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Universit Pierre et Marie Curie

Lipides et lipoprotines

Objectifs au cours de

Biochimie PCEM2

Biochimie Mtabolique et Rgulations

2003 - 2004

Pr. A. Raisonnier (alain.raisonnier@upmc.fr)

Mise jour : 16 dcembre 2003


Relecture : Pr. A. Raisonnier
2/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004
Plan du cours

Plan du cours
3 Plan du cours

7 Objectifs

9 Partie I : Mtabolisme du cholestrol et de ses drivs

11 Chapitre 1 : Structure du cholestrol

12 1.1 Formule dveloppe du cholestrol

13 Chapitre 2 : Synthse du cholestrol

14 2.1 Synthse du cholestrol (dfinition)


15 2.2 Synthse du cholestrol (schma gnral)
16 2.3 -cto thiolase (C4)
17 2.4 HMG-CoA synthase
18 2.5 HMG-CoA rductase (enzyme-cl)
19 2.6 Mvalonate kinase
20 2.7 5-PP-mvalonate dcarboxylase
21 2.8 Isopentnyl-isomrase (I)
22 2.9 Isopentnyl-isomrase (II)
23 2.10 Farnsyl-pyrophosphate synthtase (I)
24 2.11 Farnsyl-pyrophosphate synthtase (II)
25 2.12 Coenzyme Q10 = Ubiquinone50
26 2.13 Dolichol-phosphates
27 2.14 Squalne synthtase
28 2.15 Squalne oxydocyclase (I)
29 2.16 Squalne oxydocyclase (II)
30 2.17 Mthyl-hydroxylases
31 2.18 Zymostrol dshydrognase
32 2.19 Desmostrol rductase
33 2.20 Cholestrol 7-dshydrognase
34 2.21 Synthse du cholestrol (schma gnral)
35 2.22 Synthse du cholestrol (bilan) (I)
36 2.23 Synthse du cholestrol (bilan) (II)
37 2.24 Synthse du cholestrol (bilan) (III)
38 2.25 Rgulation de lHMG-CoA rductase
39 2.26 Synthse de lHMG-CoA rductase
40 2.27 Rgulation du taux du cholestrol

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 3/106


Plan du cours

41 Chapitre 3 : Autres strols

42 3.1 Synthse des strols (schma gnral)


43 3.2 Structure du cholcalcifrol (vitamine D3)
44 3.3 Synthse du cholcalcifrol
45 3.4 Structure du calcitriol (1,25 diOH-vitamine D3)
46 3.5 7-hydroxylase
47 3.6 12-hydroxylase
48 3.7 27-hydroxylase
49 3.8 Structure du cholate
50 3.9 Structure du chnodsoxycholate
51 3.10 Formation des acides biliaires (schma gnral)
52 3.11 Cycle entrohpatique des sels biliaires (schma gnral)

55 Chapitre 4 : Mtabolismes des strodes

56 4.1 Mtabolisme des corticostrodes (schma gnral)


57 4.2 20,22-hydroxylase (I) (enzyme-cl)
58 4.3 Mtabolisme des gonadostrodes (schma gnral)

59 Partie II : Synthse des lipides

61 Chapitre 5 : Dfinitions

62 5.1 Synthse des lipides (dfinition)


63 5.2 Acylation des lipides membranaires

65 Chapitre 6 : Mtabolisme des lipides

66 6.1 Voies de Kennedy (schma gnral)


67 6.2 Glycrophosphate acyl transfrase
68 6.3 Lysophosphatidate acyl transfrase
69 6.4 Phosphatidate phosphatase
70 6.5 Diglycride acyl transfrase
71 6.6 Choline kinase
72 6.7 Cytidine Tri Phosphate = CTP
73 6.8 CDP-choline pyrophosphorylase
74 6.9 Phosphatidyl-choline synthase
75 6.10 Voies de Kennedy (schma gnral)
76 6.11 CDP-diglycride pyrophosphorylase
77 6.12 Phosphatidyl-srine synthase
78 6.13 Phosphatidyl-srine dcarboxylase
79 6.14 Phosphatidyl-thanolamine transmthylase
80 6.15 Cycle de la choline (schma gnral)

4/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Plan du cours

82 6.16 Phosphatidyl-inositol synthase


83 6.17 Cycle des phosphoinositides

85 Partie III : Mtabolisme des lipoprotines

87 Chapitre 7 : Nomenclatures

88 7.1 Lipoprotines du plasma humain


90 7.2 Apolipoprotines du plasma humain

93 Chapitre 8 : Mtabolisme des lipoprotines plasmatiques

94 8.1 Lipoprotine lipase


95 8.2 Triglycride lipase hpatique
96 8.3 Lcithine Cholestrol Acyl Transfrase = LCAT
97 8.4 Acyl-CoA Cholestrol Acyl Transfrase = ACAT
98 8.5 Rcepteur des LDL
99 8.6 Rcepteur boueur
100 8.7 Absorption des lipides
101 8.8 Mtabolisme des chylomicrons
102 8.9 Transformation plasmatique des VLDL en LDL
104 8.10 Mtabolisme des HDL (I)
106 8.11 Mtabolisme des HDL (II)

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Plan du cours

6/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Objectifs

Objectifs
Connatre1 la structure du cholestrol (formule dveloppe et numrotation des Carbones).
Etablir un schma densemble des carrefours et des voies mtaboliques impliques dans la
synthse des prnodes, du cholestrol, de la vitamine D, des acides biliaires et des strodes :
synthse de lhydroxymthylglutaryl-CoA (HMG-CoA) dans le cytoplasme, synthse des
prnodes et du cholestrol, synthse de la vitamine D, production et mtabolisme des acides
biliaires, grandes voies de synthse des strodes.
Savoir tablir et reconnatre le bilan chimique de chacune de ces voies mtaboliques.
Dfinir2 chacune des voies mtaboliques impliques.
Montrer les mcanismes3 de la rgulation de la synthse du cholestrol par les LDL.
Etablir un schma densemble des carrefours et des voies mtaboliques impliques dans la
synthse des glycrophospholipides membranaires : voies de Kennedy, cycle de la choline,
cycle des phosphoinositides.
Etablir un schma densemble des voies mtaboliques permettant le transport plasmatique des
lipides et du cholestrol (lipoprotines).
Connatre les enzymes et les rcepteurs membranaires qui interviennent dans le mtabolisme
des lipoprotines.
Montrer les mcanismes de la rgulation du mtabolisme des lipoprotines et du cholestrol
plasmatiques.

1. Connatre : Nommer un corps dont on voit la formule dveloppe ; numrer les molcules simples
dans une molcule complexe et nommer les liaisons qui les unissent ; dessiner une structure, crire
l'quation chimique et thermodynamique d'une raction ou expliquer une exprience mettant en vidence
une proprit physique ou chimique.
2. Dfinir : prciser dans une phrase concise lessence dun objet ou les limites dun concept en excluant
toute notion trangre et en comprenant toutes les variations possibles de lobjet ou du concept cern.
3. Montrer le mcanisme (dune raction) ou
Dcrire les tapes (dune voie mtabolique) : dfinir les corps chimiques en prsence, crire et quilibrer
la (les) raction(s) ; faire le bilan chimique et nergtique.

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Objectifs

8/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Mtabolisme du cholestrol et de ses drivs

Partie I

Mtabolisme du cholestrol et
de ses drivs
Rappel des objectifs

Connatre1 la structure du cholestrol (formule dveloppe et numrotation des Carbones).


Etablir un schma densemble des carrefours et des voies mtaboliques impliques dans la
synthse des prnodes, du cholestrol, de la vitamine D, des acides biliaires et des strodes :
synthse de lhydroxymthylglutaryl-CoA (HMG-CoA) dans le cytoplasme, synthse des
prnodes et du cholestrol, synthse de la vitamine D, production et mtabolisme des acides
biliaires, grandes voies de synthse des strodes.
Savoir tablir et reconnatre le bilan chimique de chacune de ces voies mtaboliques.
Dfinir2 chacune des voies mtaboliques impliques.
Montrer les mcanismes3 de la rgulation de la synthse du cholestrol par les LDL.
Montrer les mcanismes de la rgulation du mtabolisme des lipoprotines et du cholestrol
plasmatiques.

1. Connatre : Nommer un corps dont on voit la formule dveloppe ; numrer les molcules simples
dans une molcule complexe et nommer les liaisons qui les unissent ; dessiner une structure, crire
l'quation chimique et thermodynamique d'une raction ou expliquer une exprience mettant en vidence
une proprit physique ou chimique.
2. Dfinir : prciser dans une phrase concise lessence dun objet ou les limites dun concept en excluant
toute notion trangre et en comprenant toutes les variations possibles de lobjet ou du concept cern.
3. Montrer le mcanisme (dune raction) ou
Dcrire les tapes (dune voie mtabolique) : dfinir les corps chimiques en prsence, crire et quilibrer
la (les) raction(s) ; faire le bilan chimique et nergtique.

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Mtabolisme du cholestrol et de ses drivs

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Structure du cholestrol

Chapitre 1

Structure du cholestrol

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Structure du cholestrol

1.1 Formule dveloppe du cholestrol

LL 01

La numrotation des atomes de carbone du cholestrol est unique pour tous les drivs biolo-
giques qui en drivent dans notre mtabolisme. Dans la suite de cet expos nous utiliserons
cette numrotation pour tous les strols, strodes et acides biliaires.
Les quatre cycles du noyau cyclopentanoperhydrophnanthrne sont dsigns par les lettres
A, B, C et D.
Le carbone en haut du cycle A portant le n1, les atomes des deux cycles A et B sont num-
rots la suite en tournant dans le sens direct (1 10) ; on passe ensuite aux atomes du cycle C
(11 14) puis D (15 17). Les radicaux mthyl lis au carbones 13 et 10 sont dsigns par les
nombres 18 et 19. Enfin, ceux de la chane latrale sont dsigns : 20 et 21 ; sur le carbone 20
sont lis les carbones 22 25 avec les deux derniers mthyl 26 et 27. Le lanostrol porte
3 mthyl supplmentaires dsigns 28, 29 et 30.
Les substituants du noyau cyclopentanoperhydrophnanthrne peuvent tre lis en avant du
plan de lcran (espace ) ou en arrire (espace ).

12/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Synthse du cholestrol

Chapitre 2

Synthse du cholestrol

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Synthse du cholestrol

2.1 Synthse du cholestrol (dfinition)

LL 02

La synthse des membranes biologiques dans toutes les cellules ncessite du cholestrol. Ce-
lui-ci peut tre fourni par les lipoprotines circulantes ou synthtis dans les cellules par une
voie mtabolique utilisant lactyl-CoA comme la lipognse, dans le cytoplasme.
Cette synthse est principalement hpatique, mais peut se faire dans toutes les cellules de lor-
ganisme.
La voie de synthse du cholestrol produit aussi en faibles quantits des radicaux prnodes :
isopentnyl, granyl et farnsyl, et des drivs de ces radicaux : ubiquinone, dolichols, etc...
Elle aboutit au cholestrol dans toutes les cellules et galement :
dans la peau, au cholecalcifrol (vitamine D3)
dans les surrnales et les gonades, aux hormones strodes
dans le foie, aux acides biliaires.

14/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Synthse du cholestrol

2.2 Synthse du cholestrol (schma gnral)

LL 03

La synthse du cholestrol se fait dans le cytoplasme des cellules (surtout lintestin et le foie)
partir de lhydroxy-mthyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA). LHMG-CoA provient de la
condensation de 3 Actyl-CoA venant des peroxysomes. Les acides gras chanes courtes
(C8) et la leucine sont aussi de bons substrats pour la synthse du cholestrol.
Ltape dengagement est la transformation de lHMG-CoA en mvalonate par lHMG-CoA
rductase. Les radicaux isoprnes activs, isopentnyl pyrophosphate (IPPP) et dimthylal-
lylpyrophosphate (DMPP) sont produits partir du mvalonate. Dans le tissu nerveux une
voie mineure (cycle de POPJAK) permet de resynthtiser lHMG-CoA partir du DMPP.
Les tapes intermdiaires de la voie, jusquau farnsyl pyrophosphate conduisent aux syn-
thses des radicaux isopentnyl et farnsyl (modifications post-traductionnelles) et des iso-
prnodes (dolichols, ubiquinone et cytochromes a).
A partir du squalne, dbutent les synthses des strols : cholestanol, vitamine D et cholest-
rol.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 15/106


Synthse du cholestrol

2.3 -cto thiolase (C4)

LL 04

La premire enzyme de la synthse du cholestrol est une -ctothiolase cytoplasmique, qui


catalyse rversiblement la coupure des -ctoacyl-CoA les plus courts. Dans les peroxy-
somes, elle intervient au dpart de la synthse du cholestrol. Dans les mitochondries, une
autre -ctothiolase participe la -oxydation et la ctognse.
La raction des -ctothiolases tant rversible, lenzyme rassocie deux actyl-CoA pour re-
constituer le plus simple des -ctoacyl-CoA, lactoactyl-coenzyme A. Cette raction li-
bre une molcule de coenzyme A libre.

16/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Synthse du cholestrol

2.4 HMG-CoA synthase

LL 05

LHMG-CoA synthase de la synthse du cholestrol est une protine 2 sous-units, pesant


105000 daltons, situe dans le cytoplasme.
Elle catalyse laddition du radical actyl dun actyl-CoA sur la fonction ctone de lactoa-
ctyl-CoA, selon une raction qui ressemble celle de la citrate synthase (voir cycle de
KREBS). Ensuite le coenzyme A est libr par hydrolyse, ainsi quun proton.
Son produit est un diacide 5 carbones, driv de lacide glutarique, dont le carbone porte
un mthyl gauche et une fonction alcool tertiaire droite ; la fonction acide carboxylique du
carbone 1 est lie au coenzyme A par une liaison acyl-thiol riche en nergie. Ce produit sap-
pelle le -hydroxy--mthyl glutaryl-coenzyme A (en abrg HMG-CoA).

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 17/106


Synthse du cholestrol

2.5 HMG-CoA rductase (enzyme-cl)

LL 06

Lhydroxy-mthyl-glutaryl-coenzyme A rductase (HMG-CoA rductase) est lenzyme du


reticulum endoplasmique qui catalyse ltape dengagement de lHMG-CoA vers la synthse
des prnodes et du cholestrol. Elle est lenzyme-cl de cette voie mtabolique, rtroinhibe
par le cholestrol.
La raction consiste rduire la liaison riche en nergie qui lie lHMG au coenzyme A : la
fonction acide libre est rduite en aldhyde. Le coenzyme A est libr. Les Hydrognes sont
fournis par le NADPH et un proton. La raction est irrversible.
Dans un deuxime temps, lenzyme rduit encore la fonction aldhyde en alcool primaire. Le
coenzyme donneur dHydrogne est encore le NADPH, avec un proton.
Le produit final est le mvalonate.
Une protine kinase, active par le 5AMP, phosphoryle et inactive lHMG-CoA rductase.

18/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Synthse du cholestrol

2.6 Mvalonate kinase

LL 07

Le mvalonate, produit de lHMG-CoA rductase, est activ par la mvalonate kinase, ce qui
signifie que son nergie interne va tre augmente par lapport de radicaux phosphates lis par
des liaisons riches en nergie.
Une premire phosphorylation cre un ester phosphorique sur la fonction alcool primaire du
mvalonate. Le coenzyme donneur de phosphate et dnergie est bien sr lATP.
Ensuite une raction de transfert de phosphate et dnergie associe un deuxime phosphate au
premier par une liaison riche en nergie. Le produit de la raction est le 5-pyrophosphoryl-
mvalonate.
Les ractions de la synthse des prnodes, jusquau farnsyl-pyrophosphate et au dolichol se
droulent dans les peroxysomes.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 19/106


Synthse du cholestrol

2.7 5-PP-mvalonate dcarboxylase

LL 08

Une enzyme intervient ensuite pour soustraire une molcule deau entre les Carbones n 2 et 3
du 5-pyrophosphoryl-mvalonate. Cette dshydratation entrane une dcarboxylation irrver-
sible du Carbone voisin avec production dun ion bicarbonate.
Lnergie ncessaire cette raction est fournie par lhydrolyse couple dune molcule
dATP en ADP et phosphate.
Le produit de la raction est lisopentnyl-pyrophosphate, molcule active 5 Carbones (iso-
prne actif), dont la polymrisation est lorigine dun grand nombre de molcules
biologiques : les isoprnodes et les strols.

20/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Synthse du cholestrol

2.8 Isopentnyl-isomrase (I)

LL 09

Lisopentnyl isomrase fait passer le radical isoprne activ (isopentnylpyrophosphate =


IPPP) une forme insature entre les Carbones 2 et 3 (dimthylallylpyrophosphate = DMPP)
Les radicaux isoprnes activs peuvent tre les substrats denzymes qui les fixent sur des pro-
tines ou des acides ribonucliques de transfert (tARN). Lisopentnylation des protines,
comme la phosphorylation, est une modification post-traductionnelle qui permet lactivation
ou linhibition de lactivit de ces protines.

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Synthse du cholestrol

2.9 Isopentnyl-isomrase (II)

LL 09/1

Pour simplifier la reprsentation des molcules dans les ractions complexes qui vont suivre,
nous allons adopter une nouvelle reprsentation o les Carbones saturs ou thylniques ne
sont pas figurs.
La raction de lisopentnyl isomrase est alors reprsente ainsi.

22/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Synthse du cholestrol

2.10 Farnsyl-pyrophosphate synthtase (I)

LL 10

La polymrisation des radicaux isoprnes commence par laddition dun DMPP sur la liaison
thylnique dun IPPP, de telle manire que lisomrie de la liaison thylnique du produit
soit de type trans. Cette raction est catalyse par la farnsyl-pyrophosphate synthtase
(= prenyl transfrase I).
Lhydrolyse de lester pyrophosphorique fournit lnergie ncessaire cette condensation. La
raction est rendue irrversible cause des pyrophosphatases qui hydrolysent le pyrophos-
phate libr.
Le granyl-pyrophosphate (10 Carbones) est le substrat initial de la synthse des terpnes,
molcules des parfums vgtaux.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 23/106


Synthse du cholestrol

2.11 Farnsyl-pyrophosphate synthtase (II)

LL 10/1

La farnsyl-pyrophosphate synthtase continue de polymriser les isoprnes actifs en addi-


tionnant le granyl-pyrophosphate sur une autre molcule dIPPP, ce qui produit le farnsyl-
pyrophosphate (15 Carbones).
La radical farnsyl peut permettre des modifications post-traductionnelles qui servent la r-
gulation des protines farnsyles.
La polymrisation des radicaux isoprnes aboutit aux chanes polyisoprniques de lubiqui-
none (liaisons trans), des dolichol-phosphates (liaisons cis), des cytochromes (hmine ).
Chez les vgtaux la mme voie mtabolique conduit la synthse du latex (caoutchouc).

24/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Synthse du cholestrol

2.12 Coenzyme Q10 = Ubiquinone50

LL 11

Lubiquinone50 ou coenzyme Q10 est un coenzyme transporteur dHydrogne qui prsente la


particularit dtre liposoluble.
Cette proprit est due une longue chane hydrophobe constitue disoprnes (5 Carbones).
Cette unit tant rpte 10 fois, la chane comprend donc 50 atomes de Carbone.
A lextrmit de cette chane, un noyau aromatique, driv de la tyrosine, reprsente la partie
hydrophile du coenzyme. Ce noyau est substitu par 2 radicaux mthoxy-, un mthyl et la
chane polyisoprnique. Il existe enfin deux fonctions ctone en para sur ce noyau aroma-
tique qui est donc une quinone.
La masse molculaire du coenzyme Q est de 863 daltons.
Ce coenzyme ntant pas soluble dans leau, on ne le rencontre que dans des membranes lipi-
diques comme la membrane interne de la mitochondrie, o il peut diffuser librement parmi les
phospholipides membranaires.
Chez lhomme, la synthse de lubiquinone se fait sans besoin daucune vitamine.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 25/106


Synthse du cholestrol

2.13 Dolichol-phosphates

LL 12

Dans la synthse des glycoprotines, les sucres (oses simples, osamines, drivs acides...)
sont activs pour pouvoir tre les substrats des transfrases. Les glucides activs (nuclotides-
sucres, exemple : UDP-glucose) doivent ce stade pntrer la membrane du reticulum endo-
plasmique car les transfrases qui font la synthse des glycoprotines se trouvent dans la lu-
mire des citernes du reticulum et de lappareil de Golgi. Cette incorporation la membrane
se fait en liant les glucides activs avec les dolichol-phosphates, coenzymes transporteurs de
substrats pour les glycosyl transfrases.
La structure apolaire de la chane polyisoprnique permet la solubilit dans les phospholipides
membranaires et le radical phosphoryl trs polaire permet la fixation du glucide par une liai-
son ester, riche en nergie.

26/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Synthse du cholestrol

2.14 Squalne synthtase

LL 13

Deux farnsyl pyrophosphates (2 fois 15 Carbones) vont se condenser grce la squalne


synthtase.
Cette condensation implique la rduction de la liaison entre les deux molcules (au niveau de
la flche entre les Carbones 11 et 12), dont les Hydrognes sont fournis par le NADPH. Les
deux liaisons esters pyrophosphoriques sont hydrolyses pour fournir lnergie. Lhydrolyse
des pyrophosphates rendra la raction irrversible.
Le produit est un carbure insatur, symtrique, correspondant six radicaux isoprnes, soit
30 Carbones. Ce compos, trs hydrophobe, est transport dans le cytoplasme par une pro-
tine transporteuse, la squalene carrier protein (SCP), qui linsre ensuite dans la mem-
brane du reticulum endolasmique.
N.B. A partir de cette image, la numrotation des Carbones sera toujours mentionne comme
celle des atomes du cholestrol, produit final de la voie mtabolique (voir LL 01 section 1.1
page 12).

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 27/106


Synthse du cholestrol

2.15 Squalne oxydocyclase (I)

LL 14

La squalne poxydase catalyse alors une raction doxydation de la molcule pour former la
fonction 3-alcool caractristique des strols.
Cette raction porte sur la liaison thylnique entre les carbones 3 et 4 du squalne. Loxy-
gne de la respiration sert doxydant : un des atomes doxygne formera un pont poxyde
entre les carbones 3 et 4, tandis que lautre formera un molcule deau avec les deux hydro-
gnes apports par un NADPH et un proton.
Le NADPH est oxyd par une chane comportant une NADPH-cyt P450 oxydorductase et un
cytochrome P450, qui transmet les lectrons la squalne poxydase qui est une flavoprotine
FAD.
Lpoxydation du squalne peut produire aussi des 24,25-poxysqualnes, conduisant aux
oxystrols (25-hydroxy cholestrol, par exemple), qui sont des rpresseurs de lHMG-CoA
rductase, plus actifs que le cholestrol lui-mme, car plus solubles dans le cytoplasme.

28/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Synthse du cholestrol

2.16 Squalne oxydocyclase (II)

LL 14/1

Lpoxysqualne lanostrol cyclase catalyse alors une raction de cyclisation de la molcule


pour former le noyau cyclopentanoperhydrophnanthrne des strols.
Le pont poxyde reoit un hydrogne de lenzyme qui forme une fonction alcool sur le
carbone 3.
Llectron libre du carbone 4 sassocie avec un des lectrons de la liaison thylnique () du
carbone 5 pour former une liaison covalente qui ferme le cycle A.
Llectron libre du carbone 10 sassocie avec un des lectrons de la liaison du carbone 9
pour fermer le cycle B. Llectron libre du carbone 8 sassocie avec un des lectrons de la
liaison du carbone 14 pour fermer le cycle C. Llectron libre du carbone 13 sassocie avec
un des lectrons de la liaison du carbone 17 pour fermer le cycle D.
Llectron libre du carbone 20 est satur par un hydrogne dplac du carbone 17, lui-mme
remplac par un autre hydrogne du carbone 13. Ce dernier est nouveau remplac par un
radical mthyl dplac du carbone 14. Le mthyl du carbone 8 se dplace son tour sur le
carbone 14.
Enfin la liaison sature par la cyclisation entre les carbones 8 et 9, qui a perdu un mthyl sur
le carbone 8, perd aussi un hydrogne et redevient donc thylnique. Lhydrogne libr rem-
place sur lenzyme celui qui est venu former la fonction alcool du carbone 3.
Il arrive que lenzyme rduise cette dernire liaison (8,9), ce qui aboutira au cholestanol,
analogue satur du cholestrol, prsent en faible quantit dans les membranes biologiques.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 29/106


Synthse du cholestrol

2.17 Mthyl-hydroxylases

LL 14/2

Des mthyl-hydroxylases oxydent successivement les Carbones 28, 29 et 30 du lanostrol.


Ces hydroxylations sont catalyses par une chane respiratoire microsomique NADPH et
cytochromes P450. Les Carbones 28, 29 et 30 sont oxyds jusquau stade acide carboxylique
puis dcarboxyls. Le produit final est le zymostrol (27 carbones).

30/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Synthse du cholestrol

2.18 Zymostrol dshydrognase

LL 14/3

Le zymostrol est oxyd par une enzyme spcifique qui cre une liaison thylnique par sous-
traction des hydrognes des carbones 5 et 6.
La dsaturation du cycle B saccompagne dun dplacement de la liaison thylnique de 8-9
vers 7-8, ce qui forme un systme de liaisons thylniques conjugues. Le produit obtenu est
le 7-dhydrodesmostrol.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 31/106


Synthse du cholestrol

2.19 Desmostrol rductase

LL 14/4

La desmostrol rductase catalyse la rduction de la liaison thylnique restante sur la chane


latrale du 7-dhydrodesmostrol. Le produit obtenu est le 7-dhydrocholestrol.
Le 7-dhydrocholestrol est le prcurseur direct du cholestrol, mais aussi de la vitamine D3
(provitamine D3).
La desmostrol rductase peut aussi rduire la mme double liaison sur le zymostrol, condui-
sant alors au lathostrol, et galement sur le produit rduit par lenzyme suivante, le desmos-
trol, conduisant alors au cholestrol. Cest cette dernire raction que lenzyme doit son
nom.
La desmostrol rductase est inhibe par le triparanol (MER 29), mdicament hypocholest-
rolmiant non utilis chez lhomme.

32/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Synthse du cholestrol

2.20 Cholestrol 7-dshydrognase

LL 14/5

Le 7-dhydrocholestrol est rduit une dernire fois pour saturer la liaison thylnique en 7-8.
La cholestrol 7-dshydrognase est une enzyme rversible qui catalyse la dernire tape de
la biosynthse du cholestrol, mais elle peut aussi contribuer la transformation du cholest-
rol en provitamine D3 pour la synthse de cette vitamine dans la peau.
La cholestrol 7-dshydrognase est inhibe par lAY 9944, autre molcule hypocholestro-
lmiante.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 33/106


Synthse du cholestrol

2.21 Synthse du cholestrol (schma gnral)

LL 15

La synthse du cholestrol se fait dans le cytoplasme des cellules (surtout lintestin et le foie)
partir de lhydroxy-mthyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA). LHMG-CoA provient de la
condensation de 3 Actyl-CoA venant des peroxysomes. Les acides gras chanes courtes
(C8), les corps ctoniques et la leucine sont aussi de bons substrats pour la synthse du cho-
lestrol.
Ltape dengagement est la transformation de lHMG-CoA en mvalonate par lHMG-CoA
rductase. Les radicaux isoprnes activs, isopentnyl pyrophosphate (IPPP) et di mthylallyl
pyrophosphate (DMPP) sont produits partir du mvalonate.
Les tapes intermdiaires de la voie, jusquau farnsyl pyrophosphate conduisent aux syn-
thses des radicaux isopentnyl et farnsyl (modifications post-traductionnelles des protines)
et des isoprnodes (dolichols, ubiquinone et cytochromes a).
A partir du squalne, dbutent les synthses des strols : cholstanol, vitamine D et cholest-
rol.

34/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Synthse du cholestrol

2.22 Synthse du cholestrol (bilan) (I)

LL 16

Le bilan de la synthse des strols se fait en plusieurs tapes.


Premier bilan :
A partir de trois actyl-CoA (molcules riches en nergie) condenss comme au cours de la
ctognse, on produit un HMG-CoA. Ce compos est rduit par lHMG-CoA rductase puis
activ par la mvalonate kinase, qui consomme pour cela deux NADPH et deux liaisons riches
en nergie (ATP). Le produit final est lisopentnyl pyrophosphate.
Deuxime bilan :
A partir de trois isopentnyl pyrophosphates, on synthtise cette fois un farnsyl pyrophos-
phate. Les ractions librent des ions pyrophosphate qui sont hydrolyss par les pyrophospha-
tases.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 35/106


Synthse du cholestrol

2.23 Synthse du cholestrol (bilan) (II)

LL 16/1

Troisime bilan :
Deux farnsyl pyrophosphates se lient pour former le squalne, carbure insatur mais sans
atomes dOxygne. Cette liaison consomme encore un NADPH et libre aussi un ion pyro-
phosphate, bientt hydrolys comme les prcedents.
La squalne oxydocyclase oxyde une premire fois le squalne pour faire le lanostrol, avec
intervention dOxygne et de NADPH.
Au total, si on fait la somme de ce troisime bilan dont le squalne a t fait de deux farnsyl
pyrophosphates, de la synthse de ces deux farnsyl pyrophosphates qui sont issus de six
isopentnyl pyrophosphates et de la synthse de ces six isopentnyl pyrophosphates eux-
mmes construits partir de dix-huit actyl-CoA, on montre que la synthse du lanostrol
consomme une grande quantit de NADPH et dnergie (ATP et liaison riche en nergie de
lactyl-CoA).

36/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Synthse du cholestrol

2.24 Synthse du cholestrol (bilan) (III)

LL 16/2

Les dernires ractions conduisant du lanostrol au cholestrol peuvent se drouler de faon


diffrente selon lordre dans lequel les enzymes interviennent : il en rsulte plusieurs voies
mtaboliques, dont les intermdiaires ont t isols dans le tissu hpatique de plusieurs es-
pces.
Toutefois le bilan reste le mme, impliquant loxydation des mthyles 28, 29 et 30 puis la d-
saturation des carbones 5 et 6 par des chanes respiratoires microsomiales en prsence doxy-
gne, et la rduction des liaisons thylniques en 7-8 et en 24-25 par le NADPH.
En somme les 18 actates ont form le cholestrol et 9 bicarbonates en consommant oxygne,
NADPH et ATP. La voie des pentoses phosphates et la chane respiratoire mitochondriale
sont donc indispensables pour permettre la synthse du cholestrol. Les substrats ncessaires
la synthse du cholestrol sont les mmes que ceux de la synthse des acides gras.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 37/106


Synthse du cholestrol

2.25 Rgulation de lHMG-CoA rductase

LL 17

La rgulation de lHMG-CoA rductase est complexe et fait appel tous les moyens dont la
cellule dispose pour agir sur la vitesse dune voie mtabolique.
La dure de vie de cette enzyme est courte (3 heures) et son taux dans la cellule peut varier
dans dnormes proportions (1 200).
Le cholestrol et les oxystrols rpriment la synthse des gnes de cette voie mtabolique
80 % environ, et le mvalonate peut encore abolir presque totalement lactivit restante. La
synthse du squalne tant plus lente que celle des drivs farnsyls, le cholestrol inhibe
lHMG-CoA rductase tout en laissant une activit rsiduelle de lenzyme permettant la syn-
thse des drivs isoprnodes.
Cette synthse des drivs isoprnodes est indispensable la cellule car certaines molcules
farnsyles (cytohmines, protines p21ras) sont indispensables au cycle cellulaire.
La phosphorylation de lHMG-CoA rductase rend celle-ci inactive. Cette phosphorylation
est due une rductase kinase qui rpond une augmentation du taux de 5AMP. Le 5'AMP,
tmoin d'une carence nergtique dans la cellule, inactive l'HMG-CoA rductase par un m-
canisme semblable celui qui inhibe l'enzyme-cl de la synthse des acides gras : l'actyl-
CoA carboxylase.

38/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Synthse du cholestrol

2.26 Synthse de lHMG-CoA rductase

LL 17/1

La rgulation de la synthse des enzymes qui contrlent la synthse du cholestrol est aussi
faite par induction.
Il existe sur la face cytoplasmique du reticulum endoplasmique une protine (Sterol Regula-
tory Element Binding Protein = SREBP) qui agit comme un facteur de transcription des gnes
qui participent la rgulation du taux de cholestrol de la cellule. La diminution du taux de
cholestrol dans les membranes plasmique et du reticulum endoplasmique permet une pro-
tase de ce reticulum dhydrolyser la SREBP, ce qui libre le facteur trans-rgulateur, qui se
transporte dans le noyau et se lie llment cis-rgulateur correspondant (TCACCCCAC =
SRE).
Le cholestrol et les oxystrols inhibent au contraire la libration de la SREBP.
Cet lment cis-rgulateur est prsent dans le promoteur de lHMG-CoA rductase et de
lHMG-CoA synthase, enzymes-cls de la synthse du cholestrol, ainsi que dans celui du r-
cepteur des lipoprotines de basse densite (LDL) qui permet la captation du cholestrol extra-
cellulaire.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 39/106


Synthse du cholestrol

2.27 Rgulation du taux du cholestrol


Dans la circulation sanguine, le cholestrol est transport sous forme libre ou estrifi par les
lipoprotines. Le cholestrol circulant est indispensable pour de nombreuses cellules qui le
captent et lutilisent pour la synthse de leurs membranes. Le cholestrol des lipoprotines est
aussi le substrat de la synthse des hormones strodes dans les glandes endocrines ou de la
vitamine D dans la peau.
Lexcs de cholestrol dans le sang est lorigine de dpts de cholestrol dans la paroi des
artres (athrome). Ces plaques dathrome engendrent une diminution des qualits lastiques
des parois artrielles (artriosclrose) qui aboutit lobturation dune artre (infarctus), ou
sa rupture (hmorragie). La rgulation du taux du cholestrol sanguin est donc un facteur im-
portant de la sant de chaque individu.
Le taux du cholestrol dpend la fois de sa synthse, de son transport et de son catabolisme :
sa synthse est contrle par lHMG-CoA rductase, enzyme-cl de la voie de synthse
du cholestrol partir de lactate et son absorption digestive est dpendante des acides
gras et des sels biliaires prsents dans le tube digestif ;
son transport est assur par les lipoprotines : LDL qui le transportent dans le sang vers
les cellules des tissus priphriques, mais aussi HDL qui le recaptent au niveau de ces
cellules pour le rapporter au foie ;
son catabolisme est contrl par la 7- hydroxylase, enzyme-cl de la transformation du
cholestrol en acides biliaires et par le taux de rabsorption des sels biliaires par le cycle
entrohpatique.
Les inhibiteurs de lHMG-CoA rductase, le rgime alimentaire (aliments pauvres en choles-
trol, riches en fibres), le taux des lipoprotines responsables du transport reverse (LpA-
I), les activateurs de la synthse des acides biliaires et les inhibiteurs de la rabsorption des
sels biliaires ont tous et surtout ensemble un effet hypocholestrolmiant.
Les inhibiteurs (le plus souvent comptitifs) de lHMG-CoA rductase ninhibent pas totale-
ment lactivit de lenzyme. Lorsque celle-ci est rduite de 80 % la biosynthse des composs
prnodes (farnsyl, dolichol, ubiquinone, hmine a) devient prpondrante car les enzymes
de cette voie ont plus daffinit pour les intermdiaires issus du mvalonate que celle du squa-
lne. De cette faon, la rtrorgulation du cholestrol sur lHMG-CoA rductase ne limite pas
la biosynthse des autres composs prnodes.

40/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Autres strols

Chapitre 3

Autres strols

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 41/106


Autres strols

3.1 Synthse des strols (schma gnral)

LL 18

La synthse du cholestrol se fait dans le cytoplasme des cellules (surtout lintestin et le foie)
partir de lhydroxy-mthyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA). LHMG-CoA provient de la
condensation de 3 Actyl-CoA venant des peroxysomes. Les acides gras chanes courtes
(C8), les corps ctoniques et la leucine sont aussi de bons substrats pour la synthse du cho-
lestrol.
Ltape dengagement est la transformation de lHMG-CoA en mvalonate par lHMG-CoA
rductase. Les radicaux isoprnes activs, isopentnyl pyrophosphate (IPPP) et di mthylallyl
pyrophosphate (DMPP) sont produits partir du mvalonate.
Les tapes intermdiaires de la voie, jusquau farnsyl pyrophosphate conduisent aux syn-
thses des radicaux isopentnyl et farnsyl (modifications post-traductionnelles) et des iso-
prnodes (dolichols, ubiquinone et cytochromes a).
A partir du squalne, dbutent les synthses des strols : cholstanol, vitamine D et cholest-
rol.
Au del du cholestrol, le mtabolisme conduit aux acides biliaires et aux hormones strodes.
Les acides biliaires sont la fois des cofacteurs de la digestion des lipides, et la forme ultime
du catabolisme du cholestrol dans notre mtabolisme.

42/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Autres strols

3.2 Structure du cholcalcifrol (vitamine D3)

LL 19

Les vitamines D sont des drivs des strols du mtabolisme des animaux (cholecalcifrol ou
vitamine D3) ou des vgtaux (ergocalcifrol ou vitamine D1).
La vitamine D est lorigine du calcitriol, hormone qui joue un rle essentiel dans la fixation
du Calcium par lorganisme.
Le cycle B des strols est ouvert et un ensemble de trois liaisons thylniques conjugues se
forme sur les Carbones 5, 6, 7, 8, 10 et 19. Cette structure est favorable au dplacement des
lectrons.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 43/106


Autres strols

3.3 Synthse du cholcalcifrol

LL 20

La synthse du cholcalcifrol se fait dans la peau, sous leffet des rayons ultra-violets de
grande longueur donde ( = 340 nm).
Le rayonnement provoque une extension de lorbitale des carbones 8, 7, 6 et 5 en direction
des carbones 10 et 19. Un hydrogne du carbone 19 se dplace pour saturer le carbone 9, pro-
voquant louverture du cycle B du noyau. Les trois liaisons thylniques 19-10, 5-6 et 7-8
sont alors conjugues, structure indispensable lactivit des vitamines D.
Cette synthse est la plupart du temps insuffisante chez les sujets vivant en zone peu ensoleil-
le ou dont la peau est noire, ou encore dans les priodes de croissance (grossesse, enfance).
Dans ce cas, les vitamines D alimentaires (graines vgtales, huiles de foie de poissons) sont
ncessaires pour couvrir les besoins (15 g/24h).
Un rcepteur spcifique de la paroi intestinale permet la captation slective de ces vitamines.

44/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Autres strols

3.4 Structure du calcitriol (1,25 diOH-


vitamine D3)

LL 21

Le calcitriol est synthtis partir de la vitamine D, par deux hydroxylases du foie (25-hy-
droxylase) et du rein (1-hydroxylase).
Hormone hypercalcmiante, le calcitriol augmente le taux du Calcium dans le sang.
Il induit la synthse des protines qui fixent et transportent le Calcium. Il augmente le renou-
vellement du Calcium osseux et favorise lossification. Il favorise labsorption digestive et r-
nale du Calcium.

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Autres strols

3.5 7-hydroxylase

LL 22

La production des sels biliaires est une voie mtabolique du foie qui catabolise le cholestrol
de lorganisme et participe la digestion des lipides.
La 7-hydroxylase catalyse ltape dengagement de cette voie mtabolique, qui conduit
lacide cholique et lacide chnodsoxycholique.
Cest une hydroxylase qui dissocie une molcule dOxygne respiratoire pour fixer un atome
dOxygne sur le Carbone 7 de manire ce que lhydroxyle de la fonction alcool secondaire
soit dirig vers lespace (en arrire de lcran). Lautre atome dOxygne est loxydant
dune chane respiratoire microsomiale cytochrome P450 qui oxyde un NADPH.
La 7-hydroxylase est active par phosphorylation (AMPc, PKA) et par le taux de cholestrol
libre dans les membranes du reticulum endoplasmique des hpatocytes. Elle est rtroinhibe
par les deux acides biliaires primaires.

46/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Autres strols

3.6 12-hydroxylase

LL 23

La 12-hydroxylase catalyse ltape dengagement de la synthse de lacide cholique. Elle


intervient aprs la 7-hydroxylase et la 3-OH-strode dshydrognase 4,5 isomrase.
Cest une hydroxylase qui dissocie une molcule dOxygne respiratoire pour fixer un atome
dOxygne sur le Carbone 12 de manire ce que lhydroxyle de la fonction alcool secondaire
soit dirig vers lespace (en arrire de lcran). Lautre atome dOxygne est loxydant
dune chane respiratoire microsomiale cytochrome P450 qui oxyde un NADPH.
Toutes les autres enzymes de la voie des acides biliaires sont les mmes pour lacide cholique
ou pour lacide chnodsoxycholique : 5-rductase, 3-OH-strode dshydrognase, 27-
hydroxylase, alcool et aldhyde dshydrognases, suivies des quatre enzymes de la -oxyda-
tion peroxysomale.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 47/106


Autres strols

3.7 27-hydroxylase

LL 23/1

La 27-hydroxylase intervient aprs la 4-3-ctostrode 5--rductase et la 3-hydroxyst-


rode dshydrognase qui ont satur le cycle A en plaant lhydrogne du carbone 5 du mme
ct que le mthyle 19, ce qui place le cycle A et la fonction alcool du carbone 3 en position
perpendiculaire au cycle B. La 27-hydroxylase catalyse ltape initiale de la -oxydation de
la chane latrale du cholestrol en vue de la formation des acides biliaires 24 carbones.
Cest une hydroxylase qui dissocie une molcule dOxygne respiratoire pour fixer un atome
dOxygne sur le Carbone 27. Lautre atome dOxygne est loxydant dune chane respira-
toire microsomique cytochrome P450 qui oxyde un NADPH.
Toutes les enzymes de la voie des acides biliaires sont les mmes pour lacide cholique ou
pour lacide chnodsoxycholique, sauf la 12-hydroxylase : 5-rductase, 3-dshydrog-
nase, 27-hydroxylase, alcool et aldhyde dshydrognases, suivies des quatre enzymes de la
-oxydation peroxysomale.
La 27-hydroxylase est aussi prsente dans les tissus extra-hpatiques o elle catalyse l'tape
d'engagement de la voie acide d'limination du cholestrol. Elle y produit des oxystrols ou
des acides qui sont transports vers le foie pour aboutir aux acides biliaires.

48/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Autres strols

3.8 Structure du cholate

LL 24

Lacide cholique est le plus abondant des acides biliaires. Cest un acide biliaire primaire, di-
rectement issu du catabolisme du cholestrol dans le foie.
Lacide cholique est conjugu dans le foie avec le glycocolle principalement pour donner le
glycocholate et avec la taurine qui donne le taurocholate, moins abondant.
Le glycocholate et le taurocholate sont dconjugus par les bactries intestinales. Lacide cho-
lique libr est rabsorb ou transform par les mmes bactries en dsoxycholate par rduc-
tion de la fonction alcool en 7.
Le cholate et le dsoxycholate rabsorbs dans le sang portal sont recapts par le foie.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 49/106


Autres strols

3.9 Structure du chnodsoxycholate

LL 25

Lacide chnodsoxycholique est un acide biliaire primaire, directement issu du catabolisme


du cholestrol dans le foie.
Lacide chnodsoxycholique est conjugu dans le foie avec le glycocolle principalement
pour donner le glycochnodsoxycholate et avec la taurine qui donne le taurochnodsoxy-
cholate, encore moins abondant.
Le glycochnodsoxycholate et le taurochnodsoxycholate sont dconjugus par les bact-
ries intestinales. Lacide chnodsoxycholique libr est rabsorb ou transform par les
mmes bactries en lithocholate par rduction de la fonction alcool en 7.
Le chnodsoxycholate et le lithocholate rabsorbs dans le sang portal sont recapts par le
foie.

50/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Autres strols

3.10 Formation des acides biliaires (schma


gnral)

LL 26/1

La voie du catabolisme du cholestrol conduit aux acides biliaires primaires, cholate et che-
nodsoxycholate.
Ltape dengagement est catalyse par la 7-hydroxylase. Le seul carrefour mtabolique
(7-hydroxy 4-cholestne 3-one) est le substrat dune 12-hydroxylase qui conduit au cho-
late, alors que lautre voie mtabolique conduit au chnodsoxycholate.
A cette tape intervient une 27-hydroxylase qui entame loxydation du dernier Carbone de la
chane latrale. Cette oxydation va se poursuivre dans les peroxysomes, jusqu un acyl-CoA
qui va subir un tour de -Oxydation et perdre un propionyl-CoA. Le produit final sera un cho-
lyl-CoA ou un chnodsoxycholyl-CoA, prts tre conjugus.
La rgulation de la formation des acides biliaires est due la rtrorgulation de la 7-hy-
droxylase par les acides biliaires. La 7-hydroxylase est active au contraire par le cholestrol
et la phosphorylation (AMPc).

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Autres strols

3.11 Cycle entrohpatique des sels biliaires


(schma gnral)

LL 27

Les acides biliaires primaires (cholique et chnodsoxycholique) issus de la voie de formation


des acides biliaires, sont conjugus dans le foie avec le glycocolle ou la taurine pour faire les
sels biliaires primaires : glycocholate, glycochnodsoxycholate, taurocholate et taurochno-
dsoxycholate.
Ces sels sont excrts dans la bile vers lintestin par une pompe (bile salts export pump). Ils
sont des cofacteurs indispensables laction de la lipase pancratique au cours de la digestion
des lipides, dans le duodnum et le jjunum. Dans lilon, sous laction des bactries intesti-
nales les sels biliaires sont dconjugus. Lacide cholique est partiellement transform en
acide dsoxycholique (3, 12 dihydroxy) et lacide chnodsoxycholique en acide lithocho-
lique (3 hydroxy). Le dsoxycholique et le lithocholique sont les acides biliaires secon-
daires.
Les acides biliaires primaires et secondaires sont rabsorbs dans lilon par un cotransporteur
spcifique de sodium et dacides biliaires (ileal sodium-dependant bile salts transporter) et
transports par la veine porte vers le foie. Une petite partie de ces acides biliaires traverse le
foie et sera excrte dans les urines. Tous les acides biliaires recapts par le foie (sodium tau-
rocholate cotransporting polypeptide) sont reconjugus comme les acides biliaires primaires,
sauf le lithocholique qui est sulfoconjugu. Les sels biliaires primaires et secondaires qui en
sont issus sont excrts nouveau dans la bile : cette voie mtabolique est le cycle entro-h-

52/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Autres strols

patique des sels biliaires.


Dans lintestin enfin, les acides biliaires primaires et secondaires dconjugus sont galement
excrts dans les fces. Le sulfolithocholate nest ni dconjugu, ni rabsorb, donc obliga-
toirement excrt.
Les acides biliaires sont les produits du catabolisme du cholestrol. Le cholestrol lui-mme
et les acides biliaires sont excrts dans la bile vers lintestin ; tous sont fortement rabsorbs
mais une petite partie est limine dans les fces, en quantit aussi importante que lapport de
cholestrol alimentaire et endogne (synthse).

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 53/106


Autres strols

54/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Mtabolismes des strodes

Chapitre 4

Mtabolismes des strodes

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 55/106


Mtabolismes des strodes

4.1 Mtabolisme des corticostrodes (schma


gnral)

LL 28

Dans les corticosurrnales, les voies mtaboliques conduisant la synthse et la scrtion


des hormones corticodes (cortisol, corticostrone, aldostrone...) ont pour origine le choles-
trol capt des lipoprotines plasmatiques.
Lenzyme-cl est la cholestrol 20,22 hydroxylase, qui est active spcifiquement sous leffet
de la corticostimuline (ACTH).
La voie mtabolique comporte une desmolase qui rduit le squelette carbon 21 Carbones.
Des enzymes spcifiques permettent loxydation des carbones 21, 11 et 18.
Le catabolisme des hormones corticodes se fait dans le foie.

56/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Mtabolismes des strodes

4.2 20,22-hydroxylase (I) (enzyme-cl)

LL 29

Les organes synthtisant et produisant des strodes (corticosurrnales, gonades, placenta)


utilisent le cholestrol comme substrat initial de la voie mtabolique conduisant aux hor-
mones. Ces voies mtaboliques commencent toutes par la 20,22-hydroxylase mitochondriale,
enzyme-cl dont lactivit dpend des stimulines.
La 20,22 hydroxylase est en fait une chane respiratoire comprenant :
une NADPH-cyt c oxydorductase (EC... ; MM 54000)
ladrnodoxine, protine Fe-S (MM 12000)
le cytochrome P450 scc (MM) qui catalyse lhydroxylation du strol
La double hydroxylation catalyse par la 20,22-hydroxylase prpare la coupure de la chane
latrale du cholestrol au del des Carbones 20 et 21. Cest une hydroxylase qui dissocie deux
molcules dOxygne respiratoire pour fixer un atome dOxygne sur chacun des
Carbones 20 et 22. Les autres atomes dOxygne sont les oxydants de cette chane respiratoire
cytochrome P450 scc qui oxyde deux NADPH.
Le NADPH mitochondrial provient dune enzyme malique NADP des mitochondries des
surrnales.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 57/106


Mtabolismes des strodes

4.3 Mtabolisme des gonadostrodes (schma


gnral)

LL 43

Dans les gonades, les voies mtaboliques conduisant la synthse et la scrtion des hor-
mones sexuelles (progestrone, testostrone, strone, stradiol...) ont pour origine le choles-
trol capt des lipoprotines plasmatiques.
Lenzyme-cl est la cholestrol 20,22 hydroxylase, qui est active spcifiquement sous leffet
des gonadostimulines.
La voie mtabolique comporte deux desmolases qui rduisent le squelette carbon
19 Carbones.
Des enzymes spcifiques permettent la rduction de la fonction ctone en 17 (testicules,
ovaires) et laromatisation du cycle A (ovaires, placenta, peau, tissu adipeux).
Le catabolisme des hormones sexuelles se fait dans le foie.

58/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Synthse des lipides

Partie II

Synthse des lipides


Rappel des objectifs

Etablir un schma densemble des carrefours et des voies mtaboliques impliques dans la
synthse des glycrophospholipides membranaires : voies de Kennedy, cycle de la choline,
cycle des phosphoinositides.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 59/106


Synthse des lipides

60/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Dfinitions

Chapitre 5

Dfinitions

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 61/106


Dfinitions

5.1 Synthse des lipides (dfinition)

LL 44

Les lipides constituent une classe de molcules biologiques hydrophobes (graisses ou huiles
solubles dans les solvants organiques), constitues desters dacides gras chanes moyennes
( 10 C), longues ou trs longues ( 20 C).
Lestrification des acides gras se fait principalement pour remplacer un acide gras dans la
structure dun lipide prcdemment hydrolys : diglycride, lysophospholipide... Cette fonc-
tion permet de modifier directement la composition en acides gras des membranes ou des
substances de rserve.
La synthse des lipides peut se faire partir dalcools non encore estrifis par des acides
gras : glycrophosphate et ses esters, cholestrol, sphingosine, alcools gras... Les voies qui
permettent la synthse complte des glycrolipides partir des acides gras et du glycrophos-
phate sont les voies de KENNEDY.
Des interconversions entre lipides peuvent aussi tre rattaches ces voies de synthse :
synthse de phosphatidyl-choline partir dune phosphatidyl-thanolamine (voie de
BREMER et GREENBERG),
hydrolyse des fonctions esters phosphoriques (phospholipases),
synthse des triglycrides partir des monoglycrides (intestin au cours de la digestion,
voie de CLARK et HUBSCHER).

62/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Dfinitions

5.2 Acylation des lipides membranaires

LL 45

Les acides gras des phospholipides membranaires ont un renouvellement beaucoup plus ra-
pide que le glycrophosphate qui les estrifie.
Ces changes dacides gras sont catalyss par des phospholipases A1 et A2, produisant des
lysophospholipides, qui sont immdiatement racyls par des lysophospholipide acyltransf-
rases. Les acides gras proviennent des acyl-CoA du cytoplasme.
Ce renouvellement des acides gras permet de rguler en permanence la composition de la
membrane en acides gras, donc sa fluidit. Cette fluidit est essentielle pour permettre les d-
placements transversaux des protines membranaires.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 63/106


Dfinitions

64/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Mtabolisme des lipides

Chapitre 6

Mtabolisme des lipides

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 65/106


Mtabolisme des lipides

6.1 Voies de Kennedy (schma gnral)

LL 46

La synthse des lipides par estrification des acides gras se fait sur diffrents alcools : glycrol
(glycrides), cholestrol (strides) et aussi par amidification de la sphingosine (sphingoli-
pides).
La synthse des lipides membranaires (surtout des glycrophospholipides) se fait dans toutes
les cellules de tous les organismes vivants. La synthse des triglycrides se fait dans les cel-
lules du tissu adipeux et un peu dans certaines autres cellules (foie). La synthse complte de
ces diffrents glycrolipides partir du glycrol a t dcrite par KENNEDY.
Aux voies de Kennedy il faut adjoindre les autres synthses de lipides ne contenant pas de
glycrol : estrification du cholestrol (voir ACAT, section 8.4 page 97), synthse des sphin-
golipides.
A partir de leurs produits de dgradation (lysophospholipides, diglycrides, monoglycrides,
glycocolle, inositol), les lipides peuvent tre resynthtiss ce qui fait lobjet dautres voies
mtaboliques (racylations, cycle de la choline, cycle des phosphoinositides). Ces resynthses
sont les voies principales de renouvellement des acides gras des lipides membranaires ou de
rserve.

66/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Mtabolisme des lipides

6.2 Glycrophosphate acyl transfrase

LL 47

Le L--glycrophosphate est estrifi une premire fois par une acyl transfrase qui synth-
tise la liaison ester entre le Carbone fonction alcool primaire libre et un acide gras habituelle-
ment satur.
Le compos form est lacide lysophosphatidique, compos encore soluble dans le cyto-
plasme grce ses deux fonctions acides.
Il existe une isoforme microsomique qui intervient dans la synthse des glycrolipides, in-
duite par les glucides, l'insuline et le facteur trans-rgulateur SREBP1.
Au niveau des mitochondries, une autre isoforme de la glycrophosphate acyl transfrase
capte les acyl-CoA saturs et s'oppose la -oxydation : cette isoenzyme est inhibe par phos-
phorylation sous l'effet de la 5'AMP-protine kinase au cours de l'effort.
L'acyl-CoA peut aussi servir estrifier la phosphodihydroxyactone ou DHAP pour preparer
la synthse des alkyl ou alcnyl-glycrides.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 67/106


Mtabolisme des lipides

6.3 Lysophosphatidate acyl transfrase

LL 48

Lacide lysophosphatidique (LPA) est estrifi une deuxime fois par une acyl transfrase qui
synthtise la liaison ester entre le Carbone fonction alcool secondaire libre et un acide gras
habituellement insatur.
Le compos form est lacide phosphatidique, compos encore soluble dans le cytoplasme
grce ses deux fonctions acides.
La LPA acyl transfrase existe sous deux isoformes ingalement rparties selon les tissus.
Une de ces isoformes semble jouer un rle dans la transduction des signaux des cytokines.

68/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Mtabolisme des lipides

6.4 Phosphatidate phosphatase

LL 49

La phosphatidate phosphatase catalyse lhydrolyse de lacide phosphatidique du cytoplasme


et fixe le produit, un diglycride insoluble, dans la membrane du reticulum endoplasmique.
La phosphatidate phosphatase est lenzyme rgulatrice de la synthse des glycrolipides
(voies de KENNEDY). La protine phosphoryle par la protine kinase A est cytoplasmique
et inactive, la dphosphorylation sous l'effet de l'insuline permet la translocation de l'enzyme
la membrane ce qui la rend active. La transcription du gne de la phosphatidate phosphatase
est contrle par linsuline.
La raction catalyse par la phosphatidate phosphatase est irrversible. Toutefois, dans cer-
taines voies mtaboliques il existe une diglycride kinase qui permet de rephosphoryler le
produit.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 69/106


Mtabolisme des lipides

6.5 Diglycride acyl transfrase

LL 50

Le diglycride membranaire enfin, est estrifi une troisime fois par une diglycride acyl
transfrase qui synthtise la liaison ester entre le Carbone fonction alcool primaire libre et un
acide gras habituellement satur.
Le produit final, un triglycride, neutre et insoluble, est transfr dans la lumire de la vsicule
endoplasmique pour saccumuler sous forme de gouttelette de graisse.
Il existe au moins deux isoenzymes de diglycride acyl transfrase. L'une d'elles (58 kDa) se-
rait plus spcifique des triglycrides de rserve et l'autre (46 kDa) de l'absorption des lipides
et de la synthse des triglycrides hpatiques.
La biosynthse des lipides complexes se fait partir des intermdiaires de cette voie de syn-
thse des triglycrides : soit en modifiant les acides gras des phosphatides initiaux, soit en ac-
tivant des alcools pour estrifier des phosphatidates.

70/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Mtabolisme des lipides

6.6 Choline kinase

LL 51

La choline apparat dans le mtabolisme la suite de lhydrolyse des lcithines en lysolci-


thines, puis glycrophosphorylcholine et enfin choline et glycrophosphate.
La choline est rutilise grce deux ractions dactivation ; la premire par phosphorylation,
permet la synthse dun ester : la phosphocholine. LATP est le coenzyme donneur de phos-
phate et dnergie.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 71/106


Mtabolisme des lipides

6.7 Cytidine Tri Phosphate = CTP

LL 52

La cytidine triphosphate (CTP) est un nuclotide dont la structure comprend une base azote
la cytosine (C), un -D-ribose et trois acides phosphoriques. Le nucloside cytosine + -D-
ribose sappelle cytidine et le nuclotide cytidine + phosphate, acide cytidylique (5CMP).
Le CTP est un coenzyme des ractions dactivations des lipides : diglycrides, choline, srine
ou thanolamine qui entrent dans la synthse des lipides complexes, sous forme de CDP-cho-
line, CDP-thanolamine, CDP-diglycrides, etc...

72/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Mtabolisme des lipides

6.8 CDP-choline pyrophosphorylase

LL 53

Ltape-cl de lactivation de la choline est catalyse par une pyrophosphorylase dont le coen-
zyme est le CTP.
Le CTP sert de donneur de CMP et dnergie. La liaison anhydride entre le CMP et la phos-
phocholine aboutit la CDP-choline. La raction libre un pyrophosphate, dont lhydrolyse
par une pyrophosphatase rend la raction irrversible.
L'enzyme est rgule par translocation : la forme cytoplasmique est inactive et son transport
dans la membrane du reticulum endoplasmique la rend active. La dphosphorylation et la pr-
sence de diglycrides favorisent le passage vers la forme active. Les facteurs de transcription
SREBP1a et 2 induisent la synthse de l'enzyme.
La CDP-choline est la forme active de la choline, partir de laquelle une diglycride phos-
phocholine transfrase (voie de KENNEDY) pourra faire la synthse dune nouvelle molcule
de phosphatidyl-choline (= PC ou lcithine) partir du diglycride membranaire.
La CDP-thanolamine peut de la mme faon tre synthtise partir de la phosphothanola-
mine et donner naissance la phosphatidyl-thanolamine (PE).

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 73/106


Mtabolisme des lipides

6.9 Phosphatidyl-choline synthase

LL 54

La CDP-choline est la forme active de la phosphocholine (= CMP-phosphocholine) dans le


cytoplasme, prcurseur des phospholipides membranaires.
En changeant un diglycride contre le CMP, elle permet la synthse des phosphatidyl-cho-
lines ou lcithines qui sont les principaux phospholipides de nos membranes.
La synthse des phospholipides est contrle par la phosphatidate phosphatase, enzyme-cl
de la synthse des diglycrides et par la CDP-choline pyrophosphorylase, enzyme-cl de la
synthse de la CDP-choline. Il en est de mme pour la CDP-thanolamine.
Ces deux enzymes sont rgules par une translocation vers la membrane ou elle deviennent
actives ; les protines-kinases en les phosphorylant les renvoient vers le cytoplasme o elles
sont inactives.

74/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Mtabolisme des lipides

6.10 Voies de Kennedy (schma gnral)

LL 55

La synthse des glycrolipides par estrification de l-glycrophosphate par diffrents acyls


coenzymes A conduit aux phosphatidates.
Dans les membranes du reticulum endoplasmique, les phosphatidates sont hydrolyss par la
phosphatidate phosphatase qui fixe les diglycrides dans la membrane. Ces diglycrides sont
ensuite estrifis nouveau pour faire des triglycrides dans la lumire d'une vsicule lipi-
dique (foie, tissu adipeux) ou pour faire des glycrophospholipides (phosphatidylcholines et
phosphatidylthanolamines).
Dans le cytoplasme les phosphatidates peuvent tre restrifis par le CTP ce qui produit les
CDP-diglycrides, forme active des phosphatidates. Les CDP-diglycrides sont enfin estri-
fis nouveau par la srine (phosphatidyl-srines), par le glycrol (phosphatidyl-glycrols,
cardiolipides) ou par le myo-inositol (phosphatidyl-inositol, phosphatidyl-inositol diphos-
phate = PIP2).

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 75/106


Mtabolisme des lipides

6.11 CDP-diglycride pyrophosphorylase

LL 56

Lacide phosphatidique peut aussi tre activ sans perdre son phosphate par une CDP-digly-
cride pyrophosphorylase (= phosphatidate cytidyl-transfrase), qui conduit la synthse de
phospholipides mineurs.
Le CTP sert de donneur de CMP et dnergie. La liaison anhydride entre le CMP et le phos-
phatidate aboutit au CDP-diglycride. La raction libre un pyrophosphate, dont lhydrolyse
par une pyrophosphatase rend la raction irrversible.
Le CDP-diglycride peut en librant le CMP, estrifier un glycrol, une srine ou un inositol,
conduisant au phosphatidyl-glycrol (PG) la phosphatidyl-srine (PS) et au phosphatidyl-
inositol (PI). Les PG peuvent recevoir un autre CDP-diglycride sur lautre fonction alcool
primaire du glycrol, pour aboutir aux cardiolipides des membranes mitochondriales. Les PI
peuvent tre phosphoryls en PIP puis PIP2 avant de devenir les substrats des
phospholipases C membranaires.

76/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Mtabolisme des lipides

6.12 Phosphatidyl-srine synthase

LL 57

Le CDP-diglycride la forme active du phosphatidate (= CMP-phosphatidate) dans le cyto-


plasme, prcurseur de certains phospholipides membranaires.
En changeant un alcool contre le CMP, elle permet la synthse de ces phospholipides : phos-
phatidyl-srine, phosphatidyl-inositol, phosphatidyl glycrol, ...
La synthse de ces phospholipides mineurs chappe la rgulation de la phosphatidate phos-
phatase, enzyme-cl des voies de Kennedy.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 77/106


Mtabolisme des lipides

6.13 Phosphatidyl-srine dcarboxylase

LL 58

Les phosphatidyl-srines sont des phospholipides mineurs de nos membranes synthtiss par
la PS synthase.
Les phosphatidylsrines sont rparties de faon trs dissymtrique entre les deux faces des
membranes en bicouche et cette dyssymtrie est importante dans les phnomnes de transduc-
tion des signaux, d'apoptose et de reconnaisssance des cellules apoptotiques par les macro-
phages.
Les phosphatidylsrines sont aussi des prcurseurs d'une petite partie des phosphatidyltha-
nolamines, en particulier dans les membranes mitochondriales. Des dcarboxylases spci-
fiques permettent de transformer la srine en thanolamine dans ces membranes.

78/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Mtabolisme des lipides

6.14 Phosphatidyl-thanolamine
transmthylase

LL 59

Au cours du cycle de la choline, la synthse des phosphatidylcholines (PC ou lcithines) est


laboutissement de plusieurs mthylations catalyses par des transmthylases S-Adnosyl-
Mthionine (S-AdoMet).
Le substrat de ces transmthylases est une phosphatidyl thanolamine (PE), successivement
mthyle en monomthyl-PE puis en dimthyl-PE. La dernire transmthylation cre une
charge positive sur le dimthyl-PE en fixant un troisime radical mthyl. Le produit obtenu
est une phosphatidyl choline.
Deux voies mtaboliques conduisent la synthse des PC membranaires : la voie qui passe
par la condensation de CDP-choline avec un diglycride (voie de KENNEDY) et la voie qui
transmthyle une PE grce la S-AdoMet (voie de BREMER et GREENBERG).

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 79/106


Mtabolisme des lipides

6.15 Cycle de la choline (schma gnral)

LL 60

La biosynthse de la phosphatidyl-choline (ou lcithine), le plus abondant de nos phospholi-


pides membranaires, est un remarquable exemple de synthse obtenue grce laddition suc-
cessive de radicaux monocarbons.
La srine, active en phosphosrine, est condense avec le CDP puis transfre sur un digly-
cride pour former la phosphatidyl srine (PS), le premier phospholipide de la srie. La PS est
ensuite dcarboxyle en phosphatidyl thanolamine (PE). Cette synthse peut aussi se faire
par lintermdiaire de la sphingosine (palmitate + srine) phosphoryle, puis lyse en phos-
phothanolamine et acide gras. La phosphothanolamine est aussi active par un CTP avant
dtre fixe au diglycride.
La PE reoit successivement 3 radicaux mthyl provenant de ladnosyl mthionine, donc du
mthyl-THF. La phosphatidyl choline (PC) est le produit final de cette voie mtabolique (voie
de BREMER & GREENBERG).
Lhydrolyse de la PC par les phospholipases A, la phosphodiestrase et une phosphatase li-
bre la choline, qui est oxyde en aldhyde puis en un acide : la btane. La btane perd
dabord un radical mthyl, repris par lhomocystine pour former une mthionine, produisant
un dimthyl glycocolle. Le dimthylglycocolle, puis la sarcosine, perdent chacun un des deux
autres radicaux sous forme dhydroxymthyl fixs par le coenzyme en mthylne-THF. Le
produit final est le glycocolle.
Si ce glycocolle fixe nouveau un radical hydroxymthyl, grce la srine trans hydroxym-
thylase, le cycle recommence.

80/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Mtabolisme des lipides

Si au contraire le glycocolle est transamin, le glyoxylate peut encore perdre un radical formyl
( mthnyl-THF) pour aboutir au bicarbonate.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 81/106


Mtabolisme des lipides

6.16 Phosphatidyl-inositol synthase

LL 61

Le CDP-diglycride la forme active du phosphatidate (= CMP-phosphatidate) dans le cyto-


plasme, prcurseur de certains phospholipides membranaires.
En changeant un alcool contre le CMP, elle permet la synthse de ces phospholipides : phos-
phatidyl-srine, phosphatidyl-inositol, phosphatidyl glycrol, ...
La synthse de ces phospholipides mineurs chappe la rgulation de la phosphatidate phos-
phatase, enzyme-cl des voies de Kennedy.

82/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Mtabolisme des lipides

6.17 Cycle des phosphoinositides

LL 62

Les phospholipases C hydrolysent les phosphatidyl-inositols en diglycrides (DG) et inositol


1,4,5-triphosphates (IP3) au cours de la transduction des signaux. La reconstitution des phos-
phoinositides membranaires se fait par une voie mtabolique appele cycle des phosphoino-
sitides.
L'IP3 et l'IP4 sont plusieurs fois hydrolyss par des phosphatases jusqu'au stade de l'inositol.
La phosphatase qui hydrolyse l'inositol-1-phosphate (IP) est inhibe par l'ion Li+. L'inositol
peut aussi provenir de l'alimentation, dont il constitue un nutriment essentiel (vitamine du
groupe B).
Les diglycrides, comme beaucoup de glycrides membranaires peuvent tre hydrolyss par
une lipase en librant l'acide arachidonique (20:4), prcurseur des eicosanodes (autre classe
de molcules informationnelles, dont les leucotrines, les prostaglandines et les throm-
boxanes).
Les diglycrides peuvent aussi quitter la membrane en tant activs par une diglycride kinase
qui libre un phosphatidate (PA) dans le cytoplasme. Ce phosphatidate est nouveau activ
par une phosphatidate cytidyl-transfrase CTP (= CDP-diglycride pyrophosphorylase), qui
produit un CDP-diglycride (CDP-2G).
L'inositol et le CDP-diglycride sont lis ensemble par la phosphatidyl-inositol synthase qui
fait la synthse du phosphatidyl-inositol (PI), nouveau membranaire. Le PI enfin sera phos-
phoryl deux fois pour reconstituer le PIP2 du dpart, prt recommencer le cycle en fonction
du signal.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 83/106


Mtabolisme des lipides

84/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Mtabolisme des lipoprotines

Partie III

Mtabolisme des lipoprotines


Rappel des objectifs

Etablir un schma densemble des voies mtaboliques permettant le transport plasmatique des
lipides et du cholestrol (lipoprotines).
Connatre1 les enzymes et les rcepteurs membranaires qui interviennent dans le mtabolisme
des lipoprotines.
Montrer les mcanismes2 de la rgulation du mtabolisme des lipoprotines et du cholestrol
plasmatiques.

1. Connatre : Nommer un corps dont on voit la formule dveloppe ; numrer les molcules simples
dans une molcule complexe et nommer les liaisons qui les unissent ; dessiner une structure, crire
l'quation chimique et thermodynamique d'une raction ou expliquer une exprience mettant en vidence
une proprit physique ou chimique.
2. Montrer le mcanisme (dune raction) ou
Dcrire les tapes (dune voie mtabolique) : dfinir les corps chimiques en prsence, crire et quilibrer
la (les) raction(s) ; faire le bilan chimique et nergtique.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 85/106


Mtabolisme des lipoprotines

86/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Nomenclatures

Chapitre 7

Nomenclatures

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 87/106


Nomenclatures

7.1 Lipoprotines du plasma humain

LL 63

Dans un srum normal jeun les lipoprotines se rpartissent dans un gradient de concentra-
tion saline en trois principales zones de densit :
1. les VLDL (Very Low Density Lipoproteins) : moins de 15 % des lipoprotines du plasma
jeun,
2. les LDL (Low Density Lipoproteins) : 55 % des lipoprotines du plasma jeun,
3. les HDL (High Density Lipoproteins) : 30 % des lipoprotines du plasma jeun.
Les HDL sont subdivises en trois zones dingale importance :
les HDL1 les plus lgres reprsentent une fraction mineure contenant une entit lipo-
protinique appele Lp(a)
les HDL2 plus denses ont une concentration variable. Cette fraction est habituellement
beaucoup plus importante chez lenfant et la femme que chez lhomme
les HDL3 reprsentent la fraction la plus dense et quantitativement la plus importante des
HDL, de concentration peu prs identique dans les deux sexes.
Une zone de faible amplitude appele IDL (Intermediate Density Lipoproteins) reprsente
une sous-fraction de densit intermdiaire entre celle des LDL et des VLDL quantitativement
mineure jeun.
Les chylomicrons sisolent une densit infrieure celle des VLDL. Ils existent chez le sujet
normal pendant les priodes post-prandiales expliquant la lactescence du srum. Les chylo-

88/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Nomenclatures

microns sont constitus 90 % de triglycrides dorigine alimentaire.


Les diamtres moyens (exprims en nanomtres) des lipoprotines, diminuent en relation in-
verse avec la densit. Mais dans chaque zone de densit, la taille des lipoprotines est trs h-
trogne.
Les lipoprotines de faible densit contiennent peu de composants molculaires de surface et
beaucoup de lipides neutres :
triglycrides dans les VLDL et IDL
cholestrol et esters de cholestrol dans les LDL
Les HDL possdent trs peu de lipides neutres, surtout esters de cholestrol, mais au contraire
les composants de surface sont importants (phospholipides, cholestrol libre et apolipopro-
tines).

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 89/106


Nomenclatures

7.2 Apolipoprotines du plasma humain

LL 64

Masse molculaire des apolipoprotines.


Les apolipoprotines sont des glycoprotines de masse molculaire trs variable : de
550000 daltons pour lapoB100 6500 pour lapoC-I.
Rpartition des apolipoprotines dans les lipoprotines
Les apolipoprotines A-I nexistent jeun quau niveau des HDL o elles reprsentent
65 % des apolipoprotines, leur taux srique est de 1,4 0,3 g/L.
Les apoB100 se rpartissent exclusivement dans les lipoprotines de basse densit : elles
reprsentent 100 % des apolipoprotines des LDL et une fraction mineure (30 %) dans
les VLDL. Leur concentration dans le srum est de 1 0,3 g/L correspondant principa-
lement (90 %) celles des apoB des LDL.
Les apoC (C-I, C-II, C-III) et les apoE, se rpartissent entre les VLDL, IDL et les HDL.
Les chylomicrons sont constitus dapoA-I, A-II, C, E dorigine hpatique et des apoB48
et apoA-IV dorigine exclusivement intestinale.
Les apolipoprotines, par leurs points isolectriques varis, donnent aux lipoprotines des
mobilits diffrentes en lectrophorse :
les HDL riches en apoA migrent parmi les -globulines, on les appelle -lipoprotines,
les LDL, au contraire, migrent parmi les -globulines et sont appeles -lipoprotines,

90/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Nomenclatures

les VLDL migrent entre les -lipoprotines et les -lipoprotines : on les dsigne par 2-
lipoprotines ou pr--lipoprotines.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 91/106


Nomenclatures

92/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Mtabolisme des lipoprotines plasmatiques

Chapitre 8

Mtabolisme des lipoprotines


plasmatiques

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 93/106


Mtabolisme des lipoprotines plasmatiques

8.1 Lipoprotine lipase

LL 65

La lipoprotine lipase est une enzyme plasmatique spcifique, ce qui veut dire que le plasma
est le compartiment dans lequel elle est active physiologiquement.
La lipoprotine lipase (LPL) est lenzyme qui permet lhydrolyse des triglycrides des lipo-
protines plasmatiques : chylomicrons, VLDL.
L'enzyme est synthtise par les cellules musculaires et adipeuses. Elle sort des cellules et se
fixe sur les cellules endothliales des capillaires qui irriguent les tissus qui utilisent les acides
gras libres comme nutriments.
La LPL catalyse lhydrolyse des triglycrides situs dans la lipoprotine immobilise. Lapo-
lipoprotine C-II est un cofacteur ncessaire de cette activit.
La srumalbumine fixe les acides gras librs par la LPL et permet leur transport jusqu'aux
cellules qui les utilisent (cellules musculaires ou adipocytes).
Les maladies molculaires de la LPL conduisent laccumulation de chylomicrons riches en
triglycrides, dans le sang, mme loin des repas.

94/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Mtabolisme des lipoprotines plasmatiques

8.2 Triglycride lipase hpatique

LL 66

Dans le foie (espace de DISSE), une autre lipase, appele lipase hpatique ou triglycride li-
pase hpatique, hydrolyse les glycrides des lipoprotines IDL et HDL. Elle possde simul-
tanment une activit de lipase et de phospholipase A2.
Elle achve lhydrolyse des acides gras des lipoprotines lgres et prpare la captation des
LDL par leur rcepteur.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 95/106


Mtabolisme des lipoprotines plasmatiques

8.3 Lcithine Cholestrol Acyl Transfrase =


LCAT

LL 67

La lcithine cholestrol acyl transfrase (LCAT) est une enzyme plasmatique spcifique (dont
le lieu dactivit est le plasma) qui hydrolyse les lcithines des lipoprotines plasmatiques et
produit des esters de cholestrol.
Elle catalyse le transfert de lacide gras (habituellement polyinsatur) estrifiant la fonction
alcool secondaire dune lcithine (phosphatidyl choline), sur la fonction alcool de carbone 3
du cholestrol. Les lcithines sont hydrolyses en lysolcithines, beaucoup plus polaires, tan-
dis que le cholestrol est estrifi ce qui le rend presque totalement apolaire. Ce changement
de polarit permet au cholestrol estrifi de saccumuler dans lintrieur des particules de li-
poprotines et diminue la surface de ces particules donc leur confre une forme sphrique.
Cette enzyme agit ainsi sur les pr--HDL discodales (voir Mtabolisme des HDL (I)
page 104) et les HDL3 qui ont capt le cholestrol des membranes des cellules priphriques
( transport inverse du cholestrol ). Les HDL2, enrichies en esters de cholestrol, sont les
produits finaux de laction de la LCAT et conduisent le cholestrol vers le foie pour lexcr-
tion dans la bile.

96/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Mtabolisme des lipoprotines plasmatiques

8.4 Acyl-CoA Cholestrol Acyl Transfrase =


ACAT

LL 68

Toutes les cellules de lorganisme (surtout le foie) accumulent du cholestrol sous forme des-
ters de cholestrol dans les vacuoles lipidiques. Cette estrification est due lactivit dune
acyl-CoA cholestrol acyl transfrase (ACAT) qui a pour substrats le cholestrol des mem-
branes des organites intracellulaires et lolyl-CoA du cytoplasme.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 97/106


Mtabolisme des lipoprotines plasmatiques

8.5 Rcepteur des LDL

LL 69

Les cellules qui ont besoin de cholestrol pour leur mtabolisme, expriment leur surface une
protine (rcepteur) capable de reconnatre les lipoprotines porteuses d'apoB ou d'apoE
(riches en cholestrol), puis de les faire entrer dans la cellule (internalisation) o elles sont di-
gres par les lysosomes librant le cholestrol que la cellule va utiliser.
Ce rcepteur est une glycoprotine de 839 acides amins pesant 160000 daltons. De l'extr-
mit NH2-terminale l'extrmit COOH-terminale, on distingue cinq domaines :
domaine de liaison, riche en cystines comprenant quatre sites de fixation du ligand
(LDL),
domaine homologue avec le rcepteur de l'EGF (epidermal growth factor),
domaine de liaison de chanons glucidiques,
domaine transmembranaire,
domaine cytoplasmique.

98/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Mtabolisme des lipoprotines plasmatiques

8.6 Rcepteur boueur

LL 69/1

Lorsque les LDL sont oxydes au cours de leurs transport plasmatique, elles ne peuvent plus
tre reconnues par le rcepteur apoB/apoE.
Elles sont alors prises par un rcepteur de polyanions, exprim la surface des macrophages,
appel ce titre rcepteur boueur (scavenger).
La captation des LDL oxydes par les macrophages est une des premires tapes de la forma-
tion des plaques d'athrome.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 99/106


Mtabolisme des lipoprotines plasmatiques

8.7 Absorption des lipides

LL 70

Les lipides du chyme sont hydrolyss dans le duodnum par les enzymes pancratiques : li-
pase, phospholipase, cholestrol estrase. Lhydrolyse des lipides ncessite une mulsifica-
tion en gouttelettes grce aux sels biliaires. Les sels biliaires sont indispensables laction de
la lipase pancratique ainsi quun cofacteur protique, la colipase.
Les produits de la digestion des lipides sont des monoglycrides, des acides gras, du choles-
trol et des lysophospholipides. Ces nutriments sont associs aux sels biliaires sous forme de
micelles qui permettent leur absorption par la bordure en brosse des entrocytes.
Dans les entrocytes les lipides sont synthtiss nouveau partir du glycrophosphate pour
les phospholipides (voie de KENNEDY) et des monoglycrides pour les triglycrides (voie
de CLARK et HUBSCHER). Le cholestrol est en partie estrifi dans les entrocytes et en
partie rexcrt vers la lumire intestinale.
Les chylomicrons sont synthtiss par les entrocytes avec une partie centrale riche en trigly-
crides avec trs peu desters de cholestrol et une couche superficielle contenant des apoli-
poprotines (apoB48, apoA-I et apoA-IV), des phospholipides et du cholestrol libre.
Les chylomicrons sont drains par les chylifres, lymphatiques qui dversent la lymphe dans
le sang veineux. Au cours de ce transport la couche superficielle des chylomicrons senrichit
en apolipoprotines dorigine hpatique (apoA-I, apoC-II, apoE).

100/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Mtabolisme des lipoprotines plasmatiques

8.8 Mtabolisme des chylomicrons

LL 71

Les apoC-II incluses dans la couche priphrique des chylomicrons permettent leur recon-
naissance et leur dgradation plasmatique trs rapide par les lipoprotine lipases (LPL). Ces
enzymes sont synthtises par les tissus adipeux et musculaire et aprs leur scrtion restent
fixes aux cellules endothliales, flottant librement dans la lumire des capillaires irrigant ces
tissus. Les acides gras librs lors de lhydrolyse des triglycrides pntrent dans les tissus
sous-jacents : les cellules musculaires les utilisent comme substrats nergtiques et les cel-
lules adipeuses les restrifient sous forme de triglycrides de rserve.
Lhydrolyse des triglycrides des chylomicrons, cre une dpltion du volume central indui-
sant des dformations. Des replis de la couche priphrique se forment par accollement de
zones adjacentes et se dtachent dans la circulation sous la forme de disques forms de phos-
pholipides, cholestrol et apolipoprotines de petite masse (apoC, apoA principalement)
constituants des HDL naissantes discodales ou pr--HDL.
Les difices rsiduels enrichis en apoB48 et E sont reforms autour des esters de cholestrol
et des molcules restantes de triglycrides. Ces remnants de chylomicrons de diamtre trs
rduit (400 600 ) sont encore appels -VLDL intestinales (de densit VLDL, mais de mo-
bilit lectrophortique ) et sont dgrads par le foie qui les captent grce des rcepteurs
reconnaissant les apoE.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 101/106


Mtabolisme des lipoprotines plasmatiques

8.9 Transformation plasmatique des VLDL


en LDL

LL 72

La synthse des VLDL est ralise de faon continue par les cellules hpatiques permettant le
scrtion permanente des triglycrides de synthse endogne. Naturellement cette synthse
augmente considrablement aprs les repas, pour revenir un tat basal jeun.
La dgradation plasmatique des VLDL est identique celle des chylomicrons, dpendante des
lipoprotine lipases. Celles-ci sont actives par les apoC-II prsentes la surface des VLDL
et lhydrolyse des triglycrides assure un apport rgulier dacides gras aux tissus adipeux et
musculaire.
Comme dans la dgradation des chylomicrons lhydrolyse des triglycrides induit des replis
de lenveloppe priphrique qui sont librs dans la circulation, constituant un dpart des
apolipoprotines C.
Des difices plus petits, enrichis en apoB100 et E, se restructurent autour des esters de cho-
lestrol et des molcules restantes de triglycrides. Les remnants de VLDL ainsi forms
sont des difices plus petits que les VLDL, appels IDL ou -VLDL hpatiques.
Le mtabolisme des IDL suit immdiatement celui des VLDL. Deux voies mtaboliques
peuvent transformer les IDL : la voie des rcepteurs, la lipase hpatique.
Une grande quantit des IDL formes est internalise et dgrade dans le foie via les rcep-
teurs B/E (rcepteur LDL) assurant la reconnaissance des apoE sous leur isomorphe normal
E3/E3. Ces rcepteurs sont distincts des rcepteurs prcdemment dcrits pour le catabolisme

102/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Mtabolisme des lipoprotines plasmatiques

des remnants de chylomicrons, car ils reconnaissent les apoE et les apoB100.
Une quantit plus faible de particules IDL est dgrade dans la circulation par la lipase hpa-
tique (LH ou triglycride lipase hpatique) dont la structure est homologue de celle des LPL
mais qui est exclusivement synthtise par les cellules hpatiques. La LH permet la transfor-
mation des IDL en LDL qui doivent donc tre considres comme des produits terminaux du
catabolisme des VLDL et des IDL.
La reconnaissance des LDL par leurs apoB100 se fait au niveau des rcepteurs prcdemment
dcrits pour les IDL (rcepteur LDL), mais pour les LDL cette captation bien que principale-
ment hpatique, a lieu aussi dans toutes les cellules de lorganisme.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 103/106


Mtabolisme des lipoprotines plasmatiques

8.10 Mtabolisme des HDL (I)

LL 73

Les HDL naissantes ont une structure discodale compose dune couche unique replie sur
elle-mme, de molcules de phospholipides, de cholestrol et dapolipoprotines. Lorigine
des HDL est mixte, tissulaire et plasmatique :
le foie scrte des HDL discodales essentiellement composes dapoE ;
dans la circulation les replis forms partir des lments de surface des chylomicrons et
des VLDL, lors de lhydrolyse des triglycrides, reprsentent une source importante
dHDL discodales contenant principalement des apoA-I et apoC.
Les HDL discodales riches en phospholipides peuvent senrichir en molcules de cholestrol
quelles soustraient aux cellules priphriques. Une enzyme plasmatique la Lcithine Choles-
trol Acyl-Transfrase (LCAT) estrifie ces molcules excdentaires de cholestrol qui
cessent dappartenir lenveloppe priphrique des HDL et migrent au centre des difices,
transformant les HDL discodales en HDL3 sphriques. Les HDL3 leur tour sont capables
de capter des molcules de cholestrol membranaire et aprs nouvelle action de la LCAT se
transforment en difices de plus en plus riches en esters de cholestrol. Les HDL2 ainsi obte-
nues ont une densit plus lgre et un diamtre plus grand que les HDL3.
La captation du cholestrol membranaire par les HDL ralise ce que lon appelle le transport
reverse du cholestrol car les HDL2 ainsi formes sont en grande partie reconnues et d-
grades dans les cellules hpatiques par lintermdiaire de rcepteurs qui reconnaissent les
apoA-I prsentes dans la structure des HDL. Le cholestrol ainsi retourn au foie est limin

104/106 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004


Mtabolisme des lipoprotines plasmatiques

dans la bile ou dgrad en acides biliaires.


Dans ce transport reverse de cholestrol, seules certaines HDL ne contenant pas dapoA-
II mais constitues dapoA-I, appeles lipoparticules LpA-I, sont capables dinduire ce mou-
vement du cholestrol hors des cellules.

2003 - 2004 Lipides et lipoprotines - Pr A. Raisonnier 105/106


Mtabolisme des lipoprotines plasmatiques

8.11 Mtabolisme des HDL (II)

LL 74

Une fraction dHDL2 peut se retransformer en HDL3 sous leffet cumul de deux tapes m-
taboliques.
La premire de ces tapes est ralise par un groupe de protines appeles Cholesterol Ester
Transfer Proteins (CETP) qui effectue un change des molcules desters de cholestrol des
HDL2, par des molcules de triglycrides venant de lipoprotines riches en triglycrides, es-
sentiellement des VLDL. Cette action a pour effet denrichir les HDL2 en triglycrides et les
VLDL, en esters de cholestrol.
Dans une deuxime tape la lipase hpatique hydrolyse ces molcules de triglycrides et re-
transforme les HDL2 en HDL3, difices de densit plus lourde et de diamtre plus petit.
Il faut noter que si ces transformations apparaissent cycliques, on manque encore de donnes
sur limportance de ce cycle, et sil se situe de faon permanente ou accessoire en fonction des
autres vnements mtaboliques des lipoprotines, notamment ceux induits par les repas.

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