HEPATITES VIRAIS:

EPIDEMIOLOGIA, DIAGNSTICO E
TRATAMENTO

Programa de Educao Mdica Continuada

CREMESP

MARCIA VILLANOVA
Diviso de Gastroenterologia
Departamento de Clnica Mdica
HCFMRP-USP
 HEPATITE B
Epidemiologia
Cerca de 1/3 da populao mundial tem evidncia
sorolgica de infeco atual ou passada de infeco
pelo HBV

350 milhes cronicamente infectados

1 milho de mortes por ano por cirrose e/ou

carcinoma hepatocelular

5-10% dos transplantes de fgado

Gentipos A, B, C, D, E, F, G, H
Mecanismos de transmisso do vrus B

Transfuses de sangue e hemoderivados

Sexual

Exposies parenterais

Horizontal

Transplantes de rgos

Hospitalar
Vertical*
Evoluo do vrus B de acordo com a idade em que ocorre a infeco

100 100

80 80

Infeco crnica
60 60

40 40

20 20
Infeco sintomtica

0 0
Nasc. 1a6 7 a 12 1 a 4 anos > 5 anos e
meses meses adultos
Idade em que ocorre a infeco
 Distribuio geogrfica da hepatite B crnica
0,5%

3%
77%

16%

8% - Alta
2-7% - Intermediria
<2% - Baixa
 Prevalncia estimada do VHB no Brasil
(populao geral)
Norte
Norte (oriental)
(ocidental) 1-7%

0,8-28,6% Nordeste
2 -7%

Centro-oeste
2-7% Sudeste

<1-7%

Sul
< 1%

Bensabath G et al 1973, 1985;

Fonseca JCF et al, 1983,1986, 1987,1988; Gayotto LC et al,1984
Estrutura do vrus da hepatite B

Envoltrio
externo

HBsAg Anti-HBsAg

Poro central
(core)
Genoma viral (DNA)
DNA polimerase

HBcAg Anti-HBcAg

HBeAg Anti-HBeAg
 Vrus da hepatite B
Estrutura Genoma

42 nm

Gene S - protenas de superfcies

Envoltrio externo-HBsAg gene P- DNA polimerase
Nucleocapsdeo-HBcAg gene X- protena X
- DNA polimerase gene C - core: HBcAg
- Genoma viral (DNA) - pr-core: HBeAg
Ciclo de replicao do vrus B

Ganem D & Prince AM NEJM 2004;350:1118-29.

 Padro sorolgico de infeco aguda pelo VHB com
recuperao

Sintomas

HBeAg Anti-HBe

anti-HBc
Ttulo

anti-HBc IgM
HBsAg anti-HBs

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100
Semanas aps a exposio
 Padro sorolgico de infeco aguda pelo VHB com
recuperao

Sintomas

HBeAg Anti-HBe

anti-HBc
Ttulo

anti-HBc IgM
HBsAg anti-HBs

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100
Semanas aps a exposio
 Padro sorolgico de infeco crnica pelo VHB

Aguda Crnica
(6 meses) (anos)
HBeAg anti-HBe

HBsAg
anti-HBc
Ttulo

anti-HBc IgM

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 anos

Semanas aps a exposio

 Hepatite B 90% dos
Histria natural
Infeco aguda adultos Resoluo
90-95%: RN espontnea
30%: infncia
5-10%: adultos HBsAg (-)
Anti-HBs (+)
Hepatite crnica
HBeAg (+) HBeAg (-)
reativao
10-20%
vrios anos

5-15%/ano
Soroconverso
2-5%/ano
espontnea 8-10%/ ano
HBeAg para anti-HBe
reverso CIRROSE
Portador inativo 4-20%
Descompensao
1-3%/ano
20%/5 anos
2-5%/ ano
resoluo
espontnea CARCINOMA HEPATOCELULAR
0,2%/ano
(CHC) 0,2%/ano
 Hepatite B crnica HBeAg negativo
Mutaes no Mutaes na regio
promotor core precore
(A1762T/A1764G) (G1896A/G1899A)

reduo na Bloqueio da traduo

transcrio do da protena pre-core
RNAm precore

HBeAg

reduo da sntese do HBeAg

 Hepatite B: levantamento dos casos atendidos no
Ambulatrio Hepatites HC-FMRP-USP de 1992 - 2008

659 casos
N= 521
Infeco crnica pelo HBV

202 319
(38%) (60,5%)

Portador inativo Hepatite crnica

238 81
(75%) (25%)

Soroconverso HBeAg (-) HBeAg (+)

HBsAg
65 (12,5%)
9 (0,4% ao ano)
2 (0,4%)
CHC 14 (21,5%)
Cirrose
Chacha S, 2008
 HEPATITE B: Avaliao diagnstica

Fase aguda Fase crnica

Avaliao clnica
Avaliao clnica ALT/ AST
ALT/ AST Avaliao da funo heptica
Funo heptica (Albumina, BT, INR)
HBsAg HbsAg; IgG anti-HBc
IgM anti-HBc HBeAg; anti-HBe
HBeAg/antiHBe HBVDNA (carga viral)
Bipsia heptica
US abdmen
Avaliar comunicantes: Fase avanada: endoscopia
HBsAg, anti-HBs, anti-HBc total digestiva alta

Ateno: Todos os casos devem ser notificados!!!

 Quem deve ser submetido a triagem
sorolgica?

HBsAg / IgG antiHBc

Histria de hemotransfuso

Comunicantes sexuais
Vacinao dos
Comunicantes domsticos susceptveis

Filhos de mes portadoras do vrus B

Pacientes HIV positivo

Pacientes renais crnicos/tratamento hemodialtico

Grvidas
 Objetivos do tratamento da hepatite B

Suprimir a replicao viral

Normalizao das enzimas hepticas
Soroconverso HBeAg ----- antiHbe
Soroconverso HBsAg ----- antiHBs
Melhora das alteraes histolgicas

Evitar a progresso para cirrose, insuficincia

heptica e CHC (melhora da qualidade de
vida/sobrevida)

Interromper a propagao da doena

- A infeco no pode ser completamente

erradicada pela persistncia do cccDNA no
ncleo dos hepatcitos
 Tratamento da Hepatite B
Deciso de tratar:

Avaliar
risco de evoluo da doena X risco de
desenvolvimento de cepas resistentes

Dar preferncia a drogas eficazes com alta barreira

gentica para evitar o desenvolvimento de resistncia

Conscientizar quanto a importncia de adeso ao tratamento

Monitorizao do paciente a fim de reconhecer/

diagnosticar resposta inadequada ou resistncia

Rastreamento do carcinoma hepatocelular

EASL, 2011; AASLD, 2009

 Tratamento da Hepatite B

Interferon convencional/ Anlogos

peguilado nucleosdeos/nucleotdeos
(imunomodulador)
Vantagens: Vantagens:
. Tempo finito de . Via oral
tratamento . Poucos efeitos colaterais
. Sem risco de resistncia
viral Desvantagens
. Uso por tempo
Desvantagens indeterminado
. Efeitos colaterais . Risco de resistncia viral
. Via subcutnea
Resposta imunocelular ao vrus B

Ganem D & Prince AM NEJM 2004;350:1118-29.

EFEITOS COLATERAIS INTERFERONs

EFEITOS COLATERAIS INCIDNCIA COM PEGIFN ALFA

E RBV
Flu-like symptons
paracetamol
Cefalia 47-62%
Febre 40-46%
Desordens neuropsquicas
Mialgia 37-56% tratamento psiquitrico
Calafrios 24-48% antidepressivos
Artralgia 24-34%
Nuseas 35-43% Sndromes autoimunes
Perda de apetite 21% - Alteraes tireoidianas
Perda de peso 29%
Supresso medula ssea
Diarria 22%
leucopenia, neutropenia
Alopecia 21-36%
plaquetopenia
Rash/dermatite 20-24% GM-CSF (Filgrastima)
Inflamao no local da injeo 25% Eltrombopag
(agonista receptor trombopoetina,
Prurido 25-29%
vo)
Dispnia 26%
Fadiga 48-64%
Insnia 33-40%
Irritabilidade 24-35%
Fried, 2002; Hadziyannis, 2004; Manns,
Depresso 22-31% 2001; Cornberg & col., 2009)
 Tratamento da Hepatite B

Interferon convencional/ Anlogos

peguilado nucleosdeos/nucleotdeos
(imunomodulador)
Vantagens: Vantagens:
. Tempo finito de . Via oral
tratamento . Poucos efeitos colaterais
. Sem risco de resistncia
viral
Desvantagens
. Uso por tempo
Desvantagens indeterminado
. Efeitos colaterais . Risco de resistncia viral
. Via subcutnea
Ciclo de replicao do vrus B

Dienstag JL NEJM 359(14): 1486-1500, 2008

 Hepatite crnica B Fases de doena
Quem deve ser tratado?
Imuno Imuno Portador Mutante
tolerncia reao inativo Pre-core

HBeAg positivo positivo negativo negativo

ALT N ou pouco elevada normal flutuante

elevada

HBVDNA > 108 UI/ml > 105UI/ml <2000UI/ml flutuante

Bx heptica Se> 40a. Opcional/ no Opcional/

ou se recomend. recomend.
ALT>1xLSN
conduta Tratar se A2 Tratar se A2 no Tratar se A2
e/ou F2 e/ou F2 e/ou F2
 Medicamentos aprovados para o tratamento da hepatite B
Anlogos Anlogos
nucleosdeos nucleotdeos

IFN IFN
lamivudina # entecavir adefovir tenofovir
convencional Peguilado

Alfa 2a ou 2b Alfa 2a 180

5MUI/dia g/sem
ou ou 100-150 0,5-1,0 10 300
dose
10MUI Alfa 2 b mg/dia mg/dia mg/dia mg/dia
3x/sem 1,5
g/kg/sem

via sc sc vo vo vo vo


No includo no Protocolo Clinico e Diretrizes Teraputicas para o tratamento da Hepatite Viral Crnica B e Co-infeces
Portaria GM/MS n 2561 - 28/10/2009

# No Brasil, apenas comprimidos de 150 mg

 Tratamento da Hepatite B
Interferon convencional/ Anlogos
peguilado nucleosdeos/nucleotdeos

Fatores preditivos de Fatores preditivos de

resposta: resposta
. ALT >3x LSN . Baixa carga viral
. Baixa carga viral - HBVDNA < 107 UI/ml
- HBVDNA <107 UI/ml . ALT 3x LSN
. Bipsia Metavir A2
. Bipsia: METAVIR A2
. Gentipos A e B

Contra-indicao:
Cirrose descompensada
 Medicamentos aprovados para o tratamento da hepatite B

Anlogos
Anlogos
nucleotdeos
nucleosdeos

IFN IFN
lamivudina entecavir adefovir tenofovir
convencional peguilado

Alfa 2a ou 2b
5MUI/dia Alfa 2a 180 g/sem
ou ou 100- 0,5-
dose 10MUI 3x/sem 1,5 g/kg/sem 150mg/dia 1,0mg/dia
10mg/dia 300mg/dia
Via Via oral
subcutnea

Barreira
gentica
baixa alta baixa alta
 Resultados obtidos aps 2 a 5 anos de tratamento com anlogos
nucleosdeos/nucleotdeos
Pacientes HBeAg positivos

Lamivudina Adefovir Entecavir Tenofovir

Durao
5 anos 5 anos 5 anos 2 anos
tratamento
HBVDNA
<20% 39% 94% 78%
indetectvel

Soroconverso
<30% 47%
HBeAg 48% 26%
em 3 anos em 4 anos

5%
Perda de HBsAg 1-2% 1-2% 4%
em 2 anos
Normalizao
<50% <50% 80% ------
ALT
>20% 1,2%
Resistncia >70% 0
em 2 anos em 6 anos
 Resistncia vrus B aos diferentes medicamentos

EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection, 2012
 Hepatite C
> 170 milhes de infectados no mundo

1,5 - 3,0 % da populao mundial (> 170 milhes de infectados)

Brasil inqurito capitais: 1,38-1,56%

2,6 3,0 milhes de infectados

Principal causa de doena heptica crnica:

70% dos casos de hepatite crnica

40% dos casos de cirrose heptica

Principal indicao de transplante heptico

Seis gentipos (1,2,3,4,5,6); 50 subtipos

gentipo 1 o mais prevalente

 VRUS DA HEPATITE C

RNA 5 C E1 E2 NS-2 NS-3 NS-4 NS-5 3

UTR

3010-3033 AMINOCIDOS

Protena ESTRUTURAL NO-ESTRUTURAL

Ciclo de vida do vrus

Proteases (NS2/3 e NS3),

Protena core (C) e
helicase (NS3),
2 glicoprotenas do
RNA polimerase RNA dependente
envelope (E1 e E2)
(NS5)
Mecanismos de transmisso do vrus C
Parenteral
Transfuses de hemoderivados
Compartilhamento de seringas, agulhas e outros
objetos cortantes
Tatuagens, piercings
Acidentes ocupacionais

Vertical: risco < 6%

Sexual: monogmicos <3%

promscuos 2-12%
Ribeiro Preto: profissionais do sexo (prostitutas/michs): 3,7%
travestis: 11,3% (Passos, 1999/2000)
 Histria natural da infeco pelo HCV

20-50% Resoluo
Infeco estvel
80%
aguda
50-80% Hepatite estvel
crnica 25%
Fulminante 10-20%
(rara) Cirrose

75%
1-4%/ano
complicaes
- carcinoma
hepatocelular

20 30 anos
 HEPATITE C
Diagnstico
Anamnese e exame fsico

- nfase na histria epidemiolgica

- na maioria dos casos o diagnstico casual

- dissociao entre achados clnicos, laboratoriais

e histolgicos
 HEPATITE C
Diagnstico

1) Anti HCV
Teste sorolgico de triagem

2) RNA HCV
Mandatrio em pacientes antiHCV positivo
Confirmao da infeco pelo HCV

3) Genotipagem do VHC
Planejamento da dose e durao do tratamento
Estimativa de resposta ao tratamento
 HEPATITE C
Diagnstico

Bipsia heptica
Estadiamento/atividade

necroinflamatria

Prognstico

Deteco de outras leses

Exames no
invasivos
Fibroscan
 HEPATITE C

Manifestaes extra-hepticas
-forte associao
Crioglobulinemia mista

Porfiria cutnea tardia

Glomerulonefrite
membranoproliferativa
 HEPATITE C
Candidatos triagem sorolgica

Usurios de drogas ilcitas injetveis (passado recente ou remoto)

Portadores de condies associadas a alta prevalncia

da infeco pelo HCV:

a) portadores de HIV

b) hemoflicos com histria de transfuso por fator

de coagulao antes de 1987

c) pacientes submetidos hemodilise

d) pacientes com aumento inexplicvel das aminotransferases

e) portadores de tatuagens

f) uso intranasal de cocana

 HEPATITE C

Candidatos triagem sorolgica

Receptores de transfuses ou doaes de rgos

- Pessoas que receberam hemotransfuses antes
de julho de 1992
- Receptores de transplantes antes de julho de 1992
Crianas de mes infectadas pelo HCV
Profissionais da rea da sade
Parceiros sexuais de pessoas portadoras de HCV
Coorte nascida entre 1945-1964

EASL, 2011
 Fatores preditivos de resposta favorvel ao
tratamento da hepatite C
gentipo 2 ou 3 (RVS em cerca de 80% casos)
caucasianos
carga viral baixa
ausncia de cirrose ou fibrose em ponte
sexo feminino
idade < 40 anos
adeso ao tratamento
cintica viral durante o tratamento
IL28B: gentipo CC > CT > TT
Poynard & col., 1998; Fried, NEJM, 2002 Hadziyannis Ann Int Med., 2004; Rosen, NEJM, 2011
 Fatores preditivos de resposta desfavorvel ao
tratamento da hepatite C

gentipo 1 ou 4
carga viral elevada
(>600000-800000UI/ml, independente do gentipo)

cirrose ou fibrose em ponte

sexo masculino
idade > 40 anos
co-infeco HIV-HCV
resistncia insulina, IMC elevado
alcoolismo, uso de drogas

Foster, EASL, 2005, Romero Gomez, Gastroenterology, 2005; Zeuzem, Gastroenterology, 2005
 Objetivos do tratamento

Erradicar a infeco pelo vrus C

endpoint: resposta virolgica sustentada
(RVS) que equivale a cura da infeco em
>99% dos casos
Diminuir/impedir a propagao da doena
Prevenir o desenvolvimento de formas
avanadas da doena/complicaes (CHC)
 TRATAMENTO DA HEPATITE C

INTERFERON alfa 2a ou 2b - 3MUI sc 3x/semana

-Brasil: gentipo 2/3; virgens de tto; RNAHCV < 600000UI/ml; no cirrticos

INTERFERON PEGUILADO ALFA 2 a 180 g sc

1x/semana
Seringa com 0,5ml=180g

INTERFERON PEGUILADO ALFA 2b 1,5g/kg sc

1x/semana
Apresentaes de 80, 100 e 120 g

RIBAVIRINA 250mg 15mg/kg/dia

At 75kg 1000mg/dia
> 75kg 1250mg/dia
HEPATITE C
Tipos de resposta ao
tratamento

AASLD 2009
TIPOS DE RESPOSTA
RVS RESPOSTA VIROLGICA SUSTENTADA : RNAHCV indetectvel 24 semanas aps
trmino de tratamento

RVR RESPOSTA VIROLGICA RPIDA: RNA HCV indetectvel na semana 4 de

tratamento, mantida at o final do tratamento

RVP RESPOSTA VIROLGICA PRECOCE: RNA HCV detectvel na semana 4, mas

indetectvel na semana 12, mantida at o final do tratamento

RVL RESPOSTA VIROLGICA LENTA: RNA com queda 2log, mas detectvel na
semana 12, RNAHCV indetectvel na semana 24, mantido at o final do tratamento

RN null responder: Queda <2log na semana 12 em relao ao nvel basal

RP Partial nonresponse: Queda >2log na semana 12 em relao ao nvel basal, porm

com RNAHCV detectvel nas semanas 12 e 24.

Breakthrough: Reaparecimento do RNAHCV a qualquer tempo durante o tratamento aps

resposta virolgica
 Hepatite C: Evoluo do tratamento
1986 1998 2001 2002

60 40-
50%

42
50 39

34
40
Resposta
virolgica 30
sustentada
16
20
6
10

0
IFN IFN IFN/RB IFN/RBV PEGIFN PEGIFN/RBV
6m 12m V
12m 12m 12m
6m
Adaptado Strader & col., Hepatology,
 Ciclo de vida do HCV

Ligao do Drogas antivirais

vrus ao com alvo no
receptor hospedeiro:
especfico na inibidores
clula ciclofilina e
silibinina

Empacotamento
/maturao do
vrus
Sntese de
poliprotena
que
clivada Replicao
pelas do RNA
proteases viral

Alvos potenciais para ao de drogas

Modificado de T Asselah & P Marcellin, 2012
Antivirais de ao direta (DAAs)

NS3-4A NS5A NS5B

Protease Polymerase

Protease NS5A Polymerase

Inhibitors Inhibitors Inhibitors

Modificado de T Asselah & P Marcellin, 2012

 Boceprevir: Pacientes virgens de tratamento
Gentipo 1
Ghany MG et al, Hepatology 2011
SPRINT-2 BOC: fixo**
SOC: PEG+RBV
BOC-RGT*
Lead-in:
4 sem

30%

SVR
(%)

*triplo com Boceprevir: 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 24 sem + (PEG+Ribav 20sem se + entre 8 e 24 sem)
**triplo com Boceprevir 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 44 sem
 Boceprevir: Pacientes virgens de tratamento
Gentipo 1
resposta virologia rpida (RVR: 4 sem) e RVS
Ghany MG et al, Hepatology 2011

BOC: fixo** SOC: PEG+RIBV

Sprint-2 Lead-in: 4 sem
BOC-RGT*

SVR
(%)

*triplo com Boceprevir: 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 24 sem + (PEG+Ribav 20sem se + entre 8 e 24 sem)
**triplo com Boceprevir 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 44 sem
 Telaprevir: Pacientes virgens de tratamento
Gentipo 1 Ghany MG et al, Hepatology 2011

ADVANCE Telaprevir* SOC PEG+RIBV)

Telaprevir**

30%

SVR
(%)

*triplo com Telaprevir: 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 12 sem + PEG Ribav se (-) 4 e 12 sem: para 24sem
**triplo com Telaprevir 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 8 sem + PEG Ribav se (-) 4 e 12 sem: para 24sem
 Telaprevir: Pacientes virgens de tratamento
Gentipo 1
RVR: neg sem 4 e 12 & durao do tratamento
Ghany MG et al, Hepatology 2011
ILLUMINATE

SVR
(%)

triplo com Telaprevir: 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 12 sem + se ERVR na sema 20 recebia mais 4
sem ou 28sem de PEG Ribav; se no eRVR: mais 24sem SOC
 Boceprevir: Pacientes no respondedores a
tratamento prvio com PEG-IFN e Ribavirina
Ghany MG et al, Hepatology 2011
RESPOND -2
BOC: RGT** SOC: PEG+RIBV
Lead-in: 4 sem
BOC- fixo*

SVR
(%)

* Triplo com Boceprevir: 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 44 sem (total 48sem)
**triplo com Boceprevir: 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 32 sem (se neg nas sem 8 e 12) (total 36sem)
**triplo com Boceprevir 800mg (4 cps de 200g/ 8-8hs) 32 sem +12 sem SOC (se neg s na 12sem) (total 48sem)
 Telaprevir: Pacientes no respondedores a
tratamento prvio com PEG-IFN e Ribavirina
Ghany MG et al, Hepatology 2011

REALIZE
TELAPREVIR* SOC PEG+RIBV)
TELAPREVIR**

SVR
(%)

**triplo com Telaprevir: 750mg (2 cps de 375 mg/ 8-8hs) 12 sem + 36 SEM PEG Ribavvirina (48sem)
**: com lead in
 Inibidores de protease: interao droga-droga
Boceprevir e Telaprevir: metabolizao heptica (via cit. P450 CYP3A ).

Inibidores do CYP3A : podem aumentar a concentrao plasmtica

de drogas metabolizadas pela mesma via:

.prolongar efeito teraputico e/ou

.provocar toxicidade

Uso concomitante de drogas que induzem CYP3A pode :

diminuir a concentrao plasmtica de boceprevir ou telaprevir e

reduzir seus efeitos teraputicos

Telaprevir: inibidor do transporte de PGP e pode aumentar a concentrao

plasmtica de drogas que so substratos para PGP transporte e aumentar
reaes adversas.

University of Liverpool (http://www.hep-druginteractions.org)

Inibidores de protease: efeitos colaterais
Mauss et al, 2012

Boceprevir Telaprevir
Anemia
prurido cutneo
Disgeusia rash cutneo
prurido cutneo Desconforto anal

rash cutneo dor anal

Sangramento anal
Desconforto anal
Nusea
dor anal
vmitos
Sangramento anal Diarreia
Nusea Anemia

Diarreia Insnia
cefaleia
 Mensagens
incorporao do Boceprevir e Telaprevir no arsenal teraputico melhorou a

taxa de RVS em pacientes gentipo 1.

A resposta guiada permite encurtar o tratamento para 24-28 semanas em

proporo significativa de pacientes.

Uso em combinao com PEG-IFN e Ribavirina

Efeito limitado em no respondedores parciais e nulos

Limitao: resistncia viral, efeitos colaterais, interao de drogas, no

tolerncia/no resposta em um grupo de pacientes (transplante,

imunossuprimido, doena heptica avanada).

 Mensagens

Novas abordagens usando combinaes de DAAs sem IFN com ou sem

ribavirina esto em estudo, sendo observada rpida e profunda queda
HCV RNA .

O HCV poder ser erradicado com regime sem IFN.

A combinao ideal ainda no foi encontrada mas espera-se progresso

nesse sentido nos prximos 5-10 anos.

A eficcia das novas drogas e combinaes tm potencial de propiciar

tratamento finito e de curar todos os pacientes infectados.
Prof. Dra. Ana Martinelli
adlcmart@fmrp.usp.br

Dra. Marcia Villanova

marciagvillanova@gmail.com

Diviso de Gastroenterologia
Departamento de Clnica Mdica

HCFMRP USP