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07
ORIGINAL: ANGLAIS
DISTRIBUTION : GENERALE
Ce document nest pas une publication officielle de lOrganisation mondiale de la Sant (OMS) et tous les
droits y affrents sont rservs par lOrganisation. Sil peut tre comment, rsum ou cit sans aucune
restriction, il ne saurait cependant tre reproduit ni traduit, partiellement ou en totalit, pour la vente ou
des fins commerciales.
Les opinions exprimes dans les documents par des auteurs cits nommment nengagent que lesdits
auteurs.
Introduction .................................................................................................................... 1
IIIe Partie : Analyse de la stabilit des vaccins autres vaccins viraux ......... 41
11. Vaccin antipoliomylitique inactiv............................................................... 41
12. Vaccin antiourlien ............................................................................................ 42
13. Vaccin antiruboleux ....................................................................................... 42
14. Vaccin contre lhpatite A .............................................................................. 42
15. Vaccin contre lencphalite japonaise............................................................ 43
16. Vaccin antirabique ........................................................................................... 43
IVe Partie : Analyse de la stabilit des vaccins autres vaccins
bactriens ................................................................................................................. 44
17. Vaccin antimningococcique polyosidique ................................................... 44
18. Vaccin anti-Haemophilus influenzae type B................................................ 45
19. Vaccins antityphodiques ................................................................................ 45
20. Vaccin anticholrique ...................................................................................... 45
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Introduction
Les dfaillances les plus courantes au niveau de la chane du froid signales dans les
pays dvelopps sont les suivantes : tempratures leves au cours du stockage ou
du transport (21, 27, 90, 107, 138) ; exposition des vaccins adsorbs des
tempratures de conglation (64, 76, 107) ; rfrigrateurs sans thermomtre ;
irrgularit de la prise et de lenregistrement des tempratures (17, 21, 39, 63, 68,
90, 138, 142) ; stockage de mdicaments, de boissons, daliments et dchantillons
pathologiques avec les vaccins (21, 90) et conservation des vaccins inutiliss aprs
des sances de vaccination temprature ambiante (39).
WHO/GPV/98.07 5
tablissements de soins. En Hongrie, les contrles de la chane du froid ont rvl
quau moins 6 % des DTC et 30 % des BCG taient exposs une chaleur excessive
lorsquils taient transports par les services postaux au cours de lt ; en hiver,
38 % des expditions taient exposs au gel (93). En Pologne, la conservation des
vaccins tait en gnral satisfaisante dans les dpts centraux et les centres sanitaires
dpidmiologie, mais ctait moins le cas dans les services de consultations externes
et les centres de sant. Les conditions de transport des vaccins ntaient absolument
pas satisfaisantes aucun niveau (94).
Les pastilles de contrle des vaccins, qui mesurent lexposition la chaleur, sont des
tiquettes, sensibles au temps coul et la temprature, que lon fixe sur les flacons
de vaccin au moment de la fabrication. Au moyen dune modification progressive de
leur couleur, ils avertissent les agents de sant et les responsables du stockage quand
un vaccin a t expos une chaleur excessive et ne doit plus tre utilis. Elles sont
conues pour ragir en fonction de la courbe de stabilit thermique du vaccin avec
une marge de scurit (160). Elles rpondent soit aux normes de lOMS concernant
la thermostabilit, soit aux donnes fournies par le fabricant lorsque celles-ci sont
plus strictes.
Linformation donne par une PCV est simple. Si le carr intrieur est dune couleur
plus claire que lanneau de rfrence externe, on peut alors employer le vaccin. Si ce
carr est de la mme couleur ou plus fonc que lanneau extrieur, le vaccin ne peut
plus tre utilis (Fig. 1).
Au-del du point limite : le carr intrieur est plus fonc
que lanneau extrieur.
NE PAS utiliser le vaccin
WHO/GPV/98.07 7
La dtermination du titre viral des vaccins vivants attnus antipoliomylitiques,
antirougeoleux et antiruboleux fait appel une technique simple. Par contre, les
tests biologiques des vaccins bactriens et des anatoxines implique des preuves
difficiles qui ncessitent un grand nombre danimaux, lactivit du vaccin tant
exprime en units fixes arbitrairement ou en doses relles assurant une protection
de 50 %. Les rsultats de ces preuves sont souvent sujets de larges variations
biologiques et il est difficile dobtenir des donnes prcises sur la dtrioration dun
vaccin moins quelle ne se soit produite nettement (120).
Les vaccins et les anatoxines sont faits de protines, dacides nucliques, de lipides et
dhydrates de carbone qui subissent des modifications lorsquils sont exposs la
chaleur. La temprature de conservation conditionne le taux de dgradation dun
vaccin : plus elle est leve, plus la dgradation est rapide et forte, mais les taux
peuvent varier considrablement. Cependant, le taux de dgradation (b) nest pas
lunique facteur dterminant lactivit rsiduelle (Yt ) dun vaccin : le temps (T) pendant
lequel le vaccin est conserv une temprature donne et son activit initiale (Y0)
interviennent galement.
Yt = Y0 - bT
Lutilit de cette formule est limite par le fait que nombre de ceux qui sont engags
dans un programme de vaccination ne connaissent pas forcment lactivit initiale
dun vaccin. Toutefois, il peut tre prcieux pour un agent de sant de connatre les
caractristiques relatives au taux de dgradation diverses tempratures et le temps
dexposition dun vaccin une temprature donne pour savoir quoi faire de ce vaccin.
WHO/GPV/98.07 9
Figure 2 : Activit de la composante ttanique dun DTC stock pendant
45 jours diffrentes tempratures.
160
Activit par dose en units internationales
140
+40C
120
+220C
100
+350C
80
60
40
WHO 98557/F
20 +450C
0 15 30 45
Jours de stockage
53 96 83
192 53
55 32 97
72 52
144 44
288 35
65 3 20
Les anatoxines diphtrique et ttanique adsorbes testes en Pologne (2) ont montr
une baisse de lactivit de 50 % (demi-vie) aprs 4 8 jours 53 - 55 C, aprs 80
90 jours 45 C, aprs 10 13 mois 35 - 37 C et aprs 5 7 ans 20 - 25 C. Les
auteurs en ont conclu que les anatoxines laisses par erreur temprature ambiante
pendant deux semaines au maximum pouvaient tre utilises chez lhomme en toute
scurit sans quil soit besoin de contrler leur activit.
WHO/GPV/98.07 11
Tableau 2 : Rponse immunitaire chez des recrues vaccines
au moyen dune anatoxine ttanique adsorbe congele et non congele.
Les observations examines plus haut se rapportent lactivit des anatoxines telle
quelle rsulte de lexprimentation animale. Une exposition prolonge une
temprature leve peut nanmoins aboutir un certain nombre de modifications
des caractristiques physiques de la composante aluminium qui ne sont pas mises en
vidence par les preuves dactivit sur lanimal. Stock comme composante unique
ou comme adjuvant des vaccins D, DT et DTC (3, 163, 164), lhydroxyde
daluminium, utilis comme adjuvant, a montr des symptmes de vieillissementse
traduisant par des changements morphologiques et structurels. On a observ une
baisse constante de sa capacit absorber le rouge Congo au cours dun stockage
une temprature de +4 C +10 C pendant 5,5 ans. Les tudes recourant au
microscope lectronique et la radiographie ont montr que les modifications
morphologiques et structurelles progressent plus rapidement 10 C qu 4 C
(163, 164).
4.4 Rsum
Les anatoxines diphtrique et ttanique comptent parmi les vaccins les plus stables
couramment administrs. Ils se conservent pendant des annes des tempratures
entre 2 et 8 C, pendant plusieurs mois temprature ambiante, et pendant plusieurs
semaines 37 C. A 45 C, leur dgradation sacclre et leur activit peut diminuer
en lespace de quelques semaines. A 53 C, elles perdent leur activit en quelques
jours et 60 C en quelques heures seulement. La conglation peut rduire lactivit
des anatoxines adsorbes mais elle ne semble pas affecter cependant limmunognicit
des produits non adsorbs. Le point de conglation des anatoxines adsorbes se situe
entre - 5 C et - 10 C ; il ne faut jamais les congeler.
Le vaccin contre lhpatite B (HB) est une suspension liquide se composant dun
antigne de surface du virus de lhpatite B (HBsAg) purifi et adsorb sur un sel
daluminium. Deux types de vaccin sont disponibles sur le march : lun est driv du
plasma, lautre est base dADN recombinant. Comme pour les autres vaccins
adsorbs sur des sels daluminium, la conglation peut provoquer des baisses
importantes dactivit. Ce risque est susceptible de saccrotre au bout de la chane
du froid, lorsque le vaccin est transport dans des botes isothermes et peut se trouver
en contact avec des blocs glace. Le vaccin anti-HB doit tre protg de la
conglation et il ne faut pas lutiliser si lon pense quil a t congel. Son point de
conglation se situe - 0,5 C environ.
WHO/GPV/98.07 13
A des tempratures comprises entre 2 et 8 C, le vaccin anti-HB semble stable pendant
de nombreuses annes et lon na pas tabli la limite suprieure de sa dure de
conservation.
On na pas observ de diffrence dans les rponses immunitaires entre des personnes
en bonne sant ayant reu un vaccin recombinant chauff 37 C pendant une semaine
et des sujets similaires auxquels on a administr un vaccin tmoin conserv
4 C : la rpartition des anticorps et la moyenne gomtrique de leur titre taient
identiques pour les deux groupes. Dans lensemble, lincidence, la gravit et les types
de symptmes ont t semblables dans les deux cas et lon na pas signal de ractions
indsirables graves (78).
Une autre tude a port sur le vaccin recombinant administr des volontaires sains.
En utilisant des vaccins conservs 4 C aux fins de comparaison, il est apparu que
le chauffage du vaccin 45 C pendant une semaine ou 37 C pendant un mois
naltrait pas sa ractognicit ni sa capacit produire des titres danticorps un
niveau considr comme protecteur (145).
Cinq fabricants ont fourni des donnes sur la thermostabilit de leurs vaccins anti-
HB lorsquils sont conservs diffrentes tempratures. Les preuves ont port sur
des lots produits en routine : quatre produits drivs du plasma et un vaccin
recombinant (Tableau 3).
Les rsultats montrent que les vaccins anti-HB conservs entre 2 et 8 C sont tout
fait stables pour des priodes allant jusqu quatre ans. A des tempratures ambiantes
comprises entre 20 et 26 C, les vaccins de trois des fabricants ont t stables pendant
au moins un an, tandis que celui dun autre a perdu 50 % de son activit initiale en
quatre mois. A des tempratures comprises entre 36 et 40 C, le vaccin du cinquime
fabricant a montr un niveau plus faible de thermostabilit que les autres. Laspect
physique, le pH, le contenu en merthiolate, en aluminium et en protines, la strilit
et la toxicit anormale sont rests les mmes pour les vaccins produits par un des
fabricants et conservs pendant 24 mois des tempratures allant de 2 36 C.
2-8 20 - 26 36 - 40 45
C (plasma) Activit restante (%) aprs 100% aprs 70% aprs 70% aprs -
un laps de temps donn 24 mois 24 mois 24 mois
Une tude a t ralise en Chine pour valuer si les vaccins conservs en dehors de
la chane du froid pour des priodes allant jusqu trois mois pouvaient rester efficaces
et tre toujours administrs des enfants la naissance (7). Les vaccins, stocks
temprature ambiante, ont t administrs par les sages-femmes 358 enfants leur
naissance. Pour le groupe tmoin, le mme vaccin, conserv au rfrigrateur, a t
administr par des mdecins de village 232 nourrissons entre 24 et 72 heures aprs
la naissance. Les deuximes et troisimes doses ont t donnes avec les autres vaccins
dans le cadre des services de sant priphriques, disponibles des intervalles
denviron deux mois. Les taux de sroconversion pour lanti-HBsAg avec les vaccins
stocks rfrigrs ou non ont t de 81,6 % et 81,9 % respectivement.
Bien que le vaccin anti-HB soit extrmement stable la chaleur, nous ne disposons
pas encore de donnes suffisantes pour recommander une utilisation intgralement
en dehors de la chane du froid. Les rapports prometteurs de Chine ne donnent pas
dinformations sur la gamme des tempratures ambiantes auxquelles les vaccins ont
t exposs et utiliss par les sages-femmes. Il existe nanmoins la latitude dlaborer
une instruction permettant de sortir les vaccins de la chane du froid en cas durgence
ou pour les activits priphriques de courte dure, dans la mesure o une pastille de
contrle est fixe sur chaque flacon.
WHO/GPV/98.07 15
5.3 Rsum
Ces informations laissent penser que le vaccin anti-HB se trouve dans la gamme
suprieure de la thermostabilit, avec les anatoxines diphtrique et ttanique, parmi
les vaccins couramment utiliss dans les programmes de vaccination. Il est stable
jusqu 4 ans entre 2 et 8 C, plusieurs mois entre 20 et 25 C, plusieurs semaines
37 C et plusieurs jours 45 C. Comme pour les autres vaccins adsorbs sur des
sels daluminium, sa conglation peut entraner une baisse dactivit importante. Son
point de conglation se situe - 0,5 C environ. Il convient donc de toujours le
protger du gel, notamment en bout de la chane du froid, lorsquil est transport
dans des botes isothermes en contact avec des accumulateurs de froid.
6. Vaccin antirougeoleux
Ces dernires annes, on a fait des progrs sensibles pour amliorer la thermostabilit
de ce vaccin. La mise au point dun stabilisant efficace (59, 102, 119) et la formulation
de normes OMS relatives la thermostabilit du vaccin antirougeoleux lyophilis
(152, 153) ont eu un retentissement considrable sur la qualit des vaccins
antirougeoleux disponibles sur le march.
La stabilit des vaccins antirougeoleux actuels est grande aux tempratures leves.
A temprature ambiante (20 25 C), les produits modernes ont un taux de
dgradation lente denviron 0,17 et 0,33 DICC 50 aprs deux et quatre semaines
respectivement de stockage (119). Le titre infectant minimal requis persiste encore
aprs deux quatre mois de conservation temprature ambiante (73, 102).
Des vaccins antirougeoleux conservs 25 C pendant 7 jours ont induit la
sroconversion chez 122 (92 %) des 132 enfants vaccins (66).
Les vaccins antirougeoleux, mme ceux dots dune thermostabilit renforce sous
forme sche, perdent rapidement leur activit une fois reconstitus et conservs
des tempratures leves.
WHO/GPV/98.07 17
Il existe un risque srieux lorsque le vaccin reconstitu est conserv plus de six
heures, quelle que soit la temprature et plus de 8 C quelle que soit la dure de
conservation. Ceci est d la possibilit de contamination du produit pouvant
entraner des effets secondaires graves pour les sujets vaccins. Lors de son utilisation,
le vaccin antirougeoleux doit tre protg des tempratures leves et de la lumire
(celle-ci pouvant inactiver le virus). Les vaccins reconstitus doivent tre jets la
fin de chaque sance de vaccination et ne doivent JAMAIS tre gards pour une
sance ultrieure (156).
5
a) b)
* *
4
Log10 units infectantes/flacon
2 o o
32 C 31 C
WHO 98563/
o o
37 C *non exposs
*non exposs 37 C
o o
45 C 45 C
1
0 0 10 15 20 0 5 10 15 20 25 30 35 40
Dure dexposition en jours
6.3 Rsum
Le vaccin antirougeoleux sous forme lyophilise est trs stable. Il lest aux
tempratures infrieures zro degr et des conglations successives ne labment
pas. Entre 2 et 8 C, il maintient une activit minimale pendant plus de deux ans. A
temprature ambiante (de 20 25 C), le titre infectieux minimal requis se maintient
pendant au moins un mois et pendant au moins une semaine 37 C. A 41 C, il se
dgrade rapidement, le titre baissant de 50 % en deux jours.
0
100
Units internationales dactivit par dose
80
0.2 60
0.6
20
0.8
1.0 10
8
1.2 stabilis
stabilis
non stabilis
non-stabilis 6
1.4 4
0 20 40 60 80 WHO 98568/f
En 1987, les fabricants ont fait parvenir lOMS une tude portant sur 11 vaccins
antiamarils. Celle-ci montrait une stabilit trs variable (148). Le nombre de jours
requis pour rduire le titre initial 1 000 units infectantes, lorsque les vaccins taient
conservs 37 C allait de 1 5 jours pour 4 vaccins, de 13 21 jours pour 2 vaccins
et de 38 146 jours pour 5 vaccins (voir Fig. 5).
WHO/GPV/98.07 19
Dans la Figure 5, les vaccins apparaissant au-dessus de la ligne horizontale, qui indique
la limite fixe pour la perte 1 log10 de virus, sont ceux qui ont subi une baisse trop
importante du titre. De mme, les vaccins qui apparaissent la gauche de la ligne
indiquant les 14 jours dincubation, ont fait preuve dune trop grande perte dactivit.
Les vaccins qui apparaissent dans le quart infrieur droit rpondent la fois aux
critres A et B correspondant la norme de stabilit demande par lOMS. Cette
norme stipule que le vaccin doit conserver 1 000 DL50 pour la souris, on son quivalent
en units formatrices de plage par dose humaine (A) et que la baisse moyenne du
titre doit tre infrieure 1 log 10 aprs incubation pendant deux semaines 37 C
(B) (155). Tous les vaccins antiamarils produits par des fabricants approuvs par
lOMS rpondent cette norme.
30.0 A1
LeLevaccin nesatisfait
vaccin ne satisfait Le vaccin satisfait
Le vaccin satisfaitau
au critre
critre A A
Baisse du titre viral (log10 DL50 /dose) aprs 14 jours dincubation 37 C
20.0 aucun
aucun critre
critre maismais
paspas
auaucritre
critre BB
R1
R1
10.0
8.0
C2
6.0
A1
4.0
P2 Limites delexperimentation
Limites de lexprimentation
Critre B
H2
2.0
H2
P2
C2 K3 L1
1.0
L1 A3 K3A 01
0.8 LSHTM
LSHTM
l.I. Pasteur
Pasteur B2 01
B2 G3
0.6
G3
A3
0.4
YF-1-274 M2
LeLevaccin satisfait
vaccin satisfait auau critre
critre B B Le vaccinMEETS
VACCINE satisfait
0.2 mais pas
mais pasauaucritre A A
critre BOTH
aux CRITERIA
deux critres
M2
WHO 98556/F
3 3.7
NombreNombre de ncessaires
de jours jours ncessaires
pourpour abaisser
abaisser le le titreinitial
titre 103 DL
initial 10 DL50
50
(10 3,7 units
(10 unitsinfectantes)
infectantes)
par dose
par dose humaine
humaine aprs
aprs incubation 37
incubation 37C
C
Critre
Critre A A
London
London School
SchoolofofHygiene
Hygieneand
andTropical Medicine
Tropical Medicine
Institut Pasteur
Insitut Pasteur
Dans une tude au Cameroun, les taux de sroconversion dun groupe denfants
vaccins avec un vaccin antiamaril conserv aprs reconstitution des tempratures
comprises entre 25 et 30 C pendant une, deux et trois heures ont t respectivement
de 100 %, 82 % et 67 % (37).
7.3 Rsum
8. Vaccin anticoquelucheux
Nanmoins, plusieurs tudes ont fourni des informations prcieuses sur les divers
facteurs qui influencent la stabilit du vaccin anticoquelucheux. Les paramtres les
plus souvent tudis sont les suivants:
WHO/GPV/98.07 21
la temprature (6, 34, 44, 82, 83, 85, 124, 146) ;
le type de vaccin : vaccin monovalent ou composante coqueluche du DTC
(6, 34, 69, 79) ;
la mthode dinactivation (60, 77, 79) ;
la souche de B. pertussis (26) ;
la nature de ladjuvant ou de lagent conservateur (113, 146).
22oC
100 30oC
37oC
46oC
80
Baisse de lactivit (%)
22oC
o
60 30 C
37oC
40
46oC
20
WHO 98555/F
0
0 20 40 60 80 100 120 140
Dure de lexposition (jours)
34 0.06 6 ans
4-8 85 0 45 jours
6 0 12 - 18 mois
61 0.01 90 jours, 15 - 90 jours
83 0.05 - 0.06 3 ans
WHO/GPV/98.07 23
On ne dispose pas de donnes sur la stabilit du vaccin anticoquelucheux acellulaire
qui, dans le DTC renferme des protines adsorbes sur un sel daluminium. On sattend
donc ce que sa stabilit ait un profil comparable celle des autres vaccins protiques,
cest--dire une thermostabilit relativement bonne, une rsistance faible la
conglation et une dure de conservation comprise entre deux et trois ans 2 - 8 C
(81).
Vaccin
Vaccin Composante
Composante
anticoquelucheux
anticoqueluche coqueluche du
monovalent vaccin DTC
1.4
Activit relative
1.0
0.5
WHO 98558/F
0
+ 4 C + 20 C + 37 C + 56 C -20 C
12 18 mois 30 jours 30 jours 15 jours 15 jours
+ 4 C pendant 12 18 mois
Conditions de conservation
* Exprime sous forme dactivit relative par rapport une prparation de rfrence nationale
Lactivit relative de 0,5 est gale 4 UI par dose unitaire
Source : Andrescu V et al. (6)
Une tude a montr que les vaccins anticoquelucheux monovalents taient instables
4 C : au cours dun stockage de 18 mois, certains chantillons ont perdu 58
87 % de leur activit initiale (69).
Composante coqueluche
Composante
des vaccins DTC (21
(21 lots)
lots)
Suspension
Suspension en vrac
vrac du
du vaccin
vaccin
anticoquelucheux (53
anticoquelucheux (53 lots)
lots)
100
Diminution de lactivit (%)
80
60
40
WHO 98559/F
20
1 2 3 4 5 6 7 8
Dure de conservation (en annes)
Les premires tudes portant sur la stabilit des vaccins anticoquelucheux prpars
partir de cultures pousses et tues par diverses mthodes montrent quaucun agent
inactivant (merthiolate, phnol, formol ou la chaleur) ne prend dfinitivement le pas
sur les autres dans ce domaine. Mais, en cas de stockage prolong, les vaccins tus
par le phnol ou le formol prennent une teinte sombre et sont difficiles remettre en
suspension tandis que les vaccins inactivs par le merthiolate ou la chaleur changent
peu daspect.
WHO/GPV/98.07 25
Les observations anciennes faites par Kendrick (79) ont t confirmes par Gupta et
al. qui ont tudi la stabilit de la composante coqueluche des vaccins DTC prpare
au moyen de diverses mthodes dinactivation (chaleur, formaldhyde, glutaraldhyde,
thiomersal ou traitement par lactone) (Fig. 9) (60). Les preuves de stabilit
pratiques aprs la conservation des vaccins pendant 90 jours 4 - 8 C, 25 C et
35 C nont fait apparatre aucune diffrence de stabilit attribuable lagent
dinactivation utilis.
Lot o 11
Lot NN Lot o 22
Lot NN
24
22
20
18
HIP
HIP FIP
FIP GIP
GIP TIP
TIP
16
Activit en UI/ml
14
12
10
WHO 98560
2
0
0 15 30 45 60 75 90 0 15 30 45 60 75 90 0 15 30 45 60 75 90 0 15 30 45 60 75 90
Les travaux de Gupta et al. montrent les problmes rencontrs dans les tudes portant
sur les vaccins anticoquelucheux : faible reproductibilit des valuations de lactivit
de ces vaccins et diffrences dans les vitesses de dgradation des vaccins prpars
selon le mme procd. Lactivit initiale des vaccins prpars au moyen de diverses
mthodes dinactivation varie considrablement, celle des vaccins inactivs au
thiomersal tant la plus forte et celles des vaccins traits lactone tant infrieure
la norme admise.
Dans les recherches (26), les vaccins prpars partir de six souches diffrentes ont
rvl une stabilit variable, mais les chiffres ntaient pas assez significatifs pour
que lon puisse faire une nette distinction entre les souches stables et instables.
Toutefois, dans une souche qui a donn un vaccin dot dune plus grande stabilit,
laction du facteur favorisant la leucocytose et du facteur de sensibilisation lhistamine
(mesures de la toxine coquelucheuse) sest exerce plus longtemps que dans des vaccins
prpars avec dautres souches.
Ensuite, Olson et al. ont montr que le vaccin anticoquelucheux conserv par le CB
et stock 37 C pendant 16 semaines navait pas dactivit protectrice mesurable
chez la souris (Tableau 5) (113). Cependant, on pourrait diminuer leffet dommageable
du CB en traitant le vaccin avec des sels daluminium, de calcium ou de magnsium
ou avec la choline ou la D-lysine avant dajouter cet agent conservateur. On a laiss
entendre que ces substances taient capables dempcher labsorption du CB sur les
cellules du bacille de la coqueluche, ce qui stabiliserait par consquent les antignes
protecteurs ainsi que le dtermine lpreuve de protection sur la souris.
Van Ramshorst et van Wezel (146) ont tudi la stabilit de toutes les composantes
des vaccins DTC-polio ttravalents, conservs par le CB, le phnoxy-2 thanol et le
formaldhyde. Les taux de perte dactivit de la composante coqueluche des vaccins
conservs par le CB et le phnoxy-2 thanol nont pas diffr fondamentalement de
ceux observs pour les vaccins conservs par le merthiolate. Il est possible que le
phosphate daluminium prsent dans le vaccin ttravalent attnue les effets dltres
du chlorure de benzthonium.
Activit en UI/ml
Conservateur Dure du stockage 37 C
0 5 10 16 42
semaine semaines semaines semaines semaines
PA = Protection absente
Source : Olson BH, Eldering G, Graham B (113).
WHO/GPV/98.07 27
8.6 Rsum
9. Vaccin BCG
Pour le contrle de la qualit lot par lot, lexamen de la viabilit du vaccin, qui se fait
en dterminant le nombre de particules cultivables par dnombrement des colonies
sur milieu solide, constitue lpreuve la plus importante. Ce test de viabilit revt
galement une importance capitale pour lvaluation de la stabilit du BCG stock
dans des conditions variables.
Le BCG a t le premier vaccin pour lequel des normes OMS de thermostabilit ont
t fixes (150). Chaque lot de BCG doit faire lobjet dune EDA. Le nombre de
particules cultivables dans le vaccin incub 37 C pendant 28 jours ne devra pas
tre infrieur de plus de 20 % celui provenant dun vaccin conserv 4 C (154).
Conservs 13 - 15 C pendant deux mois, les BCG nont subi quune lgre perte
de viabilit, mais celle-ci a atteint environ 20 % au bout de neuf mois (24). A 18 C,
la viabilit diminue denviron 10 % par mois (165).
30C 37C
Dure de stockage en semaines
Lexposition du BCG des tempratures leves aboutit une baisse du nombre des
particules cultivables, proportionnelle la temprature et la dure de lexposition.
Il est cependant difficile de dterminer une limite de dgradation thermique acceptable
faute de connatre la dose vaccinale optimale. Administrs des enfants dge scolaire,
les vaccins dont la viabilit a diminu de 40 60 % la suite dune exposition de
2 4 semaines des tempratures leves sont demeurs capables de susciter une
raction la tuberculine et des lsions vaccinales qui ne se distinguaient pas de celles
produites par des vaccins tmoins conservs au rfrigrateur (20, 165). Une
conservation prolonge des tempratures leves a diminu lallergie postvaccinale
et la taille des lsions vaccinales (20). Linterprtation de ces rsultats nest pas facile,
car lhypersensibilit retarde la tuberculine et les nodules au point dinoculation,
qui sont les marques caractristiques des rponses cellulaires spcifiques, nont pas
de rapport direct avec la protection.
WHO/GPV/98.07 29
On se demande souvent si la conservation du vaccin BCG en dessous de 0 C est
conseille. De plus, il a t indiqu que la rptition de cycles de conglation et de
dconglation pourrait nuire. Toutefois, les donnes exprimentales montrent que la
viabilit nest pas affecte par un stockage des tempratures de - 20 ou de - 30 C,
ni par une rptition des cycles de conglation - dconglation rpts jusqu
10 fois (24, 56).
Toutes les souches de BCG disponibles drivent de celle produite par Calmette, il y
a plus de 65 ans. Avec cette longue priode de survie de la souche dorigine par
transferts sur milieux de culture, on observe des diffrences fondamentales entre les
souches filles.
Les souches sont en gnral classes comme fortes, comme la souche franaise 1172
(Pasteur) et la souche danoise 1331 (Copenhague), ou faibles, comme la souche
japonaise 172, la souche brsilienne Moreau ou la souche britannique 1077 (Glaxo).
Cette distinction repose principalement sur les caractristiques de croissance, la
virulence rsiduelle chez lanimal et la ractognicit chez lenfant. Les diffrences
pourraient tre lies la teneur en antignes lipidiques de surface et aux protines
scrtes par ces souches (1).
WHO/GPV/98.07
o
100 13 15C
1315 C 100
90 o 90 o
22 25C
2225 C 13 15C
1315 C
80
80
70 70
60 o 60 o
30C
30 C 22 25C
2225 C
50 50
40
o 40
30 37C
37 C
30
o
20 30C
30 C
20
10 o
10 37C
37 C
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
Vaccin: : Institut
VaccinInstitut Pasteur,
Pasteur, DakarDakar Vaccin: : Statens
Vaccin Statens Seruminstitut,
Seruminstitut, Copenhague
Copenhagen
100 100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
prpars partir de diverses souches secondaires (74, 75). Le vaccin japonais, prpar
gard plus de 50 % de sa viabilit pendant plus de neuf jours, tandis que les autres
japonais, contre 28 35 jours pour les autres vaccins. A 54 C, le vaccin japonais a
Une tude rcente a confirm les diffrences de thermostabilit entre les vaccins
partir de la souche 172, est apparu dot dune plus grande thermostabilit que le
31
vaccin polonais (souche Moreau), (Tableau 7) (74). A 37 C, il a fallu 56 jours pour
vaccin franais (souche 1172), le vaccin danois (souche 1331, Copenhague) et le
Dautres tudes ont galement montr des diffrences de stabilit entre les vaccins
BCG (57, 129 voir galement Tableau 8).
Ces vaccins ncessitent des prcautions spciales afin dassurer une stabilit suffisante.
A cet gard, la lyophilisation, un stabilisant efficace et la fermeture adquate des
rcipients sont les mesures les plus importantes.
Les vaccins BCG contenus dans des flacons ferms par un bouchon en caoutchouc
ont une stabilit moindre que ceux conservs dans des ampoules (92, 129). Ce genre
de flacon prsente galement linconvnient de tenter les utilisateurs de conserver le
vaccin reconstitu (141).
WHO/GPV/98.07 33
9.4 Effet de la lumire sur la stabilit du vaccin BCG
Le vaccin BCG reconstitu est trs instable et devrait tre utilis au cours dune
seule sance de vaccination de cinq six heures, aprs quoi ce qui reste doit tre
jet. Deux raisons justifient ces prcautions :
(1) le risque de contamination, car le vaccin BCG, contrairement tous les autres,
ne renferme pas dagent bactriostatique ;
(2) la perte dactivit (41).
9.6 Rsum
La plupart des vaccins BCG lyophiliss sont stables des tempratures comprises
entre 0 et 8 C.
Des progrs remarquables ont t accomplis ces dernires annes dans lradication
mondiale de la poliomylite. En 1996, plus de 400 millions denfants ont t vaccins
au cours de journes nationales de vaccination et 500 millions taient cibls en 1997.
Le vaccin antipoliomylitique oral (VPO) a t le vaccin de choix pour cette
campagne.
Ce vaccin est le moins stable de tous ceux utiliss couramment dans les programmes
nationaux de vaccination. Il fait appel un virus vivant attnu qui, comme la plupart
des virus, est instable moins dtre gard de trs basses tempratures (congel).
Les recommandations actuelles prescrivent, pour le maintien de lactivit, de garder
et denvoyer le vaccin basse temprature. On amliore sa thermostabilit en utilisant
des agents stabilisants, comme de fortes concentrations de chlorure de magnsium
ou certains sucres. On les emploie systmatiquement pour stabiliser tous les VPO.
15
Temperature C Temprature C 10
55
C
0
0
Tempratures
Point depoint
Freezing
-5 Point de conglation
conglation
5
-10
10
Supercooling
Surfusion
Surfusion
WHO 98569
-15
15
3 6 9 12 15
Temps en minutes
Les compartiments glace des rfrigrateurs, quon utilise parfois pour garder les
VPO, fonctionnent environ - 5 C. On est donc au-del du point de fusion du
vaccin qui est susceptible par consquent de ne pas rester ltat solide.
Il est ncessaire de surveiller constamment les chanes du froid. Lors dune tude en
Inde, il sest avr que la frquence de la perte dactivit des VPO, comparativement
leve au dbut, a diminu avec le temps (35). Lorsque la distribution et
ladministration des VPO ne sont pas imminentes, on recommande le stockage une
temprature infrieure - 15 C pendant huit mois au plus au niveau central et trois
mois au plus au niveau rgional, des conglateurs fiables y tant en gnral disponibles.
Sur le terrain, o le risque de rupture srieuse de la chane du froid est lev et les
conglateurs moins courants, lOMS recommande pour la gestion de ne pas garder
les VPO dans les rfrigrateurs ( 0 - 8 C) plus dun moins dans les centres de sant,
ni de les transporter ces tempratures pendant plus dune semaine (45, 91).
Le compartiment glace des rfrigrateurs des centres de sant doit tre rserv aux
blocs glace.
Chaque lot final de VPO doit subir lpreuve de dgradation acclre pour confirmer
quil a une stabilit satisfaisante. Des chantillons reprsentatifs des rcipients du
produit terminal doivent tre mis incuber 37 C pendant 48 heures. La
concentration virale totale des flacons exposs et non exposs est dtermine en
mme temps que celle dune prparation trivalente tmoin. Le test est concluant
pour les vaccins si la baisse due lexposition ne dpasse pas un facteur de
100,5 units infectantes par dose humaine. Il revient aux organismes nationaux de
contrle de spcifier les titres viraux minimaux par dose humaine (158).
WHO/GPV/98.07 37
Les essais sur 50 lots commerciaux de VPO conservs entre 2 et 6 C ont indiqu
que le type 2 tait le plus stable et le type 1 le moins stable. On a observ les mmes
diffrences de stabilit pour des vaccins conservs 25 C (Fig. 12) (101).
A. Stockage 2 - 6 C
0.0
Typ
Typ II
II
Typ
Typ III
-1.0
0 6 12 13
Dure
Dure du
de stockage
stockage en
en mois
mois
o
B.
B. Stockage
Stockage at25
25CC
-1.0
WHO 98565/F
-2.0
0 6 2 3 4
Dure du stockage en semaines
Ces observations nont pas t confirmes par dautres auteurs qui ont test diffrents
VPO. Daprs Peetermans et al. (118), le type 1 sest rvl plus stable que les
types 2 et 3. Le type 1 a accus une baisse de 0,06 log10 DICC50 seulement au bout
de 12 mois de conservation du VPO 4 C, alors que la baisse a t de 0,20 et
0,27 log10 DICC50 pour les types 2 et 3 respectivement. Les diffrences entre les
types viraux ne sont pas constantes et rien ne milite nettement en faveur dune plus
grande rsistance dun type en particulier lorsque les vaccins sont stocks une
temprature comprise entre 20 et 25 C ou 37 C (Tableau 9). Mirchamsy et al.
nont pu trouver aucune diffrence entre les types de poliovirus conserves pendant
9 mois + 4 C et - 20 C.
Stabilis
par MgCl2 0.026 0.024 0.021 0.182 0.193 0.160 104
par le 0.043 0.064 0.040 0.220 0.302 0.214
saccharose
Wallis et Melnick (147) ont signal que les poliovirus taient stabiliss par laddition
de cations au milieu de suspension. En particulier, laddition dune mole de chlorure
de magnsium (MgCl2) des souches de poliovirus attnus permet de garder les
vaccins 4 C pendant 3 mois ou 25 C pendant 25 jours sans quil y ait de baisse
significative du titre. Melnick et al. (104) ont constat que les vaccins, stabiliss par
le MgCl2, puis soumis une exposition 30 C pendant 21 jours, suscitaient une
rponse immunitaire gale celle de vaccins ordinaires maintenus ltat congel et
dcongels juste avant administration.
Actuellement, la plupart des VPO disponibles sur le march sont stabiliss avec du
chlorure de magnsium, bien que certains fabricants en produisent en utilisant du
saccharose. Les tudes rcentes semblent indiquer que le chlorure de magnsium est
plus efficace que le saccharose pour accrotre la thermostabilit des VPO. Pour une
exposition de 8 jours 37 C ou de 29 jours 25 C, la baisse dactivit des trois
types de vaccin monovalent a t plus rapide pour les produits stabiliss par du
saccharose ou un tampon que pour ceux stabiliss par le chlorure de magnsium
(Fig. 13).
WHO/GPV/98.07 39
Figure 13 : Perte dactivit du VPO monovalent stabilis
par le chlorure de magnsium, une solution tampon ou du saccharose
et conserv 37 C et 25 C
Temprature 37 c
Temprature 37C
b = 0.193
5 b = 0.182
b
=
0.
22
0 b = 0.160
b
=
0.
19
8
b = 0.205 b = 0.212
b = 0.214
4
b = 0.302
3
Log ufp/ml
UFP/ml
0 2 8 0 2 8 0 2 8
Jours
Jours
Log
Temprature 25 c
Temprature 25C
5
b = 0.035
b = 0.042 b = 0.039
b = 0.040
b = 0.043
4 b = 0.064
Chlorure dedemagnsium
Chlorure magnsium
Tampon
Tampon
Saccharose
Saccharose
WHO 98566
3
0 4 29 0 4 29 0 4 29
Jours
Le vaccin stabilis par le chlorure de magnsium est plus stable que celui produit par
le mme fabricant et stabilis par le saccharose, aux tempratures infrieurs 37 C
(Tableau 10) (117). On a galement observ ailleurs la meilleure stabilisation par le
chlorure de magnsium (109).
Dans une tude concerte de lOMS portant sur 46 chantillons, 12 stabiliss par le
saccharose et les autres par le MgCl2, 83 % des premiers et 91 % des seconds ont
perdu moins de 0,5 log10 DICC50 aprs incubation 37 C pendant 48 heures. La
perte moyenne a t de 0,34 log10 DICC50 quel que soit le stabilisant (157). Il est
vident que le saccharose tamponn peut tre un agent stabilisant efficace dans la
mesure o le pH est soigneusement contrl.
Il est galement possible de stabiliser les vaccins contre linactivation par la chaleur
en ajoutant des acides gras ou des composs voisins. Lincubation dun poliovirus
Sabin de type 1 en prsence dacide myristique 45 C pendant 30 minutes a provoqu
une rduction du pouvoir infectant de 19 %, contre 99 % pour lincubation sans
ladjonction de cet acide gras (36). On a galement observ une stabilisation thermique
avec les poliovirus incubs en prsence des acides hexanoque, octanoque et
palmitique. La prsence de ces agents stabilisants pendant le chauffage pourrait
prvenir les changements de conformation au niveau de la capside qui enlvent au
virus son pouvoir infectant.
Leau lourde (D2O) a galement un effet stabilisant sur les poliovirus. Avec ses fortes
liaisons hydrogne, elle peut protger les protines de la dnaturation et renforcer la
thermostabilit des souches virales. Le pouvoir infectant de trois souches de VPO
traites par D2O et MgCl2 et exposes 37 C pendant 7 jours est rest dans les
limites des normes, c.--d. quelles nont pas perdu plus de 0,5 log10 DICC50 (166).
Malgr laugmentation considrable de la thermostabilit du VPO lorsquon remplace
leau par de leau lourde, les recherches nont pas t poursuivies dans cette voie,
principalement pour les raisons suivantes :
les VPO disponibles sont suffisamment thermostables pour obtenir
lradication de la poliomylite ;
lhomologation et lintroduction dun nouveau VPO, en mme temps que
lradication de la polio progresse, prsenteraient des inconvnients ;
on utilise dsormais les PCV pour surveiller lexposition la chaleur de
chaque flacon de VPO.
WHO/GPV/98.07 41
10.5.3 Valeurs du pH des suspensions virales
Melnick et Wallis ont montr limportance des valeurs du pH dans le maintien de la
stabilit des VPO (105). Le pH a augment pour tous les vaccins tests, avec une
augmentation bien plus marque pour les flacons fermeture non hermtique que
pour ceux scells. Dans les flacons fermeture hermtique, les vaccins ayant un pH
initial de 6,0 - 6,4 nont manifest aucune baisse sensible de leur pouvoir infectant au
bout de 20 jours des tempratures de 25 28 C avec, la fin de lobservation, une
baisse du titre limite 0,1 - 0,2 log10 DICC50. Les chantillons dans des flacons non
hermtiques ont perdu rapidement leur pouvoir infectant, ce qui est clairement d
laugmentation du pH.
0
Baisse du titre en log10 DICC50/ml
Ty
1
p II
Typ
II
2
I
Typ
I
WHO 98567/F
Le maintien du pH dans cette gamme de valeurs est possible en vitant que les vaccins
qui renferment du bicarbonate ne librent du dioxyde de carbone, ce que lon ralise
en rduisant au minimum la quantit dair prsente au-dessus de la solution vaccinale
et en conditionnant les vaccins dans des rcipients hermtiquement ferms.
Les VPO, tels quils sont fournis par les fabricants sont stables pendant une priode
prolonge - 20 C, pendant plus de six mois entre 2 et 8 C et pendant plus de
48 heures 37 C. Les PCV permettent de mieux respecter les limites de
thermostabilit de ces vaccins.
WHO/GPV/98.07 43
IIIe Partie :
Analyse de la stabilit des vaccins
autres vaccins viraux
Il semble quil existe des diffrences dans la thermostabilit des divers types de
poliovirus inactivs, le type 1 tant le plus vulnrable. En labsence de tout
conservateur, la composante type 1 du vaccin antipoliomylitique inactiv trivalent
se dgrade lentement aprs deux ans de stockage 4 C, tandis que les deux autres
types demeurent efficaces pendant 20 ans. La teneur en antigne D pour le type 1 a
baiss sensiblement au bout de 20 jours 24 C et elle est devenue indcelable aprs
exposition 32 C durant la mme priode. On na observ aucun changement
significatif de la valeur en antigne D pour le type 2 avec lune ou lautre de ces
tempratures, alors que le type 3 est rest stable pendant 20 jours 24 C et a dclin
sensiblement 32 C (110).
Les trois types de VPI ont montr quils gardaient une activit satisfaisante si on les
incorporait des vaccins associs et les stockait 4 C pendant une dure dun plus
de 4 ans. Cest le cas du vaccin DT-polio adsorb sur de lhydrate daluminium,
conserv par du chlorure de benzthonium (110) et du vaccin DTC-polio adsorb
sur du phosphate daluminium sans conservateur ou avec du phnoxythanol ou du
formaldhyde (146). Un stockage prolong sest traduit par une baisse du pouvoir
antignique, notamment pour la composante de type 1 (110).
Les normes de stabilit requises par lOMS pour les vaccins antiourliens et
antiruboleux sont semblables celles pour le vaccin antirougeoleux. Au moins trois
rcipients de vaccins monovalents ou de ROR sont mis incubs 37 C pendant
sept jours, la suite de quoi on dose pour chaque vaccin monovalent ou chaque
composante individuelle les UFP ou la DICC50 aprs neutralisation slective des
autres composantes, le cas chant. La moyenne gomtrique du titre viral infectieux
doit galer ou dpasser le nombre minimal requis dunits infectieuses par dose
humaine (3 log10 ) et elle ne doit pas avoir diminu de plus de 1 log 10 dunits
infectieuses au cours de lincubation (153).
Les EDA effectues sur des lots de vaccins lors de leur mise sur le march et aprs
stockage pendant 15 mois dans un rfrigrateur nont pas rvl de perte
dimmunognicit pour une exposition jusqu trois semaines 37 C (116). Le vaccin
contre lhpatite A, gard une semaine 37 C, a engendr chez les personnes
srongatives une rponse immunitaire sans diffrence significative avec celle induite
par des vaccins stocks dans des conditions correctes (163).
WHO/GPV/98.07 45
15. Vaccin contre lencphalite japonaise
Un vaccin lyophilis produit en Inde est stable, ne subissant une perte dactivit que
de 4,7 % en 52 semaines 4 C et de 8,7 % en 28 semaines 22 C. La dgradation
est plus rapide des tempratures plus leves, lactivit diminuant de 14 et 24 % en
18 semaines 37 et 40 C respectivement (58).
Aprs reconstitution, le vaccin reste stable 22 C. On constate une baisse de 1 % aprs deux
semaines et une dtrioration assez rapide en quatre semaines 37 et 40 C (58).
Sous forme lyophilise, le HDCV est un vaccin trs stable ; il garde son activit
pendant au moins 24 mois des tempratures comprises entre 2 et 8 C et pendant
un mois 37 C (112). Un autre vaccin HDCV est rest stable pendant au moins
18 mois - 20 C et + 4 C et il a rsist des expositions 37 C et 60 C pendant
trois mois (97). Un vaccin HDCV expdi, transport et stock des tempratures
allant de 26 36 C pendant une priode de 11 semaines a suscit la mme rponse
immunitaire chez des volontaires pakistanais appartenant au corps mdical que les
vaccins transports et conservs entre 2 et 13 C (111).
Les vaccins provenant de culture sur cellules diplodes humaines sont difficiles et
coteux produire. Des efforts intensifs ont t consacrs dans le monde entier
produire des vaccins faible cot qui puissent suivre ou amliorer les niveaux de
scurits obtenus pour le HDCV (123). Ces nouveaux vaccins sont produits partir
: de cellules dembryons de poulet (PCEV), dvelopp par le Chiron Institute en
Allemagne (ex-Behringwerke), stable pendant trois mois 37 C (14) ; de culture
primaire sur cellules rnales de hamsters de Syrie (PHK), dvelopp par lInstitut de
la Poliomylite Moscou (Fdration de Russie) et utilis en Chine ; de la ligne
cellulaire Vero (PVRV), dvelopp par lInstitut Pasteur-Mrieux-Connaught
(France) ; dembryon de canard et purifi (PDEV), dvelopp par le Swiss Serum
and Vaccine Institute en Suisse. Tous ont probablement une meilleure stabilit que
les anciens vaccins, prpars sur tissu nerveux.
WHO/GPV/98.07 47
18. Vaccin anti-Haemophilus influenzae type B
Dans le pass, les vaccins parentraux antityphodiques cellules entires tues ont
t utiliss couramment mais ils entranaient frquemment des douleurs et des
tumfactions locales, de la fivre, des cphales et un tat de malaise gnral.
On a utilis ces dernires annes trois vaccins contre la typhode : le vaccin parentral
conjugu au support protique du polysaccharide Vi, des souches attnues de
Salmonella typhi utilises comme vaccin oral vivant et des vaccins oraux inactivs
cellules entires (88).
Le vaccin au polysaccharide Vi est trs stable et la chane du froid nest pas ncessaire,
mme en pays tropical. Cest le net avantage quil prsente.
Les vaccins oraux vivants renferment la Ty21, un mutant de S. typhi, et doivent tre
conservs 4 C. La dure de vie des vaccins lyophiliss dpend de lhumidit
rsiduelle et du maintien de la chane du froid. Prs de la moiti des erreurs dobservance
constates chez des voyageurs amricains taient imputables de mauvaises conditions
de stockage (32). On a associ les checs vaccinaux chez les voyageurs suisses des
vaccins qui nont pas t gards ltat rfrigr (67). Une conservation prolonge
temprature ambiante a entran progressivement la diminution du nombre des
particules viables bien que tous les lots tests aprs stockage pendant 7 jours
20 - 25 C aient rpondu aux normes dactivit. Trois lots de vaccin conservs pendant
12 heures 37 C ont galement gard leur activit (32).
Le vaccin CVD103 HgR oral vivant est un autre vaccin rcemment mis au point.
Comme la souche vaccinale est vivante, il convient de prserver la viabilit des
bactries lors du stockage et la ncessit dune chane du froid efficace est probable.
WHO/GPV/98.07 49
Ve Partie :
Conclusions
La stabilit des vaccins varie beaucoup. On peut les classer en fonction de leur
rsistance au stockage des tempratures leves, les anatoxines diphtrique et
ttanique ainsi que le vaccin contre lhpatite B tant les plus thermostables, le vaccin
antirougeoleux lyophilis, le vaccin antiamaril et le BCG occupant une position
intermdiaire et le vaccin antipoliomylitique oral tant le plus fragile. Les vaccins
reconstitus contre la rougeole, la fivre jaune et la tuberculose (BCG) sont instables ;
il convient de les utiliser le plus rapidement possible aprs leur reconstitution, de les
conserver dans un bain glac au cours de la sance de vaccination et de les jeter la
fin.
Les donnes prsentes montrent que certains vaccins peuvent rsister de longues
priodes dexposition sans baisse significative de lactivit. La forte rsistance de
lanatoxine ttanique et du vaccin contre lhpatite B la chaleur pourrait justifier
des tudes sur lutilisation de ces vaccins en labsence de rfrigration. Ils pourraient
conserver une activit suffisante lors dexposition de courte dure la chaleur
lorsquon les emploie dans des programmes priphriques pour vacciner contre le
ttanos les femmes en ge de procrer ou contre lhpatite les enfants dans des rgions
o la chane du froid est impossible maintenir.
WHO/GPV/98.07 51
VIe Partie :
Rfrences
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WHO/GPV/98.07 63
Annexe :
Tableaux rsumant la stabilit
des vaccins
WHO/GPV/98.07 65
Tableau B : Stabilit des autres vaccins viraux et bactriens
1. La teneur en antigne D est tablie in vitro par la mthode ELISA. Les normes pour le VPI sont
exprimes en units dantigne D ; les VPI activit renforce renferment 40, 8 et 32 units
dantignes D des types 1, 2 et 3 respectivement.
2. Demi-vie : temps au bout duquel on constate une baisse de 50 % de lactivit initiale.