REVISIN

Trastornos no motores en la enfermedad de Parkinson

M. Merello

TRASTORNOS NO MOTORES EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

Resumen. Introduccin. La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno progresivo que se encuentra fuertemente asociado
a sntomas no motores (SNM). Lamentablemente, stos han recibido muy poca atencin durante muchos aos, y slo recien-
temente se ha comenzado a valorar su implicacin sobre la calidad de vida de los pacientes con EP. Objetivos. Revisar el co-
nocimiento actual y resaltar la importancia de los SNM en la EP. Desarrollo. Estudios recientes han enfatizado el hecho de
que los ganglios basales desempean un papel importante en diversas funciones no motoras. Simultneamente, la exclusiva
afectacin de la sustancia negra en la EP se ha puesto en revisin, y se ha definido el desarrollo de la EP como un continuo a
travs de diferentes estadios, incluyendo ncleos y sistemas no dopaminrgicos. Esto explicara la constelacin de sntomas
de caractersticas no motoras que no responden a la terapia de reemplazo dopaminrgica y que afectan a los pacientes con
EP, como depresin, apata, sialorrea e incontinencia urinaria, entre otros. Conclusiones. Los SNM contribuyen significativa-
mente a la morbimortalidad de la EP, y son, en muchos casos, la principal causa de hospitalizacin de los pacientes con EP.
La evidencia actual sugiere que algunos SNM, como estreimiento, hiposmia y trastornos del sueo REM, podran incluso ser
marcadores preclnicos de la EP. Ambos motivos refuerzan la imperiosa necesidad de incrementar su diagnostico rpido y
temprano. [REV NEUROL 2008; 47: 261-70]
Palabras clave. Autnomo. Cognitivo. Enfermedad de Parkinson. Levodopa. Parkinsonismo. Sntomas no motores.

INTRODUCCIN la enfermedad de Parkinson (EP) recientemente publicado, los

A pesar de la detallada descripcin de la paralysis agitans reali-
zada por James Parkinson hace ya casi 200 aos, donde, en adi-
cin a los sntomas motores conocidos, se describi e hipotetiz
una serie de trastornos de diferente ndole, la enfermedad siem-
pre ha ocupado un lugar dentro de las enfermedades motoras,
tanto en los libros de texto como en los tratados especializados,
sesgando subliminalmente al mdico examinador o investigador
hacia la problemtica de los trastornos motores nicamente. Es-
to se traduce hoy en da en un asimtrico desarrollo de la eva-
luacin y teraputica de los sntomas cardinales motores, en
contraste con el poco reconocimiento de la constelacin de sn-
tomas no motores (SNM) que afectan a los pacientes parkinso-
nianos e impactan en su calidad de vida, como es el caso de la
depresin, demencia, psicosis y trastornos del sueo, de manera
ms prominente que muchos de los sntomas motores [1]. Se ha
informado de que, en general, los SNM no se identifican por los
especialistas en ms del 50% de las consultas, aun entre espe-
cialistas entrenados [2], y, en particular, los trastornos del sueo
no se reconocen en ms del 40% de los pacientes, con la impor-
tante consecuencia de no iniciar tratamiento de un trastorno tra-
table [3-5].
Por lo general, los sntomas no motores se hacen ms evi-
dentes con la evolucin de la enfermedad; no obstante, algunos
de ellos pueden estar presentes en su inicio o incluso preceder la
aparicin de los sntomas motores, como es el caso de la consti-
pacin crnica, los trastornos del sueo REM y la hiposmia. No
se ha establecido la prevalencia de los SNM en conjunto. Pero,
a manera de ejemplo, en un anlisis multicntrico de registro de
Aceptado tras revisin externa: 05.06.08.
Departamento de Neurociencias. Seccin de Movimientos Anormales. Insti-
tuto de Investigaciones Neurolgicas Ral Carrea (FLENI). Buenos Aires,
Argentina.
Correspondencia: Dr. Marcelo Merello. Instituto de Investigaciones Neuro-
lgicas Ral Carrea (FLENI). Montaeses, 2325. 1428 Buenos Aires (Ar-
gentina). E-mail: mmerello@fleni.org.ar
2008, REVISTA DE NEUROLOGA
sntomas de disfuncin autonmica, tomados en conjunto sobre
ms de 3.000 pacientes, se comunicaron con la misma prevalen-
cia que las discinesias, oscilando entre un 11-16% [6].
La problemtica de los SNM es compleja, ya que, en general,
no se benefician con la terapia de reposicin dopaminrgica, y
muchas veces tienen sntomas idnticos a los efectos adversos de
dichos tratamientos y, por ende, se confunden, con el agravante,
en muchos casos, de fluctuar a la par de los sntomas motores.
El objetivo del presente trabajo es revisar el conocimiento
actual de los SNM y destacar su importancia y frecuencia. Se
discutir su fisiopatologa y epidemiologa, junto con los im-
portantes problemas para su diagnstico y cuantificacin.
FISIOPATOLOGA DE LOS SNTOMAS NO MOTORES
Para comprender los SNM, debemos inicialmente asumir que
los ganglios basales no son una estructura involucrada nica-
mente en la gnesis y control del movimiento, ni tampoco son
los nicos patolgicamente afectados durante el desarrollo de la
enfermedad. En este contexto, el papel de los sistemas no dopa-
minrgicos, tanto dentro como fuera del circuito de los ganglios
basales, es clave [7,8].
Estudios recientes han enfatizado el hecho de que los gan-
glios basales desempean un papel importante en diversas fun-
ciones denominadas no motoras, involucradas en procesamien-
to de alto orden, que van desde el control motor, procesamiento
del feedback sensitivo, alternancias de contextos, atencin, per-
cepcin visual, aprendizaje, memoria de trabajo, toma de deci-
siones y seleccin de movimientos. Este amplio espectro de
funciones estara de acuerdo con los ltimos hallazgos anatmi-
cos de las numerosas aferencias hacia el caudado/putamen de
casi todas las reas corticales [9-13], sumado a que el output
de los ganglios basales apunta a numerosas regiones involucra-
das con funciones cognitivas [14,15].
Hipotticamente, la idea del inicio de la EP con la degenera-
cin de la pars compacta de la sustancia negra se ha puesto en
revisin hace algn tiempo. Braak et al [16] describieron el pro-

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ceso neurodegenerativo, midiendo la aparicin de cuerpos de
Lewy de la EP como un continuo a travs de seis estadios, entre
los cuales la degeneracin de la sustancia negra slo ocurrira
cuando promedia el proceso. Antes y despus de aqulla habra
afectacin de ncleos y sistemas no dopaminrgicos, que expli-
caran la gran variedad de sntomas no respondedores a la levo-
dopa y de caractersticas no motoras. Es as como el estadio ini-
cial, denominado I, muestra degeneracin del bulbo olfatorio y
el ncleo olfatorio anterior, claramente asociado a hiposmia, la
cual, caractersticamente, es un sntoma que antecede el desa-
rrollo de sntomas motores. En el segundo estadio de Braak, la
enfermedad progresara a la parte inferior de la protuberancia y
afectara ncleos relacionados con el mantenimiento del ciclo
de sueo-vigilia [17], como es el caso del locus coeruleus, n-
cleos del rafe y ncleo pedunculopontino; estos tres tambin
son actores importantes en el desarrollo del trastorno del sueo
relacionado con el REM [18-20]. Tambin en este estadio ha-
bra afectacin del ncleo medular, autonmico, con lo que se
explica la temprana constipacin, seborrea e inapropiada trans-
piracin de los pacientes parkinsonianos. En los estadios III-IV,
la afectacin de los sistemas dopaminrgicos dara lugar a la
aparicin de los sntomas motores de la enfermedad y la termi-
nacin del perodo presintomtico desde el punto de vista mo-
tor, para que luego, en los dos estadios finales, la afectacin del
sistema lmbico y la neocorteza den lugar a la aparicin de los
sntomas neuropsiquitricos ms invalidantes: la depresin y el
deterioro cognitivo. Indudablemente, si bien esta estratificacin
explicara la aparicin presintomtica de algunos sntomas,
no explicara la progresin de los sntomas a travs de los esta-
dios, como tampoco el hecho de que no todos los pacientes
presentan SNM, y no en todos comienzan en el mismo orden;
no obstante, constituye un muy buen ejemplo de la afectacin no
dopaminrgica en la EP como explicacin de los SNM.
PREVALENCIA
Si bien son muy pocos los estudios sobre prevalencia y correla-
tos clnicos de los SNM, Martnez-Martn et al [21] publicaron
recientemente un comprensivo estudio multicntrico con el ob-
jetivo de determinar la prevalencia de los SNM y la potencial
influencia del sexo, la edad y la gravedad de la enfermedad en
la presencia de los SNM. Por medio del Non-Motor Symptoms
Questionnaire (NMSQ) se evalu a 545 pacientes. Slo el 1,6%
de los pacientes respondi que no presentaba SNM; la nocturia
fue el SNM ms prevalente en el 61,9% de los pacientes; y la
incontinencia fecal, el menos prevalente, ya que se present s-
lo en el 8,28% de los pacientes. El total del NMSQ que repre-
senta el nmero de respuestas positivas a la pregunta de si de-
terminado SNM se encuentra presente lo que evidencia el n-
mero de diferentes SNM de un paciente oscil entre 9,2-12,7.
Interesantemente, cuando dividieron el NMSQ en dominios, el
relacionado con los sntomas urinarios recibi el mayor nme-
ro de respuestas positivas, seguido por el dominio de depresin
y ansiedad, y luego el de apata, atencin y memoria. Los pa-
cientes de ms edad fueron aqullos que presentaron ms SNM,
y las mujeres, en general, presentaron ms SNM que los hom-
bres, con prevalencia estadsticamente mayor en los dominios
de depresin, ansiedad, funcionamiento sexual y sntomas car-
diovasculares. Existi tambin una correlacin positiva entre
duracin de la enfermedad y estadio Hoehn-Yahr con el total
del NSMQ.
262
DIAGNSTICO Y EVALUACIN
La evaluacin de los SNM involucra su diagnstico, as como
tambin su graduacin. Debido a la diversidad de sntomas, es
muy dificultoso pensar en el desarrollo de una herramienta que
cumpla con ambos objetivos.
La Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS) es,
sin lugar a dudas, la escala ms ampliamente utilizada en la
evaluacin de los enfermos parkinsonianos, y contiene algunos
tems que evalan trastornos no motores. No obstante, una nue-
va versin revisada incluye cinco tems nuevos: ansiedad, cali-
dad del sueo nocturno, capacidad de mantenerse despierto du-
rante el da, funcin urinaria y constipacin. Recientemente,
hemos validado con Starkstein [22] los tems de pensamiento,
comportamiento y humor de la UPDRS, y hemos visto que una
puntuacin de 2 en el tem pensamiento tiene un 60% de sen-
sibilidad y un 92% de especificidad para detectar demencia de
acuerdo con los criterios del Manual diagnstico y estadstico
de los trastornos mentales, cuarta edicin (DSM-IV). Cuando
se le agrega una puntuacin de 23 en el test minimental de
Folstein (MMSE), la sensibilidad aumenta al 85%. Una pun-
tuacin igual o mayor a 2 en el tem de trastornos del pensa-
miento tiene un 43% de sensibilidad y 92% de especificidad
para detectar alucinaciones y/o delusiones. Una puntuacin
igual o mayor a 2 en el tem depresin tiene un 77% de sensi-
bilidad y un 82% de especificidad para detectarla de acuerdo
con los criterios del DSM-IV, y, finalmente, una puntuacin
igual o mayor a 2 en el tem de motivacin e iniciativa tiene
un 73% de sensibilidad y un 65% de especificidad en la detec-
cin de problemas en dichas reas. En sntesis, esa seccin de
la UPDRS es una herramienta adecuada para detectar depresin
y apata, con una adecuada sensibilidad de demencia cuando se
combina con el MMSE, pero muy baja sensibilidad en la detec-
cin de psicosis.
El NMSQ [2] contiene tems que evalan la presencia de 30
SNM, cuya sola respuesta puede ser s o no, y se ha considera-
do como una herramienta rpida de cribado. Se dise para la
rpida y temprana identificacin de sntomas, y no es una esca-
la de graduacin ni permite que su uso pueda servir como moni-
torizacin de terapia. Actualmente, se valid el dominio de los
trastornos de sueo en nuestro laboratorio. Los tems relaciona-
dos con el sueo y fatiga diurna confirman su utilidad como he-
rramienta de bsqueda de trastornos de sueo en enfermos par-
kinsonianos [23]. Existe un sinnmero de escalas desarrolladas
especficamente para la valoracin de los diferentes sntomas
motores, pero muchas de ellas no se validan para su uso en en-
fermos de Parkinson.
TRASTORNOS NEUROPSIQUITRICOS
Depresin
La presencia de depresin mayor es posible hasta en el 70% de
los pacientes con EP en algn momento de su vida, lo que signi-
fica una prevalencia varias veces mayor a la de la poblacin
normal. En muchos casos, la depresin precede a la aparicin
de los sntomas motores y se ha considerado incluso un factor
de riesgo para el desarrollo de la enfermedad, correspondiente
a un trastorno puramente orgnico, seguramente secundario a la
afectacin de circuitos mesolmbicos. El diagnstico de depre-
sin de acuerdo con los criterios del DSM-IV, sumado a las re-
currentes ideas de muerte, inapropiada culpabilidad y nimo de-
presivo, incluye una serie de tems, como disminucin del inte-
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rs (confundible con apata), dificultad para obtener placer (an-
hedonia), prdida de peso, insomnio, somnolencia diurna, pr-
dida de energa y retraso psicomotor. Todos estos ltimos snto-
mas se hallan tambin en pacientes con EP sin depresin. Adi-
cionalmente, muchos de los estigmas motores de la depresin,
como la hipomimia facial, el bajo volumen de la voz, la lentitud
de los movimientos y la postura flexionada, son tems clara-
mente parkinsonianos, lo que demuestra lo dificultoso de reali-
zar el diagnstico de depresin en dichos enfermos. De esto
surge la explicacin a la amplia variabilidad del registro de de-
presin en la EP, que oscila entre el 4-70% [24-26]. Se ha discu-
tido largamente si, basados en el punto de la gran superposicin
de sntomas parkinsonianos y depresivos, se debera construir
una escala especfica para la graduacin de depresin en EP. No
obstante, un grupo de expertos [27] recomend que las escalas
de depresin de Hamilton, Montgomery y Asberg, Beck y esca-
la autoadministrada de diagnstico de depresin seran suficien-
tes. Sin embargo, para evitar el problema de superposicin de
sntomas parkinsonianos y depresivos, se deberan ajustar los
puntos de corte de las mismas y promover su utilizacin en con-
junto con la UPDRS. La pobre correlacin entre las puntuacio-
nes de la UPDRS y la depresin claramente demuestra que sta
no es una reaccin psicolgica ante la enfermedad, sino una en-
tidad clinicopatolgica que surge como resultado de la afecta-
cin del mesencfalo ventral. Chan et al encontraron que la
presencia de sntomas motores que no responden a levodopa en
pacientes con EP sera un factor de riesgo para la aparicin de
sntomas depresivos [28].
Apata
La descripcin de un estado de letargia caracterizado por falta
de inters, iniciativa, atencin, concentracin con fatiga tempra-
na y tendencia a la incomunicacin en pacientes parkinsonianos
no es nueva [29]. Se ha definido la apata como la falta de inte-
rs y motivacin, junto con una disminucin del contenido del
pensamiento y aplanamiento afectivo [30]. No hay muchos es-
tudios que hayan evaluado la frecuencia de la apata en pacien-
tes parkinsonianos, y existe un amplsimo rango de dispersin,
que oscila entre el 17-70%. Cuando los estudios disocian la
apata de la depresin (ambas se encuentran sumamente relacio-
nadas, de muy difcil diferenciacin y consideradas en muchos
casos comrbidas), el rango de incidencia de la apata disminu-
ye un 12-40% [31-34]. Estas grandes dispersiones obviamente
se deben a factores como los diferentes mtodos y herramientas
utilizados para su diagnstico y la falta de un instrumento estan-
darizado para su diagnstico y graduacin. Estos requerimien-
tos son bsicos tambin para confirmar si la apata en la EP es
un sndrome independiente de la depresin y la demencia, situa-
cin que contina sin aclararse. Starkstein [29] estudi una se-
rie de 164 pacientes con EP y controles con depresin primaria,
Alzheimer y normales con una completa evaluacin neuropsi-
quitrica, que inclua un cuestionario estructurado y una escala
especfica de apata. Encontr que los siete criterios diagnsti- frente a aqullos en estadio tardo, ya que el deterioro cognitivo
cos de la entrevista estructurada (prdida de motivacin relativa
al nivel previo de funcionamiento del paciente, falta de esfuerzo
y/o energa para las actividades de la vida diaria, dependencia
de terceros para las actividades de la vida diaria, prdida de in-
ters para aprender nuevas cosas, prdida de inters en los pro-
blemas de los terceros, afectividad plana y prdida de respuesta
emocional ante situaciones negativas) tenan una alta sensibili-
dad y especificidad para el diagnstico de apata. El 32% de los
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PARKINSON NO MOTOR
parkinsonianos present apata, el 83% mostr como comorbili-
dad depresin, y el 56%, demencia. Slo el 13% de los parkin-
sonianos present apata sin depresin ni demencia, por lo que
se concluye la existencia de una fuerte asociacin entre la apata
y la depresin o demencia.
Ansiedad
Existen diferentes tipos de trastornos de ansiedad, que van des-
de uno generalizado, como el ataque de pnico, la agorafobia y
la fobia social, hasta ansiedad asociada a trastorno obsesivo-
compulsivo. No obstante, an no se ha determinado la forma
ms frecuente en la EP. Comparada con la extensa bibliografa
sobre depresin en la EP, los estudios sobre ansiedad son limita-
dos. De acuerdo con los criterios diagnsticos del DSM-III-R
de trastorno de ansiedad, sta tendra una prevalencia en la EP
del 20-38% [35,36]. Este nmero es significativamente mayor
que el de la poblacin normal de igual edad [37,38]. La grave-
dad del trastorno de ansiedad no se correlaciona con la gravedad
de los sntomas motores, la duracin de la enfermedad o la do-
sis de levodopa, pero s se ha establecido que la ansiedad es una
comorbilidad frecuente de la depresin [39,40]. Henderson et al
encontraron coexistencia de ansiedad en pacientes con EP de-
primidos en el 38% de los casos, a diferencia del 8% entre depri-
midos sin EP [39], mientras que Menza et al encontraron que el
92% de los pacientes con EP y trastorno de la ansiedad presen-
t depresin. La forma ms frecuente en la que los pacientes se
refieren a la ansiedad es como una inhabilidad para relajarse o
imposibilidad de mantenerse calmo. Si la ansiedad surge como
una respuesta psicolgica a los sntomas motores o al estigma
social que stos representan, no se ha dilucidado. Una forma de
ansiedad que afecta casi al 40% de los pacientes y tiene impli-
caciones muy importantes es la denominada miedo a las ca-
das, que claramente se correlaciona con cadas, traumatismos y
aislamiento social [41].
Demencia
De acuerdo con un consenso recientemente publicado por el co-
mit de la Movement Disorders Society, el diagnstico de de-
mencia en la EP debe apoyarse en la obvia presencia de los cri-
terios clnicos de dicha enfermedad del Banco de Cerebros de la
Sociedad de Parkinson de Londres: el desarrollo de los signos
de demencia ha de ser posterior al desarrollo de los sntomas
motores, un claro deterioro de las funciones cognitivas medido
por MMSE por debajo de un punto de corte de 25 puntos con
suficiente magnitud clnica para afectar la vida diaria [42], y,
por ltimo, al menos dos dominios cognitivos afectados [43].
La prevalencia de demencia en la EP se ha estimado con un
rango del 20-40% [43-46]. Esta amplia variacin depende de
varios factores, pero, en general, es ms alta en aquellos estudios
que han utilizado bateras neuropsicolgicas completas que en
aqullos que han usado solamente tcnicas de cribado globales
[47]. El nmero de pacientes estudiados en estadios temprano
avanza conforme lo hace la enfermedad, evidencia una inciden-
cia de demencia en pacientes con Hoehn-Yahr estadio I del 6%;
estadio II, del 16%; estadio III, del 37%; y estadio IV-V, del
57% [48]. La demencia en la EP es progresiva y clnicamente
caracterizada por un sndrome disejecutivo con alteracin de las
habilidades visuoespaciales y la memoria. La presencia de cuer-
pos de Lewy en la corteza cerebral y la degeneracin del ncleo
basal de Maynert podran explicar este cuadro [49]. Adems,
263
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estudios por resonancia magntica han mostrado disminucin
del volumen del hipocampo de similar magnitud al observado
en la enfermedad de Alzheimer [50], lo que demuestra que el
dficit dopaminrgico no es la nica ni ms importante explica-
cin para el dficit cognitivo [51]. Este ltimo, junto con la de-
mencia de cuerpos de Lewy, constituyen los dos diagnsticos
diferenciales ms frecuentes y difciles de la demencia por EP.
La relacin temporal entre el desarrollo de la demencia y de los
sntomas motores conforma una de las observaciones clnicas
ms sensibles para establecer el diagnstico diferencial, y es si-
multnea o dentro de un lapso de 18 meses en el caso de la de-
mencia con cuerpos de Lewy, mientras que en la enfermedad de
Alzheimer, la demencia precede a los sntomas motores en
aos, como sntoma inicial y prevalente, a la inversa de lo que
ocurre en la EP. Son numerosas las escalas utilizadas para diag-
nstico y evaluacin de la demencia en la EP [43]. A todas ellas
se ha agregado recientemente una nueva, desarrollada por Pago-
nabarraga et al, con excelentes propiedades clinomtricas y
muy buen balance entre los dominios corticales y subcorticales
de la enfermedad [52].
TRASTORNOS DEL SUEO
El sueo en los adultos mayores se caracteriza por una gran va-
riabilidad en su calidad. A pesar de que el porcentaje de sueo
REM no diminuye, su latencia se hace mayor, se incrementa el
nmero de despertares nocturnos [53], las siestas diurnas se ha-
cen ms frecuentes y hay un avance de fase. Los problemas de
sueo en la EP ocurren en el 60-98% de los pacientes. Los tras-
tornos se correlacionan con la gravedad de la enfermedad me-
dida por la UPDRS, dosis de levodopa, rigidez y bradicinesia
[54,55]. Aproximadamente el 40% de los parkinsonianos toma
pldoras para dormir [55], y la fragmentacin del sueo es tres
veces ms frecuente en parkinsonianos que en controles nor-
males [56]. Seguramente, la etiologa de los trastornos del sue-
o est relacionada con la patologa primaria de la EP, que
afecta reas involucradas con el control del sueo, en particular
el ncleo pedunculopontino y el rea tegmental ventral. Nume-
rosas escalas se han utilizado para evaluar los trastornos de sue-
o en la EP [57].
Varios estudios han confirmado que las apneas de sueo no
son ms comunes en parkinsonianos que en controles normales
[58-60], y parecera que ste no es un problema que contribuya
especficamente a los trastornos del sueo en la EP.
Sndrome de piernas inquietas y
movimientos peridicos de las piernas
Las piernas inquietas son un sndrome caracterizado por un tras-
torno subjetivo definido por el deseo imperioso de mover las
piernas, precedido o no de parestesias o disestesias y predomi-
nantemente nocturno. Podra afectar hasta al 10% de los adultos
normales, y la mayora de los pacientes con piernas inquietas
presenta tambin movimientos involuntarios de 0,5 a 5 segun-
dos de duracin a intervalos de 20-40 segundos, denominados
movimientos peridicos de los miembros. La incidencia de
piernas inquietas en la EP es el doble que en la poblacin nor-
mal [61,62], y en el 68% de los casos, este sntoma precede el
diagnstico de la enfermedad. No se correlaciona con la edad,
sexo, duracin o gravedad de la enfermedad, as como tampoco
con el uso de agonistas dopaminrgicos o levodopa. No es clara
la relacin entre las piernas inquietas, los movimientos peridi-
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cos de los miembros y la EP. Estudios con resonancia magnti-
ca funcional arrojaron resultados conflictivos y contradictorios
[63,64], por lo que la relacin entre ambas permanece incierta.
Se ha sugerido que las piernas inquietas podran surgir de la
funcin dopaminrgica reducida secundaria a deficiencia de
hierro local ms que a una deplecin celular dopaminrgica [65].
Si bien el tratamiento de ambas es por medio de agentes do-
paminrgicos, en el caso de las piernas inquietas no se ha des-
crito el desarrollo de fluctuaciones motoras, como en la EP, pe-
ro s un fenmeno de aumentacin, que consiste en el incremen-
to de la dosis para mantener la magnitud del efecto. En general,
los sntomas de piernas inquietas se agravan durante el estado
de off.
Trastorno del sueo REM
El trastorno del sueo REM se caracteriza por un comporta-
miento agresivo sumamente violento durante la etapa del sueo
REM, en contraposicin con la atona muscular esperada, que
usualmente representa la actuacin de sueos violentos de lu-
cha, ataque, defensa o huida [66,67]. Incluye hablar de forma
declamativa con gesticulacin y movimientos de los miembros.
El trastorno del sueo REM lo presenta hasta el 47% de los pa-
cientes parkinsonianos [68], y tiene una clara correlacin con la
duracin y gravedad de la enfermedad, as como con la dosis de
medicacin dopaminrgica [69]. El uso de antipsicticos atpi-
cos no mejora este problema, y puede incluso incrementarlo,
pero el uso de clonacepam parece indicado. Los pacientes con
EP pueden tener tambin alucinaciones nocturnas o pesadillas
no asociadas al REM [70,71]. Quizs el punto ms importante
en el trastorno del sueo REM es que el 50% de las personas
sintomticas afectadas por este problema posiblemente desarro-
lle EP a los 15 aos del diagnstico, por lo que este sntoma
constituye un potencial marcador presintomtico [72].
Alteraciones del ritmo circadiano
La EP est claramente asociada con una clara disrupcin del ci-
clo de sueo y vigilia con adelanto de fase, insomnio y somno-
lencia diurna. Muchos factores que tienen que ver con la falta
de actividad diurna, la disfuncin autonmica y la polifarmacia
agravan estos problemas. El 30% de los pacientes parkinsonia-
nos tiene insomnio [55], ya sea en la forma de despertares fre-
cuentes o terminacin temprana del sueo. Los factores moto-
res y la nocturia tienen un papel muy importante tambin, ya
que la reaparicin de bradicinesia, temblor, rigidez o dolor des-
pus de un despertar perpeta ste, lo que hace difcil reconci-
liar el sueo [58]. Hay una clara correlacin tambin entre la
depresin y los trastornos del sueo.
Somnolencia diurna
Este problema grave e inhabilitante afecta hasta el 50% de los
pacientes con EP [73]. Los factores que contribuyen a su desa-
rrollo son el insomnio, la depresin y la ansiedad, el deterioro
cognitivo, la polifarmacia y las fluctuaciones motoras. El rango
puede variar entre somnolencia hasta sbitos y abruptos episo-
dios de sueo no precedidos de prdromos. Estos episodios son
un grave problema, especialmente en pacientes jvenes que
conducen vehculos [74]. En general, la somnolencia precedida
de prdromos puede aliviarse con una hora de siesta. Los episo-
dios abruptos sin prdromos duran entre 2-5 minutos, despus
de los cuales el paciente se despierta sin tener recuerdo de lo su-
cedido. Este problema se agrava por el uso de agonistas dopa-
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minrgicos [75], y aparentemente su incidencia con el uso de
stos sera el doble que con el uso de levodopa (el 32,4 frente al
17%, respectivamente) [76,77].
DISFUNCIN AUTONMICA
La disfuncin autonmica se encuentra presente virtualmente
en todos los pacientes en algn estadio de su enfermedad, y es
consistente no slo con los cambios neuropatolgicos relacio-
nados con el diagnstico de la EP, explicados en la introduc-
cin, referentes a la afectacin del hipotlamo, y de los sistemas
simptico y parasimptico, sino tambin a la afectacin de estos
sistemas a nivel medular y plexual relacionados con la innerva-
cin del intestino, el corazn y la pelvis. La amplia gama de los
llamados trastornos de disfuncin autonmica incluyen snto-
mas cardiovasculares, gastrointestinales, urinarios, termorregu-
lacin, trastornos en la motilidad pupilomtrica y funcin se-
xual. La incidencia registrada de la disfuncin autonmica osci-
la ampliamente entre el 14-80%, y se encuentra relacionada con
la edad y los factores de la enfermedad, como la gravedad y el
tratamiento mdico. La discrepancia en la notificacin de la in-
cidencia est relacionada [78-80] mayormente con los diferen-
tes mtodos de evaluacin y criterios diagnsticos.
Transpiracin inapropiada
Estudios iniciales sobre el tema han demostrado el incremento
de la transpiracin en reposo y en respuesta al calentamiento en
enfermos parkinsonianos [81]. Otros estudios complementarios
han mostrado supresin de la respuesta simptica de la piel,
asociada a una disfuncin de la regulacin sudomotora [82,83].
Pursiainen et al [84] demostraron, adems, que la transpiracin
flucta con el estado motor y que pacientes con wearing-off in-
crementan su transpiracin a la par del incremento de las disabi-
lidades motoras con la prdida del efecto de la levodopa. Tam-
bin la queja de transpiracin profusa es mucho mayor durante
el perodo de off que durante el perodo de on [85]. Si bien el
origen de sta respondera a factores centrales y perifricos,
tambin podra considerarse como una respuesta termorregula-
toria exagerada, debido a la rigidez muscular. La hiperhidrosis
axial en los pacientes con Parkinson no se correlaciona con la
transpiracin excesiva del tronco, la cara y la cabeza, y podra
ser la expresin de un mecanismo compensatorio de un defecto
sudomotor en pies y manos, como tambin se ha registrado en
pacientes con neuropata perifrica o lesiones centrales que
afectan el sistema nervioso autnomo.
Sntomas urinarios
Los sntomas urinarios en EP corresponden a sntomas del trac-
to urinario inferior y se clasifican en irritativos u obstructivos.
Dentro de los irritativos, se encuentran el incremento de la fre-
cuencia, la urgencia y la nocturia, causados todos por hiperacti-
vidad vesical resultante a hiperreflexia vesical. El vaciado in-
completo, la intermitencia del chorro miccional, la pequea
magnitud de ste y el retraso para comenzar a orinar, por otro
lado, corresponden a los sntomas obstructivos, que en general
ocurren con menor frecuencia que los irritativos [86]. La fre-
cuencia de sntomas urinarios en la EP se ha sido comunicado
con una gran variabilidad, debido a las diferentes herramientas
utilizadas para su diagnstico y los diferentes subgrupos de pa-
cientes utilizados, y vara entre el 27-75% [87-89]. La hiperac-
tividad vesical podra explicarse por la prdida de los efectos in-
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PARKINSON NO MOTOR
hibitorios dopaminrgicos sobre el reflejo urinario [90,91]. Si
bien no est validada para su uso en la EP, la escala de la Acade-
mia Americana de Urologa AUA-7 parece ser un buen instru-
mento para medir estos sntomas [92]. Los sntomas urinarios
no estn relacionados con el sexo, no se correlacionan con la
UPDRS, pero s con la edad, el estadio de Hoehn-Yahr y las ac-
tividades de la vida diaria [87]. Un estudio no encontr correla-
cin entre la presencia de sntomas urinarios e hipotensin or-
tosttica sintomtica o no sintomtica [93]. Obviamente, el efec-
to anticolinrgico de muchas medicaciones antiparkinsonianas
constituye un factor de confusin para el diagnstico y evalua-
cin del tratamiento de estos trastornos.
Hipotensin ortosttica
La disfuncin noradrenrgica en la EP es clnicamente relevan-
te, y la hipotensin ortosttica se encuentra entre el 20-50% de
los pacientes [94]. Puede tener suficiente magnitud como para
afectar gravemente la calidad de vida. La hipotensin ortostti-
ca se encuentra asociada a edad avanzada, sexo masculino, du-
racin de la enfermedad, MMSE y fenotipo de la enfermedad
del tipo de inestabilidad postural y trastornos de la marcha, y no
se encuentra relacionada con la medicacin de reemplazo dopa-
minrgica [95].
Disfuncin sexual
La disfuncin sexual ocurre en muchos pacientes con EP, y, a
pesar de deberse a un trastorno autonmico, se encuentra fuer-
temente influida por la medicacin antiparkinsoniana. En los
hombres, la dificultad para iniciar o mantener una ereccin, as
como el retraso o inhibicin de la eyaculacin, son frecuentes,
mientras que en la mujer, la inhibicin del orgasmo es el proble-
ma ms comn. Si bien hombres y mujeres tienen disminucin
de la libido como caracterstica de la enfermedad crnica, y ms
an de la frecuente concomitante depresin, la medicacin anti-
parkinsoniana, en especial la levodopa, suele producir hiperse-
xualidad como efecto adverso. Es de fundamental importancia
el rpido reconocimiento de este ltimo problema, ya que, en el
contexto de alucinaciones y deterioro cognitivo, constituye un
gran problema para la familia y los cuidadores.
SNTOMAS GASTROINTESTINALES
Disfagia
La dificultad para tragar ocurre desde estadios muy tempranos
de la enfermedad y aun en casos presintomticos [96,97]. Se
manifiesta por la prdida de saliva por la comisura labial, pre-
sencia de residuos de comida en la boca, mala formacin del
bolo alimenticio, lentitud del trnsito farngeo, retropulsin
del bolo alimenticio por la lengua, reflejo de deglucin retrasa-
do, residuos de comida en los senos piriformes, hasta verdadera
aspiracin de lquidos y slidos [98,99]. A todo este trastorno se
le sumaria el inadecuado uso de los cubiertos, con pedazos de
comida de tamaos inapropiados o mal manejo de los vasos con
lquido, que vierten inapropiadamente su contenido en la boca
debido al temblor, rigidez y bradicinesia, lo que hace de este
problema uno de gran importancia clnica. Varios estudios de-
mostraron que broncoaspiracin silente puede preceder al reco-
nocimiento del sntoma. La relacin entre disfagia y duracin
de la enfermedad es controvertida [100,101], y el hecho de que
la levodopa slo mejore el sntoma en un subgrupo de enfermos
tambin cuestiona su relacin con la gravedad de la enfermedad
265
M. MERELLO
y su relacin con el dficit dopaminrgico [101]. La disfagia es-
t asociada con un incremento de la morbimortalidad relaciona-
da con la EP [102], y es causa de aislamiento social. Es impe-
rioso ajustar a la realidad del paciente qu comer y en qu mo-
mento hacerlo para disminuir las consecuencias de este proble-
ma [103].
Sialorrea
La sialorrea se define como la imposibilidad de controlar la se-
crecin de saliva, y resulta en una acumulacin anormal de sta
en la orofaringe. En casos graves, este proceso puede resultar en
la incapacidad de mantenerla dentro de la boca, por lo que sale
al exterior por la comisura labial [104]. La sialorrea puede re-
sultar de diferentes procesos neurolgicos, incluyendo disfun-
cin neuromuscular, hipersecrecin, anormalidades anatmicas,
dificultad para tragar, edentulia, postura anormal y rigidez y
bradicinesia de los msculos de la deglucin, como es el caso
de los pacientes parkinsonianos [105].
El 78% de los pacientes parkinsonianos experimenta sialo-
rrea como sntoma muy temprano [102,106]. La sialorrea es un
problema que surge de la combinacin de una inadecuada de-
glucin de la saliva, dificultad para mantener la boca cerrada y
una postura anormal, ms que de una excesiva produccin de
aqulla [106]. En un estudio reciente, Friedman y Potulska des-
cribieron pacientes con similar puntuacin en la UPDRS para
sialorrea que presentaban rangos de secrecin de saliva muy
diferentes, lo que confirma claramente que otros factores dife-
rentes a la secrecin son los responsables de la sialorrea [107].
Un estudio de Eadie y Tyrer concluy que el 86% de los su-
jetos con Parkinson y disfagia presentaba sialorrea, a diferen-
cia del 44% de los que no tenan disfagia, lo que refuerza a es-
ta ltima como un factor crtico para el desarrollo de sialorrea
[108]. La sialorrea constituye uno de los problemas ms moles-
tos de los pacientes con Parkinson, causa vergenza y aisla-
miento social, empeora los sntomas depresivos y representa
una de las principales causas de broncoaspiracin y consecuen-
te neumona.
Se han publicado numerosas tcnicas para medir la secrecin
salival, todas de difcil y engorrosa implementacin [109,110], y
la mayora de ellas no representa la incomodidad del sntoma.
Adems del tem 6 de la seccin de actividades de la vida diaria
de la UPDRS, que evala la disconformidad producida por la
sialorrea, se han desarrollado algunas escalas especficas [111,
112]. En nuestro laboratorio, hemos validado [113] una escala
clnica para valoracin de la sialorrea en la EP (SCS-PD), que
demostr muy buenas propiedades clinimtricas, buena correla-
cin con mtodos objetivos de valoracin de contenido bucal de
saliva y de fcil utilizacin clnica.
Se han publicado muy pocos estudios con diseo apropiado
con respecto al tratamiento ptimo. El uso aislado de tratamien-
to farmacolgico, rehabilitacin oromotora o ciruga no ha sido
efectivo universalmente. No obstante, con la optimizacin de la
terapia antiparkinsoniana en combinacin con algn frmaco
especfico de efecto anticolinrgico, se puede encontrar cierto
beneficio. Otra buena opcin explorada en los ltimos aos es
la aplicacin de toxina botulnica.
Estreimiento
El estreimiento es uno de los SNM ms comunes de la EP, y
puede preceder el desarrollo de la enfermedad por muchos aos
[114]. Un estudio prospectivo realizado por Abbott et al [115]
266
sobre los hbitos defecatorios de ms de 7.000 pacientes duran-
te 24 aos demostr que aquellos pacientes que no vaciaban el
intestino diariamente durante un perodo mayor a 10 aos tenan
tres veces ms riesgo de desarrollar EP que aqullos que lo ha-
can a diario. Si bien la afectacin no dopaminrgica estara im-
plicada en el estreimiento, hemos visto que aquellos pacientes
con imposibilidad de defecar durante el off pueden hacerlo con
la ayuda de apomorfina subcutnea. Incluso en un paciente con
leo paraltico, ste se revirti por el uso de apomorfina [116], lo
que sugiere que la afectacin de los plexos de Auerbach y Meis-
ner con cuerpos de Lewy podra estar relacionada con un trastor-
no de la motilidad colnica. El uso indiscriminado de laxantes
en estos pacientes, lejos de ayudar, perpeta el megacolon ad-
quirido por el estreimiento crnico y empeora este problema.
Rinorrea
La rinorrea es cinco veces ms comn en pacientes con EP que
en controles normales, afecta a ms del 50% de los enfermos, y
es igualmente prevalente en mujeres que en hombres [117]. No
se encontr efecto de la levodopa sobre ella, pero s de la apo-
morfina [118], a diferencia del resto de los agonistas dopaminr-
gicos. No se encontr relacin entre la rinorrea y la hiposmia.
La rinorrea se produce por una disminucin del tono simptico
en la mucosa nasal, lo que provoca un desequilibrio a favor del
tono parasimptico que estimula la secrecin nasal [119].
Prdida de peso
Los pacientes con EP frecuentemente pierden peso con una in-
cidencia del 52-65% [120-122]. Esta prdida de peso es ms
prominente en mujeres que hombres, y es muy marcada en pa-
cientes con enfermedad avanzada [123]. La prdida de peso se
debe primariamente a prdida de grasa y no de masa muscular
[120,121]. Bsicamente, se debe, por un lado, a una inadecuada
ingesta de energa, relacionada con prdida del apetito que sur-
ge de los trastornos gastrointestinales y disfagia, y, por otro, al
incremento de gasto energtico que surge de la rigidez, el tem-
blor y las discinesias [124]. La levodopa puede incrementar el
metabolismo de la glucosa. La prdida de peso tiene una fuerte
correlacin con la demencia, la depresin y las complicaciones
mdicas, como es el caso de la neumona, que surge por la en-
fermedad [125].
SNTOMAS SENSORIALES
Dolor
La prevalencia de dolor en la EP es del 40-75% [126-128]. El
dolor parkinsoniano se ha clasificado en musculoesqueltico,
radicular-neuroptico, distnico, central primario y acatsico.
En estadios iniciales de la enfermedad, e incluso antes del diag-
nstico, muchos pacientes presentan dolor de espalda, cuello y
hombros como consecuencia de la rigidez o dolores en las pier-
nas que resultan del sndrome de piernas inquietas o distona del
pie. Esto motiva que muchos de los pacientes busquen atencin
traumatolgica incluso antes de ver a un neurlogo. En estadios
avanzados, el dolor puede estar causado por discinesias, disto-
na de off, patologa radicular secundaria a rigidez o escoliosis.
No obstante, hasta el 30% de los parkinsonianos presenta dolor
no explicado por las causas anteriormente enumeradas [129].
Este dolor, caracterizado por sensaciones quemantes y oprimen-
tes, difcil de definir en determinadas partes del cuerpo, se de-
nomina fenmeno de dolor primario de origen central. Su ex-
REV NEUROL 2008; 47 (5): 261-270

plicacin estara dada por un incremento de la sensibilidad al
dolor a partir de alteraciones en el circuito de los ganglios basa-
les relacionados con la funcin somatosensorial.
La relacin entre el dolor y la medicacin antiparkinsoniana
es confusa, y mientras que algunos estudios encuentran que s-
ta podra aliviar el dolor, otros muestran agravamiento por el
uso de frmacos dopaminrgicos [130-132]. Recientemente,
Tinazzi et al [133] vieron que el dolor musculoesqueltico del
tipo reumtico caracterstico de los pacientes de avanzada edad
se presentaba con ms frecuencia en parkinsonianos que en
controles normales, mientras que el dolor no clasificable dentro
de ese grupo que ellos denominaron distnico estaba claramen-
te relacionado con las fluctuaciones motoras y discinesias.
Hiposmia
La hiposmia afecta al 90% de los pacientes con EP. La baja sen-
sibilidad de la pregunta usted huele bien? utilizada en la prc-
tica clnica habitual puede dar una idea errnea de la magnitud de
este problema. La hiposmia es tan frecuente y precoz, notificada
en muchos casos de aparicin anterior al desarrollo de los snto-
mas motores, que se ha planteado su utilidad como marcador
presintomtico de la enfermedad [134]. Otros estudios han en-
contrado no slo una anticipacin de cuatro aos entre la hipos-
mia y el desarrollo de la enfermedad, sino tambin una relacin
lineal entre la gravedad de la EP y la prdida del olfato [135].
En un estudio muy interesante [136], 40 de 361 familiares
asintomticos de pacientes con EP presentaron hiposmia medi-
da por un test objetivo. De ese grupo, a los dos aos, el 10% ha-
ba desarrollado EP, y otro 12% presentaba anormalidades en la
tomografa computarizada por emisin de fotn nico (SPECT),
a diferencia del grupo con olfato normal, entre los cuales ningu-
no haba desarrollado ni EP ni anomalas en la SPECT. La pr-
dida de olfato podra estar relacionada con la prdida de peso en
los pacientes parkinsonianos, por su efecto sobre el gusto y la
estimulacin a comer. La hiposmia estara relacionada clara-
mente con una patologa por acmulo de -sinuclena, y aque-
llos casos con EP por expresin del gen parkin tendran olfac-
cin normal.
OTROS
Fatiga
Es muy difcil el anlisis de la fatiga en la EP, debido a que los
sntomas que la definen tienen una gran superposicin con otros
trastornos no motores aqu descritos, como tambin con los tras-
tornos motores bsicos de la enfermedad [137]. No obstante, la
fatiga es un sntoma frecuente que afecta casi al 33-58% [138]
de los parkinsonianos, y, de acuerdo con algunos estudios, pare-
cera ser un sntoma independiente de la depresin o la demen-
cia [137,139]; no obstante, algunos estudios los han asociado
[140]. Se define como fatiga a la sensacin subjetiva de cansan-
cio o falta de energa, que resulta en una disminucin cualitativa
y cuantitativa de las actividades de un individuo [141,142]. La
fatiga es un SNM inhabilitante en la EP y, de acuerdo con sus
caractersticas, se puede dividir en central o perifrica. En la fa-
tiga central existe una clara falla para iniciar o mantener una ta-
rea que requiera esfuerzo mental y fsico, lo que pone esta de-
finicin muy cerca de la que anteriormente llamamos apata,
mientras que la fatiga perifrica slo hace referencia al cansan-
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PARKINSON NO MOTOR
cio fsico durante un esfuerzo muscular sostenido. Obviamente,
las causas mdicas son muy frecuentes (frmacos, hipotiroidis-
mo, anemia, virus de inmunodeficiencia humana, etc.) y deben
ser cuidadosamente descartadas antes de relacionar la fatiga con
la EP. Existen varias escalas para la medicin y diagnstico de la
fatiga [139,142]. Los pacientes tratados con amantadina tienen
menos fatiga [141] y la levodopa mejora la fatiga fsica. Recien-
temente se ha postulado que el uso del metilfenidato podra ser
un tratamiento til y seguro para la fatiga en la EP [143].
Diplopa
Los trastornos visuales, como visin borrosa, dificultad para leer
y diplopa, no son infrecuentes en la EP, y podran llegar a
afectar hasta al 78% de los parkinsonianos. Si corresponden a
una comorbilidad ms que sntomas de EP, ha sido controverti-
do durante mucho tiempo. Algunos informes han notado la di-
plopa selectiva como una posible alucinacin visual [144] o
discinesia. Lepore [145] encontr trastornos de la convergencia
en el 100% de los pacientes con EP. Un estudio reciente comu-
nic diplopa en el 21,9% de los parkinsonianos frente al 4,2%
de los controles normales. Se caracteriza por ser selectiva, epi-
sdica y durar slo segundos. Los pacientes en una evaluacin
oftalmolgica presentaron heteroforia y estrabismo divergente,
por lo que se debera a trastornos de la percepcin y suaves e
imperceptibles trastornos de la motilidad ocular. Los trastornos
cognitivos, la somnolencia y las alucinaciones pueden empeorar
el problema, y se encuentran fuertemente asociados con la di-
plopa; no obstante, el papel de las medicaciones antiparkinso-
nianas es controvertido.
Seborrea
El papel de la seborrea en el desarrollo de dermatitis seborreica
est cuestionado. La hiperactividad de las glndulas sebceas es
necesaria para el desarrollo de este problema, y esta situacin
es rara despus de la pubertad, y tiende a afectar a la frente, la
cabeza y la parte superior del tronco. Se sabe que la EP est aso-
ciada a seborrea, pero un estudio reciente [146] mostr que slo
el 18,6% de los enfermos con EP presenta seborrea. La levodo-
pa reduce la excrecin de las glndulas y ofrece un tratamiento
efectivo del problema [147]. La dermatitis seborreica no es una
complicacin frecuente de la seborrea en la EP, y no est pre-
sente ms que en el 3% de los pacientes [148].
CONCLUSIONES
Los SNM son variados, frecuentes y responsables directos de la
pobre calidad de vida de los pacientes parkinsonianos. Su im-
pacto est, en general, infravalorado, y el tratamiento es empri-
co. Por otro lado, teniendo en cuenta la urgente necesidad de un
tratamiento neuroprotector para la enfermedad y el hecho de
que en el momento de la aparicin de los sntomas motores la
afectacin del sistema nervioso central est ampliamente distri-
buida, la bsqueda de sntomas promotores que puedan adelan-
tar el diagnstico sera fundamental. Estudios futuros, por un la-
do, debern confirmar el papel del estreimiento, el trastorno
del sueo REM y la hiposmia como marcadores presintomti-
cos, mientras que otros tambin debern desarrollar nuevas he-
rramientas de valoracin de los SNM para ayudar a desarrollar
tratamientos especficos.
267
M. MERELLO
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NON-MOTOR DISORDERS IN PARKINSONS DISEASE

Summary. Introduction. Parkinsons disease (PD) is a progressive disorder that is strongly linked to non-motor symptoms
(NMS). Unfortunately, these symptoms have been almost neglected for many years and only recently have researchers begun
to assess how they affect the quality of life in patients with PD. Aims. To review our current understanding of the subject and
to highlight the importance of NMS in PD. Development. Recent studies have emphasised the fact that the basal ganglia play
an important role in a number of non-motor functions. At the same time, the exclusive involvement of the substantia nigra in
PD is being reviewed and the development of PD has been defined as a continuum that covers a range of different stages,
including non-dopaminergic systems and nuclei. This would account for the constellation of non-motor symptoms that do not
respond to dopamine replacement therapy and which affect patients with PD, such as depression, apathy, sialorrhea and
urinary incontinence, among others. Conclusions. NMS make a significant contribution to the morbidity and mortality rates of
PD and are often the main cause of hospitalisation of patients with PD. Current evidence suggests that some NMS, such as
constipation, hyposmia and REM sleep disorders, could even be preclinical markers of PD. Both of these reasons stress the
importance of reaching a diagnosis faster and earlier. [REV NEUROL 2008; 47: 261-70]
Key words. Autonomic. Cognitive. Levodopa. Non-motor symptoms. Parkinsonism. Parkinsons disease.

270 REV NEUROL 2008; 47 (5): 261-270