme par le rle de la srotonine
dans lagrgation plaquettaire.
Une augmentation significative du risque de saignements, chez des femmes sous
antidpresseurs au moment de laccouchement, a t mise en vidence dans toutes
les tudes dans lesquelles ce paramtre a t valu (n=6), sauf une.

En pratique

Les annonces dEIM manant du dpartement de sant mentale et de


psychiatrie des HUG, ainsi que des psychiatres installs peuvent tre annonces au
Centre rgional de pharmacovigilance de Genve, en sadressant lUnit de
psychopharmacologie clinique (tl : 079/553 63 88).

Rfrences

Castro V.M. et al.: QT interval and antidepressant use: a cross sectional study of
electronic health records. BMJ 346:f288,2013.
Edwards I.R. & Aronson J.K.: Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and
management. Lancet 356(9237):1255-1259,2000.
Zopf Y. et al.: Risk factors associated with adverse drug reactions following
hospital admission: a prospective analysis of 907 patients in two German university
hospitals. Drug Saf. 31(9):789-798,2008.

24
5. GLOSSAIRE ET EXPLICATIONS
Antipsychotique dpt: forme pharmaceutique destine l'administration
intramusculaire long terme. Un acide gras est attach chimiquement (liaison ester)
au principe actif. La molcule ainsi synthtise (pr-mdicament) est dilue dans un
support huileux. L'injection de cette forme pharmaceutique a pour effet de crer un
dpt huileux dans le muscle dont le pr-mdicament sort lentement pour atteindre la
circulation gnrale. Les estrases sanguines scindent le pr-mdicament et
l'antipsychotique peut ainsi atteindre son site d'action. Rcemment, dautres formes
pharmaceutiques ont t dveloppes pour obtenir une libration retarde des
antipsychotiques.

Barrire hmato-encphalique: elle est constitue par les membranes des


cellules endothliales (capillaires) ainsi que de cellules gliales. Le passage de la
barrire hmato-encphalique est un lment crucial pour les mdicaments agissant
dans le cerveau. Les molcules lipophiles passent plus facilement la barrire
hmato-encphalique que les molcules hydrophiles. Il existe des exceptions comme
le lithium dont la taille est faible (cation) (voir P-glycoprotine).

Biodisponibilit: fraction de la dose qui atteint la circulation systmique sous


forme inchange. Stablit par comparaison avec ladministration par voie
intraveineuse.

Bioquivalence: deux formes pharmaceutiques sont bioquivalentes si leur


biodisponibilit est identique. Dans ces conditions, la quantit de mdicament qui
atteint la circulation systmique, et la vitesse laquelle elle l'atteint, sont identiques.
La bioquivalence est une notion fondamentale pour la substitution de mdicaments
gnriques des produits de marque. L'efficacit et la scurit demploi des deux
formes pharmaceutiques bioquivalentes sont a priori estimes identiques.

CIM 10: Classification Statistique Internationale des Maladies et des


Problmes de Sant Connexes de lOrganisation Mondiale de la Sant
(anciennement: Classification Internationale des Maladies, CIM). La classification
Nord-Amricaine pour les maladies mentales est le DSM-V.

Clairance: paramtre pharmacocintique (exprim en ml/minute) indiquant la


capacit d'puration de l'organisme dune substance donne. Pour la majorit des
mdicaments psychotropes, qui sont des substances lipophiles, la clairance est
essentiellement hpatique: des mtabolites plus hydrosolubles sont forms dans le
foie et limins par les reins. Il existe des exceptions notables dont le lithium et
lamisulpride dont l'limination dpend avant tout de la fonction rnale et non de la
fonction hpatique.

Concentration moyenne ltat dquilibre (steady state concentration=


Css): concentration moyenne obtenue lors de prises rptes dun mdicament une
mme dose et un mme intervalle posologique. Est atteinte aprs 4 demi-vies. Une
fois ltat dquilibre atteint, si on garde la mme posologie, la concentration
plasmatique cesse daugmenter.
Courbe dose/rponse: graphique qui dcrit la rponse thrapeutique en
fonction de la dose ou de la concentration plasmatique du mdicament. Dans la

25
plupart des situations en psychopharmacologie, la courbe dose/rponse est mal
connue, par manque d'tudes cliniques. Il existe une courbe dose/rponse pour
chaque effet dun mdicament donn, que cet effet soit bnfique ou indsirable.

Cytochrome P450 (CYP): systme enzymatique responsable de nombreuses


ractions de biotransformations hpatiques. Il existe plusieurs isoenzymes (CYP1A2,
CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4...). Le site internet des HUG prsente sous forme dun
tableau les principaux substrats des CYP, ainsi que les inhibiteurs et les inducteurs
enzymatiques hpatiques les plus frquemment rencontrs (http://pharmacoclin.hug-
ge.ch).

CYP1A2: ce cytochrome est impliqu, entre autres, dans le mtabolisme de la


clozapine, de lolanzapine et de la duloxtine.

CYP2C19: ce cytochrome est impliqu dans le mtabolisme du diazpam, du


citalopram, de lescitalopram, du moclobmide et, divers degrs, des
antidpresseurs tricycliques.

CYP2D6: ce cytochrome est responsable du mtabolisme de nombreux


mdicaments psychotropes comme les antidpresseurs tricycliques, la paroxtine, la
rispridone et la plupart des antipsychotiques divers degrs.

CYP3A4: il sagit du cytochrome le plus fortement exprim dans le foie. Il


mtabolise entre autre lalprazolam et la qutiapine.

Demi-vie d'limination: temps pour diminuer la concentration plasmatique de


moiti.

DSM-V: classification clinique et statistique des troubles mentaux. Le DSM-V


a t cr aux Etats-Unis. Le nombre de catgories de troubles mentaux a pass
d'une centaine plus de 400, au cours des missions successives du DSM. La
classification de lOrganisation Mondiale de la Sant est la CIM 10.

Effets thrapeutiques: consquences de l'administration d'un mdicament.


En gnral, l'effet thrapeutique est valu au niveau clinique, mais il peut
galement tre valu selon une variable de laboratoire. L'effet thrapeutique n'est
pas synonyme d'efficacit, bien que ce terme soit souvent utilis pour voquer
l'efficacit.

Efficacit: qualit du bnfice thrapeutique obtenu par le traitement. On


peut dcrire l'efficacit pour un patient donn, savoir l'intensit de la rponse au
traitement, ou pour une population donne, en termes de proportion des patients qui
montrent une rponse qualifie d'excellente, bonne ou moyenne, selon les critres
quantitatifs pour juger de ces seuils.

Etat stationnaire ou tat d'quilibre (steady state): tat pharmacocintique


dans lequel les concentrations plasmatiques du principe actif oscillent entre une
concentration minimale (mesure immdiatement avant l'administration d'une
nouvelle dose) (Cmin) et une concentration maximale (Cmax) de faon stable d'un jour

26
l'autre. Cet tat est atteint aprs 4 demi-vies (rgle des 4 demi-vies) de la
substance spcifique (molcule-mre ou mtabolite actif) considre. Le niveau des
concentrations du mdicament dpend du lien entre lintervalle dadministration et la
demi-vie du mdicament.

Gnrique: copie d'un mdicament original. Le gnrique doit tre


bioquivalent au produit de rfrence et est destin la mme voie d'administration
que le mdicament de marque.

Gnotype: il sagit de la composition en bases et de la squence dun gne


(par ex. responsable de la synthse dune enzyme du mtabolisme comme le
CYP2D6). Le gnotype est dtermin par des mthodes de biologie molculaire. Il
ne change pas au cours de la vie dun individu.

ICD 10: la Classification Internationale des Maladies en est sa 10me


version, la CIM 10 ou ICD 10 (International Classification Diseases). En Suisse, la
rgle impose est de faire le diagnostic en fonction de la CIM 10. La classification du
DSM-V a un certain nombre d'avantages sur la CIM 10.

Induction enzymatique: certaines substances sont capables d'augmenter la


synthse de certaines enzymes hpatiques. A titre d'exemple, la carbamazpine, le
phnobarbital et la phnytone sont de puissants inducteurs du CYP3A4. Tout
mdicament essentiellement mtabolis par une enzyme induite subit une
augmentation de sa clairance et une diminution de sa concentration plasmatique.

Inhibition enzymatique: certaines substances sont capables de bloquer


l'activit de certaines enzymes. Il n'est pas ncessaire que ces inhibiteurs soient un
substrat de l'enzyme. Tout mdicament essentiellement mtabolis par une enzyme
inhibe subit une diminution de sa clairance et une augmentation de sa
concentration plasmatique.

Libration prolonge: forme galnique qui libre lentement le principe actif


par rapport une forme libration immdiate. La libration prolonge permet de
diffrer et de limiter le pic de concentration plasmatique lors de la phase d'absorption
(par ex. gastro-intestinale) et/ou de prolonger la prsence du mdicament dans
l'organisme.

Marge thrapeutique: diffrence entre les courbes dose-rponse pour


lefficacit et pour leffet indsirable. Plus la marge thrapeutique est large, plus le
mdicament est sr demploi.

Mtabolisateur lent: individu qui prsente une activit mtabolique rduite


dune ou de plusieurs des isoenzymes du CYP P450 ou dune autre enzyme.

Mtabolisateur rapide: individu qui prsente une activit mtabolique


augmente dune ou de plusieurs isoenzymes du CYP P450 ou dune autre enzyme.

P-glycoprotine: protine qui est un transporteur defflux. Cette protine


maintient des concentrations tissulaires basses, notamment au niveau crbral et au

27
niveau digestif. Il existe un polymorphisme du gne codant cette protine. Des
interactions mdicamenteuses peuvent survenir ce niveau.

Pharmacocintique: ce que lorganisme fait au mdicament. Elle dcrit la


relation entre la dose administre et la concentration plasmatique. Les processus
pharmacocintiques comprennent l'Absorption, la Distribution, le Mtabolisme et
l'Elimination des principes actifs (ADME). Seuls les lments cliniquement les plus
importants aux niveaux de l'absorption, de la distribution, du mtabolisme et de
llimination sont indiqus dans le texte et les tableaux.

Pharmacodynamique: ce que le mdicament fait lorganisme. Etude des


relations entre la concentration dun principe actif et les effets cliniques, bnfiques
ou indsirables qui en rsultent. Une autre dfinition est ltude des mcanismes
daction pharmacologiques des mdicaments.

Phnotype: expression dune activit enzymatique, par exemple, en fonction


des caractristiques gntiques et environnementales. Contrairement au gnotype,
le phnotype nest pas ncessairement une constante au cours de la vie dun
individu. En effet, divers facteurs extrinsques comme la prise de mdicaments, ou
intrinsques comme lge ou une maladie hpatique, sont susceptibles de modifier le
phnotype.

Phnotypage : exploration de lactivit mtabolique au moyen de


ladministration dun substrat type et de la mesure de son rapport mtabolique.

Polymorphisme gntique: les variations dans la squence de lADN de


gnes codant pour une enzyme responsable du mtabolisme de xnobiotiques
peuvent conduire des enzymes diffrentes quant leur constante daffinit pour le
substrat (Km) ou la vitesse maximale de la raction (Vmax). Ces variations peuvent
aussi entraner une diminution,voire labolition, de la synthse dune enzyme
spcifique. Lorsque la frquence dun gne particulier dans la population est
suprieure 1% pour les sujets homozygotes par rapport au gne le plus frquent,
on parle de polymorphisme gntique.

Promdicament (prodrug): substance qui doit tre bio-active dans


lorganisme. La substance-mre na pas dactivit, celle dernire provient du
mtabolisme.

Rapport mtabolique: rapport entre la concentration de la molcule-mre et


celle de son mtabolite. Pour la clomipramine, on peut tablir un rapport
clomipramine/desmthylclomipramine qui est de l'ordre de 0,4 chez un
mtabolisateur rapide du CYP2D6, mais peut diminuer 0,1 chez un mtabolisateur
lent ou lors de la prise concomitante d'un inhibiteur du CYP2D6 chez un
mtabolisateur rapide.

Rgle des 4 demi-vies: lors de l'administration itrative dose constante, ou


de la perfusion, d'un mdicament, il faut attendre 4 demi-vies pour que ltat
dquilibre soit atteint. L'administration intraveineuse (bolus ou perfusion lente)
n'acclre pas le temps ncessaire pour que l'tat d'quilibre soit atteint. La mme
rgle est valable pour toute modification de la dose. Cette rgle est importante pour

28
la surveillance plasmatique qui ncessite que l'tat d'quilibre soit atteint pour que
les rsultats des analyses puissent tre valablement interprts.

Rgle des 7 demi-vies: temps ncessaire pour que la concentration


plasmatique d'un mdicament descende en dessous de 1% de sa valeur initiale.

Syndrome neuroleptique malin: prsence dune fivre (pouvant aller dun


fbricule 37,7C des tats hyperthermiques svres 41C) et dune rigidit
musculaire, et dau moins 2 des manifestations suivantes: sudations profuses,
dysphagie, tremblements, incontinence, fluctuations de ltat de conscience,
mutisme, tachycardie, tension artrielle leve ou labile, leucocytose, lvation de la
cratine kinase. Ce syndrome peut survenir avec nimporte quel antipsychotique.

Syndrome srotoninergique: prsence d'au moins 3 des manifestations


suivantes: modifications de ltat mental (confusion, hypomanie), agitation,
myoclonus, hyperrflexie, sudations, frissons, tremblements, diarrhes, troubles de la
coordination, fivre. Ce syndrome peut se produire avec nimporte quelle substance
rhaussant la neurotransmission srotoninergique.

Syndrome de sevrage (ou darrt): ensemble de manifestations,


gnralement vcues comme dsagrables, qui surviennent lors de l'arrt brutal, ou
dune diminution de la dose, de certains mdicaments ou substances. Les
syndromes de sevrage les plus frquents sont ceux lis la prise de
benzodiazpines, d'alcool, dantidpresseurs inhibiteurs de la recapture de la
srotonine et de la majeure partie des substances d'abus. Les manifestations et leur
intensit varient en fonction de la substance ou du mdicament, de la dure de la
prise et de la posologie, ainsi que de la sensibilit individuelle. Il est donc conseill
de toujours arrter un mdicament psychotrope lentement, par une succession de
paliers. Un syndrome de sevrage peut survenir lorsque le patient arrte de lui-mme
son traitement.

Valeurs usuelles de concentrations: concentrations les plus souvent


mesures aux posologies habituellement prescrites, sans rfrence la qualit de la
rponse.

Volume (apparent) de distribution: rapport entre la quantit dun


mdicament prsente dans l'organisme (par ex. en mg) et sa concentration
plasmatique (par ex. en mg/litre), dont la dimension est un volume. Les substances
lipophiles ont gnralement un grand volume de distribution (de 100 2000 litres),
indiquant que le mdicament se trouve essentiellement dans les tissus et non dans
le sang. Un grand volume de distribution est gnralement une contre-indication
l'hmodialyse en cas d'intoxication.

Xnobiotique: toute substance trangre lorganisme est appele


xnobiotique, du grec xenos = tranger. Les vitamines, les composants de certains
aliments et les mdicaments de synthse sont des xnobiotiques.

Zone thrapeutique optimale: on dfinit ainsi les marges des concentrations


plasmatiques mesures chez des sujets rpondant au traitement et prsentant peu
deffets indsirables. Il ne sagit pas dune courbe concentration/rponse

29
proprement parler, car il ny a pas davantage clinique reconnu (meilleure efficacit
et/ou effets indsirables moindres) de se situer la limite infrieure ou suprieure de
cette zone.

30
MEDICAMENTS CITES

Principes actifs retenus par DCI

La liste des mdicaments est indique par ordre alphabtique de


Dnomination Commune Internationale (DCI). Certaines DCI sont vendues sous de
nombreux noms de gnriques qui ne sont pas cits ici. Seules les formes vendues
en Suisse sont cites. Les mdicaments avec un astrisque sont ceux qui figurent
sur la liste des HUG.

DCI Nom de marque

acamprosate CAMPRAL
acide valproque* DEPAKINE
alprazolam XANAX
amisulpride SOLIAN
amitriptyline* SAROTEN RETARD
aripiprazole ABILIFY
asnapine SYCREST
bipridne* AKINETON
bromazpam* LEXOTANIL
buprnorphine* TEMGESIC
bupropion ZYBAN, WELLBUTRIN XR
carbamazpine* TEGRETOL
chloral, hydrate de* NERVIFENE
chlorprothixne TRUXAL
citalopram* SEROPRAM
clomipramine* ANAFRANIL
clonazpam* RIVOTRIL
clorazpate* TRANXILIUM
clozapine LEPONEX
diazpam* VALIUM
dibenzpine NOVERIL TR
disulfiram* ANTABUS
donpzil ARICEPT
doxpine SINQUANE

31
duloxtine CYMBALTA
escitalopram CIPRALEX
flumaznil* ANEXATE
flunitrazpam* ROHYPNOL
fluoxtine* FLUCTINE
flupentixol FLUANXOL
fluphnazine DAPOTUM
flurazpam* DALMADORM
fluvoxamine FLOXYFRAL
gabapentine* NEURONTIN
galantamine REMINYL
hypericum perforatum JARSIN
halopridol* HALDOL
imipramine TOFRANIL
lamotrigine LAMICTAL
lvodopa-bensrazide* MADOPAR
lvompromazine* NOZINAN
lithium, sulfate de* LITHIOFOR
lorazpam* TEMESTA
lormtazpam NOCTAMID
lurasidone LATUDA
mmantine EBIXA
mthadone* KETALGINE
mthylphnidate* RITALINE, CONCERTA
miansrine* TOLVON
midazolam* DORMICUM
mirtazapine REMERON
moclobmide* AURORIX
morphine* MST CONTINUS
naloxone* NALOXON ORPHA
naltrexone NALTREXIN
nicotine NICORETTE, NICOTINELL
nitrazpam MOGADON
nortriptyline NORTRILEN

32
olanzapine ZYPREXA
opipramol INSIDON
orlistat XENICAL
oxazpam* SERESTA
oxcarbazpine TRILEPTAL
palipridone INVEGA, XEPLION
paractamol* DAFALGAN
paroxtine DEROXAT
perphnazine TRILAFON
pipamprone DIPIPERON
phnytone* PHENHYDAN
promazine PRAZINE
qutiapine SEROQUEL
rboxtine EDRONAX

rispridone RISPERDAL
rivastigmine EXELON
sertindole SERDOLECT
sertraline ZOLOFT
sibutramine REDUCTIL
sildnafil VIAGRA
sulpiride DOGMATIL
tadalafil CIALIS
tizanidine* SIRDALUD
topiramate TOPAMAX
trazodone TRITTICO
triazolam HALCION
trimipramine SURMONTIL
valproate* DEPAKINE
vardnafil LEVITRA
varnicline CHAMPIX
venlafaxine EFEXOR ER
zolpidem* STILNOX
zopiclone IMOVANE

33
zuclopenthixol CLOPIXOL

Principes actifs retenus par nom de marque

La liste des mdicaments est indique par ordre alphabtique des noms de
marques. Seules les formes vendues en Suisse sont cites. Les noms des formes
commerciales de gnriques ne sont pas cits car ces formes sont trs nombreuses.
Ces noms peuvent tre trouvs sur www.okgeneriques.ch. Les mdicaments avec un
astrisque sont ceux qui figurent sur la liste des HUG.

Nom de marque DCI

ABILIFY aripiprazole
AKINETON bipridne*
ANAFRANIL clomipramine*

ANEXATE flumaznil*
ANTABUS disulfiram*
ARICEPT donpzil
AURORIX moclobmide*
CAMPRAL acamprosate
CHAMPIX varnicline

CIPRALEX escitalopram
CLOPIXOL zuclopenthixol
CONCERTA mthylphnidate*
CYMBALTA duloxtine
DAFALGAN paractamol*
DALMADORM flurazpam*

DAPOTUM fluphnazine
DEPAKINE acide valproque, valproate*
DEROXAT paroxtine
DIPIPERON pipamprone
DOGMATIL sulpiride

DORMICUM midazolam*

EBIXA mmantine
EDRONAX rboxtine

34
EFEXOR ER venlafaxine
EXELON rivastigmine
FLOXYFRAL fluvoxamine

FLUANXOL flupentixol
FLUCTINE fluoxtine*
HALCION triazolam
HALDOL halopridol*
IMOVANE zopiclone
INSIDON opipramol

INVEGA palipridone
LATUDA lurasidone
LAMICTAL lamotrigine
LEPONEX clozapine
LEXOTANIL bromazpam*
LITHIOFOR lithium, sulfate de*
MADOPAR lvodopa-bensrazide*

MOGADON nitrazpam
MST CONTINUS morphine*
NALOXON ORPHA naloxone*
NALTREXIN naltrexone
NEURONTIN gabapentine*
NOCTAMID lormtazpam
NORTRILEN nortriptyline

NOVERIL TR dibenzpine
NOZINAN lvompromazine*
PHENHYDAN phnytone*
PRAZINE promazine
REMERON mirtazapine
REMINYL galantamine
RISPERDAL rispridone

RITALINE mthylphnidate*
RIVOTRIL clonazpam*
ROHYPNOL flunitrazpam*
SAROTEN RETARD amitriptyline*

35
SERDOLECT sertindole
SERESTA oxazpam*
SEROPRAM citalopram*

SINQUANE doxpine
SIRDALUD tizanidine*
STILNOX zolpidem*
SURMONTIL trimipramine
SYCREST asnapine
TEGRETOL carbamazpine*
TEMESTA lorazpam*

TEMGESIC buprnorphine*
TOFRANIL imipramine
TOLVON miansrine*
TOPAMAX topiramate
TRANXILIUM clorazpate*
TRILEPTAL oxcarbazpine

TRITTICO trazodone
TRUXAL chlorprothixne
VALIUM diazpam*
WELLBUTRIN XR bupropion
XANAX alprazolam
ZOLOFT sertraline

ZYBAN bupropion
ZYPREXA olanzapine

36
PARTIE II:MEDICAMENTS

1. ANTIDEPRESSEURS ......................................................................................... 4

Gnralits ........................................................................................................................ 4

Inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine .......................................................... 6

Inhibiteurs slectifs de la recapture de la noradrnaline ....................................................11

Inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine et de la noradrnaline ......................12

Antidpresseurs tricycliques et apparents .......................................................................14

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase ...............................................................................18

Autres antidpresseurs .....................................................................................................19

Recommandations pour la pratique clinique......................................................................23

2. STABILISATEURS DE LHUMEUR .................................................................. 27

Gnralits .......................................................................................................................27

Lithium ..............................................................................................................................28

Lamotrigine .......................................................................................................................32

Valproate ..........................................................................................................................36

Carbamazpine ................................................................................................................38

3. ANTIPSYCHOTIQUES ...................................................................................... 41

Gnralits .......................................................................................................................41

Antipsychotiques typiques.................................................................................................49

Antipsychotiques typiques sdatifs ...................................................................................49

Antipsychotiques typiques incisifs .....................................................................................52

Antipsychotiques atypiques ...............................................................................................54

Recommandations pour la pratique clinique......................................................................67

4. ANXIOLYTIQUES .............................................................................................. 71

Gnralits .......................................................................................................................71

Agonistes GABAergiques : benzodiazpines, zolpidem, zopiclone, barbituriques .............71


Prgabaline ...................................................................................................................................... 78

5. MEDICAMENTS DES ADDICTIONS ................................................................. 80

Gnralits .......................................................................................................................80

Acamprosate.....................................................................................................................80

Benzodiazpines...............................................................................................................81

Buprnorphine ..................................................................................................................82

Bupropion .........................................................................................................................83

Clonidine ...........................................................................................................................84

Disulfiram ..........................................................................................................................84

Mthadone ........................................................................................................................85

Morphine ...........................................................................................................................86

Naloxone ..........................................................................................................................86

Naltrexone ........................................................................................................................86

Nicotine .............................................................................................................................87

Topiramate........................................................................................................................87

Varnicline ........................................................................................................................87

Vitamines B.......................................................................................................................88

6. MEDICAMENTS DU TROUBLE DEFICITAIRE DE LATTENTION AVEC


HYPERACTIVITE ..................................................................................................... 89

Mthylphnidate ...............................................................................................................89

Atomoxtine ......................................................................................................................92

7. MEDICAMENTS DES DEMENCES ................................................................... 94

Gnralits .......................................................................................................................94

Inhibiteurs de lactylcholinestrase (IAchE) .....................................................................94

Donzpil ..........................................................................................................................94

Galantamine .....................................................................................................................95

Rivastigmine .....................................................................................................................95

Antagoniste des rcepteurs glutamatergiques (NMDA) .....................................................97

2
Mmantine ........................................................................................................................97

Recommandation pour la prescription ...............................................................................98

3
1. ANTIDEPRESSEURS

Gnralits

Pendant plusieurs dcennies, les seuls antidpresseurs disponibles ont t


les antidpresseurs tricycliques et les inhibiteurs irrversibles de la monoamine-
oxydase.

Au milieu des annes 1980, la situation a volu avec la mise progressive sur
le march de nouvelles classes d'antidpresseurs: les inhibiteurs slectifs de la
recapture de la srotonine, les inhibiteurs slectifs de la recapture de la
noradrnaline, les inhibiteurs de la recapture de la srotonine et de la noradrnaline,
les inhibiteurs slectifs et rversibles de la monoamine-oxydase. Tous les
antidpresseurs n'ont pas la mme efficacit chez tous les patients, mais
globalement, leur efficacit est similaire. Lefficacit dpend notamment de la
svrit de la maladie, des troubles comorbides, de la rponse antrieure aux
traitements et de diffrences interindividuelles encore mal connues.

Les tudes cliniques indiquent que, dans des cohortes homognes et


slectionnes (comme cela se pratique dans ce type d'tudes), ces classes de
mdicaments auraient une efficacit similaire pour le traitement des pisodes
dpressifs majeurs et que seul le profil des effets indsirables serait diffrent.

En tout tat de cause, il convient, avant de conclure une non rponse un


antidpresseur et de changer de classe thrapeutique, de s'assurer que le patient a
t trait pendant une dure adquate avec une dose adquate (confirme par une
concentration plasmatique adquate).

Vu les nombreuses classes de mdicaments antidpresseurs existant sur le


march, il est ncessaire de recourir une nomenclature standardise.

Les inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine (ISRS) sont


appels "selective serotonin reuptake inhibitors" en anglais (SSRI).

Les inhibiteurs slectifs de la recapture de la noradrnaline (ISRN) sont


appels "selective noradrenergic reuptake inhibitors" en anglais (SNRI ou selective
NRI).

Les inhibiteurs de la recapture de la srotonine et de la noradrnaline


(IRSN) sont semblables aux antidpresseurs tricycliques quant au mode d'action
thrapeutique, mais plus slectifs quant aux actions sur les divers rcepteurs cits
plus bas. Le terme anglais est "serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors" (SNRI).

Les antidpresseurs tricycliques (ATC) sont les mdicaments les plus


anciens. Ce sont les seuls qui sont regroups sous un nom rappelant leur formule
chimique. Ce sont des inhibiteurs non slectifs de la recapture de la srotonine et de
la noradrnaline, 2 actions considres comme jouant un rle majeur dans leur effet

4
thrapeutique. Ils sont aussi dots d'une action cliniquement importante sur les
rcepteurs cholinergiques muscariniques, 1-adrnergiques et histaminergiques H1.
Le terme anglais est "tricyclic antidepressants" (TCA). En franais, on utilise souvent
le sigle TCA au lieu de ATC.

Les inhibiteurs irrversibles de la monoamine-oxydase (IMAO) ont en


anglais le sigle MAOI, pour "monoamine-oxidase inhibitors". Ils ne sont plus en vente
en Suisse. Les inhibiteurs rversibles de la monoamine-oxydase A (IRMA) sintitulent
RIMA en anglais pour "reversible inhibitors of monoamine-oxidase A".

D'autres antidpresseurs ont des modes d'action diffrents et des


antidpresseurs sont en cours de dveloppement, mais ils n'ont pas encore donn le
nom une classe spcifique de mdicaments. Ces principes actifs sont donc
regroups dans ce guide sous la rubrique autres antidpresseurs .

UN PEU DHISTOIRE
En 1950, Domenjoz de la firme J.R. Geigy Ble, demande R. Kuhn, psychiatre travaillant
en Suisse almanique, dessayer un antihistaminique comme hypnotique. Le produit, dont le code est
G22150, parat avoir quelques effets antipsychotiques. Lexprience de la chlorpromazine, un
antipsychotique de premire gnration, partir de 1952 rappelle Kuhn lantihistaminique essay
antrieurement. Kuhn crit alors Domenjoz pour lui faire part des analogies quil a dceles entre le
produit G22150 et la chlorpromazine.

Le G22150 possde des effets collatraux gnants. En accord avec Domenjoz, une molcule
apparente, le G22355 est confie Kuhn. Avec tnacit, Kuhn traite environ 300 cas de psychoses
diffrentes avec des rsultats infrieurs ceux de la chlorpromazine. En 1956, il dcide, avant
dtablir un bilan final, dvaluer lactivit du produit dans des dpressions endognes, avec la
conviction quil est possible de trouver un mdicament actif pour le traitement de cette maladie. Aprs
les trois premiers cas, Kuhn est persuad que limipramine (G22355) a une action antidpressive. Le
me
6 septembre 1957, au 2 Congrs International de Psychiatrie Zurich, Kuhn rapporte ses rsultats
qui sont publis dans le Journal Suisse de Mdecine (1957) consacr au Congrs. Comme le
mentionne Kuhn Notre premier papier fut reu avec quelque intrt et une grande quantit de
scepticisme.

Lembarras chez Geigy tait grand devant les rsultats contradictoires au sujet de limipramine
car la direction voulait ranger le produit dans larmoire des produits oublis. La confiance que vouait
Domenjoz la conscience mticuleuse, lexprience clinique, la rigueur et au flair de Kuhn
sauva probablement limipramine et, par voie de consquence, tous les antidpresseurs tricycliques
qui suivirent. (Daprs E. Zarifian & H. Loo)

5
Inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine

Au total, 6 ISRS sont commercialiss en Suisse, savoir citalopram,


escitalopram (S-citalopram), fluoxtine, fluvoxamine, paroxtine et sertraline.
Lescitalopram est lnantiomre actif du citalopram (forme racmate).

Efficacit

Globalement, l'efficacit des ISRS dans les pisodes dpressifs majeurs a t


trouve semblable celle des ATC lorsqu'ils ont t compars dans des essais
cliniques. Nanmoins, deux nuances doivent tre apportes. Lorsquon considre
des dpressions svres, en particulier avec un syndrome mlancolique (syndrome
somatique de la CIM-10, peut-tre surtout sil sagit dadultes dge moyen), les ATC
ont un certain degr de supriorit clinique. Cest probablement le cas aussi pour la
venlafaxine dose leve. Lorsquon considre des dpressions de svrit lgre
ou modre, les ISRS ont lavantage dtre mieux tolrs que les ATC et donc
responsables de moins dabandons de traitement.

En revanche, il existe des diffrences majeures quant au profil d'effets


indsirables, la toxicit et la scurit d'emploi des ATC et des ISRS.

La notion de slectivit doit tre relativise. En effet, les profils d'action et


d'effets indsirables des ATC et des ISRS apparaissent relativement semblables
dans les grands essais cliniques, car l'analyse des rsultats porte essentiellement
sur des cohortes de patients par des mthodes statistiques. Or, l'exprience pratique
suggre que des patients peuvent ne pas rpondre un ISRS et montrer une
rponse favorable un autre. Il en va de mme pour les effets indsirables. Les
causes de ces diffrences rsident peut-tre dans le fait que, en plus de leur action
sur la recapture de la srotonine, les ISRS ont tous, lexception du citalopram (et
de lescitalopram), dautres actions pharmacologiques qui apparaissent des
concentrations plus leves que celles ncessaires pour linhibition de la recapture
de la srotonine.

Pour la fluvoxamine, ce phnomne se limite une interaction avec les rcepteurs


sigma, mais on ne sait pas si cela a une influence clinique.

Pour la sertraline, une inhibition de la recapture de la dopamine, qui a peut-tre une


action favorable sur les fonctions cognitives, sajoute linteraction avec les
rcepteurs sigma.

La fluoxtine inhibe modrment la recapture de la noradrnaline et a une action


agoniste au niveau des rcepteurs srotoninergiques 5-HT2C dont on ne sait pas
quelles sont les consquences cliniques. On relvera cependant que, pour les
cliniciens, la fluoxtine est lantidpresseur avec lequel il est le plus facile de perdre
du poids.

La paroxtine est de tous les ISRS celui qui inhibe le plus la recapture de la
noradrnaline; elle est galement le seul ISRS inhiber la NO-synthtase et avoir

6
un effet anticholinergique modr marqu. Il est possible que cette dernire action
participe aussi au risque modrment plus lev de manifestations de sevrage
larrt du traitement (syndrome de sevrage). Par ailleurs, les cliniciens reconnaissent
que la paroxtine est plus sdative que les autres ISRS.

La question de lexistence dune diffrence defficacit entre le citalopram et son


nantiomre, lescitalopram, reste ouverte. Le relais pris par lescitalopram au
moment o le brevet du citalopram arrivait expiration peut passer pour une
opration commerciale. Alternativement, labsence de lnantiomre le moins actif
protgerait dune comptition pharmacodynamique contre-productive. Des tudes
cliniques suggrent un lger avantage de lescitalopram sur le citalopram.

Pharmacocintique

Les enzymes du mtabolisme: on observe de grandes diffrences entre les


ISRS quant la demi-vie d'limination et aux enzymes impliques.
Schmatiquement, la fluoxtine, la norfluoxtine, le N-desmthylcitalopram et la
paroxtine sont des substrats du CYP2D6. Le citalopram est un substrat du
CYP2C19.

L'absorption gastro-intestinale est globalement bonne pour ces


mdicaments.

Le volume de distribution est lev, ce qui indique que le principe actif se


trouve essentiellement dans les tissus et non dans le plasma.

L'excrtion rnale est ngligeable et l'limination de ces mdicaments


intervient essentiellement par mtabolisme hpatique. A l'exception de la
norfluoxtine, les mtabolites nont pas dimportance clinique, soit que leur activit
est faible ou leur concentration ngligeable.

La demi-vie apparente d'limination est variable d'un ISRS l'autre et selon


quon lvalue en administration unique ou en doses rptes:

Dose unique Doses multiples


paroxtine 12 h 24 h
fluvoxamine 15 h 24 h
sertraline 24 h
escitalopram 30 h
citalopram 36 h
fluoxtine 2 jours 6 jours
norfluoxtine 7 jours 7-15 jours

7
Les ISRS ont t tudis d'une manire approfondie chez les patients gs et
chez ceux souffrant d'une insuffisance hpatique ou rnale. Etant essentiellement
limins par le foie, il tait prvisible que leur comportement serait modifi chez les
patients souffrant d'une maladie hpatique ou d'une baisse de l'activit des enzymes
hpatiques que l'on rencontre frquemment chez la personne ge. Une diminution
de la dose doit demble tre prvue en cas dinsuffisance hpatique. A lexception
de la paroxtine pour laquelle elle est obligatoire, cette diminution est facultative pour
les autres ISRS, mais le traitement doit tre bien suivi et contrl en cas
dinsuffisance rnale ou dge avanc (plus de 75 ans).

Effets indsirables

Dans l'ensemble, les ISRS sont bien tolrs comparativement aux ATC. En
fait, l'objet recherch lors de leur dveloppement tait prcisment de trouver des
molcules ayant un mode daction pharmacologique plus slectif que les ATC afin de
minimiser, voire d'viter, par exemple les effets anticholinergiques qui sont souvent
l'origine d'un arrt du traitement avec les ATC. Les ISRS ne sont cependant pas
dpourvus d'effets indsirables. Les plus frquents sont:

Systme digestif: nauses, vomissements, dyspepsie, diarrhe, anorexie.

Systme nerveux central: somnolence, vertiges, cphales, nervosit,


insomnie, agitation, anxit.

Certains effets indsirables, tels quagitation, anxit, nauses et diarrhe,


diminuent et disparaissent souvent aprs une diminution de la posologie. Cependant,
ils ont aussi tendance disparatre spontanment aprs 2 3 semaines, sans
rduction de la posologie.

Comme toutes les substances qui augmentent lactivit srotoninergique


centrale, les ISRS peuvent induire un syndrome srotoninergique, avec des
manifestations telles que diarrhe, tremblements, hyperrflexie, myoclonies, clonus
oculaire, agitation, confusion, sudations, hyperthermie et rigidit musculaire, pouvant
aller jusquau coma et au dcs.

Lors de traitements long terme, il n'est pas rare d'observer un


dysfonctionnement sexuel. Cet effet indsirable est souvent mal support par le
patient partir du moment o la dpression va mieux.

Lors de l'arrt brutal du traitement, on peut observer un syndrome de sevrage


qui se manifeste notamment par des sensations de choc lectrique, des troubles du
sommeil, des sudations et des vertiges. Ce syndrome a t rarement dcrit avec la
fluoxtine, probablement cause de sa trs longue demi-vie qui assure une
limination lente de l'organisme. Pour les nouvelles molcules, le syndrome de
sevrage est surtout prsent avec la paroxtine et la venlafaxine. Une rechute
dpressive peut aussi faire partie des manifestations de sevrage ainsi que, moins
souvent, un tat maniaque ou hypomane.

8
Trs rarement, les ISRS peuvent tre associs lmergence ou laggravation
dune idation ou dun comportement suicidaires. Le patient doit tre inform de ces
risques et, le cas chant, incit contacter aussitt son mdecin ou, dfaut, un
service d'urgence.

9
Interactions mdicamenteuses

L'interaction mdicamenteuse la mieux tudie est linhibition du CYP2D6 par


la fluoxtine, la norfluoxtine et la paroxtine, qui peut conduire une
augmentation des concentrations plasmatiques des mdicaments limins par le
CYP2D6, dont les ATC. Lassociation ISRS-ATC est parfois utilise dans le
traitement de dpressions rsistantes; dans ces conditions, la mesure de la
concentration plasmatique de lATC est de rigueur. Une diminution pralable de la
dose de lATC est indispensable si lISRS est la fluoxtine, la fluvoxamine ou la
paroxtine.

La fluvoxamine est un inhibiteur modr du CYP2D6 et puissant du CYP1A2.


Ce dernier effet est responsable de l'interaction avec la clozapine et la mthadone
qui sont mtabolises par cette enzyme.

Contre-indications

Il ny a pas de contre-indications mdicales absolues particulires pour les


ISRS.

Intoxications aigus

En cas de surdosage, nauses, troubles de l'accommodation et excitation ont


t nots, entre autres. Dans l'ensemble, on n'observe pas de troubles du rythme
cardiaque et le dnouement nestgnralement pas fatal lorsquil ny a pas d autres
facteurs de risque (toxiques, etc.). Parmi les cas de surdosage vise suicidaire
avec les ISRS, le citalopram est celui qui a t associ avec la plus importante
prolongation du QTc. Malgr la scurit d'emploi des ISRS, un patient pour lequel on
suspecte un surdosage doit tre adress un service durgences.

Posologies

La dose quotidienne efficace de base est dun comprim par jour pour tous les
ISRS. Elle peut tre prcde pendant quelques jours par une demi-dose. Une
relation dose- ou concentration plasmatique-rponse na pas pu tre mise en
vidence. Toutefois, certains patients semblent rpondre une augmentation de la
dose jusqu 2 ou 3 comprims par jour, voire 4 pour la sertraline.

Dose quotidienne de base:

citalopram 20 mg escitalopram 10 mg fluvoxamine 100 mg


fluoxtine 20 mg paroxtine 20 mg sertraline 50 mg

10
Inhibiteurs slectifs de la recapture de la noradrnaline

Le seul inhibiteur slectif de la recapture de la noradrnaline (ISRN)


disponible sur le march suisse est la rboxtine.

La rboxtine est mtabolise par le CYP3A4 en divers mtabolites. Elle est


aussi un inhibiteur modr de la mme enzyme. La demi-vie de la molcule-mre est
denviron 12 heures. Les concentrations plasmatiques de rboxtine sont plus
leves chez les patients gs et chez ceux souffrant d'une insuffisance hpatique
modre svre.

Les principaux effets indsirables sont:


Systme digestif: scheresse buccale, constipation, nauses.
Systme nerveux central: insomnie, nervosit, agitation, vertiges.
Autres effets indsirables: sudations, dysurie ou miction retarde. Chez les
patients gs, des troubles du rythme cardiaque, principalement une tachycardie et
des troubles de la conduction, ont t observs.

La posologie usuelle de rboxtine est de 8 mg/j; en pratique, lventail va de


2 10 mg/j.

11
Inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine et de la
noradrnaline

Pour palier aux inconvnients des ATC, tout en gardant leur mode d'action, une
nouvelle classe d'antidpresseurs a t dveloppe. Il s'agit de molcules qui
exercent une action dinhibition de la recapture de la srotonine et de la
noradrnaline (IRSN).

Les effets indsirables les plus frquents sont semblables ceux des ISRS et
des ISRN:

Systme digestif: scheresse buccale, nauses, constipation, diarrhe.


Systme nerveux central: somnolence, vertiges, insomnie, nervosit.
Autres effets indsirables: cphales, asthnie, sudations, troubles sexuels.

En revanche, les effets sur le systme cardiovasculaire sont peu frquents


l'exception d'une lvation de la tension artrielle dose-dpendante et dun risque de
troubles du rythme cardiaque lors dintoxications.

Venlafaxine

La venlafaxine et son mtabolite actif principal, la O-desmthylvenlafaxine,


inhibent la recapture de la srotonine et de la noradrnaline. Il s'agit donc d'un
mdicament qui allierait les modes daction des ISRS et des ISRN sans avoir
certains inconvnients des ATC (notamment les effets indsirables
anticholinergiques et adrnolytiques).

La venlafaxine est mtabolise par le foie en O-desmthylvenlafaxine par le


CYP2D6. Chez les mtabolisateurs extensifs, la demi-vie de la molcule-mre est de
5 heures et celle de son mtabolite de 11 heures. Il existe une forme galnique
libration lente qui est gnralement mieux tolre en raison de variations moins
amples des concentrations plasmatiques. Une modification de la posologie est
ncessaire chez les personnes ges et les patients souffrant d'une insuffisance
hpatique ou rnale svre. Un arrt brutal du traitement, ou mme loubli dune
prise, peut tre suivi de manifestations de sevrage. Un surdosage ncessite une
hospitalisation aux soins intensifs.

La venlafaxine pourrait avoir une courbe dose/rponse sur un intervalle de 75 375


mg/j. Ceci pourrait ventuellement sexpliquer par le fait qu dose modre (jusqu
150 mg/j), laction inhibitrice de la recapture de la noradrnaline n'est pas ou peu
prsente et laction inhibitrice de la recapture de la srotonine domine. Ce nest qu
partir de doses plus leves ( 150 mg/j) que la venlafaxine inhibe aussi la recapture
de la noradrnaline; cest dailleurs aussi ces doses-l que la venlafaxine montre
un certain degr de plus grande efficacit et de plus grande rapidit daction que les
ISRS.

12
Duloxtine

La duloxtine est le deuxime IRSN introduit sur le march suisse. Leffet inhibiteur
slectif de la recapture de la srotonine et de la noradrnaline ne semble pas, la
diffrence de la venlafaxine, dose-dpendant. Il nest pas tabli si cette diffrence a
des consquences cliniques.

Le mtabolisme hpatique de la duloxtine implique le CYP1A2, do de possibles


interactions avec les inhibiteurs (par exemple la fluvoxamine) ou les inducteurs (par
exemple les goudrons du tabac) de cette enzyme. Le CYP2D6 joue aussi un rle
dans le mtabolisme de la duloxtine qui peut elle-mme inhiber modrment le
mtabolisme des substrats du CYP2D6. Leffet des inhibiteurs du CYP2D6 sur le
mtabolisme de la duloxtine est modr. Par ailleurs, la duloxtine est fortement
lie aux protines plasmatiques, ce qui est de nature modifier les concentrations
plasmatiques dautres mdicaments galement fortement lis.

La demi-vie dlimination moyenne est de 12 heures (intervalle de 8 17 heures). La


posologie habituelle est de 60 mg/j. Elle peut tre augmente en cas de rponse
insuffisante jusqu 120 mg/j.

13
Antidpresseurs tricycliques et apparents

Principaux ATC commercialiss en Suisse:

amitriptyline Saroten Retard


clomipramine Anafranil
doxpine Sinquane
imipramine Tofranil
nortriptyline Nortrilen
trimipramine Surmontil et gnriques

Mode d'action et indications

Les ATC sont des inhibiteurs de la recapture de la srotonine et de la


noradrnaline. Ces actions seraient la base de leur effet antidpresseur. In vitro,
une certaine slectivit pour l'inhibition de la recapture de ces 2 neurotransmetteurs
peut tre mise en vidence.

Slectivit pour la noradrnaline: nortriptyline, desmthylclomipramine.


Slectivit pour la srotonine: clomipramine.
Pas de nette slectivit: amitriptyline, imipramine.

Cette slectivit est cependant relative, ce dautant quaprs ladministration


de clomipramine, on trouve dans le sang aussi bien la molcule-mre que son
mtabolite actif, la desmthylclomipramine. Il en va de mme pour les autres
couples molcule-mre/mtabolite actif:

amitriptyline/nortriptyline
imipramine/dsipramine
trimipramine/desmthyltrimipramine.

Les ATC ont aussi des actions: a) adrnolytiques, b) anticholinergiques, c)


antihistaminergiques, d) antisrotoninergiques et e) stabilisatrices de membrane. Les
ATC agissent tous sur un ensemble de neurotransmetteurs. Il convient de retenir que
la diffrence la plus importante pour la clinique, dans le cadre du traitement des
troubles dpressifs, est leur action plus ou moins sdative (plus: amitriptyline,
trimipramine; moins: nortriptyline). Cette proprit est souvent un facteur de dcision
pour une association avec une mdication sdative au dbut d'un traitement.

Sur le plan de l'efficacit pour le traitement de la dpression, les tudes


cliniques indiquent que ces mdicaments ont une efficacit globalement semblable,
mme si certains patients semblent mieux rpondre un principe actif plutt qu' un
autre.

En cas de non rponse un ATC, il est contre-indiqu, voire dangereux,


d'augmenter la dose de mdicament si la surveillance plasmatique indique que les
concentrations en principe actif se trouvent dj dans la zone thrapeutique
optimale.

14
Il est difficile de mettre en vidence une relation entre la posologie et
l'efficacit clinique. En revanche, une relation entre la concentration plasmatique en
principe actif et le bnfice thrapeutique ou les effets indsirables a t tablie pour
ces mdicaments, dans le traitement de la dpression majeure. Il a donc t possible
de dterminer une zone d'efficacit thrapeutique pour cette classe de mdicaments.
Cette zone est relativement troite compare la variabilit pharmacocintique
interindividuelle. Cette proprit reprsente une indication pour la surveillance
plasmatique.

Pharmacocintique

L'absorption gastro-intestinale des ATC est bonne et rgulire chez la


majorit des patients, mais le mtabolisme de premier passage hpatique est
important et variable d'un individu l'autre (30 70%). Pour la clomipramine,
l'imipramine et l'amitriptyline, le principal mtabolite form lors du premier passage
est le mtabolite dmthyl qui participe aussi l'effet pharmacologique. L'effet de
premier passage hpatique n'a donc qu'une incidence marginale sur le plan clinique.

La distribution tissulaire des ATC est importante, puisque le volume


apparent de distribution varie de 500 2500 litres suivant les mdicaments. Ce
chiffre trs lev indique que le principe actif est distribu largement dans
lorganisme et que seule une faible fraction se trouve dans le plasma. Cette proprit
rend inutile le recours l'hmodialyse lors d'intoxications massives.

L'excrtion rnale de la molcule-mre est peu importante, mais l'limination


urinaire de certains mtabolites inactifs est importante. Il n'est donc pas ncessaire
d'ajuster la dose dATC pour des raisons pharmacocintiques lors d'insuffisance
rnale; il convient cependant de ne pas oublier que ces patients sont souvent
particulirement sensibles aux mdicaments agissant sur le systme nerveux central.

Le mtabolisme hpatique est diminu chez la personne ge, les patients


cirrhotiques et ceux porteurs d'une dficience gntique pour le CYP2D6. Il peut s'en
suivre une accumulation importante des ATC en principe actif. Cette dficience
gntique (mtabolisateurs lents) se manifeste chez environ 10% de la population
caucasienne. A loppos, 10% de la population caucasienne est qualifie de
mtaboliseur ultra-rapide pour le CYP2D6. Chez ces sujets, on assiste une
production plus importante de mtabolite actif, dont la rpercussion clinique nest pas
toujours marque.

Les ATC ont des demi-vies propres, mais on peut considrer en pratique
quelle est en moyenne de 24 heures pour tous. Ainsi, une mesure de la
concentration plasmatique ltat dquilibre se fera au minimum aprs 4 jours, sauf
pour la clomipramine dont ltat d'quilibre n'est atteint qu'aprs 2 3 semaines
dose fixe.Effets indsirables

Les effets indsirables constituent le principal problme rencontr lors d'un


traitement avec les ATC. Ils sont une cause importante de non observance ou d'arrt
du traitement. Une information du patient sur les effets indsirables est donc

15
essentielle avant l'instauration d'une thrapie mdicamenteuse de la dpression,
d'autant plus que les effets bnfiques ne sont souvent ressentis qu'au bout de 2 3
semaines.

Systme digestif: scheresse buccale, constipation.

Systme nerveux central: somnolence, troubles du sommeil, tremblements*,


convulsions, myoclonies, troubles cognitifs*, tat confusionnel* (*par action
anticholinergique centrale), abaissement du seuil pileptogne. Un syndrome
srotoninergique est possible avec les ATC qui inhibent le recaptage de la
srotonine, comme avec les ISRS.

Systme cardio-vasculaire: hypotension orthostatique, tachycardie, troubles du


rythme et de la conduction cardiaques.

Autres effets indsirables: sudations, bouffes de chaleur, troubles de


l'accommodation, rtention urinaire, prise pondrale, troubles sexuels.

Arrt d'un traitement: un syndrome de sevrage peut sobserver avec les ATC en
cas darrt brutal dun traitement prolong; il est li un rebond cholinergique
(tableau pseudo-grippal avec nauses, crampes musculaires, cphales et parfois
agitation).

Interactions mdicamenteuses

L'hydroxylation des ATC peut tre inhibe par certains antipsychotiques,


notamment les phnothiazines et d'autres inhibiteurs du CYP2D6 comme la
fluoxtine et la paroxtine, ce qui peut conduire des concentrations plasmatiques
excessives d'ATC. L'hydroxylation des ATC peut tre bloque par des inhibiteurs du
CYP1A2 comme la fluvoxamine. L'alcool et les psychotropes en gnral
potentialisent les effets indsirables des ATC et ces derniers peuvent diminuer la
tolrance l'alcool.

Contre-indications

Parmi les contre-indications les plus frquentes, il faut citer: troubles du


rythme cardiaque, cardiopathie ischmique et insuffisance cardiaque, glaucome
angle troit, adnome de la prostate.

Intoxications aigus

Labsorption d'une dose de 1000 mg dATC entrane des consquences


graves et une dose de 2000 mg est potentiellement fatale. Les manifestations
cliniques principales sont: hypotension, effets anticholinergiques, hyperthermie,
troubles du rythme cardiaque, dpression respiratoire, crises convulsives, coma. La
suspicion fonde d'une intoxication avec des ATC ncessite ladmission du patient
dans une unit de soins intensifs.

16
Introduction d'un traitement

L'introduction dun traitement avec un ATC doit toujours tre progressive pour
surveiller la survenue des effets indsirables et viter qu'ils ne se manifestent d'une
faon trop marque.

Un ATC est gnralement instaur par voie orale mais, dans certaines
situations, le traitement peut tre dbut par une srie de perfusions ou par voie
intramusculaire (situations de refus de traitement). La voie d'administration
n'influence pas le temps ncessaire pour que l'tat dquilibre soit atteint. Dans les 2
cas (voie orale ou parentrale), il faut attendre entre 4 5 demi-vies d'limination
pour que cet tat dquilibre soit atteint.

Une posologie de clomipramine de 150 mg/j est gnralement adquate, mais


des posologies variant de 25 mg/j chez des mtabolisateurs lents 250 mg/j chez
des mtabolisateurs ultra-rapides peuvent tre ncessaires. Une augmentation de la
posologie au-del de 150 mg/j ne devrait pas tre entreprise avant une mesure
pralable de la concentration plasmatique. Pour la voie intramusculaire, la posologie
est de 75 mg/j.

Lorsque le patient ne rpond pas au traitement ou qu'il prsente des effets


indsirables avec une posologie usuelle, il est utile de demander une mesure de la
concentration plasmatique.

17
Inhibiteurs de la monoamine-oxydase

Inhibiteurs irrversibles (IMAO)

Les IMAO qui ont une action irrversible sur les deux formes A et B de la
monoamine-oxydase, tels que lisocarboxazide, la phnelzine et la
tranylcypromine, sont des antidpresseurs efficaces. Malheureusement, leur
utilisation clinique est rendue difficile par le fait que la consommation d'aliments et de
boissons riches en tyramine (fromages, chocolat, levures, bire, vin...) peut entraner
de trs graves complications par suite d'une lvation rapide et persistante de la
tension artrielle. De plus, ce risque d'interaction persiste jusqu' > 15 jours aprs
l'arrt du traitement. D'autres interactions mdicamenteuses dangereuses rendent
aussi leur maniement dlicat (opiacs, vasoconstricteurs, ATC). Les IMAO ne sont
plus sur le march suisse, mais il peut arriver que des patients trangers soient
traits avec lun ou lautre de ces antidpresseurs. Dans de rares cas, il peut tre
jug ncessaire de recourir ces mdicaments pour des dpressions rsistantes
(surtout dans des formes anxieuses, phobiques, avec humeur ractive).

Inhibiteur rversible (IRMA)

La dcouverte de nouvelles molcules, se distinguant des IMAO par leur


slectivit et la rversibilit de leur action, a relanc l'intrt pour ce type
d'antidpresseurs. Ainsi en est-il du moclobmide, inhibiteur slectif de la
monoamine-oxydase de type A (qui mtabolise principalement la noradrnaline et la
srotonine). De plus, vu la rversibilit de linhibition de l'enzyme, le moclobmide ne
provoque pas d'interaction dangereuse en prsence d'aliments riches en tyramine.
Le moclobmide est par ailleurs dpourvu d'effets anticholinergiques et il n'est pas
hpatotoxique comme le sont les IMAO. Le moclobmide n'a pas de proprits
sdatives et il ne potentialise pas l'effet de l'alcool. Les effets indsirables les plus
frquemment observs sont des nauses et divers troubles gastro-intestinaux, une
certaine nervosit et une insomnie. Ces derniers effets indsirables peuvent tre
limits en vitant une prise vesprale.

Le moclobmide a une marge thrapeutique large et une demi-vie


dlimination relativement courte (2 4 heures). La surveillance plasmatique n'est
donc indique que dans des situations particulires comme la suspicion de non
compliance ou une non rponse. Dans ces conditions, il est impratif d'indiquer avec
prcision l'heure et la dose de la dernire prise de moclobmide ainsi que l'heure du
prlvement sanguin, faute de quoi le rsultat ne peut tre interprt.

Selon le Compendium Suisse des Mdicaments, la posologie initiale


recommande est de 300 mg/j, gnralement rpartis en 2 3 prises quotidiennes et
ingrs aprs les repas. Lors de dpressions graves, la posologie peut tre
augmente 600 voire 900 mg/j.

18
Autres antidpresseurs

Mirtazapine

La mirtazapine est un antagoniste des rcepteurs 2-adrnergiques pr-


synaptiques (et peut-tre aussi post-synaptiques). Elle conduit par cette action une
augmentation de la libration de srotonine et de noradrnaline car ces rcepteurs,
prsents sur les terminaisons axonales des neurones srotoninergiques
(htrorcepteurs) et des neurones noradrnergiques (autorcepteurs), lorsquils
sont stimuls, rduisent la libration respectivement de srotonine et de
noradrnaline. Par ailleurs, la mirtazapine ( la diffrence de la miansrine) ne
bloque pas les rcepteurs 1-adrnergiques post-synaptiques situs sur les corps
cellulaires des neurones srotoninergiques et qui permettent la noradrnaline de
stimuler la libration de srotonine; cest probablement principalement par cette voie
que la mirtazapine augmente la libration de srotonine. Laugmentation de la
libration de ces 2 neurotransmetteurs repose donc sur un mcanisme diffrent de
linhibition de la recapture pr-synaptique (prsente avec les ATC, les ISRS, les
ISRN et les IRSN). La mirtazapine exerce aussi une action antagoniste sur les
rcepteurs srotoninergiques 5-HT2 et 5-HT3 post-synaptiques, ce qui rduirait
dune part les risques danxit/nervosit et, dautre part, les risques de troubles
digestifs et sexuels lis la stimulation par la srotonine respectivement de ces deux
types de rcepteurs. Labsence daction antagoniste sur les rcepteurs
srotoninergiques 5-HT1A post-synaptiques pourrait reprsenter un avantage par
rapport leffet antidpresseur.

La mirtazapine a galement une action antagoniste sur les rcepteurs


histaminergiques H1, ce qui stimule lapptit, favorise une prise pondrale et entrane
une sdation. Toutefois, cela ne justifie peut-tre pas une introduction progressive de
la mirtazapine: en pratique, les patients supportent bien une dose initiale de 30 mg/j.
La dose quotidienne, en une prise au coucher, peut tre augmente 45 mg/j en cas
de non rponse. Outre la somnolence, la sdation, la stimulation de lapptit et la
prise pondrale, les effets indsirables comprennent galement une scheresse
buccale.

La demi-vie dlimination de la mirtazapine est de 20 40 heures; son


mtabolisme dpend du CYP2D6 et du CYP3A4, et dans une moindre mesure du
CYP1A2. Parmi ses mtabolites, seule la desmthylmirtazapine a une action
pharmacologique, qui est 3 4 fois plus faible que celle de la molcule-mre. La
mirtazapine nest pas responsable dinteractions pharmacocintiques cliniquement
significatives.

Miansrine

La commercialisation de la miansrine a prcd de longue date celle de la


mirtazapine dont elle se distingue seulement par son action antagoniste sur les
rcepteurs 1-adrnergiques post-synaptiques et, par consquent, par un profil
moins srotoninergique. Cette impression clinique est renforce par le fait que, ce
jour, la miansrine na pas t implique dans la survenue dun syndrome
srotoninergique, contrairement la mirtazapine. La demi-vie dlimination de la

19
miansrine est de 15 20 heures; son mtabolisme dpend du CYP1A2, du
CYP2D6 et du CYP3A4, do des interactions possibles avec les inhibiteurs ou les
inducteurs de ces enzymes. On ne dispose pas dtudes cliniques comparatives de
lefficacit antidpressive de la miansrine versus la mirtazapine. Un risque rare
(>0,1%), mais bien dcrit dans les tudes cliniques, de lymphopnie avec
agranulocytose poussera recommander aux patients de consulter en cas de fivre
ou mal de gorge.

Trazodone

La trazodone est un antidpresseur dont le mcanisme d'action est complexe


( la fois faible inhibiteur de la recapture de la srotonine et bloqueur des rcepteurs
5-HT2 et H1). Son mtabolisme est sous contrle du CYP2D6 et du CYP3A4. Lun
de ses mtabolites, la mta-chlorophnylpiprazine (m-CPP), est un agoniste
srotoninergique et pourrait jouer un rle dans le mcanisme daction de la
trazodone, tout en pouvant avoir lui-mme un effet anxiogne. Leffet sdatif est trs
important, mais de dure brve (demi-vie dlimination denviron 7 heures), ce qui
rend son utilisation aise dans le traitement des troubles du sommeil au cours de la
dpression, souvent en association avec un autre antidpresseur, car lefficacit
antidpressive de la trazodone est moyenne (commencer avec 25 mg au coucher et
augmenter par tape jusqu 300 mg au coucher si besoin). Les effets indsirables
sont principalement une hypotension orthostatique modre (action 1-
adrnolytique) et un risque, exceptionnel mais bien dcrit, de priapisme.

Bupropion

Le bupropion a dabord t admis sur le march suisse comme traitement


adjuvant de la dpendance la nicotine, avant dtre admis pour le traitement des
pisodes dpressifs.

Il agit en inhibant la recapture de la noradrnaline et de la dopamine. De l dcoulent


le profil clinique assez psychostimulant et des effets indsirables tels quinsomnie,
anorexie et, exceptionnellement, exacerbation psychotique. Le profil dopaminergique
le contre-indique donc dans les schizophrnies paranodes, mais peut le rendre
intressant en cas de dficit de lattention/hyperactivit ou de symptmes rsiduels
de dpression de type asthnie. Par ailleurs, sur le plan des effets indsirables, il
faut tre attentif aussi un effet marqu dabaissement du seuil pileptogne. La
tolrance cardiaque et sexuelle est bonne.

La demi-vie dlimination du bupropion est denviron 20 heures. Son mtabolisme


dpend du CYP2B6; il est aussi inhibiteur du CYP2D6 (attention donc aux
nombreuses possibilits dinteraction).

La posologie habituelle est de 150 mg/j en dbut de traitement et peut tre


augmente si besoin 300 mg/j. Le bupropion est commercialis sous une forme
galnique libration prolonge. Une seule prise quotidienne est suffisante,
habituellement le matin en raison de laction plutt stimulante.

20
Hypericum perforatum

UN PEU DHISTOIRE
Dans la Grce antique, on suspendait le millepertuis au-dessus de statues de divinits, afin de
les protger des mauvais esprits grce son odeur nausabonde. Ltymologie du mot hypericum
vient du grec uperikon qui veut dire au-dessus de limage. La plante est dj cite dans les
ouvrages de Dioscoride, Pline lAncien et Galien qui la recommandaient pour le traitement de la
sciatique. Cette plante vivace fleurs jaunes porte aussi le nom populaire dherbe de la Saint-Jean
(St Johns wort en anglais). En effet, pour que la plante dploie pleinement ses effets protecteurs, elle
devait tre cueillie le jour de la Saint-Jean (le 24 juin). Elle a jou un rle trs important dans les
superstitions moyengeuses o lon attribuait son odeur le pouvoir de chasser les dmons et
dcarter les malfices.

me
Au XVI sicle, le mdecin blois Paracelse lutilisait pour le traitement de diverses
affections cutanes. Cette indication est encore valable de nos jours, sous forme dhuile. Ds 1920,
un effet phototoxique a t rapport pour le millepertuis. Le btail, en particulier les btes robe
claire, dont le fourrage contenait Hypericum perforatum, dveloppait une photosensibilit lors de
lexposition au soleil. Leffet antidpresseur du millepertuis a t dcouvert par hasard. Le millepertuis
contient entre autres de lhypericine, un pigment rouge. Des extraits de millepertuis et dhypericine,
administrs des doses infrieures aux doses phototoxiques, provoquaient une modification du
comportement chez le rat avec, en particulier, une augmentation de lapptit et de la mobilit et une
fatigabilit moindre. (Daprs K. Hofstettman)

En matire de phytothrapie, l'Hypericum perforatum ou millepertuis (ou herbe


de la Saint-Jean, en anglais St Johns wort) a des proprits antidpressives
suprieures celles du placebo dans des dpressions modres. Son principe actif
nest pas clairement tabli (comme pour beaucoup d'extraits vgtaux) et laction
passe probablement par les systmes monoaminergiques centraux. Vendu en
Suisse la fois sans ordonnance et avec ordonnance sous formes de trs
nombreuses spcialits, cest un produit bien tolr, utiliser pour les patients qui
sont rticents prendre des mdicaments non naturels.

Il faut faire attention toutefois un puissant effet inducteur sur le CYP3A4


avec risque dacclration de llimination de mdicaments comme la ciclosporine ou
les contraceptifs oraux. Des cas de rejets de greffe, et mme de dcs, ont t
observs. Ces observations rappellent que tous les produits naturels ne sont pas
ncessairement "doux".

Agomlatine

Lagomlatine est un agoniste des rcepteurs mlatonine MT1 et MT2, et un


antagoniste des rcepteurs 5-HT2C. Lagomlatine na pas daffinit pour les
rcepteurs adrnergiques, dopaminergiques, GABAergiques, muscariniques ou
histaminergiques.
Daprs plusieurs mta-analyses, ( Guaiana et al.,2013, Ambresin et Gunn, 2014),
lagomlatine nest pas plus efficace que les autres antidpresseurs pour le
traitement de la dpression majeure.
Dans les tudes comparatives, la tolrance semblait meilleure que pour la paroxtine
quant aux effets indsirables sexuels, ainsi que pour la venlafaxine quant aux
vertiges. Le risque dlvation des transaminases hpatiques ncessite des prises de
sang au moins une fois par mois les 6 premiers mois de traitement.

21
La demi-vie dlimination est de 1 2 heures et la posologie standard est de 25 mg
le soir, qui peut tre augmente 50 mg en cas de rponse insuffisante.

22
Recommandations pour la pratique clinique

Les recommandations qui suivent sont gnrales, adapter de cas en cas. Le


traitement d'un tat dpressif lger ou modr, sans comorbidits, conduit en milieu
ambulatoire, ne pose pas les mmes problmes thrapeutiques que le traitement en
milieu hospitalier d'un tat dpressif svre avec comorbidits et rsistance au
traitement.

Les choix thrapeutiques sont moduler en fonction de nombreux facteurs


tels que lge du patient, les comorbidits somatiques et psychiques, lexprience de
traitements antrieurs, le contexte psychosocial de la survenue de ltat dpressif et
les modalits volutives de lpisode dpressif notamment.

Accompagnement psychothrapeutique

L'accompagnement psychothrapeutique associ au traitement


psychopharmacologique est indispensable, ne serait-ce que pour soutenir le patient
et pour pouvoir s'appuyer sur une valuation fine des changements cliniques. Pour
les formes spcifiques de psychothrapies que l'on peut associer au traitement
mdicamenteux, il convient de se rfrer d'autres sources que ce guide.

Utilisation slective des antidpresseurs

Il est conseill de ne pas prescrire toute la gamme des antidpresseurs, mais


dacqurir avec quelques-uns dentre eux une exprience clinique approfondie, ainsi
quune bonne connaissance de la littrature scientifique concernant ces molcules.

Dpression modre ou svre sans syndrome


somatique/mlancolique

Chez un patient qui prsente une dpression (sans comorbidit), modre ou


svre, sans syndrome somatique/mlancolique ou ralentissement psychomoteur, et
si lon na pas dinformation sur une rponse un traitement antidpresseur
antrieur, on peut considrer que tous les antidpresseurs se valent en premire
intention ( part la rboxtine qui semble moins efficace (Cipriani et al., 2009).
Pour les dpressions dintensit lgre, les recommandations officielles diffrent et
lefficacit des antidpresseurs est controverse, leur bnfice thrapeutique nayant
t montr que pour les dpressions modres et svres.

Dpression svre avec syndrome somatique/mlancolique

En cas de dpression svre avec syndrome somatique/mlancolique ou


ralentissement psychomoteur, on propose gnralement en premire intention un
IRSN tel que la venlafaxine ou la duloxtine, ou un ATC.

23
Dcours de la dpression sans modification aprs 2 3 semaines

En labsence de nouveaux facteurs de stress depuis le dbut du traitement, si,


aprs 2 semaines, ltat clinique na pas chang (cest--dire quil ny a pas au moins
20% damlioration par rapport au score de dpart sur lchelle de dpression de
type MADRS ou HAMD), on peut augmenter la dose de lantidpresseur (en notant
toutefois que cette approche na pas t prouve comme utile pour beaucoup
dantidpresseurs). Un dbut de rponse au traitement avec une diminution dau
moins 20% des scores de dpression est un prdicteur important de rponse
ultrieure et datteinte dune rmission.
Si, aprs 2 ou 3 semaines avec la nouvelle posologie, il ny a toujours pas
damlioration, il faut changer dantidpresseur pour un antidpresseur dune autre
classe ou de la mme classe.

Non rponse et observance

En cas de non rponse au traitement ou d'une rponse partielle qui reste


stable, il faut penser vrifier la compliance au traitement antidpresseur: en parler
avec le patient, l'couter, lui montrer qu'on le comprend, mais ne pas le croire
systmatiquement au sujet de sa compliance et mesurer les concentrations
plasmatiques en principes actifs. Selon les cas, la recherche dun particularisme
gntique par ltablissement du phnotype et/ou du gnotype concernant les
enzymes du mtabolisme peut tre justifie.

Rsistance au traitement

En cas de rsistance au traitement, il faut modifier lintervention thrapeutique.


En revanche, si le patient continue de progresser favorablement, il convient de
poursuivre le mme traitement.
Plusieurs stratgies thrapeutiques sont proposes en cas de rsistance au
traitement.

Changement pour un antidpresseur dune autre classe ou de la mme classe.


Combinaison dantidpresseurs mcanismes daction diffrents (mais attention aux
interactions !).
Stratgies daugmentation, telles quadjonction de lithium lantidpresseur ou dun
antipsychotique atypique comme la qutiapine ou laripiprazole.
Adjonction dhormones thyrodiennes comme la lvothyroxine (T4) doses
supraphysiologiques.
Electro-convulsivo-thrapie (pas disponible Genve).
Stimulation magntique transcrnienne.

Potentialisation par le lithium

24
On peut utiliser la potentialisation par le lithium en cas de rsistance au
traitement antidpresseur. Il faut viser une lithmie entre 0,5 et 0,8 mmol/l. En cas de
rponse favorable, le lithium doit tre poursuivi en association avec lantidpresseur
pour la dure quon aurait retenue pour le traitement de consolidation par
lantidpresseur (au moins pendant 6 mois).

Virage mixte

Il faut se mfier du fait que, chez certains patients, derrire la rsistance au


traitement ou une rechute prcoce aprs amlioration initiale, peut se cacher un
virage mixte et en particulier mixte-dpressif (avec un syndrome dpressif
caractris au premier plan par la tension, lirritabilit et la dysphorie, et au second
plan une tachypsychie subjective et ventuellement dautres symptmes maniaques).
Dans ce cas, il faut, selon lintensit de la symptomatologie maniaque, rduire ou
arrter lantidpresseur et introduire un stabilisateur de lhumeur, voire un
antipsychotique vise antimaniaque, tout en tant trs attentif rtablir rapidement
le sommeil.

Objectif: rmission complte

Il convient de chercher la rmission complte (par exemple score MADRS 8,


score HAMD-17 7), sans symptmes rsiduels, sinon le risque de rcidive court
terme est lev. Il ne faut pas se contenter dune demi-amlioration, ni considrer
systmatiquement que la symptomatologie persistante relve dun trouble de
personnalit ou dlments contextuels et quil est donc inutile de maintenir les efforts
dans la mise au point du traitement pharmacologique.

Association d'un antipsychotique

Lassociation dun antipsychotique un antidpresseur au cours du traitement


dune dpression est justifie dans trois situations:

1) risque suicidaire lev


2) dpression avec caractristiques psychotiques
3) rsistance au traitement antidpresseur.

La prescription devrait tre, en premire intention, celle dun antipsychotique


atypique.

Pour les dpressions avec caractristiques psychotiques, le traitement peut le


plus souvent tre limit quelques semaines aprs la rmission de la dpression.

Troubles du sommeil svres

En cas de troubles du sommeil svres au cours dune dpression, utiliser les


antidpresseurs les plus sdatifs de chaque classe:

25
paroxtine pour les ISRS
amitriptyline ou trimipramine pour les ATC et apparents
mirtazapine, miansrine ou trazodone pour les autres antidpresseurs.

En cas de mauvaise rponse des troubles du sommeil des hypnotiques


(type zolpidem ou zopiclone), il est possible dassocier au premier antidpresseur de
la trazodone (50 200 mg/j) ou de la miansrine (15 30 mg/j).

Rsistance au traitement: facteurs somatiques et abus de substances

Il faut vrifier ds le premier niveau de rsistance au traitement que le patient


na pas une hypothyrodie infraclinique (vrification faire demble si le patient est
hospitalis). A tous les temps de l'valuation diagnostique, il faut penser aussi aux
contributeurs organiques de la dpression tels quhypercalcmie, dficit en folates,
insuffisance surrnalienne, syndrome dapnes du sommeil. Penser aussi au rle
ventuel dun abus de substances.

Rfrences

Ambresin G. & Gunn J.: Does agomelatine have a place in the treatment of
depression? BMJ 348:g2157,2014.

Cipriani A. et al.: Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation


antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 373(9665):746-
758,2009.

Guaiana G. et al.: Agomelatine versus other antidepressive agents for major


depression. Cochrane Database Syst. Rev. 12:CD008851,2013.

26
2. STABILISATEURS DE LHUMEUR

Gnralits

Les mdicaments enregistrs en Suisse comme stabilisateurs de lhumeur


pour le traitement des troubles bipolaires sont le lithium, la lamotrigine, le valproate,
la carbamazpine et certains antipsychotiques atypiques.

Des effets stabilisateurs de l'humeur ne sont pas dmontrs pour le


topiramate ni pour la gabapentine.

Mdication Dpression Manie Prvention des


rcidives
Lithium ++ ++ ++
Valproate ? ++ +
Lamotrigine ? - ++
Carbamazpine + ++ +
Gabapentine ? - -
Topiramate ? - ?
Aripiprazole - ++ ++
Olanzapine ++ ++ ++
Rispridone + ++ ?
Qutiapine ++ ++ ++
Lurasidone ++ ? ?
Asnapine ? ++ ++
++ = donnes bases sur au moins une tude randomise en doubleaveugle, avec placebo et en monothrapie
+ = donnes bases sur au moins une tude randomise, en comparant avec une autre mdication ou aprs remplacement du traitement avec un placebo.
? = pas de donnes disponibles partir dtudes randomises ou rsultats controverss
- = rsultat ngatifs daprs tude(s) contrle(s), Daprs Aubry et al. Psychopharmacologie des troubles bipolaires. Mdecine & Hygine, 2013.

27
Lithium

UN PEU DHISTOIRE
me
Les sels de lithium ont t utiliss comme traitement de la goutte au cours du XIX sicle. A
la mme poque, le bromure de lithium a t prescrit en tant que sdatif (notamment chez les patients
maniaques) et en tant quanticonvulsivant. Par la suite, les sels de lithium ont t peu utiliss jusqu
la fin des annes 1940, lorsque le chlorure de lithium a t employ comme substitut du sel de cuisine
chez des patients cardiaques ou atteints dautres pathologies chroniques. Cet emploi malencontreux a
t lorigine dintoxications graves, parfois mortelles, ainsi que dune mauvaise rputation des sels
de lithium au sein de la profession mdicale.

J.F.J. Cade, en Australie, alors quil cherchait des substances azotes toxiques dans les
urines de malades mentaux afin de les exprimenter chez des cobayes, administra des sels de lithium
ces animaux pour essayer daugmenter la solubilit des urates. Le carbonate de lithium provoqua
une lthargie chez les cobayes et, prenant le risque du saut dans linconnu, non sans avoir essay lui-
mme le lithium, Cade administra alors le carbonate de lithium des patients trs agits ou
maniaques. Il publia en 1949 le fait que ce traitement semblait avoir un effet spcifique dans la manie.

Cette publication donna un nouvel envol lutilisation du lithium dans la manie. Lintroduction
systmatique de la surveillance plasmatique a considrablement amlior la fiabilit des traitements
avec les sels de lithium.

Le lithium est le premier stabilisateur de lhumeur avoir t utilis pour les


troubles bipolaires. Sa prescription bnficie ce jour dun recul de plusieurs
dcennies. Son mode daction est complexe mais linhibition de la glycogne
synthase kinase 3 (GSK3) jouerait un rle majeur.

Indications

Le lithium reste actuellement le traitement de premier choix pour la prvention


des rechutes dans les troubles bipolaires, avec une meilleure efficacit pour la
prvention des pisodes maniaques. Il a galement lindication de Swissmedic pour
le traitement des phases hypo/maniaques.

Pharmacocintique

Absorption: le lithium est bien absorb.

Elimination: le lithium tant un cation, son limination de l'organisme dpend


avant tout du rein. Elle est lie celle du sodium, que le rein ne diffrencie pas du
lithium. La clairance rnale du lithium est d'environ 25 ml/min dans des conditions
normales. Sa demi-vie d'limination est de 15 25 heures.

Insuffisance rnale: l'excrtion urinaire de lithium est diminue chez les


patients souffrant d'une insuffisance rnale.

Personnes ges: la clairance du lithium est diminue en fonction de la


baisse de la clairance de la cratinine.

28
Effets indsirables

Le lithium entrane relativement peu d'effets indsirables svres lorsqu'il est


correctement utilis, c'est--dire lorsque la concentration plasmatique se situe dans
la zone thrapeutique optimale, savoir 0,6 0,8 meq/l (=mmol/l) pour la majorit
des patients.

Neuromusculaires: des tremblements rapides et fins des mains sont


frquemment observs; ils rpondent souvent une rduction de la posologie ou
l'adjonction d'un -bloquant tel que le propranolol.

Gastro-intestinaux: nauses, diarrhe. Les formes galniques de lithium


libration prolonge sont gnralement mieux tolres.

Endocriniens et prise pondrale: le risque d'hypothyrodie est plus marqu


pour les femmes ges de plus de 40 ans. Une prise de poids est frquente et
difficile contrler, car elle rsulte souvent d'une augmentation de l'apptit.

Rnaux: la polyurie peut entraner une polydipsie. Cet effet indsirable


frquent peut tre corrig, lorsqu'il est svre, par un diurtique. Un traitement
diurtique, utile lors de diabte insipide nphrogne, conduit une diminution
marque de la polyurie et de la soif. La nphrite tubulo-interstitielle est une
complication rare.

Cardiovasculaires: rares aux lithmies recommandes. Anomalies de lECG


telles que bloc de conduction et anomalie de la repolarisation.

Dermatologiques: de type et d'intensit variables (acn, psoriasis, alopcie).

Interactions mdicamenteuses

Les diurtiques de type thiazide, le rgime sans sel et le jene diminuent la


clairance rnale du lithium, ce qui peut conduire une intoxication. Un effet contraire
peut tre observ avec les diurtiques de type xanthines. Ainsi, une forte
consommation de caf ou de th augmente lexcrtion urinaire de lithium.

Par ailleurs, les anti-inflammatoires non strodiens (AINS), mais pas les
salicyls, ni le paractamol, diminuent l'excrtion du lithium. Ainsi, tout patient trait
simultanment avec lithium et AINS doit faire l'objet d'un suivi attentif.
L'automdication avec des AINS doit imprativement tre vite. Les AINS agissant
sur la COX-2 interagissent galement avec le lithium.

D'autres mdicaments tels que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de


langiotensine semblent diminuer l'limination du lithium. Toute comdication ou
situation susceptible de modifier la physiologie rnale doit inciter une surveillance
particulire de la lithmie.

29
Contre-indications

Le lithium est contre-indiqu pendant le premier trimestre de grossesse


(augmentation du risque de malformations cardiovasculaires). Toutefois, en cas de
trouble bipolaire svre, il peut tre prfrable de maintenir le traitement mme au
cours des 3 premiers mois de grossesse. L'insuffisance cardiaque, l'insuffisance
rnale, les maladies thyrodiennes, la dpltion sode sont des contre-indications
importantes. Toutefois, il n'est gnralement pas ncessaire d'interrompre le lithium
chez un patient souffrant d'une hypothyrodie substitue.

Intoxications aigus

Une intoxication au lithium peut se manifester par une somnolence, un tat


confusionnel, des tremblements, une dysarthrie, des secousses musculaires, des
crises convulsives, des troubles cardiovasculaires ou un coma. La suspicion d'une
intoxication au lithium ncessite une admission dans une unit de soins intensifs. Les
effets indsirables neuromusculaires et gastro-intestinaux sont souvent les signes
annonciateurs d'une intoxication au lithium. Une insuffisance rnale peut se
dvelopper. L'hmodialyse peut tre indique lors de lithmies 2,5 meq/l, ou mme
2,0 meq/l si les effets indsirables sont importants.

Prcautions d'utilisation

Il est indispensable de faire un bilan somatique (TSH, ure et cratinine


srique, formule sanguine simple, sodium, potassium et calcium sriques) avant
l'instauration du lithium. Un ECG doit tre ralis chez les patients de plus de 45 ans
et chez ceux qui ont des antcdents cardiovasculaires. Un bilan thyrodien et rnal
doit tre effectu au moins une fois par an, voire tous les 6 mois, en cours de
traitement et chaque fois que le mdecin suspecte une modification de ces fonctions.

Le lithium doit tre introduit graduellement et la posologie ajuste en fonction


de la lithmie. La dose d'entretien se situe gnralement entre 990 et 1320 mg/j
(=18 24 mmol Li) de sulfate de lithium (soit 1,5 2 comprims de Lithiofor) ou
l'quivalent en mmol de Li pour d'autres sels. En dbut de traitement, le schma
posologique suivant est possible:

Jour Comprims Dose en mg Dose en meq ou


(sulfate) mmol
1 1/2 330 6
2 1/2 330 6
3 1/2 + 1/2 660 12
4 1/2 + 1/2 660 12
5 1/2 + 1 990 18
6 1/2 + 1 990 18
7 1/2 + 1 990 18
8 1/2 + 1 990 18
9 lithmie et ajustement de la posologie

30
Le contenu en lithium des divers sels
Sel (nom commercial) sel (mg)* lithium (mmol)**
__________
sulfate (Lithiofor) 660 12
actate (Quilonorm) 536 8.1
carbonate (Quilonorm retard) 450 12.2
carbonate (Priadel retard) 400 10.8
citrate (Litarex) 564 6

__________
* Contenu en sel de lithium en mg par comprim.
** Contenu en lithium en mmol (ou mVal, ou meq, ce qui est identique) par
comprim.

31
Lamotrigine

UN PEU DHISTOIRE

La lamotrigine est un antipileptique approuv par la FDA en 1994 dans lindication de crises
partielles. Les tudes cliniques conduites par D. Smith et ses collaborateurs en 1993 dans le
traitement de lpilepsie ont mis en vidence une amlioration de lhumeur et de limpression de bien-
tre gnral. Ces effets sur lhumeur ont stimul la ralisation dessais cliniques dans cette indication.
Par ailleurs, lefficacit dj tablie dautres anticonvulsivants comme stabilisateurs de lhumeur
(valproate et carbamazpine) ont encourag ces travaux. La premire utilisation de la lamotrigine
dans les troubles bipolaires a t rapporte en 1994 par R. Weisler et collaborateurs. (Daprs J.-M.
Aubry et al)

La lamotrigine est un antipileptique utilis depuis les annes 1990 comme


traitement dassociation pour les crises partielles.

Indications

En 2004, la lamotrigine a obtenu lindication de Swissmedic pour la prvention


des pisodes dpressifs chez les patients souffrant de troubles bipolaires. La
lamotrigine nest pas reconnue pour le traitement des pisodes dpressifs aigus, car
les rsultats des tudes dans cette indication sont controverss et leffet
antidpresseur est considr comme modeste daprs les donnes disposition. Il
ny a pas dvidence solide concernant lefficacit de la lamotrigine dans le traitement
ou la prvention des phases maniaques. De plus, la ncessit daugmenter trs
progressivement la posologie limite considrablement son utilit lors dun pisode
maniaque.

Pharmacocintique

Aprs administration orale, la lamotrigine est bien absorbe, sans tre influence par
la prise de nourriture. Elle est mtabolise essentiellement par glucuroconjugaison,
et ne fait donc pas intervenir les cytochromes P450. La demi-vie d'limination de la
lamotrigine, qui est de 25 30 heures, est prolonge chez les patients souffrant
d'une insuffisance hpatique, pouvant aller jusqu 110 heures chez ceux avec une
insuffisance hpatique svre.

Effets indsirables

Dermatologiques: la lamotrigine induit des ruptions cutanes de type morbilliforme


et maculopapulaire chez 5 10% des patients. Il sagit le plus souvent de formes
lgres de ractions dhypersensibilit retarde (type IV), traites
symptomatiquement. Toute apparition de manifestation cutane au cours des
premires semaines de traitement ncessite une consultation rapide afin destimer le
degr de svrit. La frquence d'effets indsirables graves (syndrome de Stevens-
Johnson, ncrose pidermique toxique) est de l'ordre de 0,3% chez les patients
adultes. Ceux-ci surviennent le plus souvent durant les 8 premires semaines de

32
traitement et l'incidence peut tre rduite en dbutant le traitement avec de faibles
doses de lamotrigine et en augmentant progressivement la posologie. Le syndrome
de Stevens-Johnson se manifeste par une fivre leve, une ulcration des
muqueuses et des ampoules cutanes. La ncrose pidermique toxique (ou
syndrome de Lyell) se prsente de la mme manire que le syndrome de Stevens-
Johnson, mais est associe une mortalit dans 25 30% des cas. La progression
peut tre rapide, en quelques jours, rsultant en un rythme tendu et un
dtachement de la peau. Les caractristiques suivantes indiquent que lruption peut
tre lie la lamotrigine et dangereuse: confluente et tendue, purpurique,
douloureuse, implication prdominante du cou, du torse et/ou de la rgion oculaire,
des lvres, de la bouche ou autre surface du visage. La prsence de fivre, dune
pharyngite, dune sensation de malaise, dadnopathies et dune formule sanguine
anormale sont galement des signes prendre trs au srieux.

Neurologiques: comparativement aux autres antipileptiques, la lamotrigine induit


peu de troubles cognitifs, et n'est que modrment sdative. Chez les patients gs,
une agitation est quelquefois observe. Dans des tudes contrles, une
monothrapie de lamotrigine induit frquemment des cphales (20%), une asthnie
(16%), une somnolence (8%) ainsi quune insomnie (6%). Ces effets indsirables ne
ncessitent que rarement l'arrt du traitement.

Oculaires: la lamotrigine peut provoquer une diplopie, une vision trouble ainsi qu'un
nystagmus.

Prise pondrale: une prise de poids est rarement rapporte sous lamotrigine. Aprs
8 mois de traitement, une prise pondrale moyenne de 0,6 kg a t note chez des
patients pileptiques sous lamotrigine, comparativement 5,8 kg chez ceux sous
valproate.

Interactions mdicamenteuses

La carbamazpine (CBZ) est un inducteur enzymatique hpatique qui augmente la


clairance de la lamotrigine; une rduction de la concentration plasmatique de
lamotrigine de l'ordre de 40 plus de 50% peut tre observe lors de la prise
concomitante de CBZ. Lorsque la CBZ est introduite, la demi-vie de la lamotrigine
diminue de 2 heures par 100 mg de CBZ. Un dosage plasmatique de lamotrigine est
vivement recommand sous cette combinaison mdicamenteuse.

Le mtabolisme de la lamotrigine est galement induit par l'oxcarbazpine. Les


concentrations plasmatiques de lamotrigine peuvent diminuer en moyenne de 30%
lors de la prise concomitante doxcarbazpine.

La phnytone est un inducteur enzymatique hpatique qui augmente la clairance de


la lamotrigine. La demi-vie de la lamotrigine est rduite environ 15 heures. Les
doses de lamotrigine ncessaires pour obtenir leffet thrapeutique recherch seront
donc plus leves.

33
Le phnobarbital est un inducteur enzymatique hpatique qui augmente la clairance
de la lamotrigine. La demi-vie de la lamotrigine est rduite environ 15 heures, et les
concentrations plasmatiques diminues de 40%.

Le mtabolisme de la lamotrigine est acclr en prsence de ritonavir.

Lorsque le valproate est introduit chez des patients sous lamotrigine, la demi-vie
d'limination de cette dernire est augmente de 24 40-60 heures. Cette
interaction ne serait que peu dpendante de la dose et de la concentration
plasmatique de valproate; elle est particulirement importante chez les patients sous
valproate chez lesquels la lamotrigine doit tre introduite; dans ce cas, le risque
d'effet indsirable cutan est alors particulirement lev, et il est impratif dutiliser
des doses de lamotrigine plus basses.

Il n'y a pas d'interactions pharmacocintiques dcrites entre le lithium et la


lamotrigine.

Lefficacit des contraceptifs oraux ne semble pas tre diminue par la lamotrigine.

Introduction dun traitement

En raison du risque dapparition dune ruption cutane (5-10% des patients),


pouvant voluer en syndrome de Stevens-Johnson (0,1% des patients), il est
impratif de suivre les recommandations de titration pour linstauration du traitement.

Titration de la lamotrigine en monothrapie et en association avec un inhibiteur


ou un inducteur enzymatique hpatique

semaines lamotrigine lamotrigine + lamotrigine +


(mg/j) valproate carbamazpine
(mg/j) (mg/j)

1+2 25 25 1j/2 50
3+4 50 25 2 x 50
5 100 50 2 x 100
6 200 100 2 x 150
7 200 100 2 x 200
8 200 100 2 x 200

dose maximale 300 100 400


recommande

Il semble quil ny ait pas davantage augmenter la posologie de lamotrigine au-


dessus de 200 mg/j pour la majorit des patients.

La lamotrigine tant parfois associe des troubles du sommeil, il est prfrable de


ladministrer le matin.

34
Suivi du traitement

Les concentrations plasmatiques efficaces de lamotrigine dans le traitement des


troubles bipolaires ne sont pas dtermines prcisment. Une mesure de la
concentration plasmatique est indique uniquement en cas deffets indsirables, de
traitement mdicamenteux concomitant pouvant interagir avec la lamotrigine ou de
suspicion de non compliance.

35
Valproate

UN PEU DHISTOIRE

Lacide valproque ou valproate de sodium a t synthtis par Burton en 1881, mais ce nest quen
1963 que son activit antipileptique a t reconnue par H. Meunier et ses collaborateurs. En 1966,
P.A. Lambert et son quipe ont rapport son efficacit comme stabilisateur de lhumeur.

Indications

Le valproate est accept par Swissmedic pour le traitement des pisodes


maniaques chez les patients souffrant de troubles bipolaires, o il a lavantage de
pouvoir tre administr demble une dose thrapeutique (20 mg/kg/j). Il a aussi
lindication comme traitement de maintien pour prvenir les rechutes lors de troubles
bipolaires.

Pharmacocintique

Aprs administration orale, le valproate est bien absorb (biodisponibilit


denviron 90%). Dans le sang, le principe actif du valproate se trouve sous forme
dacide valproque qui est limin essentiellement par mtabolisme hpatique et en
faible partie sous forme inchange par les reins. La demi-vie dlimination est de 5
20 heures.

Effets indsirables

Hmatologiques: thrombocytopnie (probablement dorigine auto-immune).

Gastro-intestinaux: nauses, vomissements, prise de poids parfois


importante, toxicit hpatique, pancratite aigu.

Neurologiques: tremblements fins des extrmits, sdation.

Autres: augmentation de lammonium sanguin, alopcie (dose-dpendante),


syndrome des ovaires polykystiques.

Interactions mdicamenteuses

Le valproate est un inhibiteur du CYP2C9 et de la glucuroconjugaison. Parmi


les nombreuses interactions dcrites, avec les substrats de ces enzymes, on peut
noter par exemple:

La concentration plasmatique de lamotrigine est augmente par le valproate.

Par ailleurs, le valproate subit galement des interactions, par exemple:


La carbamazpine diminue la concentration plasmatique de valproate de 20%.

36
La fluoxtine augmente la concentration plasmatique de valproate.

Le valproate ninterfre pas avec le mtabolisme des contraceptifs oraux.

Prcautions dutilisation

Avant de prescrire le valproate, il faut faire un bilan hmatologique (formule


sanguine simple, thrombocytes) et hpatique (ASAT, ALAT), ainsi quun test de
grossesse, le cas chant. Une mesure du poids corporel est galement indique.

La prescription de valproate est contre-indique pendant la grossesse,


laugmentation du risque tratogne tant avre (spina bifida, malformations
cardiaques).

Une augmentation graduelle de la posologie de valproate sur une semaine


environ permet de rduire lincidence des effets indsirables gastriques. La posologie
quotidienne est tablie en fonction de lge et du poids du patient. Il est aussi
ncessaire de tenir compte de la sensibilit individuelle trs variable pour le
valproate. On considre chez ladulte que 20 mg/kg/j reprsente une dose moyenne.

Les concentrations plasmatiques de valproate seront mesures aprs deux


semaines de traitement. Elles devraient tre vrifies plus troitement chez les
patients prsentant des effets indsirables, ou traits avec des mdicaments
interfrant avec le mtabolisme du valproate. En cas de suspicion de surdosage, il
faut demander le dosage du valproate libre, qui nest pas systmatiquement effectu.

Les concentrations plasmatiques efficaces de valproate dans le traitement des


troubles bipolaires ne sont pas dtermines prcisment, mais on considre que des
concentrations de lordre de 50 100 g/ml (=350 700 mol/litre) sont
gnralement efficaces.

Un bilan hmatologique et hpatique est prvoir tous les 3 4 mois pendant


la premire anne de traitement. Ces contrles pourront tre espacs ultrieurement.
Chez les femmes en ge de procrer, il faut rechercher la prsence danomalies du
cycle menstruel, dhirsutisme et/ou dalopcie. Ces manifestations peuvent rvler la
prsence dun hyperandrognisme lors de syndrome des ovaires polykystiques (une
mesure de la testostrone libre peut ventuellement tre prvue).

37
Carbamazpine

UN PEU DHISTOIRE

La CBZ a t synthtise par Morel en 1953 chez Geigy Ble. Le spectre daction
antipileptique de la CBZ a t dcrit en 1963 par W. Theobald et H.A. Kunz, anne de sa

commercialisation en Suisse et en France sous le nom de Tgrtol . La premire description de
lefficacit de la CBZ pour le trouble bipolaire est due au psychiatre japonais Takezaki. Toutefois,
lintrt de la CBZ comme stabilisateur de lhumeur nest devenu manifeste quaprs les premires
tudes aux USA publies par J.C. Ballenger et R.M. Post en 1980. (Daprs J.-M. Aubry et al)

Indications

Malgr une indication pour le traitement de la manie aigu et le traitement de


maintien, la carbamazpine (CBZ) nest plus que principalement utilise pour le
traitement de maintien, comme deuxime choix.

Pharmacocintique

Le mtabolisme hpatique de la CBZ est important et conduit la formation


d'un mtabolite pharmacologiquement actif par le CYP3A4.

L'excrtion rnale de la molcule-mre comme du mtabolite actif est peu


importante.

Effets indsirables

Neurologiques: mouvements anormaux, ataxie.

Psychiatriques: hallucinations, confusion, comportement agressif.

Dermatologiques: ruption de svrit variable mais pouvant tre trs grave,


photosensibilit, alopcie ou hirsutisme.

Hmatologiques: leucopnie, agranulocytose, osinophilie, anmie


hmolytique, thrombocytopnie, carence en acide folique.

Gastro-intestinaux: perturbation importante des enzymes hpatiques.

Cardiovasculaires: troubles de la conduction cardiaque.

Endocriniens et mtaboliques: hyponatrmie, syndrome de scrtion


inapproprie dhormone antidiurtique (SIADH).

Uro-gnitaux: nphrite interstitielle, insuffisance rnale, troubles sexuels,


impuissance.

38
Un traitement ne doit tre instaur qu'aprs une mesure des tests hpatiques
et une fonction rnale, ainsi qu'un bilan hmatologique. Par ailleurs, le patient doit
tre rendu attentif toute manifestation indsirable qu'il est susceptible d'observer
telle que des problmes cutans.

Interactions mdicamenteuses
Induction enzymatique hpatique par la carbamazpine

La CBZ est un inducteur enzymatique hpatique puissant du CYP3A4; elle est


donc susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de nombreux
mdicaments.

Intoxications aigus

En cas de surdosage par la CBZ, on observe gnralement les signes


cliniques suivants: dpression du systme nerveux central, dpression respiratoire,
dme pulmonaire, tachycardie, hypotension ou hypertension artrielle, troubles de
la conduction cardiaque, vomissements, rtention urinaire.

Introduction d'un traitement

Aprs introduction progressive, les doses journalires de CBZ se situent


habituellement entre 400 et 600 mg en deux ou trois prises; des doses suprieures
peuvent parfois tre ncessaires. Les patients qui ne rpondent pas des doses de
CBZ de 1000 mg/j ont peu de chances de rpondre favorablement des doses
suprieures, mais courent un risque certain de prsenter des effets indsirables
toxiques.

Oxcarbazpine

Loxcarbazpine est trs proche structurellement de la CBZ. Plusieurs tudes


ouvertes ont t publies sur lutilisation de loxcarbazpine en monothrapie ou en
association avec dautres stabilisateurs de lhumeur dans les troubles bipolaires.
Dans une seule tude en double aveugle, ladjonction doxcarbazpine au lithium
ntait pas significativement suprieure celle de placebo en termes defficacit
prophylactique sur 1 an. Son efficacit comme stabilisateur de lhumeur reste donc
dmontrer. Actuellement, loxcarbazpine est rserve aux patients avec un trouble
de lhumeur qui ne rpond pas aux traitements standard. Globalement, elle a le
mme profil deffets indsirables que la CBZ.

Rfrences
Hasler G, Preisig M, Mller T, Kawohl W, Seifritz E, Holsboer-Trachsler E, Aubry JM,
Greil W. Troubles bipolaires: mises jour 2015. Forum Med Suisse
2015;15(20/21):486-94.
Aubry JM, Ferrero F, Schaad N. Psychopharmacologie des troubles bipolaires.
Chne-Bourg : Mdecine et Hygine, 2013.

39
Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Beaulieu S, Alda M, O'Donovan C,
Macqueen G, McIntyre RS, Sharma V, Ravindran A, Young LT, Milev R, Bond DJ,
Frey BN, Goldstein BI, Lafer B, Birmaher B, Ha K, Nolen WA, Berk M. Canadian
Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for
Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the
management of patients with bipolar disorder: update 2013. Bipolar Disord
2013;15(1):1-44.

40
3. ANTIPSYCHOTIQUES

Gnralits
UN PEU DHISTOIRE

A porte de vue du Mont Everest, entre la rivire Ganges et les premiers contreforts de lHimalaya,
pousse un petit buisson grimpant que les indiens utilisaient comme antidote contre les morsures de
serpents et autres problmes de sant. Cette plante a t nomme par le botaniste franais Charles
me
Plumier (XVIII ) Rauvolfia serpentina en honneur du botaniste Leonard Rauwolf qui vcu
me
Augsburg au XVI sicle et qui navait probablement jamais entendu parler de ce buisson ! Le terme
de serpentina pourrait provenir de sa rputation relative aux morsures de serpents ou de la forme
serpentine de ses racines. Lutilisation de la racine de la Rauvolfia date de bien longtemps. Des
manuscrits de 2 millnaires avant J.C. font dj mention de ses proprits thrapeutiques dans le
cadre de la mdecine ayurvdique. Au cours des sicles, son utilisation en mdecine traditionnelle
indienne tait apprcie pour son effet apaisant chez les personnes souffrant du mal de la lune ou
lunatiques.

En 1931, deux chimistes indiens isolrent un certain nombre de substances de la racine de la


Rauvolfia. Un article, paru presque simultanment dans le Indian Medical Journal, confirma leffet
hypnotique dun tel extrait, mais aussi son effet spectaculaire dans lhypertension. Comme beaucoup
de dcouvertes venant de pays moins favoriss, cette publication fut quasiment ignore des
scientifiques occidentaux.

En 1949, le chimiste E. Schittler de CIBA Ble, ayant lu un article par R.J. Vakil dans le British Heart
Journal, procda lextraction dune substance pure quil nomma rserpine. La substance fut

rapidement enregistre sous le nom de Serpasil pour le traitement de lhypertension. En 1954, Kline
dcrivit les rsultats spectaculaires quil avait obtenus avec un extrait de racine de Rauvolfia ou avec
lextrait purifi chez des patients souffrant de troubles schizophrniques ou bipolaires. Les effets
antipsychotiques relativement faibles de la rserpine, associs des effets indsirables svres de
type sdation, hypotension, diarrhes, anergie, dpression de lhumeur entranrent son
remplacement par des molcules de synthse. En 1952 est publie la premire tude clinique de la
chlorpromazine dans la schizophrnie. La chlorpromazine nest plus commercialise en Suisse mais
lest encore en France.

Le terme neuroleptique a t employ initialement par deux mdecins franais Jean Delay et
Pierre Deniker dans les annes 1950. Le mot tire son origine des radicaux neuro- (qui a trait aux
nerfs) et -leptique (qui affecte en calmant, driv du grec saisir ). l'poque, les termes
aujourdhui obsoltes de neuroplgique , ataraxique ou tranquillisant majeur taient aussi
utiliss. Le terme antipsychotique (qui date aussi des annes 1950) fait rfrence plus prcisment
aux effets de ces mdicaments sur les troubles psychotiques. Il s'est notamment justifi par le souhait
de se distancer d'un terme connot : le syndrome extrapyramidal, dit aussi syndrome neuroleptique,
surtout aprs lintroduction de la clozapine.

41
Classification des antipsychotiques

Les antipsychotiques peuvent tre classs selon leur structure chimique


(benzamides, butyrophnones, dibenzothiazpines, phnothiazines, thioxanthnes),
leurs cibles pharmacologiques ou encore leur configuration deffets cliniques. Cette
dernire classification, sur la base des effets cliniques, distingue les antipsychotiques
typiques (aussi appels de premire gnration, classiques, conventionnels,
traditionnels ou standard) et les antipsychotiques atypiques (ou de deuxime
gnration). Latypie dans ce contexte se caractrise cliniquement
essentiellement par un risque modr deffets indsirables extrapyramidaux par
rapport aux antipsychotiques typiques. Les antipsychotiques typiques sont par
ailleurs souvent catgoriss en incisifs ou sdatifs en fonction de leurs effets
cliniques prpondrants.

Le prototype des antipsychotiques typiques incisifs est lhalopridol, celui des


antipsychotiques typiques sdatifs la lvompromazine, et celui des antipsychotiques
atypiques la clozapine.

Ce guide focalisera plus sur les antipsychotiques atypiques plus couramment


utiliss. Plusieurs nomenclatures ont t proposes pour le groupe des
antipsychotiques rcents; la World Psychiatric Association et la Fdration Franaise
de Psychiatrie recommandent de les nommer antipsychotiques de deuxime
gnration. Les antipsychotiques rcents, qui sont qualifis datypiques, sont: la
rispridone, lolanzapine, lamisulpride, la qutiapine, le sertindole laripiprazole, le
palipridone, lasnapine et la lurasidone auxquels il convient dajouter le plus
ancien, la clozapine. Tous les antipsychotiques atypiques ont montr un effet
antipsychotique au moins comparable aux antipsychotiques typiques. La majorit des
mta-analyses publies sur ce thme arrivent la conclusion que la clozapine se
dmarque de manire significative des autres antipsychotiques en ce qui concerne
lefficacit clinique.

Mode daction des antipsychotiques

La comprhension actuelle de la biologie de la schizophrnie indique trs


clairement limplication dune panoplie de systmes neurotransmetteurs. Toutefois il
reste que, encore aujourdhui, lensemble des mdications antipsychotiques
commercialement disponibles agit la base par antagonisme des rcepteurs
dopaminergiques D2. Lhypothse dune hyperactivit globale du systme
dopaminergique dans la schizophrnie est aujourdhui considre trop simple. Les
hypothses actuelles portent sur un dsquilibre des voies dopaminergiques vers le
lobe frontal (voie mso-corticale) et vers les centres sous-corticaux (voie mso-
limbique). Une hyperactivit des voies mso-limbiques serait lorigine dune
symptomatologie psychotique positive (hallucinations, ides dlirantes,
dsorganisation de la pense), et une hypoactivit des voies mso-corticales serait
lorigine des symptmes psychotiques ngatifs (abrasion affective, alogie, aboulie).
Les anomalies mso-limbiques pourraient notamment impliquer des dficits dans un
systme dopaminergique de pondration (salience selon le terme anglais) des
informations relatives aux stimuli externes et internes. Cette perturbation de la
pondration, donc de la hirarchisation, des informations expliquerait les problmes

42
de communication, dinterprtation, et de capacit organiser ses penses et
comportements que prsente le patient psychotique. Alors que les antipsychotiques
typiques bloquent autant la voie mso-corticale que la voie mso-limbique, les
antipsychotiques atypiques induisent un blocage diffrentiel des voies
dopaminergiques (notamment en raison de leurs actions antisrotoninergiques 5-
HT2A) qui pourrait savrer utile par rapport lhypothtique dsquilibre entre
lactivit diminue du lobe frontal et celle augmente du systme limbique.

Pour de nombreux antipsychotiques, comme pour dautres psychotropes, il ne


semble pas exister de relation linaire entre la concentration plasmatique de
lantipsychotique et la qualit de leffet thrapeutique.

Effets indsirables des antipsychotiques

Les effets indsirables des mdicaments antipsychotiques se comprennent


pour lessentiel par lantagonisme, prsent ou non et plus ou moins marqu selon la
molcule, au niveau de diffrents systmes de neurotransmetteurs ou mcanismes
priphriques.
Les effets indsirables des antipsychotiques peuvent donc tre classs selon les
mcanismes impliqus: antidopaminergiques, antisrotoninergiques,
anticholinergiques, antihistaminergiques, antiadrnergiques, ainsi que des
mcanismes mtaboliques, hpatiques, cardiovasculaires, endocriniens et
hmatologiques nimpliquant pas directement des systmes de neurotransmetteurs.

La frquence et la svrit des effets indsirables des antipsychotiques


dpendent de la posologie pour la majorit (mais pas tous). Ainsi, un antipsychotique
comme la lvompromazine peut induire un parkinsonisme si la posologie est
leve, alors que cela est rarement observ aux posologies faibles.

Effets indsirables antidopaminergiques

Les effets indsirables antidopaminergiques centraux se mdient pour


lessentiel par antagonisme D2 et comprennent les syndromes extrapyramidaux, le
syndrome neuroleptique malin, lhyperprolactinmie et des dysfonctions cognitives et
affectives. Durant la phase initiale de prescription dun antipsychotique avec forte
affinit au niveau des rcepteurs dopaminergiques D2 (par ex. lhalopridol), une
surveillance rgulire du patient est ncessaire, ainsi que durant la phase
daugmentation ou de rduction de la posologie.

Les syndromes extrapyramidaux comprennent la dystonie aigu, lakathisie, le


syndrome parkinsonien et les dyskinsies tardives. La dystonie aigu avec
spasmes de la musculature strie, parfois douloureux, est en gnral une urgence.
En particulier, le spasme de la musculature larynge peut mener une dtresse
respiratoire.

Lakathisie est ressentie comme une agitation physique, une incapacit de


rester tranquille ou assis. Lakathisie se manifeste par une impatience des jambes,
des mouvements constants des pieds, des balancements, des pitinements, ou
encore des changements de position rpts. Cest une exprience pnible,

43
gnralement accompagne dune angoisse. Les formes lgres sont souvent
confondues avec une anxit et les formes svres avec lagitation lie la
psychose elle-mme. La distinction entre agitation et akathisie est cruciale, car si
lagitation vraie peut ncessiter une augmentation de la posologie de
lantipsychotique, lakathisie doit, au contraire, entraner une rduction de la dose. Un
autre diagnostic diffrentiel est le syndrome des jambes sans repos. Il peut survenir
le soir au coucher le plus souvent, et induit une insomnie. Les mdicaments
antidopaminergiques peuvent favoriser l'apparition d'un syndrome des jambes sans
repos et dun syndrome des mouvements priodiques des membres.

Le syndrome parkinsonien (ou parkinsonisme) ressemble au tableau clinique


de la maladie de Parkinson et se manifeste par une akinsie (ou bradykinsie), une
rigidit avec hypertonie de la musculature strie et des tremblements. Un des
premiers signes de ce syndrome est le changement de lcriture avec perte de
fluidit et micrographisme.

Les dyskinsies tardives sont des effets indsirables extrapyramidaux


invalidants et stigmatisants. Elles sont gnralement caractrises par des
mouvements anormaux de la langue ou des muscles de la mastication (mouvements
oro-bucco-linguaux). Il existe aussi des formes atteignant le tronc et menant un
handicap de la marche. Les formes graves ressemblent un trouble choro-
athtosique. Lincidence des dyskinsies tardives durant le traitement avec des
antipsychotiques typiques est dau moins 5% par an. Tous les antipsychotiques
peuvent potentiellement provoquer des dyskinsies tardives. Le risque augmente
avec laffinit du mdicament pour les rcepteurs D2, la dose cumule et la dure du
traitement. Des dyskinsies persistantes ont rarement t dcrites aprs seulement
quelques jours de traitement.

Le risque est plus lev chez la femme, la personne ge et chez des patients
atteints dun trouble crbral organique, dun trouble de lhumeur ou dune
toxicomanie. Des cas spontans et sporadiques, sans traitement antipsychotique, ont
t signals avec dautres mdicaments psychotropes (par ex. antimtiques,
antidpresseurs, antipileptiques et lithium).
La frquence des effets indsirables extrapyramidaux diffre selon les classes des
antipsychotiques : lhalopridol ainsi que la fluphnazine, le flupentixol et le
zuclopenthixol induisent frquemment un syndrome extrapyramidal, en particulier
des dyskinsies tardives. La lvompromazine, le chlorprothixne, la promazine et la
pipamprone induisent moins souvent un syndrome extrapyramidal. Parmi les
antipsychotiques atypiques, la clozapine induit peu deffets indsirables
extrapyramidaux. La rispridone, la lurasidone, le palipridone, lasnapine et
lamisulpride peuvent induire des effets indsirables extrapyramidaux; cela est plus
rare sous olanzapine, sertindole, aripiprazole (sauf en ce qui concerne lakathisie,
relativement frquente) ou qutiapine.

Le syndrome neuroleptique malin est un effet indsirable rare, potentiellement


mortel. Il se prsente sous forme dune rigidit musculaire gnralise, dune
instabilit du systme nerveux autonome (pleur, pouls et tension artrielle labiles,
irrgularits respiratoires, hyperthermie), dune leucocytose et dune augmentation
parfois massive de la cratine-kinase (CK). Le diagnostic diffrentiel (catatonie,

44
encphalite, etc.) peut tre difficile. Un syndrome neuroleptique malin a t dcrit
avec tous les antipsychotiques.

Lhyperprolactinmie sous antipsychotiques est le rsultat dantagonisme des voies


dopaminergiques tubro-infundibulaires. Laugmentation de la prolactinmie lors de
traitement chronique se rencontre surtout sous rispridone, palipridone et
amisulpride, mais galement sous halopridol et quelques autres antipsychotiques.
La clozapine ne semble pas associe une augmentation de la prolactinmie. Les
risques reconnus sont une amnorrhe, une galactorrhe, une inhibition de la
sexualit et plus rarement une gyncomastie. A long terme, on peut craindre une
ostoporose, surtout lors damnorrhe. Un risque dinduire un prolactinome ou un
cancer du sein nest pas dmontr. Lors de tumeur prexistante la prescription, il
serait prfrable de choisir un antipsychotique naugmentant pas la prolactinmie.

Les dysfonctions cognitives antidopaminergiques se manifestent par des


troubles de la mmoire et des fonctions excutives. On peut aussi observer une
anhdonie et une aboulie, notamment plus frquentes avec lhalopridol, la
fluphnazine, le flupentixol et le zuclopenthixol.

Effets indsirables antisrotoninergiques

Alors que certaines proprits antisrotoninergiques (anti-5-HT2A notamment)


des antipsychotiques semblent mitiger les effets indsirables extrapyramidaux, ces
mmes rcepteurs peuvent tre impliqus dans des dysfonctions sexuelles.
Lantagonisme des rcepteurs srotoninergiques 5-HT2C joue un rle majeur dans
laugmentation de lapptit.

Effets indsirables anticholinergiques

Ltat confusionnel (delirium) et les crises pileptiques sont dus en partie un action
anticholinergique centrale. Le risque est plus lev en cas de comorbidit physique
ainsi quavec les antipsychotiques typiques sdatifs et la clozapine. Certains
antipsychotiques sont prescrits lors dtats confusionnels, par exemple lhalopridol;
ils agissent probablement en contrlant les manifestations de la confusion, et non
pas en restituant un fonctionnement crbral physiologique. Le blocage des
systmes cholinergiques centraux mne aussi des dysfonctions cognitives, en
particulier des troubles de la mmoire.

Les effets anticholinergiques centraux contribuent aussi une sdation. La sdation


est un des effets indsirables menant le plus souvent un arrt de mdication par le
patient. Si la sdation caractrise videmment plus les antipsychotiques typiques
sdatifs quincisifs, parmi les antipsychotiques atypiques, une sdation est plus
souvent note sous clozapine, qutiapine et olanzapine.

Lantagonisme des rcepteurs cholinergiques priphriques induit des changements


cardiovasculaires, oculaires, gastro-intestinaux et uro-gnitaux. Les risques majeurs
graves sont une arythmie cardiaque, un glaucome aigu, un ilus ou une rtention
urinaire.

45
Lhalopridol, la fluphnazine, la pipamprone et le flupentixol induisent peu deffets
anticholinergiques priphriques, peu de tachycardie sinusale et peu dhypotension.
La chlorpromazine, la lvompromazine, le chlorprothixne et la promazine induisent
comparativement plus deffets anticholinergiques, de tachycardie sinusale et
dhypotension. La lvompromazine serait particulirement sdative. La clozapine
est le plus anticholinergique de tous les antipsychotiques; elle induit aussi une
hypotension orthostatique.

Effets indsirables antihistaminergiques

Les effets antihistaminergiques (par antagonisme des rcepteurs H1) se manifestent


essentiellement par une sdation et une prise pondrale.

Effets indsirables antiadrnergiques

Lantagonisme des rcepteurs adrnergiques par les antipsychotiques agit


notamment au niveau priphrique pour induire des effets cardiovasculaires comme
lhypotension orthostatique, les vertiges et peut potentialiser les effets hypotenseurs
dautres mdicaments.

Effets indsirables mtaboliques, cardiovasculaires, hmatologiques

La prise pondrale sous antipsychotiques nest pas uniquement en fonction


dantagonisme 5-HT2C et H1 et implique aussi des systmes priphriques. Ses
consquences mtaboliques peuvent reprsenter des effets indsirables svres.
On la rencontre surtout avec la clozapine, lolanzapine et la lvompromazine.
Lhalopridol, la lurasidone (selon quelques tudes) et laripiprazole font prendre peu
de poids.

Tous les antipsychotiques peuvent prolonger lintervalle QTc. Dans le groupe des
molcules le faisant plus frquemment figurent la lvompromazine, le sertindole et
lhalopridol. Laripiprazole pourrait raccourcir lintervalle QTc.

Une leucopnie et une agranulocytose peuvent survenir avec la clozapine, plus


rarement avec les autres antipsychotiques typiques et atypiques.

Effets rebonds

Larrt brusque des antipsychotiques peut induire des effets rebonds en


lien avec la leve rapide dantagonisme de certains systmes
neurotransmetteurs. Ainsi larrt brusque de tout antipsychotique peut
potentiellement induire des symptmes psychotiques ou maniaques par
libration de systmes dopaminergiques. La dyskinsie de sevrage peut aussi
tre rvle par ce mcanisme. Les dyskinsies de sevrage se manifestent
parfois lors dune baisse de la posologie ou dun changement pour un
antipsychotique avec moins daffinit pour les rcepteurs D2. Lvolution est
variable, mais il semble quau bout de deux ans darrt du traitement, la moiti
des patients ne prsentent plus de dyskinsies tardives. Au-del de cette
limite, les dyskinsies sont habituellement irrversibles; on parle alors de
dyskinsies tardives persistantes.

46
Les effets rebonds impliquant les rcepteurs cholinergiques (risque surtout
avec arrt de la clozapine ou certains antipsychotiques typiques sdatifs)
incluent des effets centraux (confusion, insomnies) et priphriques
(bradycardie, hypotension, sudations).
Intoxications aigus

Avec la majorit des antipsychotiques, un surdosage peut se prsenter sous forme


de tachycardie, agitation, agressivit, dysarthrie, sdation, obnubilation, hypertension
ou hypotension et de signes extrapyramidaux. Il ncessite un traitement dans une
unit de soins intensifs avec contrle lectrocardiographique et des fonctions
respiratoires.

Puissance et quivalence des antipsychotiques

Lors du dveloppement clinique des premiers antipsychotiques, cest--dire


durant les annes 1950 et 1960, la question de la courbe dose/rponse pour les
effets bnfiques sur les symptmes psychotiques a t pose. Le consensus fut
quune dose de chlorpromazine entre 300 et 600 mg/j tait ncessaire pour le
traitement dune dcompensation aigu. Il tait possible dvaluer la puissance des
autres antipsychotiques par rfrence la chlorpromazine (cest--dire en
quivalents de chlorpromazine) et, plus tard, lhalopridol.

Puissances et quivalents de chlorpromazine


Antipsychotiques typiques (DCI) Propositions
chlorpromazine 100 mg
chlorprothixne 50 - 100 mg
clotiapine 20 - 33,5 mg
flupentixol 2 mg
fluphnazine 1,5 - 2 mg
halopridol 2 mg
lvompromazine 100 - 200 mg
perphnazine 6,5 - 20 mg
pimozide 1 - 2 mg
pipamprone 16,5 - 50 mg
promazine 100 - 200 mg
sulpiride 200 - 330 mg
tiapride 65 - 200 mg
zuclopenthixol 16,5 - 25 mg

Antipsychotiques atypiques (DCI)


amisulpride 200 - 400 mg
aripiprazole 7,5 - 10 mg
asnapine 5 mg
clozapine 50 - 100 mg
lurasidone 20 mg
olanzapine 5 - 7,5 mg

47
palipridone 3 - 5 mg
qutiapine 200 - 300 mg
rispridone 2 mg
sertindole 4 - 8 mg

Selon le tableau ci-dessus, 2 mg dhalopridol quivalent approximativement 100


mg de chlorpromazine. Des marges pour ces quivalences, cest--dire des donnes
concernant la puissance, sont indiques pour les autres antipsychotiques. Il importe
de souligner que ces chiffres ne concernent que des effets antipsychotiques, et pas
le risque dinduire des effets indsirables comme une sdation ou une hypotension;
par exemple, ces deux risques sont plus grands avec 250 mg de chlorpromazine
quavec 5 mg dhalopridol.

48
Antipsychotiques typiques

Antipsychotiques typiques sdatifs

UN PEU DHISTOIRE

Chlorpromazine
me
Les phnothiazines furent synthtises en Europe la fin du XIX sicle au cours du
dveloppement des teintures daniline comme le bleu de mthylne. A la fin des annes 1930, les
proprits antihistaminiques et sdatives dun driv phnothiazinique, la promthazine, furent mises
en vidence. Les essais de traitement dtats dagitation en psychiatrie par la promthazine et dautres
antihistaminiques, dans les annes 1940, eurent peu de succs. La promthazine fut commercialise

comme antihistaminique par Rhne-Poulenc sous le nom de Phenergan .

Aprs la dcouverte de la capacit de prolongation du temps de sommeil barbiturique (chez le


rat), la promthazine fut introduite en anesthsie en tant que potentialisateur et stabilisateur des
fonctions autonomes. Cette dcouverte stimula la recherche dautres drivs phnothiaziniques
possdant des proprits de potentialisation des anesthsiques. Cest ainsi quen1949-1950, la
chlorpromazine pu tre synthtise par Charpentier. Peu aprs, Laborit et son quipe dcrivirent les
capacits de potentialisation anesthsique et dinduction dhibernation artificielle de ce compos.
Henri Laborit, un chercheur en neurosciences, qui a galement crit des livres de philosophie, a
travaill comme chercheur en anesthsiologie pour la marine franaise. Il explorait la possibilit de
raliser une protection de lorganisme non pas par lhypothermie, mais par des mthodes
pharmacologiques durant les interventions chirurgicales. Cela la men dcouvrir la chlorpromazine,

enregistre par Rhne-Poulenc sous le nom de Largactil du fait du trs grand nombre de modes
daction pharmacologique, avec antagonisme sur les rcepteurs dopaminergiques, adrnergiques,
cholinergiques, srotoninergiques et histaminergiques. La chlorpromazine par elle-mme nentrane
pas une anesthsie, mais diminue lveil et la motilit, avec une tendance lendormissement. Un peu
plus tard, ces actions centrales prirent le nom dataraxiques ou neuroleptiques.

Cest Paris que dbutrent les premiers essais, par Paraire et Sigwald, de traitement des maladies
mentales par la chlorpromazine en 1951-dbut 1952. Cest en 1952 galement que Delay et Deniker
acquirent la conviction que la chlorpromazine ntait pas active uniquement sur lagitation et lanxit,
mais aussi sur des symptmes psychotiques divers. Puis en 1954, Lehmann et Hanrahan Montral,
puis Winkelman Philadelphie, communiqurent les premiers rsultats en Amrique du Nord, de
traitement par la chlorpromazine dtats maniaques, dexcitation psychomotrice et de troubles
schizophrniques. Les tudes cliniques rvlrent que la chlorpromazine tait efficace dans divers
troubles psychotiques.

49
Les antipsychotiques typiques sdatifs disponibles en Suisse sont indiqus ci-
dessous. Ces antipsychotiques anciens sont rarement prescrits aujourdhui lors du
traitement de maintien des troubles schizophrniques, lexception du
zuclopenthixol.

Antipsychotiques typiques sdatifs

DCI * Demi-vie Dosage


(heures) (mg/j)
chlorprothixne 15 25 50

clotiapine 48 20 80

lvompromazine** 15 30 25 50

pipamprone 8 40 120

promazine** 2 35 25 200

zuclopenthixol** 10 30 2 75

* Dnomination Commune Internationale


** Existe sous une forme injectable

Indications

Troubles psychotiques
Agitation psychotique
Angoisse lie une psychose, voire angoisse svre
Troubles du sommeil lis des troubles psychotiques

Il est noter que le Compendium donne une liste dautres indications,


devenues obsoltes, pour la plupart des antipsychotiques typiques sdatifs, par
exemple attaques de panique, crise dthylisme, schizophrnie pseudo-nvrotique,
syndrome de dpersonnalisation nvrotique ou encore troubles du sommeil
dtiologie diverse.

La promazine est utilise dans le traitement de lagitation ou de langoisse svre


lie une psychose. La forme injectable nest plus commercialise en Suisse, mais
existe encore en Italie, avec des ampoules de 50 mg pour usage intraveineux ou
intramusculaire.

Le zuclopenthixol est utilis dans des situations dagitation. Il existe sous une forme
injectable (Clopixol Acutard), dont la posologie est de 50 150 mg. Le pic de
concentration plasmatique tant atteint 24 48 heures aprs linjection
intramusculaire, leffet maximal est ainsi retard. Cest pourquoi, pour avoir un effet
immdiat, il faut ajouter une autre substance agissant plus rapidement (risques de
dystonie aigu et darrt respiratoire). Trois jours aprs linjection, la concentration

50
plasmatique est encore environ 1/3 de la valeur maximale. La dose maximale de
Clopixol Acutard est de 450 mg sur une priode dune semaine.

Mode daction

Les antipsychotiques typiques sdatifs sont des antagonistes puissants de nombreux


rcepteurs autres que les rcepteurs dopaminergiques D2 pour lesquels leur affinit
est moindre que celle des antipsychotiques typiques incisifs; ils sont
anticholinergiques, antihistaminergiques et antiadrnergiques.

Effets indsirables

La chlorpromazine et la lvompromazine induisent des effets indsirables


anticholinergiques importants, contrairement la pipamprone induit.

51
Antipsychotiques typiques incisifs

UN PEU DHISTOIRE

Halopridol

Lhalopridol a t dvelopp par Paul Janssen. Lobservation de strotypies motrices chez


les coureurs cyclistes qui abusaient damphtamines a men Paul Janssen rechercher une
substance qui antagonise ces effets, puis dcouvrir et commercialiser ds 1962 le premier

antipsychotique incisif, lhalopridol (Haldol ).

Les antipsychotiques typiques incisifs disponibles en Suisse sont indiqus ci-


dessous.

Antipsychotiques typiques incisifs


DCI * Demi-vie Dosage
(heures) (mg/j)
halopridol** 24 0,5 10

flupentixol** 35 0,5 15

* Dnomination Commune Internationale


** Existe sous une forme dpt

Indications

Troubles psychotiques aigus et traitement dentretien


Agitation psychotique
Episode maniaque aigu
Etat confusionnel, tat dagitation lors de troubles mentaux organiques (ou de
sevrage alcoolique ne rpondant pas aux benzodiazpines)
Hyperkinsies (tics nerveux, chore de Huntington ou de Sydenham, syndrome de
Gilles de la Tourette)

Les antipsychotiques typiques incisifs ne sont plus gure prescrits lors de nauses et
vomissements graves, ni comme adjuvant aux analgsiques en cas de douleurs.

Mode daction

Les antipsychotiques typiques incisifs sont des antagonistes puissants des


rcepteurs D2 avec, pour la plupart dentre eux, peu dautres actions
pharmacologiques.

52
Effets indsirables

Les effets indsirables les plus importants sont les syndromes extrapyramidaux,
lanhdonie (ou symptmes ngatifs secondaires), les dysfonctions cognitives et
laugmentation de la prolactinmie. Le risque lev de dyskinsies tardives limite ces
prescriptions.

53
Antipsychotiques atypiques

Antipsychotiques atypiques
DCI * dose initiale dose cible dose maximale
(mg/j) (mg/j) (mg/j)
amisulpride 50 100 300 800
aripiprazole 5 10 10 20 30
asnapine 10 10 20 20
clozapine 12,5-25 50 300 900
lurasidone 40 40-80 160
olanzapine 2,5 5 10 20 25
palipridone 3 6 12
qutiapine 25 50 300 600 800
rispridone 0,5 1 14 6
sertindole 4 12 20 20

* Dnomination Commune Internationale

Clozapine

La clozapine est le reprsentant le plus ancien de la classe des antipsychotiques


atypiques et garde une place part cause de sa bonne efficacit lors de
schizophrnie rsistante.

Indications

Schizophrnie rsistante au traitement


Effets indsirables neurologiques et incontrlables sous forme de
ractions extrapyramidales ou de dyskinsies tardives

Selon plusieurs auteurs, la clozapine serait lantipsychotique le plus efficace.

Des donnes de la littrature soutiendraient aussi lutilisation de la clozapine dans la


psychose dbutante (malgr les risques deffets indsirables, ceci en raison de
lefficacit suprieure), ainsi que dans certains troubles de lhumeur.

Il est aussi noter que la clozapine semble avoir un effet statistiquement significatif
pour rduire les risques de suicide dans les psychoses.

Mode daction

La clozapine est un antagoniste des rcepteurs dopaminergiques D2 (faible),


srotoninergiques 5-HT2A et 5-HT2C, cholinergiques muscariniques, histaminergiques
H1 et adrnergiques 1.

54
Pharmacocintique

La clozapine est mtabolise par le foie (principalement le CYP1A2) en deux


mtabolites, la N-desmthylclozapine faiblement active, et la clozapine N-oxide
pharmacologiquement inactive.

La demi-vie terminale de la clozapine est en moyenne de 12 heures.


La pharmacocintique de la clozapine chez des volontaires sains porteurs dun
dficit du CYP2C19 ou du CYP2D6, appels mtaboliseurs lents, est sans
particularit.

Effets indsirables

La clozapine induit peu deffets indsirables extrapyramidaux, rarement une


agranulocytose et plus souvent un syndrome mtabolique.

Hmatologie

On peut observer les modifications suivantes de la formule sanguine (voir le


Compendium pour la version complte des recommandations de surveillance
hmatologique):

Leucopnie (moins de 3,5 G/L)


Neutropnie (moins de 1,5 G/L)
Agranulocytose (moins 0,5 G/L)

Au cours des 18 premires semaines de traitement, en cas de numration


leucocytaire entre 3,0 et 3,5 G/L et/ou de neutrophiles entre 1,5 et 2,0 G/L, la formule
sanguine doit tre contrle au moins deux fois par semaine. Le traitement doit tre
interrompu en cas de numration leucocytaire moins de 3,0 G/L et/ou de
neutrophiles moins de 1,5 G/L, et il faut contrler quotidiennement la formule
sanguine. Aprs 18 semaines de traitement, les critres pour demander une formule
sanguine deux fois par semaine sont des leucocytes entre 2,5 et 3,0 G/L et/ou des
neutrophiles entre 1,0 et 1,5 G/L et les critres darrt sont des leucocytes infrieurs
2,5 G/L et/ou des neutrophiles infrieurs 1,0 G/L.

Si les leucocytes chutent au-dessous de 2,0 G/L ou si les neutrophiles diminuent


moins de 1,0 G/L, la clozapine doit tre dfinitivement stoppe. Une reprise du
traitement est proscrite dans ces conditions.
Une leucocytose est assez frquente sous clozapine (jusqu 20% des patients).
Elle est a priori sans consquence clinique. Une osinophilie (plus de 0,5 G/L) est
possible, ainsi quune thrombocytopnie (moins de 150 G/L).

Systme nerveux central

La clozapine augmente de faon dose-dpendante le risque de crise pileptique et


peut, chez des patients prdisposs, dclencher un pisode tonico-clonique de type
grand mal.

55
La clozapine peut dclencher un tat confusionnel (delirium) lors dune
augmentation trop rapide de la posologie, de certaines associations
mdicamenteuses, de lsions crbrales, ainsi que chez les personnes ges.
Larrt de la clozapine est indispensable et une hospitalisation peut savrer
ncessaire.

Une sialorrhe est frquente. La prescription dun anticholinergique peut savrer


utile, et ce de faon paradoxale puisque la clozapine est un antagoniste
cholinergique muscarinique puissant. Cette prescription doit se faire en tenant
compte des contre-indications aux anticholinergiques (risque dtat confusionnel, de
rtention urinaire ou fcale, etc.).

Effets anticholinergiques priphriques

La clozapine peut dclencher une tachycardie supraventriculaire dose-


dpendante (pouls plus de 100/min). Pour cette raison, la frquence cardiaque doit
tre surveille quotidiennement durant les premiers jours de traitement ou en cas
daugmentation de la posologie. Une tachycardie persistante peut tre traite par de
latnolol 25 50 mg/j, aprs contrle lectrocardiographique.

Une hypotension orthostatique est frquente surtout en dbut de traitement, mais


peut persister (moins que la tachycardie sinusale qui persiste le plus souvent).

Effets mtaboliques

La prise pondrale, associe ou non un diabte, est un des effets indsirables


frquents. Des conseils dittiques et concernant le mode de vie doivent tre donns
au patient et son entourage. Il faut contrler le poids et les paramtres
mtaboliques (glucose jeun, triglycrides, cholestrol) avant et rgulirement
pendant un traitement de clozapine.

Interactions

Tabac. L'induction enzymatique du CYP1A2 par les hydrocarbones aromatiques


polycycliques contenus dans la fume du tabac entrane une rduction de la
concentration plasmatique de clozapine. Une augmentation importante de cette
concentration (de 2 3 fois) est possible lors de larrt brutal du tabagisme. La
posologie de clozapine devrait tre diminue chez les patients qui interrompent leur
tabagisme, mme sils reoivent une substitution de nicotine.

Antipileptiques. Il est conseill de prescrire un traitement antipileptique chez les


patients ayant des antcdents pileptiques. Le mdicament de choix est le
valproate, avec contrle de la concentration plasmatique de clozapine. La
carbamazpine ne doit pas tre associe la clozapine en raison du risque de
dyscrasie sanguine.

Hypnotiques/anxiolytiques. Il existe un risque dhypotension grave et de


dpression respiratoire lors de lassociation avec une benzodiazpine.

56
Antidpresseurs tricycliques. Lassociation dantidpresseurs tricycliques
(imipramine, amitriptyline) implique un risque augment deffets indsirables
anticholinergiques, dtat confusionnel, de crises pileptiques et dagranulocytose.

Autres antidpresseurs. La concentration plasmatique de clozapine est


augmente de faon marque par la fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2 qui
est la voie mtabolique principale de la clozapine. Cette interaction est modre ou
nulle avec le citalopram, et variable avec les autres inhibiteurs slectifs de la
recapture de la srotonine.

Antipsychotiques. Le risque dagranulocytose est augment et lassociation avec


une butyrophnone, telle que lhalopridol, est prfrable celle avec des
phnothiazines sdatives.

Anti-inflammatoires. L'acide actylsalicylique est lanti-inflammatoire conseiller


en association avec la clozapine, les autres augmentant le risque dagranulocytose.

Posologie

Il est conseill dadministrer la clozapine une dose initiale de 12,5 mg. Si cette
dose est bien tolre (contrle de la tension artrielle et du pouls, contrle de la
vigilance et de lorientation), on peut redonner le premier jour 12,5 mg, aprs 4 6
heures. Des doses plus importantes le premier jour ne devraient tre administres
que sous surveillance clinique troite.

Pendant la phase aigu de la maladie, une dose de 200 450 mg/j est le plus
souvent suffisante. Des doses de 600 mg/j ne sont que rarement ncessaires;
toutefois, des posologies jusqu 900 mg/j voire plus peuvent tre prescrites titre
exceptionnel des patients hospitaliss et aprs avoir imprativement obtenu le
rsultat de la surveillance plasmatique. Une concentration plasmatique de la
molcule-mre entre 250 et 400 ng/ml devrait tre prvue a priori pour la majorit
des patients lors de schizophrnie rsistante.

Aprs rmission des symptmes psychotiques productifs et aprs une phase de


stabilisation, il est dusage de diminuer progressivement la dose quotidienne jusqu
une posologie dentretien de 150 300 mg/j, surtout si le patient prsente une
sdation. La dose minimale efficace devrait tre recherche pour chaque patient,
mme si cela savre difficile.

La dose la plus leve peut tre donne le soir pour un effet sdatif.

Lorsque le mdecin rdige une ordonnance de clozapine, il doit y apposer la mention


CFS (contrle de la formule sanguine) et il doit suivre les rsultats de ces
examens.

57
Rispridone

Indications
Schizophrnies et autres troubles psychotiques, y compris traitement
dentretien
Episodes maniaques aigus du trouble bipolaire, en monothrapie ou en
association avec des stabilisateurs de lhumeur ou des benzodiazpines
Symptmes psychotiques ou agressivit lors de dmences
Certains troubles du comportement chez lenfant et ladolescent ou
ladulte ayant un retard mental ou autisme

Mode daction

La rispridone est un antagoniste des rcepteurs dopaminergiques D2,


srotoninergiques 5-HT2A, histaminergiques H1 (faible) et adrnergiques 1.

Pharmacocintique

La rispridone est mtabolise par le foie en un mtabolite actif, la 9-


hydroxyrispridone (9-OH-R), qui a une puissance comparable celle de la
molcule-mre en termes de blocage des rcepteurs D2. Le CYP2D6 constitue la
voie mtabolique majeure de la rispridone.

La demi-vie de la rispridone est en moyenne de 3 heures pour la molcule-mre et


de 24 heures pour la 9-OH-R. Les polymorphismes gntiques du CYP2D6 influent
sur la mtabolisation de la rispridone (plus spcifiquement sur le rapport
plasmatique entre rispridone et 9-OH-R). Cependant il ne semble pas y avoir de
diffrence cliniquement pertinente entre les mtaboliseurs rapides et lents.

Effets indsirables

Ds la posologie de 2 3 mg/j chez les patients adultes, et des doses moins


leves chez les patients jeunes ou gs, on peut noter un parkinsonisme. La
rispridone peut induire une anhdonie, des difficults de concentration, une
augmentation de la prolactine, une hypotension orthostatique et une prise pondrale.

Interactions

Les inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 peuvent (ou non) tre associs une
augmentation de la concentration plasmatique totale de rispridone (molcule-mre
+ 9-OH-R).

Posologie

Chez ladulte, le traitement peut tre dbut avec 2 mg/j de rispridone, en


envisageant une augmentation jusqu 6 mg/j en cas de non rponse initiale.

58
Olanzapine

Indications
Schizophrnie et autres troubles psychotiques, y compris le traitement
dentretien
Agitation et troubles du comportement chez les patients souffrant de
schizophrnie ou dun pisode maniaque (pour la forme i.m.)
Episodes maniaques aigus du trouble bipolaire, en monothrapie ou en
association avec le lithium ou le valproate
Prophylaxie des rcidives chez les patients souffrant de trouble bipolaire dont
lpisode maniaque aigu a rpondu lolanzapine (limit 12 mois)

Aux Etats-Unis, une formulation mdicamenteuse associant lolanzapine et la


fluoxtine est indique pour les pisodes dpressifs pharmaco-rsistants.

Mode daction

Lolanzapine est un antagoniste des rcepteurs dopaminergiques D2 essentiellement,


ainsi que D1, D3 et D4, srotoninergiques 5-HT2A et 5-HT2C, cholinergiques
muscariniques, histaminergiques H1 et adrnergiques 1.

Pharmacocintique

Lolanzapine est mtabolise par le foie par glucuronidation (voie principale),en N-


desmthylolanzapine par le CYP1A2 et en 2-hydroxy-mthyl-olanzapine par le
CYP2D6.

La demi-vie dlimination de lolanzapine est denviron 30 heures chez lhomme


jeune. Elle est augmente 50 heures chez lhomme g. Elle semble est
augmente de 30% chez les femmes par rapport aux hommes sous la mme dose.

Effets indsirables

Le principal effet indsirable de lolanzapine est une prise pondrale


importante avec risques dhyperglycmie et/ou de diabte et dhyperlipidmie. Ds la
posologie de 10 15 mg/j chez les patients adultes, ou moins chez les patients gs,
on peut noter un parkinsonisme, donc la perte dun des avantages des
antipsychotiques atypiques. Lolanzapine peut aussi induire une hypotension
orthostatique et des effets anticholinergiques (scheresse bucale, constipation).

Interactions

Lolanzapine tant partiellement mtabolise par les CYP1A2 et 2D6, il existe un


risque dinteractions pharmacocintiques avec le tabac (inducteur du CYP1A2) et la
fluvoxamine (inhibiteur du CYP1A2) et avec les inhibiteurs du CYP2D6 (halopridol
ou fluoxtine, par exemple), mais la glucuronidation jouant un rle important dans le
mtabolisme de lolanzapine, la rpercussion clinique de ces interactions est limite.

59
Posologie

Le traitement peut tre dbut avec 5 10 mg/j dolanzapine, en une prise le soir. En
cas de non rponse ou de rponse partielle, une augmentation de la dose 15 ou 20
mg/j peut tre envisage.
Amisulpride

Lamisulpride est une benzamide structurellement et pharmacologiquement proche


du sulpiride.

Indications

Schizophrnie et autres troubles psychotiques, y compris le traitement


dentretien

Mode daction

Lamisulpride est principalement un antagoniste des rcepteurs dopaminergiques D2


et D3.

Pharmacocintique

Lamisulpride est limin en grande partie sous forme inchange par le rein. Il
nest mtabolis par le foie que de faon mineure.

La demi-vie dlimination est de lordre de 12 heures. Lge avanc et une


insuffisance rnale diminuent la clairance de lamisulpride et peuvent ncessiter une
adaptation posologique.

Effets indsirables

Laugmentation de la prolactinmie est trs frquente, avec amnorrhe


secondaire associe. On peut observer des symptmes extrapyramidaux aux
posologies leves.

Interactions

Le Compendium comporte une longue liste dinteractions avec les antiarythmiques et


dautres mdicaments prescrits en cardiologie, en voquant le risque de torsades de
pointe ou de bradycardie. Il nest pas confirm que lamisulpride fasse courir un plus
grand risque de cardiotoxicit que les autres antipsychotiques, pour lesquels ces
interactions ne sont pas cites.

Posologie

Des doses de 100 mg/j sont utiliser initialement, titrer selon la clinique. En cas de
non rponse ou de rponse partielle, une augmentation de la dose jusqu 1200
mg/j peut tre envisage, selon la littrature (la limite indique en Suisse tant de

60
800 mg/j). Lamisulpride peut tre administr en une prise quotidienne pour des
doses allant jusqu 300 mg/j; des doses suprieures devraient tre administres en
2 prises.

Qutiapine

Indications

Schizophrnie et autres troubles psychotiques, y compris le traitement


dentretien
Episodes maniaques du trouble bipolaire, en monothrapie (durant 12
semaines) ou en association avec le lithium ou le valproate (durant 3 6 semaines)
Episodes dpressifs du trouble bipolaire
Prvention de la rcidive du trouble bipolaire

NB : le Seroquel XR est indiqu pour le traitement daugmentation du


trouble dpressif unipolaire, aprs chec dun traitement antidpresseur en
monothrapie.

Mode daction

La qutiapine est un antagoniste des rcepteurs dopaminergiques D2,


srotoninergiques 5-HT2A, cholinergiques muscariniques, histaminergique H1 et
adrnergiques 1. Son mtabolite actif a aussi une activit 5-HT1A, 5-HT2C, ainsi que
sur le transporteur pr-synaptique de noradrnaline (soit une activit SNRI)

Pharmacocintique

La qutiapine est mtabolise par le foie par le CYP3A4, et dans une


moindre mesure par le CYP2D6, en 2 mtabolites.

La demi-vie dlimination de la qutiapine est de lordre de 7 heures, ce qui


ncessite 2 prises quotidiennes.

Effets indsirables

Les effets indsirables les plus importants sont la somnolence et lhypotension


orthostatique (rarement une scheresse buccale, ou une constipation). La
somnolence est habituellement moins problmatique lors dutilisation de la
formulation retard (Seroquel XR), qui doit tre administre en une prise le soir.

Le risque de prolongement du QTc par la qutiapine est considr modr parmi les
autres antipsychotiques selon la littrature rcente.

61
Interactions

Les mdicaments inhibant le CYP3A4 et le jus de pamplemousse augmentent la


concentration plasmatique de qutiapine. Les mdicaments inducteurs du CYP3A4
diminuent sa concentration plasmatique.

Posologie

Il existe un risque dhypotension significatif linitiation du traitement. Chez ladulte,


le traitement de qutiapine peut tre dbut avec 50 mg le premier jour, 100 mg le
deuxime jour, 200 mg le troisime jour et 300 mg le quatrime jour. A partir du
cinquime jour, la dose quotidienne recommande est de 300 mg 450 mg/j.
Sous forme retard (Seroquel XR), la dose initiale est en gnral de 300 mg/j qui
peut tre augmente par paliers de 300 mg chaque jour si ncessaire.

Sertindole

Indications

Schizophrnie, en cas de rponse thrapeutique insuffisante et/ou une intolrance


au moins un autre antipsychotique

Mode daction

Le sertindole est un antagoniste des rcepteurs dopaminergiques D2 et D3,


srotoninergiques 5-HT2A, 5-HT2C, et adrnergiques 1.

Pharmacocintique

Le sertindole est mtabolis par le foie par le CYP2D6 et le CYP3A4.


La demi-vie dlimination du sertindole est en moyenne de 3 jours.

Effets indsirables

A cause de lallongement du QTc, le sertindole a t retir du march en 1998, un an


aprs son introduction. Il est nouveau commercialis, aprs dcision des autorits
europennes depuis 2005, et de Swissmedic depuis fin 2006. Le sertindole peut
induire une hypotension orthostatique en dbut de traitement.

Interactions

62
Les inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 peuvent tre associs une
augmentation de la concentration plasmatique de sertindole; cette dernire est
diminue par les inducteurs du CYP3A4.

Posologie

La dose initiale est de 4 mg/j et peut tre augmente jusqu 20 mg/j au maximum.

Aripiprazole

Indications

Stabilisation et prvention dpisodes maniaques aigus du trouble bipolaire


de type I

Schizophrnie

Laripiprazole est un des rares antipsychotiques avoir une indication


accepte en Suisse pour les adolescents ( partir de 13 ans)

Mode daction

Laripiprazole est un agoniste partiel des rcepteurs dopaminergiques D2 et


srotoninergiques 5-HT1A et un antagoniste des rcepteurs srotoninergiques 5-
HT2A.

Pharmacocintique

Laripiprazole est mtabolis par le foie par le CYP2D6 et le CYP3A4.

La demi-vie dlimination de laripiprazole est denviron 75 heures chez les


mtabolisateurs extensifs, et de 150 heures chez les mtabolisateurs lents, du
CYP2D6.

Effets indsirables

Laripiprazole peut induire de lagitation et de linsomnie en dbut de traitement, ainsi


quune aggravation des ides dlirantes. Une hypotension orthostatique et des
nauses sont possibles. Laripiprazole naugmente pas significativement la
prolactinmie ni le QTc. Il na pas deffets anticholinergiques et ninduit que rarement
une prise pondrale.

Interactions

63
Les inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 peuvent tre associs une
augmentation de la concentration plasmatique daripiprazole; cette dernire est
diminue par les inducteurs du CYP3A4.

Posologie

Le traitement peut tre introduit avec 5 10 mg/j daripiprazole. La dose quotidienne


maximale autorise est de 30 mg.

Palipridone

Indications

Schizophrnie

Mode daction

La palipridone est un antagoniste des rcepteurs dopaminergiques D2,


srotoninergiques 5-HT2A, histaminergiques H1 et adrnergiques 1.

Pharmacocintique

La palipridone, qui est le mtabolite actif de la rispridone, savoir la 9-


hydroxyrispridone, nest pas mtabolise de manire importante par les isoenzymes
du cytochrome hpatique P450.

La demi-vie dlimination de la palipridone se situe autour de 23 heures.

Effets indsirables

Troubles extrapyramidaux, vertiges, sdation, tachycardie,


hyperprolactinmie, hypotension orthostatique, hypersalivation et prise pondrale
sont des effets indsirables frquents de la palipridone.

Interactions

La palipridone tant surtout mtabolis par le rein avec peu de contribution des
isoenzymes du cytochrome hpatique P450, des interactions mdicamenteuses
pharmacocintiques cliniquement significatives semblent improbables.

Posologie

Chez ladulte, le traitement peut tre dbut avec 3 mg/j de palipridone, et


augment jusqu un maximum de 12 mg/j.

Asnapine

Indications

64
Episodes maniaques aigus du trouble bipolaire de type I

Lindication de lasnapine pour la schizophrnie est reconnue aux Etats-Unis mais


pas par Swissmedic.

Mode daction

Lasnapine est un antagoniste des rcepteurs dopaminergiques D2 et


srotoninergiques 5-HT2A, (et aussi D3, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, et
adrnergiques 2).

Pharmacocintique

Lasnapine est mtabolise essentiellement par le CYP1A2, et dans une


moindre mesure par le CYP2D6 et le CYP3A4.

La demi-vie dlimination de lasnapine se situe autour de 24 heures.

Effets indsirables

Les effets indsirables les plus frquents avec lasnapine sont des effets
extrapyramidaux (dystonie, dyskinsie, parkinsonisme ou akathisie), une sdation,
une agitation, des vertiges, une prise de poids ainsi quune dysgueusie.

Interactions

Parmi les interactions dcrites, celle avec la fluvoxamine (inhibiteur puissant du


CYP1A2) est cliniquement importante et doit amener une adaptation posologique
de lasnapine. Le tabac, inducteur du CYP1A2, peut entraner une rduction de la
concentration plasmatique dasnapine.

Posologie

Chez ladulte, la dose dasnapine recommande est de 10 mg deux fois par jour,
cette dose pouvant tre diminue 5 mg deux fois par jour.

Lurasidone

Indications

Schizophrnie

Certaines donnes soutiendraient lutilisation de la lurasidone pour les pisodes


maniaques et/ou dpressifs dans le contexte de troubles bipolaires; lindication dans

65
la dpression bipolaire est reconnue aux Etats-Unis mais ces indications ne sont pas
reconnues par Swissmedic.

Mode daction

La lurasidone est un antagoniste des rcepteurs dopaminergiques D2,


srotoninergiques 5-HT2A, et aussi 5-HT1A, 5-HT7, et adrnergiques 2.

Pharmacocintique

La lurasidone est essentiellement mtabolise par le CYP3A4.

La demi-vie dlimination de la lurasidone se situe autour de 18 heures.

Effets indsirables

Les effets indsirables les plus frquents avec la lurasidone sont des effets
extrapyramidaux, une sdation, une agitation, ainsi quune diminution de lapptit.

Interactions

La lurasidone est viter en association avec des inhibiteurs du CYP3A4 tels que le
ktoconazole et le diltiazem ou des inducteurs du CYP3A4 tels que larifampicine).

Posologie

Chez ladulte, la dose initiale recommande est de 40 mg par jour en une fois. Cette
dose peut tre augmente jusqu 160 mg/j. La lurasidone se distingue par la
ncessit dtre prise avec un repas (dau moins 350 calories) sous peine dune
mauvaise absorption.

66
Recommandations pour la pratique clinique

Prvention lors de la phase prodromique

La prescription dun antipsychotique dans la phase de transition entre la phase


prodromique et la phase psychotique est une question qui exige encore des tudes
complmentaires afin dvaluer le rapport bnfice/risque de cette stratgie de
prvention. Sur la base des donnes disponibles, on peut proposer si ncessaire une
utilisation de mdicaments cibls sur des symptmes non spcifiques la psychose.

Traitement dun premier pisode de psychose de type schizophrnique

Selon un consensus international, le premier pisode dune psychose nonaffective


est traiter avec des antipsychotiques atypiques. Les doses sont en gnral plus
basses que pour les patients ayant prsent plusieurs pisodes.

La dure du traitement initial, aprs rmission des symptmes positifs durant les 6
8 premires semaines, est de 1 2 ans, mais doit tre guide par lvolution clinique.

Traitement dun pisode rcurrent de psychose de type schizophrnique

La rgle est de rinstaurer lantipsychotique qui avait induit la rmission durant le


dernier pisode, s'il y a eu une interruption du traitement. Souvent, on arrive une
rmission avec le mme antipsychotique, mais le dosage peut ncessiter une
adaptation vers le haut.

Si un nouvel pisode survient sans interruption de traitement et avec une bonne


observance, le traitement doit tre rvalu (surveillance plasmatique, changement
ou adjonction dun mdicament). Il faut toujours aussi exclure des effets des drogues
(par ex. cannabis ou cocane).

Traitement lors de rponse partielle ou de rsistance au traitement

Dans le cas dune rponse partielle de la psychose ou dune nonrponse, 2


stratgies sont envisageables: lutilisation de la clozapine en monothrapie ou la
combinaison de deux antipsychotiques.

Clozapine en monothrapie

La dcision dintroduire la clozapine peut tre prise aprs un ou deux essais avec un
antipsychotique atypique, dune dure suffisante et un dosage suffisant (confirm
par une surveillance plasmatique). Parfois, une amlioration clinique substantielle
peut survenir jusqu une anne, voire davantage, aprs lintroduction de la
clozapine lors de troubles schizophrniques rsistants.

67
Combinaison de deux antipsychotiques

Au cas o le traitement de clozapine nest pas associ une rponse clinique


satisfaisante, une combinaison avec un autre antipsychotique est envisageable. Sur
le plan de la configuration des modes daction, il est raisonnable de choisir la
rispridone, lamisulpride ou laripiprazole, voire lhalopridol, en association avec la
clozapine. Lefficacit de lassociation dantipsychotiques a t peu tudie. Elle
semble faible.

Utilisation des formes dpts

Cave: un traitement avec un antipsychotique ne devrait jamais tre dbut


avec une forme dpt.

Pour le passage dun antipsychotique sous forme orale une forme dpt, il faut
tenir compte la fois de leffet de premier passage hpatique et du nombre de jours
sparant les injections. Une demi-vie pratique de 3 semaines peut tre utilise pour
la forme dpt des antipsychotiques typiques, ce qui implique que ltat dquilibre
est atteint aprs environ 3 mois. De manire gnrale, pour tenir compte des
diffrences interindividuelles de pharmacocintique et de pharmacodynamique, la
premire dose dun antipsychotique typique sous forme dpt devrait tre de 75%
seulement de la posologie calcule, afin de minimiser les effets indsirables
potentiels.

La forme dpt de lhalopridol est administre raison de 50 300 mg toutes les


4 semaines. Chez ladulte, la dose dhalopridol dpt peut se calculer en multipliant
la dose orale quotidienne par un facteur de 20. Ainsi, une posologie dhalopridol de
5 mg/j par voie orale correspond 100 mg sous forme dpt.

La forme dpt du flupentixol est administre raison de 20 40 mg toutes les 2


semaines. Le flupentixol dpt constitue un cas particulier, car la forme orale est un
mlange 1:1 de deux isomres, le cis(Z)- flupentixol (actif) et le trans(E)-flupentixol
(inactif), tandis que la forme dpt ne contient que lisomre actif. Ainsi une
posologie deflupentixol de 10 mg/j par voie orale correspond 25 mg sous forme
dpt. Chez ladulte, la dose de flupentixol dpt peut se calculer en multipliant la
dose orale quotidienne par un facteur de 5.

La forme dpt du zuclopenthixol est administre raison de 100 400 mg toutes


les 2 semaines. Chez ladulte, la dose de zuclopenthixol dpt peut se calculer en
multipliant la dose orale quotidienne par un facteur de 5. Ainsi, une posologie de
zuclopenthixol de 10 mg/j par voie orale correspond 50 mg sous forme dpt.

La forme dpt de la rispridone se prsente sous forme de flacons de 25 mg, 37,5


mg ou 50 mg. Elle ne doit tre mlange aucune autre solution. Dans une premire
phase aprs ladministration, seule une petite quantit du principe actif est libre
(moins de 1% de la dose). La libration du principe actif a lieu aprs une phase de
latence de 3 semaines et la concentration plasmatique reste constante jusqu' 4 6

68
semaines aprs la dernire injection. Ladministration doit tre rpte toutes les 2
semaines. On peut considrer que 2 3 mg/j de rispridone par voie orale
correspondent 25 mg, plus de 3 mg/j 5 mg/j 37,5 mg et plus de 5 mg/j 50 mg
de la forme dpt.

La forme dpt de la palipridone se prsente sous forme de seringues pr-


remplies contenant 25, 50, 75, 100 ou 150 mg. Le schma thrapeutique comporte
une dose initiale de 150 mg, suivie dune dose de 100 mg aprs une semaine, les
deux administres dans le muscle deltode. La dose dentretien mensuelle
recommande est de 75 mg. Aprs la deuxime dose, les doses dentretien
mensuelles peuvent tre administres dans le muscle deltode ou dans le muscle
fessier

La forme dpt daripiprazole est disponible en Suisse depuis fin 2014. Il existe
sous forme de flacons contenant 300 ou 400 mg et est administrer mensuellement.

Une mesure de la concentration plasmatique peut tre utile chez certains patients
chez lesquels le traitement est difficile quilibrer. Le prlvement sanguin se fait 7
jours aprs linjection et/ou immdiatement avant la nouvelle injection de
lantipsychotique dpt. La mesure de ces deux concentrations permet dvaluer
limportance de la fluctuation entre les concentrations maximales et minimales.

Traitement des effets indsirables des antipsychotiques

Effets indsirables antidopaminergiques

Une dystonie aigu peut tre aggrave par une tension motionnelle forte
(angoisse), raison pour laquellela combinaison de lantipsychotique avec un
anxiolytique (benzodiazpine) est parfois conseille durant les premiers jours dun
tat psychotique aigu. Pour le traitement dune dystonie aigu, Il faut donner un
anticholinergique tel que le bipridne, par voie parentrale si la musculature
pharyngo-larynge est implique (risques de fausses routes et/ou darrt
respiratoire).

Pour le traitement dune akathisie, une rduction de la dose de lantipsychotique ou


un changement de molculeest indiqu. Les benzodiazpines apportent parfois un
soulagement. La prescription dun -bloquant lipophile tel que le propranolol peut
tre envisage.

Pour le traitement du syndrome parkinsonien (ou parkinsonisme), une rduction


de la dose de lantipsychotique ou un changement de molcule est indiqu. La
prescription dun anticholinergique tel que le bipridne est possible pour une dure
limite.
Le traitement des dyskinsies tardives pose beaucoup de problmes, mme sil
existe un pourcentage de rmission spontane. En cas dirrversibilit ou de risque
de pjoration, lintroduction de la clozapine est indique. Lutilisation rgulire de
lchelle Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) durant un traitement avec
des antipsychotiques est recommande.

69
Le syndrome neuroleptique malin ncessite un arrt immdiat du traitement
antipsychotique et le transfert du patient dans une unit de soins intensifs.

Il ny a pas de traitement efficace des dysfonctions cognitives.

Effets indsirables anticholinergiques muscariniques, antihistaminergiques et


antiadrnergiques centraux

Ltat confusionnel (delirium) et les crises comitiales ncessitent une rduction de


la dose de lantipsychotique ou un changement de molcule. Le blocage des
rcepteurs cholinergiques muscariniques a comme risques majeurs une tachycardie,
un glaucome, un ilus, une constipation ou une rtention urinaire, situations qui ont
chacune leurs rgles de traitement. Les dysfonctions cognitives sont surtout dues
laction anticholinergique, mais les stimulants des systmes cholinergiques se sont
rvls inefficaces.

Examens lors dun traitement antipsychotique

Avant la premire prescription dun antipsychotique, il est ncessaire de faire


une anamnse par rapport aux antcdents de maladies neurologiques et de
diabte. Il faut mesurer le poids et la taille, la tension artrielle et la frquence
cardiaque et raliser un examen neurologique pour exclure un parkinsonisme.

Le bilan initial comporte aussi un ECG, une formule sanguine complte, une
glycmie jeun, un profil lipidique et les transaminases.

La mesure du poids corporel est rpter chaque mois en dbut de traitement


afin de ne pas laisser sinstaller une prise de poids massive. Lors dun traitement
long terme, les examens mentionns ci-dessus sont rpter selon lvolution
clinique et les valeurs des examens paracliniques.

Rfrences

Hasan A. et al.: World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP)


guidelines for biological treatment of schizophrenia, part 1: update 2012 on the acute
treatment of schizophrenia and the management of treatment resistance. World J.
Biol. Psychiat. 13(5):318-378,2012.

Hasan A. et al.: World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP)


guidelines for biological treatment of schizophrenia, prt 2: update 2012 on the long-
term treatment of schizophrenia and management of antipsychotic-induced side
effects. World J. Biol. Psychiat. 14(1):2-44,2013.

Leucht S. et al.: Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in


schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 382(9896):951-962,2013.

Stahl S.M. et al.: Meta-guidelines for the management of patients with


schizophrenia. CNS Spectr. 18(3):150-162,2013.

70
4. ANXIOLYTIQUES

Gnralits
UN PEU DHISTOIRE
Depuis lAntiquit, des boissons alcoolises et des potions contenant du laudanum et diverses plantes
ont t utilises pour induire le sommeil. Au milieu du XIXme sicle, le bromure a t le premier
produit tre introduit spcifiquement en tant que sdatif et, rapidement, en tant quhypnotique. Les
sels de brome ont joui dune telle faveur comme sdatifs que les consquences toxiques, le
bromisme, ont t trs frquentes. Lhydrate de chloral, le paraldhyde, lurthane et le sulfonalone
ont t utiliss avant lintroduction du barbital en 1903 et du phnobarbital (Luminal) en 1912. Leur
succs a t lorigine de la synthse et de lexprimentation de plus de 2'500 barbituriques, parmi
lesquels environ 50 ont t commercialiss. Les barbituriques ont tellement domin la scne que,
avant 1960, moins dune douzaine dautres sdatifs et hypnotiques ont t commercialiss avec
succs. Parmi les substances non drives de lacide barbiturique, on peut citer la thalidomide, qui a
atteint une triste clbrit et qui a t propose la fin des annes 1950 en tant que somnifre
apparemment bien actif et dpourvu de toxicit aigu.
Le faible cart entre les proprits sdatives, hypnotiques et anesthsiques dune part, et
anticonvulsivantes dautre part, observ avec le phnobarbital a conduit rechercher des produits
possdant des effets plus slectifs au niveau du systme nerveux. Cest la raison pour laquelle des
antipileptiques relativement peu sdatifs, tels que la phnytone et la trimthadione, ont t
dvelopps la fin des annes 1930 et au dbut des annes 1940. Lapparition de la chlorpromazine
et du mprobamate au dbut des annes 1950, avec leur effet permettant dapprivoiser les
animaux de laboratoire, et le dveloppement de mthodes de plus en plus sophistiques pour valuer
les effets comportementaux des mdicaments ont permis en 1957 la synthse du chlordiazpoxide

(Librium ) par L.H. Sternbach de F. Hoffmann-La Roche Ble et la dcouverte de son profil daction
par L.O. Randall. En 1961, lintroduction du chlordiazpoxide en pratique clinique a inaugur lre des

benzodiazpines; trois ans aprs apparat le diazpam (Valium ), puis loxazpam (Seresta ) et le

nitrazpam (Mogadon ). Depuis lors, plus de 3'000 molcules ont t synthtises, plus de 120 ont
t testes quant leur activit biologique, et environ 35 sont utilises en thrapeutique dans le
monde. Les benzodiazpines ont trs rapidement remplac les barbituriques et le mprobamate, et
sont finalement, ds 1970, les mdicaments les plus prescrits. (Daprs Hobbs et al)

Agonistes GABAergiques : benzodiazpines, zolpidem, zopiclone,


barbituriques

Mcanisme daction

Les benzodiazpines (BZD) sont des agonistes GABAergiques qui agissent


comme modulateurs allostriques positifs en se liant au rcepteur GABA-A. Il s'agit
d'un rcepteur du type canal chlore. Le site de liaison des BZD se situe sur le
rcepteur GABA-A, mais est distinct de celui du GABA (acide gamma-amino-
butyrique). En l'absence de GABA, les BZD n'ont aucun effet sur le rcepteur. En
revanche, en combinaison, le GABA et les BZD permettent d'augmenter la
conductance au chlore au-del de la limite naturelle impose au GABA. Cette activit
pharmacologique explique les 6 proprits des BZD, savoir leur effet sdatif,
hypnotique, anxiolytique, anticonvulsivant, myorelaxant et amnsiant.
Il existe un antagoniste laction des BZD, le flumaznil.

71
Le zolpidem est une imidazopyridine action hypnotique, indique uniquement dans
les troubles du sommeil. Sans parent chimique avec les BZD, le zolpidem se fixe
galement sur le rcepteur GABA-A, prfrentiellement ceux qui possdent une
sous-unit 1. Il est donc fonctionnellement un modulateur allostrique GABAergique
et en possde potentiellement les mmes effets et effets indsirables.

Le zopiclone est un hypnotique du groupe des cyclopyrrolones ayant


galement une forte affinit pour le rcepteur GABA-A. Les limitations d'emploi sont
similaires celles des BZD.

Sauf dans quelques situations particulires, dont l'pilepsie, l'administration de


barbituriques, galement des modulateurs allostriques du rcepteur GABA-A,
n'est plus recommande compte tenu de leur marge thrapeutique trop troite.

En clinique, les BZD sont utilises comme sdatifs/hypnotiques et


anxiolytiques, mais galement comme inducteurs de lanesthsie, pour la
sdation lors d'examens invasifs ou d'interventions de petite chirurgie, comme
antipileptiques et parfois comme myorelaxants.

Leur bonne tolrabilit et le nombre limit d'interactions pharmacocintiques en font


une comdication de choix chaque fois qu'un effet sdatif et/ou anxiolytique rapide
est recherch. Cependant, au cours des dernires annes, une prise de conscience
plus gnrale des problmes de dpendance aux BZD a entran une restriction de
leur utilisation. Malgr tout, 50% des patients adresss une structure intra- ou
extra-hospitalire psychiatrique Genve consommeraient des BZD avant leur
admission.

Effets indsirables et surdosages

Il s'agit gnralement deffets indsirables pharmacologiques (type A), c'est--


dire dun surcrot deffets pharmacologiques: somnolence, fatigue, faiblesse
musculaire, ataxie, vertiges, troubles de la coordination, amnsie antrograde (de
fixation).
L'amnsie antrograde peut en principe survenir avec toutes les BZD, mais
elle est plus frquente des doses leves, avec des BZD courte demi-vie et
forte lipophilicit (passage rapide au niveau de la barrire hmato encphalique), lors
des premires prises et chez des sujets souffrant dj de troubles mnsiques.
Lamnsie antrograde est systmatique aux doses utilises en anesthsiologie.

Les enfants et les personnes ges sont particulirement sensibles, et prsentent


parfois des effets paradoxaux sous forme d'tats d'excitation avec dsinhibition,
parfois avec confusion. Ces effets ne sont rencontrs que trs rarement chez
l'adulte.

Les effets indsirables graves comprennent la dpression respiratoire et le coma.


Ces effets sont rares et surviennent en prsence de facteurs de risques tels que
surdosage ou prise de multiples BZD, prise concomitante dautres substances

72
inhibant le systme nerveux central (alcool ou opiodes) ou comorbidits respiratoires
(broncho-pneumopathie chronique obstructive, apne centrale, insuffisance
cardiaque dcompense).

Le flumaznil nest utilis que dans les situations durgence pour le diagnostic
dun coma lorsquune BZD est suspecte.
Tous ces effets indsirables sont galement observables sous zolpidem et zopiclone
particulirement en surdosages.

Pharmacodpendance et toxicomanie

Un phnomne de tolrance, c'est--dire l'puisement de l'effet


recherch et la ncessit d'augmenter les doses pour obtenir cet effet, est bien dcrit
et frquemment observ, particulirement dans les troubles du sommeil.

Une dpendance pharmacologique sinstalle galement avec un risque de sevrage,


se manifestant par agitation, excitation, tremblements, convulsions, et/ou insomnie,
et/ou anxit. Il convient donc de diminuer progressivement la dose journalire lors
d'un arrt de traitement. Il ne semble pas exister ce propos de diffrence qualitative
entre BZD longue ou courte demi-vie, si ce n'est que, pour ces dernires, les
manifestations de sevrage apparaissent plus prcocement, et sont souvent plus
intenses parce que moins tales dans le temps.
Un phnomne de dpendance psychologique nest pas rare chez les patients
anxieux, dans le sens o les BZD deviennent le recours privilgi lors des moments
danxit.

La toxicomanie aux BZD comme seules substances est relativement peu frquente.
Ces mdicaments sont nanmoins souvent recherchs par des toxicomanes en tat
de manque dautres substances pour pallier aux manifestations de sevrage.

Les phnomnes de tolrance, de dpendance et le potentiel addictif sont les


mmes pour le zolpidem et le zopiclone.

Les BZD font partie des substances partiellement soustraites au contrle des
stupfiants. Elles se prescrivent sur une ordonnance standard pour une dure dun
mois, renouvelable pour 6 mois sur la base dune justification mdicale.
A Genve, la directive sur la prise en charge mdicamenteuse des personnes
toxicodpendantes de la Direction gnrale de la sant (DGS) de juillet 2013 stipule
que seuls loxazpam, le clorazpate et le clonazpam peuvent tre prescrits des
fins de traitement dune toxicodpendance aux benzodiazpines.
Les mdecins qui souhaitent prendre en charge des personnes toxicodpendantes
en ambulatoire doivent demander une autorisation au mdecin cantonal et annoncer
tout traitement de stupfiants pour une dpendance au moyen dun formulaire de
contrle des addictions.

Pharmacocintique

Le mtabolisme des BZD, du zolpidem et du zopiclone est essentiellement


hpatique, donnant naissance par oxydation des composs actifs, qui sont ensuite

73
dans leur grande majorit limins par le rein sous forme glucuroconjugue inactive.
L'oxazpam et le lorazpam subissent essentiellement une glucuroconjugaison et
n'ont pas de mtabolites actifs.

Il est frquent de classer les BZD en fonction de leur demi-vie d'limination.


Certaines BZD ont des mtabolites actifs dont la demi-vie d'limination est plus
longue que celle de la molcule-mre; certains mtabolites ont dailleurs t
commercialiss. Ainsi, le clorazpate (t1/2 = quelques minutes), qui est un
promdicament, a pour mtabolites le N-desmthyldiazpam ou nordiazpam (t1/2 =
30-150 h) et l'oxazpam (t1/2 = 8 h).

La demi-vie d'limination des BZD ne reflte pas ncessairement la dure de


leur effet clinique. En effet, la facilit du principe actif pntrer dans le systme
nerveux central et en ressortir pour se distribuer dans le tissu adipeux joue aussi
un rle important dans ce contexte. Il semble donc que la lipophilicit de ces
mdicaments est un facteur dterminant la dure de leur action.

Dans les tableaux, la demi-vie indique est une valeur moyenne. Il ne faut pasoublier
que de fortes variations interindividuelles peuvent tre observes, en particulier chez
les personnes ges. Il en va de mme pour les mtabolites actifs.

Les formes galniques oro-dispersibles, dites Expidet , facilitent la dissolution des


comprims, mais nacclrent pas la vitesse dabsorption digestive.

Interactions

Dans l'ensemble, les interactions de type pharmacocintique sont rares. Il existe


quelques exceptions, plus particulirement avec le midazolam qui est mtabolis
par le CYP3A4 et dont la clairance hpatique est diminue en prsence dinhibiteurs
de cette isoenzyme.

Une interaction pharmacodynamique entre les BZD et dautres substances


diminuant la vigilance et lattention est souvent observe. Il faut faire particulirement
attention l'alcool, qui accentue leur effet, puisquil est partiellement gabaergique.
Il existe une discussion dans la littrature sur un risque dhypotension et de collapsus
cardiovasculaire d ladministration simultane de BZD et de clozapine. Les cas
dcrits dans la littrature ne permettent souvent pas dtre conclusif sur la part
rciproque des 2 mdicaments en prsence, savoir que la clozapine est
hypotensive et tachycardisante en soi et que les benzodiazpines taient prises
hautes doses (quivalent de 10 mg de clonazpam). La coadministration de
clozapine et de BZD peut se concevoir, en pratique clinique. Cependant, les signes
vitaux sont surveiller quotidiennement et cette coprescription devrait se limiter au
milieu hospitalier et pour le traitement dtats aigus.

74
Puissance et quivalences des benzodiazpines

Puissance et quivalences des benzodiazpines


DCI Propositions
Alprazolam 1 mg
Bromazpam 6 mg
chlordiazpoxide 20 - 50 mg
Clobazam 20 - 40 mg
Clonazpam 1 mg
Clorazpate 15 mg
Diazepam 5 - 10 mg
Lorazpam 2 mg
Oxazpam 20 - 40 mg
Prazpam 20 mg

Flunitrazpam 0,5 - 1 mg
Flurazpam 15 - 30 mg
Lormtazpam 2 mg
Nitrazpam 5 - 10 mg
Tmazpam 20 - 40 mg
Triazolam 0,5 - 1 mg
Le tableau ci-dessus rsume lavis de plusieurs auteurs quant aux quivalences de posologie (donc
la puissance) des benzodiazpines. Ces valeurs restent approximatives, mais elles sont utiles pour le
clinicien.

Indications et choix de mdicaments

Pour mmoire, lindication dun mdicament correspond lautorisation de


mise sur le march dlivre, en Suisse, par Swissmedic. Elle dfinit le cadre
pour la prise en charge par lassurance maladie de base.

Troubles anxieux : trouble anxieux gnralis (TAG), phobie sociale, trouble


panique, trouble obsessionnel-compulsif (TOC).

La place des BZD dans le traitement des troubles anxieux a diminu durant la
dernire dcennie, au profit de la prescription des inhibiteurs slectifs de la recapture
de la srotonine, actuellement prescrits en premire intention dans le TAG, la phobie
sociale et le TOC, lorsquun traitement pharmacologique est envisag.
Compte tenu des phnomnes de tolrance et de dpendance, la place des BZD
devrait tre limite aux phases danxit aigu. La prescription ne devrait pas
dpasser 3 mois, sans rvaluation. Les BZD tant des molcules relativement
anciennes, les indications mentionnes par Swissmedic, qui nont pas t
rvalues, ne correspondent plus aux catgories diagnostiques utilises
aujourdhui.
Lalprazolam, le bromazpam, le chlordiazpoxide, le clorazpate, le clobazam, la
prazpam et le diazpam ont lindication anxiolytique .

75
A noter que lalprazolam est la BZD sur laquelle on dispose du plus grand
nombre de donnes dans le trouble panique et quil en a lindication spcifique
en Suisse.

Exemple de molcules
DCI Posologie t1/2
alprazolam 0,25 - 6 mg/j 15 h
bromazpam 1,5 - 36 mg/j 20 h
clorazpate 5 - 200 mg/j 30h
oxazpam 30 - 120 mg/j 8h
lorazpam 1-7,5 mg/j 12-16h
* Le clorazpate est un promdicament; la demi-vie dlimination de son principal
mtabolite actif, le N-desmthyldiazpam, varie entre 30 et 150 heures.

Etats dagitation

Les BZD peuvent tre utilises pour le traitement de lagitation dans le cadre
de troubles de la personnalit, d'tats maniaques ou d'pisodes aigus de
schizophrnie. Il ne s'agit donc pas de traiter le trouble de fond, mais d'en corriger
temporairement certaines manifestations.

DCI Posologie t1/2


clorazpate * 10 - 200 mg/j 30 h
clonazpam ** 1 - 20 mg/j 30 h
lorazpam 2 - 10 mg/j 15 h

76
* Le clorazpate est un promdicament; la demi-vie dlimination de son
principal mtabolite actif, le N-desmthyldiazpam, varie entre 30 et 150 heures.
** Le clonazpam est enregistr en Suisse comme antipileptique. Il est cependant
parfois utilis dans les tats maniaques par voie orale ou sous forme d'injection
intramusculaire.

Troubles du sommeil

Avant toute prescription d'un somnifre, il faut rechercher un trouble du


sommeil comorbide (maladie psychiatrique ou physique sous-jacente) et explorer
lhygine du sommeil.

La prescription dun hypnotique but symptomatique devrait se limiter 1 mois avant


une rvaluation, en raison du risque de tolrance et de dpendance.
Lorsque les troubles du sommeil sont la consquence d'une maladie
psychiatrique, il faut d'abord traiter l'affection de base. Ainsi par exemple, un patient
peut retrouver un sommeil quasiment normal aprs ladministration d'un
antipsychotique incisif et non sdatif pour le traitement d'une dcompensation
psychotique. Le mme raisonnement est valable pour la dpression, cause trs
frquente de troubles du sommeil.

Dans la pratique de tous les jours, la diffrence entre troubles de


l'endormissement ou rveils multiples est rarement faite et les patients ont tendance
consommer la BZD "qui leur convient" le mieux. Il est d'ailleurs parfaitement vrai
que certains patients tolrent mieux certains mdicaments que d'autres et le passage
d'une BZD une autre, chez les patients qui en consomment depuis longtemps,
nest pas forcment ncessaire.

Le choix peut porter sur des molcules courte demi-vie qui ont lavantage
dentraner peu de sdation rsiduelle et damnsie aux posologies standard. Le
zolpidem et le zopiclone en sont des exemples. En cas dinsomnie de maintien, le
flurazpam est prfrable de par sa plus longue demi-vie, mais les effets rsiduels le
lendemain, de mme que lamnsie, sont plus marqus.

Troubles de lendormissement
DCI Posologie t1/2
zopiclone 7.5 mg/j 5h
zolpidem 5 - 10 mg/j 2,5 h

Rveils multiples
DCI Posologie t1/2
flurazpam 15 - 30 mg/j 40-100 h
*Le flurazpam est un promdicament; un mtabolite actif, lhydroxythylflurazpam,
a une demi-vie dlimination denviron 1 heure; un autre mtabolite actif, le N-
dsalkylflurazpam, a une demi-vie dlimination de 40 100 heures.

Dans les cas de manie, le clonazpam ou le lorazpam peuvent tre utiliss une
posologie de 2 20 mg/j en association aux autres mdicaments psychotropes, afin

77
dassurer un nombre dheures de sommeil minimum. En effet, le manque de sommeil
est un facteur aggravant des tats maniaques.

Pour la pratique :

Arrt des benzodiazpines

Larrt des BZD devrait tre progressif, sur moins dune semaine en cas de
consommation de courte dure. On peut diminuer la dose de 50% tous les deux
jours. En cas de consommation de longue dure, le sevrage sera plus progressif,
adapter selon la clinique. Les sevrages sont de svrit variable, pouvant se passer
sans problme ou exiger une hospitalisation. La dure du traitement, la posologie et
la comorbidit psychiatrique ou physique sont des facteurs qui permettent une
certaine prdiction de la svrit des sevrages. Une minorit de patients se plaignent
de manifestations attribues au sevrage durant des priodes pouvant aller jusqu
plusieurs semaines, voire mois. Il ne faut idalement pas radministrer de BZD une
personne qui sest sevre antrieurement avec difficults dun tel traitement.

Prgabaline

Mcanisme daction et efficacit

La prgabaline, comme la gabapentine, bloque des rcepteurs ioniques coupls un


canal calcique en se liant une sous-unit spcifique (21). Le blocage de ces
canaux diminue lexcitabilit pr-synaptique et entrane une libration de GABA, non
synaptique, lorigine de son efficacit dans lpilepsie et dans le traitement des
troubles anxieux.

En Suisse, la prgabaline est enregistre pour letraitement du trouble anxieux


gnralis de ladulte mais non la gabapentine.

Globalement, la prgabaline est considre comme efficace dans le traitement et de


la prvention du TAG. A noter toutefois que le niveau de preuves est celui dopinions
dexperts et dexpriences cliniques dautorits reconnues.
En outre, elle pourrait avoir un effet bnfique sur les troubles du sommeil associs.

Les autres indications de la prgabaline sont la douleur neuropathique priphrique


ou centrale.

Pharmacocintique

La prgabaline est essentiellement limine sous forme inchange par le rein et sa


demi-vie dlimination est de 6 heures.
De ce fait, le potentiel dinteractions mdicamenteuses est faible.
En cas dinsuffisance rnale, la posologie de prgabaline doit tre adapte (tableau
de dosage disponible dans la monographie, Swissmedic.ch)

78
Effets indsirables

Somnolence et vertiges sont les effets indsirables les plus frquents, suivis
ddmes des membres infrieurs.
A long terme, on note une prise de poids chez environ 20% des patients.
A noter quun syndrome de sevrage est frquemment dcrit larrt de la
prgabaline qui doit donc tre diminue progressivement.

Posologie

La posologie initiale de prgabaline est de 150 mg/j rpartis en 2 ou 3 doses. La


posologie maximale est de 600 mg/j et les augmentations de dose devraient se faire
par paliers dune semaine.

Rfrences

Baldwin D.S. et al.: Evidence-based pharmacological treatment of anxiety disorders,


post-traumatic stress disorder and obsessive-compulsive disorder: a revision of the
2005 guidelines from the British Association for Psychopharmacology. J.
Psychopharmacol. 28(5):403-439,2014.
Buoli M. et al.: New approaches to the pharmacological management of generalized
anxiety disorder. Expert Opin. Pharmacother. 14(2):175-184,2013.
Moylan S. et al.:The efficacy and safety of alprazolam versus other benzodiazepines
in the treatment of panic disorder. J. Clin. Psychopharmacol. 31(5):647-652,2011

79
5. MEDICAMENTS DES ADDICTIONS

Gnralits
Les indications cliniques des mdicaments des addictions portent sur le traitement
symptomatique des manifestations dun sevrage et sur la prvention de la reprise de
la consommation. Il ny a pas de traitement qui permette une protection des effets
toxiques des drogues tout en continuant de les consommer, savoir que les
antioxydants et les prparations de vitamines lors de tabagisme se sont rvls de
peu dutilit, au mme titre que les anciens produits qualifis de protecteurs du
foie.

Les consommations multiples chez les patients prsentant une addiction


doivent faire envisager une stratgie thrapeutique prenant en compte les
symptmes de sevrage aux diffrentes substances consommes ainsi que
lincidence des effets des substances toujours consommes sur les mdicaments
prescrits.

Le traitement des symptmes de sevrage se fait soit avec des mdicaments qui ont
une tolrance croise avec la drogue considre (benzodiazpines lors de sevrage
dalcool, opiacs lors de sevrage dopiacs, nicotine lors de sevrage de tabac), ou
avec des mdicaments ayant un mode daction diffrent (antipileptiques lors de
sevrage dalcool, agonistes 2-adrnergiques lors de sevrage dopiacs,
antidpresseurs lors de sevrage de tabac).

Pour le traitement de maintien de labstinence, on prescrit des traitements de


substitutions qui ont un mode daction comparable celui des substances dont
labstinence est indique (buprnorphine, hrone, mthadone, nicotine), ou des
mdicaments antagonistes ou agonistes partiels de ces substances (naltrexone
comme antagoniste opiac et varnicline comme agoniste partiel nicotinique), ou des
traitements agissant sur lapptence la consommation de ces substances
(acamprosate et naltrexone pour lalcool, bupropion pour le tabac, topiramate en
usage hors indication dcrit pour lalcool, le tabac et la cocane). Un traitement
aversif, le disulfiram, conserve quelques indications strictes, mdico-lgales
notamment, lapproche motivationnelle intgrative tant privilgie pour un maintien
de labstinence au long cours.

Acamprosate

Indication

Ce driv de lhomotaurine est prescrit pour le maintien de labstinence thylique par


rduction de lapptence lalcool, dbuter aprs 5 jours dabstinence, en
association dautres mesures thrapeutiques.

80
Mode daction

Lacamprosate influence la neurotransmission glutamatergique et pourrait aussi


augmenter la libration de taurine, interfrer avec les canaux calciques et avoir des
effets GABAergiques. Une hyperactivit glutamatergique survient lors de sevrage
dalcool et la sensation de manque pourrait aussi impliquer le systme
glutamatergique.

Posologie

La posologie dacamprosate est de 3 x 600 mg/j (soit 3 x 2 comprims de 300 mg).


Lacamprosate, limin par le rein, s'accumule lors d'insuffisance rnale.

Effets indsirables

L'acamprosate n'est pas sdatif et altre peu les performances de conduite


automobile. Des diarrhes et une flatulence, le plus souvent en dbut de traitement,
sont parfois rapportes.

Interactions

L'acamprosate n'influence pas la clairance de lalcool et ninteragit pas avec le


disulfiram.

Benzodiazpines

Indication

Lors dun sevrage dalcool, les benzodiazpines sont utilises pour viter lapparition
dun syndrome de sevrage.
Privilgier une molcule demi-vie moyenne (potentiel addictogne rduit) et
mtabolise par glucuroconjugaison (pouvant tre utilis lors dinsuffisance
hpatique, ce qui est frquent chez les patients alcooliques), comme loxazpam par
exemple.

Posologie

Une prise 4x/j pendant 5 jours est recommande suivie dun schma dgressif en
cas de sevrage noncompliqu en ambulatoire. Si le sevrage se droule en milieu
hospitalier, privilgier une prescription selon un score de sevrage, par exemple CIWA
(Clinical Institute Withdrawal Assessment). La dure de prescription doit tre la plus
courte possible afin dviter linstallation dune tolrance, voire une dpendance aux
benzodiazpines.

81
Buprnorphine

Indication

La buprnorphine est enregistre en Suisse comme traitement de substitution dans


la dpendance aux opiacs sous forme de Subutex.

Mode daction

Cet opiac semi-synthtique est 25 50 fois plus puissant que la morphine. La


buprnorphine tant un agoniste partiel des rcepteurs aux opiacs de type , il est
difficile d'obtenir des effets aigus d'euphorie, ce qui rduirait son usage dtourn. La
buprnorphine est un antagoniste des rcepteurs kappa et delta. En prise continue,
elle empche efficacement les effets subjectifs et objectifs d'une prise de morphine,
mme lorsque les sujets augmentent la dose; ce traitement est donc bien accept
par les patients dpendants aux opiacs qui souhaitent une abstinence totale.

Posologie
La buprnorphine est trs mal absorbe au niveau gastro-intestinal cause d'un
effet de premier passage de l'ordre de 95% ou plus et doit donc absolument tre
prise par voie sublinguale. Il faut garder le comprim sous la langue pendant 5 7
minutes. La demi-vie plasmatique est courte, de l'ordre de 5 heures, mais l'effet est
durable cause de la forte affinit pour les rcepteurs .

Les quivalences entre opiodes sont relatives et dpendent de leur indication. Dans
le contexte de laddictologie, on considre que la buprnorphine 0,4 mg par voie
sublinguale quivaut 30 mg de morphine par voie orale. Dans le traitement des
manifestations de sevrage aux opiacs, la posologie de buprnorphine est de 4 8
mg le premier jour par voie sublinguale. La buprnorphine serait plus efficace que la
clonidine.
Elle est galement prescrite pour le traitement de substitution chez les patients
dpendants aux opiacs. Un comprim de 16 mg de buprnorphine correspond
environ 60 mg de mthadone. La posologie minimale efficace de buprnorphine est
de 2 mg/j, la posologie usuelle se situant entre 8 et 16 mg/j. L'augmentation de la
posologie au-del de 16 20 mg/j ne donne pas de meilleurs effets.

Dans la gestion de lantalgie des patients dpendants aux opiacs sous substitution
par buprnorphine, une augmentation de la dose de buprnorphine ( vise
antalgique et en fonction de la rponse clinique) est privilgier ladjonction
dautres traitements antalgiques.

Effets indsirables

Vertiges, constipation, nauses, vomissements, asthnie, obnubilation et


sudations sont frquents.

Comme tout opiac, la buprnorphine induit une tolrance physique avecrisque de


syndrome de sevrage larrt.

82
Interactions

La buprnorphine est essentiellement mtabolise par glucuroconjugaison,


ds lors on ne sattend pas un risque majeur dinteractions pharmacocintiques.
Toutefois, le CYP3A4 est une voie mtabolique mineure de la buprnorphine et par
consquent, des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 peuvent influencer son
mtabolisme.

Surdosage

Les patients sous traitement de substitution par la buprnorphine s'injectent parfois le


mdicament. Le risque de dcs par dpression respiratoire est trs faible lors de
surdosage en monothrapie.

Bupropion

Indication

Cet antidpresseur est aussi enregistr en Suisse dans le traitement de la


dpendance la nicotine titre dadjuvant pendant le sevrage tabagique .
Lefficacit plus de 6 mois est trs modeste. Une prcaution est observer chez
les patients souffrants de troubles psychiatriques, notamment anxio-dpressifs, en
raison du risque de polymdication antidpressive et des effets indsirables
psychiques entre autres (cf. paragraphe effets indsirables).

Mode daction

Le bupropion inhibe la recapture de la noradrnaline et de la dopamine.

Posologie

La dose initiale de bupropion est de 150 mg/j pendant 6 jours, puis 2 x 150 mg/j. La
dose unique maximale ne doit pas tre suprieure 150 mg, et la posologie ne
devrait pas dpasser 300 mg/j cause du risque de crise pileptique.

Effets indsirables

Des ractions dhypersensibilit telles que lurticaire sont frquentes.


Insomnie, agitation, anxit, cphales, tremblements, vertiges, troubles visuels,
scheresse buccale, troubles gastro-intestinaux, douleurs abdominales, sudation et
asthnie sont aussi frquemment dcrits.

Interactions

Le bupropion est mtabolis principalement par le CYP2B6 en son


mtabolite actif principal, lhydroxybupropion; des interactions sont possibles

83
lors de ladministration concomitante dautres substrats de cette isoenzyme.
Par ailleurs, le bupropion et lhydroxybupropion sont des inhibiteurs modrs
du CYP2D6.

Clonidine

La clonidine permet de diminuer lintensit des manifestations de sevrage aux


opiacs. Elle est cependant rarement prescrite en raison du risque dhypotension, et
cette indication nest pas reconnue par Swissmedic.

La clonidine est un agoniste des rcepteurs 2-adrnergiques pr-synaptiques.


Lactivation de ces rcepteurs entrane une diminution de la libration de
noradrnaline au niveau des neurones du locus coeruleus. La clonidine ne se fixe
pas sur les rcepteurs aux opiacs.

Disulfiram

Indication

Le disulfiram est encore parfois utilis comme traitement de soutien lors dalcoolo-
dpendance pour le maintien de l'abstinence, malgr son efficacit modeste et sa
toxicit importante. Le rationnel de sa prescription rside dans la menace implicite de
raction aversive en cas de consommation dalcool concomitante. Lapproche
motivationnelle et un rapport de soins addictologiques collaboratifs ont dmontr plus
defficacit et sont privilgier.

Mode daction

Le disulfiram est un inhibiteur irrversible de laldhyde-dshydrognase, une


enzyme hpatique implique dans le mtabolisme de lalcool. Lors dingestion
dalcool par des sujets sous disulfiram, la concentration dactaldhyde augmente.
Laldhyde-dshydrognase mtabolise galement les aldhydes de la dopamine et
de la noradrnaline. Le disulfiram inhibe aussi la dopamine--hydroxylase et
probablement dautres enzymes.

Posologie

La posologie est de 100 200 mg/j. Le mdicament est administr sous le contrle
quotidien dun proche du patient ou dune autre personne, pharmacien, infirmier ou
assistant social.

Raction "Antabus"

Chez les sujets alcooliss, les effets indsirables du disulfiram peuvent tre graves:
rougeur du visage, nauses, vomissements, sudations, cphales, palpitations,
hyperventilation, dyspne, tachycardie, hypotension, vertiges, faiblesse, anxit,
douleurs thoraciques, confusion, syncope.

84
Effets indsirables

Les effets indsirables du disulfiram ressemblent ceux de lalcool au niveau


hpatique, neurologique et psychiatrique. Epigastralgies, diarrhes, insomnie,
cphales, fatigue et got mtallique sont frquents.

Mthadone

Indication

La mthadone est prescrite comme traitement de substitution lors de sevrage aux


opiacs.

Mode daction

La mthadone est prescrite sous forme racmique qui comprend 2 nantiomres, la


forme dextrogyre (S) et la forme lvogyre (R); cette dernire, plus active que la
forme S, rend compte de presque tous les effets opiodes du racmate. La forme S
bloque les rcepteurs NMDA (N-mthyl-D-aspartate) et prolonge plus que la forme R
la conduction cardiaque.

Posologie

La dose initiale de mthadone varie entre 20 et 50 mg/j. Cette dose peut tre
augmente progressivement les jours suivants afin de couvrir au mieux les
manifestationsde manque. La dose dentretien se prend une fois par jour en gnral,
sauf pour les mtabolisateurs ultra-rapides du CYP2D6 chez lesquels la dose peut
tre biquotidienne.

Effets indsirables

Les patients peuvent se plaindre de sudation excessive, difficults de concentration


et scheresse buccale; il y a un risque d'inhibition de la sexualit partir de 50 100
mg/j. La mthadone prolonge le QTc ce qui ncessite une surveillance
lectrocardiographique lintroduction du traitement et lors daugmentation de la
dose. Nauses, vomissements et constipation sont frquents.

Interactions

La mthadone est mtabolise principalement par le CYP2B6 et le CYP3A4 et, dans


une moindre mesure, par le CYP2D6. Une vigilance est observer en raison des
nombreuses interactions avec dautres mdicaments, notamment les psychotropes.
Les mtabolisateurs lents du CYP2D6 peuvent avoir une concentration plasmatique
de mthadone plus de 50% plus leve que les mtabolisateurs ultra-rapides.

85
Morphine

La morphine peut tre utilise dans les structures daccueil durgence,


chez un patient dpendant aux opiacs, comme traitement de substitution
dappoint (perte du traitement de substitution habituel par ex.).
Aprs valuation positive des signes de sevrage aux opiacs (score de
sevrage > 5), 20 mg de morphine peuvent tre administrs par voie orale. Les
signes de sevrage sont rvaluer toutes les 4 heures, et la dose de 20 mg
peut tre renouvele au besoin.

Naloxone

Indication

La naloxone est indique dans le traitement du surdosage aigu par des opiodes, en
particulier pour supprimer la dpression respiratoire.

Mode daction

La naloxone est un antagoniste pur des rcepteurs aux opiacs. Elle agit
immdiatement aprs injection intraveineuse.

Posologie

Chez ladulte, la posologie initiale de naloxone est de 0,4 2 mg par voie


parentrale; ladministration peut tre rpte aprs 2 3 minutes si lamlioration de
la fonction respiratoire nest pas obtenue immdiatement aprs la premire injection.

Effets indsirables

La sortie du coma d aux opiacs peut saccompagner dune agitation avec actes
violents, car le patient se retrouve instantanment en tat de sevrage.

Naltrexone

Indication

La naltrexone est active aprs administration par voie orale. Elle est indique dans le
traitement de soutien aprs la cure de sevrage aux opiacs ou lalcool.

Mode d'action

La naltrexone bloque les rcepteurs et les autres rcepteurs aux opiacs. Le


mcanisme daction dans le cadre dalcoolo-dpendance est encore mal connu.

Posologie

86
La naltrexone est administre raison de 100 150 mg 3 fois par semaine chez les
patients dpendants aux opiacs.
La naltrexone est administre raison de 50 mg/j chez les patients dpendants
lalcool.

Effets indsirables

La naltrexone induit des nauses et des cphales. Fatigue, dysphorie, sentiment


dirralit et modifications de la sexualit sont dcrits. Une vigilance est ncessaire
en cas de prise dopiacs concomitante une prescription de cette molcule dans la
gestion de labstinence lalcool, en raison des effets antagonistes opiacs. La
naltrexone ne doit pas tre prescrite chez les patients prsentant une addiction
concomitante alcool-opiacs.

Nicotine

Les nombreuses formes galniques de nicotine permettent une prvention de la


reprise de consommation de tabac, avec une efficacit suprieure au placebo,
surtout si dautres mesures non mdicamenteuses sont associes. Plusieurs critres
tels que le nombre de cigarettes fumes chaque jour, le dlai entre le rveil et la
premire cigarette du matin et les symptmes de sevrage permettent de distinguer
entre une dpendance modre, forte ou trs forte. La prescription de substituts
nicotiniques est recommande, quelle que soit la svrit de la dpendance, sauf si
la quantit de cigarettes fumes est faible ou si le fumeur ne souhaite pas le
traitement pharmacologique de son sevrage. Les substituts nicotiniques existent
sous forme de pastille, chewing-gum, patch et inhalateur. Le traitement par substituts
nicotiniques devrait durer 2 3 mois mais peut se prolonger entre 6 et 12 mois chez
quelques patients.

Topiramate

Cet antipileptique pourrait diminuer le besoin de consommer des drogues telles que
lalcool, le tabac, voire la cocane, mais des tudes complmentaires sont
ncessaires. Il sagit dune indication non reconnue par Swissmedic. Le topiramate
peut induire des effets indsirables neurologiques et psychiatriques svres tels que
fatigue, dpression, troubles de lattention et paresthsies, entre autres. Une perte
de poids est parfois note.

Varnicline

Cette molcule est commercialise dans lUnion Europenne et en Suisse pour le


sevrage tabagique chez ladulte. La varnicline est un agoniste partiel des rcepteurs
cholinergiques nicotiniques. Son efficacit semble suprieure celle du bupropion.

La varnicline est limine par voie rnale et na pas dinteraction connue.

87
Une prcaution est observer chez les patients souffrants dune maladie
psychiatrique prexistante.

Vitamines B

Les complments vitaminiques du groupe B sont prescrits tant chez les


patients consommateurs actifs dalcool que chez les patients en sevrage.

Thiamine
Elle est prescrite la dose de 300 mg/j en prvention de carence chez les
consommateurs actifs dalcool (prvention du bribri et de la
cardiomyopathie dorigine alcoolique) et chez les patients en sevrage dalcool,
pour prvenir des complications (encphalopathie de Gayet-Wernicke et
delirium tremens).

Becozym forte
A raison dune drage/j, est utilis comme adjuvant en cas daffection
hpatique, de nvralgie, nvrite et polynvrite, ainsi que pour le traitement des
squelles de lthylisme chronique.

88
6. MEDICAMENTS DU TROUBLE DEFICITAIRE DE LATTENTION
AVEC HYPERACTIVITE

Mthylphnidate

Le mthylphnidate (MPH) est indiqu pour le traitement du trouble dficitaire de


lattention avec hyperactivit (TDAH) partir de lge de 6 ans, ainsi que pour le
traitement de la narcolepsie. Ce psychostimulant permet dattnuer des
manifestations cliniques telles que linattention, limpulsivit et lhyperactivit, et de
contrler ainsi en partie les consquences sociales et relationnelles ngatives lies
ce trouble.
En Suisse, le MPH, mlange racmique de d- et l-MPH (50/50), est commercialis
sous des formes libration immdiate (Medikinet, Ritaline) ou libration
retarde (Ritaline SR), ainsi que sous des formes libration immdiate et retarde
(Concerta, Equasym XR, Medikinet MR, Ritaline LA).

Lefficacit du MPH chez les adultes prsentant un TDAH a t dmontre dans


plusieurs mta-analyses dessais cliniques randomiss, en double aveugle, contrls
contre placebo. Elle est dose-dpendante et moins bonne chez les patients avec un
trouble comorbide dabus de substances. Certains auteurs remettent en question les
recommandations dun traitement de routine avec le MPH chez les patients adultes
prsentant un TDAH, en raison dune balance bnfices/risques dfavorable.

Le dexmthylphnidate (d-MPH), nantiomre dextrogyre actif du MPH, est indiqu


dans le traitement du TDAH persistant depuis lenfance. En Suisse, le d-MPH est
commercialis sous une forme galnique libration immdiate et retarde
(Focalin XR) permettant une seule prise quotidienne le matin. Lefficacit du d-MPH
a t documente dans des tudes cliniques contrles chez des enfants et des
adolescents gs de 6 17 ans ainsi que chez des adultes gs de 18 65 ans, qui
prsentaient un TDAH selon les critres du DSM-IV. Chez ladulte, les symptmes
doivent avoir dj commenc dans lenfance lorsquun traitement de d-MPH est
instaur. La dose initiale de d-MPH recommande correspond la moiti de la dose
quotidienne de MPH racmique. La dose maximale de d-MPH recommande est de
20 mg/j. chez les enfants et les adultes.

Dans une mta-analyse de 18 tudes randomises, en double aveugle, contrles


contre placebo, dans lesquelles 13 mdicaments, stimulants ou non, ont t valus
pour le traitement du TDAH chez ladulte, lefficacit des mdicaments stimulants
tait suprieure celle des mdicaments non stimulants: il ny avait par contre pas
de diffrence defficacit entre les mdicaments stimulant action immdiate et/ou
retarde.

Mode daction

Le MPH est un driv de la phnylthylamine, ce qui lui confre des proprits


pharmacologiques similaires celles des amphtamines. Le MPH est un inhibiteur
puissant des transporteurs pr-synaptiques de dopamine (DAT) et de noradrnaline.
Laffinit du MPH pour le transporteur de srotonine est trs faible.

89
Ladministration de MPH par voie orale est associe un taux doccupation du DAT
dose-dpendant. Bien que la distribution crbrale du MPH soit identique celle de
la cocane et que ces 2 substances possdent une affinit similaire pour le DAT in
vitro et in vivo, la clairance crbrale du MPH est significativement plus lente que
celle de la cocane, ce qui constitue un des facteurs limitant le risque dabus de MPH.
Par ailleurs, la rponse subjective au MPH, en particulier leuphorie, indicateur du
risque dabus de substances, est modre par la cintique de la formulation de MPH,
et pas uniquement par la concentration plasmatique de d-MPH ou le taux
doccupation du DAT un moment donn. Ainsi, les formes orales libration
retarde ou libration immdiate et retarde diminuent encore le risque dabus, vu
leur caractristiques pharmacocintiques.

Effets indsirables

Les effets indsirables frquents du MPH sont les suivants: insomnie, nervosit,
diminution de lapptit, augmentation de la tension artrielle, tachycardie, arythmies.

Rgles de prescription

Un diagnostic de TDAH doit tre confirm pour instaurer un traitement


mdicamenteux psychostimulant. Des manifestations cibles doivent tre clairement
identifies afin de pouvoir tablir ensuite si le traitement est utile. Les
psychostimulants sont soumis la Loi fdrale sur les stupfiants, et leur prescription
se fait sur un carnet souches.

La dose maximale de MPH recommande est de 60 mg/j., quelle que soit la


formulation, sauf avec le Concerta pour lequel des doses journalires > 54 mg chez
lenfant et > 72 mg chez ladolescent et ladulte ne sont pas recommandes.

Un contrle de la frquence cardiaque et de la tension artrielle chaque 3 6 mois,


ainsi que des paramtres de croissance dans la population pdiatrique, est conseill.
Les vidences sont insuffisantes pour recommander un ECG de routine avant
linstauration dun psychostimulant, si lexamen physique est normal et lanamnse
familiale ngative.

90
Ritaline Ritaline LA Ritaline SR Equasym Concerta Focalin
Medikinet Medikinet XR XR
MR
formes comprims capsules comprims capsules comprims capsules
galniques scables 10, 20, 30, non 10, 20 et non 5, 10, 15
10 mg pour 40 mg pour scables 30 mg scables et 20 mg
Ritaline Ritaline 20 mg 18, 27, 36
LA et et 54 mg
comprims Medikinet
5, 10 et 20 MR
mg pour
Medikinet
technologie SODAS DBDS OROS SODAS
composition d-MPH/ d-MPH/l- d-MPH/l- d-MPH/l- d-MPH/ d-MPH
l-MPH MPH MPH MPH l-MPH
50/50 50/50 50/50 50/50 50/50

capsule peut ne pas capsule ne pas capsule


tre ouverte croquer peut mcher, peut
ni craser tre diviser ni tre
ouverte craser ouverte

nourriture avec ou aprs repas avant avec ou avec ou


aprs repas repas sans repas sans
repas
schma 2 3x/j. 1x/j. 1 2x/j. 1x/j. 1x/j. 1x/j.
posologique
MPH
immdiatement 100% 50% 0% 30% 22% 50%
disponible
tmax 1 12 2 heures 3,3 heures 12 12 1,5
heures heures heures heures
tmax 2 5,6 heures 4,5 heures 68 6,5
heures heures
dure action 35 8 12 jusqu 8 heures jusqu 12 12 heures
heures heures 8 heures heures
dose maximale 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 20 mg
quotidienne

SODAS = Spheroidal Oral Drug Absorption System


DBDS = Diffucaps Bead Delivery System
OROS = Osmotic Release Oral System

91
Atomoxtine

Latomoxtine nest pas un driv amphtaminique et nest pas classe parmi les
psychostimulants. Elle est indique pour le traitement du TDAH partir de lge de 6
ans.

Lefficacit de latomoxtine chez les adultes prsentant un TDAH est modeste et


cette molcule devrait constituer un traitement de 2me choix lors de rsistance et/ou
deffets indsirables rdhibitoires sous psychostimulants. Selon le Canadian ADHD
Practice Guidelines (2011), latomoxtine peut tre particulirement utile pour les
patients avec un TDAH associ des tics ou une anxit comorbides.

Mode daction
Latomoxtine est un inhibiteur puissant et slectif du transporteur pr-synaptique de
noradrnaline. Des tudes chez le rat ont montr que latomoxtine augmente la
concentration extracellulaire de noradrnaline et de dopamine dans le cortex
prfrontal, rgions impliques dans les processus mnsiques et attentionnels, mais,
linverse des psychostimulants, ne modifie pas celle de dopamine dans le striatum
et le noyau accumbens, structures impliques dans le processus de renforcement
positif et de rcompense et donc dabus de substances. Par consquent,
latomoxtine, qui ne semble pas avoir de potentiel dabus chez ladulte, pourrait tre
prfre chez les patients avec des risques ou un problme dabus de substances
comorbides.

Latomoxtine, qui nest pas un substrat de la P-glycoprotine, est mtabolise


principalement par le CYP2D6. Chez des patients pdiatriques, lefficacit de
latomoxtine peut tre lgrement suprieure chez les mtabolisateurs lents du
CYP2D6, qui prsentent aussi une augmentation plus marque du tonus
cardiovasculaire et dautres effets indsirables pouvant conduire larrt du
traitement, comparativement aux mtabolisateurs extensifs du CYP2D6. Une dure
plus longue de traitement, plutt quune augmentation de la posologie datomoxtine
au-del de la dose quotidienne maximale recommande, est associe avec une
amlioration clinique supplmentaire.

Effets indsirables

Les effets indsirables frquents de latomoxtine sont les suivants: diminution de


lapptit, perte pondrale, insomnie, augmentation de la tension artrielle,
tachycardie.

Rgles de prescription

Latomoxtine est habituellement administre en une prise quotidienne le matin; en


cas deffets indsirables ou defficacit insuffisante, elle peut tre administre en 2
prises quotidiennes, une le matin et une en fin daprs-midi ou en dbut de soire.
Chez les patients pesant < 70 kg, la dose maximale datomoxtine recommande est

92
de 1,2 mg/kg/j.; pour ceux pesant > 70 kg, la dose maximale datomoxtine
recommande est de 80 mg/j.
Un contrle de la frquence cardiaque et de la tension artrielle chaque 3 6 mois,
ainsi que des paramtres de croissance dans la population pdiatrique, est conseill.
Les vidences sont insuffisantes pour recommander un ECG de routine avant
linstauration dun traitement datomoxtine, si lexamen physique est normal et
lanamnse familiale ngative.

Chez les patients pdiatriques avec des tendances suicidaires, le MPH est contre-
indiqu, mais non latomoxtine (Compendium). Cependant, il ny a pas de
diffrence de risque entre latomoxtine et le MPH (< 1% dans les 2 cas) quant la
survenue dvnements en relation avec le suicide (idation suicidaire,
comportement suicidaire, tentative de suicide, suicide russi) chez les patients
pdiatriques avec un TDAH. Ce risque na pas t valu chez les adultes avec un
TDAH, et il est recommand dobserver lmergence dune agitation, dune irritabilit,
dune idation suicidaire, dune auto-agressivit ou dun comportement inhabituel, en
particulier au cours des premiers mois sous atomoxtine, ou aprs un changement
de dose.

atomoxtine Strattera
dexmthylphnidate Focalin XR
mthylphnidate Concerta,Equasym XR, Medikinet, Medikinet
MR, Ritaline, Ritaline LA, Ritaline SR

93
7. MEDICAMENTS DES DEMENCES

Gnralits

Actuellement, 3 inhibiteurs de l'actylcholinestrase (IAchE), le donpzil, la


galantamine et la rivastigmine, et un antagoniste des rcepteurs glutamatergiques N-
mthyl-D-aspartate (NMDA), la mmantine, sont admis par Swissmedic pour le
traitement de certaines formes de dmence. Ces molcules peuvent stabiliser, voire
amliorer, les fonctions cognitives durant environ 6 9 mois. Elles ne prviennent
pas l'apparition d'une dmence, ni n'en modifient durablement la progression.

Inhibiteurs de lactylcholinestrase (IAchE)

Lors de dmence de type Alzheimer, accompagnant les protinopathies, apparat


une dgnrescence des neurones impliquant le systme cholinergique, avec une
dpltion en actylcholine au niveau du noyau basal de Meynert. Dautres systmes
sont aussi atteints (glutamatergiques, srotoninergiques). Les IAchE visent une
augmentation de l'actylcholine, neurotransmetteur impliqu dans la mmoire et
l'apprentissage.

Parmi les IAChE actuellement commercialiss, certains inhibent galement la


butyrylcholinestrase (BuChE). Cette dernire est une cholinestrase prdominant
hors du systme nerveux central (SNC), alors que lactylcholinestrase (AChE)
prdomine dans le SNC. Son rle physiologique nest pas trs clair, mais elle
interviendrait comme dtoxifiant limitant le passage de certaines substances
dans le SNC. Lactivit de la BuChE serait augmente dans la maladie dAlzheimer.
Dautres IAChE ont une action modulatrice allostrique des rcepteurs nicotiniques. Il
nest pas tabli si ces modes daction complmentaires ont des consquences
cliniques favorables.

Donzpil

Le donpzil est un IAChE slectif (affinit 300 fois plus grande pour lAChE
que la BuChE) et rversible.

Indication: maladie d'Alzheimer lgre modre.

Il existe sous forme de comprim pellicul et orodispersible, administr 1x/j matin ou


soir.

La posologie initiale est de 5 mg/j, augmente 10 mg/j aprs 4 6 semaines.

Le donpzil se lie 96% aux protines plasmatiques. Il est mtabolis par le


CYP2D6 et le CYP3A4. Sa demi-vie d'limination est de 70 80 heures. Il nest pas
contre-indiqu lors dinsuffisance rnale. Lors d'atteinte hpatique stable, une dose

94
suprieure 5 mg/j ncessite une surveillance. Lors d'atteinte hpatique
dcompense, le donpzil est contre-indiqu.

Galantamine

La galantamine est un IAChE slectif (affinit pour lAChE 50 fois plus grande que
pour la BuChE) et rversible. Elle a aussi un effet direct sur les rcepteurs
nicotiniques, probablement par le biais dune liaison un site allostrique de ces
rcepteurs.

Indication: maladie d'Alzheimer lgre modre.

Elle existe sous forme de capsule libration prolonge, administre 1x/j de


prfrence le matin.

La posologie initiale est de 8 mg/j, augmente par palier d'un mois 16 mg/j, puis
ventuellement 24 mg/j.

La galantamine se lie trs faiblement aux protines plasmatiques (environ


17%). Elle est mtabolise par le CYP2D6 et le CYP3A4 et a une demi-vie
d'limination de 5 11 heures.

Lors d'insuffisance hpatique modre, la posologie de 16 mg/j ne devrait pas tre


dpasse. La galantamine est contre-indique lors d'insuffisance hpatique grave et
lorsque la clairance rnale est infrieure 10 ml/min.

Rivastigmine

La rivastigmine est un inhibiteur non slectif de lAChE et de la BuChE. Elle est dite
pseudo-irrversible car elle bloque ces dernires respectivement durant 8,5 et
3,5 heures, malgr sa courte demi-vie. De plus, elle aurait une slectivit pour
lAChE monomrique, isoforme prserve dans la maladie dAlzheimer, alors que
lAChE ttramrique diminue.

Indication: dmence lgre modre de type Alzheimer (Swissmedic) ou dmence


parkinsonienne (consensus dexperts suisses).

Elle existe sous forme de comprim, en solution orale administre 2x/j, voire 3x/j (
prendre avec le repas) et en patch 1x/24heures. Le patch n'a actuellement pas
d'indication pour la dmence corps de Lewy et la dmence lors d'une maladie de
Parkinson.

La posologie initiale par voie orale est de 1,5 mg 2x/j, augmenter de 1,5 mg par
paliers de 2 semaines au minimum jusqu une dose maximale de 6 mg 2x/j. Le
patch peut tre administr 1x/24heures.

95
La rivastigmine se lie 40% aux protines plasmatiques. Son mtabolisme ne fait
pratiquement pas intervenir les CYP450. Sa demi-vie dlimination est de 1 2
heures, alors quelle bloque lAChE et la BuChE dans le SNC durant respectivement
8,5 et 3,5 heures. Aprs 24 heures, la rivastigmine est compltement limine.

La rivastigmine n'est pas contre-indique lors d'insuffisance rnale ou d'insuffisance


hpatique lgre modre et ne ncessiterait pas d'ajustement posologique. Il
n'existe pas de donnes lors d'insuffisance hpatique svre.

Posologie (en mg/j) des inhibiteurs de lactylcholinestrase

DCI Posologie Posologie Prises par jour Indication


initiale maximale
donpzil 5* 10 1 maladie d'Alzheimer
lgre modre
galantamine 8** 16 24 1 maladie d'Alzheimer
lgre modre
rivastigmine 3*** 6 12 2**** maladie d'Alzheimer
lgre modre
dmence
Parkinsonienne

DCI Dnomination Commune Internationale

* posologie augmenter 10 mg/j aprs un mois. Efficacit ds 5 mg/j.


** posologie augmenter 8 mg/j par paliers d'un mois. Efficacit ds 16 mg/j)
*** posologie augmenter de 1,5 mg par paliers de 2 semaines. Efficacit ds 6
mg/j.
**** en patch 1x/24heures, sauf dmence corps de Lewy et lors de maladie de
Parkinson.

Effets indsirables des IAChe

Des tudes ont montr que 76% des patients randomiss sous traitement actif
(donpzil, rivastigmine ou galantamine) ont prsent au moins un effet indsirable.
Les effets indsirables les plus souvent rapports sont les nauses, vomissements,
diarrhes, vertiges et perte pondrale. La frquence serait plus leve avec la
rivastigmine qu'avec le donpzil. Le risque relatif d'arrt du traitement, toutes
causes confondues, s'est montr plus lev avec la galantamine et la rivastigmine
qu'avec un placebo, et similaire ce dernier pour le donpzil. Il faut cependant
rester attentif toute manifestation indiquant une stimulation excessive des systmes
cholinergiques, telle que bradycardie, syncope, convulsionset troubles psychiatriques
(dpression, anxit, hallucinations, agitation, insomnie). De plus, on peut observer
des cphales, des crampes musculaires, une fatigue, des tremblements et une
somnolence.

Les effets indsirables augmenteraient avec la posologie. Il ne semble pas que les
IAChE aggravent notablement les manifestations extrapyramidales dj prsentes.

96
A efficacit gale, la rivastigmine en patch aurait une incidence d'effets indsirables
plus basse que par voie orale.

En raison de leffet de la stimulation des rcepteurs cholinergiques priphriques,


notamment au niveau gastro-intestinal (augmentation de la scrtion gastrique),
cardiaque (diminution de la frquence et de la contraction) et bronchique
(contraction), il faut tre prudent chez les patients prsentant ou ayant des
antcdents d'ulcre gastrique, de troubles de la conduction cardiaque ou de
pneumopathies obstructives.

Un surdosage peut provoquer une crise cholinergique caractrise par des nauses
svres, des vomissements, une hypersialorrhe, une hypersudation, une
somnolence, un myosis, une bradycardie, une hypotension artrielle, une dpression
respiratoire, un collapsus et des convulsions.

Antagoniste des rcepteurs glutamatergiques (NMDA)

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau. Lors de


surstimulation, les neurones se surchargent en calcium et s'endommagent. C'est un
mcanisme qui pourrait contribuer la pathogense de la maladie d'Alzheimer. Les
rcepteurs post-synaptiques NMDA sont stimuls par le glutamate. Ce dernier en
excs peut s'avrer neurotoxique.

Il y a lieu de se souvenir que les antagonistes des rcepteurs NMDA peuvent induire
des effets indsirables psychiatriques sous forme dagitation et de manifestations
psychotiques (hallucinations, dlire); ces effets indsirables ont vraisemblablement
limit le dveloppement des antagonistes des rcepteurs NMDA comme
protecteurs lors de souffrance neuronale.

Mmantine

La mmantine est un antagoniste non comptitif des rcepteurs glutamatergiques


NMDA.
Indication: maladie d'Alzheimer modre svre.
Elle existe sous forme de comprim et en solution orale administre 1x/j.
La posologie initiale est de 5 mg/j, augmente de 5 mg par paliers d'une semaine,
jusqu 20 mg/j en 1 prise.

La mmantine se lie environ 45% aux protines plasmatiques. Son mtabolisme ne


fait pas intervenir les cytochromes P450, et elle est essentiellement limine par voie
rnale. Sa demi-vie d'limination est de 60 100 heures. L'limination peut tre
rduite d'un facteur de 7 9 dans les urines alcalines. Chez les patients ayant une
insuffisance rnale svre avec une clairance de la cratinine de 5 29 ml/min, la
posologie de 10 mg/j ne doit pas tre dpasse. Lors d'une clairance rnale de 30
49 ml/min, une surveillance est ncessaire avant d'augmenter la posologie de 10

97
20 mg/j. Au dessus d'une clairance de 50 ml/min, il n'est pas ncessaire d'adapter la
posologie. La mmantine peut tre prescrite lors d'insuffisance hpatique lgre
modre. En raison de l'absence de donnes lors d'insuffisance hpatique svre, la
mmantine est contre-indique.

Les effets indsirables les plus rapports sont des vertiges, des cphales, une
constipation, une somnolence et une hypertension artrielle.

Posologie (en mg/j) des antagonistes des rcepteurs glutamatergiques

DCI Posologie Posologie Prises Indication


initiale maximale par jour
Mmantine 5* 20 1 maladie d'Alzheimer modre
svre
* posologie augmenter de 5 mg par paliers d'une semaine.

Recommandation pour la prescription

Face un syndrome dmentiel, une approche pluridisciplinaire est ncessaire pour


poser un diagnostic prcis avant de dbuter un traitement antidmentiel.

Une fois le diagnostic pos, il est crucial den informer le patient et ses proches, ces
derniers tant indispensables pour une bonne prise en charge.

Si le patient prend des mdicaments qui altrent la vigilance et/ou la mmoire par
leur action anticholinergique, antihistaminique et/ou antiadrnergique centrale,
rvaluer leur indication. C'est le cas de la plupart des psychotropes et de certains
traitements somatiques (antipsychotiques, benzodiazpines, antidpresseurs
tricycliques, mais galement paroxtine, miansrine, mirtazapine, trazodone,
stabilisateurs de lhumeur, opiacs, -bloquants, antispasmodiques, certains
antibiotiques, etc.). Cependant, leur prescription est parfois justifie, notamment celle
des psychotropes pour le traitement des symptmes psycho-comportementaux
associs aux dmences.

Selon le consensus 2012 d'experts suisses, lors d'une maladie d'Alzheimer lgre
modre avec un score MMSE (Mini Mental State Examination) 10, un traitement
par donpzil, galantamine ou rivastigmine peut tre dbut comme dcrit ci-dessus.
Si l'atteinte est modre svre avec un MMSE entre 3 et 19, la mmantine peut
tre prescrite. A noter que des tudes montrent une efficacit des IAchE chez les
patients atteints d'une maladie d'Alzheimer svre.

Des tudes montrent que les IAchE pourraient amliorer les symptmes psycho-
comportementaux telles que l'apathie lors de maladie d'Alzheimer et les symptmes
psychotiques, plus prcisment les hallucinations, lors de maladie d'Alzheimer et de
dmence corps de Lewy. L'agitation ne serait pas amliore.

98
Il n'y a aucune vidence montrant une meilleure efficacit lors de l'association de 2
IAchE, ou d'un IAchE avec la mmantine. A noter que la prescription d'une seule
molcule est actuellement rembourse.

Un suivi rgulier est ncessaire pour valuer les effets indsirables et l'efficacit, ceci
en incluant les observations des proches. Le MMSE permet de suivre l'volution et
devrait tre effectu tous les 3 mois au dbut du traitement, puis tous les 6mois, afin
de reconsidrer lopportunit de prescription dun traitement antidmentiel. A cet
gard, il convient de s'assurer de la compliance mdicamenteuse qui est souvent
dpendante de l'entourage familial ou des soignants. Les patients prsentant des
effets indsirables et/ou ne montrant pas d'amlioration cognitive sous un IAchE
pourraient bnficier d'un changement de molcule. Toutefois, ces traitements
n'influencent pas les mcanismes physiopathologiques, cest--dire le cours final de
la maladie.

L'arrt d'un traitement antidmentiel n'est pas clairement dfini. Il faut tenir compte
de la clinique, et le traitement pourrait tre poursuivi aussi longtemps qu'un bnfice
thrapeutique est prsent. La diminution du MMSE n'est pas une indication absolue
arrter le traitement. Il faut galement tenir compte de la couverture
asscurologique. A titre dexemple, lagitation, lapparition dhallucinations et de
comportements agressifs, ainsi qu'une bradycardie ou des convulsions sont des
raisons darrter ces mdicaments.

Il n'y aurait pas de manifestations de sevrage l'arrt brutal du donpzil et de la


galantamine.

A l'heure actuelle, le donpzil, la galantamine, la rivastigmine et la mmantine n'ont


pas d'indication pour les dmences fronto-temporales, vasculaires et mixtes ou lors
de mild cognitive impairment (MCI).

Le bnfice des traitements antidmentiels reste modeste en ce qui concerne la


stabilisation et le ralentissement du dclin cognitif ainsi que les symptmes psycho-
comportementaux.

99
PARTIE III: POPULATIONS SPECIALES

1. PSYCHIATRIE DE L'ENFANT ET DE L'ADOLESCENT .................................... 3


Gnralits ........................................................................................................................ 3
Antidpresseurs ................................................................................................................. 4
Stabilisateurs de lhumeur .................................................................................................. 8
Antispychotiques...............................................................................................................10
Benzodiazpines ..............................................................................................................13
Recommandations pour la pratique clinique .....................................................................13
Agitation ........................................................................................................................13
Anxit ..........................................................................................................................15
Trouble des conduites (agressivit-violence) .................................................................15
Troubles du sommeil .....................................................................................................17
Trouble obsessionnel-compulsif ....................................................................................18
Enursie nocturne .........................................................................................................18
Dficit de lattention/hyperactivit (TDAH) .....................................................................18
2. PSYCHIATRIE DU DEVELOPPEMENT MENTAL ............................................ 19
Antipsychotiques...............................................................................................................20
Antidpresseurs ................................................................................................................20
Stabilisateurs de lhumeur .................................................................................................20
Anxiolytiques et sdatifs ...................................................................................................21
Antagoniste opiode ..........................................................................................................21
Recommandations pour la pratique ..................................................................................21
3. PSYCHOTROPES CHEZ LA PERSONNE AGEE............................................. 22
Gnralits .......................................................................................................................22
Anxiolytiques et sdatifs ...................................................................................................22
Antidpresseurs ................................................................................................................23
Stabilisateurs de lhumeur .................................................................................................25
Antipsychotiques...............................................................................................................25
4. PSYCHOTROPES ET GROSSESSE ................................................................ 27
Mdicaments et grossesse ...............................................................................................27
Antidpresseurs ................................................................................................................35
Antidpresseurs et allaitement ..........................................................................................38
Antipsychotiques et allaitement .........................................................................................45
Benzodiazpines ..............................................................................................................48
Recommandations ............................................................................................................50
Carbamazpine ................................................................................................................55
Oxcarbazpine..................................................................................................................56
Valproate ..........................................................................................................................57
Recommandations ............................................................................................................58

2
PSYCHIATRIE DE L'ENFANT ET DE L'ADOLESCENT

Gnralits
En pdopsychiatrie, lutilisation de mdicaments nest pas frquente, surtout
chez les patients les plus jeunes, pour deux raisons principales: prminence de
lapproche relationnelle et insuffisance des tudes testant le mdicament chez les
enfants. Il est important de garder lesprit le principe suivant: tout traitement
mdicamenteux est une aide auxiliaire et ne peut pas tre envisag sans une
prise en charge plus large.

La plupart des mdicaments psychotropes ne sont pas enregistrs par


Swissmedic pour la prescription chez lenfant et ladolescent. Dans la pratique
quotidienne, certains dentre eux sont toutefois utiliss. Il convient de bien peser les
avantages, les inconvnients et les risques potentiels avant toute prescription, et
dobtenir le consentement clair du patient et/ou des parents.

Particularits de la prescription mdicamenteuse chez les enfants et les


adolescents:

risque accru de pharmacodpendance au cours de ladolescence


diffrences de pharmacocintique: absorption digestive parfois plus rapide,
clairance des mdicaments souvent plus leve (masse hpatique plus leve
par rapport au poids corporel), moins de liaison aux protines plasmatiques,
barrire hmato-encphalique plus permable
risque deffets paradoxaux (surtout avec les benzodiazpines)

3
Antidpresseurs
Le recours au traitement mdicamenteux antidpresseur est controvers chez
lenfant et il nest souvent recommand quen seconde intention, en cas dchec ou
de rsultat insuffisant de la psychothrapie, ou lors de dpressions svres. En effet,
lefficacit de ce type de traitement chez lenfant na pas t clairement dmontre.
Une particularit ressort des tudes sur le traitement pharmacologique de la
dpression chez lenfant et ladolescent: la rponse au placebo est particulirement
importante.
Aucun antidpresseur nest enregistr en Suisse dans le traitement de la
dpression majeure chez lenfant et ladolescent.

Antidpresseurs tricycliques

Dans la pratique les antidpresseurs tricycliques (ADT) sont trs peu utiliss
chez les jeunes.

Dpression

Dans le traitement de la dpression, les ADT nont pas dmontr leur utilit
chez lenfant et ladolescent: dans une mta-analyse de 9 tudes randomises et
contrles, totalisant 454 patients, les ADT (amitriptyline, dsipramine, imipramine,
nortriptyline) ntaient pas significativement plus efficaces que le placebo (Hazell et
Mirzaie, 2013). De plus, limportance des effets indsirables et le risque de dcs en
cas de surdosage en font une contre-indication, sauf cas exceptionnels.

Troubles anxieux

Dans le traitement des troubles anxieux, les ADT ont une efficacit dmontre
chez ladulte dans les pathologies suivantes: trouble obsessionnel-compulsif (TOC),
trouble panique et phobie sociale. Ils sont actuellement moins utiliss et remplacs
par les inhibiteurs slectifs du recaptage de la srotonine (ISRS) qui induisent moins
deffets indsirables. Chez lenfant et ladolescent, il nexiste pas dtude contrle
concernant lefficacit des ADT dans le traitement du trouble panique. Dans le
traitement de la phobie sociale, ils ne sont pas plus efficaces que le placebo.

La clomipramine, enregistre par Swissmedic chez lenfant et ladolescent


uniquement dans le TOC ds lge de 10 ans, ne constitue pas lADT de premier
choix. Limipramine nest pas enregistre par Swissmedic chez lenfant ou
ladolescent pour les troubles anxieux, ni pour la dpression.

Autres indications

Lefficacit des ADT a galement t dmontre dans le trouble dficitaire de


lattention avec hyperactivit (TDAH), et lors dnursie ds lge de 6 ans
(imipramine faibles doses). La clomipramine peut savrer efficace sur lagitation
et les strotypies lors de troubles autistiques.

4
Prcautions et examens recommands

Au vu des effets indsirables potentiellement svres, il faudrait viter de


prescrire les ADT en premire intention et faire un bilan somatique orient sur
lanamnse familiale et personnelle, en particulier cardiovasculaire, avant le dbut du
traitement (frquence cardiaque, tension artrielle, tests hpatiques).

Inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine (ISRS)

Dpression

Deux antidpresseurs ont t approuvs par la Food and Drug Administration


(FDA) pour le traitement de la dpression majeure dans la population pdiatrique, la
fluoxtine ds lge de 7 ans et lescitalopram ds lge de 12 ans. En pratique, aux
HUG, la fluoxtine est peu utilise chez le jeune cause de sa longue demi-vie
dlimination, des interactions pharmacocintiques et de son effet activateur.

Plusieurs tudes ont toutefois dmontr une efficacit des ISRS,


essentiellement de la fluoxtine et de la sertraline chez lenfant et ladolescent, et de
lescitalopram chez ladolescent, significativement suprieure au placebo. De
nombreux auteurs les recommandent comme traitement de la dpression chez
lenfant ds lge de 6 8 ans, en cas de non rponse la psychothrapie.

Une possible augmentation du risque suicidaire a t mise en vidence par le


Committee on Safety of Medicines britannique. En 2004, la FDA a confirm une
augmentation des ides et des comportements suicidaires sous ISRS, mais les
tudes ne montrent pas daugmentation des dcs par suicide. Une surveillance
accrue est donc recommande. La paroxtine a t dconseille chez lenfant et
ladolescent par la FDA, puis par Swissmedic. Il semble que ce risque soit
comparable avec tous les ISRS, mais il varierait selon les indications, ce qui explique
que certains ISRS restent admis dans le traitement des troubles anxieux chez
lenfant. Il semble que laugmentation du risque suicidaire chez lenfant et
ladolescent concerne aussi les ADT.

Troubles anxieux

En Suisse, la sertraline est admise pour le traitement du TOC ds lge de 6


ans, et la fluvoxamine ds lge de 8 ans.

Lefficacit des ISRS dans le TOC peut ne devenir apparente que 4 6


semaines aprs le dbut du traitement. Par ailleurs, les patients qui bnficient du
traitement continuent souvent samliorer durant des mois et la rponse clinique
maximale peut ne survenir quaprs 10 semaines ou plus.

Prcautions et examens recommands

Cliniques: recherche deffets indsirables extrapyramidaux, tension artrielle,


frquence cardiaque.

5
Effets indsirables

Attention au syndrome srotoninergique: modifications de ltat mental


(confusion, hypomanie), agitation, myoclonus, hyperrflexie, sudations, frissons,
tremblements, diarrhes, troubles de la coordination, fivre, pouvant aller jusquau
dlire et au coma. La plupart des cas apparaissent dans les 24 heures aprs le dbut
du traitement ou aprs une augmentation du dosage.

Il se peut que les ISRS provoquent plus dagitation et de nervosit chez lenfant que
chez ladulte; il existe aussi une possibilit rare de virage maniaque quil faut
diffrencier des effets indsirables de type agitation ou dsinhibition qui sont plus
frquents (3 8% des cas).

En cas de doute sur une ventuelle entre dans la psychose ou de trouble


bipolaire, il faudrait choisir un ISRS avec peu deffet dopaminergique et
noradrnergique, par exemple lescitalopram.

Syndrome de sevrage aux ISRS

Des manifestations telles que vertiges, nauses, symptmes grippaux,


troubles sensoriels, troubles du sommeil et irritabilit peuvent survenir. Linterruption
du traitement doit donc tre progressive. Un syndrome de sevrage est pratiquement
inexistant avec la fluoxtine dont la demi-vie dlimination est trs longue.

Dosages

La courbe dose/rponse pour lefficacit est le plus souvent plate pour les
ISRS. Aprs lge de 10 ans, et ds un poids corporel de 35 kg, la posologie de
ladulte peut tre prescrite.

Age infrieur 10 ans (< 25-30 kg)


Dnomination Dose initiale Dose moyenne Dose maximale
commune (mg) (mg) (mg)
internationale
fluoxtine 5 20 40
sertraline 25 75 150
fluvoxamine 25 125 200
citalopram 10 20 40
escitalopram 5 10 20

Autres antidpresseurs

La FDA et lautorit de contrle des mdicaments au Canada recommandent


de ne pas utiliser la venlafaxine chez lenfant (ni dans la dpression, ni dans
lanxit gnralise), cause de son manque defficacit lors de dpression et dun
possible risque accru dagressivit (1 2%). En revanche, la venlafaxine pourrait
tre efficace dans le traitement du TDAH chez lenfant.

6
La mirtazapine, la miansrine et la trazodone sont des antidpresseurs
fortement sdatifs, utiliss faibles doses surtout lors de troubles du sommeil. Leur
effet antidpresseur chez lenfant et ladolescent na pas fait lobjet dtudes
randomises et contrles. Attention au risque de priapisme avec la trazodone.

Dure dun traitement antidpresseur

Par analogie avec ladulte, mais en labsence dessais cliniques, on peut


voquer ce qui suit.

Aprs un pisode unique et non compliqu, maintien du traitement pendant 6


12 mois, puis diminution progressive de la posologie et arrt.

Aprs un pisode compliqu (symptmes psychotiques ou comorbidit) ou 2


pisodes non compliqus, maintien du traitement pendant 1 3 ans.

Aprs plus de 3 pisodes non compliqus ou 2 compliqus, envisager un


traitement de 3 ans et plus.

7
Stabilisateurs de lhumeur
Le diagnostic de trouble bipolaire (TB) reste controvers chez lenfant pr-
pubre; sa prvalence serait denviron 1% chez ladolescent entre 14 et 18 ans.

Les stabilisateurs de lhumeur sont peu utiliss dans cette population. Ils ont
des effets indsirables souvent mal tolrs: sdation et prise pondrale sous
valproate, sdation et difficults de concentration sous carbamazpine.

Les patients prsentant un TB de type I devraient bnficier dun traitement


psychopharmacologique durant la phase aigu (stabilisateur de lhumeur et/ou
antipsychotique). Un traitement de maintien (stabilisateur de lhumeur) est souvent
ncessaire pour prvenir les rechutes sur une dure dun deux ans, parfois plus.

Le lithium est le traitement le plus tudi dans le TB de lenfant et de


ladolescent. Il semble efficace en cas de manie dans cette population, mais moins
que chez ladulte. Il est surtout utilis dans le TB, dans le trouble explosif intermittent
et le trouble des conduites avec agressivit. Il est moins efficace dans les TB mixtes
ou cycles rapides que dans le TB de type I. Acn et nursie sont des effets
indsirables relativement spcifiques la population pdiatrique. Il est ncessaire
deffectuer une surveillance plasmatique rgulirement. Le lithium a une indication
ds lge de 12 ans selon Swissmedic.

Le valproate serait plus efficace que le lithium en cas de TB mixte ou cycles


rapides ainsi que lors de comorbidit dabus de substances, mais il existe peu
dtudes chez les jeunes. Il peut tre lorigine dun syndrome des ovaires
polykystiques chez des patientes ayant commenc un tel traitement avant lge de
20 ans; le plus souvent, ce syndrome est incomplet, comportant des kystes ovariens,
mais pas obligatoirement, un hyperandrognisme clinique et/ou biochimique, ainsi
quune pancratite. Il faut viter lutilisation simultane de drivs salicyls. Un bilan
hmatologique et hpatique est prvoir tous les 3 4 mois pendant la premire
anne de traitement. Chez lenfant et ladolescent, la dose initiale de valproate est de
10 15 mg/kg/j et la dose moyenne de 25 mg/kg/j; la dose maximale devrait rester
infrieure 50 mg/kg/j.

La carbamazpine a fait lobjet de peu dtudes comme stabilisateur de


lhumeur dans cette population. Certains auteurs proposent que cet antipileptique
soit utilis comme alternative ou comme traitement dassociation chez des patients
ne rpondant pas de manire satisfaisante au lithium. Sa prescription ncessite un
suivi clinique et biologique rgulier cause du risque danmie aplasique et
dagranulocytose.

Loxcarbazpine provoquerait moins deffets indsirables tels que troubles


cognitifs, troubles hpatiques, induction enzymatique hpatique et sdation. Son
utilisation comme stabilisateur de lhumeur dans cette population est mal
documente. Une tude parue en 2006, concernant 116 enfants et adolescents, na
pas montr damlioration significative sous oxcarbazpine, comparativement au
placebo. Par ailleurs, le risque dhyponatrmie est important.

La lamotrigine est un traitement reconnu chez ladulte pour la prvention des


rcidives dpressives. Elle a fait lobjet de peu de travaux comme stabilisateur de

8
lhumeur auprs des jeunes. Le risque druption cutane est plus grand chez les
patients pdiatriques que chez les adultes.

Les antipsychotiques atypiques, tels que laripiprazole, lolanzapine, la


qutiapine et la rispridone, sont de plus en plus utiliss chez lenfant et ladolescent
pour le traitement de la phase aigu du TB. Cela sexplique notamment du fait de la
prvalence leve de symptmes psychotiques dans les TB dapparition prcoce.
Une mta-analyse (Correll 2010) a conclu que les antipsychotiques atypiques
semblent plus efficaces que les stabilisateurs de lhumeur dans le traitement de la
manie aigu. Selon une revue de la littrature, laripiprazole, lolanzapine et la
rispridone ont une certaine efficacit dans le traitement de la manie aigu chez le
jeune, alors que les donnes manquent pour la qutiapine (Gentile 2011).

9
Antispychotiques
Chez lenfant et l'adolescent, les antipsychotiques (AP) sont utiliss dans les
indications suivantes: psychose, autisme, troubles des conduites, syndrome de Gilles
de la Tourette, agitation, troubles bipolaires. Leur prescription est reconnue par
Swissmedic pour les AP, les indications et les ges suivants:

aripiprazole (AP atypique):


ds 13 ans: schizophrnie ainsi quen monothrapie dans le traitement
aigu des pisodes maniaques ou mixtes svres dans le cadre de TB de
type I
halopridol (AP typique):
ds 3 ans: agitation, syndrome de Gilles de la Tourette
qutiapine (AP atypique):
ds 10 ans: manie
ds 13 ans: schizophrnie
rispridone (AP atypique):
ds 5 ans: troubles du spectre autistique, troubles du comportement,
agressivit, automutilation, impulsivit

Les AP atypiques ont prouv leur efficacit chez lenfant et l'adolescent et sont
privilgier.

Les effets indsirables sont souvent plus svres que chez ladulte. La prise
pondrale est un effet indsirable mal support par les adolescents, do
limportance des conseils dittiques ds linstauration du traitement.
Prise de poids: aripiprazole < qutiapine < rispridone < olanzapine.
Les AP typiques sont utiliser avec prudence au vu du risque de syndrome
parkinsonien, de dyskinsies tardives et de rpercussions dltres sur les
fonctions cognitives. Ils taient prfrs dans certaines situations aigus o
une injection tait ncessaire, mais la commercialisation de lolanzapine
injectable par voie intramusculaire rend lutilisation des AP typiques peu
justifiable, en premire intention, chez lenfant et ladolescent.

La rispridone est enregistre selon Swissmedic, ds lge de 5 ans, dans le


traitement du trouble du spectre autistique, des troubles du comportement, de
l'agressivit, de l'automutilation et de l'impulsivit. Elle diminue l'agressivit et
amliore le comportement chez les enfants avec un QI normal, un QI bas, un retard
mental, un trouble du spectre autistique ou des troubles comorbides complexes avec
psychose. Elle marche nanmoins mieux chez les enfants prsentant un QI normal
par rapport ceux avec un QI bas.
La rispridone peut induire des tats dysphoriques chez lenfant. Elle entrane
une prise de poids. A partir de 3 mg/j, le risque deffets indsirables extrapyramidaux
devient important.

L'aripiprazole est enregistr par Swissmedic pour le traitement des troubles


schizophrniques ds l'ge de 13 ans. Il est utilis dans le traitement des troubles
envahissant du dveloppement, des troubles du spectre bipolaire, des troubles du
spectre autistique, des tics, du trouble du comportement, de l'agressivit. On observe
une amlioration significative de l'hyperactivit, de l'impulsivit et des
automutilations. Chez les patients avec un retard mental, la prsence concomitante

10
dun trouble du spectre autistique prdit une moins bonne rponse un traitement
daripiprazole. Une dose infrieure 10 mg/j peut suffire dans un cas d'autisme par
exemple. On observe une meilleure compliance par rapport d'autres AP atypiques.
Il entrane une prise de poids moindre par rapport aux autres AP atypiques (except
la lurasidone). Il n'entrane pas de syndrome mtabolique, ni d'up-regulation
(catalepsie vite). Les effets indsirables sont dose-dpendants: sdation,
somnolence, hypotension orthostatique, symptmes extrapyramidaux, dont une
akathisie (impossibilit de rester immobile), agitation.

L'olanzapine nest pas enregistre par Swissmedic pour le traitement de


lenfant ou de ladolescent. On restreint son utilisation en raison de ses effets
indsirables principaux: prise pondrale et troubles mtaboliques avec risque de
diabte. On l'utilise ponctuellement lors d'une agitation aigu (2,5-5 mg, voire 10 mg
chez l'adolescent). Il ne faut pas lassocier une benzodiazpine lors dun traitement
par voie intramusculaire, cause du risque de collapsus.

La qutiapine est enregistre par Swissmedic pour le traitement de la manie


ds lge de 10 ans et pour le traitement d'une schizophrnie ds lge de 13 ans.
L'effet AP intervient ds 400 mg et est relativement faible (d au faible blocage des
rcepteurs D2). Elle amliore les fonctions cognitives et semble rduire les
symptmes dpressifs chez les patients (adultes) souffrant de TB. Elle est parfois
utilise ponctuellement dans les crises dangoisses (25-50 mg). Elle est trs
sdative.

La clozapine n'est jamais utilise en premire intention, car elle produit de


nombreux effets indsirables et ncessite des contrles sanguins rguliers en raison
du risque dagranulocytose. Elle est considre comme lAP le plus efficace en cas
de trouble schizophrnique rsistant. Le risque dpilepsie et dagranulocytose limite
la prescription de cet AP dans cette population.

Lamisulpride nest pas recommand avant 18 ans. Il est efficace contre les
symptmes ngatifs. Il est parfois utilis lors de syndrome de Gilles de la Tourette. A
forte dose, la sdation et les effets indsirables extrapyramidaux sont un problme.
Le risque de galactorrhe, damnorrhe et de troubles sexuels, secondaires une
hyperprolactinmie, est important.

L'halopridol est viter chez lenfant et ladolescent pour les raisons


dcrites ci-dessus. Il reste toutefois utilis dans le syndrome de Gilles de la Tourette,
bien que dautres mdicaments tendent le remplacer (dont la rispridone et
lamisulpride).

Le zuclopenthixol n'est pas enregistr par Swissmedic pour le traitement de


lenfant ou de ladolescent.

La promazine est un AP typique sdatif, parfois utilis chez l'adolescent ds


12 ans de manire ponctuelle (25-50 mg) dans les tats d'agitation ou les crises
d'angoisses ou en accompagnement au dbut d'un traitement par un AP atypique
comme la rispridone. Comme pour les autres AP typiques, on conseille nanmoins
de l'viter en raison de ses effets indsirables. Il augmente le QT et abaisse le seuil
pileptogne d'avantage que les autres AP.

11
Lasnapine, la lurasidone et la palipridone, mtabolite actif de la rispridone,
ne sont pas indiques en-dessous de 18 ans. Dun point de vue pharmacologique,
on peut toutefois estimer que la palipridone devrait avoir un effet proche de la
molcule-mre, sous rserve des limites dues son passage de la barrire
hmatoencphalique (cf chapitre antipsychotique). La Lurasidone semble avoir un
profil favorable sur la prise pondrale. Cela demande tre confirm dans le suivi
post-marketing, puisque cette molcule est rcente, mais si cela se confirme, la
molcule pourrait ter intressante. A noter toutefois que son profil daffinit pour les
rcepteurs D2 laisse envisager une propension entrainer des effets
extrapyramidaux.

Tableau posologique *
Dnomination Age Poids Dose initiale Dose Dose maximale
commune (ans) (mg/j) moyenne (mg/j)
internationale (mg/j)
rispridone < 50 kg 0,25 0,5 1,25 2,5

50 0,5 1 3,5
kg
olanzapine <10 2,5 2,5 5 5
en 1 prise en 1 prise

pas >10 2,5 5 5 10 20


dindication en 1 prise en 1 prise
officielle
2,5

intramusculaire
qutiapine >10 25 300 750
en 2 prises
clozapine <10 12,5 25 50 100

pas >10 12,5 25 150 300


dindication
officielle
amisulpride <10 25 100

pas
dindication >10 25 400 800
officielle

12
aripiprazole 13 2 10 30

*il existe des formes orodispersibles dolanzapine, de rispridone et daripiprazole

Bon savoir: Le caf et le th peuvent induire des prcipits insolubles et


inactifs d'AP. Le tabac acclre l'limination de la clozapine et de lolanzapine.

Benzodiazpines
Les benzodiazpines ne sont pas enregistres officiellement pour la
prescription chez lenfant et ladolescent, mais ces mdicaments sont parfois
administrs. Leffet indsirable le plus important est la sdation. Les autres risques
sont les effets paradoxaux avec dsinhibition, un risque de dpendance chez
ladolescent, l'ataxie et la dpression respiratoire. Leur prescription est dconseille
chez les jeunes patients; elle peut ventuellement se faire de manire ponctuelle
chez un adolescent sans trouble important de la personnalit, suite un stress aigu,
un tat anxieux aigu, ou lorsquun tel traitement a dj t instaur par un autre
mdecin.

Recommandations pour la pratique clinique

Agitation

Rappelons que le traitement mdicamenteux n'est pas donn en premire intention.


On privilgie en premier lieu une prise en charge plus large avec une approche
relationnelle. Limiter le nombre dintervenants, le sparer de ses proches si leur
prsence est excitante. Scuriser lespace pour chercher entrer en contact avec le
patient, nommer son inquitude et la ntre quant au risque de passage lacte auto
ou htro-agressif. Recueillir le maximum dindications, par le jeune ou ses proches,
pour comprendre le contexte de la crise et lventuelle psychopathologie sous-
jacente.
Causes possibles dagitation : prise de toxique, dcompensation psychotique, tat
maniaque, trouble anxieux, contexte de conflit.
Lobjectif du traitement mdicamenteux de lagitation est la sdation. Lobjectif du
praticien est que ce traitement puisse tre administr dans latmosphre la plus
calme possible et si possible en sorientant avec le diagnostic psychiatrique sous-
jacent. La classe mdicamenteuse la plus utilise est celle des antipsychotiques ; les
antihistaminiques et les benzodiazpines peuvent parfois aussi savrer utiles.

a) Antipsychotiques

Il est possible dutiliser lolanzapine (2,5-5 mg chez l'enfant, voire 10 mg chez


l'adolescent), ou la qutiapine (25-50 mg, ds lge de 10 ans). La forme
orodispersible de lolanzapine (Zyprexa velotab) est pratique chez les patients agits.
Si un traitement ponctuel par voie intramusculaire est ncessaire, lolanzapine (2,5-5

13
mg) devrait progressivement la promazine qui tait utilise raison de 25-50 mg
partir de lge de 12 ans. Faire attention ne pas associer en intra-musculaire
olanzapine et benzodiazpine, car risque de collapsus. La lvompromazine et la
promazine sont viter cause du risque de prolongement de l'intervalle QT; de
plus, ces antipsychotiques abaissent le seuil pileptogne, sont anticholinergiques et
provoquent des troubles cognitifs. Le zuclopenthixol peut tre utilis chez
l'adolescent par voie orale ou sous forme injectable lors d'une agitation aigu avec
agressivit importante dans le cadre d'un trouble schizophrnique avec dlire
paranoaque, puis une forme dpt peut tre introduite. Il a une longue demi-vie (32
h). Trois jours aprs linjection, sa concentration plasmatique est encore un tiers de
la valeur maximale. Comme pour les autres antipsychotiques typiques, on conseille
nanmoins de l'viter en raison de ses effets indsirables.

b) Antihistaminiques

Les antihistaminiques sont utiliss chez les patients avec lesquels une alliance est
possible ; ils ont moins deffets indsirables que les antipsychotiques, mais leur dlai
daction est plus long et la sdation moins importante.

Les plus utiliss sont la diphnhydramine (Benocten) (gouttes, ou ds 12 ans : cp


50 mg), trs sdative et l'hydroxyzine (Atarax) (sirop ou cp 25 mg), moins sdative
que la premire. Ils diminuent l'agitation et l'anxit. La compliance au traitement est
en gnral bonne, le traitement est bien tolr et sdatif. Les effets indsirables sont
rares. Les antihistaminiques peuvent entraner un effet paradoxal - plus frquent
lorsqu'on est en prsence d'un retard mental, d'un dsyfonctionnement crbral
d'origine organique ou chez les mtabolisateurs ultrarapides du CYP2D6 - et
possdent une action anticholinergique.

c) Benzodiazpines

Les benzodiazpines sont viter chez les enfants (risque deffets


paradoxaux) et utiliser avec prudence chez les adolescents (risque de pharmaco-
dpendance). Des exceptions existent:
si un traitement est dj en cours ou si les antipsychotiques sont contre-
indiqus cause dun risque cardiovasculaire (lors danorexie mentale par
exemple), un clystre de diazpam peut alors tre utilis
pour un sevrage de cannabis chez un jeune patient devant tre hospitalis:
oxazpam 2 3 x 15 mg/j, durant 3 4 jours
patients agits lors dintoxication lalcool: dans ce cas, il y a ncessit dune
surveillance respiratoire (oxymtrie) en milieu somatique et une
benzodiazpine peut ventuellement tre prescrite.
Loxazpam 2 ou 4 mg est encore parfois utilis en association avec la
prazine (50 mg) sous forme injectable chez les adolescents de plus de 16 ans
en cas dagitation aigu.

Le lorazpam est la benzodiazpine la plus prescrite, il agit vite et est limin sans
mtabolite actif.

14
En pratique, face un jeune patient agit :
1) Approche relationnelle : pare-excitation, comprhension du problme sous-
jacent
2) Si une mdication est ncessaire, selon le degr durgence et de collaboration
du patient :
a. Antihistaminique si le patient est collaborant ou connu et si ltat du
patient permet dattendre que le mdicament agisse.
b. Qutiapine si un effet sdatif important et rapide est recherch et que le
patient est suffisamment collaborant pour accepter une mdication po.
c. Olanzapine orodispersible : lorsque le patient est moins collaborant et
quune injection im pourrait savrer ncessaire.
d. Olanzapine im : lorsque le patient nest pas collaborant.
e. BZD : lorsque les deux autres classes mdicamenteuses sont contre-
indiques, en cas dintoxication OH ou de sevrage de cannabis, si un ttt
est dj en cours.

Anxit

Les ISRS sont efficaces dans le traitement des troubles anxieux chez lenfant
et ladolescent, en particulier la sertraline.

Les benzodiazpines sont utiliser avec prudence (voir ci-dessus). Le


lorazpam peut ventuellement tre prescrit pour juguler la crise, en vitant une
prescription long terme.

En cas danxit majeure, lolanzapine, raison de 2,5 mg chez le grand


enfant et de 5 mg chez ladolescent, peut permettre une sdation. Ce traitement, qui
ne doit pas tre maintenu, nest pas reconnu par Swissmedic.

Une prescription ponctuelle de diphnhydramine ou dhydroxyzine peut


aussi savrer utile.

Trouble des conduites (agressivit-violence)

Rgles gnrales

Le Trouble des Conduites (correspondant des conduites agressives chroniques


contre les personnes et/ou les objets, et non pas un tat dagitation aigu) est une
entit clinique frquente chez les enfants et les adolescents (2,1 % des enfants entre
8 15 ans).
Lapproche est multiple lorsquun enfant ou un adolescent rpond aux critres
diagnostiques des troubles des conduites. Llaboration de cette approche multiple
repose sur :

15
ltablissement dun diagnostic structurel prcis, qui implique une bonne
comprhension du fonctionnement psychique et des conflits fantasmatiques
sous-jacents.
la place de lenfant et de ses troubles au sein de la dynamique familiale et la
nature des attitudes de chacun des parents en rponse aux troubles de
lenfant ;
le retentissement des troubles sur les diffrents apprentissages, notamment
scolaires ;
la recherche dune consommation de toxiques.

Une fois ces points documents, le traitement va ds lors viser aussi bien laffection
de base que la conduite agressive en soi.

Traitement en fonction du diagnostic structurel

Nous pouvons identifier cinq diagnostics psychiatriques associs aux troubles des
conduites :

1) Trouble bipolaire et labilit motionnelle


Le traitement propos est un stabilisateur de lhumeur. Le lithium agit, selon les
tudes, sur les comportements agressifs. Le valproate aurait montr son efficacit
dans les populations carcrales sur limpulsivit. Ces deux traitements ont lAMM
pour les troubles de lhumeur partir de 10 ans selon la FDA.

2) TDAH
Le traitement par psychostimulant (mthylphnidate) est prconis. Il peut tre
associ la clonidine qui a montr son efficacit (qui reste limite) dans cette
association.

3) Trouble envahissant du dveloppement


Les antipsychotiques de 2me gnration sont utiliss en premire intention
(aripiprazole, olanzapine et rispridone). La qutiapine na pas dmontr son
efficacit versus placebo.

4) Episodes dpressifs et/ou troubles anxieux


Les ISRS (en particulier fluoxtine) peuvent tre utilis mais leur prescription et en
particulier le dbut de traitement se doit dtre prudent.

5) Addiction une substance


Lorsque quun patient prsentant dun trouble des conduites souffre galement dune
addiction une substance (OH, cocane, hrone, etc.), une prise en charge
conjointe avec un addictologue est prconise.

Les conduites agressives les mieux traitables par mdicaments sont celles
lies aux troubles de lhumeur ( laide dun thymo-rgulateur) ou dans le contexte
dun trouble psychotique avec dficit intellectuel (antipsychotiques). Ces points
soulignent limportance dune prise en charge intgre : bio-psycho-sociale dun ct
et individuel et familial de lautre.

16
Arbre dcisionnel

Source: Approche psychopharmacologique des troubles du comportement chez lenfant et


ladolescent. DAmbrogio T. et Speranza M.dans : Neuropsychiatrie de lenfance et de ladolescence
60(1):52-61,2012

Troubles du sommeil

Antihistaminiques

Les antihistaminiques sont souvent prescrits par les pdiatres, plus rarement
par les pdopsychiatres. Cette prescription est controverse dans la littrature. En
tous les cas, la prescription ne devrait constituer quune aide ponctuelle (1 2
semaines). La diphnhydramine, employe comme somnifre et sdatif, est
enregistre en Suisse ds lge de 2 ans; lhydroxyzine, qui est sdative et
anxiolytique, est enregistre en Suisse ds lge de 1 an.

Benzodiazpines

Les benzodiazpines et les substances apparentes sont prescrites, mais le


plus parcimonieusement possible au vu des risques deffets paradoxaux et de
dpendance. Aucun de ces mdicaments nest enregistr au-dessous de lge de 15
18 ans: zopiclone, zolpidem, flurazpam, tmazpam.

Autres mdicaments

Lhydrate de chloral nest plus utilis. La lvompromazine nest utiliser


qu faibles doses (2mg/kg/j) dans des situations difficiles.

17
Trouble obsessionnel-compulsif

La sertraline reprsente le premier choix (aprs la thrapie cognitivo-


comportementale) ds lge de 6 ans. Il ny a pas de meilleur effet aux posologies
leves. La fluvoxamine est enregistre ds lge de 8 ans.

Si le traitement est inefficace, il est possible dajouter un antipsychotique


faible dose, par exemple lolanzapine ou la rispridone. Si le traitement est toujours
inefficace aprs 3 6 mois, un traitement de clomipramine peut tre envisag.

Enursie nocturne

Les ADT faible dose tels que la clomipramine (non enregistre en Suisse
dans cette indication) ou limipramine (10 20 mg le soir) sont utiliss, de mme
que la desmopressine (0,1 0,4 ml de gouttes nasales le soir, enregistre en
Suisse ds lge de 5 ans), qui est un analogue de lhormone antidiurtique.

Dficit de lattention/hyperactivit (TDAH)

Il est indispensable dtablir un diagnostic selon les critres CIM-10 ou DSM


impliquant lanamnse, lobservation, les questionnaires de Conners (parents et
enseignants) et un bilan neuropsychologique (WPPSI, WISC, CPT).

La prise en charge globale comprend :


Mesures psychosociales
Soutien pdagogique selon les difficults spcifiques associes
Traitement mdicamenteux

Le traitement mdicamenteux nest pas toujours ncessaire. Lorsquil lest, le


mthylphnidate (MPH) constitue le 1er choix. On peut utiliser en 2me ligne
latomoxtine, un inhibiteur slectif de la recapture de noradrnaline, commercialis
sous le nom de Strattera. Attention, le Strattera nest pas rembours par les caisses
maladie en 1re intention en raison de son cot plus lev. Il lest en cas dchec du
MPH ou de contre-indication celui-ci.

Les antidpresseurs comme limipramine et le bupropion peuvent tre utiliss en cas


dchec avec le MPH et latomoxtine. La clonidine nest en principe pas utilise
dans cette indication chez lenfant.

18
1. PSYCHIATRIE DU DEVELOPPEMENT MENTAL

Il nexiste ce jour pas de mdication spcifique ni pour le retard mental, ni pour les
troubles du spectre autistique chez la personne adulte. Le traitement
psychopharmacologique vise le traitement de comorbidits psychiatriques de laxe I
et, surtout lors de situations aigus, des comportements problmatiques (auto- ou
htro-agressifs).

Les patients souffrant dun retard mental prsentent des difficults de communication
verbale et non-verbale de svrit variable. Chez des personnes avec un retard
mental svre ou profond, lexpression et la comprhension peuvent tre
extrmement rudimentaires. Ce handicap a des consquences importantes pour la
conduite dun traitement mdicamenteux, car il entrane:
une difficult valuer les symptmes et poser des diagnostics.
Lobservation du comportement devient de plus en plus importante avec la
svrit de latteinte. Cest pour cette raison que les observations de
lentourage doivent tre recueillies. Ces observations peuvent cependant
diverger des constatations cliniques des soignants ;
une difficult quantifier lamlioration clinique ;
une difficult dvaluer la prsence et la gravit des effets indsirables, car les
patients ou lentourage ne les dclarent souvent pas spontanment ;
une difficult comprendre le sens dune plainte qui, chez certains patients
peut, servir accaparer lattention du soignant ou la plainte des familles qui
peuvent tre mfiantes quant au traitement ;
une difficult grer la mdication psychiatrique et somatique et dviter des
erreurs dadministration chez des patients qui souvent ne peuvent pas avoir
de rle aussi actif quhabituellement. Une communication efficace avec tout le
rseau autour du patient est dune importance primordiale, surtout avec le
mdecin traitant et les personnes grants ladministration des mdicaments.

Les patients avec un retard mental souffrent souvent de comorbidits somatiques,


frquemment dintensit subclinique et non diagnostiques. A titre dexemple, on
peut citer: une fonction rnale limite, des troubles de la conduction cardiaque, une
susceptibilit lpilepsie, etc. De ce fait, il nest pas rare dobserver des effets
indsirables imprvisibles a priori. Toute investigation clinique ou biologique
ncessite un investissement de lentourage et des soignants (transports difficiles,
possible agitation avec comportement problmatique pendant les examens,
ncessitant parfois une anesthsie gnrale pour certaines investigations).
Le patient souffrant dun retard mental svre ou profond ne peut souvent pas
manifester verbalement son inconfort rsultant de complications somatiques. Dans
ce contexte, on peut citer: les maux de tte, les otites, les problmes oculaires et
dentaires, les reflux gastro-sophagiens, les lsions au niveau des membres
infrieurs, les plaies mal cicatrises, les rgles douloureuses ou la constipation
svre. Les troubles du sommeil sont galement trs frquents et dorigine
multifactoriels.

Les patients avec retard mental important sont davantage susceptibles de souffrir de
comorbidits psychiatriques que la population gnrale. En rgle gnrale, ces
troubles comorbides sont traits en suivant les recommandations disponibles pour la
personne adulte. Il est extrmement important dviter la prescription longue terme
surtout de benzodiazpines et dantipsychotiques lorsquils sont utiliss hors-

19
indication pour traiter des comportements problmatiques (agressivit,
automutilations etc). En effet, les rares tudes ne montrent pas defficacit longue
terme induire une diminution de ces comportements problmatiques ou rduire
leur svrit. La polymdication psychotrope augmente le risque deffets indsirables
et son indication doit tre soigneusement value.

Antipsychotiques

Dans la population souffrant dun retard mental, les antipsychotiques sont souvent
prescrits lors de troubles du comportement (impulsivit, agressivit). Depuis la
commercialisation des antipsychotiques atypiques, certains problmes rencontrs
antrieurement avec les antipsychotiques typiques peuvent tre partiellement vits.
A titre dexemple, on peut citer les effets indsirables extrapyramidaux.
Les antipsychotiques atypiques administrs au long cours entranent frquemment
une prise pondrale qui peut tre substantielle et difficile grer. Cet effet
indsirable peut avoir des consquences graves sur limage de soi, chez des patients
dj stigmatiss, ainsi que sur lautonomie, dj limite. Lors dune prise pondrale
excessive, on peut observer labandon dun ventuel travail ou de loisirs, avec un
repli social important. Dans tous les cas, un dpistage systmatique des effets
indsirables, par exemple laide de la Simpson Rating Scale, et la prise de lavis de
lentourage sont impratifs, afin doptimiser le confort des patients.
La clozapine est un traitement antipsychotique reconnu. Cependant, chez les
patients souffrant dun retard mental, le protocole prvu, avec de nombreuses prises
de sang, la prise pondrale, le risque dpilepsie et la contre-indication relative de la
prescription concomitante de benzodiazpines rendent ce mdicament peu
maniable.
Lutilisation dantipsychotiques atypiques sous forme dpt permet, chez certains
patients souffrant de comorbidits de la ligne psychotique, damliorer la
compliance et lefficacit du traitement.

Antidpresseurs

Lorsquun traitement antidpresseur est envisag, le premier choix porte sur un


inhibiteur slectif de la recapture de la srotonine (ISRS). Les indications de
base sont les troubles dpressifs et obsessionnels/compulsifs. Les ISRS et la
venlafaxine pourraient ventuellement, faibles doses, rduire la symptomatologie
htro-agressive.
Les antidpresseurs tricycliques constituent des mdicaments de deuxime choix.
Pour tout patient dpressif, en particulier ceux souffrant dun syndrome de Down, il
est ncessaire dexclure un dysfonctionnement thyrodien.

Stabilisateurs de lhumeur

Les patients pileptiques souffrant dun retard mental peuvent prsenter des
manifestations cliniques dun trouble bipolaire. A lexception du lithium, plusieurs
stabilisateurs de lhumeur permettent de traiter la fois un trouble de lhumeur et une
pilepsie.
La carbamazpine peut diminuer la concentration plasmatique de certains
mdicaments par induction enzymatique hpatique.
Le valproate est un stabilisateur de lhumeur et un antipileptique largement utilis.
Dans la phase initiale du traitement, des examens de laboratoire sont prvoir

20
rgulirement (chaque 2 ou 3 mois pendant les 6 premiers mois) pour exclure une
toxicit hpatique ou hmatologique, qui peut tre grave. Des ractions allergiques
cutanes imposent larrt de ce mdicament.
Le lithium est un bon stabilisateur de lhumeur. Les inconvnients sont les effets
indsirables surtout rnaux et thyrodiens et la ncessit de formules sanguines
frquentes.

Anxiolytiques et sdatifs

Prescrire une anxiolyse est une dcision fonde sur la svrit de ltat clinique du
patient, donc galement sur la capacit de lentourage de supporter les
manifestations danxit de celui-ci. Le principe suivre est de garder des
posologies limites en quantit et en dure.
En cas de crise dagitation grave, il est conseill dutiliser le clonazpam en
premire intention (1 2 mg par voie orale ou intramusculaire). Ce choix est
recommand au vu de la frquente association de troubles pileptiques et de
troubles psychiatriques chez les patients souffrant dun retard mental.

Antagoniste opiode

La naltrexone a montr chez certains patients un effet bnfique sur des


comportements auto-ou htro-agressifs. Ce traitement ncessite un suivi
particulirement attentif au vue du potentiel deffets indsirables, avec parfois une
aggravation de la symptomatologie.

Recommandations pour la pratique

a) Il convient par prudence dintroduire les traitements mdicamenteux par paliers, en


commenant par des doses faibles afin damliorer la tolrance.
b) La cible clinique de chaque traitement doit tre dfinie et lefficacit de ce dernier
value sur des critres prcis.
c) Une autre difficult spcifique la population souffrant dun retard mental et de
troubles psychiatriques est la ngociation du traitement avec le reprsentant lgal
du patient. Il sagit frquemment des parents du patient. Ces derniers ont parfois de
la difficult accepter le traitement psychotrope de leur enfant/pupille. La mise en
place du traitement ncessite un dialogue avec les familles. Les traitements doivent
avoir lapprobation orale ou parfois, dans les situations spcialement complexes,
crite des reprsentants lgaux.

21
2. PSYCHOTROPES CHEZ LA PERSONNE AGEE

Gnralits

La prescription des mdicaments psychotropes chez la personne ge doit


tre adapte en fonction de la diminution des capacits dhomostasie, des multiples
comorbidits et comdications, ainsi que de la modification physiologique des
fonctions hpatique et rnale lie lge, qui altre llimination mdicamenteuse.
La personne ge est donc plus sensible leffet des mdicaments pour des raisons
pharmacodynamiques mais aussi pharmacocintiques.

De nombreux psychotropes peuvent provoquer une sdation excessive,


facteur de troubles de lquilibre et de chutes (10% de chutes sont suivies dun
traitement orthopdique). Ils peuvent induire et aggraver un tat confusionnel, des
troubles cognitifs ou une incontinence sphinctrienne.

De manire gnrale, la rgle est de toujours commencer par de faibles


doses, den apprcier la tolrance et daugmenter la posologie progressivement. Il
sagit galement de fixer des objectifs clairs au traitement. Une rvaluation rgulire
de la pertinence du traitement mdicamenteux, une valuation des interactions
mdicamenteuses pharmacocintiques au moyen doutils (carte des cytochromes du
service de Pharmacologie et Toxicologie cliniques des HUG, logiciels de calculs
dinteractions tel que lexicomp aux HUG) et pharmacodynamiques (multitude de
mdicaments sdatifs notamment) et, dans la mesure du possible, une limitation de
la prescription devraient tre systmatiquement effectus.

Les comprims trop gros ou la multiplicit des doses doivent tre vits. Ces
prcautions favorisent lobservance. Les formes galniques en gouttes permettent
une adaptation posologique trs progressive. Ce mode dadministration souvent
utilis en dbut de traitement permet dassurer une titration progressive. En
revanche, en milieu ambulatoire, pour les patients prenant seuls leurs mdicaments,
les gouttes peuvent tre lorigine derreurs posologiques causes par des
tremblements ou un trouble de la vision, par exemple.

Anxiolytiques et sdatifs
Les benzodiazpines (BZD) sont indiques lors de troubles anxieux et de
troubles du sommeil. Le traitement chronique par BZD est systmatiquement
dconseill, nanmoins il est frquent et le sevrage peut savrer difficile.
Pour le traitement des troubles anxieux, un inhibiteur slectif de la recapture
de la srotonine (ISRS) est cit dans les recommandations, plutt quune BZD.

Le traitement mdicamenteux de linsomnie doit se faire aprs une enqute


dtaille. Il convient de privilgier des thrapeutiques non mdicamenteuses
(hygine de vie ou thrapies comportementales) plutt quun recours systmatique
aux hypnotiques. Si linsomnie est secondaire un trouble psychiatrique (manie, tat

22
dpressif, tat confusionnel, etc.), il importe de traiter, comme chez ladulte, la
problmatique de base.

Les troubles du sommeil lis un syndrome douloureux aigu ou chronique,


un syndrome dapnes du sommeil ou un syndrome des jambes sans repos
ncessitent une approche spcifique, quel que soit lge du patient.

Chez la personne ge si on a recours une BZD, il sagit de prescrire une


molcule demi-vie courte et sans mtabolite actif telles que le lorazpam ou
loxazpam. Pour les troubles du sommeil, le zolpidem est une alternative.

Les personnes ges prsentent parfois des effets paradoxaux sous forme
d'tats d'excitation avec dsinhibition et parfois confusion. Ceux-ci restent rares
(moins de 1%) mais il convient dy penser et, le cas chant, darrter le traitement si
un lien chronologique est avr.

Antidpresseurs
Le choix de lantidpresseur se fait, comme chez ladulte jeune, en fonction de
la symptomatologie clinique, de lanxit et des troubles du sommeil concomitants,
mais galement en fonction des comorbidits somatiques et/ou psychiatriques. Par
ailleurs, il faut accorder une grande importance lhistoire mdicale du patient, ses
antcdents psychiatriques ventuels et aux diffrentes expriences
mdicamenteuses rapportes par le patient, son entourage, ou notes dans le
dossier.

La prescription des ISRS reste la stratgie de premier choix. Outre les effets
indsirables classiques des ISRS (cf chapitre antidpresseurs), chez la personne
ge, il faut tre particulirement attentif la survenue dun syndrome de scrtion
inapproprie dhormone antidiurtique (SIADH) qui doit tre souponn devant une
asthnie intense, une fatigabilit et/ou un tat confusionnel. Le SIADH est favoris
par certaines associations mdicamenteuses telles que ISRS et diurtiques ou
inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine (IECA). Concernant le risque
hmorragique, selon les tudes pidmiologiques, le risque de saignements digestifs
double en moyenne sous ISRS et lge tant en soi un facteur de risque de
saignement digestif, ce risque est significativement plus lev chez les patients de 80
ans et plus. Il est encore augment par la prise concomitante dAINS, danti-
aggrgants plaquettaires ou danticoagulants et chez ces patients, un antidpresseur
moins srotoninergique devrait tre privilgi. En ce qui concerne les hmorragies
crbrales, les tudes pidmiologiques ne permettent pas de conclure un risque
augment, attribuable aux ISRS, chez la personne ge, nanmoins, il semble
galement raisonnable dopter pour une alternative en prsence de facteurs de
risque, telle quune hypertension, par exemple.

Lorsquon cherche un effet anxiolytique et sdatif, la mirtazapine ou la


miansrine sont de bonnes alternatives, vu leur absence deffets indsirables
anticholinergiques, limitant le risque de confusion, de constipation et de rtention
urinaire auquel les personnes ges sont particulirement sensibles.

23
En cas de rsistance un premier antidpresseur, on peut prescrire un autre
ISRS ou la venlafaxine, ou prvoir une stratgie de potentialisation telle quutilise
chez ladulte jeune. Il faut cependant remarquer que les hormones thyrodiennes et
le lithium sont en gnral contre-indiqus chez la personne ge. Une absence de
rponse doit amener demander une surveillance plasmatique et rechercher une
cause somatique, relationnelle ou sociale pouvant conditionner la persistance de la
dpression.

Les ATC sont viter en raison de leurs effets anticholinergiques centraux


(risque de confusion +++) et priphriques (risque de constipation et de rtention
urinaire) et de leur effet antihistaminique (sdation). Ils peuvent favoriser ou aggraver
un tat confusionnel, surtout sil existe un trouble cognitif sous-jacent. La
prolongation de la conduction intracardiaque ainsi que lhypotension orthostatique
avec risques de chute sont dautres raisons pour limiter leur prescription chez la
personne ge.

Les manifestations de sevrage larrt des antidpresseurs restent une


problmatique frquente et souvent mconnue. Elles peuvent se prsenter sous
forme dtat anxieux, de troubles du sommeil, dune recrudescence de ltat
dpressif et/ou dtat confusionnel (dautant plus si la demi-vie dlimination de
lantidpresseur est courte). Larrt du traitement devrait tre progressif si la
prescription a t de plus de 3 semaines.

Doses dantidpresseurs conseilles en dbut puis en cours de traitement

Les doses initiales sont adapter en fonction de lge du patient


Antidpresseurs Doses
citalopram 4 20 mg
escitalopram 5 10 mg
sertraline 25 100 mg
venlafaxine 18,75 150 mg
duloxtine 15 60 mg
mirtazapine 7,5 30 mg
miansrine 30 60 mg
trazodone 25 75 mg
NB : 1. de part sa longue demi-vie et son potentiel dinteractions mdicamenteuses, la fluoxtine nest
pas un antidpresseur de choix chez la personne ge.
2. de part son effet anticholinergique et son potentiel dinteractions mdicamenteuses la paroxetine
nest pas un antidpresseur de choix chez la personne ge.

24
Stabilisateurs de lhumeur
Les stabilisateurs de lhumeur sont souvent continus, mais plus rarement
introduits pour la premire fois, chez la personne ge.

Si le patient y rpond et que le traitement est bien tolr, le lithium devrait tre
maintenu chez la personne ge avec un suivi systmatique de la fonction rnale.
En cas de prescription de traitements hypotenseurs (IECA, diurtiques) ou lors de
situations favorisant une dshydratation (forte chaleur, fivre, infection, diarrhes,
etc.), cette surveillance doit tre intensifie. Le risque dhypothyrodie est important,
raison pour laquelle la fonction thyrodienne doit tre contrle une deux fois par
an. La ncessit dune substitution thyrodienne ne contre-indique pas la poursuite
du lithium. Il existe de nombreuses interactions mdicamenteuses, dont les plus
courantes sont avec les anti-inflammatoires non strodiens et les diurtiques.
Lassociation lithium et antipsychotiques est susceptible daugmenter les effets
indsirables centraux de lun et des autres.

La lithmie devrait tre comprise entre 0,5 et 0,8 mmol/l, mais il semblerait
que 0.4mmol/l soit la dose minimale efficace. Une intoxication est craindre ds que
les concentrations dpassent 0,8 1,0 mmol/l. Lintoxication au lithium comporte un
risque ltal; lhmodialyse est indique selon la lithmie.

La carbamazpine peut tre utilise en tenant compte de sa toxicit


cardiaque, de linduction enzymatique hpatique, de leffet sdatif en dbut de
traitement et du risque de chute.

Le valproate peut tre aussi utilis dans les troubles du comportement lors
dtats dmentiels. En dehors dun tat confusionnel, les complications sont
lhpatite, lhyperammonimie, la thrombocytopnie, la pancratite et des
tremblements. Plus rarement, le valproate peut tre associ au dveloppement ou
laggravation de troubles cognitifs et deffets indsirables extrapyramidaux.

Un effet stabilisateur de lhumeur na pas t dmontr pour la gabapentine


qui possde toutefois des proprits anxiolytiques. Son introduction doit tre trs
graduelle pour viter une trop forte sdation.

Certains antipsychotiques atypiques ont un effet stabilisateur de lhumeur. Ils


sont cependant viter au-del de 70 80 ans en raison du risque hypotenseur,
anticholinergique et/ou de syndrome extrapyramidal. La survenue daccidents
vasculaire crbraux a t dcrite avec plusieurs antipsychotiques chez les
personnes ges dmentes.

Antipsychotiques
La prescription dantipsychotiques atypiques plutt que typiques est la rgle
chez la personne ge. Cette pratique se justifie par lquivalence defficacit, et le
risque moindre deffets indsirables extrapyramidaux. Les patients gs sont
particulirement sensibles ce type deffets indsirables.

Les principaux effets indsirables des antipsychotiques atypiques sont la prise


de poids et le syndrome mtabolique. La surveillance de la prise pondrale, de
mme quune mesure de la glycmie et du bilan lipidique, au dbut de traitement

25
puis ltat dquilibre, devrait tre effectue comme chez ladulte jeune. Par ailleurs,
en raison de leur degr dhomostasie diminu, les personnes ges peuvent tre
particulirement sensibles leffet hypotenseur des antipsychotiques. Il convient
donc de les introduire de manire progressive.

Au cours des tudes cliniques avec la rispridone et lolanzapine chez des


patients gs avec des troubles cognitifs, une plus grande incidence daccidents
vasculaires crbraux a t observe par rapport aux groupes placebo. Ce risque
existe probablement aussi avec dautres antipsychotiques. Ceci pose le problme du
choix de la prescription, dautant plus que lefficacit des antipsychotiques lors des
troubles comportementaux lis aux dmences est mdiocre.

Dans les tats confusionnels, lhalopridol peut tre prescrit en raison de sa


rapidit daction, de sa puissance comme antipsychotique et de sa faible action
anticholinergique. La surveillance quotidienne de la survenue dun syndrome
extrapyramidal est ncessaire pour dcider de modifier les doses ou de changer de
molcule.

26
3. PSYCHOTROPES ET GROSSESSE

Gnralits
Durant la grossesse, il sagit avant tout, dans la mesure du possible, de privilgier
une approche non mdicamenteuse. Toutefois, si le recours des mdicaments
psychotropes est jug indispensable, voici quelques points de repre afin doptimiser
la prise en charge :

Ne pas hsiter traiter efficacement une femme enceinte.


Ne pas sous-doser un mdicament psychotrope en cours de grossesse.
Ne pas hsiter augmenter la posologie en cas defficacit moindre dun
mdicament psychotrope en cours de grossesse.
Ne pas diminuer de faon systmatique la posologie dun mdicament
psychotrope avant laccouchement.
Ne pas arrter abruptement un mdicament psychotrope lors de la
dcouverte dune grossesse.
Eviter les redondances thrapeutiques : choisir de prfrence un seul
mdicament psychotrope, ou un seul mdicament par classe (1 seul
antipsychotique et/ou 1 seul antidpresseur et/ou 1 seul anxiolytique ...),
la dose minimale efficace.

Les risques lis lutilisation des psychotropes doivent tre mis en perspective avec
ceux lis une maladie psychiatrique non traite durant la grossesse. Une
dpression majeure prnatale a t associe des risques plus levs de pr-
clampsie, de naissance prmature, de bas poids de naissance et de complications
nonatales, et constitue galement le plus fort prdicteur dune dpression post-
partum. Par ailleurs, une dpression maternelle non traite peut conduire une auto-
ngligence, un isolement, un abus de substances, voire une tentative de suicide,
sans parler des rpercussions potentielles sur le couple parental et sur le
dveloppement affectif et cognitif de lenfant. Par ailleurs, certaines tudes suggrent
une augmentation du risque de malformations en gnral, et cardiovasculaires en
particulier, chez les enfants de patientes prsentant une schizophrnie par rapport
la population gnrale, indpendamment dun traitement antipsychotique.

Mdicaments et grossesse
Tous les mdicaments psychotropes passent la barrire placentaire. La dcision
dutiliser un mdicament pendant la grossesse devrait sappuyer sur lindication
clinique du traitement, lefficacit de la molcule considre et sa toxicit potentielle
pour la mre et le ftus. Toutefois, pour de nombreux psychotropes introduits sur le
march depuis le dbut des annes 1980, les donnes disponibles sont insuffisantes
pour dterminer de manire dcisive notamment si les bnfices excdent les
risques tratognes.

Dans la population gnrale, lincidence de malformations cliniquement significatives


dceles chez les enfants ns vivants est de lordre de 2 4% (environ autant sont
dceles tardivement dans lenfance). Le risque supplmentaire li une maladie ou
un mdicament devrait donc tre valu en termes daugmentation de cette
incidence.

27
La phase de dveloppement embryonnaire constituant la priode dorganogense va
du dbut de la 3me la fin de la 8me semaine aprs la conception; cest au cours de
cette priode que lembryon est le plus vulnrable leffet dagents potentiellement
tratognes. Lexposition des substances tratognes au cours des 15 premiers
jours suivant la conception ne laisse gnralement pas la possibilit des
malformations dapparatre cliniquement, ou entrane la disparition de luf, selon la
loi du tout ou rien. La tratogense fait essentiellement rfrence aux
malformations congnitales majeures qui surviennent au cours des 12 premires
semaines de grossesse (ou damnorrhe) suite la prise dune substance, tant
entendu que des facteurs tels que la dose et lge gestationnel au moment de
limprgnation mdicamenteuse, ainsi que la dure de cette dernire, constituent des
lments importants dans cette apprciation. Toutefois, elle fait aussi rfrence la
prise de mdicaments psychotropes durant le 2me et le 3me trimestre qui peut aussi
avoir des effets dltres sur la croissance et/ou le dveloppement fonctionnel du
ftus.

Lge de lembryon diffre de la dure damnorrhe de 2 semaines puisque, par


convention, la grossesse est date partir du 1er jour des dernires rgles. La date
de la conception pouvant tre difficile dterminer, la dure damnorrhe est
prfre cliniquement. Par exemple, la formation du cur et des gros vaisseaux
prend place de la 5me la 10me semaine, compter du 1er jour des dernires
rgles, donc un ge embryonnaire de 3 8 semaines. La fermeture du tube neural
survient entre la 5me et la 6me semaine damnorrhe, donc un ge embryonnaire
de 3 4 semaines, cest--dire souvent bien avant que la grossesse ne soit connue.

Une ultrasonographie ftale cible, conseille notamment lors de la prise de


lithium, de carbamazpine, de valproate et/ou de benzodiazpines au cours du 1er
trimestre de grossesse, peut permettre de dtecter des malformations; si celles-ci
sont graves, elles peuvent tre identifies entre la 18me et la 22me semaine de
grossesse, laquelle, le cas chant, peut tre interrompue.

Pharmacocintique et pharmacodynamique
Donnes maternelles: la grossesse entrane une modification de la
pharmacocintique (absorption, distribution, mtabolisme, limination) des
mdicaments psychotropes. Lacidit gastrique diminue, la vidange gastro-intestinale
ralentit, le volume de distribution augmente et la concentration plasmatique
dalbumine diminue 70-80% des valeurs normales; le taux de filtration glomrulaire
augmente denviron 50% ds le 1er trimestre et diminue au cours des 3 dernires
semaines, avec retour la norme juste aprs l'accouchement. Certaines voies
enzymatiques hpatiques du mtabolisme des mdicaments sont modifies avec
diminution de lactivit du CYP1A2 et du CYP2C19 et augmentation de lactivit du
CYP2C9, du CYP2D6 et du CYP3A4 ainsi que de lUGT1A4 et de lUGT2B7.

Sur le plan pharmacodynamique, il faut viter de prescrire une femme enceinte des
mdicaments induisant une constipation, des nauses, une insomnie, une prise
pondrale, une sdation, une tachycardie ou une hypotension orthostatique, afin de
ne pas aggraver les manifestations parfois dsagrables de la grossesse.

Donnes ftales: tous les mdicaments psychotropes passent la barrire


placentaire. Les concentrations de la molcule-mre ou de ses mtabolites chez le
ftus sont mal connues; elles peuvent tre parfois plus leves que chez la mre,
en raison notamment des faibles capacits de mtabolisation du ftus. Durant la

28
priode dorganogense, le risque tratogne est lev, mais la maturation du
systme nerveux central (SNC) continue pendant toute la grossesse et cet organe
reste ainsi vulnrable tout au long de la gestation.

Les catgories de risque demploi dun mdicament psychotrope pendant la


grossesse sont parfois diffrentes selon le systme de classification considr. Les
suivantes sont bases sur le systme de classification de la FDA (Briggs et al.,
2008):

A: pas de risque
B: risque peu vraisemblable
C: risque ne pouvant pas tre cart
D: risque reconnu
X: contre-indiqu pendant la grossesse

Dans la dernire dition de Briggs et al. (2011), les catgories de risque ci-dessus
ont t retires en raison dun manque de nuance de ces dernires qui pouvaient
amener des interruptions de grossesse non ncessaires. En effet, la dose, la
dure, la frquence et la voie dadministration des psychotropes, de mme que la
priode dexposition de lembryon, ntaient pas prises en compte dans cette
classification. Nous la maintenons nanmoins provisoirement dans lattente de
recommandations ultrieures plus prcises.

Mdicaments et allaitement
Il est souhaitable dvaluer avec la mre son projet dallaitement. En particulier, si
elle compte arrter lallaitement dans un dlai proche, il peut tre prfrable dviter
dexposer le nourrisson, sil ne la pas t in utero. Cette dcision doit prendre en
compte limportance de ltablissement du lien mre-enfant, qui est un lment
prioritaire en cas de dpression post-partum.

La plupart des mdicaments psychotropes sont liposolubles et passent dans le lait


maternel en quantit variable. Des rapports portant sur la mesure des concentrations
de diffrents mdicaments psychotropes dans le lait maternel ainsi que dans le
plasma des nourrissons ont t publis dans la littrature. Toutefois, la mesure des
concentrations de mdicaments psychotropes dans le lait maternel est dune utilit
limite, compte tenu des innombrables facteurs de variabilit. La mesure de la
concentration plasmatique dun mdicament psychotrope chez le nourrisson
constitue le meilleur indicateur dune exposition la mdication. Pour la plupart des
antidpresseurs (AD), la dose relative ingre par le nourrisson est infrieure 5%
de la dose maternelle quotidienne en mg/kg. La dose dAD au-dessous de laquelle il
ny a pas deffet clinique dcelable chez le nourrisson nest pas connue; cette
incertitude a t contourne en choisissant de manire arbitraire, et en la prsentant
comme sre, une valeur allant jusqu un maximum de 10% de la dose maternelle
quotidienne en mg/kg.
Le calcul de la dose relative dun mdicament psychotrope ingre par un
nourrisson, en pourcentage de la dose maternelle, peut seffectuer selon une des 2
formules suivantes:

29
Cm x 0,15 x 60 x 100/D
Cm (mg/l) concentration de mdicament dans le lait
0,15 (l/kg/j) quantit de lait ingre quotidiennement par lenfant
60 (kg) poids corporel maternel
D (mg) dose quotidienne de mdicament prescrite la mre

Css x M/P x V
Css (mg/l) concentration plasmatique de mdicament chez la mre ltat
dquilibre
M/P rapport de concentration lait/plasma
V (0,15 l/kg) volume de lait ingr quotidiennement par lenfant

Linfluence de ces traitements sur le dveloppement neurologique et psychologique


de lenfant reste mal connue. Certains auteurs recommandent dviter la prescription
de mdicaments psychotropes en gnral pendant lallaitement ou de stopper celui-
ci si une molcule de ce type doit tre administre la mre, tandis que dautres
considrent lallaitement possible. En tous les cas, lexposition dun enfant un
mdicament psychotrope est considrablement moins grande par le lait maternel que
par le transfert placentaire. Thoriquement, lallaitement par une mre qui poursuit le
traitement mdicamenteux psychotrope pris avant laccouchement pourrait confrer
une certaine protection contre la survenue ventuelle dun syndrome de sevrage
chez lenfant, mais pourrait aussi, linverse, aggraver des manifestations cliniques
secondaires une imprgnation ftale.

Limmaturit des processus mtaboliques du nouveau-n, et notamment des


mcanismes dexcrtion, peut conduire une accumulation de la molcule-mre
et/ou des mtabolites. A partir de 10 semaines, un enfant n terme prsente
thoriquement moins de risques deffets indsirables, compte tenu du degr de
maturation de son systme enzymatique oxydatif hpatique. Il convient de surveiller
troitement lapparition de signes pouvant voquer des effets indsirables chez le
nourrisson.

Pharmacocintique
Les facteurs influenant l'excrtion d'un mdicament dans le lait maternel sont
nombreux: concentration plasmatique maternelle de la molcule au moment de la
tte; composition du lait, notamment sa teneur en lipides qui varie au cours d'une
tte, selon le moment de la journe et mme la saison de l'anne; diffrence de pH
entre le lait et le plasma; proprits pharmacocintiques et physico-chimiques du
mdicament (pKa, liposolubilit, liaison aux protines plasmatiques, poids
molculaire, demi-vie et degr d'ionisation de la molcule). Un mdicament est
davantage susceptible de passer dans le lait maternel lorsqu'il est liposoluble,
faiblement li aux protines plasmatiques, de bas poids molculaire et que sa demi-
vie est longue. De manire gnrale, les quantits de mdicaments psychotropes
passant dans le lait maternel sont faibles, l'exception du lithium et dans une
moindre mesure de la lamotrigine. Lexcrtion des mdicaments dans le lait maternel
est la plus importante durant la phase colostrale, donc au cours de la 1re semaine
aprs laccouchement.

30
Pharmacodynamique
La relation entre la dose dun mdicament psychotrope et ses effets a rarement t
tudie chez des nouveau-ns allaits. Mme si les quantits de mdicaments qui
passent dans le lait restent faibles, on ne peut pas exclure un risque d'effets
indsirables chez le nourrisson dont le systme enzymatique hpatique et la barrire
hmato-encphalique sont immatures, la clairance rnale et le taux d'albumine
srique bas, et la vidange gastrique lente.

Dveloppement post-natal
La question du dveloppement post-natal d'enfants ayant t exposs des
mdicaments psychotropes durant la grossesse et/ou l'allaitement est proccupante.
Le dveloppement du cerveau durant la grossesse se fait par une surproduction de
neurones et d'axones, qui sont ensuite dtruits par apoptose; la connectivit entre
neurones, et entre neurones et cellules musculaires, se construit ainsi de faon plus
spcifique. Au cours de ce dveloppement, certains neurones changent les
neurotransmetteurs quils expriment, des rcepteurs pour les neurotransmetteurs
apparaissent sur des neurones qui ne les expriment plus chez l'adulte, etc. La
migration et lorganisation neuronales se produisent principalement durant la 2me
moiti de la grossesse. Ce dveloppement comporte trs certainement des priodes
sensibles, o des influences long terme sont possibles suite une imprgnation
par des mdicaments psychotropes.

Les effets dune exposition in utero, et/ou par le biais de lallaitement, aux AD ont t
investigus chez des enfants jusqu lge de 7 ans. Dans la plupart des tudes,
aucune diffrence en termes de quotient intellectuel global, de comportement et de
dveloppement du langage na t mise en vidence entre les enfants exposs in
utero aux AD et ceux non exposs.
Cependant, dans quelques tudes, un lger retard du dveloppement psychomoteur
ainsi que des modifications de la perception du langage et des comportements socio-
motionnel et adaptatif ont t nots chez les enfants exposs in utero aux AD. Par
ailleurs, une attnuation des rponses biologiques et comportementales une
douleur aigu, mise en vidence chez des enfants gs de 2 jours, exposs aux
inhibiteurs slectifs du recaptage de la srotonine (ISRS) in utero et par le biais de
lallaitement, persistait lge de 2 mois. Une modification de la configuration des
rponses au stress sur laxe hypothalamo-hypophyso-surrnalien et une rduction du
taux basal de cortisol dans la salive et le cordon ombilical ont t documentes chez
des enfants exposs in utero aux ISRS, comparativement ceux non exposs.
Dans une tude rtrospective, lexposition in utero au bupropion, spcialement
durant le 2me trimestre, tait fortement associe avec un risque augment de
diagnostic ou de traitement de trouble dficitaire de lattention avec hyperactivit
(TDAH) chez les enfants lge de 5 ans, tandis que lexposition in utero aux ISRS
ne ltait pas (Figueroa et a., 2010). Dans une tude de cohorte (Laugesen et al.,
2013) et une tude cas-contrles (Clements et al., 2014), lexposition in utero aux AD
tait associe un risque significativement augment de TDAH chez des patients
gs de 2 19 ans, mme aprs ajustement pour tat dpressif maternel dans une
tude (Clements et al., 2014).
Dans une mta-analyse de 4 tudes cas-contrles, la prise dISRS durant la
grossesse tait associe avec une augmentation significative du risque de TSA chez
les enfants, un lien de causalit restant toutefois tre confirm (Man et al., 2015).
Mme si un lien causal entre prise dAD durant la grossesse et augmentation du
risque de TSA tait dmontr, ce qui nest pas le cas, cette dernire serait trs faible

31
(Andrade, 2013; Petersen et al., 2014; Man et al., 2015). La prise dAD pendant la
grossesse pourrait simplement tre un marqueur de la svrit de la maladie
dpressive sous-jacente (Petersen et al., 2014).
Enfin, dans une tude chez des enfants exposs in utro aux ISRS et valus entre
lge de 2 et 6 ans, ceux avec des antcdents de toxicit nonatale avaient un
risque augment danomalies socio-comportementales.
De manire gnrale, les effets dfavorables dune dpression maternelle non traite
sur le dveloppement foetal semblent mieux tablis que ceux des AD (Ornoy et
Koren, 2014). Il reste toutefois difficile de distinguer entre les consquences dune
exposition in utero aux AD et les effets dun trouble de lhumeur maternelle
antnatale, ces derniers tant par ailleurs moduls par le gnotype du SLC6A4 des
enfants.

Les tudes sur le devenir long terme des enfants exposs in utero aux
antipsychotiques (AP) sont trs rares. Aucune diffrence quant au comportement et
au quotient intellectuel na t mise en vidence entre des enfants avec, et dautres
sans, antcdents dexposition in utero aux AP typiques, suivis jusqu lge de 5
ans. Le quotient intellectuel, mesur lge de 4 ans, tait similaire chez 2'141
enfants exposs aux phnothiazines durant le 1er trimestre de grossesse et chez
26'217 enfants non exposs.
Un retard de dveloppement dans les domaines cognitif, moteur, socio-motionnel et
adaptatif a t observ chez des enfants gs de 6 mois, exposs in utero divers
AP atypiques, comparativement des enfants non exposs; ces diffrences ntaient
plus prsentes lge de 12 mois (Peng et al., 2013).

Des traits dysmorphiques, un retard de croissance intra-utrin et post-natal ainsi que


des anomalies du SNC ont t dcrits chez 8 enfants exposs in utero loxazpam
75 mg/j., ou au diazpam 30 mg/j.; un syndrome tratogne aux
benzodiazpines a t voqu, mais non confirm par la suite. Dans une revue de la
littrature concernant 550 enfants exposs in utero aux benzodiazpines et suivis
jusqu lge de 4 ans, aucune squelle neurocomportementale na t mise en
vidence.

Dans une tude, lvolution, base sur le tmoignage des mres, de 60 enfants
exposs au lithium durant le 1er ou les 3 trimestres de grossesse, et ns sans
malformations (apparemment normaux la naissance), a t compare celle de 57
de leurs frres et surs non exposs au lithium; lge moyen tait de 7,3 ans pour le
groupe expos et de 12,2 ans pour le groupe non expos; lauteur a conclu que si les
enfants exposs au lithium in utero taient ns sans malformations, ils ntaient pas
plus hauts risques de dvelopper des anomalies que les autres enfants. Une autre
tude, chez des enfants gs de 2,5 6 ans, ns de mres bipolaires, dont 10
exposs in utero au lithium et 10 non exposs, na pas mis en vidence de
diffrences quant au dveloppement cognitif (QI moyen 106 versus 110) et
comportemental. Dans une tude chez 15 enfants, gs de 3 15 ans, exposs in
utero au lithium, la croissance, ainsi que le dveloppement neurologique, cognitif et
comportemental taient dans les normes.

De manire gnrale, lexposition in utero une monothrapie de lamotrigine ou de


carbamazpine ne semble pas avoir deffets dltres majeurs sur le
neurodveloppement chez des enfants valus jusqu lge de 8 ans.
Cependant, dans une tude de cohorte chez 186 enfants, gs de 6 90 mois
(moyenne 34,7 mois), ns de 108 mres pileptiques, lexposition in utero une

32
monothrapie de valproate (n=58) et de carbamazpine (n=49), mais pas de
lamotrigine (n=35), avait un effet prjudiciable significatif sur le
neurodveloppement, comparativement aux enfants contrles (n=44).

Dans la plupart des tudes, les enfants de mres pileptiques, exposs in utero au
valproate, prsentaient une rduction significative de lintelligence verbale, une
altration de la mmoire, des troubles du dveloppement et des problmes
comportementaux. Les enfants exposs in utero une monothrapie de valproate
ont un risque augment daltration cognitive, comparativement ceux exposs
une monothrapie de carbamazpine ou de lamotrigine (Meador et al., 2013).
Les enfants exposs in utero au valproate, et possiblement la carbamazpine,
pourraient avoir un risque augment de TDAH (Cohen et al., 2013).
Par ailleurs, quelques cas anecdotiques et 3 tudes ont suggr un lien entre
exposition in utero au valproate et TSA. Cette association a t confirme dans une
tude de cohorte rtrospective, base sur la population, qui a montr que lexposition
au valproate durant la gestation tait associe avec un risque significativement
augment de TSA en gnral, et dautisme infantile en particulier, chez des enfants
suivis jusqu lge de 4 14 ans (Christensen et al., 2013).

Il est actuellement tabli par lexprimentation animale que des atteintes prcoces du
SNC peuvent navoir de traduction clinique qu la pubert ou lge adulte. Des
tudes animales ont mis en vidence des modifications neurodveloppementales
permanentes aprs exposition prnatale aux psychotropes.

REFERENCES
Andrade C.: Antidepressant use in pregnancy and risk of autism spectrum
disorders: a critical examination of the evidence. J. Clin. Psychiat. 74(9):940-
941,2013.
Briggs G.G. et al.: Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and
neonatal risk. Ninth edition. Williams & Wilkins, Baltimore, 2011.
Christensen J. et al.: Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum
disorders and childhood autism. JAMA 309(16):1696-1703,2013.
Clements C.C. et al.: Prenatal antidepressant exposure is associated with risk for
attention-deficit hyperactivity disorder but not autism spectrum disorder in a large
health system. Mol. Psychiat. 2014.
Cohen M.J. et al.: Fetal antiepileptic drug exposure: adaptative and
emotional/behavioral functioning at age 6 years. Epilepsy Behav. 29(2):308-
315,2013.
Figueroa R.: Use of antidepressants during pregnancy and risk of attention-
deficit/hyperactivity disorder in the offspring. J. Dev. Behav. Pediatr. 31(8):641-
648,2010.
Gur T.L. et al.: Central nervous system effects of prenatal selective serotonin
reuptake inhibitors: sensing the signal through the noise. Psychopharmacol.
227(4):567-582,2013.
Laugesen K. et al.: In utero exposure to antidepressant drugs and risk of attention
deficit hyperactivity disorder: a nationwide Danish cohort study. BMJ Open
3(9):e003507,2013.
Man K.K. et al.: Exposure to selective serotonin reuptake inhibitors during
pregnancy and risk of autism spectrum disorder in children: a systematic review and
meta-analysis of observational studies. Neurosci. Biobehav. Rev. 49C:82-89,2015.

33
Meador K.J. et al.: Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at
age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurol.
12(3):244-252,2013.
Ornoy A. & Koren G.: Selective serotonin reuptake inhibitors in human pregnancy:
on the way to resolving the controversy. Semin. Fetal Neonatal Med. 19(3):188-
194,2014.
Peng M. et al.: Effects of prenatal exposure to atypical antipsychotics on postnatal
development and growth of infants: a case-controlled, prospective study.
Psychopharmacol. 228(4):577-584,2013.
Petersen I. et al.: Prenatal exposure to selective serotonin reuptake inhibitors and
autistic symptoms in young children: another red herring? Br. J. Psychiat. 205(2):105-
106,2014.

34
Antidpresseurs

Antidpresseurs tricycliques
C amitriptyline, clomipramine, doxpine, imipramine, nortriptyline, trimipramine

Tratogense: les tudes portant sur la prise dAD tricycliques (ADT) pendant la
grossesse ne suggrent pas daugmentation du risque de malformations majeures
(MM) dans la majorit dentre elles. Toutefois, dans une tude de cohorte, une
association entre clomipramine et risque augment de MM en gnral, et
cardiovasculaires en particulier, a t note; sa prescription est ainsi dconseille
pendant le 1er trimestre de grossesse. Vu le manque dvidence en faveur dune
supriorit des ADT pendant la grossesse en termes de risques tratognes, cette
classe de mdicaments ne devrait plus tre considre comme la plus sre dans ce
contexte. Le cas chant, la nortriptyline est prfrer en raison deffets
indsirables anticholinergiques moindres.

Une augmentation de la dose d'AD peut savrer ncessaire la fin du 2me ou au


dbut du 3me trimestre.

Risques pour le nouveau-n: une toxicit nonatale, avec des manifestations telles
que difficults respiratoires, cyanose, agitation, irritabilit, difficults tter, troubles
de la thermorgulation et du tonus musculaire, myoclonies, hyperrflexie, lthargie,
insomnie, hypoglycmie, tremblements, mouvements anormaux, hyperexcitabilit,
troubles de la motilit intestinale, tachycardie, troubles du rythme cardiaque,
rtention urinaire, sudations profuses et convulsions, a t rapporte chez des
nouveau-ns dont la mre avait pris des ADT jusqu laccouchement. Cette
symptomatologie sestompait gnralement aprs 1 2 semaines.
Une toxicit nonatale peut reprsenter des effets indsirables et/ou des
manifestations de sevrage secondaires une imprgnation in utero par un ADT. De
manire gnrale, des effets indsirables attestant dune imprgnation in utero
impliquent quune symptomatologie soit prsente ds la naissance, alors que des
manifestations de sevrage peuvent tre plus ou moins diffres selon la demi-vie
dlimination de la molcule incrimine.

Autres antidpresseurs
C bupropion, citalopram, duloxtine, escitalopram, fluoxtine, fluvoxamine,
mirtazapine, sertraline, trazodone, venlafaxine
D paroxtine ainsi que citalopram, duloxtine, escitalopram, fluoxtine,
fluvoxamine,
sertraline et venlafaxine si pris dans la 2me moiti de la grossesse

catgorie de risque non prcise: agomlatine, miansrine, moclobmide,


rboxtine

Etudes prcliniques chez les rongeurs


De nombreux travaux effectus chez les rongeurs ont dmontr que ladministration
dISRS in utero ou pendant la priode postnatale prcoce induit des modifications
dans la formation des circuits crbraux. Il a pu tre par exemple dmontr que les
ISRS administrs pendant des phases prcoces du dveloppement perturbent la
mise en place de la connectivit thalamo-corticale. Ces altrations prcoces dans
ltablissement des circuits neuronaux ont des consquences comportementales
durables sur le long terme. Une fois atteint lge adulte, les rongeurs ayant t

35
exposs des ISRS pendant des phases prcoces du dveloppement prsentent
des phnotypes complexes de type anxio-dpressifs. Il faut mentionner que les
doses dISRS utilises dans ces tudes prcliniques sont comparables celles
prescrites chez lhomme dans un contexte clinique. Les rsultats de ces tudes
effectues chez les rongeurs indiquent donc clairement que les ISRS modifient le
dveloppement crbral et de faon proccupante induisent des consquences
comportementales sur le long terme. Le mcanisme molculaire est probablement li
au blocage chronique du transporteur la srotonine qui est exprim trs tt pendant
le dveloppement cortical, dj partir de la 11me semaine de gestation chez
lhomme.

Etudes chez lhomme


Tratogense: les tudes et les mta-analyses portant sur la prise dinhibiteurs du
recaptage de la srotonine (IRS) pendant la grossesse ne suggrent pas
daugmentation du risque de MM en gnral, ou cardiaques en particulier, dans la
majorit dentre elles.
La mirtazapine na pas t associe une augmentation du risque de MM dans une
tude de suivi prospectif (n=108) et 2 tudes rtrospectives (n=422). La mirtazapine
7,5 45 mg/j par voie orale, ou 6 30 mg/j par voie intraveineuse, a t administre
avec succs 14 patientes entre la 5me et la 40me semaine de grossesse pour
traiter un tat dpressif et/ou des vomissements incoercibles; dans tous les cas,
lhumeur sest amliore et/ou les nauses et les vomissements ont diminu ou
disparu; tous les enfants sont ns en bonne sant, entre la 34me et la 40me semaine
de gestation.
La fluvoxamine est lISRS le moins tudi lors de grossesse. Il ny a pas de
donnes pour lagomlatine, et des donnes trs limites pour le moclobmide, la
miansrine, la rboxtine et la trazodone.

Toutefois, dans plusieurs tudes et mta-analyses rcentes, un risque augment de


MM en gnral, et/ou cardiaques en particulier (surtout anomalies du septum
interventriculaire et obstruction du flux ventriculaire droit), associ la prise dISRS,
notamment de paroxtine et de fluoxtine, mais aussi de bupropion, au cours du
1er trimestre de grossesse, a t not.
Dans une mta-analyse de 27 tudes publies jusquau 30.06.10, lexposition in
utero aux AD tait associe une augmentation non significative du risque de MM
(RR 1,07 IC 0,99-1,17 p=0,095), et une augmentation significative du risque
malformations cardiovasculaires (RR 1,36 IC 1,08-1,71 p=0,008), en particulier
septales (RR 1,40 IC 1,10-1,77 p=0,005); la paroxtine tait associe un risque
significativement augment de malformations cardiovasculaires (RR 1,43 IC 1,08-
1,88 p=0,012) (Grigoriadis et al., 2013).
Dans une mta-analyse de 19 tudes publies jusquen juin 2011, lexposition in
utero aux ISRS en tant que classe tait associe une augmentation faible mais
significative du risque de MM (OR 1,10 IC 1,03-1,16), en particulier la fluoxtine (OR
1,14 IC 1,01-1,30) et la paroxtine (OR 1,29 IC 1,11-1,49), mais non le
citalopram/escitalopram et la sertraline; les ISRS en tant que classe ntaient pas
associs une augmentation significative du risque de malformations cardiaques,
alors que la paroxtine (OR 1,44 IC 1,12-1,86) ltait, mais non le
citalopram/escitalopram, la fluoxtine et la sertraline (Myles et al., 2013).
Dans une tude de cohorte danoise, ayant inclus 72'280 grossesses, lutilisation
dISRS durant le 1er trimestre tait associe une augmentation significative du
risque de malformations cardiaques svres (MCS) (AOR 4,03 IC 1,75-9,26), sans
lien avec le status socio-conomique (Knudsen et al., 2014).

36
Dans une tude de cohorte qubcoise, comparativement au groupe de rfrence
constitu de femmes dprimes/anxieuses non traites avec des AD (n=14'868), la
prise de sertraline (en moyenne 74,2 mg/j) au cours du 1er trimestre (n=366) tait
associe une augmentation non significative du risque de MM (ORA 1,11 IC 0,81-
1,52), mais avec un risque significativement augment de malformations septales
(RR 1,34 IC 1,02-1,76) et de craniosynostose (RR 2,03 IC 1,09-3,75); la prise dISRS
autres que la sertraline au cours du 1er trimestre tait associe avec un risque
significativement augment de craniosynostose (RR 2,43 IC 1,44-4,11) et de
malformations musculo-squelettiques, ce qui suggre un effet de classe (RR 1,28 IC
1,03-1,58) (Berard et al., 2015).

De manire gnrale, les donnes disponibles suggrent que laugmentation du


risque de MM lies la prise dIRS pendant le 1er trimestre de grossesse est
susceptible dtre faible en termes de risques absolus. La prescription de
paroxtine, de fluoxtine et de bupropion est dconseille pendant le 1er trimestre
de grossesse. Toutefois, chacun des ISRS les plus souvent utiliss a t impliqu
dans la survenue de malformations dans au moins une tude, et il est ainsi difficile
de conclure quun ISRS est plus sr quun autre.

La prise dAD pendant la grossesse est associe un risque augment de pr-


clampsie, avec des effets modestes des ISRS et des effets beaucoup plus marqus
des inhibiteurs du recaptage de la srotonine et de la noradrnaline ainsi que des
ADT (Olivier et al., 2013).

Les rsultats de plusieurs tudes et mta-analyses suggrent que la prise dAD en


dbut de grossesse est associe un risque modestement augment davortements
spontans cliniquement reconnus (Yonkers et al., 2014). Toutefois, dans une large
tude de cohorte, le risque davortements spontans tait augment de faon
similaire chez les patientes exposes aux ISRS en dbut de grossesse et chez celles
qui avaient stopp lISRS 3 12 mois avant la grossesse, comparativement une
non exposition (Andersen et al., 2014).

Dans une mta-analyse de 28 tudes publies jusquau 01.12.12, la prise dAD


durant la grossesse augmentait significativement le risque de naissance avant terme
(28 tudes RR 1,69 IC 1,52-1,88 p<0,001) et de bas poids de naissance (< 2,5 kg)
(15 tudes RR 1,44 IC 1,21-1,70 p<0,001) (Huang et al., 2014). Dans une mta-
analyse de 41 tudes publies jusquau 12.09.12, la prise dAD durant la grossesse,
en particulier durant les 2me et 3me trimestres (ORA 1,96 IC 1,62-2,38), augmentait
significativement le risque de naissance avant terme, mme aprs contrle pour le
diagnostic de dpression (Huybrechts et al., 2014).

Dans une mta-analyse de 7 tudes, le risque dhypertension pulmonaire persistante


du nouveau-n (HPPN) tait faiblement mais significativement augment chez les
enfants exposs aux ISRS en fin de grossesse (5 tudes OR 2,50 IC 1,32-4,73
p=0,005) avec un NNTH estim entre 286 et 351, mais pas chez ceux exposs en
dbut de grossesse (3 tudes OR 1,23 IC 0,58-2,60 p=0,58) (Grigoriadis et al.,
2014). Des symptmes respiratoires trs prcoces pourraient sinscrire dans le
contexte dune forme rversible dHPPN plutt que dans celui dun syndrome de
sevrage. En tous les cas, le risque absolu dHPPN lors dune exposition in utero aux
IRS est extrmement faible et ne justifie pas dviter ou dinterrompre le traitement
AD en fin de grossesse.

37
Les concentrations dAD et, le cas chant, de leurs mtabolites ont t mesures
dans le cordon ombilical et le sang maternel au moment de laccouchement; les
rapports de concentrations enfant/mre taient le plus bas pour la sertraline et la
paroxtine, et le plus lev pour le citalopram, lescitalopram, la fluoxtine et la
venlafaxine, ce qui suggre que le ftus est le moins expos avec la sertraline, et
le plus expos avec le citalopram, lescitalopram, la fluoxtine et la venlafaxine.

Le mtabolisme des AD se modifie durant la grossesse, et une augmentation de la


dose peut savrer ncessaire la fin du 2me ou au dbut du 3me trimestre. Par
contre, la concentration plasmatique des AD mtaboliss par le CYP2D6 a tendance
augmenter, sans changement de la dose, chez les mtabolisateurs lents. En tous
les cas, une relation concentration plasmatique/rponse clinique na pas t
clairement tablie pour les ISRS.

Risques pour le nouveau-n: une toxicit nonatale, avec des manifestations telles
que difficults respiratoires, tachypne, apnes, cyanose, troubles du tonus
musculaire, hyperrflexie, agitation, irritabilit, pleurs incessants, difficults tter,
lthargie, troubles du sommeil, myoclonies, tremblements, tachycardie, bradycardie,
sudations, vomissements, hypoglycmie, hyponatrmie, syndrome de scrtion
inapproprie dhormone antidiurtique, troubles de la thermorgulation, convulsions,
scores dApgar bas et risque augment dadmission aux soins intensifs a t
rapporte chez 20 30% des nouveau-ns dont la mre avait pris un IRS jusqu
laccouchement. Ces manifestations, le plus souvent peu svres, dbutaient entre 0
et 4 7 jours aprs la naissance et duraient entre 3 jours et 1 2 semaines dans la
plupart des cas, rarement davantage. Une toxicit nonatale a t rapporte le plus
souvent en association avec la fluoxtine et la paroxtine. Ces manifestations
pourraient tre souvent mieux expliques par une activit srotoninergique leve au
niveau du SNC plutt que par un syndrome de sevrage, une combinaison des 2 tant
aussi possible. Un gnotype de mtabolisateur lent du CYP2D6 et/ou de
mtabolisateur rapide de la monoamine-oxydase A chez lenfant pourrait constituer
des facteurs de risque de toxicit nonatale lors dune exposition aux IRS en fin de
grossesse.
Troubles du rythme cardiaque, prolongation transitoire du QTc, rduction de la
srotonine plaquettaire et hmorragies crbrales ont t rarement dcrits chez des
nouveau-ns exposs in utero aux IRS. La survenue dune entrocolite ncrosante a
t rapporte chez des enfants exposs in utero lescitalopram, la paroxtine et
la venlafaxine, allaits ou non.
Il nest pas prouv que la diminution ou larrt des AD en fin de grossesse permette
dviter ou de limiter la survenue dune toxicit nonatale (Warburton et al., 2010).

Antidpresseurs et allaitement
Dans une analyse de donnes, issues de 57 tudes publies entre 1966 et juillet
2002 o les concentrations dAD dans le plasma et le lait maternels et/ou le plasma
des nourrissons ont t mesures, la nortriptyline, la paroxtine et la sertraline
produisaient des concentrations plasmatiques indtectables chez la plupart des
enfants, et ont t considres comme les molcules de choix pour une patiente qui
allaite. La prise dIRS a t associe une diminution de la quantit de lait, de mme
qu une activation diffre de la scrtion lacte (> 72 heures aprs
laccouchement). La fluvoxamine et lescitalopram sont les ISRS les moins tudis
lors de lallaitement.

38
La dose relative dIRS ingre par un nourrisson est la plus basse avec la
fluvoxamine, la paroxtine et la sertraline, et la plus leve avec le citalopram,
lescitalopram, la fluoxtine et la venlafaxine. Sur la base de ces donnes et
compte tenu du risque daccumulation de lAD chez le nourrisson, le citalopram,
lescitalopram, la fluoxtine et la venlafaxine ne sont pas des molcules de 1er
choix pour une femme qui allaite. Il ny a cependant aucun argument premptoire
pour changer un IRS contre un autre, moins excrt dans le lait, si le bnfice
clinique maternel est bon. Le cas chant, lAD prescrit pendant la grossesse peut
tre poursuivi, dans la mesure o lexposition dun enfant par le biais de lallaitement
est bien moindre que par celui du placenta.
Il ny a pas de donnes pour la miansrine, le moclobmide, et la trazodone et des
donnes trs limites pour le bupropion, la duloxtine, la mirtazapine et la
rboxtine. Il y a un risque daccumulation chez un enfant allait par une mre sous
fluoxtine, vu la trs longue demi-vie dlimination de cet AD.

Risques pour le nourrisson: symptmes gastro-intestinaux, troubles de la


rgulation de la glycmie, agitation, irritabilit, difficults tter, somnolence,
lthargie, troubles du sommeil, nervosit, tachypne et hypotonie ont t rapports
chez des nouveau-ns allaits par une mre sous AD, exposs ou non in utero. Une
absence deffets indsirables a toutefois t note chez une majorit des nouveau-
ns allaits par une mre sous AD.
Troubles du sommeil, vomissements et convulsions ont t rapports chez 2 enfants
de 6 mois, allaits par une mre sous bupropion.
Somnolence, dtresse respiratoire, difficults tter et dglutir, pleur, hypotonie
et vomissements ont t dcrits chez des nouveau-ns allaits par une mre sous
doxpine, exposs ou non in utero; cet AD devrait tre vit durant lallaitement.
Des manifestations de sevrage peuvent rarement survenir chez lenfant larrt de
lallaitement par une mre sous AD.

Extraits de millepertuis

Grossesse
Catgorie de risque C.

Aux Etats-Unis, le Jarsin300 est considr comme un supplment dittique et na


pas t valu par la FDA.
Dans une tude de cohorte prospective, le taux de malformations majeures tait
similaire parmi 38 enfants exposs in utero au millepertuis durant le 1er trimestre de
grossesse, 48 enfants exposs aux AD conventionnels et 51 enfants non exposs
des agents tratognes connus.

Allaitement
La concentration plasmatique dhyperforine, mesure chez 3 enfants allaits tout ou
partiellement par des mres sous Jarsin 900 mg/j, tait infrieure la limite de
quantification chez tous les enfants; aucun effet indsirable na t rapport chez ces
enfants, ni chez dautres, exposs ou non in utero, chez lesquels la concentration
plasmatique na pas t mesure. Coliques, somnolence et lthargie ont t dcrites
chez des enfants allaits par une mre sous millepertuis, exposs ou non in utero.

39
Dans une tude, le rapport de concentration lait/plasma dhyperforine variait entre
0,04 et 0,13. La dose relative dhyperforine ingre par un enfant a t calcule
entre 0,9 et 2,5% de la dose maternelle quotidienne en mg/kg.

40
Recommandations

Grossesse
A privilgier A viter Remarques
1er trimestre sertraline ou reprendre clomipramine si patiente a bien
un AD associ avec bupropion rpondu sous
une bonne rponse fluoxtine clomipramine, bupropion
clinique par le pass paroxtine ou fluoxtine, poursuivre
sauf la paroxtine le traitement
2me trimestre idem 1er trimestre fluoxtine fluoxtine et paroxtine
paroxtine plus souvent associes
avec toxicit nonatale
3me trimestre idem 1er trimestre fluoxtine
paroxtine

Allaitement
A privilgier A viter Remarques
nortriptyline fluoxtine le cas chant, poursuivre
paroxtine AD prescrit pendant la
sertraline grossesse

A surveiller

Sdation, agitation, irritabilit, perturbations du sommeil, effets indsirables


gastro-intestinaux, difficults tter, prise pondrale insuffisante.
Le cas chant, interrompre lallaitement tout ou partiellement et mesurer la
concentration plasmatique de lAD chez la mre et lenfant.

Cave : lallaitement par une mre qui continue le traitement AD pris avant
laccouchement pourrait confrer une certaine protection contre la survenue
ventuelle dun syndrome de sevrage chez lenfant, mais pourrait aussi aggraver ou
prolonger des manifestations de toxicit lies une imprgnation ftale.

41
REFERENCES
Andersen J.T. et al.: Exposure to selective serotonin reuptake inhibitors in early
pregnancy and the risk of miscarriage. Obstet. Gynecol. 124(4):655-661,2014.
Berard A. et al.: Sertraline use during pregnancy and the risk of major
malformations. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015.
Grigoriadis S. et al.: Antidepressant exposure during pregnancy and congenital
malformations: is there an association? A systematic review and meta-analysis of the
best evidence. J. Clin. Psychiat. 74(4):e293-e308,2013.
Grigoriadis S. et al.: Prenatal exposure to antidepressants and persistent
pulmonary hypertension of the newborn: systematic review and meta-analysis. BMJ
348:f6932,2014.
Huang H. et al.: A meta-analysis of the relationship between antidepressant use in
pregnancy and the risk of preterm birth and low birth weight. Gen. Hosp. Psychiat.
36(1):13-18,2014.
Huybrechts K.F. et al.: Preterm birth and antidepressant medication use during
pregnancy: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 9(3):e92778,2014.
Knudsen T.M. et al.: Increased risk of severe congenital heart defects in offspring
exposed to selective serotonin-reuptake inhibitors in early pregnancy an
epidemiological study using validated EUROCAT data. BMC Pregnancy Childbirth
14:333,2014.
Myles N. et al.: Systematic meta-analysis of individual selective serotonin reuptake
inhibitor medications and congenital malformations. Aust. N. Z. J. Psychiat.
47(11):1002-1012,2013.
Olivier J.D. et al.: The effects of maternal depression and maternal selective
serotonin reuptake inhibitor exposure on offspring. Front. Cell. Neurosci. 7:73,2013.
Warburton W. et al.: A register study of the impact of stopping third trimester
selective serotonin reuptake inhibitor exposure on neonatal health. Acta Psychiat.
Scand. 121(6):471-479,2010.
Yonkers K.A. et al.: Antidepressant use in pregnant and postpartum women. Annu.
Rev. Clin. Psychol. 10:369-392,2014.

42
Antipsychotiques

Antipsychotiques typiques

C chlorpromazine, chlorprothixne, clotiapine, flupentixol, fluphnazine,


halopridol, lvompromazine, perphnazine, promazine, zuclopenthixol

catgorie de risque non prcise: pipamprone, tiapride

Tratogense: les donnes actuellement disponibles ne permettent pas dtablir de


faon concluante si les AP typiques sont associs ou non une augmentation du
risque de malformations majeures.

Dans une tude prospective, le taux de malformations congnitales chez des enfants
exposs aux phnothiazines durant les 4 premiers mois de gestation ne diffrait pas
de celui des enfants contrles; le taux de mortalit prinatale et le poids moyen la
naissance ne diffraient pas entre les deux groupes. Dans une autre tude
prospective, il y avait une augmentation significative du risque de malformations chez
les enfants exposs durant le 1er trimestre aux phnothiazines en gnral (3,5%), et
aux phnothiazines aliphatiques en particulier, notamment la chlorpromazine
(5,7%), comparativement aux enfants non exposs (1,6%); toutefois, ces donnes
ont t critiques, vu le taux de malformations de 1,6% chez les contrles, plus bas
que les chiffres usuels de 2 4% dans la population gnrale. Un autre biais, relev
pour ces 2 tudes, concerne le fait que la majorit des mres avaient reu des AP
comme antimtique, anxiolytique ou somnifre, et non pour des troubles
psychotiques; les doses taient donc probablement infrieures celles administres
des patientes psychiatriques.

Dans une ranalyse de donnes issues dtudes prospectives longitudinales avec un


suivi allant jusqu 5 ans, il y avait une tendance non significative envers une
augmentation des anomalies congnitales aprs exposition aux phnothiazines
entre la 4me et la 10me semaine aprs la conception, pour traiter des nauses et des
vomissements, comparativement un groupe contrle nayant pas reu de
phnothiazines; la frquence danomalies congnitales svres 5 ans tait de 5,4%
dans le groupe phnothiazines et de 3,2% dans le groupe contrle.

La chlorpromazine, qui nest plus commercialise en Suisse, et lhalopridol sont


les AP typiques pour lesquels on dispose du plus grand recul dutilisation chez la
femme enceinte. Lhalopridol est prfrer en raison de son potentiel sdatif et
hypotensif moindre. Toutefois, une possible association entre une exposition in utero
lhalopridol et la survenue de malformations des membres ne pouvant pas tre
exclue (Diav-Citrin et al., 2005), une chographie de niveau 2 est conseille chez
une femme enceinte ayant reu cet AP au cours du 1er trimestre.
Une chographie de niveau 2 consiste en un examen beaucoup plus approfondi qui
s'effectue l'aide d'un quipement plus perfectionn. Cet examen est souvent
indiqu dans le cas de grossesses haut risque ou lorsque des anomalies sont
dceles l'aide de l'chographie de niveau 1. Il dure gnralement plus d'une
heure.

Risques pour le nouveau-n: une toxicit nonatale, avec des manifestations telles
que tremblements, troubles du tonus musculaire, hyperrflexie, rigidit en roue

43
dente, torticolis, opisthotonos, mouvements anormaux, irritabilit, hyporflexie,
troubles de la thermorgulation, dtresse respiratoire, cyanose, agitation motrice,
apathie, ictre, rgurgitations, reflux gastro-oesophagien, difficults tter,
obstruction intestinale fonctionnelle, congestion nasale, thrombocytose, arythmie
cardiaque, bradycardie, bloc atrio-ventriculaire, prolongation du QTc et distension
abdominale, a t rapporte chez des nouveau-ns dont la mre avait pris des AP
typiques jusqu laccouchement. Ces manifestations, tmoignant dune imprgnation
et/ou dun syndrome de sevrage, sestompaient gnralement dans les 10 jours,
part un syndrome extrapyramidal dont la persistance durant plusieurs mois a t
dcrite. De rares cas de syndrome neuroleptique malin ont t rapports durant la
grossesse.
Dans une tude de suivi prospectif, une toxicit nonatale tait significativement plus
susceptible de survenir chez des nouveau-ns exposs in utero aux AP typiques ou
aux AP atypiques (APA), comparativement ceux exposs des substances non
foetotoxiques (21,6% vs 15,6% vs 4,2%).

Antipsychotiques atypiques
B clozapine, lurasidone
C aripiprazole, olanzapine, qutiapine, rispridone

catgorie de risque non prcise: amisulpride, asnapine, palipridone,


sertindole,
sulpiride

Tratogense: sur la base dune revue de la littrature jusquen mai 2014, Ennis et
Damkier (2014) ont identifi 1090 grossesses exposes lolanzapine durant le 1er
trimestre avec 38 cas de malformations majeures (MM) (=3,5%) (RR 1,0 IC 0,7-1,4),
443 grossesses exposes la qutiapine avec 16 cas de MM (=3,6%) (RR 1,0 IC
0,6-1,7), 432 grossesses exposes la rispridone avec 22 cas de MM (=5,1%)
(RR 1,5 IC 0,9-2,2), 100 grossesses exposes laripiprazole avec 5 cas de MM
(=5,0%) (RR 1,4 IC 0,5-3,1); les auteurs ont conclu que lexposition lolanzapine
durant le 1er trimestre ntait pas associe une augmentation du risque de MM et
que cet APA devrait tre considr comme un traitement de 1er choix durant le 1er
trimestre, que les donnes pour la qutiapine et la rispridone ne suggraient pas
une augmentation substantielle du risque de MM et que le risque estim pour
laripiprazole restait imprcis, vu le peu de donnes.
Il ny a pas de donnes pour lamisulpride, lasnapine, la lurasidone, la
palipridone, le sertindole et le sulpiride, et des donnes limites pour
laripiprazole.

Les APA, comme les AP typiques, sont associs une augmentation du risque de
complications nonatales (Gentile, 2010). La plupart des APA, en particulier la
clozapine et lolanzapine, apparaissent augmenter le risque de complications
mtaboliques gestationnelles. Lexposition aux APA a t associe une
augmentation du risque denfants gros (poids de naissance > percentile 90) pour
lge gestationnel dans certaines tudes, et un bas poids de naissance dans
dautres tudes. Ces risques ont t plus rarement rapports avec les AP typiques.
Dans une tude, les patientes prsentant une schizophrnie, avec ou sans AP
pendant la grossesse, avaient un risque augment denfants avec un bas poids de
naissance, comparativement la population gnrale. La prise dAP durant la

44
grossesse a aussi t associe un risque augment de naissance avant terme
(Reis et Kallen, 2008).

Les concentrations dAP et, le cas chant, de leurs mtabolites, ont t mesures
dans le cordon ombilical et le sang maternel au moment de laccouchement; les
rsultats de cette tude suggraient que le foetus tait le moins expos avec la
qutiapine, et le plus expos avec lolanzapine.

Risques pour le nouveau-n: une toxicit nonatale, avec des manifestations telles
que dystocie de lpaule, floppy infant syndrome ou syndrome du bb flasque,
convulsions, reflux gastro-oesophagien, diminution de la variabilit de la frquence
cardiaque, arythmie cardiaque, opisthotonos et apnes, a t rapporte chez des
nouveau-ns dont la mre avait pris de la clozapine jusqu laccouchement. Des
complications cardiovasculaires et respiratoires ainsi quune hypoglycmie rfractaire
ont t dcrites chez des nouveau-ns exposs lolanzapine ou la qutiapine
en fin de gestation. Tremblements, troubles des mouvements, convulsions, nervosit,
irritabilit, difficults tter et somnolence ont t rapports chez des nouveau-ns
exposs in utero la rispridone.
Dans une tude de suivi prospectif, une dtresse respiratoire a t note chez 37%
des nouveau-ns exposs in utero principalement aux APA.
Antipsychotiques et allaitement
Lallaitement par des femmes sous AP est gnralement associ avec peu deffets
indsirables chez les enfants. Le rapport de concentration lait/plasma est le plus
lev avec la clozapine. La dose relative dAP ingre par un enfant a t estime
entre 0,2 et 3,0% de la dose maternelle quotidienne en mg/kg pour lhalopridol, 6,1
et 10,7% pour lamisulpride, < 0,7 et 8,3% pour laripiprazole, 0,2 et 2,7% pour
lolanzapine, 2,8 et 4,7% pour la rispridone et < 1% pour la plupart des autres AP.
Il ny a pas de donnes pour lasnapine, la lurasidone, la palipridone et le
sertindole.

Risques pour le nourrisson: sdation, agitation, irritabilit, convulsions et instabilit


cardiovasculaire ont t rapports chez des enfants allaits par une mre sous
clozapine; une agranulocytose, de rsolution spontane aprs larrt de
lallaitement, a aussi t dcrite. Somnolence, diarrhes, ruption cutane, lthargie,
troubles du sommeil, difficults tter, problmes cardiaques, jaunisse et
tremblements ont t rapports chez des nouveau-ns allaits par une mre sous
olanzapine; la plupart dentre eux avaient aussi t exposs in utero.
Une absence deffets indsirables a cependant t note chez une majorit des
nouveau-ns allaits par une mre sous AP typiques ou APA, exposs ou non in
utero.

45
Recommandations

Grossesse

A privilgier Remarques
1er trimestre halopridol, olanzapine, rispridone, si patiente a bien rpondu
qutiapine ou un autre AP associ sous un AP, poursuivre le
avec une bonne rponse clinique par traitement
le pass
2me trimestre idem 1er trimestre
3me trimestre idem 1er trimestre

Cave : prescrire un supplment dacide folique 5 mg/j toutes les femmes sous AP,
au moins 1 mois avant le dbut de la grossesse et jusqu' la fin du 1er trimestre.

Allaitement

A privilgier A viter Remarques


halopridol clozapine le cas chant, poursuivre
olanzapine AP prescrit pendant la
qutiapine grossesse

A surveiller

Somnolence, lthargie, agitation, irritabilit, diarrhes, troubles du sommeil,


difficults tter, tremblements.
Le cas chant, interrompre lallaitement tout ou partiellement, et mesurer la
concentration plasmatique de lAP chez la mre et lenfant.

Cave : lallaitement par une mre qui poursuit le traitement AP pris avant
laccouchement pourrait confrer une certaine protection contre la survenue
ventuelle dun syndrome de sevrage chez lenfant, mais pourrait aussi aggraver ou
prolonger des manifestations de toxicit lies une imprgnation ftale.

46
REFERENCES
Diav-Citrin O. et al.: Safety of haloperidol and penfluridol in pregnancy: a
multicenter, prospective, controlled study. J. Clin. Psychiat. 66(3):317-322,2005.
Ennis Z.N. & Damkier P.: Pregnancy exposure to olanzapine, quetiapine,
risperidone, aripiprazole and risk of congenital malformations. A systematic review.
Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2014.
Gentile S.: Antipsychotic therapy during early and late pregnancy. A systematic
review. Schizophr. Bull. 36(3):518-544,2010.
Reis M. & Kallen B.: Maternal use of antipsychotics in early pregnancy and
delivery outcome. J. Clin. Psychopharmacol. 28(3):279-288,2008.

47
Anxiolytiques et sdatifs
Benzodiazpines

Benzodiazpines et grossesse
D alprazolam, chlordiazpoxide, clonazpam, clorazpate, diazpam,
flunitrazpam, lorazpam, midazolam, oxazpam
X flurazpam, tmazpam, triazolam

catgorie de risque non prcise: bromazpam, clobazam, ktazolam,


lormtazpam, nitrazpam, prazpam

Tratogense: laugmentation du risque de malformations majeures lies aux


benzodiazpines (BZD), pour autant quelle existe, ne serait que de faible ampleur,
et pas associe a priori une molcule plutt qu une autre. Dans 2 mta-analyses
(Altshuler et al., 1996; Dolovich et al., 1998), une augmentation faible mais
significative du risque de malformations majeures, notamment de fentes labiales
et/ou palatines, suite une exposition aux BZD durant le 1er trimestre de grossesse,
a t mise en vidence dans les tudes cas-contrles; les donnes issues des
tudes de cohortes (mthodologie la plus fiable) nont pas montr daugmentation du
risque de malformations majeures, notamment de fentes labiales et/ou palatines
(Enato et al., 2011). Ces rsultats invitent limiter au maximum la prescription de
BZD pendant le 1er trimestre de grossesse et, le cas chant, rechercher
spcifiquement une fente labiale et/ou palatine lors des contrles
ultrasonographiques (chographie de niveau 2; cf chapitre antipsychotiques). Sur un
plan thorique, lutilisation dune BZD demi-vie relativement courte et sans
mtabolites actifs, telle que le lorazpam ou loxazpam, semble prfrable.

Risques pour le nouveau-n: une toxicit nonatale, avec des manifestations telles
que lthargie, troubles du tonus musculaire (hypotonie, hypertonie), hyporflexie,
hyperrflexie, convulsions, irritabilit, difficults tter, cyanose, hypothermie,
hypoventilation, apnes, tremblements, vomissements, diarrhes, sudations,
hyperactivit et tachypne, a t rapporte chez des nouveau-ns dont la mre avait
pris des BZD jusqu laccouchement. Cette symptomatologie s'estompait
gnralement en quelques jours.
Des effets indsirables tmoignant dune imprgnation par des BZD impliquent que
des manifestations telles que lthargie, hypotonie, hyporflexie, troubles de la
succion, cyanose, hypothermie et/ou apnes soient prsentes ds la naissance,
comme dcrit dans les cas de "floppy infant syndrome" ou syndrome du bb
flasque, alors que des manifestations de sevrage, avec tremblements,
vomissements, diarrhes, irritabilit, hypertonie, hyperactivit, hyperrflexie et/ou
tachypne, peuvent tre plus ou moins diffres selon la demi-vie de la BZD
implique, ou prsentes peu aprs la naissance si la mre a interrompu le traitement
de BZD quelques jours ou semaines avant laccouchement.

La prise de BZD et autres molcules apparentes, telles que zolpidem et zopiclone,


durant la grossesse a t associe un risque significativement augment de
prmaturit, encore plus prononc chez les femmes qui avaient pris ces substances
en fin de grossesse, de bas poids de naissance, de score dApgar bas 5 minutes,
dadmission du nouveau-n aux soins intensifs et de diagnostic de syndrome de
dtresse respiratoire (Calderon-Margalit et al., 2009).

48
Benzodiazpines et allaitement
Le rapport de concentration lait/plasma mesur avec les BZD est habituellement
infrieur 1, mais la concentration dans le lait des molcules longue demi-vie
augmente graduellement lors de prises itratives. Ainsi, lutilisation dune BZD
demi-vie relativement courte et sans mtabolites actifs, telle que loxazpam ou le
lorazpam, la posologie minimale efficace, semble prfrable, dans le but
thorique de limiter les effets indsirables et les risques daccumulation chez lenfant.

Risques pour le nourrisson: lthargie, perte pondrale, apnes, sdation, agitation


et irritabilit ont t rapportes chez des nouveau-ns allaits par une mre sous
BZD, dont la plupart avaient aussi t exposs in utero.
Une absence deffet indsirable a toutefois t note chez une majorit des
nouveau-ns allaits par une mre sous BZD.

Autres anxiolytiques et sdatifs

Hydrate de chloral
Catgorie de risque C. Un des mtabolites a t associ un risque tratogne chez
lanimal. Le rapport de concentration lait/plasma du trichlorthanol, mtabolite
hypnotique actif, variait entre 0,6 et 0,8 chez une femme sous dichloralphnazone
1'300 mg le soir, 5 mois aprs laccouchement. Lhydrate de chloral est viter
durant la grossesse; il est probablement compatible avec lallaitement.

Zolpidem
Catgorie de risque C. Pas deffet tratogne chez lanimal. Un cas dabus de
zolpidem pendant la grossesse, sans consquences apparentes pour le nouveau-n,
a t rapport. Une incidence significativement plus leve de naissances avant
terme, de bas poids de naissance et denfants petits pour lge gestationnel parmi les
enfants exposs in utero au zolpidem, comparativement ceux non exposs, a t
observe dans une tude. Le zolpidem est viter durant la grossesse; il est
probablement compatible avec lallaitement.

Zopiclone
Catgorie de risque non prcise. Pas deffet tratogne chez lanimal. Dans une
tude de cohorte prospective chez 35 femmes ayant pris du zopiclone pendant le 1er
trimestre de grossesse, il ny avait aucun cas de malformations majeures ou
mineures. Dans une tude chez 12 femmes entre le 2me et le 6me jour aprs
laccouchement, le rapport de concentration lait/plasma variait entre 0,4 et 0,7 aprs
la prise dune dose unique de 7,5 mg de zopiclone; la dose relative moyenne ingre
par un enfant a t calcule 1,4% de la dose maternelle en mg/kg. Le zopiclone est
viter durant la grossesse; il est probablement compatible avec lallaitement.

49
Recommandations

Grossesse

A privilgier A viter
1er lorazpam BZD longue demi-vie
trimestre oxazpam
2me idem 1er trimestre idem 1er trimestre
trimestre
3me idem 1er trimestre idem 1er trimestre
trimestre

Certains auteurs ont conseill de substituer la BZD prescrite par loxazpam au


cours du 3me trimestre, les manifestations dimprgnation ayant tendance tre
moins frquentes aprs lexposition in utero cette molcule quaprs lexposition
dautres BZD (Swortfiguer et al., 2005).

Allaitement
A privilgier A viter Remarques
lorazpam BZD longue demi-vie le cas chant, poursuivre
oxazpam BZD prescrite pendant la
zolpidem grossesse
zopiclone

A surveiller

Sdation, hypotonie, difficults tter, prise pondrale insuffisante, apnes,


irritabilit.
Le cas chant, interrompre lallaitement tout ou partiellement.

Cave : lallaitement par une mre qui continue la BZD prise avant laccouchement
pourrait confrer une certaine protection contre la survenue ventuelle dun
syndrome de sevrage chez lenfant, mais pourrait aussi aggraver ou prolonger des
manifestations de toxicit lies une imprgnation ftale.

50
REFERENCES
Altshuler L.L. et al.: Pharmacologic management of psychiatric illness during
pregnancy: dilemmas and guidelines. Am. J. Psychiat. 153(5):592-606,1996.
Calderon-Margalit R. et al.: Risk of preterm delivery and other adverse perinatal
outcomes in relation to maternal use of psychotropic medications during pregnancy.
Am. J. Obstet. Gynecol. 201(6):579.e1-579.e8,2009.
Dolovich L.R. et al.: Benzodiazepine use in pregnancy and major malformations or
oral cleft: meta-analysis of cohort and case-control studies. BMJ 317(7162):839-
843,1998.
Enato E. et al.: The fetal safety of benzodiazepines: an updated meta-analysis. J.
Obstet. Gynaecol. Can. 33(1):46-48,2011.
Swortfiguer D. et al.: Retentissement nonatal de lexposition aux
benzodiazpines en fin de grossesse. Arch. Ped. 12(9):1327-1331,2005.

51
Stabilisateurs de lhumeur

Lithium

Lithium et grossesse

Catgorie de risque D.

Tratogense: dans les annes 1970, le lithium a t associ un risque augment


de malformations cardiovasculaires, en particulier lanomalie dEbstein, caractrise
par une valve tricuspide abaisse dans le ventricule droit et une hypoplasie
ventriculaire droite, souvent associes des malformations septales, dont la
frquence, parmi les enfants ns de mres sous lithium au cours du 1er trimestre de
grossesse, tait estime jusqu 400 fois suprieure celle attendue dans la
population gnrale qui est de lordre de 1/20'000. Ces chiffres, bass sur des
donnes runies dans un registre de cas dclars volontairement, ont t revus la
baisse depuis lors.
Une augmentation significative du risque de malformations majeures en gnral, et
cardiaques en particulier, chez des enfants ns de mres sous lithium pendant le 1er
trimestre de grossesse, a t mise en vidence dans 2 tudes rtrospectives, mais
pas dans une tude prospective. Dans 4 tudes cas-contrles, impliquant 222
enfants avec une anomalie dEbstein et 44 enfants avec une atrsie de la tricuspide,
aucune des mres navait pris du lithium pendant la grossesse, comparativement
1/508 mres des groupes contrles. Actuellement, le risque danomalie dEbstein li
lexposition au lithium durant le 1er trimestre de grossesse est estim tre 10 20
fois suprieur celui de la population gnrale, ce qui signifie quil serait au plus de
1/1'000; toutefois, dans une tude de suivi prospectif rcente, le risque absolu
danomalie dEbstein tait de 0,8% (1/123) en tenant compte des interruptions de
grossesse pour cette raison (Diav-Citrin et al., 2014).
La prise de lithium durant le 1er trimestre est associe avec une augmentation du
risque relatif de malformations majeures qui varie entre 1,5 et 3,0 et une
augmentation du risque relatif de malformations cardiaques qui varie entre 1,2 et 7,7
selon les tudes. Lors de la prise de lithium durant le 1er trimestre, une
ultrasonographie de niveau 2 et une chocardiographie foetale entre les semaines
18 et 22 damnorrhe sont conseilles.

La lithmie mesure dans le cordon ombilical est similaire celle de la mre; il est
donc essentiel dviter une toxicit maternelle afin dviter une toxicit foetale. La
lithmie devrait tre mesure chaque semaine au cours du dernier mois de
grossesse. Durant la seconde moiti de la grossesse, lexcrtion rnale de lithium
augmente de 30 50%. Le taux de filtration glomrulaire diminue trs rapidement
aprs laccouchement. Vu laugmentation du risque de complications prinatales
avec une lithmie leve au moment de laccouchement, il est conseill de
suspendre le traitement de lithium 24 48 heures avant une csarienne ou une
induction, ou dinterrompre la prise ds le dbut du travail lors daccouchement
spontan. Juste aprs la dlivrance, le lithium doit tre rinstaur la dose prescrite
avant la grossesse.

Certains proposent de remplacer le lithium ou lantipileptique par un AP typique


pendant le 1er trimestre ou lentier de la grossesse, chez les patientes dont lhumeur
avait t stabilise sous AP par le pass.

52
Risques pour le nouveau-n: une toxicit nonatale, avec des manifestations telles
que lthargie, hypotonie et cyanose, parfois qualifies de floppy infant syndrome
ou syndrome du bb flasque, diminution du rflexe de succion et du rflexe de
Moro, murmure systolique, difficults respiratoires, somnolence, tremblements,
troubles du rythme cardiaque, tachycardie, bradycardie, rgurgitation mitrale et
tricuspidienne, insuffisance cardiaque congestive, cardiomgalie, hypertension
pulmonaire, diabte insipide nphrogne, polyhydramnios, goitre hypothyrodien ou
euthyrodien, hpatomgalie, hypoglycmie, convulsions et hyperbilirubinmie, a t
rapporte chez des nouveau-ns dont la mre avait pris du lithium jusqu
laccouchement. Cette symptomatologie disparat gnralement dans les 1 2
semaines; toutefois, le diabte insipide nphrogne peut persister jusqu 2 mois.
Des lithmies leves au moment de laccouchement ont t associes une
augmentation du risque de complications prinatales.
Lexposition in utero au lithium a aussi t associe une augmentation du risque de
naissance avant terme, notamment lors dintoxication. Un poids lev pour lge
gestationnel a t rapport chez des enfants exposs in utero au lithium.

Lithium et allaitement

Selon lAmerican Academy of Pediatrics (2001), le lithium devrait tre administr


avec prcaution une mre qui allaite, vu quil a t associ des effets
indsirables significatifs chez quelques nourrissons. Dans la littrature, certains
auteurs dconseillent lallaitement sous lithium, tandis que dautres considrent
quune mre sous lithium peut allaiter dans le cadre dun choix inform. En pratique,
la dcision doit se faire sur une base individuelle. Une consultation de
psychopharmacologie est recommande.

Chez des nouveau-ns exposs in utero au lithium et allaits, la lithmie tait


approximativement gale 50% de celle des mres durant la 1re semaine, et
diminuait environ 30% au cours des semaines suivantes. Le rapport de
concentration lait/plasma, mesur dans une dizaine de cas, variait entre 0,34 et 0,70.
En cas dallaitement sous lithium, la mre doit tre informe en particulier des
risques lis une dshydratation; si lenfant prsente un pisode fbrile, lallaitement
devrait tre interrompu tout ou partiellement, et la lithmie mesure chez la mre et
lenfant, en utilisant un tube ne contenant pas dhparinate de lithium.

Risques pour le nourrisson: lthargie, cyanose et inversion de londe T


llectrocardiogramme ont t rapportes chez un nouveau-n expos in utero et
allait par une mre sous lithium. Une absence deffets indsirables a cependant t
note chez une majorit des nouveau-ns allaits par une mre sous lithium et qui
avaient t pour la plupart exposs in utero.

Lamotrigine

Lamotrigine et grossesse
Catgorie de risque C.

Tratogense: en regroupant les donnes de diffrents registres acadmiques


indpendants, des malformlations majeures ont t identifies chez 63/2'369 (=2,7%)
enfants exposs in utero la lamotrigine (Walker et al., 2009). Dans une tude

53
prospective base sur le registre EURAP (European and International Registry of
Antiepileptic Drugs in Pregnancy), chez des patientes pileptiques sous
monothrapie de lamotrigine, le taux de malformations majeures, values chez les
enfants jusqu 12 mois, tait de 2,9%. Dans une tude prospective base sur le
registre UKEPR (United Kingdom Epilepsy and Pregnancy Registry), chez des
patientes pileptiques sous monothrapie de lamotrigine, le taux de malformations
majeures, values chez les enfants jusqu 3 mois, tait de 2,3% (49/2'093)
(Campbell et al., 2014).

La frquence de malformations majeures sous lamotrigine tait dose-dpendante


dans 1 tude, avec 1,7% 2 mois et 2,0% 12 mois sous < 300 mg/j,
respectivement 3,6% et 4,5% sous 300 mg/j, mais pas dans 5 autres.

Un risque augment de fentes orales isoles lors dune exposition la lamotrigine au


cours du 1er trimestre a t rapporte dans 2 tudes, mais pas dans 2 autres.

La clairance de la lamotrigine augmente significativement au cours de la grossesse,


souvent dj durant le 1er trimestre, et revient aux valeurs davant la conception au
cours des 3 premires semaines aprs laccouchement, commenant dj
diminuer la 32me semaine de gestation dans certains cas.
Laugmentation de la clairance de la lamotrigine est lie une augmentation du flux
sanguin rnal en dbut de grossesse, et par la suite une induction de luridine
diphosphate-glucuronyltransfrase 1A4 (UGT1A4) pour laquelle un polymorphisme
gntique a t dmontr, ce qui peut expliquer le fait que la variabilit
interindividuelle de cet effet soit considrable. Un suivi de la concentration
plasmatique de lamotrigine raison dune fois par mois durant la grossesse, et dune
fois chaque 3 4 jours pendant les 2 semaines suivant laccouchement, est conseill
chez les patientes pileptiques. En cas dassociation avec le valproate, celui-ci rduit
linduction du mtabolisme de la lamotrigine associe la grossesse.

Risques pour le nouveau-n: la lamotrigine est mtabolise exclusivement par


glucuroconjugaison, processus mtabolique trs immature chez le ftus et le
nouveau-n. La concentration plasmatique de lamotrigine est similaire dans le
cordon ombilical et le sang maternel, ce qui indique un libre passage travers le
placenta. Dans une tude, la concentration plasmatique de lamotrigine chez les
nouveau-ns diminuait trs lentement au cours des 72 heures suivant la naissance.
Chez un enfant n terme en bonne sant, non allait, une lvation importante de
la gamma-GT, qui sest normalise sur environ 10 mois, a t attribue une
exposition in utero la lamotrigine pendant toute la gestation. Aucun rapport de cas
de toxicit nonatale na t identifi dans la littrature.

Lamotrigine et allaitement
Lallaitement sous lamotrigine a t rapport dans une trentaine de cas; le rapport de
concentration lait/plasma variait entre 0,06 et 1,5. La concentration plasmatique de
lamotrigine chez les nouveau-ns variait entre 3 et 70% de celle des mres. La dose
absolue de lamotrigine ingre par un nourrisson a t estime entre 0,08 et 1,77
mg/kg/j. La dose relative de lamotrigine ingre par un nourrisson a t estime
entre 2 et 21% de la dose maternelle quotidienne en mg/kg.

Risques pour le nourrisson: thrombocytose et apnes ont t rapportes chez des


nouveau-ns exposs in utero et allaits par une mre sous lamotrigine. Une

54
absence deffets indsirables a cependant t note chez une majorit des nouveau-
ns allaits par une mre sous lamotrigine et qui avaient t pour la plupart exposs
in utero.
Selon certains, lallaitement sous lamotrigine devrait tre soigneusement valu, vu
laugmentation du risque druption cutane potentiellement fatale rapporte chez
des enfants pileptiques traits avec la lamotrigine.

Carbamazpine

Carbamazpine et grossesse
Catgorie de risque D.

Tratogense: en regroupant les donnes de diffrents registres acadmiques


indpendants, des malformations majeures ont t identifies chez 102/3573
(=2,9%) enfants exposs in utero la carbamazpine. Dans une tude prospective
base sur le registre EURAP, chez des patientes pileptiques sous monothrapie de
carbamazpine, le taux de malformations majeures, values chez les enfants
jusqu 12 mois, tait de 5,7%; il tait dose-dpendant avec 1,3% sous < 400 mg/j,
3,2% sous 400 < 1'000 mg/j et 7,7% sous 1'000 mg/j 2 mois, 3,4%, 5,3% et
8,7% respectivement 12 mois. Dans une tude prospective base sur le registre
UKEPR, chez des patientes pileptiques sous monothrapie de carbamazpine, le
taux de malformations majeures, values chez les enfants jusqu 3 mois, tait de
2,6% (43/1651), avec un effet dose-dpendant significatif.

Lincidence de spina bifida aperta, chez les enfants exposs la carbamazpine


durant le 1er trimestre de gestation, varie entre 0,6% et 1,7% dans les tudes
prospectives. Malformations cranio-faciales mineures, hypoplasie des ongles, fente
palatine, microcphalie et retard de dveloppement ont aussi t lis l'exposition in
utero la carbamazpine.

La clairance de la carbamazpine reste virtuellement inchange durant la grossesse.

Thoriquement, loxcarbazpine, qui ne produit pas de mtabolite epoxide, pourrait


tre moins tratogne, cette spculation ntant pas confirme actuellement.

Risques pour le nouveau-n: une toxicit nonatale, avec des manifestations telles
que somnolence, ictre, vomissements, difficults tter, dysfonction hpatique
transitoire, troubles du tonus musculaire, tremblements, hyperexcitabilit, lvation
de la gamma-GT et hypocalcmie (attribue l'induction enzymatique hpatique de
la vitamine D), a t rapporte chez des nouveau-ns dont la mre avait pris de la
carbamazpine jusqu laccouchement. Il y a un risque de saignement nonatal, par
diminution des facteurs dpendants de la vitamine K.

Carbamazpine et allaitement
Selon lAmerican Academy of Pediatrics (2001), la carbamazpine est compatible
avec lallaitement. Ces recommandations sont bases essentiellement sur des cas
anecdotiques et des tudes chez des patientes pileptiques le plus souvent sous
polythrapie. Le rapport de concentration lait/plasma varie entre 0,2 et 1,2 pour la
carbamazpine et entre 0,15 et 1,8 pour la carbamazpine-epoxide, mais reste en
moyenne infrieur 1,0 pour ces 2 molcules. La dose relative de carbamazpine

55
ingre par un nourrisson a t estime entre 1,6 et 4,7%, et celle de
carbamazpine + carbamazpine-epoxide entre 3,3 et 5,7%, de la dose maternelle
quotidienne en mg/kg.

Risques pour le nourrisson: dysfonction hpatique, hpatite cholestatique,


vomissements, perte pondrale, sdation, difficults tter et pisodes convulsifs
ont t rapports chez des nouveau-ns allaits par une mre sous carbamazpine,
tous exposs in utero. Une absence deffets indsirables a cependant t note chez
une majorit des nouveau-ns allaits par une mre sous carbamazpine et qui
avaient t pour la plupart exposs in utero.

Oxcarbazpine

Oxcarbazpine et grossesse
Catgorie de risque C.

Tratogense: une tude rtrospective portant sur 248 grossesses sous


monothrapie doxcarbazpine avec 6 cas (=2,4%) de malformations majeures, et 61
grossesses sous polythrapie comprenant loxcarbazpine avec 4 cas (=6,6%) de
malformations majeures, chez des patientes pileptiques, suggre que lexposition in
utero une monothrapie doxcarbazpine ne semble pas tre associe une
augmentation du risque de malformations majeures. Dans une autre tude
rtrospective, il y avait 11 cas de malformations majeures parmi 393 enfants ns
vivants (=2,8%) exposs loxcarbazpine durant le 1er trimestre. Dans une tude de
cohorte partiellement prospective, il y avait 4 cas de malformations majeures parmi
182 enfants (=2,2%) exposs durant le 1er trimestre une monothrapie
doxcarbazpine.

La concentration plasmatique de 10,11-dihydro-10-hydroxycarbamazpine, un driv


monohydroxyl (MHD), mtabolite actif de loxcarbazpine, diminue au cours de la
grossesse, dj au cours du 1er trimestre, et peut augmenter de 1,5 13 fois aprs
laccouchement. Laugmentation de la clairance de MHD est vraisemblablement lie
une induction du systme de luridine diphosphate-glucuronyltransfrase pour
laquelle un polymorphisme gntique a t dmontr; cet effet peut tre trs variable
selon les cas. Toutefois, la liaison du MHD aux protines plasmatiques tant de
lordre de 40%, des changements de la fraction libre pendant la grossesse sont peu
susceptibles dtre cliniquement significatifs.

Risques pour le nouveau-n: les concentrations doxcarbazpine et de MHD


mesures dans le cordon ombilical sont similaires aux concentrations plasmatiques
maternelles, ce qui indique un libre passage travers le placenta.
Une toxicit nonatale, avec des manifestations telles que difficults tter,
rgurgitations, tremblements, irritabilit, tremblements, cri haut perch et
hyponatrmie, a t rapporte chez un nouveau-n expos une monothrapie
doxcarbazpine 1'400 mg/j durant toute la gestation; des malformations rnales et
cardiaques ont galement t notes.

56
Oxcarbazpine et allaitement
Le rapport de concentration lait/plasma varie entre 0,5 et 9,0 pour loxcarbazpine et
entre 0,5 et 0,9 pour le MHD. La dose relative doxcarbazpine ingre par un enfant
a t estime entre 1,5 et 1,7% de la dose maternelle quotidienne en mg/kg.
Chez un enfant expos in utero loxcarbazpine 3 x 300 mg/j, et allait depuis le
3me jour, la concentration plasmatique a t mesure 0,08 g/ml pour
loxcarbazpine et 0,2 g/ml pour le MHD au 5me jour, ce qui tait gal
respectivement 12% et 7% des concentrations plasmatiques mesures le 1er jour.

Risques pour le nourrisson: labsence deffets indsirables a t rapporte chez 3


nouveau-ns, exposs in utero, et allaits par une mre sous oxcarbazpine.

Valproate

Valproate et grossesse
Catgorie de risque D.

Tratogense: dans de nombreuses tudes, une tratogense structurelle et


fonctionnelle du valproate, qui est le plus tratogne des antipileptiques et des
stabilisateurs de lhumeur, a t dmontre. La tratogense lie au valproate est
dose-dpendante, avec un risque plus important de malformations majeures,
notamment de dfauts de fermeture du tube neural, des doses suprieures 600
1'000 mg/j.
En regroupant les donnes de diffrents registres acadmiques indpendants, des
malformations majeures ont t identifies chez 136/1561 (=8,7%) enfants exposs
in utero au valproate. Dans une tude prospective base sur le registre EURAP,
chez des patientes pileptiques sous monothrapie de valproate, le taux de
malformations majeures, values chez les enfants jusqu 12 mois, tait de 9,3%; il
tait dose-dpendant avec 4,2% sous < 700 mg/j, 9,0% sous 700 < 1'500 mg/j et
23,2% sous 1'500 mg/j 2 mois, 5,6%, 10,4% et 24,2% respectivement 12 mois.
Dans une tude prospective base sur le registre UKEPR, chez des patientes
pileptiques sous monothrapie de valproate, le taux de malformations majeures,
values chez les enfants jusqu 3 mois, tait de 6,7% (82/1214).

Le risque de dfauts de fermeture du tube neural chez les enfants exposs au


valproate pendant le 1er trimestre de grossesse varie entre 1 et 5% selon les tudes.
La mylomningocle est localise le plus souvent au niveau sacr ou lombo-sacr
(localisation plus variable sous carbamazpine). Malformations cardiaques,
hypospadias, malformations des membres et autres anomalies squelettiques ont
aussi t lies lexposition in utero au valproate.
Le risque de malformations pourrait tre limit en diminuant la dose quotidienne
totale de valproate et en la fractionnant en 3 prises au minimum.

La survenue de malformations majeures et/ou danomalies cranio-faciales mineures


caractrisant le syndrome ftal au valproate, chez un enfant expos in utero, est
une contre-indication la poursuite de cette molcule lors de grossesses ultrieures,
le risque de rcurrence tant > 43% (Veiby et al., 2014).

Risques pour le nouveau-n: la concentration de valproate dans le cordon


ombilical tend tre plus leve que dans le sang maternel. Une toxicit nonatale,

57
avec des manifestations telles que troubles du tonus musculaire, tremblements,
irritabilit, nervosit, agitation, hyperexcitabilit, convulsions, instabilit thermique,
difficults tter, vomissements, dtresse respiratoire, hyperbilirubinmie,
hypoglycmie, thrombocytopnie et hyperammonimie, a t rapporte chez des
nouveau-ns dont la mre avait pris du valproate jusqu laccouchement, en
particulier des doses leves au cours du 3me trimestre; ces manifestations
dbutaient 12 48 heures aprs la naissance et duraient entre 2 jours et 4
semaines, rarement davantage.
Hyperglycmie transitoire, dclrations de la frquence cardiaque, hpatotoxicit
fatale ou non, dpltion des facteurs de la coagulation (II, VII, IX, X) dpendant de la
vitamine K et de fibrinogne ont aussi t dcrites chez des enfants exposs in utero
au valproate.

Valproate et allaitement
Selon lAmerican Academy of Pediatrics (2001), le valproate est compatible avec
lallaitement. Ces recommandations sont bases essentiellement sur des cas
anecdotiques et des tudes chez des patientes pileptiques, le plus souvent sous
polythrapie, o les concentrations de valproate dans le lait variaient entre < 1% et
10% des concentrations plasmatiques maternelles, ainsi que sur les rares cas
deffets indsirables rapports chez les nourrissons. La dose relative de valproate
ingre par un nourrisson a t estime entre 0,4% et 7,0% de la dose maternelle
quotidienne en mg/kg.

Risques pour le nourrisson: purpura thrombocytopnique, anmie, hypotonie,


excitabilit, somnolence et ictre nonatal ont t rapports chez des nouveau-ns
exposs in utero et allaits par une mre sous valproate. Une absence deffets
indsirables a cependant t note chez une majorit des nouveau-ns allaits par
une mre sous valproate et qui avaient t pour la plupart exposs in utero.

Recommandations

Grossesse

A privilgier A viter Remarques


er
1 trimestre lamotrigine valproate si patiente a bien
qutiapine rpondu sous molcule
lithium autre que valproate,
poursuivre le traitement
2me trimestre idem 1er trimestre valproate
3me trimestre idem 1er trimestre valproate

Prescrire un supplment dacide folique 5 mg/j. toutes les femmes sous


stabilisateurs de lhumeur et souhaitant devenir enceintes, au moins 1 mois avant le
dbut de la grossesse et jusqu' la fin du 1er trimestre.
Chez les patientes sous carbamazpine ou oxcarbazpine, une supplmentation de
phytomnadione (vitamine K) 10 20 mg/j par voie orale peut tre administre la

58
mre pendant le dernier mois de grossesse (pas de consensus); une dose de
phytomnadione de 1 mg par voie parentrale (im ou iv) doit tre administre au
nouveau-n immdiatement aprs la naissance afin de prvenir des saignements
(consensus).

Allaitement
A privilgier A viter Remarques
lamotrigine lithium sauf dans certains le cas chant, poursuivre
carbamazpine cas molcule prescrite
valproate pendant la grossesse

A surveiller

Apparition deffets indsirables chez le nourrisson.


Le cas chant, interrompre lallaitement tout ou partiellement, et mesurer la
concentration plasmatique du stabilisateur de lhumeur chez la mre et
lenfant.

Cave : lallaitement par une mre qui continue le traitement stabilisateur de lhumeur
pris avant laccouchement pourrait confrer une certaine protection contre la
survenue ventuelle dun syndrome de sevrage chez lenfant, mais pourrait aussi
aggraver ou prolonger des manifestations de toxicit lies une imprgnation ftale.

59
REFERENCES
American Academy of Pediatrics. Committee on Drugs. The transfer of drugs and
other chemicals into human milk. Pediatrics 108(3):776-789,2001.
Campbell E. et al.: Malformation risks of antiepileptic drug monotherapies in
pregnancy: updated results from the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy
Registers. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 2014.
Diav-Citrin O. et al.: Pregnancy outcome following in utero exposure to lithium: a
prospective, comparative, observational study. Am. J. Psychiat. 2014.
Hernandez-Diaz S. et al.: Comparative safety of antiepileptic drugs during
pregnancy. Neurol. 78(21):1692-1699,2012.
Tomson T. & Battino D.: Teratogenic effects of antiepileptic drugs. Lancet Neurol.
11(9):803-813,2012.
Veiby G. et al.: Fetal growth restriction and birth defects with newer and older
antiepileptic drugs during pregnancy. J. Neurol. 261(3):579-588,2014.
Walker S.P. et al.: The management of epilepsy in pregnancy. BJOG 116(6):758-
767,2009.

60