Dr. Franklin Aranda P.

Servicio de Medicina D
INSN

Profesor de la Facultad de Medicina de la UNMSM

Medico Asistente del INSN , Lima - Perú
Estudios de Maestría en Nutrición con Mención en aspectos biológicos
Diplomado Internacional en Pediatría en Hospital Carlos III de Madrid
DALI
 Me acuesto entre quejidos
Confundo mi cabeza con mi ombligo
Mi corazón con mis zapatos. A veces grito
Estornudo abrazo muebles puertas criaturas
Que me observan y no tienen ojos
Que me llaman y no tiene boca

Jorge Eduardo Eielson (Lima 1924, Milán 2006)

 COLONIZACIÓN: Un agente coloniza al hospedero cuando su
presencia no causa una respuesta inmune especifica o infección.

OTRA DEFINICIÓN: Estado de infección que producen nulo daño

hasta inducción de respuesta del hospedero que puede eliminar,
retener, progresar a cronicidad o producir enfermedad. Para
organismos que no producen daño, este estado es indistinguible de
comensalismo

PORTADOR: Persona que alberga y disemina organismos patógenos

sin manifestar síntomas de enfermedad..
 Con hisopados de boca
 Colonización ocurre desde las 6 horas de nacido.
 Cultivos bacterianos en boca:
 Streptococci viridans (31.4% de aislados) y Streptococcus salivarius
(25.1%) se aisla a las 8 hs de nacido;
 S. albus y Neisseria spp. (1 dia)
 Veillonella y Bifidobacterium (2 dia)
COLONIZACIÓN
NASOFARINGEA
 La colonización nasofaringea precede a la invasión y la enfermedad
solo ocurre en un pequeño porcentaje que son colonizados.

 La nasofaringe es la mayor fuente de secreciones con bacterias,

que se diseminan entre personas y pueden llegar a ser patógenos.

 Es desarrollo de enfermedad y diseminacion de patogenos.

 S. pneumoniae and M. catarrhalis 54% y 72% al año de edad.

 H. influenzae type b y vacunacion.

 H. influenzae no tipificable a los 2 años: 44% y al año 34%

 Niños con colonizacion breve generan buena respuesta
inmune local.

 Sesgos:
◦ Metodologia: calidad del muestreo, tecnicas de cultivo,
numero y frecuencia de la muestra.
◦ En ciertos estudios despues de nuevos cultivos en
niños sanos, los resultados son diferentes en 40-60 %.
FISIOPATOLOGÍA
Streptococcus pneumoniae virulence is multi-faceted. Important pneumococcal virulence factors
include: the capsule; the cell wall; choline-binding proteins; pneumococcal surface proteins A and C
(PspA and PspC); the LPXTG-anchored neuraminidase proteins; hyaluronate lyase (Hyl);
pneumococcal adhesion and virulence A (PavA); enolase (Eno); pneumolysin; autolysin A (LytA); and
the metal-binding proteins pneumococcal surface antigen A (PsaA), pneumococcal iron acquisition A
(PiaA) and pneumococcal iron uptake A (PiuA).
 La interaccion PspC-SC (componente secretorio) es un rasgo
humano especifico

 La patogenia se basa en el hecho que el PspC provee un mecanismo

de adherencia a la mucosa de celulas del hospedero y para la
invasion.

 El neumococo y el PspC usan el receptor pIg para la invasion y donde

la invasion de la celula del hospedero producen cascadas de señales
de transduccion en la celula huesped.

 Neumococo: Neuranimidasa, proteinas ligadas a colina

 Celula de mucosa respiratoria: glicolipido de la mucosa

GalNAc[beta]1-4Gal como receptor
 Union: por interaccion receptor-adhesion PspC-pIgR o indirectamente por
union a proteinas del huesped como puente molecular.

S. pneumoniae y otros Gram-positivos (S. pyogenes, Staphylococcus

aureus, y Listeria monocytogenes ) interactuan con una proteina humana,
la thrombospondin-1 (TSP1) que esta en matriz extracelular.
.
EPIDEMIOLOGÍA
 La edad media de adquisicion de S. pneumoniae y/o H. influenzae y/or M. catarrhalis
son los 6 meses con rangos de 1 a 30 meses.

 En poblaciones predispuestas puede ser tan temprano como 8 a 10 dias (aborigenes

australianos)

 Al año de edad 50-100% de lactantes son colonizados con un patogeno respiratorio

(Costa Rica)

 Colonizacion simultanea con multiples especies de potenciales bacterias

respiratorias patogenicas es frecuente en poblaciones predispuestas. (guarderias)
 Aunque variable, la colonizacion es mayor durante la infancia y disminuye
en adultos.

 Tres patrones de portador se distinguen:

◦ Rapida eliminacion de cepa inicial.

◦ Colonizacion prolongada con una cepa inicial.
◦ Colonizacion con diferentes cepas.
 Neumococo

 Portadores simultaneo de mas de una cepa distinta geneticamente de S.

pneumoniae, H. influenzae or M. catarrhalis se han descrito (clearence inadecuado,
exposicion a multiples cepas circulantes)

 Algunos niños nunca se colonizan con S. pneumoniae mientras otros se colonizan

hasta con cuatro diferentes tipos durante el primer año de vida.

 Los serotipos mas comunmente encontrados en niños son 6, 14, 19 and 23.
 .
 Los adultos tipicamente albergan solo una cepa mientras de niños frecuentemente
albergan multiples y distintas cepas concurrentemente.
 .

 Colonizacion por una cepa de neumococo : dura entre 1 a 4 meses

 Serotipos que inducen debil inmunidad como el 6 y el 23, tienden a colonizar por
mas largos periodos.

 Perú: serotipos: 14 (39.4%), 6B, 19F, 23F, 18C, 5, 9V, 4

 En adultos el serotipo individual usualmente persiste por cortos periodos (2-4

semanas) e infrecuentemente mas tiempo.
 Haemophilus no tipificable

 Al año: 50% de niños con una cepa,. El resto secuencialmente hasta con siete
diferentes cepas

 La duracion de colonizacion :2 semanas a 5 meses.

 Dentro de 3 meses : 90% de las cepas iniciales llegan a ser indetectables
 78% colonizados por menos de dos meses.

Portadores de cepas por muchos meses subsecuentemente lo pierden y

adquieren una nueva cepa.

◦ La re-adquisicion de una cepa previa fue infrecuente

 Los niños propensos a otitis generan una pobre respuesta inmune local a H.
influenzae, no tipificable que producen colonizacion persistente y recurrente.
 Haemophilus tipo b

 Coloniza transitoriamente la nasofaringe (de semanas a meses).

 Era prevacunación
 Al año: 2,8%
 5 años: 4%
 Moraxella catarralis
 En dos primeros años colonizacion y erradicacion: 3-4 cepas
diferentes.

 Una cepa se mantiene en promedio entre 2 a 6 semanas en

nasofaringe.

 66% : al año
 77.5% a los 2 años

 La colonizacion precoz esta asociada con el primer inicio precoz de

OMA y recurrencia
FACTORES QUE AFECTAN
COLONIZACIÓN
 Edad
 Género
 Estado socio-económico
 Estación
 Exposición con otros niños
 Infección respiratoria alta
 Otitis media
 Atopía
 Tratamiento antibiótico
 Inmunización
 EDAD
 Bacterias en nasofaringe de preescolares sanos son frecuentes pero raramente en
mayores de 16 años.

 Suecia: en preescolares, escolares y adultos: 27%, 4%y 2% de Moraxella catarralis.

19%, 6% and 0. 8% for S. pneumoniae and 13%, 6% and 3% for H. influenzae.

 Faden evaluo durante el primer año de vida la colonizacion:

 A los 6 meses: 26% de lactantes M. catarrhalis,
 24% with S. pneumoniae
 9% with H. influenzae.
 Al año de edad los porcentajes aumentaron a 72%, 54% and 33%

 En general la colonizacion aumenta gradualmente con picos a los 2-3 años y luego
disminuye gradualmente hasta los 15-16 años de edad. Eventualmente aumenta otra
vez en mayores de 65 años.
 No hay diferencias de colonizacion.
Portadores de of S. pneumoniae con
disminuida suceptibilidad a antibioticos es
incomprensiblemente mas comun en
mujeres.
◦ 1.75 m2 por persona: H. influenzae y S. pneumoniae colonizan
en 65.4% y 55.7%

◦ 10.2 m2 por persona: 5.8% (H. influenzae) and 10.8% (S.

pneumoniae)

◦ Bajo nivel educativo de los padres y altas tasas de colonizacion

no han demostrado en todos los reportes relacion.
 No es claro si son los factores sociales o las variaciones
individuales las relacionadas a la resistencia a colonizacion .

 En sociedades con factores sociales comparables el grado de

colonizacion varian ampliamente
 Italia y Portugal en preescolares sanos:
 3.5% versus 47% : S. pneumoniae,
 11.9% versus 72% : H. influenzae,
 4.1% versus 54% : M. catarrhalis,
◦ Patogenos respiratorios se recuperan de nasofaringe a traves del años.

◦ Aumenta la tasa de colonizacion a mitad del invierno probablemente

relacionado a estrecho contacto interpersonal, ventilacion inadecuada,
infecciones virales.

◦ En algunos estudios el efecto estacional es insignificante o ausente.

◦ Por trasmisión horizontal.

◦ Tamaño de la familia

◦ Hermanos mayores son la prinicpal fuente de microflora nasofaringea.

◦ La tasa de colonizacion con S. pneumoniae y/o H. influenzae y/o M.
catarrhalis son mayores antre lactantes con hermanos mayores que en
los solitarios.

◦ Hay mayores portadores en guarderias con mas de 45 niños que en

otras.
 GUARDERIAS:

Eficiente ambiente de trasmisión de patógenos

 Reservorio de organismos resistentes y contribuyen a diseminar bacterias

resistentes en la comunidad.

 Reportan guarderias cepas de neumococo con suceptabilidad reducida a penicilina

entre 1 y 95% y la mayoria de estos pertenecen a nuevos serotipos especialmente
6B, 14, 19 y 23F

 2%-60% de los aislamientos mostraron resistencia a 1 ó mas antimicrobianos.

 Se demuestra variabilidad de pais a pais, ciudad a ciudad, segmentos de poblacion y
guarderias incluso de una sola ciudad.

 La mayoria (90–100%) de M. catarrhalis y 6%–90% de H. influenzae aislados en

guarderias son productors de β-lactamase.
◦ Muchos estudios han relacionado que la colonizacion aumenta durante
enfermedades respiratorias altas pero algunos no lo han demostrado.

◦ Viral infections: Reportes han demostrado que S. pneumoniae aumenta

durante infecciones respiratorias (excluyendo OMA) de 13–43% hasta
45–56%.
 Colonización con H. influenzae, S. pneumoniae y/o M. catarrhalis en el
primer año de edad esta asociado con riesgo de OMA recurrente
comparado con niños libres de colonizacion.

 Alta tasa de colonizacion de patogenos potenciales en este grupo

etario (mayor de 90%.

 Portador de S. pneumoniae es menor durante salud (13–43%) que

durante episodios de OMA por neumococo (97–100%).

 Niños propensos a OMA se colonizan mas frecuentemente.

 Colonizacion nasofaringea con bacterias resistentes esta asociado con

incidencia aumentada de OMA no resuelta.
 Es factor de riesgo en niños (afecta el
clearence mucociliar)

 En algunos estudios la alergia esta asociada

a portador de neumococo en adultos y
niños.

 Multiples serotipos de H. influenzae puede

ser detectado en el tracto respiratorio
superior de niños atopicos
 En nasofaringe:

◦ Supresion de bacterias suceptibles

◦ Aumento en el numero de cepas resistentes.

◦ Aumento en la prevalencia de streptococcus viridans resistentes a

antibioticos ….genes resistentes ……….trasferencia a otras especies
bacterianas como el S. pneumoniae

◦ Alteracion del equilibrio entre bacterias patogenas y streptococcus α-

haemolytic .
 Tasas disminuidas de aislamiento durante y después de ttto antibiótico

 Antibióticos no erradican bacteria de nasofaringe y la reducción de

portadores es temporal.

 Después del tto un rápido reemplazo de cepas ocurre con

sobrecrecimiento de mas cepas resistentes que fueron enmascaradas
por otros organismos o por nuevas cepas resistentes recientemente
adquiridas.
.
 HOLANDA: ausencia de cepas resistentes a neumococo (trabajo de
Bogaert et al) : 2% resistentes a eritromicina y ninguna a penicilina,
cotrimoxazole y tetraciclina ……. el uso restringido de antibioticos

 UGANDA: Altas tasas de resistencia a penicilina (83.5%) y cotrimoxazole

(83.5%) encontrado por Joloba et al refleja la descontrolada prescribcion de
antibioticos en ese pais.

 Entonces los antibioticos es el primario factor de riesgo para portadores de

bacterias nasofaringeas resistentes.

 Otros factores de riesgo para colonizacion de cepas resistentes:

Jovenes,guarderias, uso empirico de antibioticos, hermanos mayores,
hospitalizacion y adquisicion nosocomial, viajes, invierno y vida urbana.
 INMUNIZACION
 H. influenzae : En Gambia la vacuna Hib PRP-T (polyribosylribitol phosphate conjugate to tetanus
toxoid; Pasteur-Merieux, Lyon, France) redujo hasta un 60% el estado de portador entre
vacunados.

 En Brasil niños vacunados con PRP-T fueron cuatro veces menos frecuentemente portadores a
H. Influenzae tipo b(1.2% versus 4.8%).

 Niños apaches de Navajo y White Mountain Apache vacunados con vacuna PRP-OMP (outer
membrane protein conjugate) redujeron portadores de H. Influenzae tipo b a niveles muy bajos.

 En poblacion rural de Alaska encontró porcentajes de portador 2.2–13.2% a pesar de altas tasas
de vacunacion. Pero en una ciudad cercana en el mismo estado solo 1.1% de los niños
estuvieron colonizados con H. influenzae.

 Entonces los datos sugieren que la habilidad de eliminar el estado portador de H. influenzae type
b, trasmision y enfermedad puede ser afectados por otros factores como cobertura de
vacunacion, regimen de vacunacion, tipo de vacuna usada y caracteristicas de población.
 La Vacuna conjugada neumococica ha demostrado reducir la adquisicion y el estado
de portador de los serotipos de la vacuna en la nasofaringe.

 Un cambio en flora nasofaringea de serotipos no vacunales se ha demostrado en

vacunados en diferentes paises.

 Sudafrica: Portadores de serotipos no vacunables aumentó de 24 % en controles a

36% en grupos vacunados.Un incremento significativo fue en portadores de
serotipos 7 y 15, importantes causa de enfermedad invasiva.

 Reemplazo de serotipos:

 La reduccion de portadores de serotiipos vacunables con la vacunacion interrumpe

la trasmision (incluso de neumococo antibioticoresistente) en inmunizados y
contactos.
 DINÁMICA DE LA
COLONIZACIÓN BACTERIANA
 Interacción bacteria con mucus
 Interacción bacteria con cilio
 Efecto de la bacteria en el transporte iónico y
las tight juntions en la célula epitelial
 Adherencia bacteriana y daño celular
 Efecto de la inflamación crónica en la
interacción de bacteria con mucosa
 . H. influenzae, P. aeruginosa y S. pneumoniae tiene alta afinidad por el moco

 P. aeruginosa se asocia predominantemente a secreciones y cuando hay daño y
erosion de epitelio.

 t may be significant that a number of bacterial

 species causing bronchial infections elaborate extracellular
 substances which stimulate mucus secretion in vitro

 P. aeruginosa proteases and rhamnolipid have also

 been shown to stimulate mucous production in vivo in
 an animal model .

 S. pneumoniae y otros Gram-positive interactuan con una proteina humana, la

thrombospondin-1 (TSP1). La TSP1 tiene un rol clave en la interaccion entre celulas
humanas y componentes de la matriz extracelular
 Hay afinidad de bacterias a el mucus y falta de adherencia al epitelio
sano
 En bronquitis cronica, bronquiectasias, fibrosis quistica el clearence
mucociliar esta deteriorado.

 Actividad del neutrofilo produce destruccion celular, ADN

degenerado y aumento de viscocidad de moco.
 Algunas bacterias producen factores cilioinhibitorios.

 P. aeruginosa produce pyocyanin, 1-hydroxyphenazine

y rhamnolipid

 H. influenzae produce glicopeptidos de bajo peso molecular

 Strept. pneumoniae produce pneumolysin

 Corticoides topicos pueden mejorar el clearence mucociliar y

disminuir la desorientacion ciliar.
 Las tight juntions intactas y la integridad de la capa
epitelial promueven un trasporte ionico activo de la
celula importante para un adecuado transporte
mucociliar.
 .
 H. influenzae no tipificable no se adhiere al epitelio de cornetes nasales
normales, pero se adhieren a tejido normal adenoideo.

 Factor de necrosis tumoral (TNF) e IL-1 liberadas en mucosa respiratoria

producen ruptura de tight juntions de barrera hematoencefalica y
anticuerpos anti-TNF y anti-IL-1 neutralizan completamente la separacion
celular en el endotelio vascular inducido por S. pneumoniae

 Adherencia bacteriana a superficies mucosas ( mucus, cilios, epitelio)

requiere interacciones entre adhesinas bacterianas y receptores de
mucosa
 Factor de complement 5a (C5a), leukotriene B4 (LTB4), interleukin-8 (IL-8))
y factores quimiotacticos bacterianos activan neutrofilos

• Se produce mayor daño celular y estimula produccion de moco (altos niveles de elastasa
y free radicals)

• Se produce deterioro del clearence mucociliar.

FIN