UNIVERSIDAD LAICA

ELOY ALFARO DE
MANABI
CENTRO DE ESTUDIOS DE PREGRADO
FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS

TEMA

TOLERANCIA
INMUNITARIA
AUTOR:

Pazmio Zambrano Jos David

Tutora:

Dra. Vanessa Cedeo Zaval

Materia:

Inmunologa

Curso:

4TO Semestre Paralelo A

 Manta Manab Ecuador

2017

INTRODUCCIN
Una propiedad fundamental del sistema inmunitario es su capacidad para
mediar la autodefensa frente a agresiones externas con la mnima cantidad
de dao colateral para el organismo, para ello, ste sistema cuenta con
mltiples mecanismos que permiten la destruccin y erradicacin tanto de
microorganismos como de sustancias txicas y alrgenas a las que estamos
en contacto. La capacidad del sistema inmune para evitar la destruccin de
los tejidos propios se conoce como auto-tolerancia. La tolerancia inmunitaria
puede ser definida como la falta de respuesta a un antgeno inducida por la
exposicin previa. Cuando los linfocitos son expuestos a un antgeno estos
pueden activarse y diferenciarse para producir una respuesta inmunitaria, o
bien, se pueden inactivar o eliminar dando lugar a la tolerancia. Un mismo
antgeno puede inducir una respuesta inmune o tolerancia dependiendo del
contexto en donde el mismo se presente. La tolerancia es un fenmeno
adquirido y es desencadenado desde la propia ontogenia de los linfocitos. El
proceso de reordenamiento de genes permite la generacin de un amplio
repertorio de receptores a expensas de que se generen algunos receptores
capaces de reconocer componentes propios. Para hacer frente a este
problema, el sistema inmunitario ha desarrollado diversos mecanismos para
evitar que se generen respuestas autodestructivas. En este sentido, para
mantener el estado de tolerancia el sistema inmunitario cuenta con varios
puntos de control. El primero de ellos es puesto en marcha durante la
ontogenia, cuando las clulas T y B recin generadas ponen a prueba sus
receptores de reconocimiento censando antgenos del microambiente que
los rodea. Las clulas reactivas son eliminadas por delecin o bien sufren
un mecanismo de ajuste conocido como edicin del receptor. Este proceso
se denomina seleccin negativa" o "tolerancia central".

Una vez que los linfocitos maduran y pasan a la circulacin, pueden

encontrar nuevos autoantgenos en rganos linfoides secundarios (tales
como el bazo y los ganglios linfticos) y no linfoides, proceso conocido
como tolerancia perifrica. A este nivel, el contexto en el que se presenta el
antgeno es determinante en el resultado de la respuesta. Para la activacin
de los linfocitos es necesario entonces de seales adicionales a la
proporcionada por el encuentro del antgeno, stas son generadas por
molculas conocidas como coestimuladoras, en ausencia de tales estmulos
los linfocitos se convierten en anrgicos (hiporrespondedores) o mueren. As
mismo, tambin existe un linaje de clulas CD4+ reguladoras (Treg)
denominadas naturales que han sido seleccionadas para reconocer
antgenos propios en el timo y tienen la capacidad de controlar la respuesta
autorreactiva de otras clulas para reconocer antgenos propios en el timo y
tienen la capacidad de controlar la respuesta autorreactiva de otras clulas.
Por otra parte, aun cuando los linfocitos sean activados por antgenos de
manera inapropiada existen mecanismos de retroalimentacin negativa que
permiten corregir estas fallas. Esto puede condicionar una falta de
respuesta o la alteracin de la naturaleza efectora de la respuesta a fin de
evitar la destruccin del tejido. Este mecanismo de inmunorregulacin
puede ser desencadenado por nuevas clulas, tales como clulas T
reguladoras inducidas, que frenan la respuesta inmunitaria por diversos
medios tales como la produccin de citoquinas que inhiben selectivamente
la generacin de un tipo efector en particular, por ejemplo, la interleuquina
(IL-4) bloquea la diferenciacin de clulas Th1 o Th17. A mediados de los
aos 50 se describi que la tolerancia inmunitaria era un fenmeno
adquirido, desde entonces los investigadores han tratado de describir sus
mecanismos. Solventar esta inquietud no solo satisface la curiosidad de los
inmunlogos, tiene implicaciones an mayores, permite adquirir un
conocimiento amplio acerca de cules son los mecanismos subyacentes
implicados en la perdida de tolerancia que favorece el desarrollo de
enfermedades autoinmunes, responde al por qu? en algunos casos la
respuesta inmunitaria es exacerbada, tal y como es, el caso de las
enfermedades de hipersensibilidad y como es que en el cncer ciertos tipos
logran evadir el ataque inmunitario al igual que lo hacen algunos patgenos.
Descifrar los mecanismos subyacentes en el proceso de tolerancia puede
tener un efecto beneficio en el desarrollo de alternativas teraputicas para
estas enfermedades. En esta oportunidad se har una descripcin general
de los mecanismos que median tolerancia y se describir como la falla de
estos mecanismos conduce al desarrollo distintas patologas, tales como las
enfermedades autoinmunes.

DESARROLLO
La tolerancia inmunitaria se trata de un estado de ausencia de reactividad
especfica para antgenos concretos que se adquiere de forma activa. La
ms importante es la autotolerancia que permite que el sistema inmune de
un individuo no ataque a las clulas de su propio organismo.

Los mecanismos de tolerancia pueden establecerse a nivel central, durante

la gnesis y diferenciacin de las clulas (timo en clulas T y mdula sea
en clulas B) y a nivel perifrico, sobre clulas adultas.

La tolerancia establecida a nivel central sobre los linfocitos B en la mdula

sea es menos efectiva que la realizada sobre los linfocitos T en timo. Se
considera que la presencia de un pequeo nmero de linfocitos B levemente
autorreactivos es normal, no obstante, stos permanecen inactivos por la
falta de colaboracin de los linfocitos Th2.

Hay diversos rasgos que diferencian lo extrao de lo propio. En primer lugar,

en el rgano linfoide primario (OLP), donde se originan los linfocitos
antgeno especficos, todo lo que hay es propio, por lo que la clula que
reconoce antgeno en OLP es autorreactiva. En segundo lugar, lo propio
tiene una concentracin alta y constante, mientras que lo extrao tiene una
concentracin que aumenta rpidamente en rganos linfoides secundarios
(OLS). Hay excepciones a esta regla; por ejemplo, las hormonas son
molculas propias cuyos niveles pueden oscilar rpidamente, y tal vez esto
tenga que ver con la alta incidencia de enfermedades autoinmunes en las
que el ataque se dirige especficamente contra glndulas endocrinas. En
tercer lugar, lo extrao siempre es presentado por APC con capacidad
coestimuladora que han sido activadas a travs de sus receptores para
patrones moleculares asociados a patgenos (PAMP). Sin embargo, lo
propio es presentado en la mayora de las ocasiones por APC sin seales
coestimuladoras. La estimulacin de receptores de PAMP de las APC
determina su capacidad coestimuladora y el tipo de respuesta inmune que
se producir frente a los antgenos presentados.

1. Mecanismos que mantienen la tolerancia frente a los antgenos

propios

El sistema inmune puede reaccionar contra cualquier estructura molecular

para luchar contra cualquier posible microorganismo. Los receptores que
coordinan esta respuesta son los anticuerpos expresados en la superficie de
clulas B como receptores (BCR) y los receptores para el antgeno de
clulas T (TCR). La generacin de estos receptores se produce por un
proceso gentico muy caracterstico de los precursores linfoides
denominado recombinacin somtica de segmentos gnicos. Este
mecanismo es capaz de generar una gran diversidad de secuencias de
aminocidos en la regin variable de los BCR o TCR que permiten
interaccionar o reconocer a billones de estructuras tridimensionales o
antgenos. Entre estas estructuras reconocibles se incluyen antgenos
propios del organismo, por lo que se generan clulas autorreactivas.

Existen, una serie de controles sucesivos y complementarios que protegen

de la autorreactividad capaz de generar autoinmunidad, sin interferir con la
capacidad del sistema inmune para responder frente a antgenos extraos
procedentes del exterior, como los agentes infecciosos, o del interior como
las clulas tumorales. Los linfocitos T y B estn sujetos a mecanismos de
tolerancia central y perifricos. Para que la autoinmunidad se produzca
deben concurrir una serie de fracasos en cadena de los mecanismos de
seguridad que mantienen la tolerancia contra los antgenos propios.

La tolerancia inmunolgica puede ser central o perifrica

Un elemento a tener en cuenta del sistema inmune es la presencia de

receptores especficos para el antgeno en las clulas inmunocompetentes.
Hasta hace unos aos existan dos hiptesis para explicar esta
especificidad: La teora "instructiva", segn la cual los antgenos seran los
encargados de moldear sus propios receptores, y la teora "selectiva", en la
que los receptores especficos estaran preformados y el antgeno elegira el
ms adecuado. Aunque muchos datos experimentales sugeran que la
teora selectiva era la correcta, una crtica esencial era que, debido al gran
nmero de antgenos, prcticamente todo el genoma estara dedicado a la
sntesis de receptores antignicos. En la realidad los estudios de Tonegawa,
que explicaban cmo era posible la generacin de un elevado nmero de
receptores especficos mediante un limitado nmero de genes (fragmentos
gnicos), se confirm la teora selectiva.

Tolerancia central:

Se refiere a la eliminacin de los clones de linfocitos T y B durante su

maduracin en los rganos linfoides centrales; el timo para las clulas T y la
mdula sea para las clulas B.

El proceso de eliminacin se denomina delecin clonal. Las clulas mueren

por apoptosis (muerte celular programada).

Tolerancia perifrica:

Es el conjunto de mecanismos que silencian a las clulas B y T que se

escapan al control de la tolerancia central. Estos mecanismos operan en los
tejidos perifricos.
 Vas de la tolerancia

No existe ningn criterio, marcador o parmetro para distinguir un antgeno

propio de un extrao. La tolerancia se adquiere naturalmente como se
demuestra a lo largo del desarrollo embrionario y las primeras semanas de
vida neonatal; en las que los animales no tienen desarrollado el SI y son
susceptibles de adquirir tolerancia.

Terneros dicigotos que pueden aceptar injertos del otro gemelo

durante toda la vida.
Infecciones virales en vida fetal, por la persistencia a largo plazo del
virus en el organismo, eludiendo el ataque del sistema inmunitario.

El periodo de aprendizaje de lo propio est limitado en el tiempo a pocas

precoces de la vida, perinatales (o situaciones biolgicas que las mimeticen
como la constitucin postirradiacin y/o tratamiento inmunosupresor), de
forma que todos los antgenos presentados en estos periodos devienen
propios. La tolerancia adulta es solo un recuerdo de la tolerancia fetal.
Las vas de tolerancia son:

a. Aborto clonal: Los Linfocitos B inmaduros que encuentran por primera

vez un antgeno, son especialmente tolerantes a ese antgeno en
concentracin baja. Se aborta la maduracin normal del LB, de modo
que no es capaz de responder, ms adelante, al antgeno.
b. Agotamiento clonal (deleccin clonal): La estimulacin repetida con
un antgeno T - independiente puede eliminar todos los clones de clulas
B maduros, que evolucionan a clulas plasmticas de vida corta. Otro
ejemplo es la eliminacin de los linfocitos B autorreactivos durante la
vida fetal, o la seleccin positiva y negativa del 95% de los timocitos en
el timo, en estadio doble positiva (CD4+, CD8+).
c. Deleccin funcional (anerga clonal): Los mecanismos de anergia
clonal incluyen:
Las seales inhibidoras de las CPA o de los LT con MHC-II que
pueden actuar como CPA sobre otros LT.
El reconocimiento de los antgeno por los LT CD8 en ausencia de LT
CD4+ induce tolerancia. As, la tolerancia es un proceso que depende
de los LT CD4+ cooperadores (accin de LTs en respuesta a Ag T-
dependiente cuando se administra por va digestiva).
Otra alternativa es la ignorancia clonal o tolerancia negativa a lo
propio (recesiva) por falta de clulas necesarias ( la respuesta de LB
a Ag T-dependiente necesita de LTh y sin ellos no hay respuesta).
d. Ignorancia clonal: clones de linfocito T o B autorreactivos
potencialmente funcionales, pero que no llegan a activarse porque el
auto-antgeno est en muy pequea cantidad (ejemplo: idiotipos de Ig o
de TCR) o est secuestrado en rganos inmunolgicamente
privilegiados.

La tolerancia a un antgeno suele ser incompleta porque slo hay deleccin

de algunos aspectos de la respuesta inmunitaria. La tolerancia puede
significar que se retarde o sea menos eficaz la respuesta secundaria a un
Ag, y el cambio de clase de IgM a IgG sea menos eficaz o se produzcan
menos Ac.
 CARACTERSTICAS GENERALES DE LA TOLERANCIA

1. TIEMPO DE INDUCCIN Y MADURACIN.

Los LT de bazo y timo se hacen prontamente tolerantes a los Ags T-
dependientes (pocas horas), pero necesitan de al menos 4 das para los
LB.
Los antgeno T-independientes tienden a causar tolerancia de las clulas
B ms rpidamente que en los LT.
Los LT mantienen la tolerancia a Ag T-dependiente (es la que se
mantiene durante ms tiempo).
La mayora de las clulas B requieren in vivo la ayuda de las clulas T,
en ltima instancia la respuesta humoral y su correspondiente tolerancia
tendra una cintica determinada por el estado de capacidad de
respuesta de los linfocitos T.

2. DOSIS DE ANTGENO.

Dosis muy altas o muy bajas del antgeno pueden inducir estado de
tolerancia, existiendo lo que se denomina como zona de tolerancia a dosis
bajas y zona de tolerancia a dosis altas. Por lo tanto, a la hora de la
vacunacin es esencial ajustar correctamente las dosis para lograr el efecto
deseado.
La existencia de la zona de tolerancia a dosis bajas se puede aprovechar
clnicamente para la desensibilizacin alrgica: se inyecta al individuo dosis
repetidas a baja concentracin del alrgeno para el que est sensibilizado;
con ello se puede inducir tolerancia a las dosis normales de dicho alrgeno,
evitando los sntomas de esa hipersensibilidad inmediata.

La dosis de Ag es 100-1000 veces mayor en LB que en LT. Est necesidad

de una dosis ms alta para los LB disminuye cuando se produce una unin
con alta avidez entre LB y tolergeno, como las reacciones de alta afinidad
o de Ag multivalentes.

En principio, es necesario una dosis alta de Ag, pero tambin se consigue

tolerancia con dosis muy pequeas y la intervencin de LTs (responden a
[Ag] menores que los LTh); sin embargo, esta forma de tolerancia es parcial
y slo tienen efectos sobre algunos linfocitos.

3. VA DE ENTRADA.

Las rutas de entrada que mejor inducen tolerancia son las de administracin
oral y la intravenosa.

La tolerancia oral puede que haya evolucionado para evitar

reacciones contra protenas ingeridas necesarias para la nutricin.
La administracin intravenosa tiene ms probabilidades de inducir
tolerancia que la subcutnea.

4. ESTADO DEL ANTGENO.

Los antgenos solubles inducen mejor la tolerancia que los articulados.

Parece que ello se debe a que cuando son engullidos por las clulas
presentadoras, stas no se activan, por lo que no expresan molculas
coestimulatorias como la B7. Cuando estas APC presentan el antgeno a los
linfocitos T, stos no reciben esa segunda seal, lo que induce el estado de
anergia clonal.

Este hecho se est intentado aprovechar a la hora de disear vacunas

contra alergias o enfermedades autoinmunes, administrando formas
solubles del alrgeno o autoantgeno.
5. PERSISTENCIA DEL ANTGENO

Los antgenos deben estar presentes de forma continua para mantener el

estado de tolerancia, como los contactos sucesivos con microorganismos
comensales.

6. ESPECIFICIDAD

La tolerancia se desarrolla para ciertos determinantes antignicos y no para

Ag concretos. Esto puede ocasionar tolerancia frente a una variedad de Ag
distintos si la clula T se hace tolerante a un determinado determinante
antignico compartido por estos antgenos.

7. DURACIN
La tolerancia de los LT es ms persistente que la de los LB.
Cuando la tolerancia se debe a deleccin clonal, la recuperacin est
relacionada con el tiempo necesario para regenerar linfocitos
maduros a partir de la poblacin de clulas primordiales.
Cuando la tolerancia se debe a un bloqueo de las clulas B, la
transferencia de LB a un medio sin Ag, conduce a una perdida rpida
de tolerancia. En un animal timectomizado se comprob que la
inmunidad y tolerancia a antgeno T-independientes depende de los
Linfocitos B y no de los Linfocitos T.

INDUCCIN DE TOLERANCIA ARTIFICIALMENTE

La tolerancia puede inducirse artificialmente por diversos mtodos:

a. Induccin de tolerancia en huspedes recin nacidos, mediante la

inoculacin de clulas alognicas autorrenovables (clulas de mdula
sea). Este mtodo es efectivo en adultos despus de regmenes
inmunosupresores (irradiacin, frmacos Ac): quimerismo
hematopoytico.
b. Por medio de Ac monoclonales dirigidos contra CD4 y CD8 de clulas T.
Con este mtodo se puede conseguir tolerancia a aloinjertos cutneos,
al eliminar a los LT reactivos.
c. Administracin de Ag proteicos solubles en forma desagregada:
LT de timo y bazo alcanzan la tolerancia con dosis ms bajas y en
menos horas que los LB.
La tolerancia de los LB requiere mayor dosis y ms horas.
 Las clulas B inmaduras son 100 veces ms susceptibles a la
induccin de tolerancia que los LT. El mecanismo es por perturbacin
del BcR de membrana.
d. La tolerancia de los LT es principalmente por agotamiento clonal.
e. Los Ag T-independiente tienden a metabolizarse lentamente in vivo y
producen tolerancia duradera de los LB, si se usa una dosis grande de
Ag (bloquean los Rc de superficie de las AFC).
f. Presencia de Ac anti-idiotipo contra las IgM de membrana de los LB
(entrecruzamiento de Rc) produce una tolerancia parcial al Ag.
g. Tolerancia inducida por transferencia de clulas veto o LTs (subpoblacin
de LTh2). Ests clulas secretan IL-10 que suprime la actividad de los
LTh1 (inmunidad celular).
h. Mantenimiento de la tolerancia: la persistencia del Ag desempea un
papel principal para mantener la tolerancia. La capacidad de respuesta
aparece cuando la [Ag] baja.

Mecanismos de las enfermedades autoinmunes

Antgenos propios secuestrados durante la gestacin: Los linfocitos nunca

han tomado contacto con estos antgenos, ya que se trata de protenas
localizadas en zonas donde los linfocitos no pueden acceder. Los
reservorios de estos antgenos son el cristalino y los tbulos seminferos (en
la cabeza del espermatozoide que nunca se expone a los linfocitos). Es
probable que las uvetis postraumticas y las orquitis tras una vasectoma
se deban a respuestas inmunitarias dirigidas contra estos antgenos
secuestrados.

Mimetismo antignico: Se basa en la semejanza de eptopos extraos con

antgenos propios. Un ejemplo es la enfermedad reumtica, en la cual se
produce endocarditis por una previa amigdalitis que forma inmunoglobulinas
las cuales pueden unirse a una protena de la membrana de las vlvulas
cardacas.

Anticuerpos circulantes:

Antinucleares (ANA, Antihistonas, anti-Sm, etc.).

Anti- mitocondriales (AMA).
Anti-factor intrnseco.
Anti-clulas B pancreticas.
 Anti-adrenales.
Anti-Tiroglobulina, anti-TPO.

Prdida de la tolerancia perifrica

Prdida de la anergia de los linfocitos T: Si las clulas presentadoras de

antgenos son inducidas a expresar molculas coestimuladoras del tipo B7-
1 y a secretar linfocinas como IL-12, se proporcionan las seales del
antgeno para una mayor co-estimulacin, necesarias para que se produzca
la respuesta inmunitaria. Por lo tanto, se perdera la anergia de las clulas T
autorreactivas.

Fracaso de la muerte celular inducida por activacin: Un defecto en la

va de apoptosis Fas-ligando Fas, hace que las clulas T autorreactivas no
entren en apoptosis y proliferen en los tejidos perifricos.

Prdida de la supresin mediada por clulas T: La regulacin de las

clulas T autorreactivas puede verse alterada por la prdida de las clulas T
supresoras. Sin embargo, es una teora difcil de demostrar. Actualmente se
est investigando un tipo de clulas T, las clulas T CD4+ que podran
inhibir la proliferacin de otras clulas T especficas de antgenos y por tanto
contribuir en la autoinmunidad humana.

Simulacin molecular: Se producen reacciones lesivas a los tejidos debido

a que algunos agentes infecciosos tienen eptopos idnticos a los de
algunos autoantgenos. Por lo tanto, las reacciones inmunitarias dirigidas a
estos microorganismos tambin afectarn a los autoantgenos.

Activacin linfocitaria policlonal: Si los clones autorreactivos anrgicos

son estimulados por mecanismos independientes de los antgenos, puede
producirse una reaccin autoinmune. Algunos productos microbianos,
superantgenos, pueden activar clones mltiples de clulas T CD4+ por
unin con las molculas MHC II y determinadas cadenas del receptor Vb de
las clulas T. Algunas de las clulas B y T estimuladas de forma policlonal
son autorreactivas.

Liberacin de antgenos secuestrados: algunos antgenos que se

mantienen secuestrados y separados del sistema inmune durante el
desarrollo, no inducen autotolerancia. Es el caso de los espermatozoides o
los antgenos del cristalino, si un traumatismo liberase dichos autoantgenos
se podra producir autoinmunidad.

Exposicin a crpticos propios y propagacin de eptopos: la estructura

molecular de algunos autoantgenos evita la exposicin de determinados
autoeptopos a las clulas T en desarrollo, por lo que stas no se hacen
tolerantes a dichos eptopos crpticos. Si como consecuencia de una
alteracin molecular de los autoantgenos, estos eptopos se hacen
reconocibles en la vida postnatal, las clulas T reaccionarn ante ellos y
provocarn autoinmunidad.

Factores genticos en la autoinmunidad

No se sabe exactamente cules son los mecanismos por los que

determinados genes predisponen a la autoinmunidad, pero al menos dos,
pueden explicar esta asociacin:

Las clulas colaboradoras CD4+ son activadas por antgenos peptdicos

unidos a molculas MCH II (complejo mayor de histocompatibilidad tipo
II). Un alelo de clase II unido a un autoantgeno determinado puede
facilitar una respuesta autoinmunitaria.
Los antgenos MHC influyen en la deleccin clonal de las clulas T
autorreactivas en el timo. Como este proceso depende de la elevada
afinidad de unin entre los receptores de las clulas T y los
autoantgenos presentados por las molculas MHC II, si un alelo MHC
presenta mal un autoantgeno, el clon correspondiente de clulas T
autorreactivas no ser eliminado. Las personas que hereden las MHC II
de este tipo tendrn ms riesgo de padecer autoinmunidad.

Agentes microbianos en la autoinmunidad

Existen multitud de microorganismos que pueden desencadenar la

autoinmunidad a travs de diferentes vas que ponen en marcha reacciones
autoinmunitarias:

Los virus y algunos otros microorganismos pueden tener eptopos

capaces de mantener relaciones cruzadas con determinados
 autoantgenos. Por ejemplo entre algunos Coxsackievirus y el
antgeno cido glutmico descarboxilasa de las clulas de los islotes.
Las infecciones microbianas, adems de producir necrosis e
inflamacin, pueden activar las molculas de co-estimulacin que se
encuentran en las clulas presentadoras de antgenos, induciendo a
la prdida de anergia de las clulas T. La respuesta inflamatoria
adems puede facilitar la presentacin de antgenos crpticos y por
consiguiente la propagacin de eptopos.
Los superantgenos y otros productos microbianos pueden activar a
una gran cantidad de linfocitos T y B, algunos de los cuales pueden
ser autorreactivos.

Patogenia de las enfermedades autoinmunes

Aparicin de Ag secuestrados o ausentes en el perodo neonatal: este

fenmeno tiene lugar debido a que hay algunas clulas y protenas que no
se encuentran en el perodo prenatal, ya que se forman ms tarde (mielina,
cristalino, espermatozoides, etc). Ante un traumatismo, por ejemplo en el
cristalino, podra romperse y liberarlas, desencadenando una respuesta
inmune contra ellas.

Activacin de Ag ocultos o neoantgenos por causas externas: normalmente

suele ser causado por microorganismos. Puede ocurrir:

Activacin policlonal de linfocitos B, en infecciones por el virus de

Epstein Barr.
Modificacin de haptenos autoantgenos o sus vehculos, por
tirotixicosis, anemias hemolticas autoinmunes asociadas a frmacos,
lupus eritematoso sistmico (LES).
Reacciones cruzadas por mimetismos antignicos, por colitis
ulcerosa, fiebre reumtica, etc.
Expresin de nuevos antgenos por dao celular debido a virus,
transformacin neoplsica o por alteraciones genticas.
Autoanticuerpos revelados en Enfermedades Infecciosas (Anticuerpo
Wasserman antimitocondrias, malaria, lepra, LES, hepatitis).
La causa de algunas enfermedades autoinmunitarias es una reaccin
inmune ante autoantgenos, sin embargo en algunos casos no ha podido
demostrarse.

Podemos distinguir las enfermedades autoinmunitarias que afectan a un

rgano o a un tipo celular nico: Pondremos como probables las que son
causadas casi con toda seguridad por reaccin ante autoantgenos y como
posibles las que no se saben ciertamente.

PAPEL DE LAS CLULAS T REGULADORAS EN INFECCIONES

VIRALES

El papel patognico de las Treg durante las infecciones virales crnicas ha

sido considerado, especialmente en aquellas donde ha fracasado el
desarrollo de vacunas o donde las vacunas existentes no son 100%
efectivas, ejemplo de ello es la infeccin por el VIH, VHC y VHB. Durante
las infecciones virales agudas autolimitadas, ocurre una respuesta de
linfocitos T CD8 vigorosa, que conduce a la eliminacin viral, sin embargo
muchos virus producen infecciones persistentes a pesar de la respuesta
constante y vigorosa de esta subpoblacin celular, lo que probablemente
involucrara a las Treg como principales responsables de la persistencia
viral. Aunque el papel de estas clulas pudiera ser beneficioso debido a que
limitara el dao tisular, ellas tambin pudieran inhibir la funcin de las
clulas efectoras especficas y favorecer la persistencia de patgenos, de
hecho ha sido considerado como uno de los mecanismos de escape de la
respuesta inmune utilizado por diversos patgenos que generan infecciones
crnicas persistentes.

Existen varios modelos mridos de infeccin crnica, donde las Treg juegan
un papel importante para su persistencia, ejemplo de ello es el virus Friend
(FV), donde las Treg CD4+CD25+ suprimen las funciones efectoras y la
produccin de IFN-g por las T CD8+ especificas, de igual manera ocurre en
el modelo mrido de infeccin por el virus del herpes simple (HSV), donde
se evidencia supresin de la respuesta CTL especifica por linfocitos T
CD4+CD25+ y la deplecin de estas clulas restaura la respuesta CD8+
especfica y la generacin de clulas T CD8+ de memoria. En el caso de
infecciones crnicas en humanos, el papel de las Treg (tanto T CD4+ como
CD8+) se ha puesto en evidencia en diversos modelos, tal es el caso de la
infeccin por virus hepatotropos (VHC y VHB), VIH y HTLV.

Dentro de los factores responsables de la supresin y de la respuesta

antiviral inapropiada, se encuentra la modulacin de la expresin de PD-1
en las clulas virus especfica y la presencia de citocinas inhibitorias como
IL-10, provenientes probablemente de CDs y de las Treg. Evidencias
recientes indican que el bloqueo de la interaccin de PD-1 con su ligando
(PDL-1), restaura la respuesta T virus especfica, mientras que el bloqueo
de IL-10 resulta en la resolucin de la infeccin crnica en modelos
animales como el de la coriomeningitis linfoctica mrida experimental.

Infeccin por el VIH

La disfuncin de las clulas T es la caracterstica principal de la infeccin

por el VIH, explicado en parte por la presencia de las clulas Treg; las
cuales inhiben la funcin tanto de linfocitos T CD4+ como T CD8+ antgeno
especficas, esta inhibicin es evidenciada por una reduccin de la
capacidad de produccin de IFN-g, de la proliferacin celular y de la
actividad citoltica. La funcin supresora de las Treg durante la infeccin por
el VIH es dependiente del contacto y no de la presencia de IL-10 y TGF-b, y
se ha descrito que puede ser inducida por antgenos del VIH, que conducen
a la proliferacin y desarrollo de Treg antgeno especficas.

No existen dudas de su presencia durante la infeccin por el VIH, sin

embargo existen resultados contradictorios en relacin con su significado
durante la infeccin y evolucin de la enfermedad. Algunos autores indican
que su presencia pudiera ms bien tener un efecto beneficioso ya que
pudiera controlar el estado de activacin crnica, mientras que otros
muestran que un reclutamiento importante de estas en los ndulos
linfticos, y su presencia en este microambiente, suprime la actividad
citoltica virus especficas, contribuyendo as a la ineficiencia de la respuesta
inmune sobre este virus; un hallazgo que apoya este punto de vista es que
en pacientes progresores hacia la fase de SIDA, se ha encontrado niveles
elevados de TGF-b1 en los tejidos linfoides, en comparacin con los no
progresores, lo que pudiera contribuir con la expansin y maduracin de
Treg en estos tejidos.

Otro hallazgo que soporta estos resultados, es que los ndulos linfticos de
pacientes sin tratamiento, tienen un elevado porcentaje de CDs inmaduras,
implicndolas en el desarrollo de Treg durante la infeccin por VIH.

Dentro de los factores que pudieran estar involucrados sobre este fenotipo
inmaduro de las CDs y en la generacin de las Treg, son los antgenos del
virus, como por ejemplo Vpr que acta sobre las CDs, inducindolas a
permanecer en estado de inmadurez, asociado a una disminucin de la
expresin de molculas coestimuladoras sobre las CDs, as como tambin a
una reduccin de la produccin de IL-12 e incremento en la produccin de
IL-10 y de IDO . Por otro lado la exposicin de CDs a gp120 o partculas
virales inactivadas, promueve una funcin inapropiada de las CDs,
favoreciendo el desarrollo de Tr1 que a su vez inhiben la respuesta efectora
anti-VIH.

Antgenos del VIH tambin promueven la maduracin de linfocitos Treg

CD8+ productoras de TGF-b, y son capaces de suprimir la respuesta T
efectora de manera antgena no especfica. As, la frecuencia de Treg
CD8+/IL-10+/PD-1+ virus especfica, incrementa en pacientes VIH positivos
conforme progresa la enfermedad y se asocia con incapacidad citoltica de
las CD8+ efectoras, la importancia en la patognesis de la infeccin es que
su deplecin promueve la recuperacin de la respuesta efecto.

Reportes recientes han sugerido que el VIH puede aportar una seal de
sobrevivencia y proliferacin para las clulas Treg. En un modelo in vitro se
observ que la exposicin de las Treg al VIH inactivado indujo incremento
en Treg en una manera dependiente de gp120, mostrando ventajas de
sobrevivencia sobre las clulas T efectoras. Esta ventaja podra proteger las
clulas Treg de la destruccin en los tejidos linfoides en donde la replicacin
viral ocurre a tasas elevadas. Por otro lado el VIH no infecta clulas Treg, lo
cual pudiera representar un mecanismo de proteccin para la replicacin
viral, mecanismo que se ha sugerido como dependiente de la expresin de
Foxp3, interfiriendo con el promotor para la replicacin del virus dentro de
las clulas Treg. Esto pudiera prevenir selectivamente la muerte celular de
las Treg y contribuir potencialmente con la inmunosupresin generalizada
observada en los pacientes infectados con VIH.
Conclusiones:

El descubrimiento de la tolerancia hace 50 aos y la posterior

caracterizacin de las clulas Treg ha permitido grandes avances en el
entendimiento de los mecanismos de regulacin fisiolgica de la respuesta
inmune y su contribucin en el desarrollo de mltiples enfermedades, dentro
de las que se destacan las infecciones crnicas.

La disfuncin de las Treg reportada durante la persistencia crnica de

patgenos, es un hecho conocido y esta desregulacin no es mera
coincidencia, sin embargo no se tiene claro si estas clulas son la causa o
la consecuencia de la permanencia de agentes infecciosos y del continuo
desafo antignico, por lo que es difcil predecir si su manipulacin pudiera
ayudar a resolver la infeccin crnica. De all, que la importancia del estudio
de su participacin en la evolucin e inmupatogenia de los procesos
infecciosos crnicos es fundamental para identificar los puntos especficos
de su intervencin en la respuesta inmune por un lado y por el otro
establecer en lo posible, diferencias en el reconocimiento antignico
dependiente de las poblaciones celulares Treg y los linfocitos T efectores,
que permitan su manipulacin oportuna.

Sin embargo debe tenerse presente que cualquier terapia diseada para
mitigar la funcin de las Treg durante un cuadro infeccioso debe ser
transitoria y compatible con el establecimiento de inmunidad especfica para
el parsito. Comprender el papel de las Treg durante las infecciones
crnicas, pudiera contribuir al diseo de nuevas estrategias teraputicas
destinadas a manipular su funcin in vivo para favorecer la resolucin de la
enfermedad.
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