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Manual de Orientao Reproduo Humana

Federao Brasileira das Associaes


de Ginecologia e Obstetrcia

Manual de Orientao
Reproduo Humana

2011

Federao Brasileira das Associaes


de Ginecologia e Obstetrcia
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

Manual de Orientao

Reproduo Humana

Federao Brasileira das Associaes


de Ginecologia e Obstetrcia

Comisso Nacional Especializada


em
Reproduo Humana

2011

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FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

Reproduo Humana

Manual de Orientao

Federao Brasileira das Associaes


de Ginecologia e Obstetrcia

DIRETORIA

Presidente
Nilson Roberto de Melo
Secretrio Executivo Vice-Presidente Regio Nordeste
Francisco Eduardo Prota Francisco Edson de Lucena Feitosa
Secretria Executiva Adjunta Vice-Presidente Regio Centro-Oeste
Vera Lcia Mota da Fonseca Hitomi Miura Nakagava
Tesoureiro
Vice-Presidente Regio Sudeste
Ricardo Jos Oliveira e Silva
Tesoureira Adjunta Claudia Navarro Carvalho Duarte
Maringela Badalotti Lemos
Vice-Presidente Regio Norte Vice-Presidente Regio Sul
Pedro Celeste Noleto e Silva Almir Antnio Urbanetz

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Manual de Orientao
Reproduo Humana

2011

Federao Brasileira das Associaes


de Ginecologia e Obstetrcia

Comisso Nacional Especializada


em
Reproduo Humana

Presidente: Jos Gonalves Franco Junior (SP)


Vice-presidente: Joo Pedro Junqueira Caetano (MG)
Secretrio: Mrio Cavagna (SP)

MEMBROS
Regies

Nordeste Sudeste
Claudio Barros Leal Ribeiro (PE) Jos Roberto Erbolatto Gabiatti (SP)
Joaquim Roberto Costa Lopes (BA) Marco Antonio Barreto Melo (MG)
Marcelo de Pontes Rocha (CE) Newton Eduardo Busso (SP)
Carlos Roberto Izzo (SP)
Maria do Carmo Borges de Souza (RJ)

Centro-Oeste Sul
Zelma Bernardes Costa (GO) lvaro Petracco (RS)
Humberto Ikuo Shibasaki (MS) Alessandro Gomes Schuffner (PR)

5
NDICE

Propedutica da infertilidade conjugal................................... 11


Idade......................................................................................................................... 11
Hbitos e meio ambiente.......................................................................................... 12
Rotina mnima de investigao do casal infrtil...................................................... 12
Avaliao do fator ovulatrio................................................................................... 13
Fator cervical........................................................................................................... 14
Fator uterino............................................................................................................. 14
Fator tuboperitoneal................................................................................................. 15

Fator masculino: o homem subfrtil............................................ 19


Diagnstico.............................................................................................................. 19
Exame fsico............................................................................................................. 19
Tratamento............................................................................................................... 23
Imunologia............................................................................................................... 23

Inseminao artificial............................................................................ 29
Indicaes................................................................................................................ 30
Resultados................................................................................................................ 33
Comentrios............................................................................................................. 34

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Avaliao da reserva ovariana.......................................................... 37


Mtodos de avaliao............................................................................................... 37

Bases da estimulao farmacolgica ovariana................... 43


Gonadotrofinas hipofisrias..................................................................................... 43
Estimulao farmacolgica ovariana....................................................................... 44
Citrato de clomifeno................................................................................................ 44
Inibidores de aromatase........................................................................................... 45
Gonadotrofinas......................................................................................................... 46
A associao de hormnio folculo-estimulante e hormnio
luteinizante na estimulao ovariana....................................................................... 46
Supresso hipofisria nos protocolos de estimulao ovariana controlada:
agonistas e antagonistas do hormnio liberador de gonadotrofina.......................... 47
Protocolos de estimulao ovariana controlada e fertilizao in vitro..................... 48
Protocolos de estimulao ovariana controlada para inseminao intrauterina....... 50
Induo da ovulao na sndrome do ovrio policstico.......................................... 50
Complicaes da estimulao farmacolgica dos ovrios....................................... 51
Fisiopatologia........................................................................................................... 52
Quadro clnico-laboratorial...................................................................................... 53
Preveno................................................................................................................. 53
Tratamento............................................................................................................... 55

Fertilizao in vitro convencional:


indicaes e metodologia.................................................................... 59
Fator masculino Praticamente substituda pela tcnica de injeo
intracitoplasmtica de espermatozoides................................................................... 60

Fertilizao assistida: injeo intracitoplasmtica


de espermatozoides . ................................................................................ 67
Aspectos histricos.................................................................................................. 67
Indicaes da tcnica de injeo intracitoplasmtica de espermatozoides.............. 67

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Metodologia da injeo intracitoplasmtica de espermatozoides............................ 69


Fatores prognsticos................................................................................................ 69

Doao de vulos....................................................................................... 75

Criopreservao de embries e gametas.................................... 81


Crioprotetores.......................................................................................................... 82
Procedimentos de congelamento e descongelamento.............................................. 82
Indicaes da criopreservao de embries . .......................................................... 83
Eficincia do processo de criopreservao de embries ......................................... 84
Criopreservao de ocitos...................................................................................... 85
Criopreservao do smen....................................................................................... 85

Gestao mltipla e reproduo assistida.............................. 89

Preservao da fertilidade em pacientes


com cncer de mama................................................................................. 95

tica em reproduo assistida........................................................ 103


Necessidade de vnculo matrimonial para ter acesso
s tcnicas de reproduo assistida........................................................................ 103
Doao de gametas................................................................................................ 104
Nmero de embries transferidos.......................................................................... 105
Criopreservao de embries................................................................................. 106
Diagnstico gentico pr-implantao................................................................... 106
Reproduo ps-morte........................................................................................... 107
Apndice................................................................................................................ 107
Resoluo CFM n 1931/2009 Cdigo tica Mdica......................................... 111

9
Captulo 1

Propedutica da infertilidade conjugal

Conceitua-se infertilidade conjugal quando no ocorre gravidez em casal que


mantenha relaes sexuais frequentes sem proteo contraceptiva, pelo perodo de
um ano. Portanto, normalmente a investigao do casal infrtil inicia-se aps pelo
menos um ano de exposio sexual sem gravidez. A investigao antes de um ano
se justifica em mulheres com mais de 35 anos, ciclos menstruais irregulares, histria
de doena inflamatria plvica, diagnstico ou suspeita de endometriose, cirurgias
abdominais anteriores e problemas masculinos conhecidos. As causas da infertili-
dade podem ser femininas, masculinas ou mistas. As causas masculinas e sua in-
vestigao sero apresentadas no captulo II. Com relao s causas femininas, h
os fatores ovulatrio, cervical, uterino, tuboperitoneal e a infertilidade sem causa
aparente (ISCA).
A propedutica do fator feminino inicia-se com a anamnese e o exame fsico. Na
anamenese, revestem-de de importncia a idade, o tempo de infertilidade, antece-
dentes menstruais, sexuais e obsttricos, alm de antecedentes clnicos e cirrgicos
e da pesquisa dos hbitos e meio ambiente. A histria clnica define a infertilidade
como primria (paciente que nunca engravidou) ou secundria (engravidou uma vez,
mesmo com outro parceiro). Os antecedentes de abortos provocados ou infeco
prvia genital so fundamentais para indicar uma investigao dirigida e urgente
para o fator tubrio. O exame fsico geral, no se esquecendo da determinao de
peso, altura e ndice de massa corprea, e o exame ginecolgico completo so impo-
sitivos, com minucioso exame das mamas e aparelho genital.

Idade
A idade da paciente infrtil uma das variveis mais importantes. A fertilidade
natural das mulheres parece decrescer com o tempo, iniciando uma queda aos 30
anos, que se acentua aos 35 e praticamente desaparece aos 45 anos. Comumente,
nos programas de fertilizao in vitro (FIV), a idade da paciente aceita como um
fator prognstico na taxa de gestaes. Alguns centros de FIV no aceitam pacientes

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acima de 40 anos, em razo do declnio natural da fertilidade. A queda ocorreria


pelos seguintes fatores: reduo nas taxas de implantao, aumento nos ndices de
aborto espontneo, resposta baixa ao processo de estimulao ovariana e diminui-
o da qualidade dos ocitos coletados. A taxa de abortamento espontneo tambm
se eleva com a idade da mulher. Dessa forma, deve-se considerar a idade um fator
decisivo para agilizar o processo de investigao do casal infrtil, assim como para
introduzir as tcnicas de reproduo assistida. Por isso, o ginecologista geral poder,
com menor velocidade, investigar e tratar um casal infrtil cuja paciente esteja com
menos de 30 anos, entretanto tal procedimento ser incorreto naquelas com idade
superior a 35 anos. O tempo de infertilidade tambm fator prognstico de grande
importncia, pois as possibilidades de sucesso no tratamento comeam a declinar
significativamente nos casais com cinco anos ou mais de infertilidade.

Hbitos e meio ambiente


Na anamnese do casal infrtil, uma avaliao de seus hbitos indispensvel.
Estudos epidemiolgicos nas ltimas trs dcadas tm demonstrado que o tabagismo
pode dificultar a fertilidade. H vrios trabalhos confirmando que os constituintes do
cigarro possuem efeitos adversos em vrios stios do processo biolgico necessrios
reproduo, desde a oognese at a implantao. Obrigatoriamente, na avaliao
inicial do casal infrtil o ginecologista deve executar uma cuidadosa histria clnica,
com especial enfoque nos antecedentes pessoais e familiares (infeces, problemas
genticos, cirurgias, fumo, uso de produtos txicos ou drogas, contato com agrotxi-
cos, tratamentos anteriores etc.). A infertilidade de causa tuboperitoneal se associa a
atividade sexual precoce, nmero de parceiros, prtica de sexo anal, histria de abor-
to e doenas sexualmente transmissveis. A cirurgia plvica o fator de risco mais
importante para a infertilidade tubria. Na primeira consulta, o ato sexual ser deta-
lhadamente discutido e variaes de posio sero aconselhadas, especialmente no
caso da retroverso uterina (sexo na posio genopeitoral durante o perodo frtil).

Rotina mnima de investigao do casal infrtil


Os testes de diagnstico em infertilidade podem se dividir em trs grupos, de
acordo com a relao entre um teste anormal e a infertilidade do casal. No primeiro
grupo, os testes possuem relao direta com a ausncia de gestaes e so os se-
guintes: anlise do smen, histerossalpingografia (HSG), laparoscopia e avaliao
laboratorial da ovulao. Em princpio, a fertilidade nessas situaes no corrigida
sem tratamento. No segundo grupo, os testes no esto diretamente relacionados

12
Propedutica da infertilidade conjugal

infertilidade, como o teste ps-coito, a pesquisa de anticorpos antiespermatozoide e


o teste de penetrao no muco cervical. Assim sendo, os resultados anormais desses
testes comumente se relacionam a gestaes obtidas sem uso de qualquer teraputi-
ca. No terceiro grupo, os testes no possuem comprovada ligao com a fertilidade,
como a avaliao cronolgica do endomtrio, a correo da varicocele e o teste da
clamdia, entre outros.

Avaliao do fator ovulatrio


A avaliao do fator ovulatrio inicia-se com a anamnese. Uma mulher com
menos de 35 anos, com ciclos menstruais eumenorreicos, no dever apresentar pro-
blemas ovulatrios. Dentre os exames subsidirios, destacam-se:
dosagem dos nveis sricos de progesterona: costuma ser realizada no 21o dia do
ciclo (em mulheres com ciclos de 28 a 30 dias). Valores acima de 3 ng/ml indicam
provvel ovulao e acima de 10 ng/ml, adequada fase ltea.
bipsia de endomtrio: realizada na fase ltea, em torno do 21o dia do ciclo. A
constatao histolgica de endomtrio secretor pressupe nveis sricos adequados
de progesterona e, portanto, ocorrncia de ovulao.
monitorao ultrassonogrfica do crescimento folicular: trata-se de avaliao, por
meio de ultrassonografia transvaginal, do crescimento progressivo do folculo
dominante at seu colapso (indicando rotura folicular) e observao da evoluo
endometrial em resposta aos crescentes nveis de estradiol. Deve-se iniciar a mo-
nitorao em torno do 8o dia do ciclo menstrual.
curva de temperatura basal: embora seja um mtodo simples, baseado na ao ter-
mognica da progesterona, no considerado eficaz e perdeu espao na moderna
investigao do casal infrtil.

Quando h ciclos irregulares, destacando-se a oligomenorreia e mesmo a ame-


norreia, impe-se a investigao endcrina, que se constitui nos seguintes exames:
avaliao dos nveis sricos de hormnio folculo-estimulante (FSH), hormnio
luteinizante (LH) e prolactina;
perfil andrognico, com dosagens de testosterona, androstenediona e sulfato de
hidroepiandrosterona (S-DHEA);
avaliao da funo tireoideana, dosando-se as concentraes sricas de TSH
e T4 livre;
ultrassonografia plvica transvaginal para avaliao da morfologia ovariana.

13
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

Em mulheres com idade mais avanada, em particular aps os 40 anos, e tambm


naquelas com histria de m resposta estimulao ovariana em tratamentos ante-
riores, torna-se necessria a avaliao da reserva ovariana, que, por sua importncia,
ser motivo de abordagem no captulo IV.

Fator cervical
Os testes de avaliao da funo cervical baseiam-se na interao entre os esper-
matozoides e o muco cervical. O primeiro deles foi descrito em 1868 por Marim Sims,
sendo popularizado por Huhner no incio do sculo XX. O teste de Sims-Huhner, ou
teste ps-coito (TPC), ainda o mtodo mais comum usado na avaliao da funo
cervical. O TPC deve ser executado no perodo pr-ovulatrio, sendo as caractersticas
do muco cervical (volume, cristalizao, filncia e celularidade) fundamentais para
determinar o dia correto do exame. Alteraes nesses parmetros representam insufi-
cincia intrnseca do muco cervical, fato que certamente ocasionar um TPC anormal.
O ndice ultrassonogrfico de, no mnimo, um folculo dominante, com dimetro supe-
rior a 18 mm, pode ser usado como parmetro na escolha da data correta para realizar
TPC. Ainda hoje, a definio de TPC normal motivo de discusso, apesar dos quase
200 anos que nos separam da descrio original do teste. Vrios autores consideram
um TPC normal quando se observa, num aumento de 400 vezes, um mnimo de cinco
espermatozoides mveis e com progresso linear, aps dez horas do ato sexual. Con-
tudo, uma reviso de 11 estudos da literatura considerou como TPC normal aquele
com apenas um espermatozoide mvel por campo. Embora haja controvrsias sobre a
real validade do TPC, um teste normal pode sugerir uma atividade hormonal adequada
no perodo pr-ovulatrio, uma tcnica sexual apropriada, uma provvel ausncia de
alteraes imunolgicas no muco cervical, assim como um smen com caractersticas
normais. Um teste anormal no indicaria uma barreira absoluta para a fertilidade, mas
informa sobre uma possvel diminuio na possibilidade de engravidar. Deve-se lem-
brar que a anlise do fator cervical informa apenas sobre uma etapa da longa viagem
que os espermatozoides executam dentro do trato genital da mulher.

Fator uterino
Alteraes na cavidade uterina podem representar dificuldades no fenmeno da
implantao embrionria. Miomas, especialmente os submucosos, adenomiose, p-
lipos endometriais e malformaes mullerianas, como tero bicorno ou septado, e
sinquias uterinas podem ser responsveis por falhas de implantao. Os principais
mtodos de valiao da cavidade uterina so:

14
Propedutica da infertilidade conjugal

ultrassonografia transvaginal: exame atualmente obrigatrio na propedutica sub-


sidiria da infertilidade, pode sugerir a presena de miomas, plipos, adenomiose
e malformaes.
HSG: realizada com a introduo de contraste iodado atravs do canal cervical e
subsequentes radiografias da cavidade uterina e tubas, tambm obrigatria na
propedutica da infertilidade. Permite avaliar a cavidade uterina e a permeabilida-
de tubria, alm de sinalizar possveis alteraes na motilidade das tubas.
histerossonografia: realiza-se ultrassonografia transvaginal com a infuso de so-
luo salina na cavidade uterina, de modo a se evidenciar a presena de plipos,
miomas ou sinquias.
histeroscopia: a avaliao endoscpica da cavidade endometrial. Considera-
da o padro-ouro na avaliao da cavidade uterina, preconizada por alguns
como obrigatria na pesquisa da infertilidade e antes da realizao de tcnicas
de reproduo assistida. Entretanto, por ser exame invasivo, indica-se sua reali-
zao quando a ultrassonografia ou a HSG sugerirem anormalidades na cavidade
uterina e tambm na avaliao das falhas de implantao nos tratamentos com
reproduo assistida.
ressonncia magntica: trata-se de exame de alto custo e que ainda no tem indica-
o de rotina, embora possa ser til na avaliao da adenomiose e das caractersti-
cas dos miomas uterinos.

Fator tuboperitoneal
Em mulheres, histria de doena inflamatria plvica, abortamentos, uso de dis-
positivo intrauterino, cirurgias abdominais e prenhez ectpica alerta o mdico para a
possibilidade de comprometimento das tubas e do peritnio plvico. A obstruo das
tubas impede a gestao, e o comprometimento de sua natural motilidade, promo-
vido por aderncias peritoneais, fator que compromete significativamente a possi-
bilidade de se obter uma gravidez. importante verificar que metade das pacientes
com alteraes tubrias no tem antecedentes de quaisquer doenas; alm disso, j
foram descritas leses tubrias de natureza virtica, fato que torna mais complicado
o diagnstico da etiopatogenia das leses tubrias. A avaliao do fator tuboperito-
neal habitualmente feita pelos seguintes exames subsidirios:
HSG: exame inicial bsico na avaliao do fator tubrio, exceto nas pacientes
com alergia ao contraste. Em geral, deve ser realizada entre o 7o e o 11o dia do
ciclo menstrual e na ausncia de sinais de infeco plvica. No se indica anti-
bioticoterapia profiltica durante a realizao de HSG. Acredita-se que a chance

15
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

de infeco aps HSG inferior a 1%. O nmero de chapas ser o mais reduzido
possvel, sendo a administrao do contraste efetuada por cnula metlica ou de
suco. Geralmente, um volume de 1 a 2 ml mais que suficiente para preencher
o tero e as trompas.
Laparoscopia: trata-se de procedimento invasivo que permite a visibilizao direta
da cavidade peritoneal e a realizao de cromotubagem para determinar permea-
bilidade tubrea. Deve-se ressaltar que, atualmente, a laparoscopia deixou de ser
apenas procedimento diagnstico, sendo tambm realizado tratamento cirrgico de
eventuais alteraes encontradas, como aderncias e focos de endometriose. Vale
lembrar que a endometriose, embora possa ser intensamente sugerida pela anam-
nese, exame fsico, marcadores sricos e exames de imagem, ainda tem na laparos-
copia o mais importante mtodo diagnstico e de estadiamento. Normalmente no
se indica laparoscopia como rotina mulher infrtil, entretanto tal exame capaz
de fornecer mais subsdios sobre patologias tubrias e plvicas e pode contribuir
para a conduta subsequente.
Em sntese, a propedutica mnima do casal infrtil deve contemplar os se-
guintes aspectos:
avaliao do fator masculino, cujo rastreamento inicial o espermograma, como
ser abordado no captulo VII. O TPC pode dar informaes sobre o fator mascu-
lino, alm da interao muco-smen;
avaliao do fator ovulatrio, que pode ser feita por meio da simples anam-
nese ou, nas alteraes menstruais, requer exames hormonais e avaliao da
funo tireoideana;
avaliao dos fatores uterino e tuboperitoneal, que exige, como propedutica sub-
sidiria mnima, a ultrassonografia plvica e a HSG.

A partir da propedutica mnima, se necessrio, alguns casais tero a investiga-


o aprofundada. A avaliao da reserva ovariana tero suas indicaes e mtodos
discutidos no captulo IV.

Leituras suplementares
1. Borges WC, Borges WP, Costa ZB. Propedutica: fator feminino. In: Dzik A, Pereira DHM, Cavag-
na M, Amaral WN. Tratado de reproduo assistida. So Paulo: Segmento Farma; 2010. p. 37-48.
2. Guid Oei S, Helmerhorst M, Keirse MJNC. When is the post-coital test normal? A critical appraisal.
Hum Reprod. 1995;7:1711-4.
3. Haadsma ML, Groen H, Fidler V, et al. The predictive value of ovarian reserve tests for spontaneous
pregnancy in subfertile ovulatory women. Hum Reprod. 2008:23:1800-7.

16
Propedutica da infertilidade conjugal

4. Maheshwari A, Hamilton M, Bhattacharya S. Effect of female age on the diagnostic categories of


infertility. Hum Reprod. 2008;23:538-42.
5. Mohammad F, Laufer N, Simon A. Investigation of the infertile couples: should diagnostic lapa-
roscopy be performed after normal hysterosalpingography in treating infertility suspected to be of
inknown origin? Hum Reprod. 2002;17:1-3.
6. The ESHRE Capri Workshop Group. Optimal use of infertility diagnostic tests and treatments. Hum
Reprod. 2000;15:723-32.
7. The ESHRE Capri Workshop Group. Diagnosis and management of the infertile couple: missing
information. Hum Reprod Update. 2004;10:295-307.
8. van den Eede B. Investigation and treatment of infertile couples: ESHRE guidelines for good clini-
cal and laboratory practice. Hum Reprod. 1995; 10:1246-71.

17
Captulo 2

Fator masculino: o homem subfrtil

Em geral, um em cada seis casais tem problemas de infertilidade. A infertili-


dade masculina como causa primria, ou associada, ocorre em aproximadamente
50% desses casos. Dessa forma, a avaliao do fator masculino obrigatria e
definida pela anlise da histria clnica, do exame fsico, da avaliao do smen e
do perfil hormonal.

Diagnstico
A histria clnica no deve apenas relatar os problemas mdicos ou cirrgicos,
mas informar sobre hbitos sociais, aspectos referentes a atividade profissional e
exposio a qualquer agente externo. Deve-se lembrar que a espermatognese sen-
svel s doenas de uma forma geral, especialmente as acompanhadas por febre.
Geralmente, os dados de histria clnica se baseiam em estudos de fisiologia, bem
como nos observacionais.

Exame fsico
No exame fsico, observam-se obesidade, ginecomastia e caracteres sexuais se-
cundrios, especialmente a distribuio de pelos. O pnis pode revelar hipospadia,
placas ou leses venreas. O exame avalia o testculo quanto a volume, consistncia e
irregularidades de contorno. Visto que 80% do volume testicular determinado pela
espermatognese, a atrofia testicular est quase sempre associada a um decrscimo
da produo espermtica. A palpao do epiddimo pode revelar endurecimento, en-
tumecimento ou ndulos, fato que poder ser indicativo de infeco ou obstruo.
A avaliao cuidadosa do ducto deferente passo obrigatrio no diagnstico de sua
atresia, injria ou agenesia. Deve-se examinar os cordes espermticos para confirmar
o diagnstico de varicocele. Por outro lado, o exame retal completa a investigao pela
observao da presena de cistos, infeces ou de dilatao da vescula seminal.

19
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

Tabela 1. Aspectos fundamentais na histria dos pacientes com infertilidade masculina

Mdica Febre/doena sistmica: diabete, cncer, infeco


Doenas genticas: fibrose cstica, sndrome de Klinefelter
Puberdade

Cirrgica Orquidopexia, criptorquidia


Herniorrafia, trauma, torso
Cirurgia transuretral por problemas da prstata

Infertilidade Gestaes prvias


Durao da infertilidade e tratamentos prvios

Sexual Erees; tempo e frequncia das relaes sexuais

Familiar Criptorquidia, sndrome de Kartagener, hipospadia

Medicao Cimetidina, espirolactona, alfabloqueadores

Social Etanol, fumo, cocana, maconha, esteroides anablicos

Ocupacional Exposio radiao, calor, pesticidas, metais pesados, uso de


celulares

Anlise do smen
Apesar de a anlise do smen no ser um parmetro definitivo da fertilidade, em
caso de estar anormal, a probabilidade de engravidar em geral se encontra diminuda.
Tradicionalmente, o diagnstico deve ser realizado com o estudo de, no mnimo, duas
amostras de smen, com abstinncia sexual de dois a trs dias porque os parmetros
do smen possuem grande variabilidade. O estabelecimento dos valores normais no
uma tarefa fcil. A Organizao Mundial da Sade (OMS) define como normal o es-
perma com concentrao de 20 milhes de espermatozoides por ml, motilidade igual
ou superior a 50% e morfologia igual a superior a 30%. Por outro lado, um estudo
recente que comparou pacientes frteis com infrteis sugeriu um limiar normal para
concentrao de 48 milhes ou mais com 63% de motilidade. Recentemente, voltou-
se a discutir o tempo da espermatognese. Tradicionalmente, acreditava-se que varia-
va de 70 a 80 dias, porm novos dados sinalizam que o tempo total seria de aproxima-

20
Fator masculino: o homem subfrtil

damente 60 dias. Em geral, a anlise do esperma informa sobre o fenmeno biolgico


do que teria ocorrido h 60 dias. Alm disso, a morfologia dos espermatozoides teria
uma melhor correlao com a capacidade de fertilizao dos vulos in vivo e tambm
in vitro, diferenciando smen com normal ou anormal poder de fertilidade.

Avaliao hormonal
As indicaes para uma anlise hormonal em homens se restringem as se-
guintes situaes:
concentrao espermtica inferior ou igual a 5 milhes de espermatozoides;
disfuno ertil;
sinais ou sintomas clnicos de testosterona baixa.

Habitualmente, os hormnios solicitados so os seguintes: FSH, testosterona (to-


tal e livre) e prolactina. Enquanto se pode detectar endocrinopatia em menos de 10%
dos homens infrteis, apenas 2% deles poderiam portar alguma endocrinopatia de
significado clnico.

Anlise gentica
Tem-se detectado aumento de anormalidades genticas como causa de infertili-
dade masculina. Habitualmente, deve-se avaliar os casos de concentraes esperm-
ticas inferiores a 5 milhes de espermatozoides por ml. As delees do cromossoma
Y (microdelees) ocorrem em 6% dos homens com oligozoospermias acentuadas
e entre 13% e 15% nos casos de azoospermias. A deleo do gene DAZ a mais
comum. Alm disso, 2% dos homens com concentraes baixas de espermatozoides
e 15% a 20% daqueles com azoospermia possuem alteraes do caritipo (Tabela 2).

Tabela 2. Indicaes para solicitar testes genticos a homens infrteis

Anlise do smen com 5 milhes de espermtozoides ou menos


Suspeita familiar de sndrome gentica do tipo Kallman, Klinefelter etc.
Anlise do esperma com azoospermia ou concentrao baixa de espermatozoides e
ausncia de, no mnimo, um ducto deferente no exame fsico (pesquisa de gene da
fibrose cstica)
Azoospermia de qualquer tipo
Planejamento para reproduo assistida (pesquisa de microdeleo do cromossomo Y;
caritipo)

21
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

Obrigatoriamente, os testes genticos so indicados a homens infrteis com fi-


brose cstica (FC), especialmente diagnosticados por agenesia congnita dos ductos
deferentes (ACDD). Recentemente, observou-se que homens com azoospermia obs-
trutiva associada a broncoectasias e sinusite crnica (sndrome de Young) apresenta-
ram alta chance de portar mutaes do gene da FC.

Anticorpos antiespermatozoides
Os anticorpos antiespermatozoides deveriam ser pesquisados nas situaes em
que ocorre elevada aglutinao entre os espermatozoides, astenozoospermia isolada,
risco de infertilidade autoimune (torso ou leso testicular), vasectomia e bipsia
testicular. O teste das microimunoesferas o mais usado e mais de 50% dos esper-
matozoides ligados aos anticorpos definem um valor positivo. Em geral, esses nveis
podem ocorrer entre 5% e 10% dos homens infrteis e a ligao dos anticorpos na
cabea dos espermatozoides poderia interferir na interao entre espermatozoide e
vulo, penetrao e fertilizao, enquanto a ligao na cauda afetaria o transporte
dos espermatozoides no trato reprodutor feminino.

Fragmentao do DNA
A fragmentao do DNA pode alterar a fertilidade masculina. Do ponto
de vista clnico, alguns trabalhos sugerem que o dano ao DNA dos esperma-
tozoides ocorre de forma significativa no nvel ps-testicular. O aumento da
fragmentao do DNA dos espermatozoides se associa a nveis reduzidos de
implantao e gravidez aps FIV/injeo intracitoplasmtica de espermato-
zides (IIE). Por outro lado, h indcios de que o aborto recorrente pode estar
associado a nveis elevados de fragmentao do DNA no smen e o aumento
da fragmentao de DNA no smen pode ser reduzido pelo tratamento com
antioxidantes orais (vitaminas C e E, selnio etc.). A presena de leuccitos
no smen costuma produzir ampla quantidade das chamadas substncias oxi-
dantes reativas (SORs), assim leses da fragmentao DNA no podem ser
descartadas. Por outro lado, sabe-se que os nveis da fragmentao de DNA so
marcadamente diminudos nos espermatozoides do testculo quando compara-
dos aos espermatozoides do ejaculado.

Ultrassonografia
Indicada para avaliar a bolsa escrotal. O diagnstico ultrassonogrfico de vari-
cocele subclnica de valor duvidoso, pois sua correo no acompanhada de me-

22
Fator masculino: o homem subfrtil

lhora na qualidade espermtica. Em casos de ACDD, a avaliao renal obrigatria,


pois h agenesia renal entre 10% e 25% dos casos com ausncia do ducto deferente.

Tratamento
Frequncia e intervalo do coito/hbitos
Geralmente, a frequncia do ato sexual indicada em dias alternados durante o
perodo da ovulao. No perodo de tratamento da infertilidade, deve-se evitar exposi-
o ao calor (sauna, banhos quentes), cocana, maconha e ingesta excessiva de lcool.

Anormalidades no processo de ejaculao


A hipospadia pode dificultar a deposio do esperma no colo uterino, complican-
do a obteno de uma gravidez. A correo cirrgica ou a inseminao artificial esto
indicadas. A disfuno ertil frequentemente se associa infertilidade. Em linhas
gerais, orientaes psicolgicas sexuais, alm do uso de medicaes especficas (ini-
bidores das fosfodiesterases), podem resolver o problema. A ejaculao retrgada de
causa idioptica ou presente nos pacientes com diabetes mellitus resulta da incompe-
tncia de o pescoo da bexiga se fechar durante a ejaculao. Tal situao poderia ser
tratada com simpatomimticos e aproximadamente 30% dos pacientes respondem
ao tratamento. Na falha do tratamento medicamentoso, os pacientes com ejaculao
retrgada devem recorrer inseminao artificial (coleta dos espermatozoides da
urina alcalinizada) para solucionar problemas de infertilidade.

Medicamentos
Diversas medicaes podem ter efeitos gonadotxicos. A tabela 3 apresenta uma
lista de medicaes que tm potencial de provocar efeitos adversos na fertilidade
masculina. Por outro lado, por meio de vrios mecanismos, esses frmacos podem
afetar a fertilidade. Assim sendo, cetoconazol, espirolatona e lcool inibem a sntese
de testosterona, enquanto a cimetidina um antagonista dos andrgenos. Da mesma
forma, maconha, herona e opiceos se relacionam a baixos nveis de testosterona.
Ao contrrio, certos pesticidas possuem atividade estrognica.

Imunologia
Os tratamentos preconizados em caso do diagnstico de presena anormal de
anticorpos contra os espermatozoides so os seguintes:

23
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

supresso com corticoides;


lavagem do esperma com subsequente inseminao intrauterina;
FIV ou IIE.

Tabela 3. Frmacos com potencial de provocar efeitos adversos na fertilidade masculina

lcool Agentes alquilantes Alopurinol Antipsicticos

Aspirina Cafena Bloqueador do canal de Cimetidina


Ca++

Cocana Colchicina Dibromocloropropano Dietilestilbestrol

Chumbo Ltio Inibidores da Maconha


monoaminoxidase

Nicotina Nitrofurantona Espirolactona Sulfassalezina

Testosterona Antidepressivos

O uso de corticoides possui nvel de evidncia baixo e o risco de necrose assp-


tica do quadril torna essa medicao de uso discutvel. A inseminao artificial teria
melhores resultados quando os anticorpos antiespermatozoides estivessem na cauda.
FIV ou IIE seriam as tcnicas mais indicadas.

Infeco do trato genital


Os agentes que mais comumente so responsveis pelas infeces genitais esto
dispostos na tabela 4. A ligao entre infeces e infertilidade no muito clara.
Uma das hipteses seria o incremento do nmero de leuccitos no smen, situao
que provocaria aumento das chamadas substncias oxignio-reativas (nions supe-
rxidos, perxido de hidrognio e radicais hidroxila). Todos esses fatores poderiam
levar ao dano de DNA dos espermatozoides. Geralmente, 83% dos homens infrteis
tm cultura de esperma positiva, entretanto a relao desse achado com infertili-
dade no evidente. Por outro lado, costuma-se solicitar cultura de esperma nas
seguintes situaes:

24
Fator masculino: o homem subfrtil

histria de infeco do trato genital;


presena de mais de mil bactrias patognicas /ml;
presena de mais de 1 milho de leuccitos no smen.

Tabela 4. Agentes que mais frequentemente causariam infeco genital masculina

Neisseria gonorrhoeae Citomegalovrus

Chlamydia trachomatis Herpes simples II

Trichomonas vaginalis Vrus do papiloma humano

Ureaplasma urealyticum Escherichia coli

Hepatite B Mycoplasma hominis

HIV

Estudos no controlados sugerem que o uso da antibioticoterapia poderia aumen-


tar as taxas de gravidez, mas isso no est comprovado. Comumente, associa-se o
uso de antioxidantes a antibiticos em casos de infeco.

Disfuno hormonal
Em princpio, a correo das disfunes hormonais depende da anormalidade
detectada. Habitualmente, a hiperprolactinemia, o hipotireoidismo, a hiperplasia
congnita das suprarrenais e a sndrome de Kallman podem ser corrigveis.

Varicocele
Definida como a dilatao das veias do plexo pampiniforme, varicocele a causa
de correo cirrgica mais comum na infertilidade masculina. uma doena que
se inicia na puberdade, sendo observada em 15% dos jovens saudveis e tambm
em 40% dos homens infrteis. O diagnstico fundamentalmente executado com
o exame clnico. A razo pela qual a varicocele exerce um efeito deletrio no nvel
testicular no muito clara. Algumas hipteses foram debatidas:
refluxo pela veia espermtica de metablitos de origem renal ou suprarrenal;
aumento da presso hidrosttica com refluxo de sangue aquecido em volta do test-
culo, com elevao da temperatura intratesticular e alterao na espermatognese.

25
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

Apesar da dificuldade em compreender o mecanismo fisiopatolgico, h fortes


indcios da ligao entre a presena de varicocele e a qualidade espermtica diminu-
da. O reparo da varicocele poderia ser considerado na adolescncia, na presena de
larga dilatao venosa e discreta hipotrofia testicular e/ou orquialgia.
Deve-se considerar varicelectomia em homens cujas esposas so jovens (com 35
anos ou menos) e sem problemas aparentes de infertilidade, em vez de procedimen-
tos de tcnicas de reproduo assistida (TRA), desde que a razo custo/benefcio
seja menor.

Processos obstrutivos do trato genital com correo cirrgica


A obstruo idioptica do epiddimo uma causa incomum em homens. As cau-
sas de obstruo mais comuns se relacionam presena de infeces. Obstruo do
deferente no nvel inguinal pode se ligar sequela iatrognica da herniorrafia com
rede de polipropileno em monofilamento. A reao inflamatria ps-operatria pode
resultar em fibrose, obstruindo o ducto deferente. A correo microcirrgica pode
resolver (vasovasostomia ou epididimovasostomia) o problema, caso contrrio se
indica puno aspirativa do epiddimo e IIE para solucionar o caso.

Obstruo congnita ou adquirida


A FC a mais comum doena autossmica recessiva, sendo causada por muta-
es do gene CFTR. A FC uma doena grave associada a alteraes do equilbrio
hidroeletroltico, obstruo crnica do pulmo e infeces, alm de insuficincia
pancretica e infertilidade. No se deve esquecer que 99% dos homens com CF pos-
suem anormalidades do ducto mesonfrico (ausncia do ducto deferente, vescula
seminal ou ductos ejaculatrios). Habitualmente, a espermatognese normal. Por
outro lado, um grupo de homens sem sinais clnicos de FC tambm pode apresentar
anormalidades do trato reprodutivo, como ausncia congnita do ducto deferente.
Essa populao portadora de mutao para o gene da FC em 80% dos casos e mal-
formaes renais em 15% deles. Nas duas situaes, a retirada de espermatozoides
do epiddimo ou do testculo com posterior IIE constitui-se no tratamento bsico
para corrigir a infertilidade.

Quimioterapia
As clulas germinativas do testculo so sensveis aos agentes quimioterpicos.
Quimioterpicos alquilantes (ciclofosfamida), clorambucil, procarbazina e vincris-
tina so altamente txicos ao testculo. Por outro lado, as aes mutagnicas no

26
Fator masculino: o homem subfrtil

parecem ser significativamente importantes para elevar a incidncia de defeitos con-


gnitos ou de doenas genticas quando as leses no foram definitivas e o casal
conseguiu conceber. Homens azoosprmicos, aps a quimioterapia, ainda teriam
possibilidade de obter espermatozoides aps bipsia testicular em aproximadamente
60% dos casos, podendo, dessa forma, engravidar sua parceira aps IIE.

Leituras suplementares
1. Damani MN, Master V, Meng MV, et al. Postchemotherapy ejaculatory azoospermia: fatherhood
with sperm from testis tissue with intracytoplasmic sperm injection. J Clin Oncol. 2002;20:930-6.
2. Gat Y, Zukerman Z, Chakraborty J, et al. Varicocele, hypoxia and male infertility. Fluid mechanics
analysis of the impaired testicular venous drainage system. Hum Reprod. 2005;20:2614-9.
3. Hammoud AO, Wilde N, Gibson M, et al. Male obesity and alteration in sperm parameters. Fertil
Steril. 2008;90:2222-5.
4. Mishail A, Marshall S, Schulsinger D, et al. Impact of a second semen analysis on a treatment deci-
sion making in the infertile man with varicocele. Fertil Steril. 2009;91:1809-11.
5. OBrien KLO, Varghese A, Agarwal A. The genetic causes of male factor infertility: a review. Fertil
Steril. 2010;93:1-12.
6. Shefi S, Turek PJ. Definition and current evaluation of subfertile men. Internacional Braz J Urol.
2006;32:385-97.
7. The ESHRE Capri Workshop Group. Male infertility update. Hum Reprod. 1998:13:2025-32.
8. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Report on varicocele
and infertility. Fertil Steril. 2004;82:S142-145.

27
Captulo 3

Inseminao artificial

Em 1870, John Hunter descreveu pela primeira vez a inseminao como a


soluo de um problema de infertilidade conjugal em que o esposo apresentava
problema de hipospadia. Entretanto, at hoje o valor da inseminao artificial
na correo da subfertilidade masculina ou feminina permanece em discusso.
Teoricamente, a finalidade da inseminao artificial facilitar a chegada dos
espermatozoides s trompas em nmero adequado para fertilizar os ocitos e
no tempo correto da rotura folicular (tcnica de aproximao de gametas). Des-
sa forma, alguns problemas que causam infertilidade poderiam ser superados,
como muco cervical de baixa qualidade, oligoastenozoospermia, defeitos nos
mecanismos de ejaculao, presena de anticorpos antiespermatozoides e casos
rotulados como ISCA. A aplicao da inseminao intrauterina (II) aumentou
aps o aprimoramento das tcnicas de capacitao espermtica para os processos
de FIV. Essas tcnicas retiram do esperma prostaglandinas, agentes infecciosos,
protenas antignicas, alm de leuccitos, clulas germinativas imaturas e esper-
matozoides imveis. Tais mudanas diminuem as linfoquinas e citoquinas e re-
duzem a formao de radicais oxidantes, melhorando a habilidade de fertilizao
dos espermatozoides.
Em 2005, o Programa Europeu de monitoramento das tcnicas de reprodu-
o assistida relatou o uso de 129 mil ciclos de II com o esperma do marido e
21 mil ciclos com doao de esperma. Em mulheres com menos de 40 anos, a II
produziu taxa de gravidez de 11% por ciclo e, em casos de doao de esperma,
de 18,9%. A taxa de gestao gemelar em pacientes com menos de 40 anos foi
de 11%.
Apesar de a II ser amplamente utilizada, as evidncias de efetividade na corre-
o da infertilidade masculina so discretas. Steures et al. (2006) no verificaram
benefcios com II em 253 casais com diagnstico de infertilidade sem causa apa-
rente. Apesar de haver inmeros trabalhos publicados sobre II, ainda persistem
discordncias quanto aos benefcios dessa metodologia na correo dos proble-
mas de infertilidade.

29
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

Indicaes
Subfertilidade masculina
Geralmente, nas alteraes discretas das concentraes e da motilidade dos es-
permatozoides (oligoastenozoospermia), assim como nas do volume ejaculado (vo-
lume excessivo ou reduzido) e da viscosidade.

Fator cervical
Nas situaes de produo insuficiente do muco cervical, anormalidades anat-
micas do colo uterino (estenoses etc.) e na presena de anticorpos antiespermatozoi-
des no muco cervical.

Infertilidade sem causa aparente

Casais HIV soro discordantes (marido HIV positivo)


Pode-se obter gestao saudvel pela II de esperma capacitado previamente e
avaliado quanto presena do vrus da imunodeficincia humana 1 (HIV-1) (PCR
negativo no fluido seminal).

Preservao da fertilidade: armazenamento de esperma antes


da quimioterapia
Qualidade da amostra de esperma
No h um consenso sobre o limite inferior da concentrao da amostra de
espermatozoides mveis que deveria ser utilizado para II. Dessa forma, vrios
autores referem como limite inferior da concentrao a presena de 3 milhes, 5
milhes ou mesmo 10 milhes de espermatozoides mveis por ml aps o preparo
da amostra.

Momento da ovulao
A determinao do momento da ovulao um aspecto importante no con-
trole do tratamento dos ciclos de II. Diversos autores acreditam que a perfei-
ta avaliao do momento da ovulao seria a varivel mais importante para o
sucesso da II. Dessa forma, alguns protocolos so empregados para esse fim e
a maioria baseia-se na avaliao do desenvolvimento folicular ovariana pelo
ultrassom seriado.

30
Inseminao artificial

Tcnica de preparo da amostra para inseminao intrauterina


Diferentes fatores podem alterar a qualidade da amostra de smen para II. Apesar
de haver um nmero significativo de mtodos de capacitao espermtica, at hoje
no possvel afirmar qual deles o melhor. Por outro lado, ainda no se comprovou
nenhum benefcio real com a adio ao esperma de substncias como pentoxifilina,
calicrena, fluido folicular etc. Acredita-se que o grau de teratozoospermia presente
na amostra de esperma pode negativamente afetar os resultados da II.

Local da inseminao
Em 1960, Eckerling descreveu como terapia da oligozoospermia a deposi-
o de espermatozoides capacitados na regio do colo uterino ou intrauterina.
Teoricamente, a inseminao artificial do tipo cervical baseia sua utilizao no
conceito de que as modificaes cclicas dos esteroides ovarianos sobre o colo
uterino criariam condies para seu papel como reservatrio e stio de capacita-
o dos espermatozoides, que periodicamente migrariam para a trompa. Ao con-
trrio, as inseminaes do tipo intrauterino ou tubrio no conseguiriam manter
esse fluxo. Entretanto, faltam evidncias para confirmar a real importncia dessa
funo cervical. As inseminaes com espermatozoides capacitados por diferen-
tes tcnicas laboratoriais ganharam popularidade aps 1978, especialmente a de-
posio intrauterina, chamada de perfuso tubria (alto volume). Tambm se tem
preconizado o uso da perfuso tubria com injeo de alto volume da suspenso
espermtica (acima 2 ml) e, at o momento, no se encontraram diferenas com
II de baixo volume.

Nmero de inseminaes
Outro ponto de discordncia na literatura o nmero de inseminaes por ciclo.
Teoricamente, o processo de ovulao em ciclos estimulados poderia ocorrer em
diferentes momentos (poliovulao), sendo esperado um aumento das possibilidades
de concepo com o uso de duas inseminaes com intervalos diferentes. Alguns au-
tores relataram melhores resultados com duas inseminaes consecutivas por ciclo,
entretanto outros no referiram benefcios com essa conduta.

Protocolo do programa de inseminao intrauterina


Um casal infrtil deveria realizar, antes da sua incluso num programa de II, os
seguintes exames:
anlise espermtica completa;
TPC;
testes de avaliao da integridade tubria (HSG e/ou laparoscopia).

31
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

Realiza-se estimulao ovariana para II com gonadotrofinas na dose de 75 UI a


150 UI (a seleo da dose inicial depende do peso, idade da paciente, antecedentes
da sndrome dos ovrios policsticos) aplicada com intervalos de 48 horas, tendo
incio no terceiro dia do ciclo menstrual. Em geral, procura-se obter dois folcu-
los ovarianos como resposta ideal. A dose de gonadotrofinas necessria para cada
paciente cuidadosamente avaliada pelo seguimento do desenvolvimento folicular
por meio de ultrassonografia vaginal seriada. Habitualmente, no se costuma dosar
estradiol plasmtico no controle do processo ovulatrio. Uma dose de 250 g de
gonadotrofina corinica humana (hCG) recombinante ser administrada quando um
ou dois folculos apresentarem dimetro maior que 17 mm. Em geral, realizam-se
duas inseminaes por ciclo entre 36 e 38 horas aps o emprego da hCG. O mate-
rial inseminado costuma ter um volume de 0,5 ml, suficiente para caracterizar uma
inseminao como do tipo tubouterina. Geralmente, trs ciclos de II so realizados.
Todo o manuseio de smen deve ser executado com material assptico. Alm disso,
deve-se observar, na amostra original, a existncia de bactrias (ideal: ausncia) ou
leuccitos (ideal: nmero inferior a 1 milho no aumento de 400 vezes). A incidncia
de infeco plvica aps II rara e poucos servios utilizam antibioticoterapia profi-
ltica. Habitualmente, a manuteno da fase ltea realizada aps a rotura follicular
com progesterona micronizada via vaginal 400 mg/dia, ou gel na dose de 90 mg/dia
durante 14 dias, ou hCG com trs doses de 1.500 UI (Quadro 1).

Quadro 1. Protocolo sugerido para II


I. Homem
1. > 3 x 106 espermatozoides mveis aps capacitao
2. Morfologia > 5% de formas normais (Kruger et al.)
3. Ausncia de infeco seminal
II. Mulher
1. Exame ginecolgico normal
2. Pelo menos uma trompa permevel
3. Ciclos estimulados: gonadotrofinas (FSH recombinante ou gonadotrofina menopusica
humana [hMG]/citrato de clomifeno [CC] em baixas condies socioeconmicas)
4. Inseminao: duas, realizadas 24 horas e 36 a 38 horas aps hCG
5. Volume inseminado: 0,5 ml na regio fndica do tero
6. Manuteno da fase ltea: progesterona ou hCG
7. Nmero de ciclos de inseminaes: 3

32
Inseminao artificial

Resultados
Inseminao intrauterina em ciclo natural
Infertilidade sem causa aparente
Em quatro importantes trabalhos de ISCA envolvendo 990 casais com a durao
da infertilidade variando de 1,7 a 6,5 anos, observou-se uma diferena com relao
s taxas de gravidez de 7% (IC 95%: 4 a 12) por casal e de 3% (IC 95%: 1 a 24) por
ciclo com o uso da II em comparao com o controle. O efeito da II por ciclo de
significncia marginal, fazendo que o protocolo preconizado deva sempre incluir
trs ciclos II para atingir um possvel significado estatstico.

Infertilidade masculina
Na literatura, h apenas uma reviso sistemtica comparando II versus coito pro-
gramado (CP), ambos em ciclos naturais. A II no foi superior ao CP (OR: 5,3; IC
95%: 0,42 a 67).

Inseminao intrauterina em ciclos estimulados com citrato


de clomifeno
Infertilidade sem causa aparente
Na literatura esto descritos apenas dois trabalhos comparando citrato de clo-
mifeno (CC) com II versus CC apenas. Em ambos os estudos, no se observaram
diferenas significativas quanto s taxas de gestao. Por outro lado, comparando-se
CC + II versus II em ciclo natural, em um total de 26 pacientes no se verificaram di-
ferenas significativas entre as taxas de gestao (OR: 3,8; IC 95%: 0,3 a 48). Alm
disso, ao se comparar CC + II versus CP em um total de 51 pacientes, obtiveram-se
11% de gravidezes em 73 ciclos de CC + II e 4% de gestaes em 103 ciclos de CP.
A diferena de 7% na taxa de gravidez no foi significativa (IC 95%: - 1 a 15).

Infertilidade masculina e outras indicaes


No h trabalhos descritos com CC + II nessas situaes.

Inseminao intrauterina em ciclos estimulados por


gonadotrofinas e outros
O uso de FSH ou hMG possui o intuito terico de produzir aumento no nmero
de folculos e, consequentemente, um nmero maior de ocitos para fertilizao.

33
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

Em 2006, Verhulst et al. publicaram uma metanlise mostrando em pacientes com


ISCA que a estimulao ovariana com gonadotrofinas + II apresentou taxas de
crianas nascidas vivas significativamente maiores do que a II em ciclo natural
(OR = 2,1; IC 95%; 1,2 a 3,5). Em 2007, outra metanlise que analisou 3.957
pacientes e 11 estudos aleatrios verificou que as taxas de gestao so signi-
ficativamente superiores quando se empregam gonadotrofinas versus frmacos
antiestrognicos (7 estudos; n = 556; OR = 1,8; IC 95%; 1,2 a 2,7). Por outro
lado, ao se comparar frmacos antiestrognicos com inibidores da aromatase, no
houve diferena significativa entre as taxas de gestao nos casos II (5 estudos; n
= 313; OR = 1,2; IC 95%; 0,64 a 2,1). A mesma concluso foi referida quando se
compararam diferentes tipos de gonadotrofinas (9 estudos; n = 576). Alm disso, a
adio de hormnio liberador de gonadotrofinas (GnRH) agonista no apresentou
nenhum benefcio (4 estudos; n = 391; OR = 0,98; IC 95%; 0,6 a 1,6), ocasionan-
do um maior nmero de gestaes mltiplas. Com relao ao uso de antagonistas
adicionados aos estmulos com gonadotrofinas, tambm no ocorreram benefcios
em termos de gestao (OR = 1,5; IC 95%; 0,83 a 2,8). Dessa forma, quando as
gonadotrofinas forem usadas, os protocolos com baixas dosagens so os preferi-
dos. Entretanto, deve-se tomar cuidados especiais para evitar gestaes mltiplas
de ordem elevada, ou seja, suspender a estimulao ovariana em caso de o nmero
de folculos iguais ou superiores a 16 mm ser superior a 2.

Comentrios
Antes de realizar FIV, deve-se indicar ciclos de II com estimulao ovariana
discreta (preferencialmente com doses baixas de gonadotrofinas, ou com CC, em
pacientes com dificuldades socioeconmicas), desde que as causas da infertilidade
tenham sido previamente investigadas.
Diferenas no preparo do esperma parecem no afetar de forma significativa o
nvel de sucesso.
A II parece ser comprovadamente eficiente em pacientes jovens com mais de trs
anos de infertilidade, mas seu sucesso est ligado a aumento das gestaes mltiplas.
Apesar de a II ser mais barata e menos agressiva, seus resultados so bem infe-
riores aos da FIV. Tambm se deve considerar a idade da mulher ao indicar II.

Leituras suplementares
1. Agarwal S, Mittal S. A randomised prospective trial of intrauterine insemination versus timed inter-
course in superovulated cycles with clomiphene. Indian J Med Res. 2004;120:519-22.

34
Inseminao artificial

2. Andersen AN, Goossens V, Bhattacharya S, et al. Assisted reproductive technology and intrauterine
inseminations in Europe, 2005: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod.
2009;24:1267-87.
3. Arici A, Byrd W, Bradshaw K, et al. Evaluation of clomiphene citrate and human chorionic go-
nadotropin treatment: a prospective, randomized, crossover study during intrauterine insemination
cycles. Fertil Steril. 1994;61:314-8.
4. Bensdorp AJ, Cohlen BJ, Heineman MJ, et al. Intrauterine insemination for male subfertility. Co-
chrane Database Syst Rev. 2007.
5. Bhattacharya S, Harrild K, Mollison J, et al. Clomifene citrate or unstimulated intrauterine insemi-
nation compared with expectant management for unexplained infertility: pragmatic randomized
controlled trial. BMJ. 2008;337:716-23.
6. Deaton JL, Gibson M, Blackmer KM, et al. A randomized, controlled trial of clomiphene citrate and
intrauterine insemination in couples with unexplained infertility or surgically corrected endometrio-
sis. Fertil Steril. 1990;54:1083-8.
7. Karlstrom PO, Bergh T, Lundkvist O. A prospective randomized trial of artificial insemination ver-
sus intercourse in cycles stimulated with human menopausal gonadotropin or clomiphene citrate.
Fertil Steril. 1993;59:554-9.
8. Kerin JF, Peek J, Warnes GM, et al. Improved conception rate after intrauterine insemination of
washed spermatozoa from men with poor quality semen. Lancet. 1984;1:533-5.
9. Khalil MR, Rasmussen PE, Erb K, et al. Homologous intrauterine insemination. An evalu-
ation of prognostic factors based on a review of 2,473 cycles. Acta Obstet Gynecol Scand.
2001;80:74-81.
10. Steures P, van der Steeg JW, Hompes PG, et al. Intrauterine insemination with controlled ovarian
hyperstimulation versus expectant management for couples with unexplained subfertility and an
intermediate prognosis: a randomised clinical trial. Lancet. 2006;368:216-21.
11. Strandell A, Bergh C, Soderlund B, et al. Fallopian tube sperm perfusion: the impact of sperm count
and morphology on pregnancy rates. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003;82:1023-9.
12. The ESHRE Capri Group. Intrauterine insemination. Hum Reprod Update. 2009;15:265-77.
13. Van Voorhis BJ, Barnett MR, Sparks AE, et al. Effect of the total motile sperm count on the ef-
ficacy and cost-effectiveness of intrauterine insemination and in vitro fertilization. Fertil Steril.
2001;75:661-8.

35
Captulo 4

Avaliao da reserva ovariana

A reserva ovariana determinada pela quantidade de folculos primordiais exis-


tentes nos ovrios, levando-se em conta, igualmente, a qualidade dos ocitos. Am-
bos declinam com a idade, especialmente aps os 35 anos. No fim da idade reprodu-
tiva, os ovrios comeam a apresentar processos apoptticos, reduo da espessura
do crtex, formao de cistos de incluso em seu interior, reduo do nmero de
folculos, invaginao do seu epitlio de superfcie, apagamento da linha entre a
medula e o crtex, surgimento de fibrose e cicatrizes no estroma e alterao de vasos
sanguneos. Essas mudanas estruturais so expressas como alteraes nos ciclos
menstruais, no perfil endcrino e bioqumico e na diminuio da fertilidade. Mesmo
antes do surgimento de alteraes menstruais, a reserva ovariana j est em declnio,
podendo levar a prejuzo na funo reprodutiva.

Mtodos de avaliao
Idade
A idade o primeiro parmetro a se considerar na determinao da reserva ovariana.
Apesar de a maioria das mulheres atingir o perodo da menopausa aproximadamente aos
50 anos, a fertilidade comea a declinar de modo significativo mais de uma dcada antes.
Uma mulher prxima ou no incio da quinta dcada apresenta muitas desvantagens em
relao concepo, quando comparada a mulheres at os 35 anos, como maior risco de
desenvolver sndromes hipertensivas gestacionais, diabetes gestacional, cromossomo-
patias (em especial, trissomias) ou mesmo maior dificuldade em levar uma gestao de
um feto normal at o termo. Frequentemente, os mecanismos de regulao responsveis
pela montagem do fuso meitico se encontram significativamente alterados em mulhe-
res mais velhas, tanto no que diz respeito ao alinhamento de cromossomos quanto
matriz de microtbulos que compem esse fuso meitico, levando alta prevalncia de
aneuploidias. Tudo isso se traduz com um decrscimo no nmero de nascidos vivos em
mulheres entre os 30 e 40 anos em comparao a mulheres mais jovens. O potencial de

37
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

fertilidade primeiramente declina aps os 30 anos, acentuando-se depois dos 35 e, ainda


mais depois dos 38 anos, chegando a praticamente zero nos meados da quinta dcada.
Estudos mostram que entre mulheres com nveis normais de FSH, a idade avanada um
importante fator negativo na predio da resposta ovariana estimulao farmacolgica.

Hormnio folculo-estimulante
O FSH uma glicoprotena sintetizada e secretada pela hipfise anterior sob o
estmulo pulstil do GnRH hipotalmico e tem como principal funo nas mulheres
recrutar e promover o crescimento folicular. O nvel srico de FSH dosado entre o
terceiro e o quinto dia do ciclo o teste de rastreamento mais comum para avaliar
a funcionalidade ovariana. O FSH considerado dentro dos limites da normalidade
quando tem seus nveis inferiores ou iguais a 15 UI/l, moderadamente elevados
entre 15 UI/l e 24,9 UI/l e significantemente elevados quando iguais ou superiores a
25 UI/l, e as taxas de gestao so menores conforme seus nveis aumentam. Alm
disso, mesmo dentro da faixa de normalidade, uma grande variabilidade do FSH ba-
sal se traduz com a diminuio de ocitos e consequente baixa taxa de gestao. O
LH tambm tem seus nveis aumentados cerca de trs a quatro anos depois do FSH.
Sugeriu-se a relao FSH/LH no terceiro dia do ciclo como um marcador preditivo
da reserva ovariana em mulheres com concentraes normais de FSH basal. Rela-
o FSH/LH superior a 3,6 se correlacionou m resposta estimulao ovariana.
J se documentou que o aumento dos nveis de FSH ocorre tardiamente em relao
aos eventos associados ao envelhecimento gonadal, o que pode no proporcionar
uma ideia exata da condio ovariana. Por serem marcadores indiretos da reserva
ovariana, a idade e os nveis de FSH possuem baixa sensibilidade no prognstico
de resposta ovariana em FIV. Ao utilizar apenas FSH basal, um considervel nme-
ro de pacientes ser avaliado com pouca acurcia em relao ao seu potencial de
resposta ao estmulo.

Estradiol
Pode-se utilizar o nvel basal de estradiol (E2) para avaliar a reserva ovariana e,
consequentemente, a resposta folicular ao estmulo com gonadotrofinas. O estradiol
srico, assim como o FSH, deve ser medido do terceiro ao quinto dia do ciclo mens-
trual e complementa a avaliao da reserva ovariana. Valores basais de E2 menores
que 20 ou maiores que 80 pg/ml se relacionam ao aumento das taxas de cancelamento
de ciclos. No entanto, se no houver cancelamento do ciclo, parece no haver diferen-
as nas taxas de gravidez e nascidos vivos. A determinao dos nveis sricos basais
de E2 mtodo complementar dosagem de FSH, devendo ser solicitada com este.

38
Avaliao da reserva ovariana

Ultrassonografia
Outro mtodo preditivo de resposta ovariana o estudo ultrassonogrfico do ov-
rio, que inclui a contagem dos folculos antrais e o volume ovariano. Essa contagem
se mostrou mais fidedigna que a idade e a dosagem de FSH. A contagem de folculos
antrais basais menor que quatro relaciona-se a mau prognstico em termos de gesta-
o, e valores inferiores a dez folculos j traduzem diminuio da reserva ovariana.
Entretanto, esse mtodo de avaliar a reserva ovariana operador-dependente e nem
todos os ultrassonografistas encontram-se na mesma curva de aprendizado. Como des-
vantagem, muitas vezes no h consistncia na interpretao de exames realizados em
uma mesma paciente. Alm disso, esse mtodo tambm no adequado predio
de resposta ovariana em pacientes com reduzidas chances de gestao. Em relao ao
volume ovariano, uma medida basal menor que 2 cm3 se associou, em mulheres sub-
metidas estimulao ovariana, a maiores taxas de cancelamento de ciclos e baixas
taxas de gravidez nos ciclos no cancelados. No entanto, o valor preditivo do volume
ovariano na identificao de baixas respondedoras claramente inferior quando com-
parado contagem dos folculos antrais basais, mtodo esse que deve ser o de escolha
quando se deseja estimar ultrassonograficamente a reserva ovariana antes de FIV.

Inibina B
A inibina B uma glicoprotena secretada pelas clulas da granulosa de folculos
antrais, a qual exerce feedback negativo na hipfise, diminuindo a produo de FSH.
Com a diminuio da quantidade de folculos antrais que ocorre no envelhecimento,
h concomitantemente queda de inibina B e consequente aumento de FSH. Esse
um marcador direto da reserva ovariana.
A queda dos nveis de inibina B indica diminuio da funo ovariana, corre-
lacionando-se tambm com a resposta estimulao ovariana. Valores abaixo de
45 pg/ml se relacionam a altos nveis de FSH, baixas taxas de gravidez e resposta
inadequada estimulao.

Teste do citrato de clomifeno


O CC, um derivado do trifeniletileno, um estrognio no esteroide que possui
um efeito estrognico fraco, ocupando os receptores para esse hormnio no hipo-
tlamo e hipfise, bloqueando consequentemente o feedback negativo dos estro-
gnios, induzindo, ento, a liberao de GnRH e gonadotrofinas. O teste do citrato
de clomifeno (TCC) consiste na administrao de 100 mg/dia de CC, do terceiro
ao stimo dia do ciclo, com avaliao do FSH no terceiro e dcimo dias. A soma
dos valores de FSH obtidos superior a 26 mUI/ ml indica comprometimento da
reserva ovariana.

39
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

Teste de reserva ovariana com hormnio folculo-estimulante


exgeno (EFORT)
Tal teste consiste em aferir os nveis plasmticos basais de E2 e FSH, seguido da
administrao intramuscular de 300 UI de FSH purificado no terceiro dia do ciclo.
Aps 24 horas, afere-se novamente o E2. Para a interpretao do EFORT, considera-
se o FSH basal e o aumento obtido nos nveis de E2 aps o estmulo. Um FSH basal
maior que 11m UI/ml e/ou uma variao de E2 menor que 30 pg/ml so considera-
dos de mau prognstico.

Hormnio antimlleriano
Codificado por um gene situado no brao curto do cromossomo 19, o horm-
nio antimlleriano (HA), ou, ainda, fator inibitrio mlleriano (FIM) ou substncia
inibitria mlleriana (SIM), uma glicoprotena de 560 aminocidos pertencente
superfamlia do fator de crescimento transformador. A produo de HA muito
baixa no nascimento e atinge seu nvel mximo aps a puberdade. Na fase adulta, o
HA continua a ser sintetizado at sua progressiva diminuio, acompanhando o de-
crscimo da reserva folicular, podendo ser indetectvel na menopausa. Ao contrrio
da maioria dos marcadores de reserva folicular, o HA tem produo exclusiva pelo
ovrio. Tal fato pode ser comprovado em estudos nos quais o HA permanece em cir-
culao por apenas trs a cinco dias aps ooforectomia em mulheres na menacma.
O HA produzido quase exclusivamente pelas clulas da granulosa de folculos
pr-antrais e pequenos folculos antrais, at que esses folculos se diferenciem o
suficiente para adquirir a capacidade de se tornar dominantes, mas sua produo,
embora em nveis muito baixos, j pode ser detectada em folculos primrios. At
o tamanho folicular de 12 mm, o HA secretado at trs vezes mais que folculos
maiores que 15 mm. Os nveis sricos de HA variam ao longo da vida da mulher.
Logo depois do nascimento, seus nveis esto muito baixos, aumentando levemente
perto dos 2 a 4 anos de idade. Passam a ser mensurveis durante a puberdade e,
na menopausa, so praticamente indetectveis. Durante a vida reprodutiva, suas
medidas sricas tm muito pouca ou nenhuma variao durante as fases do ciclo
menstrual. O HA pode estar entre os marcadores mais precoces da diminuio da
funo ovariana, em contraste com os nveis sricos de FSH, que s iro sofrer au-
mento expressivo quando os ciclos menstruais forem irregulares. Valores inferiores
ou iguais a 1,26 ng/ml de HA so altamente preditivos de baixa reserva ovariana
e, consequentemente, de menor resposta estimulao ovariana. Os nveis de HA
no so teis somente para prever as ms respondedoras ao estmulo ovariano com
gonadotrofinas e taxas de cancelamento de ciclo, mas so tambm indicativos de
excesso de resposta e da sndrome da hiperestimulao ovariana.

40
Avaliao da reserva ovariana

Leituras suplementares
1. Abdalla H, Thum MY. An elevated basal FSH reflects a quantitative rather than qualitative decline
of the ovarian reserve. Hum Reprod. 2004;19:893-8.
2. Coccia ME, Rizzello F. Ovarian reserve. Ann N Y Acad Sci. 2008;1127:27-30.
3. Fanchin R, de Ziegler D, Olivennes F, et al. Exogenous follicle stimulating hormone ovarian reserve
test (EFORT): a simple and reliable screening test for detecting poor responders in in-vitro fertil-
ization. Hum Reprod. 1994;9:1607-11.
4. Frattarelli JN, Bergh PA, Drews MR, et al. Evaluation of basal estradiol levels in assisted reproduc-
tive technology cycles. Fertil Steril. 2000;74:518-24.
5. Galey-Fontaine J, Cdrin-Durnerin I, Chabi R, et al. Age and ovarian reserve are distinct predictive
factors of cycle outcome in low responders. Reprod Biomed Online. 2005;10:94-9.
6. La Marca A, De Leo V, Giulini S, et al. Anti-mullerian hormone in premenopausal women and after
spontaneous or surgically induced menopause. J Soc Gynecol Investig. 2005;12:545-8.
7. La Marca A, Sighinolfi G, Radi D, et al. Anti-mullerian hormone (AMH) as a predictive marker in
assisted reproductive technology (ART). Hum Reprod Update. 2010;16:113-30.
8. Mukherjee A, Park-Sarge OK, Mayo KE. Gonadotropins induce rapid phosphorylation of the
3,5-cyclic adenosine monophosphate response element binding protein in ovarian granulosa cells.
Endocrinology. 1996;137:3234-45.
9. Seifer DB, MacLaughlin DT, Christian BP, et al. Early follicular serum mullerian-inhibiting sub-
stance levels are associated with ovarian response during assisted reproductive technology cycles.
Fertil Steril. 2002;77:468-71.
10. Tanbo T, Dale PO, Abyholm T, et al. Follicle-stimulating hormone as a prognostic indicator in clo-
miphene citrate/human menopausal gonadotrophin-stimulated cycles for in-vitro fertilization. Hum
Reprod. 1989;4:647-50.

41
Captulo 5

Bases da estimulao farmacolgica


ovariana

Gonadotrofinas hipofisrias
No ciclo ovariano normal, as duas gonadotrofinas hipofisrias o FSH e
o LH atuam sinergicamente, promovendo o desenvolvimento folicular e a
sntese de estradiol, alm de determinar a rotura folicular e a ovulao. Inicial-
mente, o FSH atua em uma coorte de folculos, promovendo crescimento foli-
cular, transcrio de genes que codificam fatores de crescimento, atividade da
aromatase nas clulas granulosas, formao de receptores de LH na membrana
das granulosas e sntese de estradiol. A secreo de estradiol depende da ao
de ambas as gonadotrofinas, de acordo com a teoria das duas clulas. O LH
promove a sntese de andrognios nas clulas da teca; esses hormnios atuam
como substratos para a aromatizao e a consequente secreo de estradiol, que
ocorre nas clulas granulosas sob a influncia do FSH. Os andrognios tambm
podem agir, em folculos pequenos, como fatores de crescimento, alm de par-
ticipar dos processos de apoptose e atresia folicular por meio de aes autcrina
e parcrina. No incio do desenvolvimento folicular, encontram-se receptores
de LH apenas nas clulas da teca; na fase folicular mdia, quando os folculos
atingem um dimetro de 10 a 11 mm, as clulas granulosas adquirem receptores
para o LH. Tal fato pode ser relevante na seleo do folculo dominante, que
continua seu desenvolvimento mesmo com a queda dos nveis de FSH na fase
folicular mdia. A aquisio de responsividade ao LH pelas clulas da granulo-
sa protege o folculo em desenvolvimento da queda de FSH. O folculo destina-
do dominncia aumenta sua sensibilidade ao FSH, mantendo a capacidade de
aromatizao mesmo com nveis diminudos desse hormnio. O surgimento de
receptores de LH nas clulas granulosas depende da ao conjunta do FSH e do
estradiol. O FSH atua, tambm, por meio da sntese de fatores que impedem a
degradao dos receptores de LH.

43
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

Estimulao farmacolgica ovariana


A estimulao farmacolgica da ovulao tem papel fundamental na medici-
na reprodutiva, tanto em distrbios ovulatrios como na induo do desenvolvi-
mento folicular mltiplo para procedimentos de reproduo assistida. No caso
de pacientes anovulatrias, em que o objetivo promover o fenmeno ovulat-
rio por meio da monofoliculognese, utiliza-se o termo induo da ovulao.
Quando o objetivo o desenvolvimento folicular mltiplo para TRA, seja em
pacientes normo-ovulatrias ou no, emprega-se o termo estimulao ovariana
controlada. Praticamente todo tratamento clnico de infertilidade, mesmo em
pacientes normo-ovulatrias, passa pela etapa da estimulao farmacolgica dos
ovrios, seja simplesmente para programao de relao sexual como para TRA
no invasivas (II) ou invasivas (FIV).
A principal causa de anovulao na prtica clnica diria a sndrome dos
ovrios policsticos (SOP), que se enquadra na anovulao do tipo II da OMS
(anovulao por disfuno hipotlamo-hipofisria). A estimulao farmacolgica
dos ovrios pode ser realizada com medicaes orais, como CC e inibidores de
aromatase, ou por meio das gonadotrofinas injetveis, como FSH recombinante,
LH recombinante, hMG altamente purificado (que contm FSH e LH) e tambm
hCG, recombinante ou urinria, utilizada principalmente para desencadear matu-
rao folicular final e ovulao.

Monitorao
A monitorao ultrassonogrfica da estimulao farmacolgica ovariana, em-
pregada para quaisquer indicaes, impositiva tanto para confirmar a eficcia do
tratamento quanto para prevenir complicaes, como a sndrome da hiperestimula-
o ovariana e a gravidez mltipla.

Citrato de clomifeno
Possui estrutura semelhante dos estrgenos, fato que permite sua capta-
o e ligao aos receptores estrognicos. Dessa forma, o eixo hipotlamo-
hipofisrio recebe a falsa informao de que o nvel estrognico endgeno est
baixo e o mecanismo neuroendcrino ativado. Na verdade, o CC funciona
como um bloqueador hipotalmico ou hipofisrio, o que desencadeia aumento
de gonadorrelinas e subsequente liberao de FSH e LH. O processo de desen-
volvimento da maturao folicular induzida pelo CC apresenta aspectos hor-
monais e morfolgicos semelhantes ao mecanismo normal de ovulao. O CC

44
Bases da estimulao farmacolgica ovariana

no possui ao progestacional, andrognica ou antiandrognica. Da mesma


forma, no produz alterao tireoidiana ou suprarrenal. As melhores respostas
na induo da ovulao obtidas com CC ocorrem nas pacientes que apresentam
sangramento com o uso de progesterona. As disfunes hipotalmicas com n-
vel estrognico normal e a doena dos ovrios policsticos mostram excelentes
ndices de ovulao que nem sempre acompanham os de gestao. No caso
de alteraes hepticas, o emprego do CC deve ser cuidadosamente avaliado.
Por outro lado, apesar da evidente ao antiestrognica do CC, modificaes
significativas no muco cervical ocorrem em apenas 15% dos casos. Deve-se
observar que a maior incidncia de gestaes ocorre nos primeiros trs ciclos
de tratamento (85%).
Habitualmente, o tratamento com CC inicia-se do segundo ao quinto dia do
sangramento menstrual espontneo ou induzido pela progesterona. A dose usual
de 50 a 100 mg por dia durante cinco dias, e a dose total, por ciclo, no deve ul-
trapassar 750 mg, de acordo com consenso patrocinado pela Sociedade Europeia
de Reproduo Humana (SERH) e Sociedade Americana de Medicina Reprodu-
tiva (SAMR). Embora o desencadeamento da ovulao com hCG no seja obri-
gatrio, considera-se de boa norma administr-la na presena de folculo igual
ou superior a 20 mm, para maior controle do ciclo e otimizao do tratamento.
Emprega-se hCG urinria, na dose de 5.000 UI, ou o produto recombinante, na
dose de 250 g.
Em pacientes com hirsutismo e nveis de sulfato de deidroepiandrosterona supe-
riores a 3 ng/m, recomenda-se o emprego de dexametasona na dose de 0,5 mg por
dia ao deitar, por um intervalo de 14 dias antes do uso de CC. Raramente, o emprego
isolado de CC pode provocar hiperestimulao ovariana, exceto na ausncia de con-
trole do processo de desenvolvimento folicular pelo ultrassom. A taxa de gestao
mltipla de aproximadamente 10%.

Inibidores de aromatase
Os inibidores de aromatase (IA), empregados clinicamente para o tratamento de
cncer de mama com receptores positivos para estrognios, mostraram-se capazes
de estimular o processo ovulatrio. A diminuio dos nveis circulantes de estradiol
promovida pelos IA estimula a liberao de FSH pela hipfise, o que leva ao de-
senvolvimento folicular. Prefere-se, atualmente, utilizar os IA apenas na estimula-
o ovariana, com o objetivo de preservar a fertilidade em pacientes com cncer de
mama, como se discutiu no captulo IV.

45
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

Gonadotrofinas
Atualmente, as gonadotrofinas representam a principal modalidade teraputica
na induo da ovulao para a reproduo assistida e o tratamento da anovulao,
assim como o hipogonadismo hipogonadotrpico (anovulao do grupo I da OMS)
e a disfuno hipotlamo-hipofisria (anovulao do grupo II da OMS).
As gonadotrofinas foram introduzidas no tratamento dos distrbios ovulat-
rios em 1958, quando Gemzell et al. descreveram a primeira gravidez obtida com
o emprego de gonadotrofinas extradas da hipfise humana (hPG). Os riscos de
contgio da doena de Creutzfeld-Jacobs retiraram a hPG do arsenal teraputico
da induo ovulatria. Lunenfeld et al., ao utilizarem gonadotrofinas obtidas da
urina de mulheres menopausadas (hMG), obtiveram as primeiras gravidezes com
esse tipo de tratamento. Por muitos anos, a hMG representou a preparao gona-
dotrpica mais importante nos tratamentos de induo da ovulao; uma prepa-
rao que contm uma proporo FSH/LH de 75/75 UI por ampola. Atualmente,
esto disponveis para uso clnico as gonadotrofinas obtidas por tecnologia re-
combinante. O FSH recombinante (r-FSH) altamente puro, no possui atividade
de LH intrnseca e apresenta bioatividade altamente especfica (> 10.000 UI/mg
de protena).

A associao de hormnio folculo-estimulante e


hormnio luteinizante na estimulao ovariana
Embora ambas as gonadotrofinas sejam necessrias para o desenvolvimento
folicular normal, o FSH o hormnio que exerce o papel preponderante nos
protocolos de estimulao ovariana. O papel do LH ainda controverso, mas
fato bem documentado que embora o FSH isolado possa promover o desenvol-
vimento folicular, pequenas quantidades de LH so necessrias para produzir
uma secreo adequada de estradiol e permitir a luteinizao do folculo quando
exposto hCG.
Em pacientes com hipogonadismo hipogonadotrpico (anovulao do grupo
I da OMS), obviamente o FSH e o LH so necessrios conjuntamente para a
induo da ovulao. Essas pacientes no apresentam concentraes endgenas
de LH suficientes para promover esteroidognese ovariana normal. A eficcia do
r-FSH e do r-LH na induo da ovulao nessas mulheres foi estabelecida pelo
Grupo Europeu de Estudo do LH Humano Recombinante8. Esse grupo mostrou
que uma dose diria de 75 UI de r-LH eficaz para promover desenvolvimento
folicular adequado.

46
Bases da estimulao farmacolgica ovariana

Filicori et al. referiram que o emprego de preparaes que contenham LH


na estimulao ovariana diminui a durao do estmulo e o consumo de gona-
dotrofinas menor. Alm disso, h um menor desenvolvimento de folculos
pequenos, que podem ser responsveis por complicaes como a sndrome da
hiperestimulao ovariana. Esse fato pode se dever ao conceito do teto de
LH (LH ceiling), de acordo com o qual o LH, a partir de uma certa concentra-
o srica, suprime a proliferao das granulosas e promove atresia dos fol-
culos pequenos. A atividade de LH pode ser fornecida pela administrao do
LH recombinante (uma ampola = 75 UI), pelo emprego da hMG (uma ampola
= 75 UI de FSH/75 UI de LH) ou pela utilizao de baixa dose de hCG (200
UI ou 7,7 g, obtidas por meio da diluio de uma ampola de hCG urinria ou
recombinante).
A partir da fase folicular mdia, quando o folculo atinge um dimetro mxi-
mo de pelo menos 10 mm, as granulosas expressam receptores de LH e so por
ele estimuladas, de modo que o folculo continua seu crescimento e desenvol-
vimento mesmo com baixas concentraes de FSH. Por outro lado, o emprego
do LH desde o incio da estimulao ovariana controlada (EOC) pode ser eficaz,
pois fatores parcrinos produzidos nas clulas da teca estimuladas pelo LH po-
dem modular a sensibilidade e a resposta das granulosas ao estmulo com FSH.
Dessa forma, postula-se que h benefcios na utilizao da atividade LH nos
esquemas de EOC, especialmente nas pacientes ms respondedoras ou com mais
de 35 anos de idade, seja pelo emprego do LH recombinante, pela hMG ou pela
baixa dose de hCG.

Supresso hipofisria nos protocolos de


estimulao ovariana controlada: agonistas
e antagonistas do hormnio liberador de
gonadotrofina
Os nveis suprafisiolgicos de estradiol consequentes estimulao farmaco-
lgica do desenvolvimento folicular podem desencadear, prematuramente, a onda
endgena de LH, observada normalmente na fase pr-ovulatria do ciclo ovariano.
Esse fato responsvel pela luteinizao precoce de cerca de 20% dos ciclos esti-
mulados, quando no se bloqueia a atividade hipofisria, conforme demonstraram
inicialmente Porter et al. em 1984. Esses autores realizaram supresso hipofisria
com o uso de anlogo agonista do GnRH (acetato de buserelina), para prevenir a
liberao extempornea de LH. A partir dessa poca, os anlogos agonistas cons-
tituem-se na forma mais utilizada de bloqueio nos protocolos de EOC. A admi-

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FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

nistrao contnua dos agonistas do GnRH, quer sob a forma de aplicao diria,
quer de depsito, provoca uma secreo inicial aumentada de LH e FSH, fenmeno
conhecido por flare-up, seguida, em um perodo de dez dias, por dessensibilizao e
internalizao dos receptores hipofisrios com consequente supresso da liberao
das gonadotrofinas.
A introduo dos anlogos antagonistas do GnRH para o bloqueio hipofisrio
veio a oferecer um mtodo mais rpido e prtico para o controle da liberao en-
dgena de LH. Os antagonistas no promovem secreo inicial de gonadotrofinas,
realizando um bloqueio imediato. O mecanismo de ao consiste na competio
direta pelo receptor hipofisrio de GnRH. A administrao dos antagonistas resulta
em supresso dos nveis sricos de LH (cerca de 70%) e de FSH (cerca de 30%) de
seis a oito horas.
A introduo dos antagonistas trouxe novas discusses quanto eficcia do pro-
cedimento e tambm sobre a necessidade do emprego de gonadotrofinas que con-
tenham atividade LH, mormente quando o antagonista comea a ser administrado.
Inicialmente, vrias publicaes relataram menores taxas de gravidez e implantao
com o uso de antagonistas, porm outros estudos recentes no confirmam tais ob-
servaes. Alm disso, estudos comparativos entre o uso de agonistas e antagonistas
registraram menor durao do estmulo com gonadotrofinas e menor dose total de
FSH quando se empregam antagonistas.

Protocolos de estimulao ovariana controlada e


fertilizao in vitro
Os protocolos mais comuns de estimulao ovariana podem ser assim esquematizados:
No chamado protocolo longo, inicia-se o bloqueio com anlogo agonista do GnRH
na fase ltea, sob a forma de depsito, administrao diria por via subcutnea,
ou nebulizao intranasal, entre o 18o e o 22o dia do ciclo menstrual. O incio do
estmulo realizado de 15 a 20 dias aps o bloqueio, empregando-se de 150 a 300
UI de FSH recombinante, ao qual se pode associar 75 UI de LH recombinante;
o estmulo tambm pode ser realizado com o uso de hMG urinria altamente pu-
rificada nas mesmas dosagens. A primeira ecografia para monitorao do ciclo
feita no oitavo dia de estmulo. A partir desse momento, monitora-se de acordo
com o desenvolvimento folicular, at o desencadeamento da maturao folicular
final, que feito com a administrao de hCG, na dose de 5.000 a 10.000 UI do
produto urinrio ou 250 g do produto recombinante. A administrao de hCG

48
Bases da estimulao farmacolgica ovariana

feita, normalmente, quando h pelo menos trs folculos com dimetro igual ou
superior a 17 mm.
No chamado protocolo curto, ou esquema com flare-up, inicia-se a adminis-
trao de anlogo agonista no primeiro ou segundo dia do ciclo menstrual,
e as gonadotrofinas so introduzidas no terceiro ou quarto dias, na dosagem
de 150 a 300 UI de FSH recombinante ou hMG. A maturao folicular final
feita com hCG, de acordo com os critrios j apresentados. Esse esquema
mais utilizado no caso de ms respondedoras estimulao convencional com
o protocolo longo.
Quando so empregados os antagonistas do GnRH, aguarda-se o primeiro dia do
ciclo menstrual da paciente, podendo ser utilizado bloqueio prvio com anticon-
cepcionais orais. Normalmente, inicia-se a estimulao com gonadotrofinas no
segundo ou terceiro dias do ciclo, associando-se o antagonista no sexto dia de
estimulao ou quando houver folculos de 13 a 14 mm de maior dimetro. As do-
sagens e o modo de emprego das gonadotrofinas, bem como o desencadeamento da
maturao folicular final, obedecem aos mesmos critrios referidos no protocolo
longo com agonistas.
Em mulheres jovens, com alto potencial reprodutivo, pode-se simplificar a estimu-
lao ovariana, lanando-se mo do ciclo natural controlado ou ciclo minimamente
estimulado. Nesse caso, haver, normalmente, um nico folculo, e a expectativa
que se obtenha apenas um ocito. As pacientes comparecem menstruadas ao
servio (primeiro ao terceiro dia) para ultrassonografia basal. O primeiro controle
ecogrfico feito no oitavo dia do ciclo. Quando o folculo dominante atingir 14
mm, a paciente recebe o seguinte tratamento:
Antagonista do GnRH (Cetrorelix ou Ganirelix) 0,25 mg por via subcutnea,
diariamente;
hMG ou FSH, 75 UI por via subcutnea, diariamente;
Ao se observar folculo igual ou superior a 17 mm em seu dimetro mximo, admi-
nistra-se uma injeo de 5.000 UI de hCG urinria ou 250 g de hCG recombinante;
No dia da hCG, que administrada noite, ainda se efetua a administrao do
antagonista pela manh.

A aspirao folicular realizada 35 a 36 horas aps a hCG.


A suplementao da fase ltea etapa obrigatria nos ciclos de reproduo as-
sistida de alta complexidade. Embora haja controvrsias se os estrognios devam ser

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FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

utilizados, a suplementao com progesterona fundamental. Atualmente, prefere-


se o emprego da progesterona natural micronizada, na dose de 600 a 800 mg/dia, ou
do gel de progesterona a 8% (90 mg/dia), uma ou duas vezes ao dia, ambos admi-
nistrados por via intravaginal. Deve-se evitar suplementao com hCG em pacientes
com alta resposta s gonadotrofinas, em razo dos riscos da sndrome da hiperesti-
mulao ovariana.

Protocolos de estimulao ovariana controlada


para inseminao intrauterina
Quando se estimula a ovulao para tcnicas no invasivas, como a II e mesmo
CP, objetiva-se o desenvolvimento ideal de dois folculos pr-ovulatrios. Os es-
quemas mais comuns utilizados para esse fim incluem o emprego isolado de CC,
na dose de 100 mg dirios a partir do terceiro dia do ciclo menstrual, durante cinco
dias. Nesse caso, o desencadeamento da ovulao feito com hCG na presena de
folculo igual ou superior a 20 mm e a inseminao realizada cerca de 36 horas
aps. A associao de CC e gonadotrofinas pode ser utilizada em TRA no inva-
sivas. Empregam-se, por via oral, 100 mg de CC diariamente, a partir do terceiro
dia do ciclo, por cinco dias. A partir do sexto dia do ciclo, administram-se, em
dias alternados, 75 a 150 UI de FSH recombinante ou hMG, at que se observem
folculos com dimetro igual ou superior a 18 mm, quando ento se utiliza hCG
para desencadear a ovulao. Outro esquema que pode ser usado a administrao
de recombinante FSH ou hMG na dose de 75 UI em dias alternados, a partir do
segundo ou terceiro dias do ciclo, sendo hCG administrada com folculo igual ou
superior a 18 mm. Normalmente, para as tcnicas no invasivas, no se empregam
anlogos do GnRH para o bloqueio hipofisrio. Se houver desenvolvimento de
mais de trs folculos com dimetro mximo maior que 14 mm, o ciclo dever
ser cancelado ou convertido para FIV, pois os riscos de gravidez mltipla de alta
ordem tornam-se inaceitveis.

Induo da ovulao na sndrome do ovrio


policstico
A SOP representa um desafio aos clnicos que atuam na rea da medicina re-
produtiva, pois muitas vezes as pacientes ou no respondem aos esquemas de in-
duo da ovulao, ou, com o aumento das dosagens dos indutores ovulatrios, o
fazem excessivamente, levando a riscos que obrigam o cancelamento do ciclo. As

50
Bases da estimulao farmacolgica ovariana

pacientes com SOP que desejam engravidar devem, inicialmente, receber orienta-
es sobre o estilo de vida; se houver obesidade ou mesmo sobrepeso, a perda de
peso seria a primeira medida a ser adotada. Algumas vezes, com a reduo de 5% a
10% do peso corpreo, os ciclos se tornam ovulatrios. Outros fatores importantes
so a resistncia perifrica insulina e a consequente hiperinsulinemia que essas
pacientes apresentam. Discute-se o emprego de sensibilizadores da ao insulni-
ca, como a metformina, como agentes coadjuvantes da induo ovulatria na SOP.
A metformina habitualmente empregada na dose de 850 mg, duas vezes ao dia.
Embora o consenso SERH/SAMR recomende o uso da metformina apenas quando
houver intolerncia glicose, h evidncias que permitem seu emprego, concomi-
tantemente ao indutor da ovulao, quando houver resistncia perifrica insuli-
na. Deve-se ressaltar que cerca de 90% de pacientes com SOP obesas apresentam
resistncia insulina e hiperfuno de clulas beta do pncreas, tornando justi-
ficvel o emprego da metformina nesse grupo de pacientes. O consenso SERH/
SAMR concluiu que o CC o frmaco de primeira escolha para induzir a ovulao
na SOP, embora muitos trabalhos mostrem resultados superiores com gonadotro-
finas injetveis; nesse caso, porm, considera-se o custo significantemente menor
do tratamento com CC. O modo de utilizao do CC foi discutido anteriormente
neste captulo. CC promove a ovulao em 75% a 80% das pacientes com SOP, e a
taxa de gravidez situa-se em torno de 20% por ciclo ovulatrio. Nas pacientes que
no apresentam ciclos ovulatrios com CC, indica-se o emprego das gonadotrofi-
nas. Aps sangramento menstrual espontneo ou induzido, inicia-se a induo no
segundo ou terceiro dias, com a dose inicial de 37,5 a 75 UI de FSH. Se em uma
semana no se observar resposta (folculo > 10 mm), a dose poder ser aumentada
gradualmente, esquema conhecido por step up. A ovulao desencadeada com
folculo iguais ou superiores a 17 mm, pela administrao de hCG urinria (5.000
UI) ou recombinante (250 g). Deve-se avaliar medidas cirrgicas, como cauteri-
zao laparoscpica dos ovrios (drilling), em casos em que o tratamento clnico
no apresenta resultados, considerando-se os riscos de aderncias e diminuio da
reserva ovariana.

Complicaes da estimulao farmacolgica


dos ovrios
As principais complicaes relacionadas EOC so representadas pela sndrome
da hiperestimulao ovariana (SHO) e pela gravidez mltipla, que ser abordada no
captulo X. Com raras excees, a SHO uma condio iatrognica que ocorre em
pacientes jovens e saudveis e que pe em risco a vida delas. Deve-se tomar cui-

51
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

dados especiais na estimulao ovariana das pacientes jovens com antecedentes de


SOP e com grande nmero de folculos imaturos no momento de administrar hCG.
Por ainda no se dispor de meios concretos para a reverso ou tratamento desse
processo quando j estabelecido, a filosofia ideal prevenir sua ocorrncia. A falta
de um controle rigoroso do processo de crescimento folicular determinante para
essa complicao.
A SHO aparece aps a administrao de hCG em um ciclo estimulado e caracte-
riza-se por aumento do volume ovariano e da permeabilidade vascular, acarretando
perda da frao proteica do compartimento intravascular.
No h uniformidade na classificao da SHO. Entretanto, trs categorias so
comumente observadas: leve, moderada e grave. A SHO pode-se dividir em trs
categorias e cinco graus:
a) SHO leve:
Grau 1: distenso e desconforto abdominal;
Grau 2: nuseas, vmitos e/ou diarreia associada a aumento ovariano de 5 a 12 cm.
b) SHO moderada:
Grau 3: forma leve acompanhada de sinais ultrassonogrficos de ascite.
c) SHO grave:
Grau 4: forma moderada acompanhada de ascite e/ou hidrotrax e dificulda
des respiratrias;
Grau 5: mudanas no volume sanguneo, hemocentrao (hematcrito 55%,
leuccitos > 25.000), anormalidades na coagulao, alterao da funo renal
com oligria (creatinina > 1,6; clearance de creatinina < 50 ml por minuto).

Em geral, baseando-se em critrios clnicos, a incidncia de SHO leve varia de


8,4% a 23%, moderada entre 0,45% e 7% e a grave, de 0,56% a 2%.

Fisiopatologia
Os princpios exatos da gnese da SHO no esto esclarecidos. Inicialmente, acre-
ditou-se que os estrgenos desenvolveriam um papel fundamental no aumento da per-
meabilidade capilar, pois a SHO grave ocorre com alta incidncia quando os nveis pr-
ovulatrias de estradiol so elevados. Entretanto, diversas substncias poderiam estar
envolvidas nesse processo, como histamina, prolactina, citoquinas, prostaglandinas e
sistema renina-angiotensina-aldosterona. de grande relevncia o papel do fator de
crescimento endotelial vascular (FCEV) no aumento da permeabilidade vascular, ponto

52
Bases da estimulao farmacolgica ovariana

crucial da SHO. O aumento da atividade inflamatria, propiciado pelos altos nveis de


estradiol e pela administrao do hCG, tambm pode estar envolvido no processo.

Quadro clnico-laboratorial
As pacientes apresentam um grau varivel de ganho de peso, desconforto e
distenso abdominal e sintomas gastrintestinais como nuseas, vmitos e diarreia.
Entretanto, observam-se tambm episdios de sncope e dispneia. Em geral, a ava-
liao clnica mostra hipotenso, taquicardia ou taquipneia. O abdmen pode estar
marcadamente distendido e os ovrios, palpveis por via abdominal. Com a dispo-
nibilidade da ultrassonografia, avaliam-se melhor o tamanho ovariano e o grau da
ascite. Deve-se considerar a possibilidade de formao de hidrotrax e hidroperi-
crdio. Na maioria das pacientes, o quadro instala-se em aproximadamente duas
semanas do uso de hCG. Geralmente, a SHO um processo autolimitado nos ciclos
em que no houve concepo, ou seja, os sintomas desaparecem aps o fluxo mens-
trual, mas a regresso dos cistos ovarianos pode durar de 14 a 30 dias. Ocorrendo
gravidez, o aumento ovariano pode persistir at a dcima semana de gestao.
As principais alteraes laboratoriais na SHO so as seguintes:
a) Alteraes hematolgicas: hemoconcentrao (aumento da concentrao de he-
moglobina e hematcrito) com perda do fluido plasmtico para o terceiro espao.
Comumente, o hematcrito apresenta boa correlao com a gravidade da sndrome
no momento do primeiro exame. Alm disso, modificaes nos fatores de coagula-
o so frequentes, como aumento nas taxas do fator V, fibrinognio e plaquetas. As
alteraes nos fatores de coagulao, quando combinadas com hemoconcentrao,
podem acarretar fenmenos tromboemblicos.
b) Protenas plasmticas: a perda de protenas e fluidos para o terceiro espao oca-
siona hipoproteinemia, especialmente de albumina.
c) Funo renal: ocorre reduo da perfuso e filtrao glomerular, com aumento na
reabsoro proximal da ureia. A creatinina pode estar normal ou ligeiramente elevada.
d) Balano eletroltico e equilbrio cido-bsico: a reteno de gua e sdio no tbu-
lo proximal se encontra aumentada talvez pela ativao do sistema renina-angioten-
sina-aldosterona. Acidose metablica e hipercalcemia so frequentes.

Preveno
Com raras excees, a SHO uma condio iatrognica que ocorre em mulhe-
res jovens e saudveis e que pe em risco a vida dessas pacientes. Assim sendo,

53
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

deve-se valorizar a variabilidade na resposta ovariana de cada paciente para doses


idnticas de gonadotrofinas, inclusive de uma mesma paciente de um ciclo para
outro. Por outro lado, h dados que sustentam o conceito de que a administrao
da hCG fundamental para o desenvolvimento da SHO, provocando luteinizao
macia dos folculos, com aumento da secreo de estrgenos e progesterona e
formao de numerosos cistos lutenicos. Uma das solues atuais em reproduo
assistida (casos com estradiol 5.000 pg/ml) seria substituir o emprego de hCG
por anlogos agonistas de GnRH, provocando-se descarga endgena de LH. Essa
situao seria aplicvel apenas quando no se empregassem anlogos agonistas
de GnRH no bloqueio prvio da funo ovariana, mas factvel quando o blo-
queio feito com anlogos antagonistas. A hCG e o LH possuem em comum a
mesma subunidade alfa, mas apresentam dois pontos diversos na sua atividade
biolgica. Primeiro, a hCG mostra uma meia-vida maior (mais de 24 horas) que a
do LH (60 minutos), fato relacionado aos resduos terminais de cido silico que
interferem no metabolismo heptico da hCG e por apresentar uma cadeia longa de
polissacardeos que reduz sua filtrao glomerular. Segundo, a afinidade da hCG
pelos receptores ovarianos superior do LH. Assim sendo, a persistncia no
citoplasma da frao livre bioativa da hCG tem sido documentada por horas aps
uma simples injeo. Maior meia-vida, afinidade e interao com os receptores
ovarianos, alm de uma prolongada bioatividade intracelular, produziriam intensa
luteinizao de mltiplos folculos favorecendo a SHO aps a utilizao da hCG,
ao passo que o LH endgeno ou exgeno, pela diferente atividade biolgica, no
acarretaria o mesmo fenmeno.
O uso de albumina endovenosa (50 g) no ato de coleta dos ocitos pode evitar
casos graves de SHO. Os mecanismos propostos para explicar essa ao da albumina
seriam os seguintes:
aumento da presso onctica do plasma;
incremento da capacidade de o plasma se ligar aos esteroides sexuais.

Ambas as aes poderiam prevenir a sada de fluido do espao intravascular para


a cavidade abdominal. Dessa forma, a utilizao de albumina endovenosa no ato da
aspirao folicular poderia ser til em prevenir SHO nas pacientes de risco, embora
no haja consenso sobre a real eficcia desse recurso.
Atualmente, h indcios de que o emprego de agonistas da dopamina (bro-
mocriptina, cabergolina) so capazes de prevenir a SHO grave. A bromocriptina,
na dose de 2,5 mg, ou a cabergolina, na dose de 0,5 mg, por via oral, durante
sete dias, foram utilizadas com eficcia. Na estimulao ovariana, a inverso da

54
Bases da estimulao farmacolgica ovariana

relao FSH/LH pode ser til quando o desenvolvimento folicular excessivo e


os nveis de estradiol se elevam demasiadamente. Mantm-se a estimulao ova-
riana com doses mais altas de LH e diminui-se significativamente a dose de FSH,
de modo a manter o crescimento dos folculos maiores e impedindo o desenvolvi-
mento de folculos pequenos, contribuindo para uma melhor sincronia folicular.
Uma opo comumente empregada suspender a administrao de gonadotrofi-
nas por dois ou trs dias, aguardando-se queda nos nveis de estradiol inferior a
3.000 pg/ml, para, ento, desencadear a maturao folicular final com hCG. Essa
tcnica conhecida por coasting. Deve-se ressaltar que o coasting realizado por
mais de quatro dias diminui significativamente as taxas de implantao. Outra
alternativa para evitar a SHO grave reside no congelamento dos embries para
transferncia posterior.

Tratamento
O tratamento da SHO varivel, mas os objetivos permanecem os mesmos: re-
equilbrio hidroeletroltico, preveno dos acidentes tromboemblicos e tratamento
das complicaes, como ascite, hidrotrax, toro e ruptura ovariana. Atualmente,
os regimes de tratamento so essencialmente clnicos, enquanto a cirurgia reser-
vada a complicaes, como toro do ovrio ou hemorragia intraperitoneal aps a
ruptura de um cisto ovariano.
A SHO leve no requer tratamento, exceto repouso e acompanhamento mdico
para avaliar um possvel agravamento do processo.
Por outro lado, a SHO grave poder necessitar de hospitalizao e repouso to-
tal at a resoluo da sndrome. A condio clnica da paciente ser rigorosamente
controlada, incluindo documentao dos sinais vitais, peso dirio, circunferncia ab-
dominal e balano hidroeletroltico, com rigoroso controle da ingesto de lquidos
e da diurese. A monitorao bioqumica inclui dosagens das protenas plasmticas e
eletrlitos, estudo das funes heptica e renal, provas de coagulao e hemograma
completo. A ultrassonografia ser necessria para avaliar o tamanho dos ovrios e a
presena de ascite.
Em face da hipovolemia, deve-se realizar adequada perfuso de soluo iso-
tnica ou de expansores do plasma com o intuito de restaurar o volume intra-
vascular e preservar a funo renal. O uso de diurticos estaria indicado no caso
de congesto pulmonar ou de oligria, sempre associado reparao parenteral,
a fim de evitar agravamento da hipovolemia e da insuficincia renal funcional.
Deve-se adaptar a dose de furosemida, caso por caso, para manter uma diurese

55
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

correta. Em geral, preconiza-se uma dose de ataque de 40 mg, trs vezes por dia.
O uso de anticoagulantes aconselhado para prevenir fenmenos tromboemb-
licos. Pode-se realizar aspirao da ascite por ultrassonografia vaginal, sendo a
drenagem limitada a um volume mximo de 2.000 ml por puno, para evitar
alterao exagerada do volume intravascular. A SHO crtica, situao na qual
se tornam necessrios controle de presso venosa central, gasometria arterial e
emprego de frmacos vasoativos para manuteno da perfuso tecidual, deve ser
tratada em unidade de terapia intensiva.

Leituras suplementares
1. Aboulghar M. Prevention of OHSS. Reprod Biomed Online. 2009;19:33-42.
2. Albano C, Smitz J, Camus M, et al. Comparison of different doses of gonadotropin-releasing hor-
mone antagonist Cetrorelix during controlled ovarian hyperstimulation. Fertil Steril. 1997;67:917-22.
3. Chen SU, Chou CH, Lin CW, et al. Signal mechanisms of vascular endothelial growth factor and in-
terleukin-8 in ovarian hyperstimulation syndrome: dopamine targets their common pathways. Hum
Reprod. 2010;25:757-67.
4. Filicori M, Cognigni GE, Gamberini E, et al. Efficacy of low-dose human chorionic gonadotropin
alone to complete controlled ovarian stimulation. Fertil Steril. 2005;84:394-401.
5. Gemzell CA, Diczfalusy E, Tillinger KG. Clinical effect of human pituitary follicle stimulating
hormone. J Clin Endocrinol Metab. 1958;18:1333-8.
6. Golan A, Ron-El A, Herman A, et al. Ovarian hyperstimulation syndrome: an update review. Obstet
Gyneco Surv. 1989;44:430-40.
7. Hillier SG, Whitelaw PF, Smyth CD. Follicular oestrogen synthesis: the two cell, two gonadotro-
phin model revisited. Mol Cell Endocrinol. 1994;100:51-54.
8. Kolibianakis EM, Collins J, Tarlatzis BC, et al. Among patients treated for IVF with gonadotrophins
and GnRH analogues, is the probability of live birth dependent on the type of analogue used? A
systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2006;12:651-71.
9. Lunenfeld B, Sulimovici S, Rabau E. Linduction de lovulation dans les amenorrhes hy-
pophysaires par un traitement combin de gonadotrphines urinaires menopausiques et
des gonadotrophines chorioniques. Comptes rendus de la societ franaise de gynecologie
1962;5:287.
10. Mitwally MF, Casper RF. Potential of aromatase inhibitors for ovulation and superovulation induc-
tion in infertile women. Drugs. 2006;66:2149-60.
11. Porter RN, Smith W, Craft IL, et al. Induction of ovulation for in-vitro fertilisation using buserelin
and gonadotropins. Lancet. 1984;2:1284-5.
12. Tarlatzis BC, Kolibianakis EM. GnRH agonists versus antagonists. Best Pract Res Clin Obstet Gyn-
aecol. 2007;21:57-65.
13. The European Recombinant LH Study Group. Recombinant human luteinizing hormone (LH) to
support recombinant human follicle-stimulating hormone (FSH)-induced follicular development

56
Bases da estimulao farmacolgica ovariana

in LH- and FSH-deficient anovulatory women: a dose-finding study. J Clin Endocrinol Metab.
1998;83:1507-14.
14. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on in-
fertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2008;23:462-77.
15. Vendola KA, Zhou J, Adesanya OO. Androgens stimulate early stages of follicular growth in the
primate ovary. J Clin Invest. 1998;101:2622-9.
16. WHO Scientific Group. Agents stimulating gonadal function in the human. Report of a WHO Scien-
tific Group. 1973;514:1-28.
17. Youssef MA, van Wely M, Hassan MA, et al. Can dopamine agonists reduce the incidence and se-
verity of OHSS in IVF/IIE treatment cycles? A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod
Update. 2010 [Epub ahead of print].

57
Captulo 6

Fertilizao in vitro convencional:


indicaes e metodologia

Em 25 de julho de 1978, teve incio a era das TRA com o nascimento de Louise
Brown, mediante o auxlio da FIV com subsequente transferncia intrauterina de
embries (Steptoe e Edwards, 1978). Nos primrdios do seu desenvolvimento,
a FIV visava a corrigir os problemas de infertilidade das mulheres com leses
tubrias. Entretanto, com a simplificao da tcnica e a melhoria dos resultados,
tornou-se evidente que seus horizontes poderiam ser estendidos a outras indica-
es, como as rotuladas como de infertilidade sem causa aparente, endometriose,
fator masculino e imunolgico etc. No momento, a indicao da FIV convencional
para corrigir a subfertilidade masculina foi praticamente substituda pela injeo
intracitoplasmtica de espermatozoides (IIE). Uma anlise da frequncia do uso
da IIE nos laboratrios ao redor do mundo evidencia que atualmente 70% dos pro-
cedimentos de reproduo assistida na Europa correspondem IIE e 30%, FIV.
Em alguns pases como Espanha e Turquia, a IIE executada em mais de 80% dos
casos. Por outro lado, ao se recomendar FIV, deve-se analisar as condies mni-
mas de aplicabilidade da tcnica, que incluem a presena de pelo menos um ovrio
sensvel aos esquemas de estimulao ovariana, um tero normal em termos de
funo, assim como uma amostra de smen que preencha os critrios mnimos de
execuo do procedimento.

Indicaes
Fator tubrio
As leses irreversveis das trompas so indicaes absolutas de FIV (hidrossal-
pinges, ampolas tubrias aderidas etc.). Deve-se tambm lembrar que os resultados
da FIV so melhores quando ocorre correo das hidrossalpinges por salpingectomia
ou ligadura proximal da hidrossalpinge. Nessa situao, a interveno por via lapa-
roscopia ou microcirurgia aberta tem que ser discutida.

59
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

Endometriose
A endometriose uma doena cuja etiologia e fisiopatologia ainda no esto com-
pletamente esclarecidas. Alm disso, diminui a fertilidade proporcionalmente ao seu
grau de severidade, entretanto torna-se difcil justificar a infertilidade na endometriose
mnima. Os mecanismos propostos so vrios, desde alteraes anatmicas plvicas
que dificultam a captao e o transporte dos vulos pela trompa at possvel reduo
da receptividade endometrial, folculo luteinizado no roto (FLNR), produo de au-
toanticorpos e alteraes na interao espermatozoide-ocito. Um fato importante o
pior prognstico com as tcnicas de reproduo assistida em pacientes com diagnstico
de endometriose graus III e IV (classificao da SAMR) quando comparado com o de
outras causas de infertilidade. Nos casos de endometriose, alguns grupos tm preconi-
zado bloqueio ovariano prolongado com anlogo agonista de GnRH pelo perodo de
trs a seis meses antes da realizao de FIV. Por outro lado, parece que o tratamento
cirrgico conservador da endometriose antes da FIV (trs meses) eleva o tempo de
estimulao ovariana e diminui o nmero de ocitos maduros obtidos, mas no afe-
ta significativamente as taxas de implantao e gravidez. Entretanto, alguns autores
defendem a cirurgia prvia especialmente na existncia de endometriomas ovarianos.
Esse ponto controvertido, mas parece claro que se deve evitar repetidas intervenes
cirrgicas no ovrio, especialmente se o objetivo principal obter uma gravidez. Fi-
nalmente, existe uma discusso na literatura relacionada a se as repetidas estimulaes
ovarianas necessrias nos ciclos de FIV poderiam aumentar o risco de recorrncia da
endometriose, especialmente pelos nveis elevados de estrgenos. Essa hiptese parece
no ser verdadeira.

Fator masculino Praticamente substituda


pela tcnica de injeo intracitoplasmtica de
espermatozoides
Infertilidade sem causa aparente
A ISCA rotula os casais cuja estudo diagnstico no evidenciou nenhuma altera-
o. Geralmente, a II um tratamento vlido para esses casais. Em caso de fracasso,
indica-se a tcnica de FIV, entretanto alguns autores afirmam que a indicao de FIV
deveria ser imediata sem o passo prvio da II. Sabe-se que a FIV mais efetiva que
a II, porm o custo maior. Por outro lado, no se pode afirmar segundo evidncias
cientficas que o tratamento de FIV seja a indicao primria para ISCA. Outros
fatores devem ser discutidos como a idade (especialmente a da mulher), o tempo de
durao da ISCA antes da deciso por II ou FIV. Geralmente, recomenda-se FIV a
pacientes com 37 anos de idade ou mais e ISCA com durao superior a cinco anos.

60
Fertilizao in vitro convencional: indicaes e metodologia

Fator imunolgico
Habitualmente, os anticorpos antiespermatozoides presentes no esperma podem
ser retirados por mtodos de capacitao espermtica. Dessa forma, a II seria a tcni-
ca indicada, assim como quando h anticorpos antiespermatozoides no colo uterino.
Entretanto, em caso de insucesso, aps trs tentativas de II, deve-se preconizar a
tcnica de FIV.

Preservao da fertilidade
Pode-se utilizar FIV em pacientes com cncer que desejam preservar a ferti-
lidade. O congelamento de embries pode ser realizado antes do tratamento qui-
mioterpico ou radioterpico, como tentativa de preservar a possibilidade de uma
futura gestao.

Fertilizao in vitro convencional


O processo de FIV convencional consiste em quatro etapas distintas:
estimulao ovariana;
aspirao folicular;
processo de FIV em laboratrio;
transferncia de embries para a cavidade uterina.

Estimulao ovariana
As primeiras gestaes obtidas com a tcnica de FIV ocorreram aps a cap-
tao ovular em ciclo natural. Entretanto, o ciclo natural apresenta algumas difi-
culdades, como a possibilidade de coleta de apenas um vulo e a dificuldade em
identificar o momento ovulatrio. Somam-se a isso evidncias de que um aumen-
to progressivo das taxas de gestao possui uma relao direta com o nmero de
vulos obtidos e, consequentemente, dos embries transferidos. A estimulao
ovariana teve incio com o CC e as gonadotrofinas. Em 1980, houve um relato da
primeira gestao com o emprego dessas medicaes. As gonadotrofinas, apesar
de terem sido usadas por Steptoe e Edwards durante o fim da dcada de 1970,
somente em 1981, com o grupo de Norfolk, tiveram espao no esquema de esti-
mulao ovariana (Jones et al., 1982). Atualmente, protocolos que utilizam esses
frmacos, isolados ou associados, so procedimentos comuns nas diferentes uni-
dades que trabalham com as TRA. Na metade da dcada de 1980, a maioria dos
grupos utilizava os esquemas convencionais com CC, em doses dirias de 50 a

61
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

100 mg, durante um perodo de cinco dias, tendo incio na primeira fase do ciclo
menstrual (quinto ao nono dia, segundo ao sexto dia ou em outra sequncia). A
principal gonadotrofina empregada era a hMG, composta de FSH (75 UI) e LH
(75 UI), em doses entre uma e quatro ampolas dirias. No fim da dcada de 1980,
a maioria dos centros empregava anlogos agonistas do hormnio liberador de
gonadotrofinas (GnRH-a) associado hMG nos protocolos de estimulao ova-
riana. Os anlogos GnRH-a produzem elevao transitria na produo e libera-
o de gonadotrofinas, seguindo-se um bloqueio hipofisrio com a manuteno
do frmaco. Dessa forma, o ovrio torna-se mais sensvel ao emprego de hMG
ou FSH. O GnRH-a utilizado em protocolo curto ou longo. No curto, inicia-se
seu uso no primeiro dia do ciclo menstrual, quando ocorre o efeito de flare-up
(descarga inicial de gonadotrofinas) que potencializa a administrao exgena
de hMG ou FSH. No longo, o GnRH-a comea na metade da segunda fase do
ciclo menstrual, mas sempre empregado por um tempo mnimo de 14 dias. Como
principal vantagem, GnRH-a evita a liberao precoce de LH endgeno, fato que
potencialmente acarretaria falhas no processo de fertilizao dos ocitos em cul-
tura. Por outro lado, diversos trabalhos tm destacado a importncia do emprego
de GnRH-a associado a hMG e/ou r-FSH como protocolo de rotina, ou de primei-
ra escolha, para a estimulao ovariana em programas de FIV. No fim da dcada
de 1990, teve incio o uso de antagonistas do GnRH (GnRH-ant) que produzem
imediata reduo (em oito horas) das secrees de gonadotrofinas (FSH e LH) por
um rpido bloqueio e desbloqueio nos receptores de GnRH. O bloqueio rpido
previne o pico de LH. Atualmente, so administrados na fase folicular tardia, em
dose nica ou fixa (Cetrorelix 3 mg) e mltipla ou flexvel (Cetrorelix ou Gani-
relix na dose de 0,25 mg por dia). Racionalmente, o uso por, no mnimo, cinco
dias prvios de hMG ou r-FSH obrigatrio. Os GnRH-ant, quando comparados
com os agonistas, costumam diminuir as doses de gonadotrofinas e a durao do
processo de estimulao ovariana. Observou-se tambm significativa reduo da
incidncia da SHO, tornando o protocolo com antagonistas mais indicado a pa-
cientes com diagnstico de SOP. No momento, as diferenas em termo de gesta-
es em evoluo e nascimento por transferncia so semelhantes entre agonistas
de segunda fase versus antagonistas flexveis. Alm disso, deve-se destacar que
o bloqueio com GnRH-ant permite o uso de GnRH-a para desencadear o pico de
LH e prevenir ainda mais a possibilidade da SHO. O crescimento folicular dirio
acompanhado apenas por ultrassonografia e/ou dosagens hormonais de estra-
diol srico. Geralmente, quando dois ou mais folculos atingem 17 mm ou mais,
desencadeia-se o processo de maturao dos ocitos pela administrao de hCG
na dose de 5.000 a 10.000 UI ou r-HCG (250 g), sendo programada a captao
ovular aps 34 a 36 horas.

62
Fertilizao in vitro convencional: indicaes e metodologia

Coleta do gameta feminino


Os ocitos so colhidos pela aspirao individual de cada folculo, por meio
de agulhas especiais. A interveno realizada cerca de 26 a 28 horas da detec-
o do pico de LH endgeno (ciclo natural) ou de 34 a 36 horas aps a injeo
de hCG (ciclos estimulados). Em 1981, Lenz et al. usaram a ultrassonografia
com guia para a agulha de puno, aspirando os folculos ovarianos por via
percutnea e transvesical. Nessa ocasio, concluram que as pacientes poderiam
ser atendidas em regime ambulatorial, pois na maioria das vezes apenas sedao
discreta e anestesia local eram suficientes para o processo de coleta dos ocitos.
Alm disso, a ultrassonografia foi empregada com sucesso nas situaes de ade-
rncias plvicas severas que, a princpio, contraindicavam o uso da laparoscopia.
Naquela ocasio, os ndices de recuperao dos ocitos oscilavam em torno de
60% por puno e no se observaram complicaes graves no ato, exceto hema-
tria transitria em 10% das pacientes. Em 1983, Wikland et al. demonstraram
que no ocorriam diferenas importantes entre a captao por laparoscopia (o-
citos recuperados em 86,4%, fertilizados em 52% e transferncia de embries
em 74% dos casos) e a executada por ultrassom (ocitos recuperados em 93%,
fertilizados em 58% e transferncia de embries em 71% dos casos). Finalmente,
a introduo da via vaginal tornou a ultrassonografia o mtodo preferencial. A
compresso do fundo de saco vaginal lateral e posterior pelo transdutor vaginal
permite que a agulha de puno aproxime-se do ovrio, o que aumenta a efici-
ncia do processo de coleta. A puno vaginal apresenta poucas complicaes,
exceto discretas perdas sanguneas de origem vaginal no ps-operatrio imedia-
to ou incomuns descries de infeco plvica ps-puno e hemorragias intra
ou extraperitoniais.

Coleta e preparo do gameta masculino


O esperma coletado por masturbao (dois dias de abstinncia sexual) em
placa de cultura. Uma vez liquefeito, deve-se process-lo segundo as tcnicas de
capacitao espermtica. Aps o preparo, determina-se a concentrao dos esper-
matozoides mveis em progresso linear. Ajusta-se a concentrao entre 1 e 2 mi-
lhes de espermatozoides mveis por ml, conservando-se o material na temperatura
de 37C e na atmosfera de CO2 a 5%. Os ocitos so inseminados com 100 mil a
150 mil espermatozoides mveis por ml, aps quatro a seis horas da coleta. Em
casos de oligozoospermia moderada ou grave e/ou astenozoospermia, utiliza-se a
tcnica de IIE.

63
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

Processo de fertilizao in vitro em laboratrio


Os ocitos colhidos so imediatamente transferidos para os meios de cultu-
ra. Os meios de cultura so constitudos por ons em concentraes prximas s
encontradas na trompa, substratos energticos, albumina e gua ultrapurificada.
O tempo mostrou que as taxas de gravidez so independentes do meio de cultu-
ra utilizado, seja aquele produzido no laboratrio, seja o preparado para pronto
uso. A maturao dos ocitos guarda uma relao direta com o complexo corona-
cumulus. Durante o amadurecimento dos ocitos e a finalizao do processo mei-
tico, o aglomerado de clulas de granulosa (cumulus) que os circunda sofre um
processo de disperso, fato que assume uma importncia prtica como indicador
indireto da evoluo morfolgica da maturao. A maioria dos servios adota um
intervalo de quatro a oito horas aps a coleta dos ocitos para realizar insemina-
o. A observao da fertilizao ocorre com a anlise dos proncleos que so
formaes elpticas e simtricas. Inicialmente, os proncleos esto afastados e
progressivamente se aproximam at a fuso. Esse exame importante para detec-
tar o fenmeno de polispermia mediante a preveno da transferncia de embries
poliploides. A verificao dos proncleos ocorre aps 18 horas do processo de
inseminao dos ocitos. Os aspectos morfolgicos dos embries humanos cul-
tivados in vitro podero, dentro de certos limites no momento da transferncia,
prever o aparecimento ou no de gestao. A imagem referida como normal de-
fine os blastmeros como de forma ovoide, de igual tamanho e sem fragmentaes
citoplasmticas. Entretanto, no incomum o encontro de blastmeros desiguais,
resultando em clivagens assimtricas, porm com o desenvolvimento de gravidez
e concepto normal. H uma boa correlao entre a qualidade dos embries transfe-
ridos e a taxa de gravidez num programa de FIV, mas nem sempre isso verdade.
A micromanipulao dos embries por meio de processo mecnico, qumico ou
laser, provocando uma abertura na regio pelcida, poderia aumentar as taxas de
implantao embrionria.

Transferncia de embries
A transferncia embrionria em fase precoce (zigoto ou proncleos) encurtaria
a exposio dos embries s condies de cultura in vitro e seus possveis efei-
tos deletrios. Por outro lado, a transferncia em estdios mais avanados ficaria
mais prxima dos eventos fisiolgicos, pois, em curso natural, o embrio chega
ao tero no estdio de diviso de 8 a 16 blastmeros. Habitualmente, os servios
de FIV procedem a transferncia de um ou mais embries em cerca de 48, 72 ou
120 horas do processo de captao dos ocitos. A maioria das transferncias em-
brionrias uterinas realizada com a paciente em decbito dorsal e sem qualquer

64
Fertilizao in vitro convencional: indicaes e metodologia

sedao. Por outro lado, seria aconselhvel identificar com antecedncia o catter
ideal para a transferncia. Em geral, no h diferenas significativas quanto efi-
cincia dos diversos tipos de cateteres usados em FIV, exceto que os chamados
macios teriam maior sucesso que os denominados duros. Assim sendo, mede-
se a cavidade uterina em ciclos anteriores ao da captao e identifica-se qualquer
dificuldade na passagem do cateter pelo canal cervical. Em princpio, deve-se evi-
tar a manipulao do colo uterino durante esse processo. A dificuldade no ato da
transferncia embrionria pode alterar negativamente o ndice de gravidez num
programa de FIV. Uma questo importante no ato da transferncia embrionria
a escolha do nmero ideal. Sabe-se que as chances de gravidez aumentam numa
proporo direta ao nmero de embries transferidos, mas adotando-se essa con-
duta, eleva-se a probabilidade do aparecimento de gestaes mltiplas que tradi-
cionalmente se associam a maiores morbidades fetal e maternal. A deciso sobre o
nmero de embries a serem transferidos deve considerar diversos fatores, como
idade da paciente, qualidade dos embries, quadro clnico, um programa de crio-
preservao de embries de excelente qualidade e, principalmente, a opinio do
casal infrtil. No se aconselha nenhuma atividade fsica nas primeiras 24 horas
aps a transferncia embrionria e o ato sexual suspenso at a determinao ou
no da gravidez, apesar de cientificamente no haver evidncias definitivas para
essas condutas.

Manuteno da fase ltea


No que diz respeito aos protocolos convencionais de estimulao ovariana
com gonadotrofinas e/ou CC, a necessidade de suplementao da fase ltea
aconselhvel. No caso do emprego de GnRH-a ou GnRH-ant, deve-se manter
a fase ltea de forma obrigatria. Geralmente, os esquemas de suplementao
baseiam-se na administrao de progesterona, hCG ou na combinaes dessas
substncias. Atualmente, a evidncia mais referida na literatura o uso da
progesterona na forma vaginal ou injetvel, sendo preferencialmente indicada
nos casos de potencial risco de SHO. A progesterona vaginal usada na dose
varivel de 400 mg a 800 mg por dia (forma micronizada) ou 90 mg a 180 mg
(forma gel), sendo a injetvel empregada na dose de 100 mg por dia, todas com
incio preferencial no dia da transferncia embrionria e mantidas durante 14
dias at a confirmao da gravidez ou no. Em caso de gravidez, a progeste-
rona costuma ser empregada de 6 a 12 semanas. Por sua vez, a hCG aplicada
nas doses de 1.500 UI a 2.000 UI no terceiro, quinto ou stimo e dcimo dias
aps a transferncia dos embries, mas contraindicada em situaes de risco
da SHO.

65
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

Anlise dos resultados e futuras possibilidades


Apesar das diversas formas de avaliao da eficincia das etapas que constituem
o processo de FIV, na verdade os ndices de gestao, especialmente o parto com o
nascimento de pelo menos uma criana viva por ciclo de puno, o parmetro de
melhor avaliao da eficncia do processo de FIV. As taxas de parto por puno va-
riam entre os diversos servios de reproduo assistida entre 20% e 40%. Do ponto
de vista obsttrico, os nveis de cesariana so altos ( 80%), motivados em parte
pela alta taxa de gestao mltipla, apresentaes plvicas em pr-termo, m histria
reprodutiva ou mesmo idade materna avanada. No h predominncia de sexo entre
os recm-nascidos e os ndices de relao sexo masculino e feminino variam em
gestao nica de 1,00/1,00, gmeos de 1,22/1,00 e triplos de 0,88/1,00. A taxa de
recm-nascidos de baixo peso elevada (34,8%), estando associada a multiparidade
e prematuridade. A incidncia de malformaes fetais oscila em torno de 2% a 4%,
porm no se detectaram anormalidades especficas, sejam cromossmicas ou no.
Complicaes obsttricas decorrentes da multiparidade, como prematuridade e bai-
xo peso, tambm mostram maior frequncia do que na populao controle.

66
Captulo 7

Fertilizao assistida: injeo


intracitoplasmtica de espermatozoides

Aspectos histricos
Em 1988, Lanzendorf et al. descrevem pela primeira vez a tcnica de IIE na
espcie humana, com o relato da obteno de proncleos aps a microinjeo
de 20 ocitos (taxa de fertilizao de 35%). Inicialmente, esses ocitos apresen-
taram vescula germinativa, sendo apenas submetidos IIE quando liberaram
o primeiro corpsculo polar. Nesse trabalho, no houve transferncia uterina
dos proncleos formados. Em 1991, Ng et al. analisaram o emprego da IIE no
tratamento de casos com oligoastenozoospermia severa. Um total de 38 ocitos
em metfase II foi microinseminado, obtendo-se taxa de fertilizao de 10,5%,
com leso dos ocitos em 31,6% das vezes. Os proncleos obtidos foram trans-
feridos para a trompa, porm no ocorreram gestaes. Naquela ocasio, o autor
desaconselhou o uso da IIE como terapia do fator masculino alterado de forma
severa. Em 1992, Palermo et al. descreveram o emprego da IIE em 47 ocitos
pr-ovulatrios (metfase II), verificando que 38 permaneceram intactos aps
a microinjeo, fertilizaram 31 (taxa de fertilizao de 66%) e foram transfe-
ridos para o tero 15 embries. Obteve-se um total de quatro gestaes aps
oito ciclos de tratamento (duas gestaes nicas, uma gemelar e um aborto
pr-clnico).

Indicaes da tcnica de injeo intracitoplasmtica


de espermatozoides
A tcnica de IIE uma variedade da FIV que foi desenvolvida para solu-
cionar os casos de infertilidade cuja etiologia o fator masculino. Todavia, a
indicao da IIE no se limitou apenas aos casos de fator masculino alterado,

67
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

mas tambm comeou a ser empregada em diversas situaes clnicas e labo-


ratoriais. Atualmente, a grande questo o aumento exponencial da utilizao
da IIE (80% dos casos) em relao FIV convencional (20% dos casos), sendo
em alguns pases a tcnica laboratorial bsica de um servio de reproduo
assistida.
A IIE utilizada com espermatozoides do ejaculado nas diversas situaes de
oligoastenoteratozoospermia, nos casos de falha total de fertilizao em ciclo ante-
rior, na presena de alta concentrao de anticorpos antiespermatozoides, em pacien-
tes com leso da medula espinhal ou com ejaculao retrgada etc.
A tcnica de IIE tambm pode ser utilizada com espermatozoides do epiddimo
nos casos de azoospermia obstrutiva (ausncia bilateral congnita dos ductos defe-
rentes, falha na vasovasostomia ou na obstruo inguinal dos ductos ejaculatrios
de origem iatrognica). Os espermatozoides do epiddimo podem ser obtidos por
aspirao percutnea de espermatozoides do epiddimo (APEE) ou por microas-
pirao de espermatozoides do epiddimo (MEE). Entretanto, em alguns casos, a
derradeira abordagem para encontrar espermatozoides seria o testculo, mediante
puno aspirativa com agulha fina ou bipsia testicular (extrao testicular de es-
permatozides [ETE]).
Alm disso, a IIE pode ser aplicada com espermatozoides obtidos do testculo,
em situaes de intensa fibrose do epiddimo, ou nas situaes de azoospermia no
obstrutiva (parada da maturao testicular, aplasia parcial das clulas germinativas
ou esclerose tubular).
Geralmente, quando a presena de espermatozoides positiva, h possibilidade
de criopreservao do material excedente, seja do epiddimo, seja do testculo. Tal
fato evitaria novos procedimento de puno ou bipsia que no so isentos de risco.
Alm disso, em casos de fator masculino, aproximadamente 90% dos casos de IIE
so realizados com espermatozoides do ejaculado e 10%, com espermatozoides a
fresco ou descongelados do epiddimo ou testculo.
Por outro lado, surgiram novas indicaes como a de fertilizar ocitos crio-
preservados, visto que o endurecimento da rea pelcida poderia dificultar a FIV
convencional e, na situao do diagnstico gentico pr-implantao (doenas mo-
nognicas/aneuploidias/monossomias etc.), em que as clulas da granulosa e/ou os
espermatozoides grudados na rea pelcida poderiam propiciar contaminao do
material gentico no momento da bipsia dos blastmeros para o diagnstico pela
FISH ou para a determinar PCR. Essas tcnicas permitem distinguir os embries
normais do ponto de vista gentico dos anormais.

68
Fertilizao assistida: injeo intracitoplasmtica de espermatozoides

Metodologia da injeo intracitoplasmtica de


espermatozoides
A estimulao ovariana e a coleta de ocitos so similares ao processo de FIV
convencional. Na maioria dos casos, utiliza-se uma combinao de anlogos agonis-
tas ou antagonistas com gonadotrofinas urinrias ou recombinantes.
Habitualmente, o controle do desenvolvimento folicular executado por ultrasso-
nografia vaginal, sendo realizada administrao de hCG ou r-hCG para a maturao
oocitria final. Aps a puno folicular por ultrassom vaginal, o lquido folicular de-
positado em placas de cultura. Em seguida, os ocitos so identificados e seu complexo
cumulus-corona, removido por exposio hialuronidase e manuseio mecnico. Os o-
citos desnudados so incubados at o momento da IIE. Apenas ocitos com o primeiro
corpsculo polar liberado (metfase II) so injetados com os espermatozoides. A IIE
realizada em sistema com microscpio invertido e equipado com um sistema de lentes
especiais e acoplado a um micromanipulador automtico. Micropipetas especiais so
utilizadas para fixar o ocito (dimetro interno = 6 m) e os espermatozoides imobili-
zados (PVP) so injetados por meio de microinjetores. Um espermatozoide morfologi-
camente normal escolhido e imobilizado por passagens sucessivas na micropipeta e
capturado por suco para o procedimento. Alguns preconizam a quebra da cauda dos
espermatozoides antes da sua injeo no ooplasma. O ocito deve ser delicadamente
sugado com a micropipeta de fixao. O primeiro corpsculo polar posicionado na
posio de 6 ou 12 horas e a micropipeta com o espermatozoide, introduzida horizon-
talmente na posio de trs horas dentro do ooplasma. Uma delicadal suco aplicada
cuidadosamente para quebrar o oolema e evidenciar a presena de ooplasma dentro da
micropipeta, confirmando a deposio intracitoplasmtica do espermatozoide (no na
invaginao do oolema). A pipeta de IIE deve ser delicadamente removida e o ocito,
liberado. Os ocitos so observados aps 16 a 18 horas do procedimento, para verificar
a presena ou no de proncleos. O processo de fertilizao normal definido pela
formao de dois proncleos distintos, seguida do aparecimento de clivagem embrio-
nria aps 24 horas da fertilizao. Um nmero ideal de embries (anlise caso a caso)
transferido aps 48 horas, 72 horas ou 150 horas de cultura (perodo determinado de
acordo com cada situao clnica), sendo os embries excedentes criopreservados.

Fatores prognsticos
Estimulao ovariana
Ainda que o tratamento com IIE tenha atingido nveis satisfatrios de gestao,
esse procedimento no est isento de riscos, alm de gastos e tenso psicolgica de
nvel significativo.

69
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

Frequentemente, a resposta ovariana para os frmacos estimuladores do desen-


volvimento folicular depende da reserva ovariana. Todos concordam que a reserva
ovariana diminui com o aumento da idade e o prognstico de gestao aps IIE
favorvel em pacientes com menos de 37 anos. Por outro lado, um prognstico dis-
creto de gestao se associa a pacientes com 40 anos de idade ou mais. Fica claro
que excees podem ocorrer e a idade mais um fator preditivo da gravidez do que
da resposta ovariana ao processo de estimulao.
Os nveis circulantes de FSH se associam menor atividade folicular e quanto maior o
nvel de FSH, menor o nmero de folculos ovarianos. Os nveis de FSH variam em funo
do ciclo menstrual, sendo sua avaliao ideal no tercdiro dia. Em geral, difcil estabelecer
o limite superior da normalidade dos nveis de FSH, pois os centros de reproduo pos-
suem marcaes diversas e talvez valores superiores a 12 mUI/ml sejam os mais aceitos.
Por outro lado, o HA parece ser um bom marcador da reserva ovariana. Nveis superiores a
0,2 ng/ml se associam a um bom nmero de folculos ovarianos aps a estimulao. Alm
disso, a contagem dos folculos antrais (2 a 10 mm), no terceiro dia do ciclo menstrual,
fornece uma avaliao simples e precisa. Folculos antrais iguais ou superiores a 6 se rela-
cionam obteno de um bom nmero de folculos durante a estimulao ovariana.

Fecundao e implantao
As falhas totais de fertilizao foram reduzidas significativamente com o uso
da IIE. Em perodo anterior ao uso dessa tcnica, as falhas de fertilizao eram
atribudas ao fator masculino em 61,5% dos casos, de origem oocitria em 19,2%,
coexistncia de fatores espemticos e oocitrios em 13,4% dos casos e em 5,9% dos
casos no se identificou um fator causal.
Apesar dos progressos em reproduo assistida, o processo de implantao ainda
pouco conhecido. Sabe-se que a implantao embrionria depende da interao entre o
blastocisto e o endomtrio, culminando em um limitado perodo em que a fixao em-
brionria pode ocorrer. Essa interao envolve o embrio com seus sistemas moleculares
de crescimento celular e diferenciao, assim como a receptividade uterina caracterizada
no s pelo desenvolvimento endometrial, mas por seus marcadores morfolgicos (pino-
pdos) ou bioqumicos de implantao. Novas tcnicas de identificao de genes que re-
gulam a expresso de inmeras protenas envolvidas nesse processo pretendem caracte-
rizar no futuro marcas de sucesso ou insucesso no processo de implantao embrionria.

Efeitos adversos das tcnicas de reproduo assistida


Desde o incio, as tcnicas de FIV e IIE tm sido questionadas quanto sua
segurana. Mais de 4 milhes de crianas j nasceram aps a aplicao de TRA no

70
Fertilizao assistida: injeo intracitoplasmtica de espermatozoides

mundo. A seleo e injeo de um nico espermatozoide dentro do citoplasma do


vulo (IIE) para o tratamento preferencial do fator masculino em infertilidade foram
os avanos mais importantes em reproduo assistida desde o nascimento do primei-
ro beb de proveta em 1978 (FIV convencional).
Entretanto, ainda h certa preocupao em relao segurana da IIE. A tcni-
ca de microfertilizao implica ausncia do processo de seleo natural do esper-
matozoide e, consequentemente, o risco de se introduzir um espermatozoide com
anormalidade cromossmica poderia estar aumentado. Alm disso, surgiram novas
discusses sobre a tcnica de IIE, especialmente quando se comprovou sua eficcia
nos casos de espermatozoides no ejaculados (testicular ou epididimrio). O risco
de alteraes cromossmicas poderia ser ainda maior em homens com azoopermias
no obstrutivas.
Diversos trabalhos da dcada de 1990 quase sempre falharam em encontrar risco
aumentado de malformaes congnitas nas crianas nascidas de IIE em compa-
rao com a populao geral. No entanto, verificaram risco elevado de alteraes
cromossmicas, especialmente as chamadas de novo.
Por outro lado, trabalhos recentes e envolvendo uma estatstica maior mostraram
taxas de malformaes congnitas superiores s dos controles. Entretanto, algumas
dessas publicaes no diferenciaram FIV de IIE em sua anlise e outros tiveram
vieses importantes no recrutamento populacional, de forma que a pergunta ainda
persiste quanto ao aumento da incidncia de malformaes congnitas tanto aps
IIE como FIV.
Habitualmente, algumas variveis podem dificultar a anlise desses dados. As
pacientes que tiveram filhos por TRA constituem-se em uma populao seguida
muito mais de perto, no s porque os pais tm um nvel socioeconmico mais pri-
vilegiado que o da populao geral e esto mais atentos e informados, mas tambm
porque as taxas de malformaes se elevam medida que se avaliam as crianas em
idades cada vez maiores. Muitas malformaes vo se manifestar ou sero notadas
pelos pais e mdicos mais tardiamente. Alm disso, a seleo de crianas para con-
trole a partir de escolas pode subestimar o risco de malformaes severas, j que
crianas com malformaes graves em geral no frequentam escolas normais e mui-
tas delas podem no ter sobrevivido cinco anos pela gravidade das malformaes
que apresentaram.
Por outro lado, a literatura relata risco aumentado de restrio ao crescimento
fetal (peso abaixo do esperado para a idade gestacional) associado s TRAs. Alm
disso, sinaliza tambm para uma incidncia maior de baixo peso ao nascer entre
crianas de TRA, mesmo controlando fatores de risco como idade materna, parida-
de, fumo, lcool e drogas.

71
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

Entretanto, a literatura no relata dados negativos quanto segurana das tcni-


cas de criopreservao, e at o momento estudos de acompanhamento de crianas
nascidas aps descongelamento no demonstram uma ligao entre a tcnica e a
incidncia de malformaes.
Rotineiramente, no se recomenda diagnstico gentico pr-natal (amniocentese,
bipsia de vilo, cordocentese), exceto quando a translucncia nucal e/ou ultrassom
morfolgico encontram-se alterados. Isso ocorre porque o simples risco de abortar
com o procedimento, mesmo que baixo, no bem aceito pelos casais infrteis. A
causa principal da recusa foi o risco da perda da gravidez com as tcnicas invasivas
de diagnstico.
Em 2006, Zhu et al. publicaram um novo conceito de que pacientes com
subfertilidade (aquelas que engravidaram naturalmente aps 12 meses de rela-
cionamento sexual) possuem maiores riscos (OR = 1,29; IC = 1,14-1,45) de mal-
formaes congnitas (em seus descendentes [parto nico] quando comparadas
quelas que engravidaram com menos de 12 meses [populao frtil]). Por outro
lado, no h diferenas estatisticamente significativas entre a incidncia de mal-
formaes congnitas em pacientes aps tratamento por infertilidade por FIV ou
IIE e a populao definida como de subfertilidade (OR = 1,34; IC = 0,94-1,92).
Por outro lado, analisando-se nascimentos nicos, o grupo controle da popula-
o definida como frtil ( 12 meses) comparado ao grupo tratado (IIE, FIV,
II) apresentou incidncia significativamente menor de malformaes congnitas
(IIE: OR = 1,85; IC = 1,33 a 2,59/FIV: OR = 1,41; IC = 1,15 a 1,73/II: OR = 1,33;
IC = 1,07 a 1,65).
Finalmente, o grupo populacional mais apropriado para comparar os efeitos ad-
versos das TRA seria o de pacientes rotuladas como subfrteis (concepo aps mais
de 12 meses) do que as que conceberam naturalmente com 12 meses ou menos.
Dessa forma, muitos dos trabalhos publicados at hoje poderiam apresentar um novo
vis at ento no identificado.

Leituras recomendadas
1. Knoester M, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, et al. Perinatal outcome, health, growth, and
medical care utilization of 5- to 8- year old intracytoplasmic sperm injection singletons. Fertil Steril.
2008;89:1133-46.
2. Ludwig AK, Katalinic A, Thyen U, et al. Physical health at 5.5 years of age of term-born singletons
after intracytoplasmic sperm injection: results of a prospective, controlled, single-blinded study.
Fertil Steril. 2009;91:115-24.
3. Nadalini M, Tarozzi N, Distratis V, et al. Impact of intracytoplasmic morphologically selected sperm
injection on assisted reproduction outcome: a review. Reprod Biomed Online. 2009:19:45-55.

72
Fertilizao assistida: injeo intracitoplasmtica de espermatozoides

4. Porta-Riber R, Trmols V, Munar-Mut C, et al. Monitoring neurodevelopment in children born as a


result of using assisted reproduction techniques. Rev Neurol. 2009:49:463-6.
5. Pinborg A, Loft A, Henningsen AA, et al. Infant outcome of 957 singletons born after frozen embryo re-
placement: the Danish National Cohort Study 1995-2006. Fertil Steril. 2009 Jul 30 (Epub ahead of print).
6. Zhu JL, Basso O, Obel C, et al. Infertility, infertility treatment, and congenital malformations: Dan-
ish national birth cohort. BMJ. 2006;333:665-6.

73
Captulo 8

Doao de vulos

A primeira gestao derivada de uma doao de ocitos ocorreu numa paciente


com insuficincia ovariana precoce, mas infelizmente resultou em aborto (Trounson
et al., 1983). Entretanto, alguns meses mais tarde, Lutjen et al. (1984) relataram uma
gravidez com nascimento de uma criana proveniente de ocito doado anonimamen-
te. Atualmente, trata-se de uma tcnica difundida em mbito mundial, porm sua
utilizao difere entre os centros e mesmo entre os pases, principalmente por ser co-
mumente objeto de estrita regulamentao. A doao de ocitos constitui-se na situa-
o clnica nica em que a gestao obtida na ausncia de corpo lteo e importantes
informaes podem ser colhidas sobre o fenmeno de sincronia entre o endomtrio
e embrio, ou melhor, do processo inicial de implantao embrionria. Envolve duas
mulheres: a doadora e a mulher que deseja engravidar. Basicamente, o procedimento
consiste na estimulao da ovulao da mulher doadora como habitual para FIV e nos
vulos coletados inseminados com espermatozoides do parceiro da mulher receptora.
Posteriormente, os embries produzidos so transferidos para o tero da receptora
hormonalmente preparada e/ou criopreservados para posterior transferncia.

Indicaes
A doao de ocitos no apenas indicada para situaes de ausncia de funo
ovariana (menopausa precoce, insuficincia ovariana precoce, disgenesias ovaria-
nas, aps ooforectomias bilaterais), mas tambm nas situaes de presena da fun-
o ovariana, porm com repetidas falhas aps estimulao ovariana nos programas
de FIV. Alm disso, tambm aconselhada nos casos de risco de doena gentica.
Recentemente, houve uma ampliao das indicaes da doao de vulos nas pa-
cientes com menopausa fisiolgica, especialmente na faixa etria entre as dcadas de
1950 e 1960, desde que se enquadrem como normais aps exames mdicos.

Doadoras
Uma das grandes dificuldades em estabelecer um programa de doao de vu-
los a disponibilidade limitada de doadoras. Alm disso, um nmero conside-

75
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

rvel de potenciais doadoras pode apresentar alguma contraindicao mdica,


gentica ou psicolgica que inviabiliza a doao. comum utilizar vulos de
pacientes que esto se submetendo a tratamento de FIV e concordam em doar
parte de seus vulos a uma outra paciente, em caso de boa resposta ovariana.
Entretanto, h poucas pessoas com interesse de realizar a doao, por isso outras
fontes tm sido estudadas. Entre as possveis alternativas, estaria a maturao de
ocitos obtidos do ovrio de paciente submetida cirurgia ginecolgica. Outra
opo seria a maturao e fertilizao de ocitos obtidos por aspirao folicular
em ciclos no estimulados. Alm dessas alternativas, o congelamento por vitri-
ficao agora uma abordagem bem- sucedida para a criopreservao de vulos
humanos. Dados da literatura vm aumentando rapidamente e comprovam a efi-
ccia da tcnica para armazenamento.
Por outro lado, deve-se obedecer s restries legais. No Brasil, o Conselho Fe-
deral de Medicina estipulou normas ticas para organizar os programas de doao
de ocitos. A doao nunca ter carter lucrativo ou comercial e, alm disso, as
doadoras no devem conhecer a identidade das receptoras e vice-versa. Obrigatoria-
mente, ser mantido sigilo sobre a identidade de doadoras e receptoras. Em situaes
especiais, as informaes sobre as doadoras, por motivao mdica, podem ser for-
necidas exclusivamente para mdicos, resguardando-se a identidade civil da doado-
ra. Por outro lado, as clnicas, centros ou servios que empregam a doao devem
manter, de forma permanente, um registro de dados clnicos de carter geral, com as
caractersticas fenotpicas e uma amostra de material celular dos doadores. Na regio
de localizao da unidade, o registro das gestaes evitar que uma doadora tenha
produzido mais que duas gestaes de sexos diferentes numa rea de um milho
de habitantes. Alm disso, a escolha das doadoras responsabilidade da unidade,
que, dentro do possvel, dever garantir que tenha a maior semelhana fenotpica e
imunolgica e a mxima possibilidade de compatibilidade com a receptora. Alm
disso, as doadoras precisam entender os limites do seu papel e devem ser plenamente
capazes e livres de qualquer coero para assinar o consentimento informado.

Triagem das doadoras


A seleo das doadoras deve seguir as exigncias da agncia de vigilncia sani-
tria (RDC/Anvisa no 33) para candidatos a doao de clulas e tecidos germinativos
com fins teraputicos em terceiros.
Gerais
Maioridade civil.
Concordar em realizar uma avaliao mdico-laboratorial.
Concordar em assinar o consentimento livre e esclarecido.

76
Doao de vulos

Concordar em realizar os testes para doenas infectocontagiosas durante a triagem


e repeti-los seis meses aps a data da coleta do ocito, inclusive no caso de utiliza-
o imediata do ocito sem criopreservao.

Triagem clnica
So critrios de excluso as seguintes condies:
mulheres com mais de 35 anos;
doenas genticas familiares ou prprias;
malformaes congnitas: lbio leporino, espinha bfida, hipospadia, malformao
cardaca e luxao congnita do quadril;
histria familiar de doenas autossmicas recessivas (albinismo, hemofilia) ou do-
minantes (neurofibromatose, esclerose tuberosa);
histria de herpes genital, hepatite, condiloma genital e neoplasia maligna;
histria familiar de asma, diabetes juvenil, epilepsia, psicose, artrite reumatoide,
doena coronariana precoce e neoplasias malignas com caractersticas familiares;
sorologia anterior reagente para as seguintes doenas transmissveis: sfilis, HIV1
e 2, hepatites B e C ou vrus T-linfotrpicos humanos tipos 1 e 2 (HTLV I e II).

Triagem sorolgica
Deve ser realizada para as seguintes doenas infectocontagiosas:
sfilis;
hepatite B (HbsAg e anti-HBc);
hepatite C (anti-HCV);
HIV1 e 2;
HTLVI e II.

Apesar da doadora de ocitos no momento do procedimento apresentar sorologias


negativas, teoricamente h risco posterior de soroconverso. Entretanto, at hoje no
h descrio de transmisso do vrus do HIV por meio de gametas. Outra possibilida-
de utilizar vulos criopreservados. Nesses casos, a liberao da amostra ocorreria
aps os testes sorolgicos serem repetidos, em um prazo no inferior a seis meses.

Receptoras
As receptoras devem ser saudveis, devendo-se excluir contraindicaes clnicas
para gestao. Deve-se realizar triagem sorolgica na paciente e em seu parceiro (s-

77
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

filis, hepatites B e hepatite C, HIV1 e 2 e HTLVI e II). Avaliaes do fator masculino


e de malformaes uterinas tambm so necessrias.
A controvrsia sobre a limitao etria das receptoras ainda persiste. H preo-
cupaes relativas sade das mes em idade mais avanada e dos fetos durante a
gravidez e capacidade de essas mulheres criarem um filho at a idade adulta.

Sincronizao doadora-receptora
Por definio, os eventos ovariano e endometrial esto dissociados nos ciclos
de doao de vulo. Por conseguinte, a sincronizao eficaz dos desenvolvimentos
embrionrio e endometrial passo crucial para o sucesso do programa. Os primeiros
esquemas de sincronizao entre doadora-receptora empregavam os esteroides de
forma cclica e fixa, com aumento peridico do estradiol na tentativa de imitar os
incrementos habituais da fase folicular de um ciclo menstrual. Atualmente, os mo-
delos de administrao de esteroides tentam solucionar os problemas de sincronia
entre doadora e receptora pelo prolongamento da fase folicular da receptora. Estudos
confirmaram que a receptividade endometrial para a implantao embrionria no
seria dependente da dose de estradiol ou progesterona.
O emprego de estradiol (valerato de estradiol, 17 estradiol), por duas a quatro
semanas, e a introduo de progesterona (micronizada via oral ou vaginal e em vei-
culo oleoso via intramuscular), no dia anterior ao da coleta dos ocitos, seriam sufi-
cientes para obter bons resultados. O emprego de ciclos menstruais artificiais para a
transferncia de embries derivados de ocitos doados permitiu o estudo da chamada
janela endometrial de receptividade. Habitualmente, nos mamferos essa janela es-
taria aberta por poucas horas, entretanto, nos primatas, esse perodo eleva-se para at
trs dias. Do ponto de vista prtico, as gestaes em pacientes com funo ovariana
ausente resultariam da transferncia de embries para um endomtrio j submetido
ao da progesterona por um a quatro dias, desde que previamente desenvolvido
pelos estrgenos, demonstrando que essa janela no ser humano flexvel. No caso
de a receptora ainda possuir funo ovariana, utilizam-se os anlogos de GnRH para
bloquear a atividade hormonal ovariana. A manuteno da ao estrognica por at
cinco semanas no afeta os resultados de um programa de doao de ocitos. Estudos
demonstraram que o conceito de fase folicular prolongada pode ser mantido at nove
semanas, sem interferir nas taxas de gestao, implantao ou aborto. Entretanto,
descrevem alta incidncia (maior que 44%) de sangramento aps nove semanas de
manuteno isolada da ao estrognica. A administrao de progesterona inicia-se
no dia da administrao de hCG ou no dia da coleta de ocitos pela doadora.
Comumente, a dosagem de -hCG realizada 14 dias aps a transferncia em-
brionria e caso a gestao seja confirmada, suplementao com esteroides dever ser

78
Doao de vulos

mantida at que o tecido trofoblstico esteja apto a manter a gravidez. Acredita-se que
a placenta possa assumir a produo de progesterona ao redor da oitava semana de
gestao Dessa forma, nas pacientes com ausncia de funo ovariana, teoricamente
a suplementao com esteroides deveria durar at seis semanas aps a transferncia
embrionria. Entretanto, existem divergncias quanto ao tempo ideal para interrom-
per o uso de estradiol e progesterona. Alguns autores preconizam a manuteno de
doses fixas de esteroides por um tempo determinado, contudo outros se baseiam nas
dosagens plasmticas para o acerto final. Em geral, o estradiol e a progesterona so
interrompidos, em mdia, entre 12 e 14 semanas. As doses de reposio hormonal
baseiam-se nas taxas circulantes de esteroides avaliadas semanal ou quinzenalmente,
procurando-se atingir 2.000 pg/ml de estradiol e 50 ng/ml de progesterona.

Resultados com a doao de ocito


Segundo um levantamento realizado pela SAMR, referente a 2006, 12% de todos os
ciclos so de reproduo assistida. A taxa de nascimentos aps a transferncia de embri-
es nessa populao ficou acima dos 40%. Segundo o mesmo levantamento, as gesta-
es mltiplas esto associadas a maiores complicaes maternas e neonatais, incluindo
maiores taxas de cesariana, prematuridade, baixo peso ao nascer, problemas neurolgi-
cos e morte infantil. Entre as 6.315 gestaes que resultaram de ciclos de reproduo
assistida, utilizando embries frescos a partir de vulos doados, cerca de 54% foram
gestaes nicas, cerca de 37% eram gmeos e quase 4% eram trigmeos ou mais.
Por outro lado, segundo dados da Rede Latino-Americana de Reproduo Assis-
tida, referente a 2007, foram realizados 3.970 ciclos de transferncias de embries
a fresco provenientes de vulos doados com taxas de gestao clnica de 45% e de
nascimentos de 31,2%

Leituras suplementares
1. Koutlaki N, Schoepper B, Maroulis G, et al. Human oocyte cryopreservation: past, present and
future. Reprod Biomed Online. 2006;13:427-36.
2. Purewal S, van den Akker OB. Systematic review of oocyte donation: investigating attitudes, moti-
vations and experiences. Hum Reprod Update. 2009;15:499-515.
3. Sauer MV, Kavic SM. Oocyte and embryo donation 2006: reviewing two decades of innovation and
controversy. Reprod Biomed Online. 2006;12:153-62.
4. Soares SR, Velasco JA, Fernandez M, et al. Clinical factors affecting endometrial receptiveness in
oocyte donation cycles. Fertil Steril. 2008;89:491-501.
5. Usta IM, Nassar AH. Advanced maternal age. Part I: obstetric complications. Am J Perinatol.
2008;25:521-34.

79
Captulo 9

Criopreservao de embries e gametas

A criopreservao de embries uma tecnologia fundamental reproduo as-


sistida visto que consegue aumentar as taxas de gestao cumulativas por ciclos de
FIV (algo varivel de 10% a 15%). A criopreservao de espermatozoides facilita a
manuteno da fertilidade no homem, desde as situaes de doenas neoplsicas do
aparelho reprodutor masculino at no trabalho rotineiro da FIV (material conservado
aps puno do epiddimo ou bipsia testicular). Finalmente, a criopreservao de
ocitos est tambm adquirindo grande importncia na preservao da fertilidade
em mulheres com certos tipos de cncer ou em situaes em que o processo de crio-
preservao de embries proibido.
A criopreservao permite manter as clulas e tecidos em temperaturas baixas (-
80C at - 196C) com seu metabolismo totalmente inativado, alm disso consegue
preservar por longos perodos seu potencial de viabilidade.
Os primeiros estudos de Whittingham et al. (1972) mostraram que o congela-
mento lento de embries de camundongo nas fases iniciais de clivagem, na presena
de dimetil-sulfxido (DMSO), seguido de um processo lento de descongelamento,
no afetava a sobrevida dos embries e seu futuro desenvolvimento. Em 1983, Trou-
son e Mohr obtiveram, pela primeira vez, uma gestao clnica aps criopreservao
de embries humanos usando uma variao desse mtodo. Habitualmente, quando
um lquido est sendo congelado, a temperatura poder cair abaixo de 0C; nesse
momento, o gelo formado e a temperatura retorna a 0C, at que o lquido seja
totalmente congelado. Nesse processo em que a temperatura do lquido pode ser re-
duzida abaixo do ponto de congelamento sem solidificar o lquido, ocorre liberao
do calor de fuso necessrio para formar a estrutura molecular da gua slida. O
sucesso da criopreservao da clula depende da velocidade do congelamento e da
composio da soluo em que as clulas so congeladas. Inicialmente, a gua extra-
celular congela no momento em que a clula se aproxima do ponto de congelamento,
removendo o lquido extracelular, fato que acarreta aumento de osmolaridade. Com
esse desequilbrio osmtico, a gua retirada da clula para o compartimento ex-
tracelular, ocasionando diminuio do volume celular. Uma adequada desidratao

81
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

celular depende da velocidade do congelamento de forma a no provocar lise da c-


lula. No caso de um congelamento muito lento, o equilbrio permanecer constante e
a clula ficar exposta ao crioprotetor e ao estresse osmtico por tempo prolongado,
fato que poder acarretar a morte celular. Ao contrrio, no caso de congelamento
muito rpido, a desidratao ser insuficiente e causar a formao de gelo intra-
celular, ocasionando lise da clula na ocasio do descongelamento. Para evitar o
dano celular, mesmo com velocidade de descongelamento controlada, necessrio
empregar crioprotetores.

Crioprotetores
Em geral, os protocolos para criopreservao de embries humanos acompanha-
ram os desenvolvidos para congelamento de embries de camundongo, entretanto
algumas modificaes foram introduzidas, como novos crioprotetores e a adio
de sucrose para desidratar os embries antes do congelamento e auxiliar na remo-
o dos crioprotetores. O emprego dos crioprotetores tem como objetivo melhorar
a taxa de sobrevida das clulas durante o processo de congelamento e descongela-
mento. Pode-se dividi-los em dois grupos: extracelulares (sacarose, PVP, dextrano)
e intracelulares (glicerol, DMSO, propanodiol [PROH]). difcil explicar a ao
crioprotetora, entretanto admite-se que uma de suas funes diminuir o ponto de
congelamento da soluo. Por exemplo, com o DMSO, a formao de gelo intrace-
lular ocorrer somente nas baixas temperaturas entre - 40C e -50C. A permeabi-
lidade da membrana varia entre os diferentes estgios do desenvolvimento celular
ou embrionrio. Tal fato acarreta a utilizao de um crioprotetor para cada situao
especfica. Dessa forma, no congelamento de ocitos, empregam-se etileno glicol,
DMSO e PROH, no de zigotos ou embries, de duas a quatro clulas de PROH, em
embries, de oito a 16 clulas de DMSO, e nos blastocistos, glicerol e DMSO. Fre-
quentemente, os crioprotetores so txicos para as clulas (o propanodiol o menos
txico dos crioprotetores). Finalmente, deve-se analisar, antes de definir o agente de
criopreservao, o tipo de clula que ser criopreservada, a concentrao do criopro-
tetor, a toxicidade especfica e o tempo de equilbrio.

Procedimentos de congelamento e
descongelamento
Atualmente, dois procedimentos de criopreservao celular podem ser usados:
lento e vitrificao. No lento, a velocidade de congelamento de 0,3C por minuto
do seeding at aproximadamente - 80C, antes de mergulhar o material em nitrog-

82
Criopreservao de embries e gametas

nio lquido. A durao do congelamento variar de 3,5 a 4 horas. O descongelamento


feito na velocidade de 10C por minuto. A durao do congelamento oscila entre 2
e 2,5 horas. O descongelamento feito na velocidade de 30C por minuto. O equi-
pamento usado nesses procedimentos um freezing programvel. Na vitrificao, a
velocidade de congelamento ser de 23.000 a 40.000C por minuto. O congelamento
durar entre dois e trs minutos e a velocidade de descongelamento ser superior a
300C por minuto.
A vitrificao a solidificao do lquido sem ocorrer a formao de gelo
(cristalizao), em razo do aparecimento de uma viscosidade elevada durante
a fase de congelamento. Assim sendo, no congelamento de solues contendo
altas concentraes de crioprotetor (4 a 8M), esta se torna viscosa durante sua
passagem do estado lquido para o estado slido no estruturado. Para obter
vitrificao, deve-se aumentar as solues de crioproteo em 40% na rela-
o peso/volume. Em 1988, Trounson e Sjblom descreveram a obteno de
gestaes aps a transferncia de embries humanos criopreservados em altas
concentraes de DMSO (3,5 M) e sucrose (0,25 M), por dois a trs minutos,
com subsequente conservao em nitrognio lquido. O descongelamento foi
rpido na temperatura de 37C. A principal vantagem nessa metodologia seria
no requerer o uso da aparelhagem de congelamento, alm da agilidade em sua
execuo. A atividade biolgica celular pode ser conservada indefinidamente
em nitrognio lquido. Apesar de possveis reaes fotofsicas previsveis em
temperatura de -196C, experimentos executados em camundongos negam a
presena de danos genticos.

Indicaes da criopreservao de embries


O congelamento de embries tem como finalidade bsica conservar para
um ciclo seguinte os embries que no foram transferidos no ciclo a fresco de
FIV/IIE. Tal fato ocorre porque o nmero de embries superior ao aconselha-
do para uma nica transferncia. A criopreservao de embries possibilita to-
mar uma deciso adequada sobre o nmero de embries a ser transferido, con-
siderando vrios fatores, como idade da mulher, antecedentes pessoais (parto
prematuro, malformaes uterinas etc.), qualidade embrionria etc. Alm dis-
so, oferece ao casal a possibilidade de novo procedimento de FIV/IIE sem
necessidade de nova estimulao ovariana. Da mesma forma, pode-se realizar
o congelamento de todos os embries na situao de risco da SHO. A criopre-
servao de embries tambm muito til nos programas de doao de vulos
e embries, especialmente nos casos em que no se consegue sincronizar o
ciclo da doadora com o da receptora. Por outro lado, a doao de embries

83
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

realizada quase sempre com embries criopreservados excedentes que o casal


doador manteve congelado por determinado tempo, porm resolveu doar por
diversos motivos.

Eficincia do processo de criopreservao


de embries
Em geral, os fatores que influenciam a eficcia da transferncia de embries
a fresco (idade da paciente, qualidade e nmero de embries) tambm afetariam
as taxas de gestaes obtidas com embries descongelados. Acredita-se que
o congelamento de embries morfologicamente classificados como de melhor
qualidade poderia acarretar uma possibilidade de maior sucesso aps o processo
de descongelamento e transferncia embrionria. A distribuio equitativa entre
embries de mesma qualidade para transferncia a fresco, ou para o processo
de congelamento, teria influncia significativa nas taxas de gravidez de um
programa de criopreservao de embries. A proporo de ciclos de FIV/IIE
que necessitam de criocongelamento varia em funo do grau de estimulao
ovariana e da poltica de transferncia embrionria. O sucesso na transfern-
cia de embries criopreservados elevaria a eficcia final de um nico ciclo de
estimulao ovariana. Atualmente, trs esquemas hormonais so usados para a
transferncia de embries descongelados: ciclo natural, ciclo artificial com blo-
queio ovariano com anlogos de GnRH (GnRH-a) + associao hormonal com
estrgeno e progesterona, apenas associao hormonal iniciada no primeiro dia
do ciclo menstrual.
A literatura admite que no h diferenas significativas nas taxas de gravidez
quando os embries descongelados so transferidos em ciclos naturais ou naque-
les com reposio hormonal com ou sem ps-bloqueio ovariano com GnRH-a. O
sucesso da transferncia de embries descongelados significativamente maior na
populao cujas pacientes engravidaram na transferncia a fresco do que naquelas
que no obtiveram gestaes previamente. A incidncia de malformaes congnitas
maiores em torno de 1% nos recm-nascidos oriundos da transferncia de embri-
es criopreservados. Tal valor inferior aos relatados para os programas de FIV/IIE
com transferncia de embries a fresco. Geralmente, pode-se obter um acrscimo
sobre as taxas de gestao por puno a fresco de 5% a 15%. A criopreservao de
embries poder acarretar inmeros problemas de natureza tica, especialmente os
relacionados a situaes de morte, doena incapacitante de um dos integrantes do
casal, divrcio ou possveis desacordos quanto ao destino que pode ser dado aos
embries no utilizados com o decorrer do tempo.

84
Criopreservao de embries e gametas

Criopreservao de ocitos
A criopreservao de ocitos humanos uma metodologia em desenvolvi-
mento. Os primeiros sucessos com gestaes ps-descongelamento foram des-
critos em meados da dcada de 1980, porm at 1996 apenas dez casos foram
relatados com sucesso na literatura (mtodo de congelamento lento). Entretanto,
Kuleshova et al. (1999) descreveram a primeira gravidez com criopreservao
de vulos pelo mtodo de vitrificao. Desde essa ocasio, inmeros resultados
positivos de criopreservao de vulos por vitrificao e subsequente gravidez
foram descritos na literatura.

Indicaes
Por meio da quimioterapia, radioterapia ou mesmo transplante de medula, de-
terminadas situaes oncolgicas podem produzir resultados de cura em quase 90%
das ocasies. Uma vez superada a doena e em caso de criopreservao prvia de
ocitos, a paciente pode tentar engravidar pelas tcnicas de reproduo assistida.
Todos sabem que a quimioterapia especialmente com os agentes alquilantes possui
efeitos deletrios para o tecido ovariano. A criopreservao de ocitos tambm pode
ser til nas raras situaes em que no se obtiveram espermatozoides aps a cole-
ta de vulos. Visto que os resultados de gravidez com criopreservao de ocitos
humanos esto progressivamente aumentando, a criao de um banco de ocitos
facilitaria os programas de doao.
Por outro lado, a criopreservao de ocitos cria uma nova oportunidade para
adiar a maternidade em situaes em que o desejo reprodutivo no pode ser reali-
zado por diferentes razes. O congelamento de ocitos antes dos 35 anos evitaria o
efeito deletrio da idade sobre a qualidade oocitria.

Criopreservao do smen
O congelamento do smen uma tcnica antiga. Um dos maiores avanos nessa
rea foi a descoberta das propriedades crioprotetoras do glicerol. Em 1953, Sherman
e Bunger descreveram o primeiro caso de gravidez com esperma criopreservado.
Com o passar dos anos, vrias modificaes foram relatadas com a finalidade de
aumentar a taxa de recuperao do esperma criopreservado. Em 1963, introduziu-se
nitrognio lquido para o processo de estocagem. Atualmente, em bancos de esper-
ma, tornou-se obrigatrio o emprego de smen aps seis meses de criopreservao,
pela possibilidade da existncia no esperma do vrus da sndrome da imunodeficn-
cia adquirida (Sida).

85
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

Indicaes
Suspeita de dificuldade para colher a amostra no dia da puno folicular ovariana
ou da inseminao.
O homem no pode estar presente no dia da puno folicular ou inseminao.
Como amostra excedente aps coleta por aspirao do epiddimo ou bipsia
testicular.
Pacientes includos na lista de doao de vulos.
Preservao da fertilidade em homens antes da quimioterapia ou radioterapia.
Bancos de esperma para doao.

No Brasil, os bancos de esperma so permitidos. Os doadores de esperma re-


crutados devem apresentar histria clnica sem antecedentes familiares de doenas
genticas, boa qualidade espermtica e exames negativos para:
antgenos da hepatite B;
anticorpos anti-HIV 1 e 2;
clamdia;
anticorpos anti-herpesvrus;
sfilis;
anticorpos anti-hepatitie C;
gonorreia;
citomegalovrus.

Leituras suplementares
1. Abdelhafez FF, Desai N, Abou-Setta AM, et al. Slow freezing, vitrification and ultra-rapid freezing of
human embryos: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2010;22:209-22.
2. Gook DA, Edgar DH. Human oocyte cryopreservation. Human Reproduction Update. 2007;13:591-605.
3. Kuleshova L, Gianaroli L, Magli C, et al. Birth following vitrification of a small number of human
oocytes. Hum Reprod.1999:3077-9.
4. Kuwayama M, Vajta G, Ieda S, et al. Comparison of open and closed methods for vitrification of hu-
man embryos and the elimination of potential contamination. Reprod Biomed Online. 2005;11:608-14.
5. Rienzi L, Romano S, Albricci L, et al. Embryo development of fresh versus vitrified metaphase II
oocytes after IIE: a prospective randomized sibling-oocyte study. Hum Reprod. 2010;25:66-73.
6. Sherman JK, Bunger RG. Observations on preservation of human spermatozoa at low temperatures.
Proc Soc Exp Biol Med. 1953;82:686-8.

86
Criopreservao de embries e gametas

7. Schoolcraft WB, Keller JL, Schlenker T. Excellent embryo quality obtained from vitrified oocytes.
Reprod Biomed Online. 2009;19:820-3.
8. Trouson A, Mohr L, Human pregnancy following cryopreservation, thawing and transfer of an
eight-cell embryo. Nature.1983;305:707-9.
9. Vajta G, Nagy ZP, Cobo A, et al. Vitrification in assisted reproduction: myths, mistakes, disbeliefs
and confusion. Reprod Biomed Online. 2009;19:17-27.
10. Whittingham DG, Leibo SP, Mazur P. Survival of mouse embryos frozen to - 196C degrees and
-269C. Science.1972;178:411-4.

87
Captulo 10

Gestao mltipla e reproduo assistida

A presena de gestao mltipla (GM) durante o processo de fecundao natural


segue a clssica Lei de Hellin (1895), cuja incidncia de gestao gemelar seria prevista
para 1:80 partos, a tripla, de 1:802 (1:6.400 partos), e a qudrupla, de 1:803 (1:512.000
partos). Por outro lado, todos concordam que a aplicao das TRA elevou de forma
dramtica a frequncia de GM em todo o mundo, algo que Hellin no poderia imaginar.
Em muitos pases, cerca de 30% a 50% das gestaes gemelares provm dos tratamen-
tos de infertilidade. Na Blgica, essas teraputicas produziram GM nas seguintes pro-
pores: FIV e IIE em 66,7% dos casos, estimulao ovariana + inseminao intrauteri-
na em 23,7% dos casos e estimulao ovariana + coito programado em 9,6% dos casos.
Assim sendo, essa endemia de GM teria dois principais fatores etiolgicos:
o uso indiscriminado de agentes indutores da ovulao, sem um preciso controle
ultrassonogrfico do nmero de folculos produzidos. Isso relevante em tecnolo-
gia reprodutiva de baixa complexidade;
falta de critrios rigorosos quanto ao nmero de embries a ser transferido aps as
TRA (FIV, IIE, doao de vulos etc.).

Os agentes indutores da ovulao, quando associados ou no inseminao in-


trauterina sem controle da resposta ovariana (ultrassom), so frequentemente respon-
sveis pelos casos extremos de GM (sxtuplos, sptuplos ou ctuplos). As medidas
corretivas dessas complicaes seriam a obrigatoriedade do controle da estimulao
ovariana por ultrassonografia e, principalmente, a suspenso da administrao da
hCG nas situaes de risco para gestao mltipla.
Na Sucia, o processo de estimulao ovariana seguido da rotura folicular indu-
zida suspenso caso ocorra a formao de mais de dois folculos com um mnimo
de 16 mm de dimetro. Alm disso, sabe-se que o controle ultrassonogrfico do
processo de estimulao ovariana capaz de prever um risco de 5,1% de GM quan-
do apenas um folculo est presente, de 11,7% para dois folculos, 20% para trs
folculos e 50% para mais de trs folculos.

89
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

Os critrios que norteiam a escolha do nmero ideal de embries a ser transfe-


rido nas pacientes submetidas s TRA so controversos e variam em quase todo o
mundo, fato que no difere na Amrica Latina. Em 2007, o Registro Latino-Ame-
ricano relatou que 52,3% das transferncias embrionrias em pacientes com menos
de 35 anos so de trs ou mais embries (nmero elevado diante das evidncias
atuais de sucesso nessa faixa etria com transferncia de um ou dois embries).
Do ponto de vista prtico, o emprego dessa poltica faz com que 40% das crianas
nascidas e avaliadas pelo Registro Latino-Americano (2007) fossem produto de
partos mltiplos.
Em 2006, nos Estados Unidos (CDC, 2008) os dados evidenciaram que um total
de 43,3% das transferncias embrionrias foi de trs ou mais embries. Tal fato de-
terminou que 44% dos recm-nascidos foram provenientes de partos de GM.
Nesse momento, seria conveniente assinalar que todos os ndices de morbidade
e mortalidade materno-fetais esto aumentados nos caso de GM. A incidncia de
doenas maternas encontra-se elevada durante a gestao, com destaque para hiper-
tenso, diabetes gestacional, infeces urinrias, poli-hidrmnio, tromboembolismo
e anemia. A doena hipertensiva especfica da gravidez na gestao gemelar cinco
a dez vezes maior que na gravidez nica. A incidncia de diabetes gestacional se
associa ao nmero de fetos: na gestao nica, h incidncia de 3%, na gemelar,
de 5% a 8%, e na tripla, mais de 10%. No parto, evidencia-se maior frequncia de
descolamento prematuro de placenta, amniorrexe prematura, cesariana e hemorragia
ps-parto. Da mesma forma, no se deve esquecer as complicaes tardias, como
depresso e dificuldades econmicas, sociais e psicolgicas oriundas das gestaes
mltiplas, especialmente por parto prematuro. Por outro lado, na Europa se tem des-
crito aumento dos ndices de mortalidade materna para gestao mltipla em com-
parao com a nica (10,2 a 14,9 gestaes mltiplas versus 4,4 a 5,2 nicas por 100
mil prenhezes) e na Amrica Latina (77 gestaes mltiplas versus 43 nicas por
100 mil prenhezes).
A morbidade fetal est intimamente ligada prematuridade e ao baixo peso. Des-
creve-se maior incidncia de malformaes fetais nas gestaes mltiplas versus
nicas. Alm disso, as complicaes tardias podem ser graves, como paralisia ce-
rebral e retardo do desenvolvimento intelectual. Gmeos monocorinicos possuem
pior prognstico, entretanto em reproduo assistida sua proporo relativamente
baixa (3,7%) quando comparada da gestao gemelar natural (30%).
Em 1995, Yokoyama et al. descreveram o risco de sequelas neurolgicas em
recm-nascidos nicos como sendo de 1,4%, para os gemelares, de 3,7%, para os
trigmeos, de 8,7% e para os quadrigmeos, de 11,1% e a prevalncia de paralisia

90
Gestao mltipla e reproduo assistida

cerebral (por 1.000 crianas/primeiro ano de vida) como sendo para gestao nica
de 2,3 (IC 95%; 2,1-2,5), para a gestao gemelar de 12,6 (IC 95%; 9,7-16,1) e para
a gestao tripla de 44,8 (IC 95%; 16,6-95).
Por outro lado, o gasto no tratamento dos recm-nascidos provenientes de gesta-
o mltipla assustador. No Brasil, um gasto de aproximadamente 70 mil dlares
no ser raro no seguimento de uma gestao gemelar extrema (peso abaixo de 1.000
g) com discretas complicaes at sua alta, geralmente em torno de 120 dias. Tais
fatos tornam a incidncia elevada de gestaes mltiplas um problema grave, mere-
cendo o desenvolvimento urgente de medidas preventivas para sua reduo.
A poltica de preveno das gestaes mltiplas em reproduo assistida deve-se
basear nos seguintes pontos:
informao prvia aos casais dos riscos da gestao mltipla;
identificao de fatores de risco;
controle da poliovulao;
melhoria constante na qualidade e seleo embrionria;
desenvolvimento de programas eficientes de criopreservao de embries;
aumento do nmero de transferncia embrionria nica em populaes selecionadas;
reduo do nmero de embries transferidos em geral.

Em linhas gerais, os casais submetidas s TRA devem ser alertados para os


riscos, pois no Brasil aproximadamente 10% das pacientes possuem alguma pre-
ocupao quanto possibilidade de ocorrer gestao mltipla. A identificao dos
fatores de risco para gestao mltipla deve ser obrigatria. Dentre os mais impor-
tantes, destacam-se a idade da paciente e o fato de possuir gestao anterior. No
h dvida de que a idade da mulher ( 35 anos) est diretamente relacionada sua
capacidade de engravidar, assim como a seu potencial para obter gestao mltipla
(trs vezes maior chance de gestao mltipla). A gestao anterior aumenta (1,8
vez) o risco de GM.
Em reproduo assistida de baixa complexidade, o controle da poliovulao
cancelando-se os ciclos com desenvolvimento de mais de dois folculos de 16 mm
ou mais poderia ser uma conduta eficaz. Por outro lado, a melhoria na qualidade
embrionria, assim como a capacidade de selecionar os embries com maior poder
de implantao, deve ser um objetivo constante dos centros que realizam TRA. Alm
disso, o desenvolvimento e manuteno de um programa eficiente de criopreserva-
o de embries so uma medida obrigatria, pois o sucesso com os embries exce-
dentes faz com que qualquer poltica na reduo do nmero de embries transferidos

91
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

no afete de forma significativa os resultados gerais. Assim sendo, espera-se, no


mnimo, uma taxa de 20% de gestao em evoluo por transferncia de embries
criopreservados, especialmente nas pacientes com 37 anos de idade ou mais.
O desenvolvimento de programas de transferncia embrionria nica funda-
mental para reduzir a incidncia de gestaes mltiplas. Nos ltimos cinco anos, os
pases nrdicos apresentaram uma poltica clara, executando transferncia de apenas
um embrio em mais de 80% das pacientes que utilizam TRA, e afirmaram que essa
populao que realizou seu primeiro ciclo de FIV/IIE teve reduo nos ndices de
gravidez clnica em evoluo quando se transferiram um embrio versus dois em-
bries. Contudo, no grupo com transferncia de um espermatozoide, mais embries
foram criopreservados. O risco absoluto de reduo de gravidez clnica em evoluo
foi de 13%.
Os resultados do registro nacional dos pases nrdicos (Noruega, Sucia, Fin-
lndia e Dinamarca) demonstraram que a aplicao de programas de transferncia
nica de embries abaixo de 30% do total das transferncias no afeta significativa-
mente os ndices de gestao mltipla. Assim sendo, na Sucia, em 2003, quando as
transferncias de embrio nica ultrapassaram 50% dos casos, realmente se obser-
vou queda significativa das taxas de gestao mltipla (11,3%). Seguindo a mesma
linha de pensamento, seria importante definir o objetivo principal a ser atingido
com as medidas de preveno da gestao mltipla. No estado atual dos conheci-
mentos, terminar o ano com menos de 20% de partos gemelares seria uma excelente
meta e, alm disso, descartar definitivamente a presena de gestao trigemelar ou
de maior ordem.
Entretanto, com essa meta cumprida (menos de 20% de partos gemelares),
haveria um total de 100 partos, pelo menos 19 gestaes gemelares (obtendo-se
38 recm-nascidos de gestaes mltiplas) e, consequentemente, 81 gestaes
nicas. A taxa de recm-nascidos oriundos de parto por gestao mltipla seria
38 dividido por 119, ou seja, 31,9% dos recm-nascidos seriam provenientes de
gestao mltipla. Tal ndice ainda seria altssimo quando comparado com os
quase 4% a 6% das gestaes naturais. Finalmente, considerando o estado atual
das TRA, pode-se concluir que sua principal complicao, que a gestao ml-
tipla, no foi sequer diminuda em um nvel aceitvel, sem prejudicar os ndices
atuais de gestao.
No Brasil, projetos de lei com caractersticas radicais que tramitam no Senado e
Cmara Federal visam a proibir a criopreservao de embries e permitir a fertiliza-
o de apenas trs vulos, obrigando a transferncia embrionria de todos os embri-
es formados. Tais projetos tm a finalidade apenas de aceitar concepes filosficas
e/ou religiosas que atribuem aos embries o estado de ser humano, porm no iro

92
Gestao mltipla e reproduo assistida

acrescentar nenhum fato positivo estratgia de reduo das gestaes mltiplas, e,


sim, dificultar a possibilidade de as pacientes infrteis atingirem seu objetivo prin-
cipal que a gravidez.

Leituras suplementares
1. Callahan TL, Hall JE, Ettner SL, et al. The economic impact of multiple-gestation pregnan-
cies and the contribution of assisted-reproduction techniques to their incidence. N Engl J Med.
1994;331:244-9.
2. CDC American Society for Reproductive Medicine, Society for Assisted Reproductive Technol-
ogy, 2006. Assisted reproductive technology success rates: national summary and fertility clinic
reports. Atlanta: U.S. Department of Health and Human Services for Disease Control and Prevention
November 2008.
3. Devreker F, Pogonici E, De Maertelaer V, et al. Selection of good embryos for transfer depends
on embryo cohort size: implications for the mild ovarian stimulation debate. Hum Reprod.
1999;14:3002-8.
4. Ericson A, Klln B. Congenital malformations in infants born after IVF: a population-based study.
Hum Reprod. 2001;16:504-9.
5. Gerris J, De Neubourg D, Mangelschots K, et al. Elective single day 3 embryo transfer halves the
twinning rate without decrease in the ongoing pregnancy rate of an IVF/IIE programme. Human
Reprod. 2002;17:2626-31.
6. Gleicher N, Barad D. Twin pregnancy, contrary to consensus, is a desirable outcome in infertility.
Fertil Steril. 2009;91:2426-31. Epub 2008 Apr 25.
7. Lukassen HGM, Braat DD, Wetzels AMM, et al. Two cycles with single embryo transfer versus one
cycle with double embryo transfer: a randomized controlled trial. Hum Reprod. 2005;20:702-8.
8. Ombelet W, De Sutter P, Van der Elst J, et al. Multiple gestation and infertility treatment:
registration, reflection and reaction the Belgian project. Human Reproduction Update.
2005;11:3-14.
9. Pharoah PO, Cooke T. Cerebral palsy and multiple births. Arquives of Disease in Childhood Fetal
and Neonatal Edition. 1996;75:F174-177.
10. Registro Latinoamericano de Reproduccin Asistida. Santiago Chile (2007) RED LARA Red Lati-
noamericana de Reproduccin Asistida. Disponvel em: www.redlara.com.
11. Senat MV, Ancel PY, Bouvier-Colle MH, et al. How does multiple pregnancy affect maternal mor-
tality and morbidity? Clin Obstet Gynecol. 1998;41:78-83.
12. Strandell A, Bergh C, Lundin K. Selection of patients suitable for one-embryo transfer may re-
duce the rate of multiple births by half without impairment of overall birth rates. Hum Reprod.
2000;12:2520-5.
13. Templeton A, Morris JK. Reducing the risk of multiple births by transfer of two embryos after in
vitro fertilization. N Engl J Med. 1998;339:573-7.
14. Tur R, Barri PN, Coroleu B, et al. Risk factors for high-order multiple implantation after ovarian
stimulation with gonadotrophins: evidence from a large series of 1,878 consecutive pregnancies in a
single centre. Hum Reprod. 2001;16:2124-9.

93
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

15. Van Montfoort APA, Fiddelers AAA, Janssen JM, et al. In unselected patients, elective single em-
bryo transfer prevents all multiples, but results in significantly lower pregnancy compared with
double embryo transfer: a randomized controlled trial. Hum Reprod. 2006;21:338-43.
16. Yokoyama Y, Shimizu T, Hayakawa K. Prevalence of cerebral palsy in twins, triplets and quadru-
plets. Int J Epidemiol.1995;24:943-8.

94
Captulo 11

Preservao da fertilidade em pacientes


com cncer de mama

A preservao da fertilidade seria indicada a mulheres em fase reprodutiva com


diagnstico de cncer de mama, desde que o prognstico da doena no fosse afe-
tado pela ocorrncia de gravidez. Aproximadamente 10% das mulheres com cncer
de mama acabam engravidando aps o tratamento. Atualmente, os dados existentes
corroboram a hiptese de que a gestao no parece afetar de forma negativa o
prognstico de uma paciente tratada por cncer de mama. Em 2007, os nveis de
sobrevida para o cncer de mama aos cinco e dez anos foram melhores em mulheres
australianas que conceberam em relao a seus controles. Prognsticos iguais ou
superiores aos controles tambm foram obtidos em outras populaes. Sankila et
al. (1994) descreveram esse efeito benfico como uma marca de identificao de
pacientes com melhor prognstico para o cncer de mama. Por outro lado, apesar
do nmero insuficiente de informaes sobre o acompanhamento de crianas nas-
cidas aps a exposio dos ovrios aos agentes quimioterpicos, efeitos adversos
especficos no foram descritos at o momento, at mesmo quando se utilizaram tais
frmacos durante a gestao.
Cerca de 25% das pacientes em idade frtil aps o tratamento de cncer de mama
demonstraram interesse em conhecer suas reais chances de engravidar, especialmen-
te se uma prenhez poderia agravar seu quadro clnico. Na verdade, a possibilidade
de engravidar naturalmente est intimamente correlacionada ao impacto da quimio-
terapia sobre o ovrio. As alteraes ovarianas so maiores quando se empregam
agentes alquilantes, como a ciclosfosfamida, na quimioterapia. Os efeitos quimiote-
rpicos ocasionam disfunes menstruais (amenorreia permanente ou parcial, irre-
gularidades menstruais) em razo de alteraes definitivas ou transitrias nas clu-
las dos folculos primordiais. Na literatura, no h dados suficientes para analisar a
funo reprodutiva diante dos diferentes esquemas de uso dos agentes quimioter-
picos. Ao mesmo tempo, so escassas as informaes sobre a anlise dos testes de
avaliao da reserva ovariana (FSH, hormnio antimlleriano, inibina B, contagem

95
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

de folculos antrais) em pacientes submetidas a diversos modelos quimioterpicos.


De um total de 2.539 pacientes australianas aps o tratamento do cncer de mama,
aproximadamente 5% (n = 123) obtiveram uma gestao at a data de fechamento
da anlise (12 anos) e, dessas, 56% pacientes obtiveram uma concepo natural com
o nascimento de uma criana de termo. A incidncia de aborto natural ou provocado
nessa populao foi alta. Por outro lado, a incidncia de tratamento quimioterpico
nessa populao foi de 41%.
A determinao de um tempo mnimo para que uma mulher pense em engravidar
aps o tratamento do cncer assunto controvertido. Na literatura, o nmero de ca-
sos no elevado, fazendo com que os estudos tenham um poder estatstico limitado.
Entretanto, a maioria das investigaes mostra que no h um impacto desfavorvel
da gravidez sobre o prognstico do cncer de mama. Deve-se considerar, porm, o
vis de seleo da me saudvel, ou seja, as mulheres que ficam grvidas aps o
cncer so aquelas que teriam melhor prognstico de qualquer maneira. Mulheres
com mau prognstico e aquelas com mutaes genticas que elevam o risco de cn-
cer na prole so, naturalmente, menos propensas a engravidar. Geralmente, mulheres
com cncer de mama so aconselhadas a esperar pelo menos dois anos aps o trata-
mento para pensar em engravidar. A espera de dois anos muito mais uma sugesto
para que se possam detectar casos com recidivas precoces do que uma determinao
baseada em evidncias. Ives et al. (2007) realizaram um estudo populacional na
Austrlia e identificaram 2.539 mulheres com menos de 45 anos com diagnstico
confirmado de cncer de mama. Destas, 123 engravidaram aps o diagnstico, com
um total de 175 gravidezes. Metade das mulheres (n = 62) engravidou dentro dos pri-
meiros dois anos do diagnstico e os resultados observados permitiram aos autores
questionar a necessidade de se esperar dois anos para a gravidez; a recomendao
seria vlida para as mulheres ainda em tratamento, ou com doena sistmica, no
momento do diagnstico. Porm, em mulheres com doena localizada, a concepo
precoce, seis meses aps o trmino do tratamento, no parece influir negativamente
no prognstico do cncer.
O tempo decorrido entre o diagnstico do cncer de mama e o incio da qui-
mioterapia pode ser motivo de preocupao para as pacientes que desejem adotar
mtodos de preservao da fertilidade e, para isso, devem ser submetidas estimu-
lao farmacolgica dos ovrios para coleta de ocitos. Entretanto, as mulheres que
so encaminhadas rapidamente a um centro de reproduo humana no retardam
de modo significativo o incio do tratamento oncolgico. Recentemente, Baynosa
et al. (2009) registraram que o tempo mdio entre o diagnstico e a quimioterapia
para pacientes jovens com cncer de mama que no se submeteram estimulao
ovariana para coleta de ocitos de 67 dias (27-144), enquanto o tempo mdio

96
Preservao da fertilidade em pacientes com cncer de mama

para aquelas com terapia quimioterpica de 71 dias (45-161). Por outro lado, o
tempo mdio entre a cirurgia definitiva e o incio da quimioterapia foi semelhante
nos dois grupos de pacientes: no grupo sem coleta (29 dias; 12-120) e com coleta
oocitria (30 dias; 14-100), respectivamente. Observa-se que a estimulao ovariana
para coleta de ocitos no retarda de modo significativo o incio da quimoterapia. O
tempo mdio necessrio para um ciclo de estimulao ovariana de 9 a 14 dias; em
mulheres aps cirurgia para cncer de mama, Madrigrano et al. (2007) verificaram
um tempo mdio de estimulao farmacolgica de 11,5 dias, o que no difere do
tempo de estimulao em pacientes infrteis que se submeteram FIV. Caso seja
necessrio, pode-se iniciar a estimulao ovariana at mesmo na fase ltea, sem ne-
cessidade de se esperar o perodo menstrual seguinte, o que diminuiria ainda mais o
intervalo de tempo entre o procedimento e a quimioterapia. Por outro lado, a anlise
de 2.594 pacientes que receberam coadjuvante quimioterapia para os estgios I e II
do cncer de mama mostrou que at 12 semanas aps a cirurgia definitiva as taxas de
sobrevida e sobrevida livre de recorrncia da doena foram idnticas em grupos com
incio inferior a quatro semanas, de quatro a oito semanas e de oito a 12 semanas.
Dessa forma, a estimulao ovariana para criopreservao de ocitos ou de embries
no retarda de modo significativo o incio da quimioterapia e, portanto, no altera o
prognstico da doena, desde que a paciente seja encaminhada precocemente a um
programa de preservao da fertilidade.
A supresso da atividade ovariana, por induzir um estado de quiescncia celu-
lar, foi considerada um fator potencialmente protetor dos efeitos txicos gonadais
produzidos pelos quimioterpicos. Os contraceptivos orais empregados com a fi-
nalidade de bloquear o processo ovulatrio no se mostraram eficientes, provavel-
mente porque o efeito supressor deles no promove o bloqueio completo do eixo
hipotlamo-hipofisrio, havendo recrutamento de folculos nos ovrios, mas sem
dominncia folicular. Postula-se, ainda, que inibidores da apoptose celular pode-
riam ser utilizados como recurso para diminuir a apoptose induzida pela quimiote-
rapia e proteger a paciente de falncia ovariana prematura. Como muitos agentes
quimioterpicos atuam por meio de apoptose no tumor, ulteriores estudos ainda so
necessrios para estabelecer a efetividade dos inibidores apoptticos para preservar
a fertilidade e assegurar que as taxas de cura do cncer no sero comprometidas.
O mtodo de proteo mais estudado contra os efeitos gonadotxicos da quimio-
terapia o emprego dos GnRH-a. O grupo de Blumenfeld foi responsvel por in-
vestigaes que sugeriram possvel proteo dos GnRH-a aos efeitos txicos da
quimioterapia, mostrando que o dano gonadal pode ser minimizado ou prevenido
durante a terapia citotxica por meio da supresso da funo ovariana promovida
pelos anlogos. Alm disso, GnRH-a capaz de levar diminuio na irrigao
sangunea dos ovrios, dificultando a distribuio dos frmacos quimioterpicas

97
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

nas gnadas. Entretanto, Oehninger (2005) advertiu que, em razo dos benefcios,
por os efeitos em longo prazo e mecanismos putativos da ao dos anlogos do
GnRH administrados no estarem claramente elucidados, s podem ser conside-
rados como parte de uma pesquisa prospectiva e sob protocolos aprovados pelo
comit de tica. Oktay e Snmezer (2009) igualmente questionam a eficincia da
proteo conferida pelos GnRH-a. Embora ainda haja controvrsias, h estudos
prospectivos e aleatrios que mostram a eficcia da proteo dos agonistas sobre a
funo ovariana, recomendando sua utilizao concomitante quimioterapia. Uma
recente metanlise evidenciou benefcios do emprego dos GnRH-a concomitante-
mente quimioterapia. No havendo indcios de que os GnRH-a tm efeitos adver-
sos sobre o prognstico do cncer de mama, seu emprego durante a quimioterapia
justificado e pode ser recomendado.
A maioria dos cnceres de mama expressa receptores para estrognios, fato que
poderia causar preocupao no sentido de a estimulao ovariana promover efeito
negativo sobre o cncer em razo dos nveis suprafisiolgicos de estradiol conse-
quentes ao desenvolvimento folicular mltiplo. Entretanto, deve-se considerar que
o tempo em que a paciente fica exposta ao estradiol relativamente curto, pois a
estimulao requer um perodo que no ultrapassa dez a 14 dias; alm disso, em
pacientes com cncer de mama, utilizam-se protocolos de estimulao ovariana es-
pecficos nos quais os nveis de estradiol so comparveis aos obtidos em um ciclo
natural. No h indcios de que a estimulao ovariana empregada para coleta ooci-
tria, utilizando-se esquemas apropriados, agrave o prognstico do cncer de mama,
e tal fato no se deve constituir em contraindicao a mulheres jovens com doena
inicial que desejam preservar a fertilidade.
Para obter ocitos ou embries para criopreservao, torna-se necessria a esti-
mulao farmacolgica dos ovrios. Uma preocupao que poderia surgir refere-se
s altas concentraes de estradiol decorrentes do desenvolvimento folicular ml-
tiplo, mormente em pacientes com tumores positivos para receptores estrognicos.
Sendo assim, empregam-se protocolos de estimulao ovariana especficos para
pacientes com cncer de mama. Para minimizar os possveis riscos, a estimulao
ovariana nessas mulheres feita com esquemas nos quais as gonadotrofinas se as-
sociam a agentes que diminuem as concentraes de estrognios, como tamoxifeno
e IA. Tais inibidores so de primeira escolha, pois levam a nveis de estradiol mais
baixos quando comparados ao tamoxifeno. Dessa forma, os IA so os principais
frmacos coadjuvantes na estimulao ovariana em mulheres com cncer de mama,
especialmente o letrozol, que tem o efeito de potencializar a resposta ovariana, di-
minuindo significativamente os nveis de estradiol. O letrozol deve ser empregado
concomitantemente s gonadotrofinas, na dose de 5 mg diria, por via oral, at o dia
da maturao folicular final, realizada por meio da administrao da hCG. Trs dias

98
Preservao da fertilidade em pacientes com cncer de mama

aps a coleta oocitria, os nveis de estradiol so reavaliados e o letrozol pode ser


reintroduzido se a determinao hormonal mostrar-se superior a 250 pg/ml.
A criopreservao de embries aceita como uma tcnica-padro para preser-
var a fertilidade em pacientes com risco de leso gonadal. Dessa forma, pacientes
submetidas ao tratamento do cncer de mama poderiam congelar embries e us-los
no futuro. O nvel de sobrevida dos embries descongelados varia de 40% a 90%,
sendo as taxas de implantao variveis de 8% a 30%. Dados recentes estimam que
as taxas de nascidos vivos por transferncia de embries criopreservados poderiam
ser superiores a 29%. Obrigatoriamente, cinco itens devem ser analisados sempre
que ocorrer indicao da criopreservao de embries:
O processo de estimulao ovariana com coleta de ocitos e formao de embries
varia entre trs e quatro semanas. A princpio, esse seria o tempo de atraso para o
incio da quimioterapia. Deve-se discutir com o oncologista, caso a caso, esse ponto.
A paciente no possui um parceiro. Deve-se verificar se no h empecilhos de
ordem legal ou tica para o uso do banco de esperma.
Deve-se discutir os riscos da estimulao ovariana com elevao dos estrgenos
em pacientes com tumores hormnio-dependentes.
Deve-se esclarecer s pacientes portadoras de mutao nos genes BCRA1 ou BRCA2
o risco estimado de 50% para transmitir essas mutaes para os descendentes.
Sempre se deve redigir um consentimento informado indicando o destino dos em-
bries criopreservados, nas situaes em que a paciente poderia desistir do uso
futuro deles ou morte por qualquer causa.

A criopreservao de ocitos a opo prefervel para as pacientes sem parceiro,


entretanto essa tecnologia ainda considerada experimental. Apesar de os ocitos serem
extremamente sensveis ao processo de criopreservao (leses no fuso meitico, nos
grnulos corticais etc.), nos ltimos anos os resultados tm sido animadores com o m-
todo de vitrificao. Assim sendo, comparaes entre ocitos vitrificados com ocitos
frescos foram semelhantes com relao a fertilizao (76,3% versus 82,2%), qualidade
embrionria no dia 3 (80,8% versus 80,5%) e qualidade dos blastocistos (81,1% versus
70%). Rienzi et al. (2010) referiram idntica qualidade embrionria no dia 2 com oci-
tos vitrificados (51,6%) versus ocitos frescos (52%) submetidos ao processo de IIE e,
alm disso, obtiveram uma gestao em evoluo para cada dez ocitos descongelados.
Entretanto, para criopreservar ocitos maduros, necessria estimulao ovariana que,
habitualmente, requer trs a quatro semanas, fato que deve ser julgado com a necessida-
de do incio da quimioterapia. Alm disso, no se pode evitar a transmisso das mutaes
dos genes de risco para o cncer de mama. Por outro lado, nas pacientes com sndrome
dos ovrios policsticos, uma coleta de ocitos imaturos, com subsequente maturao in

99
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

vitro e criopreservao, seria uma abordagem futura. Nesse caso, no haveria o processo
de estimulao ovariana, mas os resultados em termos de gestao ainda so limitados
em pacientes oncolgicas, embora as perspectivas futuras sejam animadoras.
A criopreservao do tecido ovariano considerada uma tcnica experimen-
tal e com risco cirrgico pertinente ao procedimento executado. Habitualmente,
o tecido ovariano retirado por laparotomia ou laparoscopia, por meio de bipsia
ou at mesmo com uma parcial ooforectomia, sendo os fragmentos teciduais ova-
rianos criopreservados para transplante aps a remisso do quadro oncolgico. As
vantagens da criopreservao do tecido ovariano seriam as seguintes: h retirada
imediata sem necessidade de estimulao ovariana; no retarda a quimioterapia;
no necessita de parceiro; o tecido ovariano poderia assumir a produo hormonal,
no caso de sucesso do material transplantado. Por outro lado, o crtex ovariano
menos sensvel ao processo de criopreservao e os ocitos esto dentro de folcu-
los primordiais no estgio de diploteno da prfase da primeira diviso meitica que
apresenta metabolismo baixo. Trabalhos empregando o autotransplante (ortotpico
ou heterotpico) tm sido documentados na literatura. No transplante ortotpico,
as tiras de tecido ovariano tm sido fixadas na fossa ovariana ou na regio de um
ovrio no funcional. No transplante heterotpico, o tecido ovariano enxertado na
parede abdominal ou no antebrao. Hoje est descrito na literatura o nascimento de
cinco crianas por autotransplante ortotpico de tecido ovariano. Entretanto, em al-
guns desses casos, ainda h controvrsias sobre a origem do ocitos que geraram a
gravidez, se do tecido transplantado ou do tecido ovariano residual. Uma discusso
pertinente sobre os riscos do transplante de tecido ovariano seria a possibilidade
terica do reimplante de clulas cncerosas do tumor primrio (micrometstases).
Nas pacientes com mutaes para os genes BRCA1 ou BRCA2, no se pode evitar
sua transmisso aos descendentes.
Nas ltimas dcadas, grandes avanos foram obtidos na teraputica dos diversos
tipos de cncer, levando significativa melhora nas chances de sobrevida. Entretan-
to, uma das maiores complicaes das modalidades teraputicas a perda da funo
das gnadas (testculos e ovrios) e a consequente infertilidade. Esses efeitos podem
ser transitrios ou permanentes, dependendo da variabilidade individual. De fato, a
gravidade do dano reprodutivo depende do tipo de quimioterapia ou radioterapia, do
protocolo de tratamento, da idade e do gnero dos pacientes.
Embora a futura fertilidade das pacientes esteja comumente em posio muito baixa
na lista de prioridades (parmetros de qualidade de vida) durante o perodo do tratamen-
to oncolgico, a infertilidade surge como uma importante questo depois de atingido o
critrio de cura. Uma vez que difcil predizer quem ir sobreviver ou tornar-se infrtil
aps o tratamento anticncer, a preservao da fertilidade uma preocupao frequente
para aquelas pacientes que ainda no iniciaram ou mesmo no completaram suas famlias.

100
Preservao da fertilidade em pacientes com cncer de mama

Preservar a fertilidade em pacientes com cncer requer coordenao de esforos e


ateno, alm de agilidade na execuo dos procedimentos. De fato, o tempo fator
primordial. Se, por um lado, na maioria dos casos, o incio da teraputica inviabilizar
as tentativas de preservar a fertilidade, ressalte-se igualmente que grandes atrasos na
instituio teraputica para preservar o material germinativo podero significar preju-
zos no tratamento oncolgico. Soma-se a isso o fato de inexistir no Brasil um progra-
ma especificamente destinado a preservar a fertilidade, impossibilitando que mdicos
oncologistas ou mesmo pacientes tenham uma referncia para onde encaminhar ou
recorrer. As poucas iniciativas existentes tm caractersticas dispersas, no disponi-
bilizando a rapidez necessria que permita a aplicao das tcnicas de conservao
da fertilidade em tempo hbil. Uma ideia seria a Febrasgo comandar um sistema de
preservao da fertilidade (semelhante ao de doao de rgos) constitudo por cen-
tros de reproduo humana que queiram participar e que ofereceriam um determinado
nmero de procedimentos gratuitos de preservao da fertilidade segundo suas possi-
bilidades para hospitais cujas pacientes estejam envolvidas no tratamento oncolgico.

Leituras suplementares
1. Azim AA, Costantini-Ferrando M, Oktay K. Safety of fertility preservation by ovarian stimulation
with letrozole and gonadotropins in patients with breast cancer: a prospective controlled study. J
Clin Oncol. 2008;26:2630-5.
2. Badawy A, Elnashar A, El-Ashry M, et al. Gonadotropin-releasing hormone agonists for prevention of
chemotherapy-induced ovarian damage: prospective randomized study. Fertil Steril. 2009;91:694-7.
3. Baynosa J, Westphal LM, Madrigrano A, et al. Timing of breast cancer treatments with oocyte re-
trieval and embryo cryopreservation. J Am Coll Surg. 2009;209:603-7.
4. Clowse ME, Behera MA, Anders CK, et al. Ovarian preservation by GnRH agonists during chemo-
therapy: a meta-analysis. J Womens Health. 2009;18:311-9.
5. Cobo A, Kuwayama M, Prez S, et al. Comparison of concomitant outcome achieved with fresh and
cryopreserved donor oocytes vitrified by the Cryotop method. Fertil Steril. 2008;89:1657-64.
6. Hickey M, Peate M, Saunders CM, et al. Breast cancer in young women and its impact on reproduc-
tive function. Hum Reprod Update. 2009;15:323-39.
7. Ives A, Saunders C, Bulsara M, et al. Pregnancy after breast cancer: population based study. BMJ.
2007;334:166-7.
8. Kroman N, Jensen MB, Wohlfahrt J, et al. Pregnancy after treatment of breast cancer A population-
based study on behalf of Danish Breast Cancer Cooperative Group. Acta Oncol. 2008;47:545-9.
9. Largillier R, Savignoni A, Gligorov J, et al. Prognosis role of pregnancy occurring before or after
treatment of early breast cancer patients aged < 35 years. Cancer. 2009;115:5155-65.
10. Madrigrano A, Westphal L, Wapnir I. Egg retrieval with cryopreservation does not delay breast
cancer treatment. Am J Surg. 2007;194:477-81.
11. Oehninger S. Strategies for fertility preservation in female and male cancer survivors. J Soc Gynecol
Investig. 2005;12:222-31.

101
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

12. Oktay K, Snmezer M. Questioning GnRH analogs for gonadal protection in cancer patients. Fertil
Steril. 2009;92:e32.
13. Oktay K, Buyuk E, Libertella N, et al. Fertility preservation in breast cancer patients: a prospective
controlled comparison of ovarian stimulation with tamoxifen and letrozole for embryo cryopreser-
vation. J Clin Oncol. 2005;23:4347-53.
14. Rienzi L, Romano S, Albricci L, et al. Embryo development of fresh versus vitrified metaphase II
oocytes after IIE: a prospective randomized sibling-oocyte study. Human Reprod. 2010;25:66-73.
15. Sankila R, Heinavaara S, Hakulinen T. Survival of breast cancer patients after subsequent term
pregnancy: healthy mother effect. Am J Obstet Gynecol. 1994;170:818-23.
16. von Wolff M, Thaler CJ, Frambach T, et al. Ovarian stimulation to cryopreserve fertilized oocytes in
cancer patients can be started in the luteal phase. Fertil Steril. 2009;92:1360-5.
17. Yang D, Brown SE, Nguyen K, et al. Live birth after the transfer of human embryos developed from
cryopreserved oocytes harvested before cancer treatment. Fertil Steril. 2007;87:1469.

102
Captulo 12

tica em reproduo assistida

Em conseqncia do desenvolvimento da tcnica de fertilizao in vitro (FIV)


com posterior transferncia de embries (Steptoe e Edwards, 1978), a comunidade
mdica tornou-se capaz de intervir no processo reprodutivo humano. Tal fato, asso-
ciado com a tremenda diversidade religiosa, filosfica e mdica fazem da reproduo
assistida uma rea polmica, em que as reflexes legais e ticas, ainda so pouco
definidas pelas diversas sociedades. A velocidade do aparecimento de novos conhe-
cimentos cientficos nessa rea rpida, agravando o estabelecimento de normas ou
legislaes perenes. No Brasil, as tcnicas de Reproduo Assistida foram inicial-
mente regulamentadas pelas normas ticas definidas pela resoluo do Conselho Fe-
deral de Medicina de novembro de 1992 (resoluo CFM n 1358/1992) e pelo novo
Cdigo de tica Mdica (resoluo CFM n 1931/2009). Em dezembro de 2010,
as resolues do CFM foram atualizadas e passaram a regulamentar as atividades
dos centros de reproduo humana existentes no Brasil. No h lei especfica sobre
o tema. Na Amrica-Latina, muitos pases no possuem sequer manifestaes da
sociedade mdica, que dir de legislaes. Tal situao no ideal, pois os especia-
listas nessa rea, no sabem como proceder, pois ignoram a opinio da comunidade
quanto aos diferentes aspectos ticos das tcnicas de reproduo assistida.

Necessidade de vnculo matrimonial para ter


acesso s tcnicas de reproduo assistida
Em geral, aceita-se o casamento como a instituio que melhor representa a fam-
lia. Entretanto, deve-se reconhecer que o casamento no se constitui em aval para es-
tabilidade, ou perfeio, no suporte ao desenvolvimento de uma criana. At porque,
na Amrica-Latina muito frequente o nascimento de crianas fora do casamento,
fato que no exclui a existncia de uma famlia. Assim sendo, deve-se distinguir
entre famlia e casamento. No existem normas legais que evitem a sexualidade fora
do casamento, assim como que impeam mulheres solteiras de terem filhos. O que
a lei regula a natureza civil da descendncia, ou seja, se ocorreu dentro ou fora do
casamento. O ltimo aspecto sempre motivo de discusses. A natureza civil de um

103
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

casal que solicita a assistncia mdica por problemas de infertilidade no uma con-
dio exigida para a aplicao das tcnicas de reproduo assistida. Exigir o vnculo
matrimonial para os casais que necessitam do uso dessa metodologia uma discri-
minao inaceitvel. Entretanto, na Austria, Egito, Japo, Coria, Libano, Singapura
e Africa do Sul, o atestado de casamento necessrio para a realizao das tcnicas
de reproduo assistida. Na maioria dos grupos que trabalham com as tcnicas de
reproduo assistida existe uma certa concordncia de que as tcnicas de reproduo
assistida no deveriam ser uma alternativa para substituir a reproduo natural (ato
sexual). As tcnicas de reproduo assistida so aceitas em casais heterossexuais
infrteis (um ano mantendo atividade sexual sem medida anticoncepcional) que por
razes fsicas ficam impedidos de manter relaes sexuais (doena neurolgica no
homem, como uma paraplegia) e em casais heterossexuais, para a resoluo das
diversas causas de infertilidade. No Brasil, a nova resoluo do CFM prev a possi-
bilidade de reproduo assistida inclusive em relacionamentos homoafetivos.

Doao de gametas
A doao de gametas est indicada nos casais infrteis em que um ou ambos os
membros no possuem gametas, ou no caso de que um deles possua uma doena ge-
ntica que poder ser transmitida com alta freqncia para seus descendentes. Sabe-se
que a paternidade, a maternidade, e a famlia, podem ser estabelecidas sem a presena
de nenhum vnculo gentico. Um ponto de discusso a manuteno do princpio do
anonimato. No Brasil, a Resoluo n 1.957 de dezembro de 2010 do Conselho Fe-
deral de Medicina, mantm a regra de que a doao no dever ter carter comercial,
e a identidade dos doadores mantida em segredo. Uma anlise desta regulamentao
revela que do ponto vista tico, o fundamental seria a preservao do anonimato entre
receptores e doadores. Tal conduta, evitaria o aparecimento no futuro de complexas
situaes emocionais, e legais, do relacionamento receptor-doador, com repercusses
tambm no desenvolvimento das crianas geradas por esses procedimentos. Assim
sendo, alguns especialistas acreditam que a manuteno do anonimato torna poss-
vel para os pais influenciar sua prpria identidade nos filhos. Entretanto, outros afir-
mam que aqueles com desconhecimento da sua origem gentica poderiam apresentar
incompleta percepo da sua identidade, e srios problemas psicolgicos. Segundo
Wood (1994), isso muito difcil de ser provado. Por outro lado, em diversos pases,
onde o anonimato dos doadores no obrigatrio, persistem dvidas, quanto revelar
ou no, a origem gentica das crianas. Na Austrlia, Munro et al. (1992) avaliaram 36
casais, e as crianas provenientes de um programa de doao de ocitos, verificando
que 37.5% dos casais que obtiveram filhos por doao annima, e 56% dos casais
com filhos de doadores conhecidos iriam revelar no futuro para os filhos sua origem.

104
tica em reproduo assistida

Entretanto, nessa mesma populao, no revelariam a origem do procedimento para os


filhos, cerca de 37.5% dos casais com doao annima, e 33% daqueles com doadores
conhecidos. Um total de 19% dos casais, apenas revelaria a origem, em situaes fu-
turas, desde que do ponto de vista mdico fosse necessrio quebrar o anonimato. No
houve concordncia dos casais, quanto ao fato de revelar, ou no, a identidade dos
doadores, em 6% daqueles que receberam doao annima, e em 11% nos de doao
conhecida. Da mesma forma, tambm h divergncias entre os especialistas em repro-
duo sobre a atitude de aconselhar os pais em revelar para a criana sua origem gen-
tica, e identificar seu doador. Na literatura, no h dados suficientes para analisar com
preciso o desenvolvimento psicolgico de crianas que conhecem, e foram criadas,
com estreita ligao com seus doadores genticos. Especialmente, no caso da doao
de vulos, em que a primeira gestao com sucesso ocorreu apenas em 1984. A perda
do anonimato dos doadores preconizada por alguns autores, poderia criar situaes
anmalas, em que os doadores de gametas poderiam ser um dos filhos do casal infrtil
(filha doando vulos para a me na ps-menopausa), aumentando o risco de problemas
emocionais importantes para os envolvidos. O aparecimento de complicaes obst-
tricas para o lado materno, ou o nascimento de crianas com incapacidades fsicas
ou mentais, morte da receptora, ou do concepto, no so situaes apenas tericas, e
acontecendo, poderiam criar para os doadores importantes tenses psquicas (senti-
mento de culpa, pnico, perda, etc). Apesar da idade cronolgica de um doador nem
sempre acompanhar seu poder de suportar, ou superar, presses emocionais, doaes
de gametas realizadas por filhos do casal infrtil, jovens ou no, deveriam ser consi-
deradas de alto-risco para o desenvolvimento de problemas psquicos, e evit-las seria
fundamental. A idade da receptora no caso da doao de vulos na ps-menopausa
representa um problema especial. Define-se a menopausa como uma parte do ciclo de
vida natural da mulher, dessa forma aquelas que desejam expressar sua maternidade
biolgica poderiam fazer, desde que apresentem boa sade. O estabelecimento de um
limite etrio para a doao de vulos na ps-menopausa assunto polmico. Curio-
samente, a doao de espermatozoides no permitida especificamente para casos de
FIV na ustria, Egito, Japo, Libano, Noruega. A doao de vulos no permitida
nos seguintes pases: ustria, Egito, Japo, Alemanha, Noruega. No Libano a doao
de vulos permitida, desde que usada pelo marido da doadora, ou seja, na situao
nica em que o homem possui mais que uma esposa. Entretanto, no Lbano a doao
de espermatozoides no permitida em qualquer hiptese.

Nmero de embries transferidos


No existe uma concordncia entre as normas existentes nos diversos pases so-
bre o nmero ideal de embries que deveriam ser transferidos. No Brasil, o nmero

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FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

permitido pelo CFM de embries a serem transferidos depende da idade da paciente,


variando de dois a quatro.

Criopreservao de embries
A criobiologia permite a preservao de clulas por tempo prolongado, man-
tendo suas propriedades biolgicas aps o descongelamento. A implantao de um
programa de criopreservao de embries num centro de reproduo assistida acar-
reta vantagens, porm alguns problemas podem advir da estocagem de embries
humanos. Uma das principais vantagens seria o aumento da taxa de gestao por
um nico ciclo de puno folicular, ocasionada pela transferncia em ciclo natural
ou artificial posterior dos embries excedentes de um ciclo a fresco. Ao mesmo
tempo, a criopreservao facilitaria a poltica de reduo do nmero de embries
transferidos, evitando-se o grave problema das gestaes mltiplas. Enquanto a crio-
preservao de embries excedentes rotina em diversos centros ou unidades de
reproduo humana, este procedimento deveria ser considerado de risco para o de-
senvolvimento de futuros problemas da natureza tica e legal. No Brasil, a resoluo
1358/92 do Conselho Federal de Medicina regulamenta que os embries excedentes
no poderiam ser descartados. Alm disso, o casal dever expressar por escrito o
destino dos embries em caso de divrcio, doena grave, ou morte, de um ou ambos
os integrantes do casal, ou mesmo se desejam doa-los. O uso de embries humanos
para pesquisa agora permitido. Por outro lado, essa resoluo no estabelece o
tempo mximo de congelamento, tal fato acarreta um contnuo aumento de embries
excedentes estocados em laboratrio. No Brasil, a Agncia Nacional de Vigilncia
Sanitria (ANVISA) exerce controle sobre o nmero de embries criopreservados.
Entretanto, o aumento dos embries criopreservados agravado por fatores adicio-
nais como o alto nmero de pacientes que abandonam o tratamento por problemas
econmicos, aps uma ou duas falhas nos programas de FIV, ou que consideraram
ideal o nmero de filhos obtidos aps o emprego das tcnicas de reproduo assisti-
da. Outro fator importante a ausncia de uma populao em nmero significativo
interessada em receber embries doados pois o material gentico no pertencer a
nenhum dos integrantes do casal infrtil. Por outro lado, no Brasil existem milhares
de crianas abandonadas, fato que faz a populao de embries excedentes um pro-
blema secundrio.

Diagnstico gentico pr-implantao


O diagnstico gentico pr-implantao permite identificar alteraes cromoss-
micas nos embries em diviso antes de serem transferidos para a me. O avano da

106
tica em reproduo assistida

tecnologia permite a avaliao destas caractersticas no embrio sem prejudicar seu


futuro desenvolvimento.

Reproduo ps-morte
Algumas solicitaes podem advir para o uso de smen em caso de morte do
homem, pela viva ou pelos pais do morto. Alm disso, com o progresso das tcni-
cas de criopreservao de vulos especialmente nas indicaes de preservao da
fertilidade em pacientes com leses neoplsicas, fica claro que deve aumentar com o
decorrer do tempo os pedidos de uso de gametas ps-morte. Um fato inaceitvel, a
coleta de smen em casos de coma ou morte por solicitaes de familiares.
Por outro lado, no caso de existirem embries criopreservados, um dos cnju-
ges poder solicitar autorizao para transferncia. No caso de morte da mulher, o
marido tentar indicar quem gestar a criana. O grande questionamento, fica na
concepo e futuro nascimento de uma criana na ausncia de me ou pai.
Aspecto importante para anlise seria o uso de criana pelo outro cnjuge como
instrumento para receber herana ou outra vantagem econmica. Algumas socieda-
des deliberaram que se um indivduo determinou previamente (consentimento pr-
vio) que seu gametas ou embrio poderia ser usado aps sua morte pela esposa (o),
seria apropriado atender esta determinao. No Brasil, a nova resoluo do CFM de-
termina que no h ilcito tico na reproduo assistida post mortem, desde que haja
autorizao prvia especfica do cnjuge falecido para o uso do material biolgico.
Mesmo assim, saliente-se que se trata de norma tica de conduta mdica para utiliza-
o das tcnicas de reproduo assistida, e no de norma jurdica, o que certamente
pode disseminar opinies divergentes.

Apndice
Resoluo do Conselho Federal de Medicina n 1.957, de 15 de
dezembro de 2010
O Conselho Federal de Medicina, no uso das atribuies conferidas pela Lei n
3.268, de 30 de setembro de 1957, alterada pela Lei n 11.000, de 15 de dezembro de
2004, regulamentada pelo Decreto n 44.045, de 19 de julho de 1958, e
CONSIDERANDO a importncia da infertilidade humana como um problema
de sade, com implicaes mdicas e psicolgicas, e a legitimidade do anseio de
super-la;
CONSIDERANDO que o avano do conhecimento cientfico permite solucionar
vrios dos casos de reproduo humana;

107
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

CONSIDERANDO que as tcnicas de reproduo assistida tm possibilitado a procria-


o em diversas circunstncias, o que no era possvel pelos procedimentos tradicionais;
CONSIDERANDO a necessidade de harmonizar o uso dessas tcnicas com os
princpios da tica mdica;
CONSIDERANDO, finalmente, o decidido na sesso plenria do Conselho Fe-
deral de Medicina realizada em 15 de dezembro de 2010, resolve:
Art. 1 - Adotar as NORMAS TICAS PARA A UTILIZAO DAS TCNI-
CAS DE REPRODUO ASSISTIDA, anexas presente resoluo, como disposi-
tivo deontolgico a ser seguido pelos mdicos.
Art. 2 Esta resoluo entra em vigor na data de sua publicao, revogando-se
a Resoluo CFM n 1.358/92, publicada no DOU, Seo 1, de 19 de novembro de
1992, pgina 16053.
ROBERTO LUIZ DAVILA
Presidente do Conselho
HENRIQUE BATISTA E SILVA
Secretrio-Geral
ANEXO NICO
NORMAS TICAS PARA A UTILIZAO
DAS TCNICAS DE REPRODUO ASSISTIDA
I - PRINCPIOS GERAIS
1 - As tcnicas de reproduo assistida (RA) tm o papel de auxiliar na resoluo
dos problemas de reproduo humana, facilitando o processo de procriao quando
outras teraputicas tenham se revelado ineficazes ou consideradas inapropriadas.
2 - As tcnicas de RA podem ser utilizadas desde que exista probabilidade efetiva de
sucesso e no se incorra em risco grave de sade para a paciente ou o possvel descendente.
3 - O consentimento informado ser obrigatrio a todos os pacientes submetidos
s tcnicas de reproduo assistida, inclusive aos doadores. Os aspectos mdicos en-
volvendo as circunstncias da aplicao de uma tcnica de RA sero detalhadamente
expostos, assim como os resultados obtidos naquela unidade de tratamento com a
tcnica proposta. As informaes devem tambm atingir dados de carter biolgico,
jurdico, tico e econmico. O documento de consentimento informado ser expres-
so em formulrio especial e estar completo com a concordncia, por escrito, das
pessoas submetidas s tcnicas de reproduo assistida.
4 - As tcnicas de RA no devem ser aplicadas com a inteno de selecionar o
sexo (sexagem) ou qualquer outra caracterstica biolgica do futuro filho, exceto

108
tica em reproduo assistida

quando se trate de evitar doenas ligadas ao sexo do filho que venha a nascer.
5 - proibida a fecundao de ocitos humanos com qualquer outra finalidade
que no a procriao humana.
6 - O nmero mximo de ocitos e embries a serem transferidos para a recep-
tora no pode ser superior a quatro. Em relao ao nmero de embries a serem
transferidos, so feitas as seguintes determinaes: a) mulheres com at 35 anos: at
dois embries); b) mulheres entre 36 e 39 anos: at trs embries; c) mulheres com
40 anos ou mais: at quatro embries.
7 - Em caso de gravidez mltipla, decorrente do uso de tcnicas de RA, proibi-
da a utilizao de procedimentos que visem reduo embrionria.
II - PACIENTES DAS TCNICAS DE RA
1 - Todas as pessoas capazes, que tenham solicitado o procedimento e cuja indi-
cao no se afaste dos limites desta resoluo, podem ser receptoras das tcnicas de
RA desde que os participantes estejam de inteiro acordo e devidamente esclarecidos
sobre o mesmo, de acordo com a legislao vigente.
III - REFERENTE S CLNICAS, CENTROS OU SERVIOS QUE APLI-
CAM TCNICAS DE RA
As clnicas, centros ou servios que aplicam tcnicas de RA so responsveis
pelo controle de doenas infectocontagiosas, coleta, manuseio, conservao, dis-
tribuio, transferncia e descarte de material biolgico humano para a paciente de
tcnicas de RA, devendo apresentar como requisitos mnimos:
1 - um diretor tcnico responsvel por todos os procedimentos mdicos e labo-
ratoriais executados, que ser, obrigatoriamente, um mdico registrado no Conselho
Regional de Medicina de sua jurisdio.
2 - um registro permanente (obtido por meio de informaes observadas ou relatadas
por fonte competente) das gestaes, nascimentos e malformaes de fetos ou recm-
nascidos, provenientes das diferentes tcnicas de RA aplicadas na unidade em apreo,
bem como dos procedimentos laboratoriais na manipulao de gametas e embries.
3 - um registro permanente das provas diagnsticas a que submetido o material
biolgico humano que ser transferido aos pacientes das tcnicas de RA, com a fina-
lidade precpua de evitar a transmisso de doenas.
IV - DOAO DE GAMETAS OU EMBRIES
1 - A doao nunca ter carter lucrativo ou comercial.
2 - Os doadores no devem conhecer a identidade dos receptores e vice-versa.
3 - Obrigatoriamente ser mantido o sigilo sobre a identidade dos doadores de
gametas e embries, bem como dos receptores. Em situaes especiais, as informa-

109
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana

es sobre doadores, por motivao mdica, podem ser fornecidas exclusivamente


para mdicos, resguardando-se a identidade civil do doador.
4 - As clnicas, centros ou servios que empregam a doao devem manter, de
forma permanente, um registro de dados clnicos de carter geral, caractersticas
fenotpicas e uma amostra de material celular dos doadores.
5 - Na regio de localizao da unidade, o registro dos nascimentos evitar que
um(a) doador(a) venha a produzir mais do que uma gestao de criana de sexo
diferente numa rea de um milho de habitantes.
6 - A escolha dos doadores de responsabilidade da unidade.
Dentro do possvel dever garantir que o doador tenha a maior semelhana feno-
tpica e imunolgica e a mxima possibilidade de compatibilidade com a receptora.
7 - No ser permitido ao mdico responsvel pelas clnicas, unidades ou servi-
os, nem aos integrantes da equipe multidisciplinar que nelas trabalham participar
como doador nos programas de RA.
V - CRIOPRESERVAO DE GAMETAS OU EMBRIES
1 - As clnicas, centros ou servios podem criopreservar espermatozoides, vulos
e embries.
2 - Do nmero total de embries produzidos em laboratrio, os excedentes, vi-
veis, sero criopreservados.
3 - No momento da criopreservao, os cnjuges ou companheiros devem ex-
pressar sua vontade, por escrito, quanto ao destino que ser dado aos pr-embries
criopreservados em caso de divrcio, doenas graves ou falecimento de um deles ou
de ambos, e quando desejam do-los.
VI - DIAGNSTICO E TRATAMENTO DE EMBRIES
As tcnicas de RA tambm podem ser utilizadas na preservao e tratamento de
doenas genticas ou hereditrias, quando perfeitamente indicadas e com suficientes
garantias de diagnstico e teraputica
1 - Toda interveno sobre embries in vitro, com fins diagnsticos, no po-
der ter outra finalidade que no a de avaliar sua viabilidade ou detectar doenas
hereditrias, sendo obrigatrio o consentimento informado do casal.
2 - Toda interveno com fins teraputicos sobre embries in vitro no ter
outra finalidade que no a de tratar uma doena ou impedir sua transmisso, com
garantias reais de sucesso, sendo obrigatrio o consentimento informado do casal.
3 - O tempo mximo de desenvolvimento de embries in vitro ser de 14 dias.
VII - SOBRE A GESTAO DE SUBSTITUIO (DOAO TEMPORRIA
DO TERO)

110
tica em reproduo assistida

As clnicas, centros ou servios de reproduo humana podem usar tcnicas de RA


para criarem a situao identificada como gestao de substituio, desde que exista
um problema mdico que impea ou contraindique a gestao na doadora gentica.
1 - As doadoras temporrias do tero devem pertencer famlia da doadora ge-
ntica, num parentesco at o segundo grau, sendo os demais casos sujeitos autori-
zao do Conselho Regional de Medicina.
2 - A doao temporria do tero no poder ter carter lucrativo ou comercial.
VIII - REPRODUO ASSISTIDA POST MORTEM
No constitui ilcito tico a reproduo assistida post mortem desde que haja
autorizao prvia especfica do(a) falecido(a) para o uso do material biolgico crio-
preservado, de acordo com a legislao vigente.

Resoluo CFM n 1931/2009 Cdigo tica Mdica


As normas ticas que norteiam o uso das tcnicas de Reproduo Assistida no
Brasil pelo Cdigo de tica Mdica so as seguintes:
Art. 15. Descumprir legislao especfica nos casos de transplantes de orgo ou
de tecidos, esterilizao, fecundao artificial, abortamento, manipulao ou terapia
genetica.
1 No caso de procriao medicamente assistida, a fertilizao no deve condu-
zir sistematicamente ocorrncia de embries supranumerrios.
2 O mtodo no deve realizar a procriao medicamente assistida com ne-
nhum dos seguintes objetivos:
I - criar seres humanos geneticamente modificados;
II - criar embries para investigao;
III - criar embries com finalidades de escolha de sexo, eugenia ou para originar
hbridos ou quimeras.
3 Praticar procedimentos de procriao medicamente assistida sem que os parti-
cipantes estejam de inteiro acordo e devidamente esclarecidos sobre o assunto.

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Manual de Orientao Reproduo Humana
Federao Brasileira das Associaes
de Ginecologia e Obstetrcia

Manual de Orientao
Reproduo Humana

2011

Federao Brasileira das Associaes


de Ginecologia e Obstetrcia