ARTICOLE ORIGINALE

5
REACTIVAREA HEPATITEI CRONICE CU VHB
N LIMFOM NON-HODGKIN CU CELULA MIC B
ASOCIAT CU BOALA CRONIC DE RINICHI
Reactivation of chronic hepatitis with B virus in non-Hodgkin
lymphoma with small B-cell associated with chronic kidney disease
Elena Lelia Iordache, Gheorghia Aron, Liliana Preoescu, Andrei Coli,
Dan Georgescu
Facultatea de Medicin General,
Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti

REZUMAT
Introducere. Cazurile de reactivare a hepatitei cronice cu VHB au fost descrise n reumatologie i apoi n
hematologie. De obicei recderile VHB sunt descrise dup a treia cur de terapie biologic att n patologia
reumatologic, ct i n cea hematologic.
Scop. Evaluarea i monitorizarea evoluiei sub tratament a unei paciente cu hepatit cronic cu VHB reac-
tivat n urma terapiei biologice cu rituximab pentru limfom nonHodgkin cu celul mic B ce a dezvoltat i o
boala cronic de rinichi.
Rezultate. Prezentm cazul unei paciente de 36 ani ce dezvolt reactivarea hepatitei cronice cu VHB dup
terapie biologic cu rituximab (cura 9) pentru limfom non-Hodgkin cu celul mic B. Se iniiaz terapie cu
lamivudin timp de o lun, care ulterior se continu cu entecavir (doz ajustat n funcie de rata filtrrii
glomerulare) i rituximab cu evoluie favorabil att a patologiei hematologice, ct i a hepatitei cronice cu
VHB, respectiv rspuns biochimic, virologic.
Concluzii. n cazul nostru pacienta a urmat trendul majoritii cazurilor descrise n literatur cu revenirea la
limite normale ALT i negativarea ncrcturii virale, ns fr seroconversie n sistemul HBs.

Cuvinte cheie: hepatit cronic, virus hepatitic B, entecavir, rituximab, limfom non-Hodgkin,
boal cronic de rinichi

ABSTRACT
Introduction. The cases of reactivation of chronic HBV hepatitis were described in rheumatology and then
in hematology. Usually, HBV relapses are described after the third cure of biological therapy in both rheuma-
tologic and hematologic pathology.
Purpose. The assessment and monitoring of developments in the treatment of a woman with chronic HBV
reactivated after biologic therapy with Rituximab for a small B-cell non-Hodgkins lymphoma who developed
also chronic kidney disease.
Results. We present the case of a 36 years old woman with reactivation of chronic HBV hepatitis after bio-
logical therapy with Rituximab (cure 9) for non Hodgkins lymphoma with small B-cell. We initiate lamivudine
therapy for one month; thereafter we continue with entecavir (dose adjusted to the glomerular filtration rate),
together with Rituximab, with favorable outcome both in hematological pathology, as well as in chronic HBV
hepatitis, respectively in the biochemical and virology response.
Conclusions. In our case, the patient followed the trend of most cases described in the literature, with return
to normal ALT values and viral negativity, but without HBs seroconversion.

Keywords: chronic hepatitis with B virus, entecavir, rituximab, non-Hodgkins lymphoma,

chronic kidney disease

Aceast lucrare a primit sprijin financiar prin proiectul CERO-PROFIL CAREER: cercettorii romni
contract POSDRU/159/1.5/S/135760, un proiect cofinanat de Fondul Social European Operaional
Dezvoltarea Resurselor Umane 2007-2013.

Autor corespondent:
Elena Lelia Iordache, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Str. Dionisie Lupu nr. 37, Bucureti
E-mail: lelia.iordache@gmail.com

30 REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XVIII, NR. 1, AN 2015

REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XVIII, NR. 1, AN 2015 31

INTRODUCERE conversia n sistem AgHBe/AcHBe, dar fr

seroconversia n sistem HBs.
Infecia cu VHB este cea mai rspndit dintre
infeciile virale de pe glob, prevalena general a TABELUL 1. Analize biochimice i markeri virali pe
infeciei fiind semnificativ (1). ara noastr apar- perioada tratamentului cu interferon
ine zonei de endemicitate medie (2-7%) (2). Cazuri Luna 0 Luna 3 Luna 6 Luna 12
de reactivare a hepatitei cronice cu VHB au fost AgHBs pozitiv pozitiv pozitiv pozitiv
descrise n reumatologie i apoi n hematologie i AcHBs negativ negativ negtiv negativ
de obicei recderile VHB apar dup a treia cur de AgHBe pozitiv pozitiv negativ negativ
terapie biologic att n patologia reumatologic AcHBe negativ negativ negativ pozitiv
ct i hematologic. (3) AND VHB 738.060 UI/ml 36.540 UI/ml 0 0
TGO 118 UI/L 37 UI/L 38 UI/L 35 UI/L
ALT 134 UI/L 45 UI/L 37 UI/L 35 UI/L
SCOP
Dup acest moment, pacienta a fost considerat
Evaluarea i monitorizarea evoluiei sub trata-
inactiv carrier, fiind monitorizat trimestrial cu probe
ment a unei paciente cu hepatit cronic cu VHB
biochimice i semestrial pentru markeri virali
reactivat n urma terapiei biologice cu rituximab
(AgHBe/AcHBe, ncrctur viral VHB). (Ta-
pentru limfom non-Hodgkin cu celul mic B ce a
belul 2).
dezvoltat i insuficien renal cronic.
TABELUL 2. Dinamica markerilor biochimici i virali
MATERIALE I METODE dup terminarea tratamentului cu interferon
Luna 1 Luna 3 Luna 6 Luna 11
Se prezint cazul unei paciente de 36 de ani eva- 2008 2008 2008 2008
luat, monitorizat i tratat n Spitalul Clinic de AgHBs pozitiv pozitiv pozitiv pozitiv
Urgen Sf. Ioan, secia Medicin Intern, Insti- AcHBs negativ negativ negtiv negativ
tutul de Boli Infecioase Matei Bal ct i Spitalul AgHBe negativ negativ negativ negativ
Colea, secia Hematologie, pentru hepatit cro- AcHBe pozitiv pozitiv pozitiv pozitiv
AND VHB 0 0 0
nic cu VHB reactivat dup terapie biologic cu
AST 35 UI/L 37 UI/L 30 UI/L 32 UI/L
rituximab pentru limfom non-Hodgkin cu celul
ALT 35 UI/L 45 UI/L 36 UI/L 35 UI/L
mic B, asociind i insuficien renal cronic. Tra-
tamentul cu interferon i rituximab a fost obinut
n noiembrie 2008 pacienta acuz astenie, fati-
prin programul CNAS.
gabilitate, scdere ponderal. Avnd n vedere an-
tecedentele pacientei, patologia acuzat la acel mo-
REZULTATE ment, s-a suspicionat o reactivare a hepatitei cronice
cu VHB, motiv pentru care s-au recoltat markeri
Pacient n vrst de 36 de ani, se prezint la biochimici, virali, ce au ieit n limite normale, cu
Spitalul Clinic de Urgen Sf. Ioan n noiembrie excepia hemoleucogramei, ce a evideniat anemie
2008 pentru astenie, fatigabilitate, scdere ponde- normocrom, normocitar moderat, trombocito-
ral de aproximativ 4 luni, simptomatologie agravat penie uoar i sindrom inflamator, dei la evalurile
progresiv. repetate de la terminarea tratamentului cu Inter-
Din ancheta epidemiologic a pacientei reinem feron, hemoleucograma era n limite normale.
c a avut un avort terapeutic n ianuarie 2006 pentru (Tabelul 3)
care a primit transfuzie 1 unitate MER izogrup Examenul obiectiv a relevat adenopatii axilare
izoRh. Soul pacientei a fost testat i avea markeri i inghinale bilateral cu diametru 1-1,5 cm mobile,
virali negativi. nedureroase, consisten crescut. Ecografia abdo-
Din antecedentele personale patologice ale pa- minopelvin a evideniat multiple adenopatii in-
cientei reinem infecie cronic cu VHB depistat teraortocav i la nivelul hilului splenic. Tomografia
n septembrie 2006 (vezi analize din Tabelul 1), computerizat cu substan de contrast abdomino-
motiv pentru care se fac demersurile pentru iniierea pelvin a artat multiple adenopatii perihilare i ab-
terapiei cu Interferon asigurat prin CNAS, tratament dominale cu dimensiuni 1-4,5 cm.
pe care l ncepe n ianuarie 2007. n urma analizelor biologice i investigaiilor
Dup 48 de sptmni de tratament cu Inter- imagistice se decide consult hematologic, unde se
feron, pacienta, prezint, la bilanul biologic, rs- practic puncie biopsie medular. Medulograma
puns biochimic i virologic meninut cu sero- din noiembrie 2008 a evideniat: celularitate foarte
32 REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XVIII, NR. 1, AN 2015

TABELUL 3. Dinamica investigaiilor biologice i imagistice n tratamentul limfomului

non-Hodgkin
5.11.2008 CHOP4 R4-CHOP8 R8-FC2, FC3 R9
Hemoglobina g/dl 8,3 9,6 11,3 10,2 11,2
Trombocite/mm3 130.000 181.000 202.000 190.000 210.000
Leucocite/mm3 11.700 7.300 10.600 3.000 4.100
VSH mm/h 61 40 11 10 10
CRP mg/dl 1,5 6,8 0,4 0,5 0,37
Ag HBe
AcHBe + + + + +
AgHBs + + + + +
AcHBs
ADNVHB UI/ml 0 0 0 0 132.0000
ALT UI/L 39 UI/L 37 36 39 60
AST UI/L 43 UI/L 46 53 56 66
CT toracoabdominal Multiple adenopatii - N N N
perihilare, abdominale cu
dimensiuni 1-4,5 cm
Rx cp N N N N N

bogat cu infiltrat limfoid 100% 2 populaii: unele
mici mature, nucleu cu cromatin dens, uneori
incizat sau clivat, citoplasm intens bazofil, redus
cantitativ i unele mari cu citoplasm slab bazofil,
unele foarte tinere.
Ulterior se practic puncie biopsie ganglionar
cu excizia unui ganglion axilar drept. Examenul
histopatologic i imunohistochimic al ganglionului
excizat relev limfom malign non-Hodgkin difuz
cu celul mic B de tip limfocitic cu procent crescut
de prolimfocite. Puncia biopsie osoas a artat as-
pect compatibil cu o determinare medular difuz
de sindrom limfoproliferativ cronic cu celula mic
B indolent (L26/CD 20 pozitiv difuz n tumor,
CD23 pozitiv difuz n tumor, Ki67 pozitiv 5-7%).
n urma rezultatelor de la puncia biopsie osoas
i biopsiei ganglionare se pune diagnosticul de
limfom malign non-Hodgkin cu celul mic B sta-
diul IV determinare medular.
Se iniiaz tratament citostatic cur CHOP n de-
cembrie 2008. Se administreaz 4 cure CHOP la
interval de 14 zile, bine tolerate cu tratament simp-
tomatic i administrare de eritropoietin. Din martie
2009 se iniiaz tratament cu Rituximab (375 mg/m2)
asociat cu polichimioterapie, R1-CHOP5.
La evaluare dup R4-CHOP8 se efectueaz o
nou biopsie medular, iar examenul histopatologic
relev o mduv hematogen cu arii hipercelulare
prin infiltrare interstiial i nodular (aproximativ
15%) cu celul mic de tip limfocitic i prolimfocitic.
Avnd n vedere rezultatul HP i IHC al ultimei
PBO se consider oportun i se propune conti-
nuarea chimioterapiei cu schema R-FC, dar pa-
cienta refuz n acele momente administrarea cu-
relor cu fludarabin i ciclofosfamid, se adminis-
treaz doar curele cu Rituximab R5, R6, R7 bine
tolerate cu tratament simptomatic (antitermic, anti-
algic) la un interval de 21 de zile.
La evaluarea dup R8-FC2, FC3 din septembrie
2009 aspect HP i IHC sunt compatibile cu o m-
duv hematogen virtual neinfiltrat tumoral, gra-
nulocitopenie, diseritopoiez, hiperplazie mega-
kariocitar secundar.
Din octombrie 2009, se ncepe prima cur de
ntreinere cu Rituximab. La aproximativ 4 sp-
tmni de la prima cur de ntreinere cu Rituximab
din octombrie 2009, pacienta acuz astenie, fatiga-
bilitate, inapenten de aproximativ 10-14 zile, mo-
tiv pentru care se prezint pentru reevaluare. Se
suspicioneaz o posibil recdere n cadrul bolii
limfoproliferative, dar i o reactivare a VHB n ca-
drul hepatitei cronice cu VHB, cunoscndu-se fap-
tul c terapia biologic cu rituximab poate reactiva
VHB.
Mecanismul reactivrii infeciei cu VHB sub
terapia biologic este un mecanism de ecluz pe
cccADN prin intermediul factorului NF-KB. Te-
rapia biologic face ca cccADN s produc ARN
mesager pentru toate elementele structurale ale
virusului B (AND-HVB polimeraza, Ag core HBc,
AgHBs). (4) Rezultatele analizelor biologice, ima-
gistice i punciei biopsie osoase efectuate, au evi-
deniat o reactivare a hepatitei cronice cu VHB i
nu o recdere a bolii limfoproliferative, precum i
retenie azotat, cu o rat de filtrare glomerular de
44 ml/min.
n aceast situaie, avnd n fa o reactivare se-
ver a hepatitei cronice VHB, s-a optat pentru ini-
ierea tratamentului cu lamivudin 100 mg/zi, pn
la obinerea aprobrii gratuitii tratamentului cu
entecavir de la Comisia de Expertiz CNAS He-
patite. Dup o lun, s-a iniiat tratamentul cu ente-
REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XVIII, NR. 1, AN 2015
cavir 0,5 mg/zi, doza fiind ajunstat n funcie de
rata filtrrii glomerulare.
Lamivudina a fost indicat ca tratament de ur-
gen, asigurnd inhibarea rapid a replicrii virale.
Nu este indicat n terapia pe termen lung ca prim
linie, deoarece dezvolt rezisten aproximativ 23%
dintre cazuri dup un an de terapie (5). De aceea, n
scurt timp, pacienta a fost trecut pe entecavir
0,5 mg/zi, acesta fiind un analog nucleozidic cu
barier genetic nalt, cu rezistena la 5 ani de
1,2%. (6)
S-a inut cont de rezistena entecavirului pe ter-
men lung, ntruct cazurile de reactivare VHB sub
terapie biologic necesit a fi tratate minimum 5
ani n paralel cu terapia biologic. (7)
Conform protocoalelor de la acel moment, te-
rapia biologic cu rituximab a fost reluat dup 6
luni de tratament cu entecavir, cnd, la evaluare
biologic, pacienta avea rspuns biochimic i viro-
logic. (ALT n limite normale i ncrctur viral
VHB < 2.000 UI/ml). (8)
Ulterior, la evaluri semestriale biologice i
imagistice, evoluia a fost favorabil. Nu a mai pre-
zentat nici un episod de reactivare a bolii limfopro-
liferative sau a hepatitei cronice cu VHB, ns fr
seroconversie n sistemul HBs.
DISCUII I CONCLUZII
Majoritatea cazurilor de reactivare a hepatitei
cronice cu VHB sunt descrise n reumatologie i
apoi n hematologie. (3)
BIBLIOGRAFIE
1. Yun-Fan Liaw. APASL 2012 Practice Guidelines on the management
of chronic HBV infection.
2. Streinu-Cercel A. Totul despre hepatitele i virusurile hepatitice.
2009, Coreus Publishing.
3. Ioan Ancua. Reactivarea infeciei cu virus hepatitic B la bolnavii
aflai n terapie biologic, Revista Roman de Reumatologie, vol XXI,
Nr. 1, 2012; 28-33
4. Villeneuve J.P. The natural history of chronic hepatitis B virus
infection. J Clin Virol. 2005; 34 (suppl 1):S139-S142
5. Chang T.T., Gish R.G., de Man R., et al. A comparison of entecavir
and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med.
2006; 354:1001-1010
6. Lai C.L., Shouval D., Lok A.S., et al. Entecavir versus lamivudine
for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med.
2006; 354:1011-1020
33
Faptul c pacienta a dezvoltat limfom non-
Hodgkin cu celul mic B la un anumit interval de
timp, dup tratamentul cu interferon, poate dezvolta
discuii, datele din literatur avnd argumente pro
i contra.
n datele din literatur, de obicei, recderile n
hepatita cronic cu VHB sunt descrise dup a treia
cur de terapie biologic att n patologia reuma-
tologic, ct i hematologic. n cazul nostru, reac-
tivarea a avut loc dup cura 9 cu rituximab. (9)
O alt particularitate a fost nivelul ALT uor
crescut sub 2xN la evaluarea dup a noua cur de
rituximab n comparaie cu nivelul AST 3xN. (10)
Acest lucru se datoreaz faptului c terapia bio-
logic, n cazul nostru rituximab, determin cre-
terea nivelurilor serice AST, nu i ALT. innd cont
de acest lucru, chiar i creterea uoar a nivelului
ALT a determinat reevaluarea markerilor virali
VHB.
Au fost descrise de Sylvia Brost and al (11)
cazuri izolate de pacieni cu infecie cronic cu
VHB ce asociaz boli limfoproliferative, care n
perioada terapiei biologice au fcut o reactivare a
hepatitei cu VHB. La aceti pacieni s-a iniiat
tratament cu entecavir i dup o perioad ntre 2-6
luni, au fcut seroconversie n sistemul HBs. n
cazul nostru, pacienta a urmat trendul majoritii
cazurilor descrise n literatur, cu revenirea la li-
mite normale a ALT i negativarea ncrcturii vi-
rale, fr seroconversie n sistemul HBs. (11)
7. European Association for study of the Liver. EASL Clincal Practice
Guidelines-Management of Chronic Hepatitis B, J. Hepatology
2012-50(2):227-242
8. Tamori A., Koike T., Goto H. et al. Prospective study of reactivation
of hepatitis B virus in patients with RA who received
immunosuppressive therapy; evaluation of both HBsAg-positive and
HBsAg-negative cohorts J. Gastroenterology 2011:46:556-5649
9. Hepatitis B for up to 5 Years Gastroenterology, 2006, Volume 131,
Issue 6, Pages 1743-1751
10. Lai C.L., Ratziu V., Yuen M.F., Poynard T. Viral hepatitis B. Lancet.
2003; 362:2089-2094
11. Sylvia Brost, Paul Schnitzler. Wolfgang Stremmel and all-Entecavir
as treatment for reactivation of hepatitis B in immunosuppressed
patients, World J. Gastroenterology, november 2010 21;
16(43):5447-5451