Facteurs de transcription de la diffrenciation Ob : Cbfa-1, Osx Facteurs de croissance des Ob : IGF-1, TGF-, BMPs Agents hormonaux : PTH, estrognes, leptine Agents pharmacologiques : strontium Rcepteurs membranaires : LRP-5 Systme LRP5 et ses cofacteurs & rgulation de la formation
Canalis et al, N Engl J Med 2007;357:905-16
Facteurs modulant la rsorption osseuse Cytokines et facteurs de croissance : cytokines monocytaires activatrices des Oc (IL-1, IL-6, IL-11, TNF-) facteurs de croissance impliqus dans la diffrenciation des Oc (M-CSF) facteurs inhibant lactivit de rsorption et stimulant lapoptose Oc (TGF-)
Ostoprotgrine et RANK-ligand Hormones : calcitonine, estrognes Agents pharmacologiques : bisphosphonates, SERMs, Ac anti RANKL Ostoblaste Cellule stromale Anti RANKL Ab RANKL denosumab RANKL
RANK
mature OC pr OC Vieillissement osseux Mcanismes tissulaires et cellulaires
Altrations quantitatives : ngativation de la balance osseuse (profondeur lacunes - paisseur paquets) formation osseuse et rsorption osseuse
Anomalies qualitatives et architecturales
Consquences : masse osseuse et
comptence biomcanique fragilisation osseuse (risque de fracture) remodelage osseux physiologique
vieillissement osseux physiologique : diminution de la
formation et amincissement progressif des traves
acclration post-mnopausique de la perte osseuse : excs
de rsorption par augmentation du nombre de sites de rsorption activs et perforation de traves amincies ostoclastes ostoblastes
multicellulaires osseuses remodelage osseux (augmentation de lespace de remodelage) rsorption ostoclastique : volume rod ( surface rode lie au nombre dOCs & profondeur des lacunes lie lactivit de chaque OC) sur toutes les enveloppes osseuses rsorption trabculaire cartement des traves rsorption endostale et endocorticale amincissement et porosit des corticales Carence strognique et rsorption osseuse Menopausal % change p status Pre Post
Parfitt et al Mosekilde, Bone Miner 1990, 10: 13-35 Vieillissement : consquences osseuses
Consquences tissulaires, cellulaires,
molculaires Globalement : amincissement des traves aggravation des consquences de lhyperremodelage Pilier Plaque Vieillissement : anomalies tissulaires
Pilier Plaque Dans los trabculaire : paisseur du mur ostonique paisseur des traves amincissement des traves favorise les perforations et transforme les plaques en piliers participation la dtrioration de la micro architecture trabculaire
Dans los cortical :
rsorption et remodelage endocorticaux et endostaux en relation avec lhyperparathyrodie secondaire chez les sujets gs amincissement et fragilisation des corticales. Oston trabculaire et mesure de lpaisseur du mur ostonique (MWTh) Diminution de lpaisseur du mur ostonique avec lge Lips et al, Calcif Tissue Int 1978 Vieillissement : anomalies cellulaires
natalit et prolifration des ostoblastes
adipogense et mylopoise ostoclastogense apoptose des ostocytes Perte osseuse et IGF-1
Ammann et al (Osteoporosis Int 1996) :
perfusion dIGF-1 pendant 6 sem chez la rate OVX DMO trabculaire et corticale rsistance mcanique
Schurch et al (Ann Intern Med 1998) :
relation dficit alimentaire protidique/ taux IGF-1 correction du dficit protidique chez sujets gs + Fx col rcente taux IGF-1 et DMO col 1 an. Schurch et al, Ann Intern Med 1998 Schurch et al, Ann Intern Med 1998 Prioste, paisseur corticale et perte osseuse
valuation de la masse osseuse et de la
structure osseuse au radius distal chez 108 femmes suivies 19 ans partir de la mnopause Constatations : DMO, mais surfaces endoste et prioste index de rsistance, MOINDRE QUE NE LE VOUDRAIT LA DE DMO
Ahlborg et al, NEJM, juil 2003
Cross-sectional Moment of Inertia moment dinertie transversal
rat ou souris snescent manipulations gntiques : dltion ou surexpression gnique ovariectomie chez la rate, chien, singe, brebis
Limites : aucun modle parfait aucun animal ne prsente de relle mnopause Renseignements physiopathologiques et pharmacologiques. Mthodes dtude exprimentale des modles animaux Histomorphomtrie Densitomtrie, micro scanner tudes biomcaniques osseuses Cultures cellulaires ex vivo : cultures primaires Ob cultures de moelle ou dOc isols tudes de biologie molculaire : autoradiographies hybridation in situ extractions dARN Northern, RT-PCR Aspects cliniques du vieillissement osseux
volution de la masse osseuse avec l'ge
quantification de la perte osseuse (globale / annuelle) Mthodes dvaluation : histomorphomtrie densitomtrie marqueurs biochimiques du remodelage Application l'tude des mdicaments : anti-ostoclastiques (bisphosphonates , SERMs, calcitonine, anti-RANKL) anaboliques ([fluor], PTH) dcouplants (ranlate de strontium). volution de la masse osseuse avec lge Densitomtrie osseuse
Absorptiomtrie biphotonique aux rayons X
technique de rfrence mesure au rachis lombaire + hanche
Mesure quantitative de la densit osseuse :
dosage du minral osseux Prcision et reproductibilit satisfaisantes ( condition dun contrle qualit rigoureux et dune formation) Trs faible irradiation Bonne corrlation au risque de fracture. Utilise en recherche clinique et dans les modles exprimentaux. Tableau rcapitulatif des indications de lostodensitomtrie en pratique clinique
Antcdent de fracture par fragilit osseuse
Pathologie ostopniante (endocrinopathies) ou traitement ostopniant (corticodes, estrogno- ou andrognoprivation) Chez la femme mnopause en prsence de facteurs de risque : antcdent de fracture du col chez parent au 1er degr indice de masse corporelle < 19 kg/m2 mnopause avant 40 ans quelque soit la cause antcdent de corticothrapie prolonge
Arrt dun traitement anti-ostoporotique
Suivi dune ostoporose non traite. Fractures ostoporotiques Les fractures passes sont un facteur de risque majeur de fracture future Antcdent de fracture vertbrale Risque de Toutes Fx
Fx non vert
Fx col fm 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Antcedent de Fx non vertbrale Rapport dincidence standardis Risque de Toutes Fx
Fx vert
Fx col fm 0 1 2 3 4
Rapport dincidence standardis
van Staa et al, Osteoporosis Int 2002;13:624-629 Mesure de DMO lombaire T score et Z score
+ 1 DS
moyenne
- 1 DS Z score = - 1
- 2,5 DS T score = - 2,6
20 40 60 80 Dfinition de lostoporose
1994 : dfinition densitomtrique (OMS)
distinction entre "ostopnie", "ostoporose" et "ostoporose confirme" :
tat normal T score > -1
ostopnie -1 > T score > - 2,5 ostoporose T score < - 2,5 ostoporose confirme T score < - 2,5 + fracture(s) Risque de fracture ostoporotique
Risque de fracture au cours de la vie partir de 50 ans
% de survie (IC95%) avec fracture (Melton et coll, 1992).
Mta-analyse, Marshall et coll. 1996 Marqueurs biochimiques du remodelage osseux
Formation Rsorption osseuse : osseuse : phosphatases alcalcines hydroxyprolinurie totales phosphatase acide phosphatase alcaline rsistante au tartrate osseuse pyridinolinurie et ostocalcine deoxypyridinolinurie libre peptides d'extension du N- et C-tlopeptides collagne de type I : PICP, PINP autres protines non collagniques Marqueurs biochimiques et physiopathologie de lostoporose post- mnopausique
Carence strognique et augmentation du remodelage osseux (Stepan et al) cintique des marqueurs
Corrlation ngative DMO/remodelage de plus en plus forte avec ge (Garnero et al) Stepan et al, Bone 1987 valuation clinique du risque de fracture
ge Antcdents de fracture post-mno (pr-mno) Mesure de DMO Facteurs cliniques de risque : poids (BMI) antcdents familiaux corticothrapie carences (estrognes, Ca, vit D, activit) facteurs de risque de chute (sujets gs) Marqueurs biochimiques ? Lge et la DMO sont des facteurs de risque indpendants des fractures du col fmoral
Age (yrs) 20 80
70 ~12% 10 60
50 ~2% 0 1 0 -1 -2 -3 T-score (SD) Kanis et al, 2002 Ce que lon ne sait pas (mal) faire
valuer la microarchitecture osseuse :
dfinition de lostoporose mthodes invasives : histomorphomtrie mthodes non invasives : recherche (ultrasons, TDM, IRM) valuer la qualit de la matrice osseuse : matrice protique : marqueurs (isomres CTX) minralisation valuer la rsistance mcanique important dans le dveloppement prclinique pas de mthode dvaluation clinique importance de la gomtrie des pices osseuses Les mdicaments en fonction de leur mcanisme daction Anti-ostoclastiques estradiol, SERMs, bisphosphonates, calcium/D
Anaboliques osseux (fluor) teriparatide
Dcouplants positifs ranlate de strontium tat des lieux des traitements actuels : niveau de preuve defficacit Efficacit Efficacit Efficacit fractures fractures fractures de vertbrales priphriques hanche calcium + ND(-?) +/- + vitamine D THS + + + raloxifene + - - alendronate, + + + risdronate ibandronate + - - acide + + + zoldronique triparatide + + - PTH 1-84 + - - ranlate de + + + strontium
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