E 36-371-A-10

Farmacologa de los opioides

D. Fletcher

Los opioides se emplean como analgsicos en el dolor agudo y crnico. Su accin est
mediada por una interaccin con cuatro receptores especficos. La biologa molecular, la
fisiologa de la nocicepcin y la gentica han permitido avanzar en la comprensin de la
interaccin opioides-sistema nervioso central y perifrico y precisar el impacto del
polimorfismo gentico. La farmacologa clsica permite clasificar los diferentes opioides
segn la naturaleza de su interaccin con los receptores. Las nuevas molculas opioides
son escasas; la futura disponibilidad del tapentadol representa la primera innovacin
desde hace mucho tiempo. Sin embargo, se han desarrollado nuevas vas de
administracin, como las vas transmucosa, transcutnea pasiva y por iontoforesis. La
accin comn a todos los opioides sobre el sistema nervioso central expone a los
pacientes a un efecto sedativo, un efecto depresor respiratorio, una accin psicoafectiva y
una hiperalgesia. Los otros efectos secundarios incluyen nuseas y vmitos,
estreimiento, retencin urinaria, broncoconstriccin y depresin de la tos. Los
antagonistas de accin perifrica ofrecen una accin preventiva sobre los efectos
digestivos. El uso mucho ms amplio de los opioides a largo plazo expone a un aumento
de su empleo inadecuado. Los opioides constituyen una familia de analgsicos de
referencia empleados tanto en la anestesia como en el tratamiento del dolor agudo y
crnico.
2011 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Opioides; Anestesia: Dolor agudo; Dolor crnico; Farmacologa

Plan Accin cardiovascular 11

Accin sobre el tubo digestivo 11
Accin sobre el ojo 11
Resea histrica 1
Accin sobre el aparato urinario y las vas biliares 11
Estructura general de los opioides y clasificacin 2 Accin sobre el feto 11
Mecanismos y sitios de accin de los opioides 2 Opioides e inmunidad 11
Familia de los receptores opioides 2 Uso clnico 12
Receptor opioide 3 Resea general 12
Receptores opioides j, d y ORL1 3 Agonistas opioides empleados para la anestesia 12
Otros efectores de los opioides endgenos 4 Agonistas opioides empleados para la analgesia 15
Receptores oligmeros 4 Antiopioides 19
Endomorfinas 4 Conclusin 20
Polimorfismo gentico y accin de los opioides 4
Mecanismos de la analgesia opioide 7
Afinidad, eficacia, actividad intrnseca 7
Mecanismos de accin celular 7 Resea histrica
Analgesia perifrica y sistema inmunitario 7
Los efectos del opio probablemente se conocen desde
Desensibilizacin, internalizacin y secuestro
hace ms de 5.000 aos antes de Cristo, poca en la
de los receptores opioides 8 cual los sumerios cultivaban la adormidera para extraer
Receptores morfnicos perifricos 8 de ella el opio con fines religiosos y medicinales. Habr
Control de la analgesia opioide a nivel medular que esperar a 1817 para extraer el principio activo del
y del tronco cerebral 8 opio, que se llam morfina en referencia al dios del
Propiedades farmacodinmicas de los agonistas sueo, Morfeo. Algunos aos ms tarde se aisl la
opioides 8 codena del opio. En la segunda mitad del siglo XIX, se
Accin sobre el sistema nervioso central 8 comenz a emplear la morfina durante intervenciones
Accin respiratoria 10 quirrgicas durante la guerra entre Francia y Prusia y

Anestesia-Reanimacin 1
E 36-371-A-10 Farmacologa de los opioides

durante la guerra civil estadounidense. En 1901, el Cuadro I.

japons Katawata inyect morfina en el espacio suba- Clasificacin de los diferentes opioides.
racnoideo. Durante la primera mitad del siglo XX, han Origen del opioide Propiedad Actividad
aparecido los diferentes opioides agonistas y agonistas-
Naturales Agonistas puros Alta
antagonistas sintticos como la N-alil-norcodena, la
metadona o la N-alil-normorfina. Morfina Morfina Morfina
Codena Fentanilo Fentanilo
Tebana Hidromorfona Hidromorfona

Estructura general Noscapina

de los opioides y clasificacin Semisintticos

Herona
Agonistas parciales
Buprenorfina
Intermedia
Buprenorfina
Opioide es el trmino empleado para definir cual- Derivados Nalbufina
quier sustancia endgena o sinttica que produce de la tebana
efectos similares a la morfina y que se bloquea por un Dihidromorfona
antagonista. El trmino opiceos, ms antiguo, hace
Sintticos Agonista- Dbil
referencia a las sustancias morfnicas sintticas que
antagonistas
poseen una estructura no peptdica.
Benzomorfanos Pentazocina Codena
El opio contiene numerosos alcaloides naturales como
Fenilpiperidinas Nalbufina Dextropropoxifeno
la morfina, la codena, la tebana, la noscapina y la
(fentanilo y deriva-
papaverina. Esta ltima es un relajante de las fibras
dos, petidina,
musculares lisas, mientras que los otros poseen propie- meperidina)
dades analgsicas de distinta importancia. La estructura
Difenilpropilamina
de la morfina se determin en 1902. Es un derivado (metadona)
fenantreno que posee dos anillos planos y dos anillos
alifticos que le otorgan una estructura en T. Algunas Actividad mixta
sustituciones sobre grupos hidroxilos o nitrogenados Petidina
permiten constituir nuevas molculas anlogas a la Tramadol
morfina (Fig. 1). Tapentadol
Los opioides pueden clasificarse en funcin de su
Actividad mixta: un opioide con otro mecanismo de accin que explica
estructura qumica. Desde hace aos, se han producido su accin analgsica.
y estudiado numerosos compuestos semisintticos
(originados por modificacin qumica de la morfina) y
sintticos. As, se pueden clasificar a los opioides en Mecanismos y sitios
sustancias naturales, semisintticas y sintticas (Cua-
dro I). Los opioides tambin pueden clasificarse en de accin de los opioides
funcin de su accin farmacolgica sobre los diferentes
receptores: agonistas puros, agonistas dbiles, agonistas Familia de los receptores opioides
parciales y agonistas-antagonistas, y de su actividad ms La definicin de los receptores opioides fue farmaco-
o menos potente (Cuadro I). lgica hasta 1992, gracias al uso de ligandos de alta
afinidad. Ms tarde, cuatro equipos efectuaron, en el
ratn o en la rata, la clonacin de los receptores d [2],
j [3] y [4]. La farmacologa de los opioides est basada
ahora en los datos de las clonaciones y de las estructuras
Posicin 17 N-CH3 moleculares obtenidas en relacin con estos receptores
opioides [5]. Los receptores opioides forman parte de la
familia de los receptores acoplados a una protena G.
Todos ellos poseen una parte C-terminal intracelular y
una N-terminal extracelular con siete dominios trans-
membrana (Fig. 2). La familia de los receptores opioides
incluye cuatro miembros: (tambin llamado mu, MOP,
HO O OH
Posicin 6 MOR u OP3), d (tambin llamado delta, DOP, DOR u
Posicin 3
OP1), j (tambin llamado kappa, KOP, KOR u OP2) y un
Morfina cuarto receptor, el receptor de tipo opioide 1 (ORL1)
Nombre del Otras (tambin llamado NOP, N/OFQ u OP1) (Cuadro II). Estos
Radical y posicin
opioide Modificaciones receptores se activan mediante ligandos peptdicos
endgenos. Se puede obtener una informacin actuali-
3 6 17 zada sobre la farmacologa de estos receptores en algu-
Morfina -OH -OH -CH3 nas pginas web (www.iuphar.org). Los cuatro receptores

Herona -OCOCH3 -OCOCH3 -CH3 estn ampliamente distribuidos en el sistema nervioso
Hidromorfona -OH =O -CH3 (a)
Codena -OCH3 -OH -CH3
(a) (b)
Oxicodona -OCH3 =O -CH3
Nalbufina
Buprenorfina
Naloxona
-OH
-OH
-OH
-OH
-OCH3
=O
-CH2
-CH2
-CH2CH=CH2
(a) (b)

(a) (b)
(a) (b)
Punto fundamental
Naltrexona -OH =O -CH2
La biologa molecular, la fisiologa de la
nocicepcin y la gentica han permitido
Figura 1. Estructura de la morfina y de los opioides derivados
profundizar la comprensin de la interaccin
de la morfina (segn [1]). Los nmeros 3, 6 y 17 se refieren a la
opioides-sistema nervioso central y perifrico y
posicin del radical en la molcula de morfina tal y como lo
indican. (a) Unin simple entre C7 y C8. (b) OH aadido en C14. precisar el impacto del polimorfismo gentico.

2 Anestesia-Reanimacin
 Farmacologa de los opioides E 36-371-A-10

N-terminal Receptor opioide

BEC1 BEC2 BEC3
En el animal, el receptor est claramente identificado
como el receptor implicado en el efecto analgsico de los
opioides. En el ratn knock-out para el receptor tras
delecin del exn 2, el efecto analgsico de la morfina-6-
glucurnido (M6G) est totalmente suprimido [7]. No
TM TM TM TM TM TM TM obstante, los ratones knock-out con delecin del exn
1 2 3 4 5 6 7 1 presentan un fenotipo ligeramente diferente con
mantenimiento del efecto analgsico de la M6G y de la
herona [8]. Los estudios que han utilizado oligonucleti-
dos antisentido han permitido observar la gran heteroge-
BIC1 BIC2 BIC3 neidad de los receptores , resultado del splicing
alternativo del cido ribonucleico (ARN) transcrito [5].
Durante este splicing, algunas secuencias del ARN mensa-
C-terminal
jero no se conservan. Se pueden producir diferentes
combinaciones de exones, lo que conduce a diferentes
Figura 2. Estructura del receptor opioide (segn [6]). BIC: protenas a partir de un mismo gen. De esta forma, se
bucle intracelular; BEC: bucle extracelular; TM: hlice transmem- han identificado 25 variantes o subtipos a partir del gen
brana; extremos C y N-terminales. del ratn, 8 a partir del de la rata y 11 a partir del gen
humano. Existe una conservacin interespecie limitada
con importantes diferencias entre humanos y roedores y
Cuadro II. entre la rata y el ratn. Sigue existiendo polmica sobre
Diferentes clasificaciones de los receptores opioides. la importancia funcional de estos subtipos de receptores,
resultado del splicing alternativo, pero es posible que la
Farmacologa International Union Biologa IUPHAR activacin combinada de diferentes variantes del receptor
clsica of Basic and Clinical revisada explique las sutiles diferencias observadas entre los
Pharmacology opioides en cuanto a su eficacia y su tolerancia [5].
(IUPHAR)
d OP1 DOR DOP Receptores opioides j, d y ORL1
j OP2 KOR KOP El receptor es el mediador principal de la accin de
OP3 MOR MOP los opioides, mientras que los receptores j y d slo
ORL1 OP4 NOR NOP actan indirectamente sobre la nocicepcin, modu-
lando la accin sobre el receptor , como por ejemplo
DOP: receptor opioide d, d para el canal deferente; DOR: receptor
opioide delta, receptor opioide d; KOP: receptor opioide j, k para mediante la externalizacin del receptor d tras la
quetociclazocina; KOR: receptor opioide kappa, receptor opioide j; activacin del receptor [9]. Este trfico del receptor d
MOP: receptor opioide , m para morfina; MOR: receptor opioide mu, de las estructuras intracelulares hacia la membrana
receptor opioide ; NOP: receptor opioide de la nociceptina; OP1: neuronal y viceversa puede permitir pensar en un
receptor opioide d; OP2: receptor opioide j; OP3: receptor opioide ;
OP4: receptor opioide ORL1; ORL1: receptor de tipo opioide 1. nuevo enfoque del control del dolor [9]. En el caso de
los receptores ORL, su activacin inhibe el efecto
analgsico ligado a la activacin de los receptores
opioides, lo que hace considerar el sistema del receptor
central y perifrico, as como en las clulas endocrinas ORL como un sistema antiopioide [10]. Esta interaccin
e inmunitarias, por lo que presentan acciones fisiolgi- puede explicar la limitacin del efecto analgsico de la
cas muy variadas. buprenorfina a travs del receptor [11]. El Cuadro III

Cuadro III.
Accin de los receptores opioides sobre la analgesia.
Receptor Acciones agonistas Accin antagonista/KO
Analgesia (Sis, ICV, IT) eficacia en la mayora de los tipos Hiperalgesia (KO)
de dolor inflamatorio Aversin (antagonista Sis, ICV)(a)
Depresin respiratoria, estreimiento, compensacin, altera- Compensacin reducida ligada al alcohol, THC y nicotina
cin del sistema inmunitario, aumento de la locomocin(a) (KO)(a)
Compensacin de la conducta de apego (KO)(a)

d Analgesia, pero dbil o ausente salvo externalizacin inducida Hiperalgesia en los modelos de dolor inflamatorio crnico
(por morfina o inflamacin) (KO)
Convulsiones, antidepresor/ansioltico, alteracin de la movi- Menos tolerancia a la analgesia morfnica (KO)
lidad intestinal(a) Aumento de ansiedad, consumo de alcohol y depresin (KO)(a)

j Analgesia dbil y potencial desvo del efecto alucingeno Antagonista que bloquea la analgesia ligada al estrs
y catatnico Aumento de la sensibilidad a un dolor visceral qumico (KO)
Efecto aversivo, catatonia, alucinaciones, hipertermia(a) Bloqueo de la inmovilidad ligada al estrs (KO)(a)

ORL1 Bloquea la analgesia opioide y aquella ligada al estrs (ICV) Hiperalgesia tras una estimulacin nociceptiva crnica (KO)
Analgsica (IT) Respuestas adaptativas auditivas, memorizacin y aprendizaje
Ansioltica; alteracin de la memoria y del aprendizaje (KO)(a) aumentados; efecto antidepresor (KO)(a)

Las informaciones son extradas de datos conseguidos en roedores. Informaciones complementarias en la pgina web de la International Union of Basic
and Clinical Pharmacology (www.iuphar.org/).
(a)
Efectos que pueden considerarse como efectos secundarios, pero que pueden interactuar con el proceso nociceptivo. Sis: administracin sistmica; IT:
administracin intratecal; ICV: administracin intracerebroventricular; KO: un fenotipo fiable de rata con un receptor inactivo; THC:
tetrahidrocannabinol.

Anestesia-Reanimacin 3
E 36-371-A-10 Farmacologa de los opioides

Orfanina

Proorfanina Nocistatina Orfanina-2

110-127 nociceptina MPRVRSLFQEQEEPEPGMEEAGEMEQKQLQ

130-146 orfanina FQFGGFTGARKSARKLANQ
149-165 orfanina-2 FSEFMRQYLVLSMQSSQ

A-mesendorfina dinorfina A
Prodinorfina

Dinorfina B
Pptido F Octapptido Heptapptido
Proencefalina

Proopiomelanocortina

Leu-encefalina g-MSH b-MSH

a-MSH CLIP
Met-encefalina g-LPH b-endorfina
ACTH b-LPH

Figura 3. Precursores del sistema opioide endgeno (segn [18]). ACTH: corticotropina; LPH: hormona lipotropina; MSH: melanotro-
pina; CLIP: corticotropina-lipotropina.

muestra un resumen de la accin de los diferentes

receptores opioides sobre la analgesia.
Otros efectores de los opioides
endgenos
Parece ser que los opioides endgenos tienen efecto-
res diferentes de los receptores opioides clsicos [12]. Los
receptores N-metil-D-aspartato (RNMDA) pueden modu-
larse por la dinorfina. La met-encefalina ha sido califi-
cada como factor de crecimiento opioide; acta sobre
los tejidos neuronales y no neuronales para regular el
desarrollo, la renovacin celular, la angiognesis, la
cicatrizacin y la accin antitumoral [13]. El receptor del
factor de crecimiento opioide, presente en las neuronas
y la gla, no tiene homologa alguna con los receptores
opioides clsicos. La importancia funcional de este
receptor para la analgesia opioide sigue sin estar defi-
nida con precisin.
Receptores oligmeros
Aparte de los receptores opioides clsicos, existen
homo o heterooligmeros de receptores, lo que puede
influir en las seales celulares inducidas por su activa-
cin [14]. La frecuencia de los oligmeros de receptores
y su importancia funcional siguen siendo difciles de
precisar [15]. Se observan sin embargo interacciones entre
el receptor y otros receptores ligados a la protena G,
como el receptor CB1 o a2a. No se ha definido todava
la farmacologa precisa de estos oligorreceptores, pero
seguramente constituye una era nueva en la farmacolo-
ga de los receptores opioides. En este sentido, se puede
pensar en una definicin diferente del objetivo de
futuros opioides. Se puede as evocar el rastro de los
productos con una accin bivalente sobre los receptores
y d, lo que representa una pista farmacolgica intere-
sante para obtener una analgesia sin algunos efectos
secundarios como la tolerancia, que obliga a aumentar
las dosis de opioides para mantener el efecto [16].
Endomorfinas
Cerca de una treintena de pptidos opioides endge-
nos o endomorfinas activa los receptores opioides
Cuadro IV.
Afinidad de las endomorfinas por los diferentes receptores.
d j ORL1
b-endorfinas +++ +++ +++ -
Leu-encefalina + +++ - -
Met-encefalina ++ +++ - -
Dinorfina ++ + +++ -
Orfanina - - - +++
FQ/nociceptina
Afinidad/baja +; media ++; alta +++. Sin afinidad. ORL1: receptor de tipo
opioide 1.
clsicos , j y d [17]. Todas estas endomorfinas provie-
nen de tres precursores proteicos, la proencefalina, la
prodinorfina y la proopiomelanocortina (POMC)
(Fig. 3). El ligando peptdico del ORL1 tiene un precur-
sor diferente, la proorfanina FQ o pronociceptina. Estos
precursores estn compuestos de cadenas de aminoci-
dos ms largas y se activan por hidrlisis. Estos diferen-
tes pptidos tienen una selectividad particular para los
diferentes receptores opioides, que se resume en el
Cuadro IV. Cada precursor origina pptidos con una
afinidad para los tres receptores opioides clsicos [17].
Existe sin embargo una polmica sobre la cuestin de
saber si la morfina y las endomorfinas son ligandos de
los receptores opioides en los mamferos [19]. Para la
morfina endgena, datos recientes parecen sugerir la
existencia de un papel real, a pesar de la persistencia de
la duda sobre las posibilidades de almacenaje y la
regulacin de la actividad, a causa de las limitadas
posibilidades de la morfina para atravesar las membra-
nas celulares [20]. Los papeles fisiolgicos descritos para
las endorfinas son muy numerosos en relacin al sis-
tema nervioso, pero tambin en relacin a los sistemas
cardiovascular, digestivo y respiratorio [21].
Polimorfismo gentico y accin
de los opioides
Parece evidente que varios polimorfismos genticos
contribuyen a modular la nocicepcin y la respuesta

4 Anestesia-Reanimacin
 Farmacologa de los opioides E 36-371-A-10

Cuadro V.
Principales impactos del polimorfismo gentico sobre la farmacocintica y farmacodinmica de los opioides en el ser humano.
Gen Variante Opioide Farmacocintica Farmacodinmica
Transportadores
P-gp 3435C<T2677G<T/A Morfina Concentracin mxima mayor Tendencia a necesidades de mayores dosis
en el LCR para 3435TT [23] de morfina para conseguir la analgesia con
3435CT y 3435TT [24]

Fentanilo Ms efectos secundarios si 2677TT y

3435TT [25]

Tramadol Tendencia al aumento de la Cmax

y ABC0-24 si 3435CT y 3435 TT [26]

Metabolismo de las enzimas de fase 1

CYP2D6 Metabolizador lento Codena Limitacin del metabolismo Respuesta analgsica insignificante,
(homocigotos para de la codena en morfina sin efecto respiratorio ni pupilar
alelos nulo)

Tramadol Limitacin del metabolismo Menos efecto opioidrgico, consumo anal-

del tramadol en M1 gsico incrementado

Oxicodona Limitacin del metabolismo

en oximorfona

Metabolizador ultra- Codena Mayor formacin de morfina Efecto opioidrgico incrementado,

rrpido mayores efectos secundarios
(alelo duplicado)

Oxicodona Analgesia y ES aumentados

Metabolismo de los enzimas de fase 2

UGT2B7 79G>T Morfina, M3G, M6G Menor tendencia ratio M6G/M Respuesta analgsica insignificante,
y M3G/M en el heterocigoto sin efecto respiratorio, pupilar

161C>T Morfina, M3G, M6G Ratio M6G/M y nivel de morfina Menor efecto opioidrgico, incremento
ms bajo en T/T del consumo analgsico
M6G y M3G plasmtico ms bajo
en C/C

COMT 472G>A Morfina Umbral del dolor ms bajo para genotipo

Met/Met. Consumo de morfina reducido
para genotipo Met/Met frente a Met/Val
y Val/Val

Metabolizador ultra- Codena Incremento de la formacin Efecto opioidrgico incrementado,

rrpido de morfina aumento de los efectos secundarios
(alelo duplicado)

Oxicodona Analgesia y ES incrementados

Receptores
Receptor OPRM1 118A>G Morfina Efecto mitico y analgsico reducido para
portadores de alelo G; aumento de la nece-
sidad de morfina en 118G

M6G Efecto mitico y analgsico experimental

reducido en 118G

Alfentanilo Analgesia y efecto depresor respiratorio

que requieren niveles plasmtico 2-4 y 10-
12 veces mayores respectivamente

Receptor R151C; R160W; Morfina Aumento de la eficacia analgsica en los

Mc1R D294H portadores de dos o ms variantes inactivas

M6G Aumento de la eficacia analgsica en los

portadores de dos o ms variantes inactivas
COMT: catecol-O-metiltransferasa; CYP2D6: citocromo P2D6; ES: efectos secundarios; LCR: lquido cefalorraqudeo; M3G: morfina-3-glucurnido;
M6G: morfina-6-glucurnido; Mc1R: receptor 1 de la melanocortina; P-gp: transportadores P-glucoprotena; Cmax: concentracin plasmtica mxima;
AUC: rea bajo la curva.

antinociceptiva a los morfnicos. Este polimorfismo Transportadores P-glucoprotena

puede existir en los transportadores, en el metabo-
lismo y en los receptores diana de los opioides [22] Estos transportadores permiten un transporte activo
(Cuadro V). para la morfina, el fentanilo y el tramadol fuera de la

Anestesia-Reanimacin 5
E 36-371-A-10 Farmacologa de los opioides
clula [22]. Algunas mutaciones estn asociadas a una
modificacin de los niveles de opioides en el lquido
cefalorraqudeo (LCR) y el plasma o a una incidencia
distinta de los efectos secundarios. La b-arrestina, que
permite la regulacin en caso de exposicin prolongada
a los opioides mediante desensibilizacin del receptor ,
puede presentar tambin variantes. De este modo, se ha
observado en los pacientes oncolgicos una asociacin
entre una variante del gen de la b-arrestina y una
tolerabilidad mediocre a la morfina que requiere rota-
ciones de opioides.
Citocromo
El citocromo (CYP) forma parte de una superfamilia
de enzimas hepticas de fase I, con seis subclases. El
CYP2D6 es particularmente interesante, ya que inter-
viene en el metabolismo de un centenar de medica-
mentos; el gen codificador para esta enzima es muy
polimorfnico, con un nmero considerable de alelos
diferentes (www.cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm). Como
resultado, existe una actividad enzimtica que vara del
1 al 200%. De esta forma, cada individuo puede ser
clasificado como metabolizador rpido, ultrarrpido, el hecho de que la variante G118 es, por un lado,
normal o lento. El CYP2D6 (espartena/debrisocina-
oxigenasa) est ausente en el 7-10% de la poblacin
caucsica, lo que hace imposible la conversin de la
codena en morfina mediante O-dimetilacin. Resulta
pues evidente que sera til conocer el perfil gentico de
cualquier persona antes de prescribir codena [27]. El
efecto teraputico del tramadol tambin est modulado
por el metabolismo del CYP2D6, ya que una parte del
efecto analgsico depende del metabolismo activo del
tramadol formado mediante O-dimetilacin va
CYP2D6 [27, 28]. Todava no est del todo clara la
influencia del genotipo del CYP2D6 sobre el efecto de
otros opiceos como la oxicodona o la hidroxicodona,
pero tambin parece depender del perfil gentico del
CYP2D6 [27].
Gen de la catecol-O-metiltransferasa
El gen de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) codi-
fica una enzima de fase II implicada en el metabolismo
de la dopamina y de la norepinefrina. La variante
Val158Met del gen COMT est asociada a una reduccin
de un factor 3-4 de la actividad enzimtica de la COMT. La
neurotransmisin mediada por el receptor se activa
generalmente en respuesta a un estmulo doloroso
prolongado. Se encuentra bajo la influencia de la
actividad de la COMT. Las personas homocigotas para
Met158 presentan una actividad enzimtica de la COMT
ms dbil, una de cuyas consecuencias es una reduccin
regional del contenido neuronal en encefalina, lo cual
podra originar una disminucin de la analgesia end-
gena con un incremento de la percepcin dolorosa [27].
Como este genotipo es frecuente (32%), este polimor-
fismo de nucletido simple (SNP) interviene en la
variabilidad interindividual de la percepcin dolorosa.
Adems, se ha demostrado un efecto farmacogentico
de este SNP en el marco del tratamiento de dolores
crnicos con morfina oral en pacientes oncolgicos. Los
pacientes portadores del alelo Met158 requeran menos
morfina que los pacientes homocigotos para Val158 [22,
27]. Este efecto aparentemente contradictorio y bidirec-
cional del polimorfismo Val158Met, probablemente se
deba al hecho de que en presencia de una actividad
reducida de la COMT, como en el caso de los pacientes
homocigotos para Met158, se produce un aumento
compensatorio de la densidad de los MOR (up-
regulation), lo que explicara el aumento de eficacia de la
morfina en los pacientes con este genotipo [27]. Los
pacientes portadores del alelo variante Met158, a pesar
de que tienen un umbral de tolerabilidad al dolor ms
bajo, presentan una mejor respuesta a la morfina
cuando se inicia un tratamiento. A causa de la alta
6 Anestesia-Reanimacin
prevalencia del alelo variante Met158 y del papel
fundamental de la actividad de la COMT en la percep-
cin del dolor, este polimorfismo es la clave de nume-
rosos estudios genticos sobre las diferencias
interindividuales en la adaptacin y la respuesta al dolor
y a otros estmulos estresantes. Prueba de ello es un
estudio recientemente publicado que ha analizado los
efectos conjuntos del SNP Val158Met de la COMT y del
SNP A118G del gen codificador del MOR [29]. As
mismo, parece que la actividad de la COMT podra
tener un papel en el desarrollo de los dolores crnicos
en los pacientes de riesgo [30].
Receptor
Desde hace 25 aos [31], se ha evocado la nocin de
mltiples formas del receptor sobre bases farmacol-
gicas. El gen que codifica el receptor humano fue
clonado en 1993 [32]. Desde entonces, se han identifi-
cado muchos polimorfismos de este gen, entre los cuales
dos son relativamente prevalentes [33, 34]. El particular
inters que presenta el polimorfismo A118G se basa en
relativamente frecuente en la poblacin (del 2 al 40%
segn el grupo tnico) [35] y que, por otro lado, parece
aumentar de forma considerable la afinidad de la unin,
por lo menos in vitro, del receptor variante a la b-
endorfina [27, 34] . En cambio, en la actualidad slo
existen algunos estudios clnicos que examinen el efecto
del polimorfismo A118G sobre la percepcin dolorosa
(nocicepcin de base), la respuesta a los morfnicos o
incluso la incidencia de dolores crnicos de tipo neuro-
ptico. Adems, algunos de estos estudios presentan
resultados contradictorios. Varias series pequeas que
estudian la toxicidad de la M6G, un metabolito activo
de la morfina, en funcin del genotipo de MOR, han
demostrado que los portadores de la variante G118 pre-
sentaban una respuesta clnica reducida [36], un efecto
analgsico menor con la morfina oral sin proteccin
contra la aparicin de una depresin respiratoria [37] o
una mayor proteccin contra el efecto txico de la
M6G [38]. Estos resultados en el ser humano contradicen
lo que se esperara si la afinidad de la unin al opiceo
aumentase realmente en presencia del alelo variante
G118, tal como lo sugieren los resultados de Bond et
al [34]. Un reciente estudio francs se ha centrado en el
efecto de varios genes candidatos sobre las necesidades
de morfina en el contexto postoperatorio agudo [39]. En
este estudio, realizado con 74 casos tras ciruga colorrec-
tal, el polimorfismo A118G del MOR no pareca alterar
las dosis de morfina administradas. No obstante, el
nmero de pacientes portadores del alelo G118 fue
demasiado bajo como para poder extraer conclusiones
definitivas. Dos estudios que han valorado el consumo
postoperatorio de morfina mediante analgesia contro-
lada por el paciente intravenosa (ACP i.v.) en el con-
texto ginecolgico y ortopdico, han concluido que los
pacientes homocigotos portadores del alelo variante
G118, requeran mayor dosis de morfina [40, 41]. En el
contexto de dolores crnicos, un estudio ha demostrado
menor prevalencia del alelo G118 en los pacientes
oncolgicos con dolor en comparacin con un grupo
control [42]. Por el contrario, no existi diferencia en el
consumo de morfina en los pacientes tratados de forma
crnica con morfina entre los portadores del alelo
G118 y los dems. Todava son necesarios numerosos
estudios para valorar toda la extensin de la influencia
del polimorfismo A118G del MOR sobre el efecto de los
opiceos, que adems valoren todas las formas de
administracin en todas las situaciones clnicas doloro-
sas. Un reciente metaanlisis sobre las consecuencias en
el ser humano del polimorfismo del receptor slo
presenta una significacin clnica limitada que no

sugiere por ahora la posibilidad de una individualiza-
cin de los enfoques teraputicos sobre bases genti-
cas [43, 44].
Receptor 1 de la melanocortina
Estudios sobre el ratn knock-out han permitido
identificar un gen que parece afectar a la percepcin del
dolor. El gen del receptor 1 de la melanocortina (Mc1R)
determina el color de la piel y del pelo, es el responsable
del fenotipo de los pelirrojos (piel plida con eflides)
y parece inhibir el dolor exclusivamente en los ratones
hembras [45]. En un estudio en el ser humano, Mogil et
al determinaron que el polimorfismo del Mc1R aumen-
taba efectivamente la respuesta a la petidina (un ago-
nista j) slo en las mujeres pelirrojas, lo cual indica que
este gen tiene un papel inesperado en la modulacin de
las vas j-especficas en la mujer [45].
Mecanismos de la analgesia
opioide
Afinidad, eficacia, actividad intrnseca
Como toda sustancia que acta sobre un receptor, los
opioides se definen por una afinidad y una eficacia [46].
La afinidad de una sustancia para un receptor caracteriza
la facilidad con la que esta sustancia se fija en su lugar
de recepcin especfico. La afinidad de los opioides en
relacin con el receptor determina su semivida de
disociacin. Por ejemplo, el sufentanilo, que presenta
una afinidad 16 veces mayor que el fentanilo, tiene
igualmente una semivida de disociacin ms larga
(25 frente a 1,2 minutos). La eficacia representa la
propiedad que permite al ligando, una vez unido al
receptor, producir una respuesta. Esta eficacia segura-
mente vare en funcin de las condiciones de interaccin
y las consecuencias de esta interaccin ligando-receptor.
La actividad intrnseca que permite clasificar los ligandos
en agonistas puros, parciales, antagonistas neutros o
agonistas inversos hace referencia al efecto mximo
(Emax) de un ligando dado en un sistema dado. No todos
los agonistas puros desarrollan la misma actividad
Gi/o
Ca2+
Neurotransmisores
Membrana
celular
Citoplasma
Figura 4. Acciones de los opioides al nivel celular (segn
AMPc: cido monofosfrico cclico; PKA: protena cinasa dependiente del
AMPc; CREB: cAMP response element binding protein; Ca: calcio; Na: sodio; K: potasio.
Anestesia-Reanimacin
Farmacologa de los opioides E 36-371-A-10
intrnseca. El fentanilo y sus derivados presentan una
ocupacin fraccional de los receptores ms reducida que
la morfina, lo que explica que la morfina sea un agonista
puro de menor potencia de accin que el fentanilo y sus
derivados [47]. Adems, parece que la interaccin ligando-
receptor puede ser ms compleja que la simple reproduc-
cin de una actividad intrnseca [46].
Mecanismos de accin celular
Las consecuencias de la interaccin entre opioides y
receptores son complejas y se han tratado en revistas
especializadas [48]. Los receptores opioides se emparejan
con protenas G de tipo Gi/o, inhibiendo as la adeni-
lato ciclasa y disminuyendo por tanto el contenido
intraceluar en AMP cclico. As permiten abrir los
canales de potasio, lo cual provoca una hiperpolariza-
cin celular a nivel postsinptico e inhibe la abertura de
los canales de calcio dependientes de voltaje reduciendo
la liberacin de neurotransmisores a nivel presinptico.
El conjunto de estos efectos conduce a una reduccin de
la excitabilidad neuronal (Fig. 4). Los receptores opioi-
des pueden emparejarse con muchos sistemas de segun-
dos mensajeros como las protenas activadas por
mitgenos (MAP) cinasas o la cascada de la fosfolipasa
C, provocando la formacin de inositol trifosfato y de
diacilglicerol. A pesar del reducido nmero de receptores
en comparacin con el nmero posible de agonistas, la
diversidad de la respuesta se basa sin duda en elementos
como el polimorfismo de los receptores, la duracin de
la accin, las interacciones con complejos de receptores,
las caractersticas de la activacin intracelular y el trfico
intracelular de estos receptores.
Analgesia perifrica y sistema
inmunitario
Parece ser que los precursores de los opioides y de la
orfanina-FQ se expresan en clulas del sistema inmuni-
tario. Los derivados de la POMC y de la proencefalina
se han estudiado ms a fondo. Se ha identificado una
expresin de POMC en los leucocitos de una amplia
variedad de especies [49]. Los ARN mensajeros (ARNm)
de la preproencefalina y las enzimas necesarias para la
transformacin postraduccin estn presentes en los
Receptor
opioide m
Morfina
Morfina K+
Receptor
opioide m
Adenilato
ciclasa Gi/o
Na+
AMPc
Excitabilidad
elctrica
Regulacin de
PKA numerosos procesos
celulares
CREB
Expresin
del gen alterado
Ncleo
[1]).
7
E 36-371-A-10 Farmacologa de los opioides
Ganglio
Raqudeo
M +
Pptido
opioide endgeno
Asta dorsal de
la mdula espinal
Receptor Sustancia P
opioide o CGRP
Interleucina 1
Opioide
exgeno Receptor
L interleucina 1
Figura 5. Esquema de la analgesia morfnica perifrica (se-
gn [1]). L: linfocito; M: macrfago; CGRP: pptido relacionado
con el gen de la calcitonina.
linfocitos T y B, los macrfagos y los mastocitos de los
mamferos [50]. Estos pptidos opioides derivados del
sistema inmunitario parecen tener un papel importante
en el caso del dolor inflamatorio [49].
Desensibilizacin, internalizacin
y secuestro de los receptores opioides
Los mecanismos son complejos e implican a los
receptores (desensibilizacin, internalizacin), a meca-
nismos intracelulares y a la activacin de los sistemas
pronociceptivos [51]. La tolerancia aguda a los opioides
hace referencia a fenmenos de fosforilacin de los
receptores y j por la protena cinasa C, la protena
cinasa A y la cinasa receptora b-adrenrgica [51]. Como
otros receptores ligados a la protena G, los receptores
y d pueden sufrir endocitosis. En cambio, el receptor j
no sufre ninguna endocitosis. Esta endocitosis sigue vas
diferentes para los dos receptores y depende del tipo de
agonista. Esta externalizacin interviene tras la fosfori-
lacin, lo que facilita la interaccin con las b-arrestinas.
Receptores morfnicos perifricos
Los receptores opioides sintetizados en el ganglio de
la raz dorsal pueden activarse con opioides derivados
del sistema inmunitario. En cada inflamacin, la fun-
cin perifrica de los receptores opioides aumenta por el
mayor transporte axonal hacia la periferia [49], por un
pH elevado [52] y por un desarrollo de aferencias prima-
rias en los tejidos inflamatorios [53]. El acceso de los
ligandos opioides a los receptores opioides se ve por
tanto aumentado en caso de inflamacin de los tejidos,
lo que constituye, en este caso, un primer nivel de
modulacin del mensaje nociceptivo. Los receptores
opioides tambin estn presentes a nivel del ganglio
raqudeo, con posible migracin hacia las terminaciones
perifricas y centrales de las neuronas aferentes prima-
rias (Fig. 5). Sobre las fibras aferentes primarias (A? y C)
de la rata, se observan un 20% de receptores , un 15%
de receptores d y un 10% de receptores j [54].
Control de la analgesia opioide a nivel
medular y del tronco cerebral
Los cuatro tipos de receptores opioides estn presen-
tes en las neuronas de la mdula espinal. Se puede
hablar por tanto de una accin espinal de los opioi-
des [55]. Los receptores se expresan en la capa 2 de
Rexed con neuronas que presentan dendritas orientadas
en direccin rostrocaudal y axones que se dirigen a las
capas I o III-IV [56, 57]. La mayora de estas interneuronas
que expresan el receptor no expresa el receptor cido
8 Anestesia-Reanimacin
Crtex
Opioides
Tlamo + PAG Hipotlamo
Opioides
+ +
+ NRPG + NRM Fascculo LC
dorsolateral
Noradrenalina
5HT Encefalinas
Neurona aferente
Asta dorsal nociceptiva
Opioides
Periferia
Figura 6. Esquema de los lugares de accin de los opioides a
nivel de las vas del dolor (segn [1]). +: efecto activador; -: efecto
inhibidor; : efecto bidireccional activador o inhibidor. LC: locus
coeruleus; NRM: ncleo del rafe magnus; NRPG: nucleus reticu-
laris paragigantocellularis; PAG: sustancia gris periacueductal;
5HT: serotonina.
gamma-amino-butrico (GABA) y se considera excitado-
ra [58]. La activacin del receptor ha de inhibir estas
clulas y bloquear as el paso de la informacin noci-
ceptiva por la va polisinptica. El ORL1, presente en la
mdula, parece presentar interacciones complejas con su
ligando OFQ/N, que es proalgsico en dosis bajas [59] y
analgsico en dosis altas [60]. La liberacin de opioides
en la mdula espinal es la ltima etapa de una serie de
circuitos neuronales que modulan el mensaje nocicep-
tivo. Los opioides intervienen a todos los niveles. El
sistema ms estudiado es la va descendente que une el
ncleo del rafe mayor (NRM), la sustancia gris periacue-
ductal (SGPA) y el asta dorsal (Fig. 6) [61, 62]. Cuando se
estimula el NRM [63] o la SGPA [64] se obtiene una
analgesia mediada por los opioides. Se asocia una
regulacin adrenrgica y serotoninrgica sin que se
pueda claramente definir el papel de los dos tipos de
regulacin. La SGPA activa al NRM mediante dos neu-
ronas liberando aminocidos neuroexcitadores. El NRM
posee clulas ON y OFF que, respectivamente, facilitan
e inhiben el mensaje nociceptivo al nivel medular [61,
62].
Propiedades
farmacodinmicas
de los agonistas opioides
Accin sobre el sistema nervioso
central
Analgesia
Los mecanismos celulares de esta accin analgsica ya
se han detallado. La analgesia producida por los opioi-
des es intensa, constante y dependiente de la dosis.
Existe para los dolores por exceso de nocicepcin, pero
tambin para los dolores neuropticos. La accin es
independiente de la existencia de una inflamacin y se
traduce por un aumento del umbral nociceptivo inde-
pendientemente del estmulo empleado. Los opioides se
clasifican en funcin de su efecto analgsico mximo en

agonistas puros, con un efecto importante, y en agonis-
tas parciales, con un menor efecto mximo.
Punto fundamental
Exceptuando su accin analgsica, la accin
comn a todos los opioides sobre el sistema
nervioso central expone a los pacientes a un
efecto sedativo, un efecto depresor respiratorio,
una accin psicoafectiva y una hiperalgesia. Los
dems efectos secundarios incluyen nuseas y
vmitos, estreimiento, retencin urinaria,
broncoconstriccin y depresin de la tos.
Hiperalgesia
A pesar de un escepticismo inicial, la hiperalgesia
inducida por los opioides (HIO) es un concepto con-
firmado tanto por la investigacin animal como por la
investigacin en el voluntario sano y en la clnica [65-
68]. Este importante concepto, aparecido al inicio de la
dcada de 2000 [67], conduce a la nueva nocin de que
los opioides pueden tener un efecto pronociceptivo
mediante una accin de sensibilizacin del sistema
nervioso. En el animal, las hiptesis fisiopatolgicas
son complejas y sugieren causas perifricas [69], medu-
lares y supramedulares que implican principalmente a
los sistemas del RNMDA (Fig. 7), pero tambin a las
citocinas, la dinorfina y la serotonina [65]. La inflama-
cin medular con la activacin glial por los morfnicos
a travs de los receptores tipo Toll tambin parece
desempear una funcin [70]. Existen adems factores
genticos que explican una variabilidad de este fenme-
no [71, 72]. Esta HIO parece existir para todos los opioi-
des, incluso aunque el remifentanilo presente una
accin especfica de activacin del RNMDA, lo que,
asociado con su cintica de accin muy determinada,
aumenta an ms el fenmeno [73]. Se ha observado in
vivo en el animal que un retiro progresivo permita
limitar este fenmeno de hiperalgesia inducida por el
remifentanilo [74]. Esta observacin se ha obtenido en el
Morfnico
+ Glutamato
+
+ +
R PKC
R
Ca2+
inhibicin
Nocicepcin
Analgesia
Resultado
Analgesia
Figura 7. Mecanismos de la hiperalgesia opioide; papel del receptor N-metil-D-aspartato (RNMDA). COX-2: ciclooxigenasa 2;
R: receptor opioide ; PKC: protena cinasa C; Ca2+: calcio.
Anestesia-Reanimacin
Farmacologa de los opioides E 36-371-A-10
toxicmano rehabilitado, el paciente tratado crnica-
mente por los morfnicos o en el postoperatorio [65, 75].
La aparicin de una HIO en el postoperatorio tras la
administracin de remifentanilo parece ser dependiente
de la dosis [76]. La HIO se traduce por un cuadro de
tolerancia a los opioides con necesidad de aumentar las
dosis para que resulte eficaz. Para diferenciarla de una
simple tolerancia a los opioides o de un aumento de la
causa del dolor, hay que apoyarse lo mejor posible en el
uso de pruebas nociceptivas cuantificadas para buscar
signos de alodinia (reduccin del umbral nociceptivo) o
de hiperalgesia (aumento de la respuesta dolorosa para
un estmulo doloroso) y sobre signos clnicos asociados,
como la aparicin de una alodinia clnica, una modifi-
cacin de la topografa o de las distintas caractersticas
del dolor [66] (Fig. 8). Los datos en el paciente que
demuestran una HIO con pruebas cuantificadas se
encuentran en el postoperatorio [75] y en el paciente con
dolor crnico tratado con opioides [77]. La prevencin
podra basarse en la rotacin de opioides [78], la reduc-
cin de las dosis de morfnicos empleando el principio
de la asociacin con los analgsicos no morfnicos o con
los anestsicos locales empleados en las tcnicas loco-
rregionales. Se recomiendan igualmente ciertos produc-
tos calificados de antihiperalgsicos asociados con
opioides para limitar el riesgo de HIO: los antagonistas
del RNMDA [75], los inhibidores de la ciclooxigenasa 2
(COX-2) [79], los agonistas a2 [65, 66] y el propofol [80].
Acciones psicomotoras
Los opioides pueden ser el origen de dos comporta-
mientos opuestos: un estado de sedacin, que es el
efecto secundario ms frecuente tras las nuseas y
vmitos, o un estado de agitacin psicomotora, ms
frecuente en algunos pacientes (ancianos, nios peque-
os). Debe recordarse la posible relacin con una HIO.
La depresin del sistema nervioso central se efecta a
un nivel subcortical, en la formacin reticulada y en el
sistema lmbico.
Acciones psicoafectivas
Las reacciones psicoafectivas son de dos tipos: casi
siempre, en el paciente con dolor, los opioides provocan
euforia y sensacin de bienestar con depresin de las
emociones y de la agresividad. Ms raramente, los
opioides provocan una disforia con una sensacin
general de malestar, angustia y alucinaciones. Parece
Inflamacin
RNMDA Introduccin de COx-2
+
Activacin
+ Hiperalgesia/alodinia
Hiperalgesia
9
E 36-371-A-10 Farmacologa de los opioides
Tolerancia al dolor
Dosis A bilidad de este tipo de prescripcin en particular para el
Tolerancia al dolor
Dosis B Existe sin embargo una posible tolerancia con la admi-
Figura 8. Diferencia entre tolerancia e hiperalgesia. Se-
gn [65]. En este modelo experimental hipottico en el volunta-
rio sano, se mide la tolerancia a un estmulo doloroso (fro
doloroso) en funcin de la dosis de morfnico administrada
(remifentanilo) en un paciente sin tratamiento opioide crnico o
tomndolos de forma crnica. La respuesta del primer grupo es
la lnea continua; la del segundo es la lnea de puntos.
A. Hiperalgesia morfnica. La respuesta inicial est desplazada
hacia abajo, lo que traduce una hiperalgesia antes del inicio del
tratamiento morfnico y despus se desplaza hacia abajo y a la
derecha, lo que traduce una reduccin de la eficacia y una
tolerancia a lo largo de toda la curva.
B. Tolerancia morfnica. La respuesta inicial es normal, lo que
traduce ausencia de hiperalgesia. A continuacin la curva
dosis-respuesta se desplaza a la derecha, lo que traduce una
tolerancia.
que los opioides pueden causar euforia y sensacin de
recompensa interactuando con la dopamina en zonas
especficas como el ncleo accumbens, parte del estriado
implicada en la motivacin y en el afecto.
No existe relacin demostrada en el ser humano entre
la administracin prolongada de opioides y la aparicin
de una depresin [81] o una alteracin de las funciones
cognitivas [81].
Tolerancia, dependencia fsica, adiccin,
uso inadecuado
La tolerancia o hbito designa la disminucin de un
efecto farmacolgico o la necesidad de aumentar la
dosis necesaria para obtener el mismo efecto farmacol-
gico. La dependencia es una bsqueda compulsiva del
producto como consecuencia de una primera adminis-
tracin. Puede ser fsica y estar asociada a un sndrome
de abstinencia o sicolgica (adiccin o dependencia).
Estas diferentes manifestaciones son la consecuencia de
consumos repetidos de opioides y aparecen tras un cese
brusco de la administracin del opioide o de la admi-
nistracin de un antagonista. Esta adiccin es rara en el
contexto del tratamiento crnico del dolor oncolgi-
co [82]. El dolor crnico no oncolgico, para el cual la
prescripcin se ha extendido, representa sin duda
alguna una categora ms amplia de pacientes [83, 84]. De
esta forma, la migraa tratada con opioides puede ser
responsable de un aumento de las dosis de opioides
10
empleadas con empeoramiento de las sintomatolo-
ga [85]. La prescripcin en un paciente con antecedentes
de toxicomana (drogas o alcohol) obliga a emplear
dosis mayores de opioides, as como una combinacin
con sedantes [86]. Esta toxicomana a veces es difcil de
identificar [87].
El uso inapropiado de los opioides prescritos est en
aumento [88]. El uso puede ser inadecuado (modos de
administracin o indicacin impropios) o deliberada-
mente desviado. Parece que el 55% de los pacientes
tratados de forma inadecuada obtuvo los opioides
gracias a un amigo o a un miembro de la familia. La
principal causa parece ser el incremento de la disponi-
dolor crnico no oncolgico. Este uso inapropiado
puede provocar sobredosis mortales cuya cantidad
tambin est en aumento [89]. Los factores de riesgo son
el nomadismo mdico, el sexo masculino y el bajo nivel
de educacin [89].
Efectos neuroendocrinolgicos
A nivel del hipotlamo, los opioides inhiben la
liberacin de hormona liberadora de gonadotropinas
(GnRH), factor liberador de corticotropina (CRF), hor-
mona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH),
corticotropina (ACTH) y hormona antidiurtica (ADH).
nistracin crnica de opioides, por ejemplo, con la
desaparicin de las anomalas menstruales durante un
tratamiento morfnico de sustitucin, que se observa en
caso de administracin intermitente de herona.
Prurito
El prurito aparece con los opioides administrados por
cualquier va, pero su incidencia es mayor en caso de
administracin espinal. El mecanismo parece estar
mediado por las neuronas espinales y es reversible con
la naloxona.
Accin respiratoria
Depresin respiratoria
Los opioides disminuyen de forma dependiente de la
dosis la respuesta de los centros respiratorios bulbares a
los estmulos hipoxmicos e hipercpnicos [90] . Esta
accin de depresin respiratoria es indisociable del
efecto analgsico. El efecto sobre la respuesta al CO2 es
ms rpido y ms importante; el estmulo hipoxmico
persiste durante ms tiempo. El aporte de oxgeno
aumenta pues el riesgo de depresin respiratoria. La
depresin respiratoria es la causa principal de muerte en
las intoxicaciones por opioides. Se acompaa siempre de
una disminucin de la vigilancia acompaada de seda-
cin. Todos los opioides ejercen esta accin al mismo
nivel con dosis equianalgsicas. La repercusin sobre la
sensibilidad al CO2 es evidente con las ms pequeas
dosis analgsicas [90]. Este efecto aparece entre
5-10 minutos tras la administracin de morfina intrave-
nosa y entre 30-90 minutos tras la administracin de
morfina subcutnea. El efecto depresor respiratorio
mximo es mayor cuanto mayor es la liposolubilidad
del opioide [90]. Se puede demostrar que, durante prue-
bas de estimulacin al CO2, las curvas que recogen el
volumen de ventilacin de CO2 espirado se desplazan
hacia la derecha, con un aplanamiento de sus pendien-
tes. Los opioides tambin deprimen los centros bulbares
implicados en la regulacin de la frecuencia respiratoria
con bradipnea y respiracin peridica de Cheyne-Stokes
(fases de respiracin de amplitud creciente y decreciente
con intervalos de pausas) [90]. La bradipnea se asocia a
un aumento compensador del volumen corriente. La
frecuencia respiratoria y el volumen corriente no permi-
ten valorar de forma fiable la importancia de la depre-
sin respiratoria. Por va espinal, los opioides pueden
Anestesia-Reanimacin

reducir el volumen corriente inhibiendo las motoneuro-
nas de los msculos intercostales [90]. El efecto mximo
se traduce en una apnea. Se han descrito tambin picos
de desaturacin en los pacientes con ventilacin espon-
tnea tratados con opioides, en los cuales se han produ-
cido apneas oclusivas [90] . Se empieza a conocer la
accin a nivel cortical [90].
Rigidez torcica
Se trata de una rigidez muscular inducida por una
accin central, principalmente visible con los opioides
que se emplean para la anestesia debido a su potencia,
la va y las dosis utilizadas.
Broncoconstriccin
La broncoconstriccin se debe a una accin directa de
los opioides sobre el msculo liso bronquial a causa de
la liberacin de histamina. Los opioides ms implicados
son la morfina y la petidina.
Depresin de la tos
Los opioides deprimen la tos desde las dosis ms
pequeas. Este efecto no es paralelo a la depresin
respiratoria y parece estar mediado por receptores
medulares menos sensibles a la naloxona que aquellos
implicados en la analgesia.
Accin cardiovascular
Accin sobre la frecuencia cardaca
Los opioides provocan una bradicardia sinusal por
estimulacin del nervio vago a nivel del suelo del tercer
ventrculo. Esta bradicardia se antagoniza con atropina.
Accin sobre los vasos
Los opioides liberadores de histamina provocan una
vasodilatacin arteriolar y venosa dependiente de la
dosis. El bloqueo de los receptores H1 y H2 antagoniza
este efecto hipotensor.
Todos lo opioides pueden, en caso de hipertona
simptica reducida por el efecto analgsico, provocar
una hipotensin. Este efecto es muy significativo en
caso de hipovolemia asociada.
Acciones sobre la contractilidad miocrdica
Cuando no hay enfermedad cardaca existente o
hipertona simptica, los opioides no actan sobre la
contractilidad miocrdica.
Accin sobre el tubo digestivo
Nuseas y vmitos
Las nuseas y vmitos son los efectos secundarios
ms frecuentes de los opioides, con una incidencia
media del 30% (20-60%), tanto en postoperatorio como
en el dolor crnico. La incidencia es similar indepen-
dientemente de la va de administracin. Se ha estable-
cido una relacin entre la dosis de opioide utilizada y la
incidencia de los efectos secundarios [91]. En cambio, los
opioides pueden variar en su capacidad de causar estas
nuseas y vmitos. Por tanto, es lgico proponer una
rotacin de los opioides en dosis equianalgsica cuando
el paciente se queja de estos efectos secundarios. Los
mecanismos de estas nuseas y vmitos son perifricos
y centrales. La accin central es una estimulacin del
rea postrema. Cualquier estimulo adicional de esta
zona, como las aferencias vestibulares en la deambula-
cin, aumenta el riesgo. Esto explica la mayor inciden-
cia de las nuseas y vmitos durante el movimiento. La
accin perifrica es un retraso del vaciado gstrico por
atona de las fibras longitudinales gstricas y la hiperto-
na del ploro.
Anestesia-Reanimacin
Farmacologa de los opioides E 36-371-A-10
Los productos utilizados para prevenir o tratar las
nuseas y vmitos son los neurolpticos (droperidol,
haloperidol), los setrones (ondansetrn) y los corticoides
(dexametasona) [92, 93].
Estreimiento
El efecto de los opioides sobre el trnsito digestivo
tiene un mecanismo perifrico. Se traduce por una
reduccin de las contracciones propulsoras del intestino
delgado y del colon. La prolongacin del trnsito
expone a una reabsorcin ms importante de agua que,
asociada a la reduccin de las secreciones biliar, pan-
cretica e intestinal, aumenta la viscosidad del conte-
nido intestinal. El tono del esfnter anal aumenta y la
sensacin de distensin rectal se reduce. Este estrei-
miento es el mayor efecto secundario de los opioides en
los dolores crnicos. Justifica el uso preventivo o
curativo de laxantes. La va transcutnea expone menos
al estreimiento que la va oral. Este leo es an mayor
en el postoperatorio, debido a las consecuencias infla-
matorias de la ciruga [94]. El uso de antagonistas opioi-
des de accin perifrica es un progreso capital en el
control de este estreimiento causado por los opioides.
Accin sobre el ojo
Los opioides ejercen una accin mitica por estimu-
lacin del ncleo parasimptico del nervio motor ocular
comn. La miosis de los opioides se antagoniza con la
atropina, los gangliopljicos y la naloxona.
Accin sobre el aparato urinario
y las vas biliares
Los opioides aumentan el tono de las fibras circulares
del esfnter vesical y disminuyen la tonicidad y la
actividad de las fibras longitudinales por va medular.
Esto favorece la retencin de orina. La incidencia es
mayor con los opioides administrados por va espinal.
Un efecto perifrico similar se observa en las vas
biliares con, como consecuencia, una hiperpresin
importante de las vas excretoras biliares que aparece
15 minutos tras la inyeccin de 10 mg de morfina
subcutnea y que puede durar 2 horas.
Accin sobre el feto
El feto se expone a una depresin respiratoria en caso
de administracin a la madre.
Opioides e inmunidad
Las acciones de los opioides sobre el sistema inmuni-
tario son complejas. Existe un posible impacto directo
de los opioides sobre las clulas inmunitarias e indirecto
mediante mecanismos neuronales [49]. Se ha observado
un efecto agudo por va de la activacin del sistema
simptico y una accin a ms largo tiempo por va del
eje hipotlamo-hipofisario. Las acciones sobre las clulas
de la inflamacin pasan por mecanismos diferentes por
va de los receptores opioides y d con inhibicin del
NF-jB y activacin de la MAP-cinasa. El efecto global de
los opioides parece ser una depresin de la inmunidad.
En modelos animales, se observa una mayor susceptibi-
lidad a las infecciones y a la difusin tumoral. Por el
contrario, los opioides inhiben la accin inmunosupre-
sora del dolor. Los efectos inmunitarios de los opioides
podran depender del contexto de prescripcin [95]. Hoy
da no se dispone de datos claros en el ser humano [95].
11
E 36-371-A-10 Farmacologa de los opioides
Uso clnico
Resea general
Los opioides representan una familia capital en el
tratamiento del dolor agudo y crnico y la anestesia-
reanimacin. Estn disponibles mltiples recomenda-
ciones que definen las modalidades de utilizacin en el
dolor agudo postoperatorio [96], en traumatologa y en
urgencias (www.sfar.org/article/42/modalites-de-la-
sedation-et-ou-de-l-analgesie-en-situation-
extrahospitaliere-ce-1999), cuidados paliativos, dolor
crnico oncolgico [97-99], dolor crnico no oncolgi-
co [6], anestesia-reanimacin, paciente anciano [100] y en
el nio. Los grandes ejes de estas recomendaciones
consisten en utilizar los opioides asociados con otros
analgsicos, en identificar el efecto analgsico para
permitir utilizar las dosis mnimas eficaces, la mejor va
adaptada al contexto de prescripcin y saber utilizar los
diferentes opioides disponibles.
Agonistas opioides empleados
para la anestesia
Generalidades
Estos productos se utilizan principalmente por va
intravenosa en anestesia o reanimacin y ms rara-
mente por va espinal en dolor agudo postoperatorio o
en dolor crnico. El fentanilo, el sufentanilo, el alfenta-
nilo y el remifentanilo tienen un efecto analgsico
similar al que se observa con la morfina. Sin embargo,
son ms potentes, con, por ejemplo, una potencia del
fentanilo y del sufentanilo de 100 a 1.000 veces mayor
respectivamente que la morfina. Los dems efectos
farmacodinmicos son as mismo similares a los descri-
tos para los opioides. La ausencia de liberacin de
histamina no expone a un efecto vasodilatador con
estabilidad cardiovascular. Los efectos secundarios son
similares a los descritos en los opioides. La rigidez
torcica mediada por va central es la nica especfica
debido a su potencia y a las dosis utilizadas por va
intravenosa.
Farmacocintica de los opioides empleados
para la anestesia
Los plazos y duracin de accin de los opioides por
va intravenosa dependen de dos parmetros farmacoci-
nticos: la semivida de equilibrio en el sitio de accin
(t1/2 Keo) y la semivida observada en el contexto clnico
o la semivida contextual que se origina por un estmulo
informatizado de la cintica donde intervienen otros
parmetros farmacocinticos y la duracin de la
perfusin.
Semivida en el sitio de accin
Se calcula la t1/2 Keo para varios opioides. Es igual a
5 minutos para el fentanilo y el sufentanilo, y de
1 minuto para el alfentanilo y el remifentanilo. Esta t1/2
Cuadro VI.
Fraccin difusible e ndice de difusin.
Opioide pKa (pH 7,4) Base (%) (pH 7,4) Fraccin libre (%)
Morfina 7,9 23 70
Petidina 8,6 7 30
Alfentanilo 6,5 89 9 11
Fentanilo 8,4 9 16
Sufentanilo 8,0 20 7 50
Remifentanilo 7,1 67 30
V1: volumen del compartimento central.
12
Keo depende de las propiedades fisicoqumicas de las
molculas. La fraccin difusible es la fraccin libre (no
unida a las protenas plasmticas) y no ionizada.
Depende del grado de fijacin a las protenas plasmti-
cas y del pKa. Todos los morfnicos son bases dbiles. El
pKa del alfentanilo es el ms bajo, por lo que su frac-
cin difusible es importante a pesar de una alta fijacin
proteica [101]. Sucede lo mismo con el remifentani-
lo [102]. El pKa del sufentanilo es ligeramente inferior al
del fentanilo, pero, como su fijacin proteica es ms
fuerte, su fraccin difusible es igual a la del fentanilo.
Las fracciones difusibles del fentanilo y del sufentanilo
varan significativamente con el pH plasmtico,
teniendo en cuenta sus valores de pKa. Por el contrario,
la fraccin difusible del alfentanilo no se modifica para
variaciones de pH entre 7,20 y 7,60.
La difusin de la base no unida a las protenas (frac-
cin difusible) depende de dos factores: la liposolubili-
dad y el volumen del compartimento central [103]. La
difusin de los morfnicos a ambos lados de la barrera
hematoenceflica es pasiva, responde al gradiente de
concentracin transmembrana y se efecta con ms
rapidez cuanto mayor es la liposolubilidad de la mol-
cula. De esta forma, cuando el agente es muy liposolu-
ble, la difusin transmembrana es importante y el
equilibrio de concentracin se alcanza rpidamente
entre el plasma y el sistema nervioso central (SNC). Por
el contrario, cuando el morfnico es poco liposoluble,
no se puede alcanzar el equilibrio. Los morfnicos
difieren por su liposolubilidad. El fentanilo y el sufen-
tanilo son los ms liposolubles. La base del fentanilo es
ligeramente ms liposoluble que la del sufentanilo pero,
como el porcentaje de base para un pH de 7,40 es
mayor para el sufentanilo que para el fentanilo, la
liposolubilidad del sufentanilo en el organismo es
superior a la del fentanilo. El alfentanilo pertenece a los
morfnicos de liposolubilidad intermedia, entre la
morfina y el fentanilo.
El volumen del compartimento central (V1) tambin
es determinante para todo lo relacionado con la canti-
dad de molculas que difunden en el SNC, ya que esta
difusin depende de la concentracin. A mayor reduc-
cin del V1, mayor concentracin inicial del medica-
mento en este compartimento. El alfentanilo tiene un
V1 particularmente pequeo, en comparacin con el
fentanilo y el sufentanilo, a pesar de que las concentra-
ciones iniciales equivalentes para una misma dosis
inyectada son siete veces ms importantes para el
alfentanilo que para el fentanilo y el sufentanilo.
Debido al conjunto de razones ya citadas, el ndice de
difusin responde a la siguiente ecuacin: ndice de
difusin = fraccin difusible liposolubilidad/V1.
El Cuadro VI muestra los valores de ndice de difu-
sin de diferentes morfnicos respecto a la petidina,
tomada como referencia (ndice de difusin = 1).
El fentanilo y sus dos derivados tienen mejores
ndices de difusin que la morfina y la petidina. En
consecuencia, para la morfina existe una importante
diferencia en la evolucin de las concentraciones entre
V1 (l) Coeficiente ndice de
octanol/agua (pH 7,4) difusin (pH 7,4)
23 1,4 1,1
88 39 1
128 100
60 813 20,4
1 778 53,5
8 17,9 -
Anestesia-Reanimacin
 Farmacologa de los opioides E 36-371-A-10

Cuadro VII.
Farmacocintica de los morfnicos empleados para la anestesia.
Semividas Volmenes Depuracin Metabolismo Coeficiente
de distribucin plasmtica de extraccin
(ml/kg/min) heptica
Distribucin Eliminacin
Nombre t1/2a (min) t1/2b (min) t1/2d (h) Inicial (l/kg) Total (l/kg)
genrico
Morfina 1,2 9 1,7 0,13 3,4 23 CYP2D6 0,7
Fentanilo 1,8 13,4 3,7 0,36 4 12,7 CYP2D6 0,7
Alfentanilo 1,3 9,4 1,5 0,12 1 7,6 CYP3A4 0,61
Sufentanilo 1,4 17,7 2,7 0,16 1,8 12,7 CYP3A4 0,8
Remifentanilo 0,9 6,3 0,59 0,12 0,34 40 Esterasas
tisulares
Los valores se refieren a las medias. t1/2a: semivida de distribucin rpida; t1/2b: semivida de distribucin lenta; t1/2d: semivida de eliminacin; CYPx:
subtipo de citocromo P450.

el SNC y el plasma, lo que no es el caso de una mol-

cula muy difusible como el fentanilo, para la cual el 100 Fentanilo
pico de concentracin en el LCR se alcanza muy rpi-

Semivida aparente (min)

damente, en algunos minutos, y el descenso en el SNC
es paralelo al del plasma. Estos datos farmacocinticos
explican el corto tiempo de accin del fentanilo y su
breve duracin cuando la dosis inyectada no es muy
importante; el descenso en el SNC se efecta por redi-
fusin del morfnico desde los lugares de accin hacia el
plasma y, a continuacin, hacia los msculos. Los
ndices de difusin del alfentanilo y del sufentanilo son
todava muy altos a pesar de que los picos de concen-
tracin en el SNC deberan ser todava ms precoces que
en el caso del fentanilo. De hecho, los tiempos de
accin son ms cortos, sobre todo para el alfentanilo.
Semivida de eliminacin, volumen de distribucin
y depuracin plasmtica
Como para todos los medicamentos, la semivida de
eliminacin es proporcional al volumen de distribucin
(Vd) e inversamente proporcional a la depuracin total
(C1). El volumen de distribucin de los morfnicos est
constituido principalmente por la musculatura, a causa
de su vascularizacin [104]. Estas distribuciones y redis-
tribuciones del morfnico en los msculos dependen as
mismo de su liposolubilidad (a mayor liposolubilidad
del morfnico, mayor Vd). No sorprende, por tanto,
constatar que el volumen total aparente de distribucin
en equilibrio (Vdss) del alfentanilo sea menor que el del
fentanilo y el sufentanilo (Cuadro VII). El gran Vdss del
fentanilo es la causa de su larga semivida de elimina-
cin, aunque su depuracin plasmtica sea elevada. El
factor que limita la eliminacin del fentanilo del
organismo no es el metabolismo heptico, sino el
volumen de distribucin.
Semivida contextual
La semivida contextual es un parmetro farmacocin-
tico, resultado de una simulacin informatizada. Su
definicin consiste en el tiempo de descenso del 50% en
el compartimento central tras duraciones variables de
perfusin continua. Este dato refleja la acumulacin del
opioide en el organismo. La semivida contextual para
una perfusin de 4 horas es de 3,7 minutos en el caso
del remifentanilo, de 33,9 minutos para el sufentanilo,
de 58,5 minutos para el alfentanilo y de 262 minutos
para el fentanilo [105] (Fig. 9).
Farmacologa de la va peridural
La administracin de los opioides por va espinal
pretende actuar directamente sobre el sistema nervioso
(mdula y cerebro) y limitar la difusin sistmica, ya
que tiene una accin especfica. La farmacologa de los
opioides por va espinal es compleja. Los espacios
epidural e intratecal estn relacionados entre s y con el
75
Alfentanilo
50
Sufentanilo
25
Remifentanilo
0
0 100 200 300 400 500 600
Duracin de la perfusin (min)
Figura 9. Semivida contextual de los opioides empleados en
anestesia-reanimacin. Estimulacin del tiempo necesario para
una disminucin del 50% de la concentracin plasmtica (semi-
vida aparente) tras duraciones variables de perfusin continua de
fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo.
sistema nervioso central y el plasma. Parece que la
biodisponibilidad de los opioides por va espinal est
guiada principalmente por su hidrofobicidad; los pro-
ductos ms hidrfobos (fentanilo, alfentanilo, sufenta-
nilo) son los menos biodisponibles [106]. Otros estudios
han demostrado que la morfina era el producto con la
mayor biodisponibilidad local y, por tanto, con una
accin especfica a nivel espinal; que el fentanilo estaba
almacenado en la grasa peridural, el sufentanilo en la
grasa de la sustancia blanca, y el alfentanilo era rpida-
mente reabsorbido a nivel sistmico. Parece pues que la
accin analgsica del sufentanilo es menor por va
espinal que por va sistmica [107]. Por tanto, la reco-
mendacin clnica es emplear de forma prioritaria la
morfina por va espinal si se busca un efecto especfico.
Fentanilo
Farmacocintica
El gran volumen de distribucin del fentanilo es el
responsable de su larga semivida de eliminacin, con un
riesgo de acumulacin en caso de administracin de
una dosis nica alta, de dosis repetidas o de una admi-
nistracin prolongada. En estos casos, el fentanilo se
convierte en un morfnico de muy larga duracin de
accin. La segunda consecuencia del gran Vdss es la
recirculacin del fentanilo desde el territorio muscular
durante el recalentamiento en la fase del despertar a
causa de la reversibilidad de la vasoconstriccin intrao-
peratoria de este territorio. Estas recirculaciones originan
picos secundarios a lo largo de la fase de eliminacin y
pueden de esta forma contribuir a las depresiones
respiratorias secundarias descritas con el fentanilo

Anestesia-Reanimacin 13
E 36-371-A-10 Farmacologa de los opioides
durante el perodo del despertar [108]. El fentanilo se
metaboliza en el hgado, bajo el efecto de la isoenzima
3A4 del citocromo P450, esencialmente en norfentanilo,
metabolito que parece ser inactivo desde el punto de
vista farmacolgico y que se excreta por va urinaria.
Menos del 7% de la dosis se excreta sin cambios en la
orina y slo alrededor del 1% se elimina igual por las
heces. El porcentaje de unin del fentanilo con las
protenas plasmticas es del 80-85%.
Farmacocinticas particulares
Va transdrmica. El uso de una difusin pasiva del
fentanilo a travs de la piel ha permitido desarrollar el
fentanilo transdrmico, que permite la utilizacin de
este morfnico para el dolor crnico. Por va transcut-
nea, el fentanilo se caracteriza por una velocidad de
absorcin lenta constante que confiere a su comporta-
miento farmacocintico una inercia relativa. Esta inercia
se debe a un almacenamiento cutneo del fentanilo,
principalmente en la capa crnea de la epidermis. Este
efecto de reservorio cutneo se traduce por el
aumento progresivo de las concentraciones plasmticas,
que alcanzan un estado de equilibrio aproximadamente
a las 24 horas y una semivida de eliminacin aparente
de alrededor de 20 horas, ms lenta que por va intra-
venosa. Probablemente debido a la dosis de carga
contenida en la capa adhesiva del sistema transdrmico,
se observa que alrededor del 80% del valor mximo de
las concentraciones plasmticas se alcanza a partir de la
12.a hora, las concentraciones aumentan despus pro-
gresivamente y se estabilizan entre la 24.a y la 48.a hora
y se mantienen hasta la 72.a hora. La cintica de esta
va transdrmica puede ser modificada por la zona de
aplicacin, la temperatura y la circulacin cutnea (si la
temperatura es elevada, se observa una vasodilatacin
que favorece la absorcin) y el estado de la piel (la
existencia de quemaduras aumenta la absorcin).
Va iontofortica. La va iontofortica, que no se
utiliza desde finales de 2008 consista en permitir una
ionizacin intermitente del fentanilo contenido en un
reservorio colocado sobre la piel, con la consiguiente
posibilidad de administracin transcutnea de bolos de
fentanilo. Este dispositivo se ha abandonado como
consecuencia de activaciones espontneas del disposi-
tivo de administracin. La cintica del dispositivo
presentaba un pico a los 15 minutos (0,5-1,5 ng/ml) y
una semivida de absorcin de 15 minutos. El peso, la
edad, la raza y el sexo no influan. La absorcin aumen-
taba en 24 horas (dosis inicial igual al 40% de la dosis
final a las 24 horas). No haba metabolismo cutneo; el
92% del fentanilo liberado estaba presente en la circu-
lacin sistmica. Exista una absorcin pasiva muy
limitada estimada en 2,3 g/h de fentanilo.
Va transmucosa. La liposolubilidad del fentanilo ha
permitido proponer dos formas de administracin
transmucosa, la primera a travs de la mucosa nasal y la
segunda a travs de la mucosa bucal.
Presentacin y uso clnico
El fentanilo se utiliza poco actualmente tanto en la
anestesia como en la reanimacin a causa del riesgo de
acumulacin. Por el contrario, su uso se desarrolla en
nuevas formas galnicas, como la va transdrmica
(parche de 12,5, 25, 50 y 100 g/h que se colocan cada
3 das); recientemente se han abandonado la va trans-
mucosa y la va iontofortica.
Sufentanilo
Farmacocintica
Tras unos primeros estudios farmacocinticos, el
sufentanilo ha sido clasificado como intermedio entre el
fentanilo y el alfentanilo (Cuadro VII). Pareca que se
acumulaba menos que el fentanilo. Los estudios que
14
tratan sobre el fentanilo en perfusin continua demues-
tran que el volumen de distribucin del sufentanilo
haba sido subestimado y que, por el contrario, su Vdss
era incluso mayor que el del fentanilo. Esta distribucin
del sufentanilo ms importante que la del fentanilo
explica un decrecimiento plasmtico ms rpido y
profundo y, por tanto, una semivida de decrecimiento
de las concentraciones en el compartimento central
particularmente corta [105]. Las concentraciones plasm-
ticas se vuelven rpidamente inferiores a los umbrales
plasmticos eficaces. De esta forma, la duracin de
accin es ms corta que la del fentanilo y, en caso de
perfusin continua, una acumulacin significativa del
sufentanilo en el organismo, susceptible de inducir una
prolongacin del efecto tras la interrupcin del trata-
miento, debera aparecer para duraciones de perfusin
ms largas que con el fentanilo [105].
Presentacin y uso clnico
El sufentanilo es el opioide que se emplea ms a
menudo tanto en la anestesia como en la reanima-
cin (ampollas de 10 y 50 ml a razn de 5 g/ml).
Alfentanilo
Farmacocintica
Al contrario que el fentanilo, el alfentanilo presenta
un volumen de distribucin mucho ms pequeo [109]
(Cuadro VII). Para el alfentanilo, las consecuencias son
las siguientes:
semivida de eliminacin corta a pesar de que la
depuracin es menor que el del fentanilo;
ausencia de recirculacin;
acumulacin en los msculos mucho menor que en
el caso del fentanilo.
Por el contrario, la distribucin del alfentanilo es
rpida y la farmacocintica de este tipo de medicamento
es mucho ms susceptible de ser modificada por retrasos
en la eliminacin heptica que el fentanilo [110]. Estos
retrasos de eliminacin son responsables de acumula-
cin del alfentanilo en caso de administracin prolon-
gada e inducen a una imprecisin en la prediccin de
las concentraciones plasmticas alcanzadas con una
perfusin continua [111]. Corresponden a disminuciones
de la depuracin plasmtica consecutivas a anomalas de
la actividad metablica de las enzimas que participan en
la degradacin del alfentanilo. El alfentanilo se metabo-
liza a nivel heptico mediante enzimas especficas del
citocromo P450 (Cuadro VII). Se estima que el 10% de
los pacientes sin afectacin heptica puede presentar
retrasos de metabolizacin del alfentanilo a causa de un
polimorfismo gentico en la sntesis de estas enzi-
mas [112]. El metabolismo heptico del alfentanilo se
altera tambin en caso de insuficiencia hepatocelular, de
disminucin del gasto cardaco y de interacciones
farmacolgicas con la cimetidina y la eritromicina, lo
que obliga a emplear el alfentanilo con prudencia en un
paciente tratado con este antibitico.
Presentacin y uso clnico
El alfentanilo est disponible por va intravenosa
(ampollas de 2, 5, 10 y 20 ml a razn de 500 g/ml;
ampollas de 2 ml a razn de 500 g/ml). Su uso ptimo
est destinado a situaciones cortas en las que es posible
realizar su titulacin con escasos efectos prolongados en
el tiempo.
Remifentanilo
Farmacocintica
La potencia del remifentanilo es similar a la del
fentanilo y es entre 20-30 veces ms importante que la
del alfentanilo. El remifentanilo es nico, ya que se
metaboliza gracias a colinesterasas no especficas pre-
sentes en numerosos tejidos. El metabolito principal, el
Anestesia-Reanimacin
 Farmacologa de los opioides E 36-371-A-10

Cuadro VIII.
Perfil de accin clnica de los opioides empleados para la analgesia.
Medicamento Administracin Inicio de accin Pico de accin Duracin Semivida de Notas
(min) (h) de la accin (h) eliminacin (h)
Morfina v.o. 15 1-2 4-5 2-3 Primera eleccin
s.c. 15-30 1-1,5 4-5 para la analgesia
i.v. 5 min 0,25 4-5

Codena v.o. 30-60 1-2 4-6 3-4 Eficacia y toleran-

cia variables

Hidromorfona v.o. 30 1,5-2 4 2,5-3

Oxicodona v.o. 15 0,5-1 3-6 3-4

Nalbufina i.m. 30 1 3-6 3-4

i.v. 3 min

Dextropropoxi- v.o.
feno

Tramadol i.v. 15-30 2 4-6 6

v.o.
v.o.

Tapentadol v.o. 30 1,5 4-6 4,3 Peticin de AC en

2009
AC: autorizacin de comercializacin; i.v.: intravenoso; s.c.: subcutneo; i.m.: intramuscular; v.o.: va oral; LP: liberacin sostenida.

remifentanilo cido, es ms de 1.000 veces menos

potente que el remifentanilo. La semivida terminal de
este metabolito es de 90-130 minutos. En la circulacin
extracorprea, la hipotermia disminuye un 20% la
depuracin del remifentanilo mediante inhibicin de las
esterasas tisulares. No se altera pues el metabolismo
heptico ni la funcin renal. Por el contrario, la dosis
debe reducirse en el anciano y adaptarse a la masa
magra en el obeso. El volumen de distribucin es
pequeo, cercano al del alfentanilo, con una elevada
depuracin total, ocho veces superior al del alfentanilo
(40 ml/kg/min). La semivida contextual es de 3 minutos
independientemente de la duracin de la perfusin.
Presentacin y uso clnico
El remifentanilo est disponible por va intravenosa
(ampolla de 2 mg). El remifentanilo es muy til para
intervenciones de corta duracin y puede permitir, en la
ciruga mayor, un despertar ms rpido. Sin embargo, el
remifentanilo, a causa de su cintica y de una accin
especfica sobre el RNMDA, origina un dolor postopera-
torio intenso tras la ciruga mayor [75]. La hiperalgesia
inducida por el remifentanilo parece ser dependiente de
la dosis [76]. La prevencin del dolor postoperatorio se
basa en una disminucin de las dosis de remifentani-
lo [75], una anticipacin mediante analgsicos morfnicos
y no morfnicos [113] , la asociacin con tcnicas de
anestesia locorregional [114] y en la asociacin con
ketamina perioperatoria [75].
Agonistas opioides empleados
para la analgesia
Generalidades
El Cuadro VIII recoge los elementos sintticos sobre la
farmacocintica de los distintos opioides empleados en
la anestesia. En general, los opioides se absorben por va
oral con una biodisponibilidad reducida por el primer
paso heptico. Las vas transmucosa y transcutnea
estn reservadas para los opioides lipfilos.
Punto fundamental
Tras aos de esfuerzos para luchar contra la fobia
de los opioides y ampliar su prescripcin, ha
llegado la hora de reflexionar sobre los medios
para emplearlos de la mejor manera posible. Su
accin hiperalgsica es un nuevo dato que se
asocia a otro mejor conocido, la tolerancia. Estos
dos datos proponen un control razonado de los
opioides para el dolor crnico que priorice las
dosis mnimas eficaces y las asociaciones con otros
analgsicos.
Morfina
Farmacocintica general
Como la mayora de los dems opioides, es una base
dbil (el 79% est en forma ionizada a un pH de 7,4).
Difunde lentamente a travs de la barrera hematoence-
flica. Tras la absorcin, la morfina se fija principal-
mente a la albmina (el 30-35%). La morfina se
metaboliza fundamentalmente en el hgado por el
citocromo CYP2D6 y, a continuacin, por glucurocon-
jugacin. La semivida de eliminacin en el adulto joven
es de 2 horas. Los metabolitos son la morfina-3-
glucurnido (M3G; el 50% de los metabolitos) y la M6G
(10% de los metabolitos). La M3G, la ms importante
en cantidad, no presenta accin analgsica, pero puede
ser responsable de toxicidad neurolgica con efectos
excitadores en el animal, efectos que no se han confir-
mado en el ser humano [115]. La M6G tiene una accin
analgsica dos veces ms importante que la de la mor-
fina y una semivida de eliminacin mucho ms larga
(10 horas en el LCR). En el postoperatorio, la M3G
parece ejercer un ligero efecto antagonista que podra
ser clnicamente significativo despus de 1-2 das [116]. El

Anestesia-Reanimacin 15
E 36-371-A-10 Farmacologa de los opioides
papel de la M6G en la analgesia resulta importante en
caso de administracin crnica de morfina. La M6G es
adems la base de un desarrollo especfico como anal-
gsico intravenoso [117]. Existe una recirculacin entero-
heptica que explica la presencia de morfina en las
heces y en la orina varios das despus de la ltima
toma. Los metabolitos son a continuacin eliminados
por va renal, principalmente en forma de M3G. La
insuficiencia renal aumenta pues de forma clara el
riesgo de acumulacin de los metabolitos de la morfina.
Modalidades de administracin particulares
Administracin perifrica. En caso de inflamacin,
los opioides pueden tener una accin analgsica perif-
rica [118]. Esta propiedad se emplea para justificar una
administracin intraarticular en el postoperatorio, con
la posibilidad de obtener una analgesia moderada de
24 horas con una dosis de 1 mg de morfina [119]. La
eficacia analgsica puede completarse con la combina-
cin con anestsicos locales.
Va oral. La absorcin por va oral es errtica. Existe
un efecto de primer paso heptico que explica la baja
biodisponibilidad, estimada en un 30% [120]. La relacin
dosis por va oral/intravenosa est pues estimada en un
sexto en el caso agudo, en la mitad y en un tercio en la
toma crnica, probablemente a causa de la acumulacin
de metabolitos activos. La biodisponibilidad oral de la
morfina es todava menor en el postoperatorio, sin duda
alguna a causa de las modificaciones del trnsito [121].
Va subcutnea e intramuscular. Estas dos vas
presentan cinticas similares. El pico de efecto se sita
a los 60 minutos tras la inyeccin y su eficacia es de
4-6 horas. En Francia se emplea la va subcutnea y en
Norteamrica, la va intramuscular. El uso de morfina
subcutnea representa pues ms de un tercio de las
prescripciones de morfina en el postoperatorio [122]. Se
contina prescribiendo de forma deficitaria (dosis
insuficiente e intervalo demasiado largo) y su prescrip-
cin se respeta poco por parte del personal de
enfermera [122].
Va intravenosa. La va intravenosa se emplea en
dosis de ataque para tratar un dolor intenso en el
postoperatorio [123, 124] o en el marco de las urgen-
cias [125] . Para la dosis de ataque, la cintica de la
morfina ha sido estudiada recientemente [126].
Vas peridural e intratecal. La morfina es hidrfila y,
tras administrarse en el espacio peridural, atraviesa la
duramadre, difunde poco hacia la circulacin o el
sistema nervioso central y permanece en el LCR con
posibilidad de difundirse rostralmente y originar depre-
sin respiratoria retardada. Se recomienda utilizar la
analgesia morfnica peridural en asociacin con anest-
sicos locales para el control del dolor postoperatorio en
ciruga mayor del tronco [127].
Se puede emplear por va intratecal mediante admi-
nistracin continua gracias a dispositivos implantables,
casi siempre en caso de dolor crnico oncolgico [128].
Su uso mediante inyeccin nica en el postoperatorio,
se realiza en dosis bajas (100-200 g). Esta tcnica es
eficaz, pero el riesgo respiratorio requiere una vigilancia
en cuidados intensivos, excepto si la dosis inyectada es
inferior o igual a 100 g en un paciente ASA I o II [96].
Existe una formulacin de morfina, no disponible en
Francia, de liberacin sostenida. Esta formulacin, que
contiene liposomas, presenta una accin analgsica de
48 horas de duracin tras un nico bolo peridural de
5-15 mg. Comparada con la morfina intravenosa y la
morfina peridural clsica, una dosis de 15 mg o ms de
morfina de liberacin sostenida origina:
una incidencia mayor de depresin respiratoria;
un incremento de la incidencia de prurito respecto a
la morfina peridural;
un incremento de la incidencia de vmitos respecto
al placebo.
16
Este hecho sugiere, como mnimo, la necesidad de un
tratamiento combinado que emplee anestsicos locales
por va peridural, o incluso una inadecuacin de este
tipo de tratamiento para el dolor agudo.
Factores de variacin de la farmacocintica.
Edad. La morfina intravenosa puede dosificarse en
dosis similares en el anciano [129, 130]. Por el contrario,
las dosis de morfina empleadas en el mantenimiento de
la analgesia pueden reducirse un 40% en esta
poblacin [130].
Insuficiencia renal y heptica. La alteracin de la
funcin renal es la responsable de una acumulacin de
metabolitos de la morfina que favorece las sobredosis.
La insuficiencia renal requiere pues una reduccin de las
dosis de morfina.
Presentacin y uso clnico. La morfina es el opioide de
referencia. En Francia, la morfina es el primer morfnico
empleado para el dolor postoperatorio en el adulto (62%
en las primeras 24 horas postoperatorias [122]). En la
actualidad en Francia, ms del 20% de los pacientes
emplea la analgesia controlada por el paciente [122].
Recientemente, la Socit Franaise dAnesthsie et de
Ranimation ha reactualizado las recomendaciones para
el uso de la morfina intravenosa [96].
Codena
Farmacocintica
La codena o 3-metil-morfina es un alcaloide del opio
que presenta una dbil afinidad para los receptores
opioides. Se trata de una prodroga, ya que alrededor del
10% de la codena se metaboliza en morfina, la cual
tiene una actividad analgsica. El polimorfismo gentico
que afecta al CYP2D6 inactiva la codena en el 15% de
los caucsicos. Tras el metabolismo, su eliminacin es
renal.
Farmacodinmica
La farmacodinmica se puede superponer a la de la
morfina. La codena es ms eficaz que la morfina por
va oral, dado que el efecto del primer paso por el
hgado es menor.
Presentacin y uso clnico
En Francia, la codena es el quinto morfnico que se
utiliza con ms frecuencia para el dolor postoperatorio
en el adulto (3,3% en las 24 horas postoperatorio [122]).
La codena existe en forma oral con liberacin inme-
diata asociada siempre al paracetamol (en comprimidos
de 30 mg codena y 500 mg de paracetamol o en com-
primidos efervescentes de 30 mg de codena y 500 mg
de paracetamol) forma de liberacin sostenida (compri-
midos de 60 mg) y la forma peditrica (nio con ms
de 1 ao, solucin a 1 mg/ml). Son necesarias entre tres
y cuatro tomas diarias.
Petidina
Farmacocintica
La petidina se metaboliza en el hgado originando un
metabolito activo tras dimetilacin, la normeperidina.
Este metabolito puede acumularse en caso de insufi-
ciencia renal y provocar alucinaciones y convulsiones.
Presenta una semivida corta.
Farmacodinmica
La petidina presenta, adems de sus propiedades
analgsicas y anticolinrgicas, una actividad anestsica
local.
Presentacin y uso clnico
La petidina slo est disponible para administracin
parenteral (nicamente por va intramuscular, ampolla
de 100 mg, dosis mxima de 600 mg/d). En la actuali-
dad, su uso es raro a causa de su limitada eficacia, su
Anestesia-Reanimacin

Cuadro IX.
Proporcin de equianalgesia entre los morfnicos.
DCI Ratio Equivalencia de la dosis
de morfina oral
Dextropropoxifeno 1/6 60 mg de D = 10 mg de morfina
(D)
Codena (C) 1/6 60 mg de C = 10 mg de morfina
Tramadol (T) 1/5 50 mg de T = 10 mg de morfina
Petidina (P) 1/5 50 mg de P = 10 mg de morfina
Dihidrocodena (DC) 1/3 30 mg de DC = 10 mg de morfina
Morfina oral 1 nico original de liberacin bifsica. El 38% de la dosis
Morfina i.v. 3 1 mg de morfina i.v. = 3 mg de
morfina oral
Morfina s.c. o i.m. 2 1 mg de morfina s.c. = 2 mg de
morfina oral
Nalbufina s.c. 2 5 mg de nalbufina s.c. = 10 mg
de morfina oral
Oxicodona oral 2 1 mg de oxicodona = 2 mg de
morfina oral
Hidromorfona oral 8 1 mg de hidromorfona = 8 mg de
morfina oral
Buprenorfina (B) s.l. 30 0,2 mg de B = 6 mg de morfina
oral
DCI: denominacin comn internacional; s.l.: sublingual; i.v.:
intravenoso; s.c.: subcutneo; i.m.: intramuscular.
corta semivida, que requiere una administracin cada
3 horas, y de la toxicidad neurolgica del metabolito
normeperidina.
Hidromorfona
Farmacocintica
La hidromorfona es un derivado semisinttico (cetona
hidrogenada de la morfina) entre seis y ocho veces ms
potente que la morfina. Su biodisponibilidad oral vara
del 35 al 60% segn los estudios. Su accin se inicia a
partir de los 30 minutos. Se observa un 8% de unin a
protenas plasmticas y una semivida de eliminacin
plasmtica de alrededor de 2 horas. El metabolismo
heptico conduce a la formacin de la hidromorfona
3 glucurnido (H3G) y, en menor cantidad, de dihidro-
isomorfina y de dihidromorfina. La H3G, al contrario
que la M6G, no parece presentar actividad farmacol-
gica. La eliminacin de la hidromorfona (5,6%) y de sus
metabolitos (38%) se realiza por va urinaria. Todava se
desconoce gran parte de la accin de sus metabolitos,
por lo que se debe tener precaucin a la hora de pres-
cribirla por primera vez en pacientes con disminucin
de la funcin renal y en ancianos.
Farmacodinmica
Los efectos son superponibles a los de la morfina. La
proporcin de equianalgesia es de 7,5:1 entre morfina
oral e hidromorfona oral (7,5 mg de morfina = 1 mg de
hidromorfona) (Cuadro IX). Los efectos secundarios de
la hidromorfona son similares a los de la morfina pero,
en el caso de rotacin de opioides, puede esperarse una
reduccin de los problemas de tolerancia. La hidromor-
fona est contraindicada en caso de insuficiencia hepa-
tocelular grave, epilepsia no controlada e insuficiencia
respiratoria descompensada.
Presentacin y uso clnico
Est indicada en el tratamiento de los dolores inten-
sos de origen oncolgico en caso de resistencia o de
intolerabilidad a la morfina (a partir de los 7 aos de
edad). En la actualidad, en Francia, slo existe una
presentacin (cpsulas de 4, 8 16 y 24 mg). En otros
pases (Estados Unidos, Canad, pases europeos) existen
formas de liberacin inmediata, oral, bebible, parenteral
o en supositorios, muy empleadas en el postoperatorio.
Anestesia-Reanimacin
Farmacologa de los opioides E 36-371-A-10
En los pacientes con alteraciones de la deglucin, se
pueden abrir las cpsulas y mezclar los microgrnulos
en un lquido, ya que la biodisponibilidad de la hidro-
morfona no cambia.
Oxicodona [131, 132]
Farmacocintica
El clorhidrato de oxicodona es un agonista opioide
puro de los receptores y j. El comprimido de oxico-
dona est fabricado mediante un procedimiento gal-
situado en la capa externa se absorbe con una semivida
de absorcin de 37 minutos. El 62% restante de la dosis
se absorbe, gracias a un sistema de matriz hidrfoba,
mucho ms lentamente, con una semivida de absorcin
de 6,2 horas. En total, la biodisponibilidad oral es de un
60% de media (entre un 60 y un 87% segn los estu-
dios). La oxicodona es metabolizada por el hgado en
noroxicodona, principal metabolito sin actividad anal-
gsica notable, y en oximorfona, molcula cuya activi-
dad analgsica es diez veces ms fuerte que la de la
morfina y est comercializada en Estados Unidos. Sin
embargo, la implicacin clnica de este metabolito es
insignificante, ya que se produce en cantidades muy
pequeas. La oxicodona y sus metabolitos son elimina-
dos fundamentalmente por el rin. El inicio de accin
de la forma de liberacin sostenida presenta un plazo de
7,99 2,96 horas. La semivida de eliminacin de la
oxicodona es de 2-8 horas para la forma de liberacin
sostenida. La insuficiencia heptica o renal requieren
una adaptacin de las dosis o alargar el tiempo entre
tomas, ya que las concentraciones plasmticas de
oxicodona aumentan alrededor de un 50%, lo que se
traduce clnicamente en una mayor sedacin.
Farmacodinmica
La oxicodona es un agonista semisinttico y j, con
propiedades similares a las de la morfina. La proporcin
de equianalgesia es de 2:1 entre la morfina oral y la
oxicodona oral (2 mg de morfina = 1 mg de oxicodona)
y de 4:1 entre oxicodona oral e hidromorfona (4 mg de
oxicodona = 1 mg de hidromorfona) (Cuadro IX). La
forma parenteral (no disponible en Francia) posee el
75% de la potencia de la morfina parenteral. Los efectos
secundarios son cualitativamente los mismos que los de
la morfina.
Presentacin y uso clnico
En Francia existe una forma oral de liberacin inme-
diata (cpsulas de 5, 10 y 20 mg) y una forma de
liberacin sostenida (comprimidos de 10, 20, 40 y
80 mg; 1 toma cada 12 horas). Est indicada en los
dolores crnicos de origen oncolgico, intensos o
rebeldes a los analgsicos de nivel inferior, en el adulto.
Al principio se emplean dosis de 10-20 mg por toma en
los pacientes que nunca han tomado opiceos. Cada
24 horas pueden adaptarse las dosis en funcin del
dolor. Es posible, incluso recomendado, asociar morfina
de liberacin inmediata con oxicodona de liberacin
sostenida en caso de picos dolorosos transitorios. En el
dolor agudo en el postoperatorio, se ha demostrado que
la asociacin de la oxicodona con la morfina puede
resultar til [133].
Tramadol
Farmacocintica
Es un opioide sinttico, anlogo a la codena. Tras su
administracin oral, la biodisponibilidad es del 70-90%.
La semivida de eliminacin se sita entre 5-7 horas en
el voluntario sano. El metabolismo se realiza en un 90%
en el hgado, formando como metabolito el O-dimetil-
tramadol o compuesto M1, que es casi el triple de
17
E 36-371-A-10 Farmacologa de los opioides
potente que el tramadol con una semivida similar. El
tramadol y sus metabolitos son a continuacin comple-
tamente excretados por el rin.
Farmacodinmica
Presenta un doble mecanismo de accin con una
accin agonista parcial del receptor y una inhibicin
de la recaptacin de la noradrenalina y de la serotonina
sobre las vas descendentes, lo que permite una interac-
cin con los receptores a2-adrenrgicos.
Presentacin y uso clnico
En Francia, el tramadol es el segundo opioide
empleado tras la morfina para el dolor postoperatorio
en el adulto (15,2% en las primeras 24 horas postope-
ratorias [122]). El tramadol dispone de una amplia gama
de forma oral de liberacin inmediata (en comprimidos
de 50 y 100 mg o en comprimido efervescente de
50 mg) y liberacin sostenida, de formas parenterales de
accin inmediata (va intravenosa e intramuscular,
ampolla de 100 mg), de formas peditricas (nio mayor
de 3 aos; solucin bebible de 100 mg por ml). Se
puede pues emplear tanto para el dolor agudo como
crnico. La dosis recomendada es de 50-100 mg cada
4-6 horas sin sobrepasar los 400 mg/d. Existen igual-
mente formas orales que asocian tramadol con parace-
tamol (en comprimido de 37,5 mg de tramadol y
325 mg de paracetamol; dosis mxima de ocho compri-
midos al da).
Tapentadol
Farmacocintica
La biodisponibilidad oral (paciente en ayunas) es de
media del 32%. En caso de alimentacin concomitante
(desayuno copioso), la concentracin plasmtica
mxima (Cmax) y el rea bajo la curva aumentan
respectivamente un 16 y un 25%, y el tiempo necesario
para alcanzar la Cmax (Tmax) pasa de 90 a 180 minu-
tos. El volumen de distribucin es de 540 l con una
difusin rpida en el SNC. La fijacin a protenas es baja
(20%). La eliminacin se realiza por la orina tras glucu-
roconjugacin mediante una pequea accin del cito-
cromo P450 y una semivida de eliminacin de
4,3 horas. Se observa un efecto menor de la edad
(>65 aos), el sexo, el peso y la raza sobre la farmaco-
cintica del tapentadol, que est contraindicado en caso
de insuficiencia heptica grave. En caso de insuficiencia
renal, existe acumulacin (sin riesgo aparente) de los
metabolitos. Al contrario que con el tramadol, no se ha
detectado interaccin con el paracetamol.
Farmacodinmica
El tapentadol es similar al tramadol y se caracteriza
como ste por una doble accin que asocia una accin
sobre el receptor y un efecto de inhibicin de la
recaptacin de la noradrenalina. El tapentadol es un
enantimero puro que acta directamente sobre el
sistema nervioso central y sus metabolitos no poseen
una accin analgsica.
Presentacin y uso clnico
El tapentadol es un opioide que prximamente estar
disponible en Francia para el tratamiento del dolor
postoperatorio. Se ha demostrado la eficacia del tapen-
tadol en el dolor postoperatorio de moderado a intenso
con una accin analgsica comparable a la de la oxico-
dona y la de la morfina oral. Los principales efectos
secundarios son los habituales de los morfnicos como
nuseas, vmitos, somnolencia y depresin respiratoria.
No se ha estudiado su inocuidad en la mujer embara-
zada o en perodo de lactancia. No existen estudios en
el nio.
18
Dextropropoxifeno
Farmacocintica
El dextropropoxifeno (DXP) es un opioide sinttico
con una estructura similar a la de la metadona. La
biodisponibilidad es del 30-70%. Su eficacia comienza a
los 30-60 minutos. La Tmax es de 2-2,5 horas. La
duracin de la accin es de 4-6 horas. La eliminacin es
sobre todo renal tras un metabolismo heptico por el
citocromo 2D6. Slo el 10% se elimina sin metabolizar.
La semivida de eliminacin es de 6-12 horas para el
propoxifeno y de 30-36 horas para el norpropoxifeno.
Farmacodinmica
El DXP interacta con los receptores , j y probable-
mente con los RNMDA. Su potencia analgsica es un
33-50% superior a la de la codena. En el postoperatorio,
la dosis de 65 mg requiere un nmero de pacientes que
tratar (NPT) de 7,7 [134]. La asociacin con 600 mg de
paracetamol reduce el NPT a 4,4, lo que lo sita a nivel
del tramadol 100 mg, pero es menos eficaz que la
asociacin codena 60 mg-paracetamol 600 mg o ibu-
profeno 400 mg [134].
Los efectos secundarios menores son los vrtigos. Se
pueden observar los efectos secundarios habituales de
los morfnicos. De forma ms rara, se han detectado
hipoglucemias, en ocasiones graves. Existen riesgos de
toxicidad con el norpropoxifeno, que tiene una accin
de tipo anestsico local y que puede provocar problemas
cardacos (bradicardia, insuficiencia cardaca, alteracio-
nes de la conduccin con alargamiento del intervalo
QT). En las sobredosis se observan tambin edemas
pulmonares y convulsiones [135].
Presentacin y uso clnico
En Francia, el DXP es el cuarto opioide empleado en
el dolor postoperatorio en el adulto (6,3% en las
24 horas postoperatorias [122]). El DXP se suele emplear
casi siempre asociado con paracetamol (65 mg de DXP,
400 mg de paracetamol). La Socit Franaise
dAnesthsie et de Ranimation ha insistido en des-
aconsejar el uso de DXP en 2008 [96]. La Agence
Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant
(AFSSAPS) previ en 2009 una retirada progresiva del
DXP en 1 ao. Esta retirada fue la consecuencia de una
decisin de la Agencia Europea de Medicamentos del
25 de junio de 2009 que examin los datos de eficacia
y de seguridad transmitidos por los laboratorios impli-
cados as como los datos de intoxicaciones obtenidos en
los diferentes Estados miembros de la Unin Europea.
Esta decisin fue motivada por el importante nmero de
fallecimientos declarados en el contexto de intoxicacio-
nes voluntarias o accidentales, una eficacia limitada y
un estrecho margen teraputico.
Fentanilo por va transmucosa
Tres productos que contienen fentanilo permiten una
administracin transmucosa. Para los tres, la indicacin
es el tratamiento de los episodios dolorosos en el paciente
oncolgico tratado previamente con un morfnico en
dosis de al menos 60 mg/d de morfina, 25 g/h de
fentanilo transcutneo o 30 mg/d de oxicodona. Estos
episodios de dolor afectan a dos tercios de los pacientes
oncolgicos durante el desarrollo de su enfermedad.
El fentanilo est disponible desde la dcada de 1990 y
se presenta en forma de comprimidos con aplicador bucal
de 200, 400, 600, 800, 1.200 y 1.600 g. El comprimido
debe colocarse en la boca, entre el carrillo y la enca; se
consume en 15 minutos, hay que frotarlo vigorosamente
contra el carrillo y no debe morderse. La farmacocintica
de la absorcin del fentanilo transmucoso incluye una
absorcin rpida inicial a partir de la mucosa bucal (25%
de la dosis), un inicio de accin a los 5-10 minutos y una
absorcin prolongada del fentanilo ingerido, a partir del
Anestesia-Reanimacin

tracto gastrointestinal (un tercio de la dosis total) con
una biodisponibilidad total del 50%. La concentracin
plasmtica mxima se alcanza a los 20-40 minutos y la
duracin de accin es de 1-3,5 horas, aunque puede
aumentar con dosificaciones elevadas.
El fentanilo en spray intranasal posee la autorizacin
europea de comercializacin desde julio del 2009. Se
destina al tratamiento de los episodios dolorosos
paroxsticos. Se observa un alivio clnicamente notable
del dolor al cabo de 10 minutos en el 58% de los
episodios dolorosos tratados y una buena tolerabilidad
de todas las dosis de fentanilo en spray durante la fase
de seguimiento de 10 meses.
El fentanilo tambinse presenta en forma de compri-
mido (100-800 g de fentanilo) que debe colocarse en
posicin sublingual, con una dilucin rpida en
1 minuto y un Tmax variable de 15-47 minutos.
Para los tres productos es posible realizar una titula-
cin con la administracin repetida con el fin de
obtener un alivio del dolor. El intervalo de tiempo entre
dos dosis es al menos de 15 minutos. En el siguiente
episodio doloroso paroxstico, el paciente debe aumen-
tar la posologa a la dosis inmediatamente superior.
Fentanilo por va transdrmica
Por difusin pasiva
Farmacocintica. El fentanilo se absorbe de forma
continua a travs de la piel en un perodo de 72 horas.
Tras la primera aplicacin, las concentraciones sricas de
fentanilo aumentan progresivamente y por lo general
alcanzan un techo al cabo de 12-24 horas, tras lo cual
permanecen relativamente estables durante el resto del
intervalo de 72 horas entre la aplicacin de dos parches
sucesivos. Las concentraciones sricas de fentanilo
alcanzadas dependen del tamao del dispositivo trans-
drmico. Cuando se interrumpe el tratamiento, las
concentraciones sricas de fentanilo disminuyen pro-
gresivamente y descienden alrededor de un 50% en el
espacio de 13-22 horas en el adulto. La continuacin de
la absorcin del fentanilo a partir de la piel explica la
lentitud de la reduccin de las concentraciones sricas.
Presentacin y uso clnico. Este fentaniloexiste en
parches que liberan 12, 25, 50 y 100 g/h. El uso est
reservado para el dolor crnico que requiere un trata-
miento opioide con una dosis eficaz definida y estable.
Esta forma de opioide puede asociarse a complementos
de morfina oral de liberacin inmediata.
Por iontoforesis
No est detallado este modo de administracin, que
ha sido desarrollado para un uso autocontrolado de
fentanilo en el perioperatorio. El dispositivo Ionsysse
retir del mercado a finales de 2008 a causa de funcio-
namientos intempestivos sin accidente en los pacientes.
Antiopioides
Agonistas-antagonistas
Nalbufina
Farmacocintica. Los picos de concentracin por va
intramuscular y subcutnea se obtienen en 30 minutos.
La depuracin plasmtica es alta, cercano al gasto
sanguneo heptico y, en consecuencia, presenta una
biodisponibilidad por va oral muy baja. El metabolismo
por va heptica se realiza mediante glucuroconjugacin
y despus eliminacin urinaria. La semivida de elimina-
cin es de 3-6 horas.
Farmacodinmica. La nalbufina presenta una estruc-
tura qumica similar a la oximorfona y a la naloxona. Es
un antagonista de los receptores y agonista de los
receptores j. El efecto analgsico es mximo con una
dosis de 0,3-0,5 mg/kg. El efecto analgsico aparece a los
Anestesia-Reanimacin
Farmacologa de los opioides E 36-371-A-10
2-5 minutos tras la administracin intravenosa y a los
15-20 minutos por va intramuscular o subcutnea. La
duracin de la analgesia es de 4 horas. Los efectos
secundarios son los de los opioides. En caso de intoxi-
cacin pueden aparecer signos neurolgicos con disforia
y signos sicodislpticos.
Presentacin y uso clnico. En Francia, la nalbufina
sigue siendo el tercer opioide empleado tras la morfina
para el dolor postoperatorio en el adulto (11,5% a las
24 horas postoperatorias [122]). La dosis habitual es de
10 mg cada 3-6 horas.
Buprenorfina
Farmacocintica. La buprenorfina es un opioide
sinttico derivado de la tebana, entre 25-50 veces ms
potente que la morfina. La biodisponibilidad es de
alrededor del 75%. Tras la administracin sublingual de
0,4 mg, el producto es detectado desde el minuto
30 con un pico plasmtico 1-2 horas despus y una
analgesia que persiste entre 6-8 horas. La unin proteica
es del 96%, no con la albmina, sino nicamente con
la a y la b-globulina. Es muy improbable cualquier
interaccin en los lugares de fijacin de las globulinas.
El metabolismo heptico origina la norbuprenorfina
(N-dialquil-buprenorfina). Dos tercios de los metabolitos
se excretan por las heces y slo un tercio por el rin.
Farmacodinmica. La farmacodinmica est caracte-
rizada por una accin agonista sobre el receptor y
antagonista sobre el receptor j. La unin al receptor
morfnico se disocia muy lentamente. Por eso, la
depresin respiratoria de la buprenorfina se antagoniza
muy mal con la naloxona.
Presentacin y uso clnico. En Francia, en la actua-
lidad, la buprenorfina se emplea sobre todo como
opioide de sustitucin en el toxicmano (comprimido
de 0,4, 2 y 8 mg). El comprimido sublingual de 0,2 mg
o la ampolla inyectable de 0,3 mg es la formulacin
para la analgesia. En la actualidad su empleo es raro
(1,2% de los pacientes en ciruga [122]), a pesar de que
algunas recomendaciones lo proponen como opioide de
primera eleccin, sobre todo en el anciano a causa de la
poca influencia de la insuficiencia renal [100].
Nalorfina
La nalorfina es un agonista-antagonista que puede
emplearse como antagonista de los opioides. En el
marco de este uso, es preferible la naloxona.
Antagonistas
Naloxona
Farmacocintica. La naloxona se absorbe por va
oral, pero se metaboliza completamente por el hgado
antes de alcanzar la circulacin general. La naloxona es
muy liposoluble y se metaboliza a nivel del hgado por
glucuroconjugacin. Tras una administracin intrave-
nosa de 0,4 mg, la semivida de la fase inicial de distri-
bucin es de 4 minutos y la de la fase de eliminacin
es de 64 minutos. Esta semivida de eliminacin es
inferior a la de los opioides, lo que expone a la reapari-
cin de una depresin respiratoria.
Farmacodinmica. La naloxona bloquea todos los
receptores opioides salvo el ORL1. No presenta ninguna
accin en ausencia de opioide. La accin antagonista es
mxima en 2 minutos por va intravenosa, pero su
efecto es corto: 45 minutos por va intravenosa, 2 horas
por va intramuscular de una dosis de 0,4 mg para
70 kg. Existe un riesgo de sndrome de retiro brutal de
los morfnicos con despertar brusco, agitacin, dolor,
taquipnea, taquicardia e hipertensin arterial. Este
efecto se acompaa de un aumento del gasto cardaco y
del consumo de oxgeno del miocardio. Debe evitarse la
naloxona en el paciente con insuficiencia coronaria, con
insuficiencia cardaca o hipertenso.
19
E 36-371-A-10 Farmacologa de los opioides
Presentacin y uso clnico. La naloxona requiere
que se administre por va intravenosa (ampolla de
0,4 mg). Es necesaria una dosis inicial para antagonizar
el opioide (0,05-0,3 mg) asociada a una administracin
de la misma dosis intramuscular o a una perfusin
continua (3,3 g/min).
Metilnaltrexona
Farmacocintica. La metilnaltrexona es el derivado
cuaternario N-metilado de la naltrexona. Es particular-
mente resistente a la desmetilacin en el ser humano, al
contrario que otros derivados metilados como la metil-
naltrexona o la metilnalomorfina. Como cualquier
amonio cuaternario, la metilnaltrexona, muy poco
liposoluble, no se difunde a travs de la barrera
hematoenceflica [136].
Farmacodinmica. Los resultados positivos de los
estudios clnicos han permitido otorgar una autoriza-
cin de uso para el estreimiento en el paciente tratado
de forma prolongada con morfnicos [136]. La aceleracin
media del trnsito es de 52 minutos respecto al place-
bo [137]. Tambin se est estudiando el uso de metilnal-
trexona para la prevencin del leo postoperatorio.
Presentacin y uso clnico. La metilnaltrexona
(8-12 mg cada 2 das segn el peso) est disponible para
una administracin subcutnea. Este producto estar
tambin, en un futuro, disponible por va intravenosa y
oral.
Alvimopn
Farmacocintica. El alvimopn es un antagonista de
los receptores morfnicos con un peso molecular de
461 Da. Este peso molecular, asociado a su estructura
qumica y a su polaridad, permite evitar la absorcin
intestinal y la difusin en el sistema nervioso central. El
alvimopn presenta una fuerte afinidad por los recepto-
res morfnicos , cinco veces superior a la de la
naloxona, y afinidades menores por los receptores j y d,
que se calcula en 10-100 veces menos que para los
receptores . La biodisponibilidad de la va oral es muy
baja, se ha estimado en un 0,03% [136]. Existe un meta-
bolito ADL-08-0011 equipotente al alvimopn, pero del
cual se desconoce su papel en el efecto clnico [136].
Farmacodinmica. El antagonismo de los efectos
gastrointestinales de la morfina para el alvimopn,
exceptuada la analgesia, se ha confirmado en una serie
de estudios clnicos en voluntarios y en pacientes
(2.225 pacientes en cinco estudios) [136, 137]. El alvimo-
pn es capaz de acortar la duracin del leo postopera-
torio en pacientes intervenidos de colectoma
segmentaria o de histerectoma por va abdominal y
cuyo dolor postoperatorio era tratado mediante ACP i.v
de morfnicos [136]. El otro efecto positivo del alvimopn
es la disminucin de las nuseas y de los vmitos.
Presentacin y uso clnico. El alvimopn (cpsula de
12 mg; una cpsula antes de la intervencin y despus
en el postoperatorio dos cpsulas al da durante 7 das;
dosis mxima de 15 cpsulas) estar tambin disponible
para los pacientes tratados con morfnicos y en el
postoperatorio.
Conclusin
Los opioides constituyen la base del tratamiento del
dolor y su utilidad es innegable tanto en el dolor agudo
y en el dolor crnico como durante la anestesia. La
comprensin de la gentica permite identificar mejor
algunas diferencias en la eficacia de los opioides segn
las molculas y el entorno. Estas nociones de farmaco-
gentica explican de diferente forma el uso de los
opioides disponibles y permiten esperar un uso ms
racional en un futuro.
El arsenal teraputico de los opioides se ha enrique-
cido en Francia mediante nuevos productos para el
20
dolor agudo y el dolor crnico, pero sigue siendo ms
limitado que en los pases anglosajones. Sigue estando
dominado por la morfina. Tras aos de esfuerzo para
luchar contra la fobia de los opioides y ampliar su
prescripcin, ha llegado la hora de reflexionar sobre los
medios para emplearlos de la mejor manera posible. La
accin hiperalgsica de los opioides es un nuevo ele-
mento que se asocia a aquel ms conocido de la tole-
rancia. Estos dos elementos sugieren un control
razonable de los opioides para el dolor crnico, que
favorezca las dosis mnimas eficaces y las asociaciones
con otros analgsicos. El uso de todos los opioides
disponibles y la nocin de rotacin de los opioides son
reforzados por las nociones de tolerancia y de hiperal-
gesia. El incremento de la frecuencia de uso inadecuado
de los morfnicos prescritos en el dolor crnico debe
reforzar el control de los prescriptores y la calidad del
seguimiento de los pacientes tratados a largo plazo.
Puntos esenciales
Los opioides constituyen la base del
tratamiento del dolor y su utilidad es innegable
tanto en el dolor agudo y en el dolor crnico
como durante la anestesia.
La biologa molecular, la fisiologa de la
nocicepcin y la gentica han permitido mejorar
la compresin de la interaccin opioides-sistema
nervioso central y perifrico y precisar el impacto
del polimorfismo gentico.
La comprensin de la gentica permite
identificar mejor algunas diferencias en la eficacia
de los opioides segn las molculas y el entorno.
Estas nociones de farmacogentica explican de
diferente forma el uso de los opioides disponibles
y permiten esperar un uso ms racional en un
futuro.
Aparte de su accin analgsica, la accin
comn a todos los opioides sobre el sistema
nervioso central expone a los pacientes a un
efecto sedativo, un efecto depresor respiratorio y
una accin psicoafectiva.
Los otros efectos secundarios incluyen las
nuseas y vmitos, el estreimiento, la retencin
urinaria, la broncoconstriccin y la depresin de la
tos.
La accin hiperalgsica de los opioides es un
nuevo elemento que se asocia a aquel ms
conocido de la tolerancia.
Un control razonable de los opioides para el
dolor crnico debe favorecer las dosis mnimas
eficaces y las asociaciones con otros analgsicos.
El uso de todos los opioides disponibles y la
nocin de rotacin de los opioides son reforzados
por las nociones de tolerancia y de hiperalgesia.
El incremento de la frecuencia de uso
inadecuado de los morfnicos prescritos en el
dolor crnico debe hacer que se refuerce el
control de los prescriptores y la calidad del
seguimiento de los pacientes tratados a largo
plazo.
Tras aos de esfuerzo para luchar contra la fobia
de los opioides y ampliar su prescripcin, ha
llegado la hora de reflexionar sobre los medios
para emplearlos de la mejor manera posible.
Anestesia-Reanimacin

Glosario
CB1: receptor cannabinoide 1
DOP: receptor opioide d, d para canal deferente
DOR: receptor opioide delta, receptor opioide d
KOP: receptor opioide j, k para quetociclazocina
KOR: receptor opioide kappa, receptor opioide j
M3G: morfina-3-glucurnido
M6G: morfina-6-glucurnido
Mc1R: receptor 1 de la melanocortina
MOP: receptor opioide , m para morfina
MOR: receptor opioide mu, receptor opioide
N/OFQ: nociceptina u orfanina FQ ligando del
receptor ORL1
NNH: number needed to harm; describe los efectos
secundarios de un analgsico dando el nmero de
pacientes a los cuales debe administrarse el
producto para obtener una vez el efecto
secundario esperado. Cuanto ms cercano al
1 est el nmero, ms frecuente ser el efecto
secundario.
NPT: nmero de pacientes que hay que tratar (o
NNT, number needed to treat); describe la eficacia
de un analgsico precisando el nmero de
pacientes a los cuales se debe administrar el
producto para conseguir la eficacia esperada.
Cuanto ms cercano al 1 est el nmero, mayor
ser la eficacia del producto.
OP1: receptor opioide d
OP2: receptor opioide j
OP3: receptor opioide
OP4: receptor opioide ORL1
OR: receptor opioide
ORL1: receptor de tipo opioide 1
RNMDA: receptor N-metil-D-aspartato
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Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: Fletcher D. Pharmacologie des opiodes. EMC (Elsevier
Masson SAS, Paris), Anesthsie-Ranimation, 36-371-A-10, 2011.
Disponible en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones Vdeos / Aspectos
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Anestesia-Reanimacin