G Model

MEDCLI-3879; No. of Pages 7 ARTICLE IN PRESS

Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxxxxx

www.elsevier.es/medicinaclinica

Revisin

Estado actual del metabolismo del hierro: implicaciones clnicas y

teraputicas
Susana Conde Diez a , Ricardo de las Cuevas Allende b y Eulogio Conde Garca c,
a
Medicina de Familia, Servicio Cntabro de Salud, Santander (Cantabria), Espana
b
Medicina de Familia, Servicio Cntabro de Salud, Centro de Salud Bajo Asn, Ampuero (Cantabria), Espana
c
Servicio de Hematologa, Hospital Universitario Marqus de Valdecilla, Universidad de Cantabria, Santander (Cantabria), Espa
na

informacin del artculo r e s u m e n

Historia del artculo: La hepcidina es el principal regulador del metabolismo del hierro y el factor patognico ms importante en
Recibido el 22 de septiembre de 2016 sus trastornos. La deciencia de hepcidina provoca sobrecarga de hierro, mientras que su exceso da lugar
Aceptado el 26 de octubre de 2016 o contribuye al desarrollo de anemias por dcit o restriccin de hierro en las enfermedades crnicas.
On-line el xxx
Conocemos los mecanismos implicados en la sntesis de hepcidina y, en condiciones siolgicas, hay un

equilibrio entre las senales activadoras e inhibidoras que regulan su sntesis. Las primeras incluyen las
Palabras clave:
relacionadas con la concentracin plasmtica de hierro y con las enfermedades inamatorias. Las senales
Metabolismo del hierro
inhibidoras ms importantes estn relacionadas con la eritropoyesis activa y con la matriptasa-2. Conocer
Hepcidina
Ferroportina
cmo se sintetiza la hepcidina ha servido para disenar nuevos tratamientos farmacolgicos cuya diana
Agonistas de la hepcidina principal es la hepcidina. En un futuro prximo, se dispondr de tratamientos ecaces dirigidos a corregir
Antagonistas de la hepcidina el defecto de muchos de los trastornos del metabolismo del hierro.
S.L.U. Todos los derechos reservados.
2016 Elsevier Espana,

Current status of iron metabolism: Clinical and therapeutic implications

a b s t r a c t

Keywords: Hepcidin is the main regulator of iron metabolism and a pathogenic factor in iron disorders. Hepcidin
Iron metabolism deciency causes iron overload, whereas hepcidin excess causes or contributes to the development of
Hepcidin iron-restricted anaemia in chronic inammatory diseases. We know the mechanisms involved in the
Ferroportin
synthesis of hepcidin and, under physiological conditions, there is a balance between activating signals
Hepcidin agonists
and inhibitory signals that regulate its synthesis. The former include those related to plasmatic iron level
Hepcidin antagonists
and also those related to chronic inammatory diseases. The most important inhibitory signals are related
to active erythropoiesis and to matriptase-2. Knowing how hepcidin is synthesised has helped design
new pharmacological treatments whose main target is the hepcidin. In the near future, there will be
effective treatments aimed at correcting the defect of many of these iron metabolism disorders.
S.L.U. All rights reserved.
2016 Elsevier Espana,

Introduccin En el adulto, la cantidad total de hierro del organismo es de 3-4 g,

El hierro es un nutriente esencial del organismo que juega un
papel central en el metabolismo energtico celular, en la respira-
cin anaerbica, en la sntesis de la hemoglobina y en la sntesis
de nucletidos, pero tambin interviene en otros muchos proce-
sos del metabolismo exudativo y en la respuesta inmune celular1 .
Autor para correspondencia.
Correos electrnicos: euconde@humv.es, condee@unican.es (E. Conde Garca).
de los que el 65% est en la hemoglobina, el 25% en los rganos
de depsito (hgado, macrfagos del sistema retculo endotelial y
mdula sea) y el 10% restante en la mioglobina, citocromos, pero-
xidasa y catalasas2 . Cada da se absorben 1-2 mg/d de hierro de
la dieta, que es la misma cantidad que se pierde a diario, pero
se debe destacar que el organismo no dispone de un mecanismo
activo de excrecin de hierro, por lo que el control de la absor-
cin duodenal juega un papel crtico en la homeostasis del hierro3 .
El hierro plasmtico circula unido a la transferrina y es el resul-
tado del hierro que se absorbe y del que proviene de los rganos

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.10.047
S.L.U. Todos los derechos reservados.
0025-7753/ 2016 Elsevier Espana,

Cmo citar este artculo: Conde Diez S, et al. Estado actual del metabolismo del hierro: implicaciones clnicas y teraputicas. Med Clin
(Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.10.047
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Hepcidina es absorbido por los enterocitos duodenales y posteriormente libe-

rado al plasma a travs de la ferroportina (g. 2).
1-2 mg/d
FPN Macrfago
Enterocito FPN
Regulacin de la homeostasis del hierro. El eje
hepcidina-ferroportina

La hepcidina es la hormona principal que regula el metabolismo

Hgado FPN Plasma 20-30
1.000 mg 3-4 mg mg/d
Prdidas Fe
MO
1-2 mg/d
Figura 1. Homeostasis del hierro corporal. La interaccin de la hepcidina con la
ferroportina (FPN) controla el principal ujo de hierro en el plasma.
de depsito, que lo liberan al plasma a travs de la ferroportina13 .
Su acumulacin da lugar a una sobrecarga frrica que es txica y
los tejidos y ocasionar la muerte celular por formacin
puede danar
de radicales libres y peroxidacin lipdica. Por esta razn, el hierro
circulante nunca se encuentra en forma libre, siempre est unido
a otras molculas, principalmente la transferrina, pero cuando las
concentraciones de hierro plasmtico son elevadas y la transferrina
est saturada, el exceso de hierro se une a otras molculas plasm-
ticas de bajo peso molecular tales como el citrato, el acetato y la
albmina2 .
El hierro del organismo sigue un ciclo que consiste en la
absorcin duodenal, distribucin a travs del plasma unido a la
transferrina y transferencia a las clulas a travs del receptor de la
transferrina, localizado en la membrana citoplasmtica, para usarlo
en los diferentes procesos metablicos o almacenarlo en los rga-
nos de depsito13 . Cuando los hemates envejecen son destruidos
en los macrfagos, principalmente en el del bazo, y el hierro es reu-
tilizado tras su paso por el plasma (g. 1). Los alimentos contienen
hierro en forma frrica que, tras ser reducido a la forma ferrosa,
Hemates del hierro. Se sintetiza en el hgado y su misin principal es contro-
2.500 mg lar la llegada del hierro al plasma desde los alimentos, a travs de
los enterocitos, de los macrfagos, que contienen el hierro prove-
niente del reciclaje de los hemates senescentes, y el que se libera
de los depsitos (g. 2). La ferroportina es la responsable de la
salida del hierro desde los enterocitos, macrfagos y hepatocitos
al plasma. La hepcidina se une a la ferroportina para su destruccin
por endocitosis en los lisosomas de la clula dando lugar, por una
parte, a una hiposideremia por disminucin del hierro transferido
al plasma y, por otra, a la acumulacin del hierro en forma de ferri-
tina en los enterocitos, macrfagos y hepatocitos13 . El control de
la homeostasis del hierro por la hepcidina representa un sistema
clsico de regulacin endocrina; en palabras de Ganz, la relacin
de la hepcidina con el hierro es similar a la de la insulina con la
glucosa4 . La hepcidina es, por tanto, el principal regulador del hierro
y juega un papel fundamental en todas sus alteraciones, tanto por
defecto como por exceso. El dcit de hepcidina causa sobrecarga
de hierro, mientras que su exceso favorece el secuestro de hierro en
el hgado y en los macrfagos y contribuye al desarrollo de las ane-
mias por dcit de hierro o por su mala utilizacin en la anemia de
las enfermedades crnicas5 . En estos casos se produce una anemia
ferropnica funcional, ya que las reservas de hierro no estn dispo-
nibles para la eritropoyesis5,6 . La elevacin de hepcidina tambin
tiene lugar en los procesos inamatorios crnicos por el aumento de
IL6, lo que representa, adems, un mecanismo de defensa del hus-
ped contra las infecciones porque limita la disponibilidad de hierro
extracelular a los microorganismos5 . La produccin de hepcidina
est regulada negativamente por la eritropoyesis a travs de media-
dores que impiden su produccin cuando se necesita hierro para
la sntesis de hemoglobina5 . La hepcidina es un reactante de fase
aguda que responde a una gran variedad de mediadores y senales

Enterocito MO:Eritropoyesis
Ferritina
Fe3+
DCYTB Hefaestina
Fe2+
FPN
DMT1

Fer
ritin
a

Hepcidina
FPN

FPN

Hgado Vena Macrfago

DCYTB: ferrireductasa; DMT1: Divalent Metal Iron Transporter1; ferrioxidasa: hefaestina
Transferrina libre y unida al hierro ; ferritina ; Hepcidina ; ferroportina FPN

Figura 2. El hierro de la dieta es absorbido en los enterocitos duodenales. El hierro no hemnico se presenta fundamentalmente en el estado frrico (Fe 3+) en el intestino
y es reducido a hierro ferroso (Fe 2+) por la accin de ferrirreductasas, especialmente la citocromo b duodenal (DCYTB). El hierro ferroso pasa a travs de los enterocitos
duodenales del transportador de metales divalentes tipo 1 (DMT1). Una vez en el enterocito, el hierro ferroso puede ser almacenado en l en forma de ferritina o puede ser
liberado a la circulacin sangunea a travs de la ferroportina (FPN). El hierro ferroso es oxidado por una ferrioxidasa identicada como hefaestina que, pasado a hierro frrico,
se une a la transferrina y as circula en el plasma. Por otro lado, los eritrocitos senescentes son fagocitados por los macrfagos, pricipalmente en el bazo, pero tambin en el
hgado y en la mdula sea (MO). Durante la eritropoyesis, los eritroblastos captan el hierro para la sntesis de hemoglobina desde la transferrina a travs de los receptores de
la transferrina. El hierro sobrante se almacena en el hgado y en los macrfagos como ferritina, la cual es oxidada a hemosiderina. La hepcidina juega un papel fundamental
en la liberacin de este hierro de los depsitos en funcin de los requerimientos (ej.: eritropoyesis incrementada, etc.).

Cmo citar este artculo: Conde Diez S, et al. Estado actual del metabolismo del hierro: implicaciones clnicas y teraputicas. Med Clin
(Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.10.047
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S. Conde Diez et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxxxxx 3

inamatorias que activan su transcripcin a travs de distintas vas yesis Activacin hierro Activaci
5. ritropo n inflam

de senalizacin
icin e Tf - Fe2
ac
hib i

In

n
Tf - Fe2
Tf - Fe2 BMP6
Regulacin de la expresin de hepcidina

B
MT - 2

Act -
TfR2 B
FE TfR1 B IL6

HFE
M HJV
ER P
M
P
La hepcidina, codicada por el gen HAMP, es la hormona R
1
NEO
2
R

que regula el metabolismo del hierro. Es un pptido de 25 ami-

nocidos producido por los hepatocitos que interactan con la
ferroportina presente en la membrana celular de los enteroci- SMAD
tos, macrfagos y hepatocitos7 . La regulacin de la hepcidina es 1/5/8

un proceso multifactorial en el que intervienen diferentes senales
estimuladoras e inhibidoras que, por distintas vas, controlan su
EPO SMAD
transcripcin nal7,8 . La hepcidina est regulada por el hierro plas- Hipoxia
P
1/5/8
JAK - STAT3

mtico mediante un mecanismo de feedback a travs de unos

sensores de hierro intra- y extracelular acoplados a una o ms
vas de transduccin. La transferrina unida al hierro (Tf-Fe2) (holo-
transferrina) es un sensor de los hepatocitos que converge en una

compleja senalizacin heterotetramrica, asociada a la membrana
del hepatocito, compuesta de receptores de la transferrina (TfR1 SMAD4

y TfR2), la protena de la hemocromatosis humana (HFE), ligan- STAT3 Hepcidina

dos BMP (bone morphogenetic protein), 2 receptores cinasa de BMP HAMP

(BMPR1 y BMPR2), un correceptor de BMP (hemojuvelina [HJV]) y

un facilitador (neoginina)710 . Tambin hay un aumento de hep-
cidina en los procesos inamatorios mediados por la IL6. Por el
contrario, la eritropoyesis efectiva en la mdula sea disminuye
los niveles de hepcidina con el n de asegurar el suministro de
hierro para la produccin de eritrocitos. Por tanto, los niveles de
hepcidina reejan la integracin de mltiples senales activadoras
e inhibidoras que participan en la regulacin del hierro (g. 3).
Se
nales activadoras
El eje principal que controla la sntesis de hepcidina es el BMP-
HJV-SMAD. En las situaciones de dcit de hierro, el complejo
Tf-Fe2 se une al receptor TfR1, que no es capaz de activar la va
BMP-SMAD y, en consecuencia, no se sintetiza hepcidina lo que faci-
lita la llegada de hierro al plasma. Cuando el dcit de hierro est
subsanado, la holotransferrina se une al receptor TfR2 que forma
un complejo con HFE1,711 (g. 3). La funcin de HFE es favorecer
la asociacin y estabilizacin con el TfR2, activar la HJV y el BMP
para unirse a sus receptores (BMPR1 y BMPR2), en presencia de
neoginina, promoviendo la fosforilizacin de SMAD1/5/8, la trans-
cripcin de HAMP y, nalmente, la sntesis de hepcidina12,13 (g. 3).
Otro mediador importante en la sntesis de hepcidina es la inama-
cin a travs de la IL6 y otras citocinas (IL1, IL22) y activina B (Act-B)
que activan la va de senalizacin JAK-STAT3 y BMP7,9 (g. 3).
Se
nales inhibidoras
inhibidora de hepcidina proviene de la eri-
La principal senal
tropoyesis y est relacionada con distintas protenas como la
eritroferrona, el growth differentiation factor 15 (GDF15) y el twis-
ted gastrulation BMP signaling modulator (TWSG1) que inhibe la va
SMAD7 (g. 3). Tambin tiene un efecto inhibidor de hepcidina la
matriptasa-2, codicada por el gen TMPRSS6, porque bloquea la HJV
e impide la activacin del complejo BMP10 . Otras senales
inhibido-
ras de la sntesis de hepcidina son la hipoxia tisular y los factores
estimulantes de la eritropoyesis como la eritropoyetina (EPO)1,2 .
Enfermedades relacionadas con la alteracin de la hepcidina
Las alteraciones de la hepcidina y ferroportina, ya sean por
interaccin o por expresin aberrante, causan o contribuyen
al desencadenamiento de un gran nmero de enfermedades
Figura 3. Sntesis de hepcidina. El eje principal que controla la sntesis de hepcidina
es el bone morphogenetic protein-hemojuvelina-sons of mothers against decapentaple-
gic (BMP-HJV-SMAD). La transferrina unida al hierro (Tf-Fe2) es un sensor de los
hepatocitos para el control de la transcripcin de hepcidina. La unin de Tf-Fe2 con
los receptores de la transferrina (TfR1 y TfR2) y con la protena de la hemocromato-
sis humana (HFE) se correlaciona inversamente con los niveles de saturacin de la
transferrina por el hierro, de tal manera que, si los niveles aumentan, la HFE es des-
plazada de TfR1 al TfR2 para activar BMP. Esta activacin facilita la unin de BMP6
con sus receptores 1 y 2 (BMPR1 y BMPR2), en presencia de hemojuvelina (HJV) y de
neoginina (NEO), y pone en marcha la fosforilizacin de SMAD 1/5/8, la transcrip-
cin del gen hepcidin antimicrobial peptide (HAMP) y la sntesis de hepcidina. Otro
mediador importante en la sntesis de hepcidina es la inamacin a travs de la IL6 y
activina B (Act-B) por va janus kinasa- signal transducer and activator of transcription
inhibidora de hepcidina proviene de la mdula
(JAK-STAT3) y BMP. La principal senal
sea durante la eritropoyesis activa y tiene lugar a travs de distintas protenas entre
las que sobresalen la eritroferrona (ERFE), el growth differentiation factor (GDF15) y
el twisted gastrulation BMP signaling modulator (TWSG1), que inhiben la va SMAD.
La matriptasa-2 (MT-2), codicada por el gen TMPRSS6, tambin tiene un efecto
inhibitorio sobre la transcripcin de hepcidina por escisin de la HJV, impidiendo la
activacin del complejo BMP. Otras senales inhibidoras de la sntesis de hepcidina
provienen de las situaciones que generan hipoxia tisular y de la administracin de
factores estimulantes de la eritropoyesis como la eritropoyetina (EPO).
relacionadas con alteraciones del hierro que van desde las anemias
por dcit de hierro hasta las enfermedades por su sobrecarga14,15 .
Enfermedades relacionadas con un exceso de hepcidina
La hepcidina elevada genera una hiposideremia con la consi-
guiente disminucin de la eritropoyesis por insuciente aporte de
hierro, lo que da lugar al desarrollo de anemia en las enfermedades
crnicas15,16 .
Las enfermedades crnicas cursan con anemia normoctica y
normocrmica moderada aunque, a veces, puede ser microctica e
hipocrmica. La anemia no es solo el resultado de la elevacin de
la hepcidina, hay tambin un efecto directo de las citocinas sobre la
produccin y vida media de los hemates5 . En la enfermedad renal
crnica (ERC) la elevacin de la hepcidina es el resultado de una
combinacin de la inamacin y su inadecuado aclaramiento por
10,17 . En las neoplasias, la anemia est relacionada con la
el rinn
enfermedad y los tratamientos, pero tambin juega un importante
papel la elevacin de la hepcidina y de las citocinas2 . Adems, el
10% de los ancianos presentan anemia relacionada con defectos
nutricionales, sangrados, inamacin crnica, insuciencia renal,
SMD y aumento de hepcidina1,2 . Finalmente, debemos incluir
en este apartado a la iron-refractory iron deciency anemia, una
anemia de base gentica que se caracteriza por una mutacin en el

Cmo citar este artculo: Conde Diez S, et al. Estado actual del metabolismo del hierro: implicaciones clnicas y teraputicas. Med Clin
(Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.10.047
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4 S. Conde Diez et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxxxxx
gen TMPRR6, que codica la matriptasa-210 . El defecto gentico es
autosmico recesivo y cursa con elevacin de los niveles de hepci-
dina por ausencia de matriptasa-2, lo que origina una acumulacin
de HJV y activacin de la ruta BMP10 .
Enfermedades relacionadas con una disminucin o resistencia a la
hepcidina
El dcit de produccin de hepcidina da lugar a una sobrecarga
frrica que suele ser de origen gentico y se debe a mutaciones en
los genes HFE o TfR2 (hemocromatosis del adulto) o en los genes
HJV o HAMP (hemocromatosis juvenil)18,19 . Esta disminucin de la
hepcidina facilita el funcionamiento normal de la ferroportina, que
da lugar a una absorcin del hierro en los enterocitos y a una libe-
racin aumentada del hierro de los macrfagos, lo que origina una
hipersideremia con el consiguiente aumento de la saturacin de la
transferrina, y la aparicin de hierro unido a otras protenas dis-
tintas de la transferrina, denominadas non-transferrin-bound iron
(NTBI)7,15 . Como en los humanos no hay un mecanismo regulador
de la excrecin de hierro, el exceso de hierro se deposita en los
tejidos que expresan transportadores para NTBI, principalmente
el hgado, corazn, pncreas y otras glndulas endocrinas, lo que
origina el fallo de la funcin del rgano afectado.
La hemocromatosis es la causa ms frecuente de sobrecarga de
hierro de origen gentico. Son muchas las mutaciones que dan
lugar al sndrome clnico relacionado, pero la ms frecuente se
hereda con carcter autosmico recesivo y afecta al gen HFE, que
codica la protena HFE (hemocromatosis de tipo 1). El subtipo
ms frecuente afecta a pacientes homocigotos que tienen la muta-
cin Cys282Tyr (tipo 1A). Los pacientes heterocigotos pueden tener
mutaciones mixtas Cys282Tyr/His63Asp (tipo 1B). Tambin hay
casos que presentan mutaciones en otros genotipos distintos de
HFE, por ejemplo, Ser65Cys (tipo 1C)13,18,19 . Otras formas ms
penetrantes y graves de hemocromatosis hereditaria son raras y
se originan por mutaciones en los genes de la HJV (tipo 2A), de la
hepcidina (tipo 2B), o del TfR2 (tipo 3)9,18 . Las mutaciones en el gen
que controla al TfR2 impiden que este se una a la HFE y, en conse-
cuencia, no se activa el complejo BMP-HJV-SMAD y no se sintetiza
hepcidina18 . Otra forma rara de hemocromatosis se debe a muta-
ciones en el gen de la ferroportina (tipo 4). Estas mutaciones, la
C326S y la SLC11A3, llevan a una resistencia de la ferroportina a la
hepcidina, por lo que el hierro se exporta a la circulacin, incluso en
presencia de niveles elevados de hepcidina18,20 . La ebotoma es el
tratamiento de eleccin en las sobrecargas de hierro y se estima que
con cada mililitro de hemates eliminado se pierde 1 mg de hierro
y, as, se promueve la movilizacin del hierro acumulado en exceso
en los tejidos para restaurar la eritropoyesis2 .
La -talasemia es otra enfermedad que cursa con anemia, sobre-
carga de hierro y niveles bajos de hepcidina. La sobrecarga de hierro
es la principal causa de morbimortalidad en estos pacientes, tanto
en la talasemia no dependiente de transfusiones como en la depen-
diente. La produccin defectuosa de cadenas de globina- durante
la eritropoyesis hace que las cadenas-, producidas en exceso,
precipiten y muchos precursores eritroides mueran precozmente,
lo que da lugar a una eritropoyesis inecaz21,22 . Para minimizar
la anemia, se ponen en marcha una serie de mecanismos com-
pensadores tales como un aumento de eritropoyetina que origina
una hiperplasia eritroblstica, una hematopoyesis extramedular, la
esplenomegalia y el incremento de la absorcin intestinal de hierro
que, en ausencia de transfusiones, es la causa de la sobrecarga
frrica23 . La disminucin de los niveles de hepcidina es el resul-
tado del aumento de factores supresores, eritroferrona y GDF15
durante el desarrollo de los eritroblastos8 . Las transfusiones corri-
gen parcialmente la anemia y la supresin de la hepcidina, pero
suministran cantidades muy elevadas del hierro con los hemates
Cmo citar este artculo: Conde Diez S, et al. Estado actual del metabolismo del hierro: implicaciones clnicas y teraputicas. Med Clin
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transfundidos. La sobrecarga de hierro en la -talasemia se trata
con quelantes del hierro.
La hepcidina en el diagnstico de las alteraciones del hierro
Si la hepcidina tiene un papel central en la patogenia de muchos
trastornos del hierro, parece lgico que su cuanticacin debera
convertirse en una herramienta til para el diagnstico y con-
trol clnico de las enfermedades asociadas. La forma bioactiva
circulante de hepcidina tiene un tamano de 25 aminocidos y
la degradacin del extremo N-terminal o el almacenamiento de
las muestras a temperatura ambiente da lugar a isoformas ms
pequenas (hepcidina-24, -23, -22 y -20 aminocidos) cuyo sig-
nicado no se conoce1 . La hepcidina circulante se une a una
alfa-2-macroglobulina y a la albmina, se excreta por el rinn y
se reabsorbe en los tbulos proximales24 .
El desarrollo de pruebas para cuanticar los niveles de hepcidina
en muestras biolgicas es un desafo todava no resuelto. Los nive-
les absolutos de hepcidina dieren ampliamente, hasta 10 veces,
en la poblacin general y entre los diferentes ensayos clnicos, por
lo que cada laboratorio debe establecer sus valores de referencia.
Estas diferencias pueden ser debidas a que la hepcidina est inuida
por muchos estmulos siolgicos y patolgicos que favorecen o
inhiben su sntesis y porque se adhiere a los plsticos24 . La deter-
minacin de hepcidina se puede realizar en suero, plasma o en orina
por inmunoanlisis o por espectrometra de masas. La cuantica-
cin de la hepcidina por inmunoanlisis puede ser ms apropiada
para estudios a gran escala debido a su alto rendimiento y relativo
bajo coste. Sin embargo, en los inmunoanlisis se cuantica la hep-
cidina total, sin distinguir la hepcidina completa (hepcidina-25) de
las isoformas ms pequenas (hepcidina-20, -22, -23 y -24) y, ade-
ms, sus concentraciones suelen ser ms elevadas en la ERC por
alteracin del aclaramiento de la hepcidina24 . La medida de la hep-
cidina urinaria se correlaciona con la hepcidina plasmtica, pero la
deteccin urinaria puede estar falseada por la alta concentracin
de las isoformas pequenas y en la ERC24 .
La hepcidina como diana teraputica
La hepcidina es la diana principal de las enfermedades relacio-
nadas con alteraciones del metabolismo del hierro y, por tanto,
se estn buscando nuevos tratamientos farmacolgicos agonistas
o antagonistas de la hepcidina10,11 . El inters de estos estudios es
muy grande, como lo demuestra el hecho de que en julio de 2016, en
el ClinicalTrials.gov hubiera 120 ensayos clnicos registrados sobre
la hepcidina.
Agonistas de la hepcidina
Aumentar los niveles de hepcidina circulante puede ser bene-
cioso en los pacientes con procesos que cursan con sobrecarga de
hierro, tales como la hemocromatosis y la talasemia. Esto se podra
conseguir con frmacos que tengan una actividad similar a la de la
hepcidina o estimulando su produccin endgena, pero el diseno
de una hepcidina similar a la propia no parece que sea la solucin,
debido a que su vida media es muy corta y a los costes ligados a su
produccin10 .
Minihepcidinas
Tienen una accin similar a la hepcidina con una mejor bio-
disponibilidad y una vida media circulante ms larga. Su accin
la ejercen al unirse con la ferroportina y bloquear la salida de
hierro desde los enterocitos, macrfagos y hepatocitos, lo que
lleva a una disminucin del hierro plasmtico11,2527 . Su ecacia
se ha demostrado en ratones knockout HAMP-/-, un modelo de
G Model
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hemocromatosis grave que carece de hepcidina, en los que se
consigue una reduccin del hierro plasmtico y una normaliza-
cin de la sobrecarga frrica tisular27 . En ratones talasmicos, el
tratamiento con las minihepcidinas disminuye la sobrecarga de
hierro y mejora todos los parmetros hematolgicos2527 . Esto
es la consecuencia de la restriccin de hierro, que lleva a una
disminucin de la formacin de agregados y cuerpos de inclusin
intracelulares y evita el estrs oxidativo del eritroblasto, el dano
del ADN, de las organelas y de la membrana celular, con mejora
de la eritropoyesis y correccin de la anemia2,20 .
Estimuladores de la produccin de hepcidina endgena
Otra forma de aumentar la produccin de hepcidina se basa en
de antagonistas del TMPRSS6. Se utilizan tecnologas de
el diseno
ARN, principalmente los oligonucletidos antisentido que podran
silenciar el ARNm de TMPRSS6 con lo que se estabiliza la HJV, se
estimula la ruta BMP-HJV-SMAD y se aumenta la sntesis de hep-
cidina endgena11,28 . Estos frmacos tambin han sido efectivos
en el tratamiento de la sobrecarga frrica en ratones knockout y en
el tratamiento de la anemia y de la sobrecarga de hierro en modelo
de ratones con talasemia (th3/+)29 . Adems de aumentar los niveles
de hepcidina, mejoran la sobrecarga frrica, reducen la esplenome-
galia y, sorprendentemente, corrigen la eritropoyesis inecaz en los
ratones talasmicos con inactivacin homocigota de TMPRSS629,30 .
Antagonistas de la hepcidina
La concentracin elevada de hepcidina genera el atrapamiento
de hierro en las clulas del sistema retculo endotelial y es la prin-
cipal causa de deciencia de hierro efectivo en la anemia de las
enfermedades crnicas, por tanto, la supresin farmacolgica de
la hepcidina facilitara la movilizacin del hierro, favoreciendo la
eritropoyesis y la correccin de la anemia. Las estrategias que se
estn estudiando con este n van dirigidas a modicar los ejes BMP-
SMAD o IL6/STAT3, interferir en la unin hepcidina-ferroportina y
potenciar sus mecanismos supresores10,11,16,31,32 (tabla 1).
Inhibicin de la ruta bone morphogenetic protein
La va BMP-HJV-SMAD es el eje principal que controla la sntesis
de hepcidina y, por tanto, la inhibicin de la va BMP disminuira la
expresin de HAMP y las concentraciones sanguneas de hepcidina.
La HJV es una diana sobre la que se han dirigido varias molculas.
Por una lado, se han investigado varios anticuerpos monoclona-
les (AcMo) dirigidos contra la protena HJV (ABT-207, h5F9-AM8
y h5F9-23) que impiden la unin de BMP con los BMPR, bloquean
la va SMAD y corrigen la anemia en ratas con procesos inamato-
rios crnicos33,34 . Un efecto similar se consigue con una protena
de fusin entre la HJV soluble (HJVs) y el fragmento Fc de las inmu-
noglobulinas (HJVs-Fc) que se une a BMP e impide la activacin de
BMPR11,35 . Lo mismo sucede con un inhibidor del receptor 1 de BMP
(BMPR1), el LDN-193189, en ratas y clulas de hepatoma humano36
y con un AcMo anti-MBP637 . Otra forma de inhibir la va BMP es
bloqueando o silenciando los genes que regulan la sntesis de hep-
cidina con oligonucletidos antisentido que intereren con el ARN
y silencian el ARNm (ARNsi) de los genes que codican la hepcidina,
el TfR2 y la HJV36,38 . La administracin de estos ARNsi disminuye las
concentraciones de hepcidina y corrige la anemia en un modelo de
ratn de anemia inamatoria crnica16,39 . Por otro lado, se sabe que
las mutaciones humanas en los genes que codican la hepcidina, la
HJV y el TfR2 estn asociadas con enfermedades por sobrecarga
de hierro, por lo que, en estos casos, los efectos sobre las dianas
correspondientes de estos oligonucletidos y ARNsi podran no ser
efectivos10 .
La heparina es otro inhibidor conocido de la hepcidina a
travs del secuestro de BMP6 y el consiguiente bloqueo de va
SMAD, pero su actividad anticoagulante limita el uso teraputico
Cmo citar este artculo: Conde Diez S, et al. Estado actual del metabolismo del hierro: implicaciones clnicas y teraputicas. Med Clin
(Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.10.047
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como inhibidor de la hepcidina. Esta accin de la heparina se
ha demostrado en ratones y en pacientes que estn recibiendo
heparina para prevenir una trombosis venosa profunda en los que
se ha conseguido un aumento del hierro srico y de la saturacin
de la transferrina y una reduccin de la protena-C reactiva40 .
Se han disenado varios anlogos de la heparina modicados
para minimizar su efecto anticoagulante, manteniendo su efecto
inhibidor sobre la expresin de hepcidina para tratar la anemia de
los procesos inamatorios40,41 .
Supresin de la va inamatoria
El bloqueo de la IL6 con xiltuximab42 y del receptor de la IL6
con tociluzumab43 impiden la fosforilizacin de STAT3 y la dismi-
nucin de las concentraciones de hepcidina y normalizacin de la
sideremia en monos con artritis y en pacientes con enfermedad de
Castleman. Efectos similares se han conseguido con un inhibidor
qumico de JAK2, el AG490, que bloquea la va IL6-STAT344 . El prin-
cipal inconveniente de los tratamientos con anticitocinas es que
generan una inmunosupresin, con deterioro de las defensas del
husped y un aumento del riesgo de infecciones11 .
Potenciacin de la eritropoyesis
El aumento de la eritropoyesis se acompana de una supresin
de la hepcidina, lo que podra representar otra nueva estrategia
para el tratamiento de la anemia de las enfermedades crnicas.
Dosis elevadas de EPO pueden ser capaces de superar la resisten-
cia a la EPO observada en estas enfermedades, probablemente por
supresin parcial de hepcidina45 . Igualmente, los inhibidores de
prolil-hidroxilasa, que estabilizan los factores, inducen hipoxia y
aumentan la sntesis de EPO, disminuyen los niveles de hepcidina
y aumentan la hemoglobina en los pacientes con ERC46 .
Neutralizacin de la hepcidina circulante
La neutralizacin bioactiva de la hepcidina puede conseguirse
por unin directa o secuestro de la hormona circulante con
AcMo, con anticalinas o con aptmeros de L-ARN (denominados
spiegelmers, en alemn, espejo). La principal ventaja de estos
neutralizantes de la hepcidina es su alta especicidad y anidad
picomolar para unirse a sus dianas, pero el principal reto que tienen
que superar para demostrar su ecacia es la alta tasa de produccin
de hepcidina que hay en los humanos, por lo que seran nece-
sarias dosis masivas de agentes teraputicos para conseguir su
objetivo10 . No obstante, se ha demostrado que la neutralizacin
parcial o intermitente de la actividad de la hepcidina puede ser
suciente para alcanzar los efectos teraputicos deseados10,47 . Un
anticuerpo antihepcidina humana, el 12B9m, ha sido evaluado en
ratones transgnicos con anemia inamatoria causada por Brucella
abortus y en monos. La neutralizacin de la hepcidina por el AcMo
increment la eritropoyesis y los niveles de hemoglobina48 . En la
actualidad se estn realizando ensayos clnicos con otro anticuerpo
antihepcidina, el LY2787106, en pacientes con anemia relacionada
con el cncer10 .
Las anticalinas son protenas pequenas disenadas
por ingenie-
ra gentica dirigidas contra diversos ligandos biolgicos47 . Uno
de estos compuestos es el PRS-080 que se une a la hepcidina
humana con una anidad subnanomolar y en los primates ocasiona
una movilizacin efectiva del hierro y una hipersideremia49 . Los
aptmeros (spiegelmers) son L-oligonucletidos de diseno contra la
imagen especular de la diana, a la que se unen con alta anidad, y
son estables en la circulacin e inmunolgicamente pasivos debido
a que en su estructura contienen L-ribosa, en vez de D-ribosa, lo
que les da una alta resistencia a la degradacin por nucleasas50 .
El NOX-H94 neutraliza la hepcidina humana y aumenta el hierro
plasmtico y la saturacin de la transferrina50 .
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6 S. Conde Diez et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxxxxx

Tabla 1
Inhibidores de la hepcidina y sus dianas correspondientes

Inhibidor Accin y diana Referencias

Complejo BMPs/BMPR/HJV
AcMo anti-HJV (ABT-207, h5F9-AM8) Inhibidor de la ruta BMPs/SMAD 33,34

HJVs-Fc Inhibidor de la ruta BMPs/SMAD 11,35

LDN-193189 Inhibidor de la fosforilizacin del BMPR1 36

AcMo anti-MBP6 Secuestracin de BMP6 37

siHep, siHJV, siTfR2 Degradacin del ARNm de hepcidina, HJV o TfR2 36,38

Heparina modicada Inhibidores de la va BMPs/SMAD 40,41

Va IL6/SATAT3
Anti-IL6 (xiltuximab) Secuestro de IL6 42

Anti-IL6r (tociluzumab) Secuestro del receptor de IL6 43

AG490 Inhibidor de la fosforilizacin de STAT3 44

Agentes antihepcidina
AcMo antihepcidina (12B9m) Secuestro de la protena Hepcidina 48

Anticalinas (PRS-080) Secuestro de la protena Hepcidina 49

Aptmeros (spiegelmers: NOX-H94) Secuestro de la protena Hepcidina 50

Interaccin hepcidina-ferroportina
AcMo antiferroportina (LY2928057) Interere la unin hepcidina-ferroportina 51

Fursultiamina Secuestro de Cys326-HS (unin FPN-hepcidina) 52

Otros inhibidores
AcMo TNF- (iniximab, golimumab) Efecto indirecto de supresin de IL6 53,54

Vitamina D Suprimen fosforilizacin SMAD 1/5/8. Recep vitamina D 55

17-estradiol Suprimen fosforilizacin SMAD 1/5/8 56

Testosterona Suprimen fosforilizacin SMAD 1/5/8 57

Extracto de planta medicinal china: Caulis spatholobi (jixueteng) Suprimen fosforilizacin SMAD 1/5/8 58

AcMo: anticuerpo monoclonal; ARNm: cido ribonucleico mensajero; BMP: bone morphogenetic protein; BMPR: bone morphogenetic protein receptor; FPN: ferroportina;
HJV: hemojuvelina; HJVs-Fc: protena de fusin entre la HJV soluble y el fragmento Fc de las inmunoglobulinas; IL: interleucina; SMAD: sons of mothers against decapenta-
plegic; STAT3: signal transducer and activator of transcription 3; TfR2: receptor de la transferrina 2; TNF: factor de necrosis tumoral.
siHep, siHJV, siTfR2: oligonucletidos que silencian la expresin del ARNm de los genes que codican hepcidina, HJV o TfR2.

La ferroportina como diana. Bloqueo de la interaccin
hepcidina-ferroportina
La unin de la hepcidina con la ferroportina tiene lugar en una
regin extracelular de la ferroportina que contiene el residuo sul-
drilo Cys326 rodeado de residuos hidrofbicos10 . El bloqueo de esta
interaccin impide la endocitosis y destruccin de la ferroportina,
lo que favorece la salida de hierro de las clulas al plasma. Se est
evaluando un AcMo humanizado antiferroportina, el LY2928057,
que va dirigido contra esta regin y evita que la hepcidina se una al
transportador sin interferir con el ujo de salida de hierro a travs
de la ferroportina51 , lo que aumenta los niveles de hierro plasm-
tico en los macacos de Java. La fursultiamina es un compuesto de
tiol que impide la unin de la hepcidina a la ferroportina in vitro e
in vivo en ratones52 .
anemias de las enfermedades crnicas. Se estn realizando nume-
rosos ensayos clnicos y se espera que pronto puedan aplicarse a
la prctica clnica, pero todava no se sabe cul de los diferentes
enfoques teraputicos tendr ms posibilidades de xito.
Autora/colaboracin
SCD, RCA y ECG han contribuido en la revisin bibliogrca, en la
escritura y en la discusin del contenido del trabajo. ECG ha hecho
la revisin nal del texto.
Conictos de inters
No hay conictos de inters.

Otros inhibidores de la hepcidina Bibliografa

Tambin disminuyen la sntesis de hepcidina y mejoran la
anemia de las enfermedades crnicas los inhibidores del TNF-
(golimumab o iniximab), a travs de un efecto indirecto sobre la
IL653,54 y la vitamina D, la testosterona y el 17-estradiol, que impi-
den la fosforilizacin de SMAD55-57. Por ltimo, se debe destacar
que algunos extractos de plantas medicinales chinas, como el Caulis
spatholobi, llamado jixueteng, tienen un potente efecto inhibidor de
la expresin de HAMP a travs de la supresin de la fosforilizacin
de SMAD 1/5/858.
Conclusiones
Revisamos los mecanismos que regulan la homeostasis del
hierro y la expresin de hepcidina, as como las enfermedades
relacionadas con su exceso o disminucin y lo que aporta su cuan-
ticacin en el diagnstico de estas enfermedades. Se analiza la
importancia de la hepcidina como diana teraputica centrndose
en los diferentes compuestos encaminados a corregir la sobrecarga
de hierro o a bloquear/inhibir la hepcidina con el n de curar las
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