TEMA 5

ASPECTOS GENERALES DE LA INTERACCIN DE LA RADIACIN

CON EL MEDIO BIOLGICO

CSN-2009
 CSN-2009
NDICE:

1. INTRODUCCIN

2. INTERACCIN DE LA RADIACIN CON LA CLULA Y SUS

COMPONENTES: RESPUESTA A NIVEL MOLECULAR Y CELULAR.
2.1. Factores fsicos que influyen la respuesta celular frente a radiacin
2.2. Factores biolgicos que influyen la respuesta celular frente a radiacin
2.3. Factores qumicos que influyen la respuesta celular frente a radiacin

3. CLASIFICACIN DE LOS EFECTOS BIOLGICOS RADIOINDUCIDOS

3.1. Efectos deterministas
3.2. Efectos estocsticos
3.2.1.Efectos estocsticos somticos: Desarrollo de cncer
3.2.2. Efectos estocsticos hereditarios
3.2.3. Magnitudes utilizadas para cuantificar los efectos estocsticos

4. ESTIMACIN DEL RIESGO DE EFECTOS ESTOCSTICOS DERIVADOS DE

LA EXPOSICIN A RADIACIN IONIZANTE

5. ESTABLECIMIENTO DE LOS LMITES DE DOSIS

6. EFECTOS BIOLGICOS NO CONVENCIONALES DE LA RADIACIN

IONIZANTE.
6.1. Respuesta adaptativa.
6.2. Efectos de la radiacin no dirigidos al ADN.

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1. INTRODUCCIN.

Todos los seres vivos en la Tierra estamos expuestos a la radiacin ionizante de forma natural,
procedente bien de la radiacin terrestre (radionucleidos naturales presentes en todos los
componentes del medio ambiente acutico y terrestre) o de la radiacin csmica. Adicionalmente,
las personas tambin estamos expuestas a radiacin antropognica, es decir, originada por el
hombre. Entre las principales fuentes de radiacin antropognica se encuentran los ensayos
realizados en el pasado de bombas nucleares, las actividades que aumentan la exposicin a
radiacin natural como puede ser la minera, los materiales nucleares utilizados con fines
militares, los residuos radioactivos generados en instalaciones nucleares y ciertas actividades
ocupacionales (trabajadores de la industria nuclear o miembros de tripulaciones areas). En los
pases desarrollados, la mayor causa de exposicin a radiacin son las aplicaciones mdicas
(radiologa diagnstica, radioterapia, medicina nuclear y radiologa intervencionista).

Desde su descubrimiento, la radiacin ionizante ha mostrado tener diversas aplicaciones

beneficiosas para el hombre, pero tambin puede producir efectos dainos tanto en la salud de las
personas como en el medio ambiente. Para poder proteger al hombre de los posibles efectos
nocivos de la radiacin ionizante, es imprescindible conocer tan en detalle como sea posible los
efectos producidos por sta, sus caractersticas y los factores fsicos, qumicos y biolgicos que
influyen en dichos efectos. Ese es precisamente el objetivo de este tema, describir el estado actual
del conocimiento sobre los efectos biolgicos que puede producir la radiacin ionizante, con
especial nfasis en aquellos efectos que se producen tras exposicin a dosis bajas.

2. INTERACCIN DE LA RADIACIN CON LA CLULA Y SUS COMPONENTES:

RESPUESTA A NIVEL MOLECULAR Y CELULAR.

Como es bien sabido, la unidad bsica del organismo vivo es la clula. Los efectos biolgicos de
las radiaciones ionizantes derivan del dao que stas producen en la estructura qumica de las
clulas, fundamentalmente en la molcula de ADN (cido desoxirribonucleico). El ADN contiene
toda la informacin necesaria para el control de funciones celulares como el crecimiento, la
proliferacin y la diferenciacin. Adems, la informacin contenida en el ADN se transmite a las
clulas de la descendencia.

Las trayectorias de radiacin pueden depositar energa directamente en el ADN (efecto directo) o
pueden ionizar otras molculas de la clula, principalmente molculas de agua, para formar
radicales libres los cuales pueden daar al ADN (efecto indirecto). Dentro de la clula los
efectos indirectos ocurren en distancias muy cortas, del orden de pocos nanmetros, ya que la
distancia de difusin de los radicales est limitada por su reactividad. Aunque es difcil
determinar de forma precisa la contribucin de los efectos directos y los indirectos en el dao del
ADN causado por radiacin, evidencias obtenidas introduciendo en las clulas captadores de
radicales libres sugieren que para radiaciones de baja transferencia lineal de energa (tipo rayos-X
o rayos-gamma), cerca del 35% del dao es exclusivamente directo y el 65% tiene un
componente indirecto.

Las lesiones que la radiacin puede inducir en el ADN son muy diversas y entre ellas se pueden
mencionar las roturas de una o de las dos cadenas (roturas sencillas o dobles), recombinaciones,
sustituciones de bases, deleciones, etc. En la Tabla 1 se muestran los principales productos del
dao en el ADN que pueden medirse tras exposicin a radiacin de tipo rayos-X o rayos-gamma.
En algunos casos, estos cambios en la estructura del ADN se traducen en aberraciones

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 cromosmicas, lesiones que pueden ser utilizadas como parmetros para la medida de la dosis
absorbida (dosimetra biolgica).

Tabla 1. Frecuencia estimada de dao en el ADN en clulas de mamferos, causado por exposicin a
radiacin de tipo rayos-X o rayos-gamma.

Frecuencia
Tipo de dao
(nmero de defectos por clulas por Gy)
Hlice
hija Roturas de cadena sencilla 1000
Dao en bases 500
Roturas de doble cadena 40
EntrecruzamientosADN-protena 150

Antes de comentar los efectos que la radiacin puede tener a nivel celular es importante explicar
el concepto de radiosensibilidad. Poco despus del descubrimiento de los rayos X, se observ
que stos parecan tener una eficacia selectiva para destruir clulas cancerosas sin afectar a los
tejidos normales. De aqu naci el concepto de radiosensibilidad, basado en caractersticas
inherentes a la clula y no a la radiacin. Poco tiempo despus se demostr la existencia de una
relacin entre la radiosensibilidad de una clula y su nivel de diferenciacin, entendiendo como
clula diferenciada aquella que est especializada funcional o morfolgicamente, y como clula
no diferenciada aquella que tiene pocas caractersticas morfolgicas y funcionales especializadas.
La misin fundamental de este tipo de clulas indiferenciadas es la divisin, para proporcionar
as, las clulas necesarias para mantener el tamao de su propia poblacin y para reemplazar a
aquellas clulas diferenciadas que se van perdiendo.

La exposicin a radiacin puede producir dao severo en las clulas que les conducir a la
muerte, o bien daos menos severos, subletales, que si bien no provocan la muerte de la clula s
alteran su composicin gentica (ADN). La respuesta de las clulas frente a la exposicin a
radiacin est influida por un gran nmero de factores fsicos, qumicos y biolgicos. Entre los
factores fsicos se incluyen la dosis, la tasa de dosis y la calidad de la radiacin (transferencia
lineal de energa). Los factores qumicos son sustancias que bien aumentan o disminuyen la
radiosensibilidad celular. Dentro de los mltiples factores biolgicos que intervienen en la
respuesta celular a la radiacin cabe destacar la fase del ciclo celular en el que se encuentre la
clula en el momento de la irradiacin (si est activamente proliferando o est en reposo) o la
eficacia de los mecanismos de reparacin para reparar las lesiones en la molcula de ADN.

2.1. Factores fsicos que influyen la respuesta celular frente a radiacin.

- Calidad de la radiacin. Una determinada dosis de radiacin va a producir un dao

biolgico diferente dependiendo de la transferencia lineal de energa (LET) de la radiacin
incidente. As, a medida que aumenta el valor de la LET de la radiacin, se producen
lesiones cada vez ms complejas en la estructura del ADN y por tanto ms difciles de ser
reparadas. Es por ello, por lo que para radiaciones de alta LET, una misma dosis de
radiacin produce mayor muerte reproductiva en la poblacin de clulas irradiadas que la
misma dosis de radiacin de baja LET (Figura 1) .

- Tasa de dosis. Para radiacin de baja LET, las tasas de dosis altas son ms eficaces que las
tasas de dosis bajas en cuanto a la produccin de lesiones. Esto es debido a que las tasas de

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 dosis bajas permiten que se produzca la reparacin de las lesiones, evitando la acumulacin
del dao necesario para que tenga lugar la muerte de la clula (Figura 1).
Fraccin de supervivencia

1 1
Tasa de dosis baja
(10 rads/min)
Alta LET Baja LET
(neutrones) (rayos-X)
0,1
0,1

Tasa de dosis alta

(100 rads/min)

0,01 0,01
Dosis Dosis

Figura 1. Influencia de la dosis y tasa de dosis en la respuesta celular (supervivencia) frente

a la radiacin.

2.2. Factores biolgicos que influyen la respuesta celular frente a radiacin.

- Ciclo celular. Las clulas muestran distinta sensibilidad dependiendo de la etapa del ciclo
de divisin celular en la que se encuentren en el momento de la irradiacin. En general, se
ha observado que las fases ms radiosensibles son G1 y M (mitosis). Por el contrario la
fase S (sntesis del ADN) se comporta como una fase ms radiorresistente

- Mecanismos de reparacin. Uno de los factores biolgicos ms interesantes a considerar

para comprender la respuesta de una clula a las radiaciones es su capacidad de reparar el
dao producido en la molcula de ADN. Como consecuencia de la irradiacin de una
clula, sta puede sufrir un dao cuya severidad depende de diversos factores, como ya se
ha comentado anteriormente. Cuando se produce un dao potencialmente letal, nicamente
si la clula es capaz de repararlo podr sobrevivir. Dicha reparacin es especialmente
eficaz cuando las clulas se encuentran en estado de reposo proliferativo. As, si a una
clula irradiada se la estimula proliferativamente, resulta poco probable que pueda reparar
el dao potencialmente letal inducido. Pero, como consecuencia de la irradiacin, tambin
pueden inducirse daos menos severos, los conocidos genricamente como daos
subletales, los cuales pueden acumularse en las clulas y se reparan eficazmente con ms
frecuencia que los daos letales. Aunque se repare la mayor parte del dao producido por
radiacin ionizante, lo que tiene consecuencias para la clula y su descendencia es el dao
remanente no reparado o mal reparado, siendo el resultado en estos casos una clula viable
pero modificada genticamente o la muerte celular

2.3. Factores qumicos que influyen la respuesta celular frente a radiacin.

Entre los factores qumicos hay que diferenciar entre:

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- Radiosensibilizadores. Factores que aumentan la sensibilidad de las clulas a la radiacin.
Entre estos productos, uno de los ms eficaces es el oxgeno molecular.

- Radioprotectores.- Al contrario de los productos descritos anteriormente, otras sustancias

actan secuestrando radicales libres, con lo que reducen la accin indirecta de la radiacin.
Los compuestos sulfidrilos o los sulfuros que contienen grupos tioles, son los mejor
conocidos.

3. CLASIFICACIN DE LOS EFECTOS BIOLGICOS RADIOINDUCIDOS.

Los efectos biolgicos de la radiacin se clasifican de acuerdo a su transmisin y a su

naturaleza (Tabla 2).

Tabla 2. Clasificacin de los efectos biolgicos de la radiacin.

CRITERIO EFECTO
Hereditarios
Transmisin
Somticos
Deterministas
Naturaleza Estocsticos

En la Tabla 3 se muestran las principales caractersticas que diferencian a los efectos

deterministas de los efectos estocsticos inducidos por exposicin a radiacin.

Tabla 3. Principales caractersticas de los efectos estocsticos y deterministas.

Efectos estocsticos Efectos deterministas

Mecanismo Lesin subletal Lesin letal
(una o pocas clulas) (muchas clulas)
Naturaleza Somtica o hereditaria Somtica
Gravedad Independiente de dosis Dependiente de dosis
Dosis umbral No S
Relacin Dosis-Efecto Lineal-cuadrtica; Lineal Lineal
Aparicin Tarda Inmediata o tarda

Si como consecuencia de la irradiacin, se produce la muerte de un nmero de clulas

suficientemente elevado de un rgano o tejido, habr una prdida de funcin del rgano, efecto
que se conoce como determinista (Figura 2). La gravedad de los efectos deterministas es
proporcional a la dosis de radiacin recibida, siempre y cuando sta sea mayor que la dosis
umbral, dosis que establece el lmite entre la aparicin o no del efecto. Estos efectos ocurren tras
exposicin a dosis relativamente altas, ponindose de manifiesto a medio-corto plazo.

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 Radiacin
ionizante Radicales
libres
Accin indirecta
Acccin directa

Dao al ADN

Dao letal Dao subletal

Mecanismos de reparacin

Muerte celular Dao letal Clula Clula

transformada normal

Efecto determinista Efecto estocstico

Figura 2. Esquema de las consecuencias de la interaccin de la radiacin ionizante con las

clulas.

Como consecuencia de la exposicin a radiacin la clula puede no morir, sino verse modificada
(mutada), hablndose en estos casos de efectos estocsticos (Figura 2). Estos efectos ocurren tras
exposicin a dosis moderadas y bajas de radiacin y se ponen de manifiesto a medio-largo plazo.
La gravedad de los efectos estocsticos no es proporcional a la dosis recibida, pero s la
probabilidad de que tenga lugar el efecto. Aunque siguen existiendo discrepancias al respecto,
para la estimacin de riesgos de efectos estocsticos se considera que no existe dosis umbral para
su aparicin

3.1. Efectos deterministas.

Para que tenga lugar un efecto determinista tiene que producirse la muerte de un nmero
sustancial de clulas, lo que lleva a que existe una dosis umbral de radiacin por debajo de la
cual el nmero de clulas afectadas es insignificante para que se ponga de manifiesto efecto
alguno. El nmero de clulas afectadas se relaciona con la dosis, por lo que en este tipo de efectos
la gravedad resulta proporcional a la dosis recibida. Por tanto, esta propiedad y la existencia de
una dosis umbral son las caractersticas ms notables de los efectos deterministas.

Los efectos deterministas ocurren tras exposicin a dosis relativamente altas de radiacin, y su
aparicin suele ser inmediata o tras un corto periodo desde la irradiacin. Para describir los

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efectos deterministas se utiliza la magnitud dosimtrica dosis absorbida (D), que es la energa
absorbida por unidad de masa. Su unidad es el julio por kilogramo que recibe el nombre especial
de Gray (Gy).

Teniendo en cuenta que el mecanismo por el que se producen los efectos deterministas es la
muerte celular, es importante definir lo que se entiende como muerte celular ya que sta va a
depender del tipo de clula que se est considerando. As, para clulas diferenciadas, que no
proliferan, la muerte significa la prdida de la funcin para la que se han especializado; sin
embargo, para clulas que se dividen, una definicin adecuada puede ser la de prdida de la
capacidad de proliferar, prdida de su capacidad reproductiva o bien muerte mittica. As, tras la
irradiacin una clula indiferenciada puede estar fsicamente presente, aparentemente intacta,
pero haber perdido su capacidad para llevar a cabo divisiones sucesivas. Esta definicin de
letalidad se utiliza generalmente en radiobiologa y tiene particular inters en radioterapia de
tumores, porque para su curacin es necesaria la muerte de las clulas, en el sentido que stas
pierdan su capacidad de divisin, impidindose as el crecimiento del tumor.

Pero la sensibilidad de los distintos tejidos del organismo no slo depende de la sensibilidad
inherente de las clulas que lo componen, sino que tambin vara en funcin de la cintica de la
poblacin, considerando al conjunto de clulas. As, existen diversos tejidos que an conteniendo
todos ellos clulas en divisin, difieren mucho en el tiempo que tardan en expresar la lesin
radioinducida. La evolucin de la respuesta frente a la radiacin depende fundamentalmente de la
velocidad con que las clulas de un tejido se reemplazan y de su dinmica de produccin,
diferenciacin, envejecimiento y prdida celular.

La mayora de los tejidos radiosensibles estn formados por poblaciones de proliferacin rpida,
que contienen clulas cepa capaces de proliferar indefinidamente. A partir de esta poblacin de
clulas cepa se forma un compartimiento de amplificacin y trnsito, que tiene por objeto
aumentar la produccin de clulas, que finalmente maduran dando lugar a clulas post-mitticas
diferenciadas (Figura 3). Una agresin, como la producida por radiaciones ionizantes, puede
producir la muerte de las clulas cepa, paralizndose con ello la formacin de clulas maduras,
radiorresistentes en su mayora. El periodo de latencia con que se manifiesta el efecto en las
clulas funcionales, depende esencialmente de la tasa normal de desaparicin de estas clulas; es
decir, de la cintica de renovacin celular. Ejemplos de tejidos con organizacin jerrquica, son
la epidermis, la mucosa intestinal y el sistema hematopoytico, todos ellos de elevada
radiosensibilidad.

Este esquema no es universal y algunos tejidos tienen la capacidad de responder a la muerte

celular con una proliferacin masiva de todas sus clulas, que previamente estaban en estado
quiescente (Figura 3). Ejemplos de este tipo de organizacin flexible son el parnquima de rin
e hgado.

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 Organizacin jerrquica

Clulas en Clulas
Clulas proliferacin y funcionales
cepa maduracin maduras

RADIOSENSIBILIDAD
DIFERENCIACIN

Clulas diferenciadas
con potencial proliferativo

Proliferacin Diferenciacin

Figura 3. Distintos tipos de organizacin en los tejidos del organismo.

En la Tabla 4, se muestra un resumen de los principales efectos deterministas producidos en

diferentes rganos y tejidos del organismo tras exposicin aguda a radiacin de baja LET. Se
indican as mismo las principales causas de los efectos, las dosis umbral y las dosis que dan lugar
a efectos deterministas severos.

Una vez descritos los principales efectos deterministas que pueden tener lugar a nivel de tejidos u
rganos, vamos a conocer qu efectos se producen a nivel del organismos completo. Cuando se
consideran los efectos deterministas a nivel de individuo, hay que diferenciar entre adultos y
organismos en desarrollo, ya que la respuesta va a ser diferente entre ellos.

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 Tabla 4. Resumen de las consecuencias, dosis y causas de los principales efectos deterministas (radiacin de baja LET y exposicin aguda)

Periodo de latencia Umbral Dosis que producen

Tejido Efecto Causa
aproximado aproximado (Gy) efectos severos
Infecciones 2 semanas Leucopenia
Sistema hematopoytico 0,5 2,0
Hemorragias Plaquetopenia
Sistema Inmune Inmunosupresin Algunas horas 0,1 1,0 Linfopenia
Infeccin sistmica
Lesin del epitelio
Sistema gastrointestinal Deshidratacin 1 semana 2,0 5,0
intestinal
Desnutricin
Piel Escamacin 3 semanas 3,0 10,0 Dao en la capa basal
Testculo Esterilidad 2 meses 0,2 3,0 Aspermia celular
Muerte interfsica del
Ovario Esterilidad < 1 mes 0,5 3,0
oocito

Fallos en la barrera
Pulmn Neumona 3 meses 8,0 10,0
alveolar

Fallos en la
Cristalino Cataratas > 1 ao 0,2 5,0
maduracin

Deficiencias
Tiroides < 1 ao 5,0 10,0 Hipotiroidismo
metablicas

Encefalopatas y Muy variable Demielinizacin y

Sistema nervioso central 15,0 30,0
mielopatas segn dosis dao vascular

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La respuesta de un organismo adulto a una exposicin aguda (en un tiempo corto, del orden
de minutos o inferior), que provenga de una fuente externa y que afecte a todo el
organismo, produce un conjunto de signos, sntomas y un cuadro clnico variable que se
conoce con el nombre de sndrome de irradiacin.

Con objeto de poder comparar los efectos letales producidos por diferentes niveles de dosis,
se suele utilizar el concepto de dosis letal porcentual en funcin del tiempo, con una
notacin de la forma DL 50/30 o DL50/60 que significa la dosis necesaria para producir la
muerte al 50% de la poblacin expuesta al cabo de 30 60 das, respectivamente. La
DL50/60 est en el orden de los 3-5 Gy para el hombre (irradiacin de cuerpo entero), en
ausencia de cuidados mdicos especiales.

Los efectos que se observan en un individuo adulto despus de una irradiacin global aguda
se pueden diferenciar en tres etapas:

- Prodrmica: Comprende los signos y sntomas que aparecen en las primeras 48

horas tras la irradiacin y es consecuencia de la reaccin del sistema nervioso
autnomo. Se caracteriza por nauseas, vmitos, diarreas, cefaleas, vrtigo,
alteraciones de los rganos de los sentidos, taquicardia, irritabilidad, insomnio, etc.
Puede durar desde algunos minutos, hasta varios das.

- Latente: Este periodo se caracteriza por la ausencia de sntomas y vara desde

minutos hasta semanas, dependiendo de la dosis recibida.

- De enfermedad manifiesta: Se caracteriza porque aparecen los sntomas concretos

de los rganos y tejidos ms afectados por la radiacin.

En funcin del rgano que contribuye mayoritariamente a la muerte del individuo, se

diferencian tres sndromes post-irradiacin:

- Sndrome de la mdula sea. Se produce tras exposicin aguda a dosis de entre 3 y

5 Gy. La fase prodrmica aparece a las pocas horas y consiste en vmitos, nauseas y
diarreas. La fase latente puede durar entre algunos das y 3 semanas, segn la dosis.
En la 3 semana se inicia la enfermedad hematopoytica, con leucopenia y
trombopenia muy marcadas. La inmunidad est deprimida, por lo que aparecen
infecciones graves. Habr hemorragias, por trastornos en la coagulacin sangunea,
que acentuarn ms la anemia debida a la lesin medular. A partir de la 5 semana
se inicia la recuperacin si la dosis ha sido inferior a 3 Gy; dosis ms altas pueden
provocar la muerte en 30-60 das.

- Sndrome gastrointestinal. Se presenta a dosis entre 5 y 15 Gy. La DL100 para el

hombre se sita entre los 6-10 Gy. La fase prodrmica se produce a las pocas horas
de la exposicin y se caracteriza por nauseas, vmitos y diarreas muy intensas. La
fase latente dura desde el 2 al 5 da despus de la irradiacin. En la enfermedad
manifiesta vuelven a aparecer nauseas, vmitos y diarreas con fiebre. La muerte se
puede producir en 10-20 das tras la irradiacin. Los sntomas se deben a la lesin
del tracto gastrointestinal, y en parte a la lesin de la mdula sea. El intestino
delgado pierde su mucosa; existe un cuadro de malabsorcin, con prdida de
lquidos, protenas y electrolitos por va digestiva, aparece deshidratacin y
hemorragias intestinales. Se favorece adems la infeccin generalizada producida

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 por los grmenes habituales del intestino, sobre todo si existe leucopenia por
afectacin de la mdula sea y depresin inmunitaria.

- Sndrome del sistema nervioso central. Se produce a dosis superiores a 15 Gy. La

fase prodrmica aparece rpidamente y su duracin es a veces de minutos. Hay
nauseas, vmitos y sntomas psquicos (confusin, irritabilidad, etc.) y neurolgicos
(disminucin de consciencia, quemazn en la piel, etc.). La fase latente dura escasas
horas. A las 4-6 horas de la irradiacin aparece la fase final con sntomas
neurolgicos, convulsiones, ataxia, grados progresivos de coma, etc., sobreviniendo
la muerte a los 1-5 das despus de la irradiacin. La causa es un cuadro de
hipertensin endocraneal fuerte, con edema cerebral, hemorragias y meningitis
asptica por afectacin vascular principalmente.

Como se ha comentado anteriormente, la respuesta tras la exposicin a radiacin de un

organismo en desarrollo no es la misma que en el individuo adulto. Los tipos de efectos que
puede producir la radiacin en embriones y/o fetos son:

- Muerte del organismo en desarrollo.

- Anomalas congnitas que se manifiestan en el nacimiento y que son producidas por
efecto de la exposicin a radiacin en tero.
- Anomalas congnitas que no se manifiestan en el momento del nacimiento sino a
edades ms avanzadas.

La mortalidad e induccin de anomalas producidas por la exposicin a radiacin del

embrin o feto dependen entre otros factores del momento de la gestacin en el que tenga
lugar la irradiacin. (Figura 4).

Cuando se produce la fertilizacin del vulo comienza una etapa muy activa de divisin
celular. Antes de que el cigoto se implante en la mucosa del tero (etapa de
preimplantacin) puede producirse una elevada mortalidad, si bien, la irradiacin en ese
momento del desarrollo no origina una alta incidencia de anomalas congnitas. Una vez
que haya tenido lugar la implantacin y se inicie la diferenciacin celular caracterstica de
la fase de la organognesis, deja de ser probable que se produzca la muerte del embrin,
pero s puede producir anomalas estructurales y deformidades. La irradiacin a 3-8
semanas de gestacin puede producir anomalas graves en muchos rganos, especialmente
en el sistema nervioso central y esqueleto.

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 Preimplantacin Organognesis Feto
Porcentaje
100 Anomalas innatas

Muerte prenatal
80
Muerte neonatal
60

40

20

0
10 41
Semanas post-concepcin

Figura 4. Incidencia de anomalas y muerte prenatal o neonatal en funcin de la etapa de

gestacin en la que tiene lugar la irradiacin del feto (una dosis de 2 Gy).
Entre las semanas 8 y 15 de gestacin es menos frecuente la aparicin de anomalas
aparentes y muerte prenatal, pudiendose producir retraso mental y disminucin en el
cociente de inteligencia (QI). La exposicin entre las semanas 15 y 26 tambin puede
provocar disminucin en el cociente de inteligencia, aunque ya menos severa
La radiorresistencia del feto aumenta durante la ltima fase del desarrollo al incrementarse
el nmero de clulas diferenciadas y disminuir la actividad mittica. Como consecuencia,
la irradiacin del feto a partir de la semana 26 conlleva mucho menor riesgo (Tabla 5).

Tabla 5. Efectos de la radiacin recibida durante el periodo de gestacin.

Periodo de gestacin Riesgo ms importante Dosis

Inicio del embarazo
Aborto espontneo 1,0 Gy
Semana 2
Malformaciones en el feto 0,5 Gy
Semana 8
Retraso mental 0,4 Gy
Semana 15

Semana 26
Poco riesgo
Final del embarazo

3.2. Efectos estocsticos.

Si como consecuencia de la irradiacin la clula no muere sino que sufre una modificacin
en la molcula de ADN, podrn producirse los denominados efectos estocsticos. Estos
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efectos tienen lugar tras exposiciones a dosis o tasas de dosis bajas de radiacin y la
probabilidad de que ocurran, pero no su gravedad, aumenta al aumentar la dosis de
radiacin recibida. La gravedad de estos efectos depende de factores como el tipo de clula
afectado y el mecanismo de accin del agente agresor que interviene.

Existe cierta controversia sobre la existencia o no de dosis umbral para los efectos
estocsticos. Las organizaciones nacionales e internacionales responsables de dictar las
recomendaciones de proteccin radiolgica aceptan que no existe una dosis umbral para el
caso de efectos estocsticos, ya que opinan que no se puede descartar, con la informacin
de la que se dispone en la actualidad, que incluso a dosis muy bajas de radiacin exista una
probabilidad, aunque sea muy pequea, de que la clula sea modificada.

Los efectos estocsticos pueden ser hereditarios y somticos. Si la clula que ha sido
modificada tras la irradiacin es una clula somtica, el efecto se pondr de manifiesto en
el individuo que ha sido expuesto a la radiacin, hablndose en este caso de efectos
estocsticos somticos. Si por el contrario la clula que se ha visto modificada tras la
irradiacin es una clula germinal, el efecto biolgico no se pondr de manifiesto en el
individuo expuesto sino en su descendencia, hablndose en este caso de efectos estocsticos
hereditarios.

Antes de describir los principales efectos estocsticos producidos por la radiacin, es

importante definir qu se entiende por dosis y tasas de dosis bajas, ya que este concepto se
utilizar con frecuencia en este apartado. En proteccin radiolgica se consideran dosis
bajas aquellas que son inferiores a 0,2 Gy y tasas de dosis bajas cuando su valor es inferior
a 0,1 mGy min-1.

En el contexto de la radiobiologa, una dosis o tasa de dosis baja se refiere a situaciones en

las que resulta muy improbable que ocurra ms de un evento de absorcin de energa
de la radiacin en las partes crticas de una clula, antes de que puedan actuar en ella
los mecanismos de reparacin.

3.2.1. Efectos estocsticos somticos: Desarrollo de cncer.

El potencial carcinognico de la radiacin ionizante fue reconocido poco tiempo despus de

que Roentgen descubriera los rayos-X en 1895. En 1902, se describi el primer cncer
inducido por radiacin, el cual se caracteriz por un rea ulcerada en la piel. En pocos aos,
se observaron un elevado nmero de tumores de piel, y la primera leucemia se describi en
1911 en cinco trabajadores expuestos a radiacin. Marie Curie y su hija se piensa que
murieron por complicaciones de una leucemia inducida por la radiacin.

Hoy da se sabe que el efecto estocstico somtico de mayor relevancia tras exposicin a
dosis bajas de radiacin es el desarrollo de cncer. La transicin desde una clula normal a
una clula maligna es un proceso complejo que implica diversos cambios cuya naturaleza
exacta depender del tipo de clula, del mecanismo de accin del carcingeno implicado y
del tipo de cncer que se origine. En medicina se emplea la palabra cncer para referirse
genricamente a un conjunto de enfermedades con ms de cien formas clnicas
diferenciables, de comportamiento biolgico y manifestaciones clnicas muy distintas, y
que abarcan a su vez ms de un millar de variedades histopatolgicas.

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 Se han desarrollado diversos modelos generales para describir el proceso
carcinognico, siendo el ms aceptado actualmente el modelo multietapa. Dicho
modelo predice que un cncer aparece como consecuencia de una serie de sucesos
que pueden ser totalmente independientes, pero que con frecuencia estn ligados,
pudiendo incluso estar mediados por el mismo agente. El modelo multietapa considera
que el desarrollo de cncer tiene lugar en cuatro etapas: iniciacin, conversin,
promocin y progresin.

-Iniciacin. Esta etapa implica la induccin de cambios estables o mutaciones en uno o

ms genes importantes para el control de la divisin y la diferenciacin celular, de tal
modo que se favorece la proliferacin de la clula iniciada o bien se dificulta o impide su
diferenciacin.
No existe umbral para que tenga lugar la etapa de iniciacin, la cual puede ocurrir en
respuesta a una exposicin nica al agente iniciador, volvindose permanente tras una
ronda de divisin, despus de la cual es irreversible transmitindose a las clulas hijas.
En la actualidad se acepta que el cncer tiene un origen clonal, es decir, que se origina a
partir de una nica clula cepa de los tejidos.

-Conversin. En esta etapa las clulas se comprometen ms en el desarrollo maligno,

mediante la acumulacin de mutaciones gnicas adicionales.

-Promocin. La promocin es un proceso que requiere exposicin prolongada o repetida

al agente promotor y es normalmente reversible si el dao es eliminado. Existe una dosis
umbral del agente por debajo de la cual no tiene lugar la promocin tumoral. Los agentes
promotores (factores de crecimiento, hormonas, factores de la dieta, etc) estimulan la
proliferacin de las clulas iniciadas y convertidas.

-Progresin. Etapa compleja y multifactica, en la cual el clon de clulas pre-neoplsicas

acumula cambios celulares que le comprometen hacia la malignidad con adquisicin de
capacidad invasiva y metastsica.

El desarrollo de cncer es un proceso complejo en el que pueden intervenir multitud de

factores celulares y ambientales. Aunque en la actualidad los mecanismos implicados en
cada una de las etapas del proceso carcinognico no se conocen en su totalidad, se
presupone que, si bien la radiacin podra actuar en cualquiera de estas etapas, es en la
iniciacin donde su papel carcinognico es ms relevante.

3.2.2. Efectos estocsticos hereditarios.

Adems de inducir cambios neoplsicos en tejidos somticos, la radiacin ionizante puede

producir efectos transmisibles (hereditarios) en poblaciones irradiadas, a travs de la
induccin de mutaciones en el ADN de las clulas germinales masculinas o femeninas.
Estas mutaciones, aunque no tienen consecuencias directas en el individuo expuesto,
pueden expresarse en generaciones posteriores como desrdenes genticos de muy diverso
tipo y severidad.

Hasta el momento no se ha demostrado la induccin por radiacin de enfermedades

genticas (hereditarias) en poblaciones humanas expuestas a radiacin ionizante. Sin
embrago, la radiacin ionizante es un mutgeno universal y estudios experimentales

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realizados en plantas y animales demuestran claramente que la radiacin puede inducir
efectos genticos; por tanto parece poco probable que los humanos sean una excepcin.

La estimacin del riesgo de efectos hereditarios en humanos como consecuencia de la

exposicin a radiacin se basa en el marco general de las enfermedades genticas que
ocurren de forma natural y en su clasificacin en:

- Mendelianas. Debidas a la mutacin en un nico gen. Dependiendo de la

localizacin del gen mutado (en autosomas o en el cromosoma X) y de sus efectos
en el fenotipo, las enfermedades Mendelianas se clasifican en autosmicas
dominantes, autosmicas recesivas, ligadas a X dominantes o recesivas.

- Cromosmicas. Debidas a alteraciones en los cromosomas.

- Multifactoriales, debidas a complejas interacciones entre diversos factores

genticos y ambientales. Incluyen las anomalas congnitas comunes que estn
presentes en el momento del nacimiento y enfermedades crnicas en adultos.

En la actualidad existen evidencias slidas de que aquellas deleciones grandes del genoma
que afecten a mltiples locus constituyen la clase predominante de mutaciones inducidas
por radiacin. Se considera que solamente una parte de estos eventos de prdida
multignica ser compatible con el desarrollo embrionario/fetal y el nacimiento de un ser
vivo. Por tanto, es de esperar, que el principal efecto gentico adverso en humanos es
probable que consista en anomalas multisistema durante el desarrollo, en lugar de
enfermedades de genes nicos.

3.2.3. Magnitudes utilizadas para cuantificar los efectos estocsticos.

La magnitud dosimtrica fundamental utilizada en proteccin radiolgica es la dosis

absorbida (D), que es la energa absorbida por unidad de masa, siendo su unidad el julio
por kilogramo, que recibe el nombre especial de Gray (Gy).

Se ha observado que la probabilidad de que se produzcan efectos estocsticos depende, no

slo de la dosis absorbida, sino tambin del tipo y energa de la radiacin que ha dado lugar
a dicha dosis. Esto se tiene en cuenta ponderando la dosis absorbida por un factor
relacionado con la calidad de la radiacin. Este factor de ponderacin se conoce con el
nombre de factor de ponderacin de la radiacin (wR) y se selecciona en funcin del tipo
y energa de la radiacin incidente sobre el cuerpo o, para fuentes internas, en funcin del
tipo y energa de la radiacin emitida por la fuente. La dosis ponderada se conoce como
dosis equivalente (HT), cuya unidad es el julio por kilogramo y recibe el nombre de Sievert
(Sv).

La relacin entre la probabilidad de aparicin de efectos estocsticos y la dosis equivalente

tambin depende del rgano o tejido irradiado. Resulta por tanto apropiado definir otra
magnitud, derivada de la dosis equivalente, para expresar la combinacin de diferentes
dosis equivalentes en distintos tejidos de forma tal que se pueda correlacionar
razonablemente con el efecto estocstico total. El factor utilizado para ponderar la dosis
equivalente en un tejido u rgano se denomina factor de ponderacin del tejido, wT, y
representa la contribucin relativa de ese rgano o tejido al detrimento total debido a los

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efectos estocsticos resultantes de la irradiacin uniforme de todo el cuerpo. La dosis
equivalente ponderada se denomina dosis efectiva (E) y su unidad es el julio por kilogramo
y recibe el nombre de Sievert (Sv).

Los valores de los factores de ponderacin de la radiacin y del tejido dependen de nuestro
conocimiento actual de la radiobiologa, y podran cambiar en el futuro.

En el caso de los efectos deterministas, los factores de ponderacin de la radiacin y del

tejido son generalmente inferiores a los estimados para los efectos estocsticos, por lo que
su aplicacin conducira a una sobreestimacin del efecto determinista a ocurrir. Por ello
como ya se ha comentado anteriormente, la magnitud empleada en el caso de efectos
deterministas es la dosis absorbida y no la dosis efectiva.

4. ESTIMACIN DEL RIESGO DE EFECTOS ESTOCSTICOS DERIVADOS DE

LA EXPOSICIN A RADIACIN IONIZANTE.

Para poder proteger a las personas de los efectos perjudiciales derivados de la exposicin a
radiacin ionizante, es imprescindible conocer, hasta donde la informacin disponible lo
permita, todos los riesgos que supondran para la salud dichas exposiciones. Todas las
actividades humanas acarrean riesgos aunque algunos de ellos puedan considerarse muy
bajos. En otras ocasiones, se aceptan actividades an sabiendo que implican un riesgo
elevado. Lo que s parece una actitud general es que estamos dispuestos a aceptar un riesgo
a cambio de disfrutar de los beneficios de una sociedad moderna, siempre que los riesgos
no sean innecesarios o fcilmente evitables. Sin embargo, es difcil establecer qu niveles
de riesgo estara dispuesta a aceptar la sociedad.

Para poder desarrollar un sistema de proteccin radiolgica es necesario un conocimiento

cuantitativo de cmo la probabilidad de los efectos estocsticos y la gravedad de los efectos
deterministas varan con la dosis. La informacin ms adecuada es la que se obtiene
directamente de estudios epidemiolgicos sobre los efectos de la radiacin en el hombre.
Tambin se puede obtener informacin de inters sobre los mecanismos de dao y sobre las
curvas dosis-respuesta, de estudios experimentales realizados con sistemas in vitro
(microorganismos, cultivos celulares) e in vivo (animales de laboratorio). Sin embargo,
desafortunadamente, la parte de la informacin experimental que puede aplicarse
directamente a la proteccin radiolgica es muy escasa o incluso nula, y en cualquier caso
requiere una interpretacin muy cuidadosa. Fundamentalmente, la informacin obtenida en
estudios experimentales sirve de apoyo a los datos obtenidos en estudios epidemiolgicos.

En lo que respecta al riesgo de desarrollar cncer tras exposicin a radiacin ionizante, se

dispone de informacin directa procedente de estudios epidemiolgicos realizados en
diversas poblaciones entre las que se incluyen los supervivientes de las bombas atmicas de
Hiroshima y Nagasaki y personas expuestas a radiacin externa o a radionucleidos por
motivos mdicos u ocupacionales. Estos estudios aportan informacin cuantitativa sobre el
riesgo de cncer a dosis intermedias y altas. Existen igualmente estudios epidemiolgicos
en poblaciones expuestas a dosis bajas de radiacin. Sin embargo, con frecuencia estos
estudios no permiten obtener resultados concluyentes debido a los factores de confusin
que intervienen en dichos estudios.

Las estimaciones actuales del riesgo de cncer asociado con exposicin externa a radiacin
ionizante se realizan en base a los datos obtenidos en el estudio de los supervivientes de las

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bombas atmicas, al considerarse la muestra ms completa. Dicha muestra est compuesta
por un nmero elevado de personas, de ambos sexos y de todas las edades y que fueron
expuestas a un rango de dosis muy amplio, distribuidas de manera bastante uniforme en el
organismo expuesto. Sin embargo, hay que tener en cuenta que todas las dosis recibidas por
el grupo de estudio japons se produjeron a muy altas tasas de dosis. La ICRP asume a la
hora de estimar riesgos de efectos estocsticos que la relacin dosis efecto es lineal para
dosis bajas y que no existe dosis umbral para la paricin de efectos estocsticos.

El estudio de los supervivientes de Hiroshima y Nagasaki ha mostrado un aumento

significativo en el nmero de tumores slidos en personas expuestas a 200-500 mSv de
radiacin. La forma de la curva dosis respuesta para los tumores slidos considerados en su
conjunto, se ajusta a una funcin lineal para dosis de hasta 3 Sv. En el caso de las
leucemias, los datos se ajustan mejor a una funcin lineal-cuadrtica.

Si bien para la estimacin cuantitativa del riesgo de efectos estocsticos, hasta el momento
se han utilizado exclusivamente los datos obtenidos de los supervivientes japoneses, los
estudios realizados con pacientes sometidos a irradiacin por motivos mdicos suponen una
valiosa fuente de informacin y son objeto de estudios continuos.

En relacin con estudios epidemiolgicos realizados en poblaciones expuestas a dosis bajas

de radiacin ionizante, en julio de 2005 se public en el British Medical Journal los
resultados del mayor estudio epidemiolgico realizado hasta el momento sobre riesgos en
trabajadores profesionalmente expuestos a dosis muy bajas de radiacin (Cardis y col.). El
objetivo del estudio era realizar estimaciones directas del riesgo de cncer tras exposiciones
crnicas a dosis bajas de radiacin ionizante y con ello fortalecer las bases cientficas de los
estndares de proteccin radiolgica. Se trataba de un estudio retrospectivo de mortalidad
por cncer en cohortes de trabajadores de la industria nuclear de 15 pases (407.391
trabajadores monitorizados para radiacin externa; seguimiento 5,2 millones personas). Los
resultados del estudio mostraron para cnceres distintos a leucemia un exceso de riesgo
relativo (ERR) de 0,97 por Sv (IC95%: 0.14-1,97). Para leucemias, excluyendo leucemia
linfoctica crnica, el ERR era de 1,93 por Sv (<0-8.47). 1-2% de las muertes de cncer en
esta cohorte de trabajadores puede ser atribuido a radiacin. Los autores concluan que las
estimaciones de riesgo realizadas en este estudio son mayores, aunque estadsticamente
compatibles, que las estimaciones de riesgo usadas para los actuales estndares de
proteccin radiolgica.

Adems de los resultados de estudios epidemiolgicos, son muy numerosos los estudios
realizados sobre la induccin de cncer por radiacin en animales de laboratorio. Los
resultados de estudios en animales contribuyen a la base de datos de informacin
disponible para estimar los efectos biolgicos de dosis bajas de radiacin ionizante y la
relacin dosis-respuesta. Debido a las diferencias de radiosensibilidad existentes entre
los animales de experimentacin y los humanos, los resultados obtenidos para animales
no pueden usarse directamente para obtener estimaciones cuantitativas del riesgo de
cncer en las poblaciones humanas. Sin embargo, los estudios en animales son muy
valiosos para determinar la forma de la curva dosis respuesta, as como para examinar
los factores biolgicos y fsicos que pueden influir en la respuesta a la radiacin.
Tambin son tiles para estudiar como la edad en el momento de la irradiacin, la
calidad de la radiacin o el fraccionamiento pueden influir en el desarrollo del tumor.
Los animales de laboratorio tienen la ventaja de que son una poblacin homognea con
variabilidad biolgica mnima, pudindose eliminar la influencia de factores de

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confusin. Aunque los estudios con animales de experimentacin normalmente utilizan
un menor nmero de individuos que en el caso de estudios epidemiolgicos, tienen la
ventaja de que se realizan bajo condiciones controladas, con buenas estimaciones de la
dosis de radiacin y con una tasa de cncer espontneo conocida.

La ICRP asume que la relacin dosis efecto es lineal para dosis bajas y que no existe
dosis umbral para la aparicin de efectos estocsticos.

Otra dificultad importante en la interpretacin de los datos epidemiolgicos es la

estimacin del nmero de efectos estocsticos todava por aparecer en la poblacin
japonesa. Para el caso de las leucemias esta dificultad no existe porque la tasa de
aparicin de nuevos casos en esta poblacin se ha reducido hasta alcanzar, o situarse
prxima, a la tasa esperada en la poblacin control. Para el total de los otros cnceres, la
tasa sigue estando incrementada y, en el estudio japons, todava crece en gran parte
debido al aumento de mortalidad en los individuos expuestos cuando eran nios. Por
tanto, para poder determinar el riesgo durante toda la vida de una poblacin expuesta, es
necesario proyectar la frecuencia de induccin del exceso de cnceres detectados en el
perodo de observacin, a lo largo de toda la vida de la poblacin, para lo que se utilizan
modelos matemticos conocidos como modelos de proyeccin del riesgo.
Adicionalmente, ha sido necesario transferir los datos obtenidos en la poblacin
japonesa de la posguerra a otras poblaciones del mundo, aplicando modelos de
transferencia del riesgo.

Todo lo comentado anteriormente pone de manifiesto que en la estimacin del riesgo de

cncer derivado de la exposicin a radiacin se introducen un gran nmero de
incertidumbres al no existir suficientes datos epidemiolgicos. Por este motivo, y
tambin porque la ICRP estima el riesgo para poblaciones representativas con patrones
de exposicin definidos, utiliza el trmino detrimento o coeficiente nominal de
probabilidad de efectos estocsticos, que es la forma cuantitativa de expresar la
combinacin de probabilidad de que ocurra un efecto contra la salud y la gravedad de tal
efecto. (Tabla 6).

El concepto fue introducido por la ICRP en sus recomendaciones de 1977 como medida del
perjuicio total que experimentara con el tiempo un grupo expuesto y su descendencia como
consecuencia de la exposicin de dicho grupo a una fuente de radiacin.

En relacin con los cnceres inducidos por exposicin prenatal, stos van a depender del
momento de la gestacin en el que se produzca la exposicin. As, durante el periodo
comprendido entre las tres semanas de la concepcin hasta finales de la gestacin, es
probable que la exposicin a la radiacin pueda provocar efectos estocsticos que den como
resultado un aumento en la probabilidad de cncer en el nacido vivo. Los datos disponibles
no son consistentes y existe un alto grado de incertidumbre. No obstante la ICRP supone
que el riesgo ser, como mucho, unas pocas veces superior al de la poblacin en general.

Tabla 6. Comparacin de los valores de 1990 (Publicacin ICRP60) y de los de 2007 de

los coeficientes nominales de riesgo para efectos estocsticos, expresados en % por Sv.

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 Ploblacin Cnceres Efectos hereditarios Total
Expuesta
2007 1990 2007 1990 2007 1990
Global 5,5 6,0 0,2 1,3 5,7 6,0 7,3

Adulta 4,1 4,8 0,1 0,8 4,2 4,0 5,6

5. ESTABLECIMIENTO DE LOS LMITES DE DOSIS

El objetivo es establecer, para un conjunto de prcticas definido, un nivel de dosis por

encima del cual las consecuencias para el individuo seran ampliamente consideradas
como inaceptables. Para este fin, la dosis limitativa se puede expresar como una dosis
recibida uniformemente a lo largo de toda la vida laboral, o como una dosis anual
recibida cada ao de trabajo.

Para el establecimiento de los lmites de dosis, el procedimiento que se sigue es el de

seleccionar unas determinadas dosis efectivas, calculndose el detrimento que stas
produciran (considerndose todos los atributos que contribuyen al detrimento), para
posteriormente evaluar si los niveles de detrimento obtenidos son "aceptables" o
"inaceptables" segn la filosofa de proteccin radiolgica.

6. EFECTOS BIOLGICOS NO CONVENCIONALES DE LA RADIACIN

IONIZANTE.

En la ltima dcada, se han descrito diversos procesos biolgicos que ocurren tras
exposiciones a dosis bajas de radiacin ionizante y que por lo tanto podran tener una gran
relevancia en el mbito de la proteccin radiolgica. Entre estos procesos cabe destacar, la
respuesta adaptativa y los efectos de la radiacin no dirigidos al ADN.

6.1. Respuesta adaptativa.

Existen en la actualidad diversas evidencias experimentales que apoyan la existencia de una

respuesta adaptativa de la clula tras su exposicin a radiacin. Dicha respuesta se produce
como consecuencia de la activacin de los mecanismos de reparacin celulares tras la
exposicin a una dosis muy baja de radiacin (dosis condicionante). Como resultado de
ello, se producen menos lesiones en el ADN. Con este proceso se reducira tanto la
incidencia natural de cncer como la probabilidad de que una dosis de radiacin adicional
(generalmente llamada dosis provocadora) causara un desarrollo carcinognico. Este
proceso ha sido demostrado en distintos tipos celulares tanto de origen humano como de
ratn (linfocitos, fibroblastos, mdula sea y esperma). Los mecanismos de respuesta
adaptativa parecen ser similares a los que se activan despus de una exposicin a otros
agentes genotxicos, incluyendo cantidades trazadoras de radicales oxidantes. Por lo tanto,
la respuesta adaptativa a la radiacin podra ser el resultado de un mecanismo general de
respuesta celular frente al dao. Sin embargo, es necesario obtener evidencias ms
concluyentes sobre el papel de la respuesta adaptativa en los procesos carcinognicos. La
confirmacin de este proceso sera de especial relevancia en proteccin radiolgica, ya que
implicara que las estimaciones del riesgo de efectos estocsticos debidos a dosis de

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radiacin bajas han sido sobrevaloradas, al no haber tenido en cuenta el proceso de
respuesta adaptativa (Wolff 1998).

6.2. Efectos de la radiacin no dirigidos al ADN.

Como se ha podido comprobar a lo largo de este tema, desde el punto de vista

radiobiolgico se asume ampliamente que los eventos genticos inducidos por radiacin en
clulas de mamferos ocurren como resultado directo de dao en el ADN que no es
reparado de forma correcta por los mecanismos celulares de reparacin. Sin embargo, cada
vez hay ms evidencias de que la exposicin de poblaciones celulares a radiacin ionizante
tambin puede producir efectos no-dirigidos, es decir, pueden aparecer consecuencias
genticas importantes en clulas cuyo ncleo no ha sufrido irradiacin directa. Son tres,
principalmente, las lneas de investigacin sobre efectos no dirigidos.

Inestabilidad gentica inducida por radiacin.

En 1980, unos experimentos diseados para examinar en detalle la cintica de

transformacin en clulas de ratn 10T1/2 como consecuencia de la exposicin a radiacin,
dieron un resultado algo sorprendente. Pareca que para que tuviera lugar la transformacin
celular eran necesarios dos eventos distintos. El primero era un evento frecuente, que
ocurra en una gran parte de la poblacin celular irradiada (20-30%), y aumentaba la
probabilidad de que tuviera lugar el segundo evento. El segundo es un evento muy poco
frecuente (frecuencia aproximada de 10-6) e implica la transformacin de una o ms clulas
de la progenie de la clula inicialmente irradiada despus de muchos ciclos de divisin
celular. El segundo evento ocurra con una frecuencia constante por clula por generacin
durante el crecimiento de la poblacin irradiada hasta alcanzar la confluencia, y tiene las
caractersticas de un evento mutagnico. Basndose en estos resultados, se postul la
hiptesis de que la radiacin induca un tipo de inestabilidad gentica transmisible en una
gran fraccin de clulas de la poblacin; esta inestabilidad tena el efecto de aumentar la
frecuencia con la que aparecan transformantes de forma espontnea en la progenie. Se
presentaron evidencias de que este fenotipo inestable persista al menos durante 12 y quizs
hasta 25 rondas de divisin celular despus de la exposicin a radiacin. Resultados de
estudios realizados en sistemas experimentales estaban de acuerdo con esta hiptesis.

La hiptesis en la actualidad ha sido confirmada en diversos sistemas experimentales para

distintos efectos biolgicos incluyendo mutagnesis, aberraciones cromosmicas y retraso
en la muerte celular.

Por tanto est bien establecido que la radiacin por s misma puede inducir un tipo de
inestabilidad transmisible en clulas que conlleva una aumentada probabilidad de que en
las clulas supervivientes tengan lugar mltiples eventos genticos, tras muchas
generaciones de replicacin. Sin embargo, el mecanismo preciso asociado con este
fenmeno an est por elucidar. Esto incluye cmo es iniciado y cmo se mantiene.

A pesar de que sigue sin conocerse la importancia de la induccin de inestabilidad en los

eventos iniciales de la carcinognesis radioinducida in vivo, el fenmeno est ahora bien
documentado en una amplia variedad de sistemas in vitro, y ciertamente cambiar la
manera en la que pensamos sobre los eventos tempranos en la iniciacin de la
carcinognesis. Es tentador especular, por ejemplo, que dicha inestabilidad podra aumentar
la probabilidad de que ocurrieran mltiples eventos genticos en un nico linaje celular que
fuera necesario para desarrollar cncer. Es interesante el hecho de que el concepto de

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inestabilidad inducida como un paso inicial en la carcinognesis es consistente con
hallazgos que van apareciendo en estudios epidemiolgicos en poblaciones humanas, que
sugieren que algunos tipos de cncer inducidos por radiacin pueden seguir un modelo de
riesgo relativo; es decir, una dosis determinada de radiacin aumenta la tasa a la que se
desarrolla el cncer normalmente a todos los tiempos post-irradiacin, en lugar de inducir
una cohorte especfica de nuevos tumores.

Induccin de mutaciones por irradiacin del citoplasma.

Durante mucho tiempo se ha considerado que el ncleo es el blanco de los efectos

biolgicos relevantes inducidos por radiacin, y que las alteraciones genticas resultantes se
producen como consecuencia del dao inducido por la radiacin en el ADN. Efectivamente,
un nmero de estudios realizados inicialmente en diversos sistemas biolgicos indicaron
que la irradiacin nuclear era crtica para sus efectos citotxicos. El desarrollo de
irradiadores precisos con microhaces ha permitido ahora el estudio de los efectos de la
irradiacin localizada en partes especficas de la clula.

Utilizando irradiadores con microhaces se ha observado que la irradiacin citoplasmtica

con flujos bajos de partculas alfa puede inducir una frecuencia significativa de mutaciones
en clulas de mamferos. Segn se esperaba en base a trabajos anteriores, la irradiacin del
citoplasma tena un efecto relativamente pequeo en la supervivencia celular. Sin embargo,
el paso de una nica partcula alfa aproximadamente duplicaba la frecuencia de mutacin
espontnea, mientras que se observaba un aumento de 2-3 veces en la frecuencia de
mutacin cuando una clula era atravesada hasta con 4 partculas. No se observ aumento
en la frecuencia de mutacin con mayores flujos de partculas.

A pesar de que son necesarios ms estudios para poder sacar conclusiones, los resultados
mencionados anteriormente son muy provocadores en cuanto a que sugieren que la
irradiacin directa del ncleo no es necesaria para que se produzcan efectos genticos
importantes.

Efectos circunstantes (bystander) en poblaciones irradiadas.

Los efectos circunstantes ("bystander") en poblaciones celulares irradiadas implican que las
alteraciones genticas pueden ocurrir en clulas que no reciben una exposicin directa a
radiacin. Ms bien las seales de dao son transmitidas a estas clulas desde clulas
vecinas de la poblacin que han sufrido irradiacin. Efectivamente cada vez existen ms
evidencias que apoyan la hiptesis de que pueden ocurrir efectos biolgicos importantes en
clulas que no reciben exposicin directa a radiacin. Si este fenmeno ocurriera in vivo,
podra ser de considerable importancia en lo que respecta a efectos carcinognicos de dosis
muy bajas de radiacin de alta LET, tales como las partculas alfa del radn.

El modelo experimental utilizado para estudiar efectos circunstantes generalmente ha

implicado la exposicin de cultivos celulares a flujos muy bajos de radiacin alfa, de tal
manera que slo una fraccin muy pequea de la poblacin celular fuera atravesada por una
partcula. En el informe inicial de este fenmeno, se observ un aumento en la frecuencia
de intercambio de cromtidas hermanas (SCE) en el 30-50% de las clulas expuestas a
flujos con los que slo un 0,1-1% de las clulas eran atravesadas por una partcula alfa.
Estos resultados indicaban que el blanco para el dao gentico producido por partculas alfa
es mucho mayor que el ncleo o incluso que la propia clula.

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Posteriormente, se han descrito efectos circunstantes para parmetros como induccin de
mutaciones gnicas, microncleos, apoptosis o alteracin en los patrones de expresin de
determinados genes.

Si bien los tres fenmenos descritos han sido observados en cultivos celulares in vitro, no
hay razn para pensar que no puedan tambin ocurrir en poblaciones celulares in vivo. De
hecho se han presentado evidencias preliminares sobre la transmisin de la inestabilidad
gentica inducida por radiacin en animales de experimentacin in vivo. A pesar de que
an no est clara la importancia de estos fenmenos en la carcinognesis radioinducida,
podran cambiar nuestra manera de pensar sobre los eventos tempranos de este proceso, y
en particular sobre los blancos crticos para el dao gentico y carcinognico producido por
la radiacin.

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