MEDICAMENTO Y RESPUESTA CLNICA.

Aportar las pautas para evaluar el concepto de Respuesta Clnica

ESTUDIO DE LAS DROGAS

Tiene como finalidad:

Establecer las acciones farmacolgicas, determinar la

actividad de dichas drogas sobre los organismos vivos,
determinando el efecto o efectos principales como los efectos
secundarios

Determinar la estructura de las sustancias de dichas acciones

farmacolgicas, osea que componentes de las drogas
constituyen los p.a.

Realizar estudios de toxicidad para evaluar posibles efectos

adversos

Establecer el margen teraputico y determinar la

diferencia entre la dosis teraputica y la dosis txica. En
ocasiones en que la dosis teraputica (dosis a la que se
desarrolla una accin eficaz) y la dosis txica (dosis a la que
aparecen manifestaciones nocivas) es muy pequea y se dice
que el margen teraputico es muy estrecho. Ejemplo: Los
hetersidos cardiotnicos y la toxina botulnica

Es necesario establecer los efectos txicos de las drogas y sus

principios activos y para ello se realizan los siguientes estudios
en animales en experimentacin, utilizando como mnimo dos
especies animales y una de ellas no debe ser de roedores

Toxicidad aguda: Son ensayos que se realizan a corto plazo

de forma inmediata, generalmente por administracin de una
dosis. Se pueden determinar los siguientes parmetros

Dosis mortal mnima: Cantidad de droga o p.a. necesaria par

matar 1 kilogramo de animal

Dosis Letal Media o Dosis letal 50 (DL50): Cantidad de droga o

p.a. necesario para producir la muerte de la mitad de los
animales de experimentacin a los que se ha administrado la
dosis

Toxicidad subaguda o subcrnica: se realizan a medio

plazo, generalmente a 30 das y hasta 90 das. Se administran
dosis teraputicas y transcurrido el periodo de tiempo se
evalan los posibles casos de intoxicacin
 Toxicidad crnica: Ensayos a largo plazo en donde el perodo
de tiempo puede oscilar entre varios meses y 3 aos. Se
administran dosis teraputicas de forma continuada. La
finalidad es evaluar posibles efectos teratognicos,
carcingenos y mutagnicos

EVALUACIN DE LOS EFECTOS DEL MEDICAMENTO

En la investigacin farmacolgica de una droga y sus principales

activos se deben determinar las acciones principales y los efectos
secundarios que pueden ser deseables o indeseables. A continuacin
se presenta algunos ejemplos:

Droga Efecto principal Efecto secundario

Codena Antitusivo Sedante (indeseable), antidiarreico (uso teraputico)

Digitoxina Cardiotnico Diurtico (uso teraputico)

Emetina Emtico, expectorante Alteraciones cardacas (indeseable)

Quinina Antipaldico Sordera (indeseable)

EVALUACIN DE LOS EFECTOS DEL MEDICAMENTO

Adems de principios activos, la droga puede contener:

Sustancias coadyuvantes: son sustancias que refuerzan

(sinergia) o modulan la accin farmacolgica de los principios
activos. Por ejemplo la cafena del caf como estimulante del
SN y los taninos que modulan la cafena con un efecto mas
suave y duradero

Sustancias antagonistas: Forman parte de la droga, pero

presentan efectos farmacolgicos contrarios a los principios
activos. El ruibarbo contiene hetersidos antracnicos con
accion laxante (principios activos) y adems contiene taninos
que son astringentes y antidiarreicos

No se tiene el mismo efecto al administrar los p.a. aisladamente que

administrar la droga entera, debido a la presencia de coadyuvantes y
de antagonistas. En ocasiones es mejor administrar la droga entera,
pero en otros es preciso aislar los principios activos para controlar
mejor su administracin y dosificacin y con ello sus acciones
farmacolgicas

MECANISMOS DE ACCIN DEL MEDICAMENTO

 Los procedimientos por los cuales los p.a. desencadenan sus acciones
farmacolgicas son variados, ms o menos complejos y en ocasiones
hasta desconocidos. Segn su interaccin se pueden clasificar en:

Principios activos especficos

Se caracterizan porque su actividad se desarrolla al producirse la

interaccin del principio activo con un receptor del organismo vivo
donde acta

Los receptores son macromolculas de diversa naturaleza

(principalmente proteca) capaces de fijar sustancias y transmitir o
amplificar una respuesta biolgica produciendo una accin.

Dichas sustancias desarrollan su actividad farmacolgica en base a

una interaccin estructural con el receptor

Principios activos inespecficos

Se caracterizan porque su actividad se desarrolla por alteracin

estructural o funcional de las clulas donde actan y no por su
interaccin con un receptor concreto

Las alteracciones ms frecuentes son: cambios de pH, cambios en la

presin osmtica, alteraciones de permeabilidad de las membranas,
oxidaciones, etc.

Dichas sustancias desarrollan una accin farmacolgica ligada a sus

propiedades fisicoqumicas y no en base a su interaccin estructural
con un receptor

Son ejemplos de p.a. inespecficos los anticidos (neutralizan la

acidez del estmago), los diurticos osmticos ( por ejemplo, el
manitol, que aumenta la presin osmtica en la nefrona) y los
expansores del plasma (mantienen la volemia)

Segn su mecanismo de accin se puede hacer otra clasificacin de las

drogas y sus principios activos:

Drogas etitropas

Son drogas que actan directamente sobre la causa de la enfermedad

Algunos ejemplos son los agentes antiinfecciosos (antifngicos,

antivricos, antibiticos) atacan los agentes causales de la patologa

Las vitaminas; se administran cuando hay estados carenciales para

subsanar el dficit de vitaminas

Drogas sintomticas
 Son drogas que suprimen (eliminan totalmente) o atenan (eliminan
parcialmente) los sntomas o manifestaciones de la enfermedad sin
actuar directamente sobre sus causas

Algunos ejemplos: la mayora de los antigripales que disminuyen la

fiebre, el dolor, etc. pero no actan contra el agente causal de la gripe

La morfina que disminuye el dolor, por ejemplo en los casos terminales

de cncer u otras patologas que cursan con fuertes dolores, pero tiene
un efecto puramente sintomtico

Los taninos que se usan como antidiarrecos para evitar deshidrataciones

en casos de diarreas frecuentes pero no actan sobre el agente causal
de estas diarreas, normalmente un agente infeccioso, ya que no son
antispticos

FORMAS DE USO DE LAS DROGAS Y SUS P.A.

Droga natural Preparado galnico

Droga pulverizada Comprimidos, cpsulas, masticatorios

Extractos de la droga Comprimidos, cpsulas, supositorios, preparados para

inhalacin, gotas, vinos medicinales, linimentos, pociones,
entre otros

Jugos de la droga Jarabes, inyectables, gotas, incorporacin a formas

(obtenidos por expresin) farmacuticas slidas

FORMAS DE USO DE LAS DROGAS Y SUS P.A.

1. Uso directo (en natura): se utiliza la droga natural, como mucho

troceada o pulverizada y dosificada en sobres. Con ella se pueden
obtener diferentes formas de dosificacin: infusiones, decocciones,
tisanas, vahos, extractos, aceites, tinturas

2. En preparados galnicos: Se parte de diferentes formas de la droga

natural y se elaboran formas farmacuticas de fcil administracin

3. Uso de los principios activos aislados: Si bien resulta un sistema en

principio ms complicado, ya que precisa la extraccin y purificacin
de los principios activos, tiene a su vez notables ventajas
 F excretado

Desde el sitio de
administracin al sitio
de accin

INDIRECTO
Forma farmacutica

Si se pone una dosis de frmaco dentro de Extravascular

(absorcin:
la circulacin, toda la dosis est disponible
para ejercer efecto (100% biodisponible)

Si se pone una dosis de frmaco fuera de la

circulacin (ej: oral), tiene que alcanzar la
paso desde el
sitio de
circulacin para ejercer efecto y en ese paso
puede perderse una parte: lo que llega a la
circulacin es lo que est biodisponible.

Alcanzar la circulacin
administracin
De qu factores depende? a la circulacin
general)
(p.o.,i.m.,
 t.d.)

De la f.f: tiene que entregar la dosis en forma eficiente,

disolverse en el medio biolgico en que se encuentra y
absorberse (pasar desde el sitio de administracin a la
circulacin general).

De caractersticas propias del frmaco

De caractersticas propias del sitio de administraci

Via Ventajas Desventajas

Oral Fcil, segura, conveniente Absorcin limitada o

errtica de algunas
drogas; posibilidad de
inactivacin heptica

Sublingual Inicio rpido del efecto. No El frmaco debe

se inactiva en el hgado absorberse en la mucosa
oral

Rectal Opcional a la va oral. Absorcin pobre o

Efectos locales en la incompleta. Riesgo de
mucosa rectal irritacin rectal

Inhalacin Inicio rpido. Aplicacin Riesgo de irritacin

directa en alteraciones tisular. Problemas de
respiratorias. Gran dosificacin
superficie de absorcin

Va Ventajas Desventajas

Intramuscula Opcional a la va oral. No se Riesgo de infeccin.

r inactiva en el hgado. Dolor.
Desde efecto rpido hasta
muy lento

Subcutnea, Administracin a rganos Riesgo de infeccin.

IV, IP, blanco. Inicio rpido Dolor. Imposibilidad de
intratecal recuperar la droga. Slo
frmacos solubles

Tpica Efectos locales sobre la Local: Slo eficaz en

superficie de la piel. Efecto capas superficiales de la
sistmico a travs de piel
sistemas transdrmicos
Sistmico: velocidad de
paso limitada por
 estructura de la piel

MECANISMOS DE ABSORCIN

Difusin simple

Difusin facilitada

Transporte activo

Filtracin o Transporte convectivo (poros)

Pinocitosis

Transporte por pares inicos

LOCALIZACIN DE LOS MECANISMOS DE ABSORCIN

Estmago: difusin, filtracin o transporte convectivo,

transporte activo.

Intestino delgado: difusin, difusin facilitada, transporte

convectivo, transporte activo, pinocitosis, transporte por
pares inicos.

Colon: difusin pasiva, transporte convectivo

Recto: difusin pasiva, transporte convectivo, transporte por

pares inicos.

pKa y pH
Solubilidad en lpidos: a
mayor lipofilicidad de la
molcula, ms rpida la
Boca: 6.7-7
absorcin (mayor
permeabilidad) Estmago: 1-3.5
Constante de disociacin Duodeno: 5-6
pH en el sitio de absorcin
Yeyuno e Ileon: 6.5-7
Teora de particin por pH:
la fraccin no ionizada es la
que mejor se absorbe
Intestino grueso: 7,5-
8
 Frmacos cidos

Acidos muy dbiles (pKa>8) como

fenitona, teofilina, glutetimida- se
encuentran en forma no ionizada a lo largo
de todo el tracto gastrointestinal

Acidos dbiles (pKa entre 2,5 y 7,5): su

absorcin es muy sensible a los cambios de
pH en el medio gastrointestinal

Acidos
fuertes (pKa
<2) se
encuentran
ionizados a
lo
largo de todo el tracto gastrointestinal y son
pobremente absorbidos

pKa y pH

Frmacos Bsicos

Bases dbiles (pKa <5) son escasamente absorbidas desde el estmago y estn
en forma no ionizada en el intestino

Bases fuertes (pKa entre 5 y 11): su absorcin es muy sensible a los cambios de
pH en el medio gastrointestinal

Bases muy fuertes (pKa >11) se encuentran ionizadas a lo largo de todo el

tracto gastrointestinal y son pobremente absorbidas

pH
cido dbil

pKa 2,5-7,5: los cambios de solubilidad son ms marcados que en:

cidos muy dbiles (pKa mayor a 8) donde los cambios son menores.

Base Dbil

pKa entre 5 y 11: disolucin muy sensible a los cambios de pH

Bases muy dbiles pKa menor a 5 no experimentan grandes cambios en

la solubilidad

ELIMINACIN PRESISTMICA

A nivel intestinal y/o heptico:

 Sistemas enzimticos del citocromo P450

Presencia de MDR1 P-glicoprotena y multidrug resistence protein 2 (MDR2).

Transportadores de eflujo presentes en el intestino delgado

TRANSPORTADORES INTESTINALES

De: Kathleen M. Giacomini, Shiew-Mei Huang and Donald J.

Tweedie.K.M.G.Membrane transporters in drug development. NATURE REVIEWS
9: 215-236.2010

La hidrlisis de una
molcula de ATP
proporciona la
energa para
transportar la
molcula desde la
clula hacia el lumen
(Thomas H, Coley H. 2003.
Cancer control 10(2): 159-
165)
 QUINES SON SUSTRATOS DE
LA P-GLICOPROTENA A NIVEL
INTESTINAL?

Digoxina

Ciclosporina y tacrolimus

HIV inihibidores de proteasa:

indinavir, ritonavir, saquinavir

Varios tipos de citotxicos:

vinca alcaloides (vincristina, vinblastina),

taxanos ( aclitaxel,docetaxel),

antraciclinas (doxorubicina, daunorubicina, epirubicina),

epipodofilotoxinas (etoposido, teniposido),

topotecan, dactinomicina y mitomicina C.

A NIVEL INTESTINAL: CITOCROMO P450 Y P-GLICOPROTENA

Existen varios frmacos que son sustratos de la CYP 3A4 y de la P-Gp

a nivel intestinal (dialtiazem, verapamilo, ciclosporina, tacrolimus).

Ello lleva a obtener bajas biodisponibilidades (dialtiazem 50%,

verapamilo 22%)

La presencia de un competidor o de un inhibidor de estos sistemas

puede llevar a un aumento importante de la biodisponibilidad
(ketoconazol, jugo de pomelo (grapefruit))

Referencia: Zhang Y, Benet L. Clin Pharmacokin 2001. 40(3):

159-168
FELODIPINO
-JUGO DE
POMELO

BIODISPONIBILIDAD CONCEPTO

la biodisponibilidad se refiere a la velocidad y cantidad en que un frmaco

es absorbido a partir de una forma farmacutica y alcanza el sitio de accin
(la circulacin sistmica)

la fraccin de la dosis administrada que efectivamente alcanza la circulacin

sistmica se denomina bd absoluta o sistmica
BIODISPONIBILIDAD

Define la calidad de un producto

Se refiere a la eficiencia de una forma farmacutica o sistema

teraputico
 Surge con la administracin extravascular de medicamentos

Se refiere a la velocidad y cantidad absorbida de la sustancia activa

administrada, en donde la absorcin se entiende como el conjunto de
procesos que ocurren entre el sitio de administracin y el sitio donde
se mide el medicamento

Via oral

La ms utilizada Permanencia en boca es

muy corta
Presenta caractersticas
muy diversas Longitud (cm): 15-20

BD Area (m2): 0,07

pH (prom): 6,7-7

Funcin principal Enzimas y otros: ptialina (-

Movimientos de mezcla y
propulsin
Longitud total: 8-9 m
Variacin de pH: 1,2 a 8
amilasa pH ptimo 6,7),
maltasa, pequea cantidad
de mucina
Vol/da de secrecin (ml):
1000-1500

Segmento: Boca Ruta de absorcin: al

corazn - todo el organismo
hgado
 Via oral - Esfago

Permanencia es muy corta.

Longitud (cm): 25

Area (m2): 0,02

pH (prom): 5,7

Secrecin: pequea cantidad de mucina

Avanza por movimientos peristlticos.

Slido: 10 segundos desde el esfnter esofgico hasta el cardias

Lquido: 1-2 segundos

Absorcin: prcticamente nula.

Via oral Estmago

25 cm de longitud por 10 cm de ancho

Volumen de secrecin: 2-3 litros/da

Area (m2): 0,11

pH (prom): 1.2-3.5 (sujetos normales de alta y baja acidez)

Conc HCl mx 145 mEq/L. Importante: hidrlisis, ionizacin,

precipitacin de cidos dbiles

Enzimas y otros: pepsina, lipasas, HCl, mucus, factor intrnseco

(mucoprotena que permite absorcin de Vit B12)

cido: activa el pepsingeno a pepsina y disminuye la

poblacin bacteriana

Gastrina y somatostatina: hormonas que regulan la secrecin

cida