Farmacologa Clnica/18-10-2005

Estudios epidemiolgicos con

medicamentos. Diseos de casos
y controles y de cohortes

i Dr. Jess Fras Iniesta

 Farmacoepidemiologa-Definicin

i Farmacoepidemiologa es la ciencia que estudia el

impacto de los frmacos en poblaciones humanas
utilizando para ello el mtodo epidemiolgico.
i Es la aplicacin del conocimiento, mtodo y
razonamiento epidemiolgicos al estudio de los
efectos y usos de los frmacos en poblaciones
humanas.
Objetivo de la
farmacoepidemiologa

i describir, explicar, controlar y predecir los

efectos y usos de los tratamientos
farmacolgicos en un periodo de tiempo, espacio
y poblacin.
 Como se evala la seguridad de un
medicamento?

EFICACIA SEGURIDAD
Alta frecuencia > Placebo Baja frecuencia > Placebo

++++ ENSAYO CLINICO ++

++ ESTUDIOS OBSERVACIONALES +++
NOTIFICACION ESPONTANEA ++++
 Tipos de estudios en
farmacoepidemiologa
i Estudios observacionales: el investigador no introduce
modificaciones en la poblacin estudiada y observa
las condiciones (reales?) del uso de los
medicamentos.
8 Series de casos
8 Correlaciones ecolgicas
8 Estudios transversales
8 Estudios analticos de casos y controles
8 Estudios de cohortes
i Estudios experimentales: el investigador modifica
alguna de las condiciones basales para permitir la
comparacin entre grupos
8 Ensayo clnico.
INFORME DE CASOS

i Menos de 10 casos
i 20-30% de artculos originales publicados
i Describen RAM raras
i Fuente de hiptesis
i No confirman asociaciones
i No dan frecuencias
i Muy susceptibles a sesgos
SERIE DE CASOS

i >10 casos
i Permite evaluar el papel del azar
i Pruebas estadsticas
i No existe grupo de comparacin
i Las causas se examinan retrospectivamente
i Valor limitado en el estudio del pronstico y
relaciones causa-efecto
 CONFIDENCIAL
NOTIFICACION DE SOSPECHA DE REACCION ADVERSA A UN MEDICAMENTO

1. Por favor, notifique todas las reacciones a frmacos recientemente introducidos
en el mercado y las reacciones graves o raras a otros frmacos (vacunas,
productos estomatolgicos y quirrgicos, DIU, suturas, lentes de contacto y
lquidos deben ser considerados medicamentos).
2. Notifique en la primera lnea el frmaco que considere ms sospechoso de haber
producido la reaccin,
Tarjeta Amarilla
o bien ponga un asterisco junto al nombre de los medicamentos
sospechosos, si cree que hay ms de uno.
3. Notifique todos los dems frmacos, incluidos los de automedicacin,
tomados en los tres meses anteriores. Para malformaciones
congnitas, notifique todos los frmacos tomados durante la
gestacin.
4. No deje de notificar por desconocer una parte de la informacin que le
pedimos

NOMBRE DEL PACIENTE

Sexo Edad Peso (Kg.)

(Con la finalidad de saber si se ha repetido alguna reaccin). (Indique Masculino

tambin el nmero de historia para los pacientes hospitalizados).

Secuencia temporal
Femenino

Dosis diaria y Fecha

Motivo de la
MEDICAMENTO (S)* va admn.

Efecto de la retirada
prescripcin
Comienzo Final
(Indique el nombre comercial)

(Vease nota 2)
....../....../...... ....../....../......

....../....../......
....../....../......
....../....../......
....../....../......
....../....../...... Reexposicin
Causas alternativas
....../....../......

....../....../...... ....../....../......

....../....../...... ....../....../......

* Para las vacunas, indique el nmero de lote.

....../....../...... ....../....../......
Otras enfermedades
REACCIONES
Comienzo
Fecha
Final
Desenlace
(P. Ej. recuperado, secuelas,
mortal, etc.) Otros frmacos
....../....../......

....../....../......
....../....../......

....../....../......
Gravedad
OBSERVACIONES ADICIONALES
....../....../...... ....../....../......
Conocimiento previo
Requiri ingreso SI
NO

(Emplee hojas adicionales si lo requiere)

NOTIFICADOR
Nombre ..........................................................................
Profesin ........................................................................
Especialidad ...................................................................
Centro de Trabajo ..........................................................
Telfono de contacto .....................................................

Pot favor, marque con una cruz si necesita ms tarjetas,

....../....../...... ..................
Marque con una cruz si quiere informe, Fecha Firma
 Estudios analticos
observacionales

i constituyen una alternativa para contrastar

hiptesis causales en la que los investigadores
siguen un determinado mtodo que permite
calcular un parmetro que mide la fuerza de la
asociacin entre efectos y factores causales
respetando las condiciones habituales de la
practica clnica.
Estudios de cohorte
 Estudios de cohorte. Descripcin
(1)

i Estudio observacional, no experimental.

i Analtico, permite estudiar asociaciones.
i Los grupos de comparacin se
seleccionan en base a la EXPOSICIN
objeto de estudio
i Direccin del estudio: de la Exposicin a
la Enfermedad
 Estudios de cohorte. Descripcin
(2)

i El objetivo es demostrar que un frmaco se asocia a

la aparicin de uno o ms acontecimientos adversos
i Se identifican dos muestras que slo se diferencian
en estar o no expuestas al frmaco en estudio
i En trminos estadsticos la variable tratamiento es la
variable independiente
i Permite analizar la asociacin de un frmaco con
varios eventos adversos, los eventos adversos son
en trmino estadstico las variables dependientes
Estudios de cohorte. Ejemplo

i Objetivo: Estudiar si el uso de anticonceptivos orales

se asocia con infarto de miocardio y embolismo
pulmonar.
i Se eligen dos muestras de mujeres, unas usuarias
de anticonceptivos orales, la otra de cualquier otro
mtodo anticonceptivo.
 Estudios de cohorte

Exposicin Enfermedad

S S

No
Poblacin Muestra Tiempo
S

No No
Objetivo conceptual de un
estudio de cohortes

i Obtener un parmetro de medida de la fuerza de la

asociacin entre un factor de riesgo (una exposicin,
un medicamento) y una enfermedad o efecto
beneficioso determinado.
i Este parmetro en los estudios de cohorte se llama
riesgo relativo
 Estudios de cohorte: Anlisis de los
datos- La asociacin

RAM No RAM

Expuestos
A B
No expuestos
C D

Incidencia en expuestos A/(A+B) IC95%> 1

RR= =
Incidencia en no expuestos C/(C+D) RR1 p>0,05
 Estudios de cohorte .
EXPUESTOS

i Debe definirse cmo se considera en cada paciente de

forma individual si ha estado expuesto.
8 Depende del mecanismo por el cual se cree que el
medicamento produce la enfermedad.
8 Depende de la patogenia de la enfermedad.
8 Se define entonces una ventana de tiempo de
exposicin.
i Analizar distintas ventanas de tiempo de exposicin
aporta informacin sobre el perodo de tiempo en el
que el riesgo es mayor y cunto tiempo despus de
retirar un medicamento el riesgo se normaliza.
Estudios de cohorte.
OBTENCION DE LA INFORMACION

LA ENFERMEDAD
8 Certificados de defuncin
8 Historias clnicas.
8 Bases de datos de salud informatizadas.
LA EXPOSICION
8 Bsqueda de la exposicin al frmaco.
8 Cuestionarios: No conocer la hiptesis que se est
analizando.
8 Es preferible utilizar datos obtenidos antes de la
aparicin de la enfermedad o acontecimiento adverso
objeto del estudio.
 Errores sistemticos o sesgos

DE SELECCIN
8 ERRORES EN LA FORMA DE INCLUIR LOS
INDIVIDUOS EN EL ESTUDIO.
8 Grupo de Comparacin Inadecuado
8 Introduccin/Eliminacin desigual de Casos latentes
(Migracin)
8 Interferencia de Factores pronsticos mal evaluados
Errores sistemticos o sesgos

DE OBSERVACION
i ERRORES EN LA OBTENCION DE LA INFORMACION UNA
VEZ QUE LOS INDIVIDUOS HAN SIDO INCLUIDOS EN EL
ESTUDIO.
8 Prdidas Selectivas en el Seguimiento.
8 Mala Clasificacin de la Enfermedad o de la Exposicin.
8 Enfermedad Asociada a factores diferentes de la
Exposicin
8De Recuerdo
8De Deteccin
 EL PODER, EL TAMAO DE LA
MUESTRA

i La incidencia es una variable con distribucin de

Poisson
i Los cuatro factores que determinan el tamao muestral
en un estudio de cohorte son:
8 El RR que se considera clnicamente relevante
8 El grado de certeza deseado para que una
asociacin detectada no se deba al azar (error )
8 La probabilidad que se considera aceptable de que
una asociacin real no sea detectada (error )
8 La incidencia esperada de la enfermedad o
enfermedades a estudio en la poblacin analizada.
 DEL RIESGO RELATIVO AL
RIESGO ATRIBUIBLE
i La incidencia de una enfermedad en el grupo tratado es de 0,1
por 1000 personas ao frente a una incidencia en el grupo
control de 0,01 por 1000 personas ao.
i El RR es de 10, lo que indica que existe una fuerte asociacin
entre la exposicin al frmaco y la enfermedad
i El riesgo real atribuible al frmaco es la diferencia entre
ambas incidencias e igual a 0,09 por 1000 personas ao, es
decir 9 de cada 100.000 tratados al ao.
i Si el riesgo atribuible al frmaco se divide entre la incidencia
entre los expuestos se obtiene la fraccin etiolgica o
porcentaje del riesgo atribuible. Da una idea de la cantidad de
enfermedad en una poblacin que puede ser prevenida si se
elimina el factor de exposicin. En este ejemplo el 9%
i Breast cancer and hormone replacement therapy:
collaborative reanalysis of data from 51
epidemiological studies of 52 705 women with breast
cancer and 108 411 women without breast cancer.
Lancet 1997; 350: 1047-1059.
8 Objetivo: Reanlisis de la evidencia
epidemiolgica existente, acerca de la relacin
entre el riesgo de cncer de mama y el uso de la
THS.
8 Mtodos: Meta-anlisis de 51 estudios
epidemiolgicos de 52 705 mujeres con cncer de
mama y 108 411 mujeres sin cncer. El anlisis
principal estaba basado en 53 865 mujeres con
menopausia a una edad conocida de las cuales el
33% haba usado THS en algn momento.
8 Resultados:
Estudios caso-control
 Estudios de caso-control.
Descripcin
i Estudio observacional, no experimental.
i Analtico, permite estudiar asociaciones.
i Su razonamiento se basa en detectar el efecto
(enfermedad) objeto de estudio e investigar los
factores de riesgo asociados.
i Se selecciona una serie de pacientes que presentan la
enfermedad a estudiar (CASOS) y se compara su
exposicin a determinados factores de riesgo con la
que se detecta en otra serie de individuos que se
diferencian de los casos por no presentar la
enfermedad estudiada (CONTROLES).
i Se compara uno o ms factores o caractersticas
previas al momento en que se define el caso o el
control.
 Estudios caso-control
Exposicin Enfermedad

S
S
No Tiempo
Poblacin en
riesgo
Investigacin
S
No
No
Estudios de caso- Exposicin

S
Enfermedad

S
control No Tiempo
Poblacin en
riesgo
Investigacin
S
No
No

i Bsqueda de mltiples causas

i tiles en RAM raras
i La informacin se recoge retrospectivamente: Sesgos
de memoria, nfasis en la entrevista, HC incompleta.
i Sesgos en la seleccin de los controles
(grupos similares salvo la enfermedad)
 Estudios de casos y controles
definicin de CASOS
i Se define, mediante estrictos criterios diagnsticos, la
enfermedad.
i Es preferible que sea una entidad homognea
i Se decide la fuente de obtencin de los casos
8 HOSPITAL
8 MUESTRA RANDOMIZADA DE UNA POBLACION
DEFINIDA
i Se seleccionan preferiblemente los nuevos casos
diagnosticados en un periodo especificado.
i Los casos deben ser representativos de la poblacin de
enfermos, aunque la generalizacin de los resultados no
debe comprometer la validez del estudio.
 Estudios de casos y controles
definicin de CONTROLES

i Es el punto ms critico del diseo, cada grupo particular

de casos requiere consideraciones diferentes.
i Debe permitir obtener la informacin de forma similar
que en el grupo de los casos.
i Debe proceder de la misma poblacin y, si se aplican,
tener las mismas restricciones o criterios de exclusin.
i No siempre la fuente ms apropiada es la utilizada para
elegir los casos.
i Debe evitarse incluir pacientes con enfermedades
asociadas al factor de exposicin que se quiere evaluar.
Estudios de casos y controles
definicin de EXPUESTOS

i Debe definirse cmo se considera en cada paciente

de forma individual si ha estado expuesto.
8 Depende del mecanismo por el cual se cree que
el medicamento produce la enfermedad.
8 Depende de la patogenia de la enfermedad.
8 Se define entonces una ventana de tiempo de
exposicin.
i Analizar distintas ventanas de tiempo de exposicin
aporta informacin sobre el perodo de tiempo en el
que el riesgo es mayor y cunto tiempo despus de
retirar un medicamento el riesgo se normaliza.
 Estudios de casos y controles
Obtencin de la informacin
LA ENFERMEDAD
8 las fuentes de obtencin : revisin de certificados de
defuncin, registros de casos, historias clnicas, historias
de servicios de admisin o altas hospitalarias y bases de
datos de salud informatizadas.
LA EXPOSICION
8 Debe ser idntica en los casos que en los controles.
8 Si se evala mediante cuestionarios, el que los realiza
debe desconocer si el paciente es caso o control, o
ignorar la hiptesis que se est analizando.
8 Es preferible utilizar archivos que se hayan
cumplimentado antes de la aparicin de la enfermedad o
evento objeto del estudio.
Estudios de casos y controles.
Errores sistemticos, sesgos

De seleccin
8 Errores en la forma de incluir los individuos en el
estudio.
De informacin
8 Errores en la obtencin de la informacin una vez
que los individuos han sido incluidos en el estudio.
Factores de confusin
Objetivo conceptual de un estudio
de caso-control

i Obtener un parmetro de medida de la fuerza de la

asociacin entre una enfermedad determinada y uno
o varios factores de riesgo.
i Este parmetro en los estudios de caso-control se
llama razn de ventaja ( en ingles Odds ratio)
i En enfermedades poco frecuentes esta OR es un
buen estimador del riesgo relativo.
 Estudio caso-control

Caso Control

Expuestos
A B
No expuestos
C D
Probabilidad de exposicin en los casos A/(A+C)
Probabilidad de no exposicin en los casos C/(A+C) AxD
OR= Probabilidad de exposicin en los controles
= = BxC
B/(B+D)
Probabilidad de no exposicin en los controles
D/(B+D)
Estudios de casos y controles.
El poder, el tamao de la muestra

Los cuatro factores que determinan el tamao de la muestra

en un estudio de casos y controles son:

8 La mnima OR que se considera clnicamente

relevante
8 El grado de certeza deseado para que una asociacin
detectada no se deba al azar (error )
8 La probabilidad que se considera aceptable de que
una asociacin real pueda ser detectada (error )
8 Prevalencia de la exposicin al frmaco en el grupo
control.
8 Tamao relativo entre casos y controles
 CARACTERISTICAS DE LOS
ESTUDIOS DE COHORTE
VENTAJAS
Unico mtodo para establecer INCIDENCIA.
Lgica Clnica.
Posibilidad de Evaluacin NO SESGADA de la
Exposicin.
Evaluacin de la relacin entre Exposicin y Varios
Acontecimientos adversos Adversos.

INCONVENIENTES
Precisa tamaos muestrales muy elevados.
Necesita periodos de observacin prolongados.
Coste elevado.
Evala un limitado nmero de factores relacionados
con la Exposicin y el Acontecimiento Adverso.
 CARACTERISTICAS DE LOS
ESTUDIOS DE CASO-CONTROL
VENTAJAS
En general de duracin limitada.
Puede ser el nico mtodo de estudiar reacciones
adversas poco frecuentes.
Permite recoger informacin especifica y detallada de
cada sujeto participante en el estudio
Puede no ser costoso.

INCONVENIENTES
SE limita a una sola reaccin adversa
Est expuesto a diferentes sesgos
No permite registrar la evolucin de las variables
propias de la enfermedad en estudio.
 + -
El ms robusto Coste elevado
Ensayo Artificial
nico que controla todas las
clnico variables desconocidas o de Dificultades logsticas
confusin Dificultades ticas

Mltiples efectos
Exposiciones raras Coste
Estudio de Sesgo de datos de efecto
Sesgo de seleccin bajo
cohortes Exposicin no sesgada Duracin
Incidencias
Mltiples exposiciones Coste
Caso Efectos raros Sesgo de datos de efecto
control Rpidos y fciles Duracin
Bajo coste

Serie de Cuantificacin rpida de Ausencia de grupo

casos incidencia aproximada control

Informe de Bajo coste

Mtodo fcil de generar
casos hiptesis
FUENTES DE INFORMACION UTILIZADAS EN
FARMACOLOGIA CLINICA PARA ESTABLECER
EL BALANCE BENEFICIO/RIESGO DE LOS
MEDICAMENTOS--JERARQUIA METODOLOGICA
DE LOS DIFERENTES TIPOS DE ESTUDIOS.

i Ensayo clnico controlado aleatorizado. CAUSALIDAD

8 Estudio controlado de cohorte.

8 Estudios de tipo caso-control.

ASOCIACIN
8Series de casos.
 MTODOS ADECUADOS DE
DETECCIN
TIPO A TIPO B TIPO C
-E. Clnico (Fase III y IV) -Notificacin -Estudios Caso-Control
espontnea o
-Estudios de cohorte anecdtica -Estudios de Cohorte de
-PEM larga duracin
-PEM -Fuentes de datos de
-Estudios Caso-Control morbilidad y uso de
o frmacos amplias
-Notificacin Vigilancia Caso-Control -PEM de larga duracin
espontnea o
anecdtica -Registros de
-Estudios diagnstico
experimentales
(animales) -Fuentes de datos de
morbilidad y uso de
frmacos amplias
El futuro-Bases de datos de salud

i GPRD (VAMP)
i Medicaid y Compass
i Puget Sound Cooperative Health Group
i The Saskatchewan Database
i PPA
i ESPES y ECOM