Dermatologa clnica

Inhibidores de
calcinerurina
Dra. Lourdes Trevizo

Alumno: Ramiro Alanis Ronquillo

Grupo: 9-3
Inhibidores de la calcineurina1

La calcineurina, o calcineurina serina-treonina fosfatasa, es una enzima que favorece

la sntesis por los linfocitos T de diversas citocinas dependientes del factor nuclear de
las clulas T activadas (NF-AT).Esta enzima es dependiente del calcio y la calmodulina
y lleva a cabo una desfosforilacin del componente citoslico del NF-AT, que resulta
necesario para que ste pueda penetrar en el ncleo y favorecer la transcripcin de
genes que codifican, entre otras citocinas, las interleucinas(IL) IL-2, IL-3, IL-4 e IL-5, el
factor estimulador de colonias de granulocitos y macrfagos (GM-CSF),el factor de
necrosis tumoral (TNF-) y el interfern gamma (IFN-).

Ciclosporina2

La ciclosporina es un polipptido cclico lipfilo que est compuesto por 11

aminocidos, se utiliza para prevenir el rechazo de trasplante, es alternativa para el
tratamiento de la artritis reumatoide. Su mecanismo de accin se basa en deprimir
preferentemente las reacciones de inmunidad celular.

Mecanismo de accin: Difunde al interior de la clula T, se une a la ciclofilina y forma

un complejo ciclosporina-ciclofilina, luego este complejo se une a la calcineurina e
inhiben su actividad. Ello resulta en la ausencia de desfosforilacin del componente
citoslico del NF-AT, lo que impide su transporte hasta el ncleo y en consecuencia no
se produce la activacin de los linfocitos T y la sntesis de citocinas como la IL-2.

Va de administracin: La ciclosporina se administra por va oral o por infusin

intravenosa. La absorcin es variable de un paciente a otro, la cual puede deberse a la
variacin de metabolizacin del citocromo P450 en el tracto gastrointestinal, que es
donde se metaboliza. El frmaco se administra en dos dosis al da. La toma cada 12
horas se recomienda que sea lo ms estricta posible. Este frmaco se dosifica en
relacin al peso corporal, entre 2,5-4 mg/kg/da. A mayores dosis existe una mayor
respuesta clnica pero tambin la posibilidad de tener mayores efectos adversos.

Reacciones adversas y efectos secundarios: Los efectos adversos ms frecuentes

de la ciclosporina son dependientes de la dosis. El principal efecto adverso del
tratamiento con ciclosporina es la nefrotoxicidad, as que es de gran importancia el
monitoreo de la funcin renal.

INHIBIDORES TPICOS DE LA CALCINEURINA1

Un nuevo grupo de frmacos con accin inmunomoduladora que actan inhibiendo la
calcineurina est constituido por antibiticos macrolactmicos, dos delos cuales han
sido ya comercializados, con la diferencia respecto a la ciclosporina de que son
eficaces por va tpica, una propiedad muy importante para mejorar su seguridad en el
tratamiento de enfermedades dermatolgicas. Estos dos frmacos, denominados
tacrolimus (FK-506) y pimecrolimus (ASM-981), se unen tambin a inmunofilinas, pero
en este caso con preferencia por la macrofilina 12 o FKBP; el resto de su mecanismo
de acciones semejante al descrito para la ciclosporina. El SDZ 281-240 es un tercer
frmaco, al igual que el pimecrolimus derivado de la ascomicina, del que se demostr
que posea una accin inmunomoduladora por va tpica, sin que dispongamos de
ms datos sobre su desarrollo para un posible uso clnico.

Tacrolimus1
Fue aislado en 1984 a partir del hongo Streptomyces tsukubaensis y tambin ha sido
muy utilizado por va oral en la prevencin y el tratamiento del rechazo de trasplantes.
Se dispone tambin de experiencia que demuestra su eficacia en diversas
enfermedades autoinmunes e inflamatorias crnicas. Sus efectos secundarios ms
importantes son hipertensin, nefrotoxicidad, neurotoxicidad, trastornos
hidroelectrolticos e hiperglucemia. En la actualidad destaca el inters por su accin
protectora contra los daos producidos por la isquemia y la reperfusin en diversos
rganos.
La utilizacin en dermatologa del tacrolimus por va oral ha sido escasa; algunas
publicaciones destacan su posible indicacin en casos graves de psoriasis y
lupuseritematoso.
La penetracin cutnea del tacrolimus depende de la concentracin del frmaco, el
excipiente, la integridad de la barrera cutnea y la existencia de inflamacin. En la piel
lesionada la absorcin es mucho mayor, lo que facilita su accin en las lesiones,
mientras tiene escasos o nulos efectos en la piel sana9.
La absorcin sistmica del tacrolimus es limitada, incluso en pacientes con lesiones
muy extensas. En los ensayos clnicos realizados en pacientes con dermatitis atpica,
menos de un 2% alcanzaron valores plasmticos mximos mayores de 5 ng/ml, que
disminuan con rapidez al mejorar las lesiones, en comparacin con valores valle de 5-
20 ng/ml mantenidos indefinidamente en pacientes trasplantados. El frmaco se
metaboliza en el hgado por la enzima CYP3A4.
Adems de la inhibicin de la sntesis de citocinas por los linfocitos T, inhibe la
liberacin de estas sustancias por eosinfilos, mastocitos y basfilos, la expresin de
receptores de IL-8 por los queratinocitos, la de receptores de superficie en las clulas
dendrticas cutneas, incluyendo las clulas de Langerhans, y la activacin de
protoncogenes, entre los que se encuentran c-myc y c-rel.
La investigacin clnica del tacrolimus tpico se ha dirigido fundamentalmente hacia su
empleo en la dermatitis atpica, comparndolo con excipientes y corticoides tpicos,
en forma galnica de ungento o pomada y a concentraciones del 0,03-0,3%,
indicacin en la que se ha demostrado su eficacia.
La indicacin del tacrolimus en la dermatitis atpica moderada y grave, en adultos y
nios mayores de 2 aos, fue aprobada en Japn en 1999, en Estados Unidos en
2001 y en la Unin Europea en 2002. En Espaa se ha comercializado en pomada al
0,03 y al 0,1%.
Se han realizado tambin algunos estudios clnicos en la psoriasis, pero los resultados
han sido limitados, lo que se ha atribuido a la dificultad del tacrolimus para atravesar la
epidermis hiperqueratsica que caracteriza esta enfermedad. En cambio, hay diversos
trabajos que refieren buenos resultados en otros procesos, entre los que se
encuentran la dermatitis por contacto alrgica, el pioderma gangrenoso, el vitligo, el
liquen planooral y el liquen plano erosivo en otras localizaciones,el liquen estriado, la
alopecia areata, el lupus eritematoso,la dermatomiositis, la enfermedad injerto
contrahusped, la dermatosis pustulosa erosiva de las piernas, la dermatitis actnica
crnica y las lesiones orales y perineales de la enfermedad de Crohn. En cambio, no
se demostr una mejora en la dermatitis por irritantes y el eritema inducido por UVB.
Aunque de gran inters, estas publicaciones se refieren a series cortas,
experimentales o casos aislados y requieren una confirmacin posterior, al igual que
algunas propuestas, como la posible utilidad en los queloides, basadas en datos de
laboratorio.
El efecto adverso ms frecuente del tacrolimus tpico es una sensacin de irritacin o
quemazn, que se inicia pocos instantes despus de aplicar la pomada y puede durar
entre 30-90 min. Se ha observado en alrededor del 50% de los pacientes tratados, y
su duracin e intensidad son mximas tras las primeras aplicaciones del tratamiento,
tienden a disminuir de forma paulatina y desaparecen en 5-10 das. Aunque puede ser
muy molesta, no suele ocasionar la suspensin del tratamiento. Tambin es frecuente
una intolerancia al consumo de alcohol manifestada como rubefaccin y sensacin de
irritacin cutnea.
No se ha demostrado un incremento significativo de otros efectos secundarios locales
en relacin con tratamientos alternativos. Cabe destacar que el tacrolimus no ocasiona
atrofia drmica, estras por distensin ni hipocroma.
No se han descrito acciones sistmicas tras la aplicacin tpica de tacrolimus, en
estudios con seguimientos hasta de 3 aos. No obstante, debido al posible incremento
de la absorcin, no debe ser utilizado en pacientes con alteracin generalizada de la
barrera epidrmica, como el sndrome de Netherton, la ictiosislamelar y las
eritrodermias de otra etiologa. Si fuera imprescindible su uso en este tipo de
pacientes, se deberan controlar los valores plasmticos del frmaco.
El tacrolimus tpico no debe utilizarse en infecciones cutneas ni en dermatitis sobre
infectadas y se aconseja administrar las vacunas en perodos en los que no se aplique
el tratamiento.

Pimecrolimus1
El pimecrolimus fue aislado, a principios de la dcada de los setenta, a partir del hongo
Streptomyces hygroscopicusvar ascomycetus, y la investigacin sobre esta molcula
se ha dirigido fundamentalmente a su uso por va tpica.
Su administracin oral no parece tener una accin inmunosupresora sistmica,
limitndose la actividad a lapiel. En la actualidad se estn realizando ensayos para su
empleo por esta va en la psoriasis.
Adems de su accin sobre los linfocitos T, se ha demostrado que inhibe la liberacin
de mediadores por los mastocitos y los basfilos.
Los estudios clnicos han demostrado la eficacia del pimecrolimus tpico en la
dermatitis atpica, comparndolo con excipientes y corticoides tpicos, en forma
galnica de crema al 1%.
La utilizacin en la dermatitis atpica moderada y leve, en adultos y nios mayores de
2 aos, fue autorizada en Estados Unidos en 2001 y en la Unin Europea en 2002. En
Espaa se ha anunciado su comercializacin durante el ao 2004 en forma de crema
al 1%.Se han realizado diversos estudios sobre el uso del pimecrolimus en nios entre
3 meses y 2 aos de edad, y se han obtenido resultados superponibles, respecto a la
eficacia y la seguridad, a los observados en nios mayores de esta edad y en adultos.
Tambin se han obtenido resultados satisfactorios en la dermatitis por contacto, la
dermatitis seborreica y la psoriasis (en esta ltima enfermedad se ha utilizado el
frmaco con oclusin). No obstante, la experiencia en estas indicaciones es reducida.
El nico efecto adverso que se ha demostrado incrementado de forma significativa, en
relacin con los tratamientos alternativos, es una sensacin de irritacin o quemazn
similar a la que origina el tacrolimus, aunque con menor frecuencia e intensidad (10-
15%). En la actualidad se dispone de datos de seguimiento hasta un ao. Al igual que
el tacrolimus, el pimecrolimus no ocasiona atrofia drmica, estras por distensin ni
hipocroma.
La absorcin parece irrelevante, incluso cuando se emplea en superficies muy
extensas, y no se ha demostrado ninguna accin sistmica derivada de la
aplicacintpica.El pimecrolimus tampoco debe ser utilizado en infecciones cutneas
ni en dermatitis sobre infectadas.

Tacrolimus frente a pimecrolimus1

Las molculas de tacrolimus y pimecrolimus son muy similares, comparten un mismo
mecanismo de accin y, hoy por hoy, estn autorizadas para su uso en una misma y
nica indicacin por va tpica, la dermatitis atpica.
Los ensayos clnicos y las autorizaciones administrativas han establecido un matiz
diferencial, ya que el tacrolimus se dirige a la dermatitis atpica moderada y grave,
mientras que el pimecrolimus lo hace a la dermatitis atpica leve o moderada. Al no
haberse realizado todava estudios comparativos entre ambos frmacos, las
diferencias entre ellos slo pueden establecerse segn los datos indirectos o las
extrapolaciones de sus caractersticas farmacolgicas. Una mayor potencia del
tacrolimus podra estar relacionada con su mayor afinidad con el receptor FKBP, tres
veces mayor que para el pimecrolimus, lo que estara en relacin con su eficacia en
las formas ms graves de la enfermedad.
La mayor lipofilia de pimecrolimus permite su utilizacin en forma galnica de crema,
mientras que el tacrolimus exige presentaciones de mayor contenido graso, como
pomadas o ungentos. Esta misma caracterstica puede estar tambin relacionada con
una mayor especificidad cutnea, una menor absorcin sistmica y una menor
dependencia para su accin respecto a las alteraciones de la integridad cutnea, lo
que permitira que el pimecrolimus actuara en estadios muy tempranos, incluso antes
de que las lesiones resultaran detectables, evitando su progresin.

CUESTIONES PENDIENTES1
Adems de disponer de ensayos clnicos comparativos entre tacrolimus y
pimecrolimus, existen algunas otras cuestiones pendientes de resolver. Algunas de
ellas posiblemente precisarn muchos aos de utilizacin clnica para quedar
aclaradas por completo. Una de estas cuestiones es descartar cualquier accin
carcinognica de los inhibidores tpicos de la calcineurina, ya sea directa o foto
inducida. Mientras tanto, es conveniente mantener medidas de foto proteccin en los
pacientes tratados con tacrolimus o pimecrolimus. El impacto de los nuevos
tratamientos con inhibidores tpicos de la calcineurina sobre la calidad de vida delos
pacientes atpicos y sus familiares no puede precisarse con exactitud y debe ser
investigado con mayor profundidad a corto y largo plazo, ya que es uno de los factores
determinantes para justificar su utilizacin. La informacin clnica existente sobre la
eficacia y la seguridad de tacrolimus y pimecrolimus en procesos distintos de la
dermatitis atpica es insuficiente y debe ser ampliada antes de que puedan
considerarse indicacionesestablecidas.

CONCLUSIONES
Los antibiticos macrolactmicos inhibidores por va tpica de la calcineurina han
supuesto la primera alternativa en casi 50 aos a los corticoides tpicos con actividad
inhibidora de la activacin de los linfocitos T55.Los estudios clnicos realizados han
demostrado su eficacia en la dermatitis atpica; la indicacin autorizada para el
tacrolimus se reserva para los casos moderados y graves, y la del pimecrolimus para
los casos moderados
Moderados y leves. Hasta el momento la aprobacin de ambos frmacos se limita a
los mayores de 2 aos. Las caractersticas farmacolgicas de los inhibidores tpicos
de la calcineurina y algunos datos disponibles, aunque limitados, sugieren que sus
indicaciones pueden extenderse a otras enfermedades cutneas, lo que exigir una
investigacin clnica complementaria respetuosa con las normas de la buena prctica
clnica, evitando un uso indiscriminado. Su principal ventaja es la ausencia de algunos
efectos secundarios, como la atrofia drmica, las estras por distensin y la
hipocroma. Esto permite la utilizacin de un nico preparado tpico en cualquier
localizacin cutnea, incluyendo algunas especialmente sensibles como los prpados,
la cara, los grandes pliegues y la regin genital. El elevado precio de estos frmacos
debe ser tenido en cuenta a la hora de definir su papel en el tratamiento de las
enfermedades cutneas, sobre todo cuando se trate de superficies extensas y
tratamientos prolongados. Por ltimo, es necesario realizar estudios de farmaco
vigilanciaa largo plazo para completar el conocimiento de sus perfiles de seguridad.

Bibliografa
1. Eduardo Fonseca Capdevila. (2004). Inhibidores tpicos de la calcineurina.
Piel, 120(7), 255-256.
2. Eduardo Fonseca Capdevila. (2003). Inhibidores tpicos de la calcineurina.
Med Clin, 120:255-6