Universidades de Alcal, Complutense y S.

Pablo-CEU
Doctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA

Metodologas qumicas en el descubrimiento

de nuevos frmacos

FARMACOS QUIRALES
Juan Jos Vaquero 1

QUIRALIDAD

Quiralidad
Quiral:
Quiral: objeto que no es superponible con su imagen
especular
un objeto quiral no posee planos de simetra

Aquiral:
Aquiral: objeto superponible con su imagen especular
un objeto aquiral posee un plano de simetr
simetra

1
 QUIRALIDAD-ACTIVIDAD OPTICA

El universo es disimtrico; si todo el conjunto de cuerpos

celestes que componen el sistema solar se emplazase delante
de un espejo manteniendo sus movimientos individuales,
la imagen especular no podra ser superpuesta con la realidad...

Louis Pasteur (1858)

QUIRALIDAD-ACTIVIDAD OPTICA

Biot (1815)

LUZ POLARIZADA
= rotacin optica

ROTACION OPTICA
ESPECIFICA

() = /cxl

l = longitud tubo muestra (dm)

c = concentracin g/mL

2
 QUIRALIDAD-ESTEREOISOMERIA

Vantt Hoft/le Bel (1874)

Vantt Hoft

Propuesta espacial para las formulas

estructurales utilizadas en qumica y nota
adicional relacionandola actividad ptica
y la constitucin qumica de los compuestos
orgnicos

QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA

Se asigna la prioridad de cada atomo unido al carbono

La prioridad se establece por el numero atomico
Se orienta la molecula con el atomo menos prioritario hacia atrs del plano de proyeccion
Se visualiza la molecula desde delante del plano de proyeccion
Se va del mas al menos prioritario obviando el que presenta la menor prioridad
Si el movimiento que se describe sigue el movimiento de las agujas del reloj el enantiomero se
denomina R; el movimiento contrario denomina al enantiomero como S

Cahn/Ingold/Prelog
(Nobel 1956)

3
 QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA

Los enantiomeros tienen todas sus propiedades qumicas y fsicas iguales.

Solo difieren en su comportamiento frente a la luz polarizada. Los enantiomeros son
pticamente activos y uno de ellos desva el plano de polarizacin hacia la derecha (+)
y el otro la misma magnitud hacia la izquierda (-)

Un racmico o racemato es una mezcla al 50% de cada enantiomero.

Un racmico es pticamente inactivo ( + )

Separacin de los enantiomeros Mide la pureza de un 7

enantiomero frente a otro

QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA

Si una molcula tiene ms de un carbono asimtrico

el nmero de combinaciones distintas es de 2n donde n
es el nmero de carbonos asimtricos o centros estereogenicos

Enantiomeros Diastereoisomeros
Formas MESO Estereisomeros que
no son enantiomeros
Molculas con carbonos asimtricos
que tienen un plano de simetra.
Son pticamente inactivos
8

4
 QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA

Z
R
H OH
Fischer
S
HO H (2R,3S)

Sub. eclipsados
(treo)

Masamune
Seebach y Prelog OH
(unlike, u) (syn)
Z
X

OH Chemical Abstracts
Carey y Kuehne
(2,3-SYNCAT) (2R*, 3S*)
(parf) Aldolica
(eritro)

QUIRALIDAD-TERMINOLOGIA
Terminologa incorrecta
Centro quiral (para centro estereognico, carbono asimtrico)
Homoquiral (para compuesto enantiomericamente puro)
Escalemico (para mezcla no racmica de enantinmeros)

10
J. Org. Chem., Vol. 71, No. 6, 2006, 2416

5
 QUIRALIDAD-REPRESENTACIONES

CHO CHO CHO

H
H * OH H OH
CH2OH
CH2OH CH2OH HO

D-gliceraldehido
R-gliceraldehido
(+)-gileraldehido

PROYECCION DE FISCHER

11

FARMACOS QUIRALES
H
Me O
O * N
N * OH
Me
OH H N

Propanolol
Antihipertensive Oxacepam
Ansiolytic

OH
OH OH Cl Me
*
* * * Cl Me *
O
HO * *
Chloramphenicol MeO
Antibacterial Mestranol
Contraceptive

Me Me
Son compuestos O
orgnicos
O O N * O H
Me Me N
N N
O N* * Me * N
H H Me S H
N N * N OO
Son compuestos
quirales * Me
N O O * N
O
* N O Me
O Me
Me
Me
Son
medicamentos Echinomycin 12
Antibiotic anticancer

6
 QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA

1982 1999
(900 compuestos) (1200 compuestos)

Aquirales
32%
Racematos
17%
Aquirales
48% Quirales
Enantiomeros
52%
51%

13

QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA
MEDICAMENTOS
1675

NAT + SEMIS SINTETICOS

475 1200

QUIRALES AQUIRALES AQUIRALES QUIRALES

469 6 720 480

ENANTIOMERO ENANTIOMERO RACEMATOS

RACEMATOS
8
461 519 58 422

14
430

7
 QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA

60

50
Enantiomeros
40 sintticos

30 Enantiomeros de
fuentes naturales
20 Racmicos

10 Aquirales

1980 1990 2000

Fuente: C&EN
15

QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA

30

25 Enantiomeros

20 Aquirales

15 Racmicos

10

0
1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997

Fuente: C&EN 16

8
 QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA
Distribucion porcentual de los
medicamentos aprobados (1985-2001)
Racem atos "Enantiom eros" Aquirales

2001

2000

1999

1998

1997

1996

1995

1990

1985

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Fuente: Nature Reviews Drug Discovery, 202, 1 753 17

QUIRALIDAD-ACTIVIDAD BIOLOGICA

Antibioticos
Cardiovascular
Endocrino-hormonal
Cancer
SNC
Hematologa
1
Vacunas
Antivirasicos
Ap. respiratorio
Analgsicos
Dermatologa
Optalmicos
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
otros

Fuente: C&EN 18

9
 INTERACCION FARMACO-RECEPTOR
Tratamiento terico: REGLA DE PFEIFFER (1956): A mayor potencia de un
compuesto, mayores diferencias de potencia entre enantiomeros. En compuestos
moderadamente activos, menores diferencias de potencia entre enantiomeros.

Enantiomero con mayor afinidad: EUTOMERO

Enantiomero con menor afinidad: DISTOMERO

RELACION EUDISMICA = EUTOMERO/DISTOMERO

INDICE EUDISMICO = Log RELACION EUDISMICA

ANALISIS EUDISMICO cuantificacin de datos de diferentes series de compuestos para

validar le regla de Pfeiffer.

POTENCIA: La capacidad de un farmaco para provocar una respuesta. Bsicamente es un

producto de la AFINIDAD y EFICACIA.

AGONISTA: farmaco que tiene afinidad por un receptor y tambim una eficacia o
actividad intrinseca en el receptor que da lugar a una respuesta. (p.e. un frmaco puede
tener poca afinidad pero gran aficacia y aparecer como muy potente)

ANTAGONISTA: molcula capaz de competir con el farmaco en su unin al receptor pero

carente de eficacia y por tanto previene la respuesta al frmaco.

19

INTERACCION FARMACO-RECEPTOR

La idea de stereoespecificidad en la interaccin farmaco quiral-recptor fu

propuesta por primera vez en 1926 por Cushny. Estudios posteriores sobre
esta idea permitieron a Easson y Stedman en 1933 proponer el
"MODELO DE CONTACTO EN TRES PUNTOS"

20

10
INTERACCION FARMACO-RECEPTOR

Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) an inhibitor of capping protein

21

INTERACCION MOLECULAS QUIRALES

RECEPTORES BIOLOGICOS

Huele a limn Huele a naranja

(S,S) (R,R)
Sabor dulce Sabor amargo
22

11
 COMERCIALIZACION DE RACEMATOS
vs.
ENANTIOMEROS

PROPIEDADES INTRINSECAS
(FARMACOLOGICAS, TOXICOLOGICAS,
METABOLICAS)
Actividad
Potencia
Toxicidad
Propiedades qumico-fsicas.....

ASPECTOS DE MERCADO
(QUIMICO, I+D, ECONOMICOS)
Sntesis
Normativas
Comercializacin.....

23

COMERCIALIZACION DE RACEMATOS
vs.
ENANTIOMEROS
TENDENCIAS GENERALIZADAS A COMERCIALIZAR
ENANTIOMEROS PUROS

NORMATIVAS MAS ESTRICTAS PARA AUTORIZAR

RACEMATOS
En un racemato, uno de los enantiomeros
puede llegar a ser considerado una impureza.
Autorizar el racemato exige un estudio
completo de ambos enantiomeros.

PUREZA ENANTIOMERICA SE
EMPLEA COMO ARGUMENTO DE VENTA

LOS GASTOS EN I+D ASOCIADOS A PASAR DE UN

RACEMATO A UN SOLO ENANTIOMERO SON
MUCHO MENORES QUE DESARROLLAR UN
MEDICAMENTO EX-NOVO

24

12
 COMERCIALIZACION DE RACEMATOS
vs.
ENANTIOMEROS
AVANCES EN METODOLOGIA ESTEREOSELECTIVA

25

COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS

LA ACTIVIDAD FARMACOLOGICA SOLO RESIDE EN UNO DE LOS

ESTEREOISOMEROS

LOS ESTEREOISOMEROS PRESENTAN LA MISMA ACTIVIDAD DESDE UN

PUNTO DE VISTA CUALITATIVO PERO NO CUANTITATIVO

26

13
COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS
LOS ESTEREOISOMEROS PRESENTAN DIFERENCIAS CUALITATIVAS DE
ACTIVIDAD

NH O NH O

OMe
Ritalin
OMe
H H
Ph Ph

R,R SS
Anti-ADHD Antidepresivo

ADHD: attention deficit hyperactivity disorder

27

COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS

UNO DE LOS ESTEREOISOMEROS TIENE EFECTOS SECUNDARIOS

INDESEABLES (TOXICIDAD)

28

14
Racemates in Medicinal Chemistry: The Truly
History of Jekyll and Mr. Hyde

29

COMERCIALIZACION DE RACEMATOS

LOS ENANTIOMEROS (O ESTEREOISOMEROS) PRESENTAN EL MISMO

PERFIL FARMACOLOGICO (actividad, potencia, toxicidad, propiedades
qumico fisicas, etc)
?
LOS DOS ENANTIOMEROS PRESENTAN DIFERENTE ACCION
FARMACOLOGICA POTENCIANDO UNA ACCION DETERMINADA POR
DIFERENTES MECANISMOS

(R)-Indacrinona (S)-Indacrinona
(Diuretico) (Uricosurico)

30

15
COMERCIALIZACION DE RACEMATOS

ENANTIOMEROS CON ELEMENTOS DE QUIRALIDAD INESTABLES QUE

RACEMICEN A UNA VELOCIDAD CONSIDERABLEMENTE MAS ELEVADA
QUE SU VIDA MEDIA DE ACCION BIOLOGICA (p.e. ibutilide, dietilpropion)

31

COMERCIALIZACION DE RACEMATOS

EL RACEMATO ES LA PRIMERA ENTIDAD QUIMICA EN SER EFICAZ

FRENTE A UNA DETERMINADA PATOLOGIA O REPRESENTA UN AVANCE
NOTABLE EN SU TRATAMIENTO
( p.e. tratamiento del SIDA)

UNO DE LOS ENANTIOMEROS DEL RACEMATO SE "SACRIFICA" A NIVEL

ENZIMATICO, PERMITIENDO AL OTRO DESARROLLAR SU ACCION
(hipotesis).

32

16
 COMERCIALIZACION DE RACEMATOS
vs.
ENANTIOMEROS

En algunos casos se han descrito

diferencias de comportamiento no solo
en la actividad sino tambien en la
farmacocintica de los enantiomeros,
P.e. Perhexilina (antiarrtmico)
H
N
H

Perhexiline

33

COMERCIALIZACION DE RACEMATOS
vs.
ENANTIOMEROS
No siempre el paso de un racemato a un slo enantiomero
se ha saldado con xito desde el punto de vista comercial....

Me Me

F3C NH F3C NH
Et Et
Inhibidor del
R-Fenfluoramine S-Fenfluoramine
apetito
+

Phentermine Antiobesidad

34

17
 TENDENCIAS
The Emergence of Chiral Drugs
Jennifer V. Schaus

Metcalf Center for Science and Engineering, 590 Commonwealth Avenue, Boston,

Bacteriostatic
Bacteriostatic agent
agent indicated
indicated for
for the
the
treatment
treatmentofofhospital-acquired
hospital-acquired infections
infections
Protease
Proteaseinhibitor
inhibitorfor
forthe
thetreatment
treatment
ofofHIV
HIVinfection.
infection.

The
The most
most potent
potent ofof statins,
statins, reduce
reduce
levels
levelsofoftotal
totalcholesterol
cholesteroland
andLDL.
LDL.

35

TENDENCIAS

(En miles de millones de $)

16
14
12
10
8
6
4
2
0
1990 1993 2000 2004 2010

Fuente: C&EN
36

18
 CONCLUSIONES

"Any new drug that's chiral is likely

to be developed and marketed as a
single enantiomer. You win more than
you lose with single enantiomers."

Tendencias generalizadas a la comercializacin de enantiomeros

Comercializacin de racematos solo en casos excepcionales

Desarrollo de sntesis estereoselectivas ms eficaces

Produccin industrial de intermedios quirales

Introduccin de nuevas tecnologas quirales

Control de quiralidad en otros productos de consumo

37

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

Fermentacin
Fermentacin

QUIRALES AQUIRALES
CEP

Aislamiento de
de Sntesis
Sntesis
Aislamiento
fuentes naturales
naturales asimtrica
asimtrica
fuentes

Semisntesis
Semisntesis
38

19
 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Sntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP)
a partir de molculas aquirales: Sntesis asimtrica
Sntesis asimtrica es aquella en la que se producen molculas quirales en forma
enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o
medios quirales pero con la exclusin de cualquier proceso analtico

X X
Grupos B A Caras
enantiotpicos Molculas aquirales enantiotpicas
X A B

B Y
A

Molcula quiral
39

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

Sntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP)
a partir de molculas aquirales: Sntesis asimtrica
Sntesis asimtrica es aquella en la que se producen molculas quirales en forma
enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o
medios quirales pero con la exclusin de cualquier proceso analtico

SNTESIS ASIMETRICA IDEAL

1) Alta induccin asimtrica.
2) Elevados rendimientos qumicos.
3) Configuracin absoluta de cada centro seleccionable de manera independiente.
4) Nmero ilimitado de centros estereognicos.
5) Compatibilidad con grupos funcionales.
6) Aplicable a un amplio rango de problemas sintticos.
7) Productos de partida asequibles.
b) Procedimientos de laboratorio sencillos, reproducibles y seguros.
9) Auxiliares quirales reciclables sin prdida de pureza enantiomrica.
10) Bajo coste.
11) Compatible con los principios de Qumica Verde

40

20
 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

Sntesis asimtrica
Enantiodiferenciacin: discriminacin entre grupos o caras enantiotpicas

X
X
B X
A
B Y
X A A B
(-) (+)

X
B A
B A
X

Forma MESO 41

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

Sntesis asimtrica
Diastereodiferenciacin

X X X
B B B

X A X A Y A

Auxiliar
quiral

X
B
R +
Y A

Auxiliar quiral: molcula enantiomricamente pura 42

21
 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Sntesis EPC a partir de molculas quirales.
1. Productos Naturales

Manipulacin
qumica
CEP
PRODUCTOS
PRODUCTOS
RACMICOS Resolucin
CEP
CEP
NATURALES
NATURALES
FORMAS MESO

Estereodiferenciacin

CEP: compuesto enantiomricamente puro

43

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

Sntesis EPC a partir de molculas quirales.
1. Productos Naturales

X X
X

B Y B z
A A B z
D
(-) (+) (-) (+)
(-) (+)

Infraestructura
Producto Natural Compuesto quiral
Quiral
Enantiomericamente puro Enantiomericamente puro
(Chiral Template)
(Chiral Building Block)

44

22
 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Sntesis EPC a partir de molculas quirales.
1. Productos Naturales

Molculas quirales
en el medio natural

Hidratos
Hidratos Aminocidos
Aminocidos Hidroxicidos
Hidroxicidos Terpenos
Terpenos Alcaloides
Alcaloides
de carbono
de carbono

CHO CO2H CO2H

H OH H2N OH H OH
HO H H H HO H N
H
H OH H H CO2H
O OH
H OH CO2H
CH2OH
N

D-Glucosa L-Glutmico L-Tartrico (+)-Alcanfor Qunina

45

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

Sntesis EPC a partir de molculas quirales.
2. A partir de otras molculas quirales

X X X
z
W
B Y B Y B z
A D A A

(-) (+) (-) (-) (+)

Induccin
asimtrica

46

23
 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Sntesis EPC a partir de molculas quirales.
3. A partir de racmicos (RESOLUCIN)

B Y
A
X X (-)

B Y Y B
A A X

(-) (+)
Y B
A
(+)

47

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

RESOLUCIN
Directa: Reacciones
enantiodiferenciadoras
X

B Y
A
X X (-)

B Y Y B
A A X

(-) (+)
Y B
A
(+)

Va formacin de
diastereomeros:Reacciones
diasterereodiferenciadoras
48

24
 RESOLUCION

RACEMICOS

RESOLUCIN VIA
RESOLUCIN RESOLUCIN
FORMACIN DE
DIRECTA CINETICA
DIASTEREOMEROS

RESOLUCION
CRISTALIZACION
CROMATOGRAFICA

Quimica
Enzimatica CROMATOGRAFICA CRISTALIZACIN

Recproca

Cristalizacion Resolucion Cristalizacion- Purificacion de enantiomeros

simultanea reciproca transformacion parcialmente resueltos Clsica
asimtrica inducida

Transformacin
inducida

49

RESOLUCION
1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS
1.1. RESOLUCIN POR CRISTALIZACION

+ +
Racmico
R1 Separacin
Diastereomeros
(+)/(-) (CRISTALIZACIN)
Mezcla
diastereomeros
R

R2

= CEP
50

25
 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Sntesis EPC por FERMENTACION

Ms microorganismos
Enzimas
Microorganismo Biomasa.....
+ +
Substrato Productos
Metabolitos
Nutrientes Productos de
biotransformacin

OH Cephalosporium H H
OH acremonium H2N S
O H
HO OH CO2H O OAc
O
HO CO2H
Cefalosporina C

51

MOLECULAS QUIRALES: EJEMPLOS

Total Synthesis of (+)-Mupirocin H from D-Glucose
Sandip P. Udawant and Tushar Kanti Chakraborty*
CSIR-Indian Institute of Chemical Technology, Hyderabad 500607,
CSIR-Central Drug Research Institute, Lucknow 226001, India.
J. Org. Chem
Total Synthesis of Isofregenedadiol#
Suresh E. Kurhade, Abbas I. Sanchawala, Velayutham Ravikumar,
Debnath Bhuniya, and D. Srinivasa Reddy*,
Discovery Chemistry, Advinus Therapeutics Ltd., Quantum Towers,
Plot No. 9,Rajiv Gandhi Infotech Park, Phase-I, Hinjewadi, Pune,
411057, India. National Chemical Laboratory (CSIR), Dr. Homi
Bhabha Road, Pune, 411008, India.
Org. Let.

A Concise Route to Dihydrobenzo[b]furans: Formal Total

Concise Total Synthesis of (-)-8- Synthesis of (+)-Lithospermic Acid
Epigrosheimin
Haishen Yang, Yuzhe, Xiaoxiao Qiao, Longguan Xie, Xiaohua Xu* Joshua Fischer, G. Paul Savage, and Mark J. Coster
State Key Laboratory of Elemento-organic Chemistry, Nankai Org. Lett., 2011, 13 (13), pp 33763379
University,Tianjin 300071, China

Org. Let.

52

26