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Etiologic Evaluation and Investigation of Global Development Delay and Intellectual Disability
Renata Oliveira (1), Fidjy Roddrigues (1), Margarida Venncio (1,3),
Jorge M. Saraiva (1,3), Boavida Fernandes (2)
Resumo Abstract
O atraso global do desenvolvimento psicomotor (AGDPM) e o dfice Developmental Delay (DD) and Intellectual Disability (ID), depending
intelectual (DI) definem-se de acordo com a idade do indivduo afetado on the affected individual being under or above five years-old, result
(inferior ou superior a 5 anos) e resultam de um funcionamento cogniti- from environmental or genetic causes during the developmental pe-
vo subnormal com origem durante o perodo do desenvolvimento, como riod, that manifest as a subnormal functioning of intellectual abilities. In
consequncia de mltiplas causas, incluindo agresso perinatal ou erros western countries there is a prevalence of about 3%, with a great im-
genticos, em cerca de metade dos casos. No mundo ocidental contam pact in the individuals, their families, as well as in the society. Etiologic
com uma prevalncia de aproximadamente 3%, e tm um grande impac- diagnosis remains unknown in about 65-80% of the cases. It is a clini-
to na vida da pessoa afetada bem como respetiva famlia e sociedade. cally heterogeneous condition as it can be sporadic or familiar, encom-
O diagnstico etiolgico mantm-se desconhecido em cerca de 50-80% passing an autosomal dominant, recessive or X-linked transmission.
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da totalidade das situaes. Enquanto doena gentica heterognea, Etiologic investigation emphasizes the importance of the clinical and
para alm da sua variabilidade clnica pode ocorrer de forma espordica family history as well as the physical examination, with special care for
ou ser familiar, compreendendo formas de transmisso autossmica do- dysmorphologic evaluation.
minante, recessiva ou ligada ao cromossoma X. The authors reviewed DD/ ID focusing not only on clinical diagnosis but
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mdica, de acordo com os consensos internacionais.
Palavras-Chave: atraso do desenvolvimento psicomotor, dfice inte- Keywords: development delay; intellectual disability; clinical diagno-
lectual, diagnstico clnico, investigao etiolgica. sis; etiologic Iinvestigation.
Introduo
O atraso global do desenvolvimento psicomotor (AGDPM) e o dfice Em pediatria, o AGDPM a segunda causa mais comum de perturbao
intelectual (DI), estabelecidos como incapacidades de incio precoce, re- neurolgica, logo a seguir epilepsia. O termo AGDPM comummente
sultam de um funcionamento intelectual subnormal com origem durante reservado criana com idade inferior ou igual a cinco anos e o termo
o perodo de desenvolvimento como consequncia de mltiplas causas, DI usado a partir da idade escolar. A criana com AGDPM aquela que
incluindo agresso perinatal ou erros genticos. Estes distrbios do neu- apresenta atraso em alcanar os marcos do desenvolvimento, face ao
rodesenvolvimento tm uma prevalncia de aproximadamente 3% no esperado para a idade cronolgica, em duas ou mais reas do desen-
mundo ocidental, variando consoante a gravidade (avaliado em termos volvimento. A persistncia do atraso ao longo do tempo preditivo de um
de quociente de inteligncia (QI), 2,5% para um QI <70 e 0,5% para um DI. Noutros casos, o AGDPM pode ser ligeiro e transitrio.
QI <50). Esta patologia constitui um problema de sade no resolvido Os critrios diagnsticos de DI definidos pela DSM IV da Academia
com um grande impacto socioeconmico, bem como na vida da pessoa Americana de Psiquiatria (5) e sustentados pela Organizao Mundial
afetada e respetiva famlia.(1, 2) Para alm do custo financeiro inerente de Sade (OMS), implicam um funcionamento intelectual significati-
problemtica h ainda o impacto emocional e social na vida familiar vamente abaixo da mdia, avaliado num teste psicomtrico individu-
pais e irmos sujeitos a um stress crnico tanto pela estigmatizao alizado e padronizado para o grupo cultural, associado a dfice ou
social, como pela dependncia constante a longo prazo e necessidade incapacidade no funcionamento adaptativo.
de adaptao a uma realidade diferente da imaginada.(3) A grande variabilidade entre a criana com aquisies normais e outra
Estudos populacionais revelam um predomnio do sexo masculino, com alteraes subtis mas com significado clnico, tornam o diagnsti-
principalmente devido ao grande nmero de casos de dfice intelectu- co etiolgico um desafio. No s devido ao grande espectro de causas
al ligado ao cromossoma X. possveis, como tambm variabilidade de testes de investigao
(1) Servio de Gentica Mdica; (2) Centro de Desenvolvimento Lus Borges - Hospital Peditrico Carmona da Mota, CHUC EPE; (3) Faculdade de Medicina
da Universidade de Coimbra, Coimbra Portugal.
Correspondncia: Renata DOliveira - renata.ro@chc.min-saude.pt
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diagnstica disponveis, com elevados custos.(4) A etiologia (excludos da comunidade, atividades domsticas, capacidades acadmicas,
causas ambientais) mantm-se desconhecida em cerca de 50-80% trabalho, sade, prazer e segurana.
dos casos, sendo uma doena gentica heterognea, com um fen- C Idade de incio antes dos 18 anos.
tipo varivel desde ligeiro a grave, isolado ou como parte de uma sn-
drome, com um padro de hereditariedade igualmente diverso (casos Os novos critrios do DSM V para a Perturbao do Desenvolvimen-
espordicos ou familiares, autossmico dominante, recessivo, ligado to Intelectual no baseiam a codificao no nvel de QI. Incluem trs
ao cromossoma X e ainda, o correspondente a alteraes cromoss- critrios diagnsticos, mas a definio dos graus de gravidade ainda
micas). A deciso de investigar uma criana (ou adulto) com AGDPM est em discusso. Focam igualmente dificuldades nas capacidades
ou DI implicar uma escolha criteriosa e a compreenso da utilidade mentais superiores (raciocnio, resoluo de problemas, pensamento
de cada teste. O conhecimento da causa do AGDPM/ DI importante abstrato, com QI dois ou mais desvios-padro abaixo da mdia para
para uma orientao clnica adequada, para o prognstico, e para um a idade e grupo cultural, o que corresponde a um valor inferior ou igual
aconselhamento gentico apropriado famlia. No mundo ocidental, a 70) e uma incapacidade de funcionamento global / comportamento
esta patologia o motivo mais frequente para referenciao a uma adaptativo desempenho das atividades de vida diria. Destaca a ida-
consulta de gentica. de de incio durante o perodo de desenvolvimento.
Neste trabalho procedeu-se a uma reviso do AGDPM/ DI de causa
desconhecida, com particular destaque ao diagnstico clnico, causas
genticas e respetiva investigao etiolgica. 1.1. O
s testes de avaliao do desenvolvimento / testes
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psicomtricos
Para diagnosticar e avaliar a gravidade do ADPM assim como o DI, os
1 Critrios de Diagnstico psiclogos recorrem a determinados instrumentos utilizados na rea
do desenvolvimento infantil:
Do ponto de vista clnico, o AGDPM caracteriza-se por um atraso sig-
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nificativo em dois ou mais domnios do desenvolvimento infantil, sendo 1.1.1. Schedule of Growing Skills II (SGS II) Escala de Avaliao de
o seu diagnstico um processo que implica mltiplas avaliaes ao Competncias no Desenvolvimento Infantil
longo do tempo. Esta escala identifica o nvel de desenvolvimento da criana (em meses)
O DI, previamente denominado por Atraso Mental, tem os seus crit- em 10 reas (controlo postural passivo, controlo postural ativo, locomo-
rios de diagnstico atualmente definidos pela DSM IV (Diagnostic and o, manipulao, viso, audio e linguagem, fala e linguagem, intera-
Statistical Manual of Mental Disorders 4th Ed.) Intellectual Develo-
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1.1.4. Escala de Comportamento Adaptativo Vineland outros. As delees subtelomricas encontram-se em cerca de 2% dos
Esta escala avalia as competncias cognitivas, sociais e prticas ad- doentes com AGDPM/ DI idioptico. As anomalias citogenticas sub-
quiridas pela pessoa para corresponder s exigncias da vida quo- microscpicas (no observveis ao microscpio) sejam microdelees
tidiana. Esta escala uma entrevista semiestruturada aplicada aos ou microduplicaes, so detetadas por tcnicas de alta resoluo,
pais/ cuidadores para crianas entre os 0 e os 18 anos de idade (com como o array CGH (Comparative Genomic Hybrydization). Esta uma
ou sem deficincia global). A escala mede o Comportamento Adap- tcnica capaz de detetar desequilbrios do genoma (utilizando ADN),
tativo em 4 domnios: Comunicao (recetiva, expressiva e escrita), consistindo em pequenas alteraes do nmero de cpias (copy num-
Autonomia (pessoal, domstica, comunidade), Socializao (relaes ber variants, CNVs). Hoje sabe-se que estas CNVs so causa fun-
interpessoais, jogos e lazer) e Motricidade (global e fina). Para cada damental de muitas formas especficas de DI bem como de outras
domnio e subdomnios possvel obter uma idade equivalente. Os doenas genticas. Este mtodo tem uma taxa de deteo diagnstica
resultados podem ainda ser traduzidos em termos de percentis e de em cerca de 10-15% dos AGDPM/ DI.(3, 7, 9)
desvio padro. Esta escala em conjunto com uma avaliao cognitiva Formas ligadas ao cromossoma X, X-Linked Intellectual Disability
ir ajudar a definir o diagnstico de Dfice Intelectual. (XLID).
Desde cedo se percebeu que o sexo masculino era o mais afetado
por esta doena. A forma de AGDPM/ DI, moderado a grave, ligada
2 . Causas Genticas de AGDPM/ DI ao cromossoma X a causa mais frequente no sexo masculino. Atual-
mente acredita-se que cerca de 10% de todos os casos de dificuldades
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A etiologia, tal como definida por Schaefer e Bodensteiner em 1992(6), cognitivas precoces sejam XLID.(7, 9) Este um grupo heterogneo de
o diagnstico especfico que pode ser traduzido em informao clni- patologia dividindo-se tambm em sindrmico e no sindrmico. Uma
ca til para a famlia, como informao sobre o prognstico, riscos de patologia a ter em conta a sndrome do X-Frgil, afetando cerca de
recorrncia e teraputicas disponveis. As causas do AGDPM podem 2% dos indivduos com AGDPM/ DI a principal causa hereditria de
ser vrias, desde complicaes pr e perinatais (infees, prematuri-
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a maioria das situaes de AGDPM/ DI tem uma origem gentica.
Esta tanto pode resultar de anomalias cromossmicas (micro ou sub- Formas Autossmicas Dominantes e Recessivas
microscpicas) como ser uma doena monognica com transmisso Mutaes pontuais, pequenas inseres ou delees so respons-
Mendeliana, podendo ento variar numa escala ampla de resoluo, veis por vrias situaes autossmicas. As formas autossmicas do-
isto , desde alteraes citogenticas, mutaes pontuais, at mesmo minantes de DI (Autosomic Dominant Intelectual Disability, ADID) gra-
alteraes epigenticas.(3) ve, geralmente devem-se a mutaes de novo (devido a uma menor
O AGDPM/ DI ligeiro tem frequentemente uma caracterstica multifatorial taxa de reproduo).
encontrando-se bastante relacionado com grupos sociais mais desfavo- H sndromes ADID bem conhecidos e definidos, como a Neurofibro-
recidos, contando tambm com uma contribuio gentica a maioria matose tipo 1, Esclerose Tuberosa e Distrofia Miotnica, com dificul-
por pequenas duplicaes e delees cromossmicas que aumentam o dades cognitivas em variados graus. Quanto forma no-sindrmica,
risco de suscetibilidade de doena.(7) Ainda assim, a sua causa permane- pouco ainda se conhece, mas vrios so os casos idiopticos em que
ce desconhecida em cerca de 70% dos casos.(2) As formas moderadas, tm sido detetadas CNVs de novo causadoras de doena.(7)
profundas e graves manifestam uma distribuio mais uniforme e trans- A forma hereditria autossmica recessiva de DI (Autosomic Reces-
versal aos grupos sociais, encontrando-se associadas a graves defeitos sive.Intelectual Disability, ARID) assumida como responsvel por
genticos (cromossmicos ou moleculares), sendo mais provvel obter a um grande nmero de casos ainda que, comparativamente s formas
confirmao de um diagnstico, em cerca de 50% dos casos.(7) XLID, muito esteja por descobrir. Sabe-se que a consanguinidade
um reconhecido fator de risco para o AGDPM/ DI, e muitos dos ge-
Anomalias cromossmicas nes estudados at agora interferem no processo de sinapse ou so
As alteraes citogenticas microscpicas (visveis no caritipo), nu- especficos para funcionamento dos neurnios.(1) Um grande e conhe-
mricas (aneuplodias) ou estruturais (delees, duplicaes, rearran- cido grupo destas doenas, responsvel por cerca de 1% dos DI no-
jos equilibrados) so responsveis por cerca de 15% dos casos de AG- sindrmicos em caucasianos, o das doenas hereditrias do meta-
DPM/ DI, moderado a profundo, sindrmicos.(7) Igualmente, concorrem bolismo. Estas tm um fentipo muito varivel, cuja apresentao vai
microdelees recorrentes (alteraes suficientemente grandes para desde encefalopatia ou outros sinais neurolgicos, descompensaes
serem observadas ao microscpio, a maioria pela tcnica FISH, Flu- episdicas, organomegalias, achados em neuroimagiologia, ou sus-
orescence in situ Hybridization), que podem ser causa de sndromes peitada apenas pela histria familiar (consanguinidade, outros filhos
bem reconhecidos como o de Deleo do 22q11 (DiGeorge / Velo- com morte inexplicada). Tambm existem algumas formas ligadas ao
-cardio-facial), Prader-Willi, Angelman, Smith-Magenis, Sotos, entre X, como o dfice do transportador da creatina.(7) Este grupo de doenas,
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tambm responsvel por quadros sindrmicos, os quais no so alvo a) Histria Familiar e Clnica
deste trabalho. O facto de algumas doenas deste grupo ter tratamen- Heredograma com trs geraes, questionando sobre consanguinida-
to ainda que sintomtico, reala a importncia do seu diagnstico. de e focando principal ateno em atrasos do desenvolvimento, dfi-
ces cognitivos, doena psiquitrica, malformaes congnitas, aborta-
Defeitos de epigentica mentos espontneos, nados-mortos e mortes precoces.
O termo epigentica refere-se a todas as mudanas funcionais, revers- b) Exame de Fsico (incluindo observao de sinais dismrficos)
veis e herdveis, no genoma sem alterar a sequncia do ADN, estando O exame dismorfolgico, realizado por um geneticista experiente, jun-
relacionada com toda a atividade reguladora do genoma sem envolver tamente com a histria clnica pode fazer diagnstico em cerca de 1/3
mudanas no cdigo gentico. Mecanismos epigenticos (por exemplo, dos casos, pode ser orientador para a realizao de estudos adicio-
erros de metilao do ADN) interferem na regulao da expresso dos nais, contribuindo para o diagnstico noutro 1/3. Pode ento, contribuir
genes atravs da modulao da cromatina. Cada vez mais so identifi- ou ser essencial para o diagnstico na maioria dos casos. (8)
cados genes com mutaes que resultam em erros epigenticos com c) Exames complementares de Diagnstico
influncia em mecanismos que contribuem para o DI.(10) So exemplo A investigao laboratorial per se, contribui para o diagnstico em
os sndromes de Prader-Willi, Angelman e Beckwith-Wiedemann, como aproximadamente 1/3 dos casos de AGDPM/ DI de causa previamente
acima referido, que tambm podem ter a sua origem em erros genticos. desconhecida.
Sempre que possvel, perante uma hiptese de diagnstico, dever
Tabela 2 Quadro resumo agrupando alguns exemplos conhecidos de
doenas de causas gentica de acordo com o tipo de heredi-
ser realizada a respetiva confirmao etiolgica (citogentica, molecu-
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Neurofibromatose tipo 1 Sndrome de Pallister-Killian (tetrassomia cromossmicas esto frequentemente associadas a todos os tipos de
12p) DI, tanto mais quanto maior o nmero de outras anomalias (> 6 minor).(8)
Distrofia Miotnica Sndrome deleo 5p (Sndrome do Cri-du- O exame de primeira linha usado atualmente na avaliao diagnstica
-Chat)
de indivduos com AGDPM/ DI ligeiro a grave, com ou sem dismor-
Autossmica Recessiva Cromossomopatias sndromes micro-
fismos, sindrmico ou no-sindrmico, sem hiptese diagnstica, o
deleo
aCGH, por ser o teste gentico com maior alcance diagnstico nestas
Ataxia telangiectasia Deleo do 22q11 (Sndrome de DiGeorge/
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Figura 1
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-se como uma nova esperana no s para o diagnstico de doenas desconhecida, deixando ainda muitas situaes de difcil interpretao. O
presumivelmente mendelianas, mas tambm para variantes genticas conhecimento da origem do problema pode ser confortante para a famlia,
raras de doenas comuns e mutaes somticas em cancros.(13) permitir uma antecipao e tratamento das situaes clnicas associadas,
Na figura 1, encontra-se o protocolo de investigao do AGDPM/ DI assim como facilitar o aconselhamento gentico adequado.(8, 3)
Apesar do protocolo apresentado ser o mais consensual e orientador
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