EL SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSAS

Dra. ngela Carrasco

Inmunloga-Homepata
Servicio de Inmunologa
Hospital Universitario
Ramn y Cajal
(Madrid)

MADRID
25 De Noviembre 2011
 Beutler, Hoffmann y SteimanPremio Nobel de
Medicina 2011
MECANISMOS TEMPRANOS DE ACTIVACIN DEL SISTEMA INMUNITARIO

Descubren los principios

fundamentales de la activacin
del sistema inmunolgico
Aportaciones a la Inmunologia
Beutler y Hoffmann :
descubrimientos relativos a la
activacin de inmunidad innata
Steiman descubrimientos sobre la
clula dendrtica y su funcin en
su inmunidad adaptativa,
Inmunoterapia y vacunacin: las
clulas tumorales parecen alterar
a las dendrticas y neutralizar su
efecto favorable
 FUNCIN DEL SISTEMA INMUNITARIO

EL SISTEMA CLAVE DE NUESTRO ORGANISMO

LA SALUD DE ESTE SISTEMA, ES UN INDICADOR DEL ESTADO DE LAS

PERSONAS

NOS DEFIENDE FRENTE A LOS AGENTES INFECCIOSOS

SUS TRASTORNOS PUEDEN GENERAR PATOLOGAS QUE VAN DESDE

ALRGICAS HASTA ENFERMEDADES AUTO-INMUNITARIAS

ES UN SISTEMA AUTORREGULADO FRENTE A HOMOTOXINAS DE TODO

TIPO

LA REGULACIN SE PRODUCE MEDIANTE LA LIBERACIN DE MEDIADORES

(ESTIMULADORES E INHIBIDORES)
 Inmunidad innata versus Inmunidad adaptativa
INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD
ADAPTATIVA
CARACTERSTICAS
Sinnimos Natural, inespecfica Adquirida, especfica

Especificidad No S

Diversidad Limitada Muy amplia

Tiempo de respuesta Horas Das

Memoria No S

COMPONENTES
Barreras fsicas y Piel, epitelios mucosos,
qumicas sustancias antimicrobianas
Protenas sanguneas Complemento
Polimorfonucleares,
Clulas macrfagos, clulas NK,
linfocitos intraepiteliales
Citocinas IFN- y , TNF,
IL-1, IL-6
Linfocitos en epitelios,
anticuerpos secretados en las
superficies epiteliales
Anticuerpos
Linfocitos, APCs
IFN-, IL-2, IL-3
 INMUNIDAD INNATA

LA INMUNIDAD INNATA ES UNA POTENTE DEFENSA DE PRIMERA

LNEA FRENTE A LOS AGENTES INFECCIOSOS, COMIENZA CUANDO
EL INVASOR ES RECONOCIDO POR LOS FAGOCITOS, QUE DE
FORMA NO ESPECIFICA INGIEREN Y DIGIEREN A LOS PATGENOS,
SON PROTEINAS LLAMADAS RECEPTORES Toll (TLR) PRESENTES
EN LA SUPERFICIE DE LOS GLOBULOS BLANCOS, DESDE AH
DETECTAN LOS ELEMENTOS NOCIVOS Y TRASMITEN LA ALARMA AL
INTERIOR DEL LEUCOCITO PARA QUE ESTE ALERTE A OTRAS
CELULAS, O DIRECTAMENTE ACTUEN SOBRE LA AMENAZA
 EL RECONOCIMIENTO DE ANTGENOS
PRESENTADOS POR LAS MOLCULAS

Las CPA (macrfagos , linfocitos B, clulas

dendrticas) se encargan de la presentacin del
Antgeno y son llamadas CPA profesionales
debido a que producen coestimulacion y
generan una respuesta efectora de memoria en
la clula T y porque la presenta con del
antgeno lo hace a travs del MCH

MCH I se expresa en todas las clulas del

organismo

MCH II se expresa en todas las clulas del

sistema inmune

MCH Conjunto de genes implicados en el

reconocimiento inmunolgico y sealizacin
entre las clulas del sistema inmunitario
 Microorganismo
Inmunidad
Inmunidad innata adaptativa
Linfocitos
Anticuerpos
B

Barreras epiteliales

Fagocitos
Linfocitos Clulas T
T efectoras

Clulas NK

Horas Das
0 6 12 1 3 5
Tiempo despus de la
infeccin
Abbul K. Abbas y colbs. Inmunologa celular y molecular. Ed. 4. 2002; P 4.
 SISTEMA INMUNE EN MUCOSAS

Los rganos asociados a las mucosas representan la

interfaz fsica con el entorno

Vulnerables al dao por patgenos infecciosos o

agentes nocivos

La respuesta Inmune de las mucosas difieren

funcionalmente de la inmunidad sistmica
 RGANOS LINFTICOS

CENTRALES: Mdula sea y Timo

PERIFERICOS: Ganglios linfticos, Bazo, Amgdalas,

Placas de Peyer (ileon) y MALT.

MALT: Tejido linfoide asociado a mucosas.

 MALT
TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS

NALT
LALT
BALT
GALT
UALT
SALT
 MALT (I)

Las mucosas estn bajo la vigilancia constante de MALT

Este tejido se ha desarrollado como defensa frente a la posible
entrada de patgenos a travs de la mucosa digestiva, respiratoria
o urogenital.

MALT se localiza en la lmina propia y reas submucosas de:

- Tejido linfoide asociado a digestivo (GALT).
- Tejido linfoide asociado a respiratorio (BALT).
- Glndulas mamarias y salivares.
- Tracto urogenital.

SALT , Tejido linftico asociado a Piel

 MALT (II)
En la placa epitelial de la
mucosa digestiva encontramos
Linfocitos Intraepiteliales:
(clulas de la inmunidad innata,
activan fagocitos y eliminan
clulas infectadas)

MALT tambin constituye

estructuras organizadas en
amgdalas, apndice y las
placas de Peyer (en el leon)
 Efecto HOMING en mucosas

Las clulas procedentes de los

diferentes niveles del MALT
migrarn a ciertas glndulas y a
tejido linftico encapsulado
cuando se produce un proceso
inflamatorio de mucosas

homing: alojamiento
preferencial

Hay reacciones cruzadas de ciertos

antigenos y tejidos
GALT y glandulas mamarais o
tejido sinovial

Existe comnicacion y
comportamiento especial de las
celulas inmunes BRANDTZAEG, P. Homing of mucosal immune cells,
Alimentary pharmacology & Therapeutics, Supplement. Volume 11 1997

13
 GALT: TEJIDO LINFATICO ASOCIAO AL INTESTINO
LAS CLULAS INMUNOCOMPETENTES QUE SE DESARROLLAN EN EL GALT SON
TRASPORTADAS POR MEDIO DEL SISTEMA LINFTICO HASTA EL SISTEMA
CIRCULATORIO PARA LLEGAR HASTA OTRAS MEMBRANAS MUCOSAS COMO EL
TRACTO RESPIRATORIO UROGENITAL , PARA PROPORCIONAR PROTECCIN

LA BARRERA INMUNOLGICA ES DINMICA Y COMPLEJA , LA TOLERANCIA ES LA

FUNCIN INMUNOLGICA PREDOMINANTE

EL FALLO DE ESTA TOLERANCIA LEVA A UNA > REACTIVIDAD, A LA ACTIVACIN

CRNICA DE LAS CLULAS DEL SISTEMA INMUNE Y LA PRODUCCIN DE CITOCINAS
QUE PUEDEN TENER EFECTOS LOCALES Y SISTMICOS

ENFERMEDADES QUE SE ASOCIAN A LA RUPTURA DE LA INTEGRIDAD DEL TRACTO GI,

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES COMO TODAS EN ENTEROPATAS,
ALERGIAS ALIMENTARIAS, EC, ENFERMEDADES AUTOINMUNES, ESCLEROSIS
MLTIPLE, POR Ig A ,ESPONDILITIS ANQUILOSANTE, AUTISMO, DIABETES MELITUS
TIPO1
 MUCOSA INTESTINAL DEL GI
LA INTEGRIDAD DEL TRACTO GI ES
MUY IMPORTANTE EN LA
SALUD GENERAL
LAS FUNCIOENS GI: DIGESTION
ABSORCION SECRECION Y
MOTILIDAD SI LA S
MEMBRANAS EPITELIALES
ESTAN INTACTAS
LA MEMBRANA DE LA MUCOSA
INTESTINALCON FUNCIONES
UNICAS A NIVEL FISICO,
QUIMICO E INMUNOLOGICO:
EVITA QUE LAS SUSTANCIAS
NOCIVAS : TOXINAS ,
BACTERIAS PATOGENAS Y
MEDIADORES
INFLAMATORIOS , ACCEDAN
AL ORGANSIMO
ACTUA COMO FILTRO MUY
SELECTIVO POR MEDIO DE
LAS UNIONES ESTRECHAS Y
LAS CELULAS EPITELIALES
ASEGURA LA ABSORCION DE
AINE: Antinflamatorios no esterodicos,
NUTRIENTES CRH hormona liberadora del corticotropina
TRH hormona liberadora de tirotropina
 PROPIEDADES FUNCIONALES

La captacin y procesamiento
de antgenos por mucosas
inducen respuestas
inmunolgicas especificas

Suprimen la inmunidad
sistmica frente a la mayora
de los antgenos atrapados por
va oral

Respuesta inmune especifica

del antgeno en la mucosa

TOLERANCIA ORAL
 TOLERANCIA ORAL (I)

ESTADO DE hiposensibilidad sistemica A LOS ANTGENOS INOCUOS

ADMINISTRADOS POR VA ORAL EN LAS EXPOSICIONES POSTERIORES AL
ANTGENO

EL SISTEMA INMUNE DE LA MUCOSA DEBE SER CAPAZ DE DISTINGUIR DE

FORMA EFICAZ ENTRE LOS POSIBLES PATGENOS POR UN LADO Y DE
TOLERAR EL ENORME NUMERO DE MICROORGANISMOS COMENSALES Y DE
ANTGENOS INOCUOS LA COMIDA PO EL OTRO

CONTRIBUYE A LA HOMEOSTASIA INTESTINAL Y A LA SALUD HUMANA

 TOLERANCIA ORAL (II)

LA RUPTURA DE ESTE DELICADO ELQUILIBRIO PROVOCA UAN INFLAMACION

INCONTROLADA DE LAS MUCOSAS DEBIDO AL CONTACTO ILIMITADO DEL
ANTIGENO CON EL MALT

LOS RECIEN NACIDOS , ALGUNA VIAS REGULADORAS DE LA INMUNIDAD DE LAS

MUCOSAS PUEDEN QUE NO HAYAN MADURADO POR COMPLETO , LO QUE
PORDUCE UNA MAYOR SENSIBILIZACION A LOS ANTIGENOS INOCUOS DE LA
DIETA EN LUGAR DE LA SUPRESION , PUEDEN PARECER LAS ALERGIAS
ALIMENTARIAS

LAS BACTERIAS PROBIOTICAS , CON SUS MECANSIMOS DE ACCION PUEDEN

PRESENTAR UNA TERAPIA ESPERANZADORA PARA TRATAR LOS TRASTORNOS
ALERGICOS
 COMPONENTES EN INMUNIDAD INNATA

Componentes Funciones principales

Barreras
Capas epiteliales Prevencin de la entrada de
microorganismos
Defensinas Destruccin de
microorganismos
Linfocitos intraepiteliales Destruccin de
microorganismos (centinelas)
 CELULAS EFECTORAS CIRCULANTES

Fagocitosis y destruccin de microorganismos en las fases

Neutrfilos iniciales de la infeccin (defensinas). Producen IL-1, IL-12,
IFN gama y TGF beta

Eficiente fagocitosis y destruccin de microorganismos,

Macrfagos producen TNF alfa, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 e IL-15

Lisis de las clulas infectadas, activacin de macrfagos,

Clulas NK producen IL-3, IFN gama, TNF y CSFs
 CITOQUINAS
TNF, IL-1,
Inflamacin (defensinas)
quimioquinas

IFN-, - Resistencia a las infecciones virales

IFN- Activacin de macrfagos

Produccin de IFN- por las clulas
IL-12
NK y T
IL-15 Proliferacin de las clulas NK
IL-10, TGF- Control de la inflamacin
 MECANISMOS EFECTORES DE LAS RESPUESTAS
INMUNITARIAS INNATAS

A Fagocitos
Microorganismos
Fagocitosis y
destruccin de los
microorganismos

B Clulas NK Clula NK

Lisis de la
clula
infectada
Clula
infectada por
virus

Abbul K. Abbas y colbs. Inmunologa celular y molecular. Ed. 4. 2002; P 284.

 MECANISMOS EFECTORES DE LAS
RESPUESTAS INMUNITARIAS INNATAS

C Citoquinas Neutrfilo Inflamacin

TNF Clula NK

IL12
Microorganismos
con LPS LPS CD14 Citoquina
IFN-
IL12s

Clula
Th0

Activacin de macrfagos,
destruccin microbiana
Clula potenciada
Th1

Abbul K. Abbas y colbs. Inmunologa celular y molecular. Ed. 4. 2002; P 284.

 ACTIVACIN Y COESTIMULACION
LOS ANTGENOS SE INTERNALIZAN Y SE
PROCESAN EN FRAGMENTOS MAS PEQUEOS
QUE LUEGO SE PRESENTAN EN LA
SUPERFICIE DE LAS CPA A LAS CLULAS T
VRGENES
LOS PATGENOS INFECCIOSOS (VIRUS
BACTERIAS Y PARASITOS) DESARROLLAN
ESTRATEGIAS .MEJORADAS PARA ANULAR EL
S.I.
El S.I. A MEJORADO SUS MECANISMOS
EFECTORES PARA DESTRUIR A LOS
PATGENOS HAY POBLACIONES
ESPECIALIZADAS DE LINFOCITOS T, CTL Y
VARIOS LINFOCITOS Th

LAS CELULAS DENTRITICAS SON EL NEXO DE

UNION ENTRE LA INMUNIDAD INNATA Y
ADAPTATIVA ADQUIRIDA SE ENCUENTRAN
EN TEJIDOS EN CONTACTO CON EL MEDIO
EXTERNO (MUCOSAS PIEL) OSTENTARIAN
SER FUNCION DE CENTINELA CORDINAR A
LAS RESTANTES CLULAS DEL SISTEMA
INMUNE
 El INTESTINO

El intestino es el mayor rgano inmunolgico del cuerpo produce Se

compone de un 70-80% de todas las clulas productoras de
inmunoglobulina y produce ms secrecin de IgA (50-100 mg / kg
peso corporal / da) la produccin total de IgG en el cuerpo
(aproximadamente 30 mg / kg / da ) EL sistema inmune del
intestino tiene dos funciones principales proteger contra las
infecciones entricas y contra la absorcin y / o la respuesta nociva
inmune a los antgenos de los alimentos .

J. Holmgren, C Czerkinsky; N Lycke; AM Svennerholm La mucosa de inmunidad: implicaciones para el desarrollo de vacunas. Inmuno-
biologa de 1992, 184 (2-3): 157-79
 IgA secretora, primera fase de la tolerancia
inmunolgica en las mucosas

La administracin de
antigenos en las
mucosas generan Ig A;
esta misma
administracin en otra
parte podra genera IgG.
Se ha demostrado que la IgA es el
factor protector ms importante
contra el Virus de Influenza en las
mucosas del tracto respiratorio
superior

Reneger KB, Small PA, Boyking LG, et al. Role of IgA versus IgG in the control of influenza viral
infection in the murine respiratory tract. J Immunol. 2004;173:19781986.
 REDES INMUNOLOGICAS : PLACAS DE PEYER Y
LAMINA PROPIA
Reconocimiento de patogenos es tarea de
inmunidad de las mucosas:
Placas de Peyer
Donde las celulas T- Helper de tipo2, (Th2)
aportan la ayuda de las citocinas para
que los linfocitos B pasen a producir Ig A
Lamina propia
Zona efectoras de los tejidos mucosos
contiene muchas celulas plasmaticas B
maduras que secrtean IgA secretora y
Defensinas
protejer a la mucosa frente a patogenos
LAs T-helper y los T-citotoxicas de la lamina
propia median en la inmunidad celular
frente a micoorganismos y virus
 Clulas M

Atrapan molculas protecas a las cuales son permeables para ponerlas

en contacto con los Linfocitos de las Placas de Peyer.
Cuando la sustancia
atraviesa la barrera de
las clulas epiteliales de
las mucosas las CPA las
captan las procesan y se
las presentan a clulas
linfocitos T vrgenes, en
funcin de naturaleza y
su dosis la extensin
de la interacciones
sintetizan y secretan
distintos tipos de
citocinas
 CITOCINAS

Estas citocinas influyen en la direccin que toma el

desarrollo de las clulas T hacia una inmunidad en la que
domine el tipo 1 de las clulas T-helper (Th1) mediada por
clulas o las Th2 (humoral)

Las citocinas mas importante que contribuyen directamente

al aumento de la permeabilidad del tracto GI son TNF-
y la IL-1
 Clulas T reguladoras

Las Th3 y/o clulas Treg tiene la

funcin de asegurar que el cambio
hacia las disitintas direccin del
sistema inmune sea moderado

Las CPA, (clulas dentriticas ), en

distintos compartimentos mucosos
dictan el destino de la activacin
de las celulas T

Las clulas T reguladoras , son

celulas T con intensas funciones
inmunodepresoras

SHEVACH EM From vanilla to 28 flavors:multiple variante of Tregualtory cell, Immunity 2006 25(2):195-201
 Comunicacin Neuroendocrina (I)

Existe una conexin entre los sistemas nerviosos

endocrino e inmune mediante molculas de
sealizacin(receptores y localizaciones anatmicas)

Existe una conexin entre el intestino y el cerebro ,

cambios fisiolgicos o patolgicos en uno de estos
rganos influyen en l a funcin del otro

Campo de la PSIOCO-NEURO-INMUNOLOGIA
 Comunicacin Neuroendocrina (II)
Va Parasimptica Antiinflamatoria :conecta las seales
de las citocinas en el tracto GI con las fibras del nervio
vago y el cerebro ,la acetilcolina y sus receptores en los
macrfagos Va antiinflamatoria colinrgica

La correccin de cualquier desregulacin del cerebro es

un elemento importante en la curacin de un intestino
permeable

Las interacciones celulares que antes se crean exclusivas

de la barrera hematoenceflica tambin regulan la
permeabilidad del epitelio intestinal
Savidge TC, et col.. Starring roles for astrogilia in barrier pathologies of gut and brain . Lab. Invest 2007;87(8):731-736
GRACIAS POR SU ATENCIN