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ANTIMICROBIANOS:

UNA REVISIN SOBRE MECANISMOS


DE ACCIN Y DESARROLLO
DE RESISTENCIA

DRA. MA. DEL C. MORALES ARAYA*

RESUMEN SUMMARY

La introduccin en la medicina de la With the discovery al sulphanilamide


terapia antimicrobiana, data de 1930, cuan- in 1930. alllibiotic roxicity and (he emer-
do se descubri la sulfanilamida. ging oI bacterial resistan ce ha~'e been the big
gest clzallenges to overcome.
Desde entonces, la toxicidad de los di-
ferentes antimicrobianos y el surgimiento de Antibiolic aetions and their relation
cepas bacterianas multiresistentes, ha plan- to toxicity is reviewed.
teado un problema terapetico de importan-
cia creciente. Focus on the genetic basis of
antimicrobial resistance is made:
Se realiza una revisin bibliogrfica so
bre el mecanismo de accin de los antimicro- l. Cromosomic mutation.
bianos, su asociacin con la toxicidad de los 2. Adquisition of speczfic plasmids.
mismos; el problema de resistencia bacteria- 3. Viral incoorporation of bacterial
na y las bases genticas de esta, a saber: genoma (bacteriophage).
l. La mutacin cromosmica, en la que
el cambio sbito de un gene confiere
resistencia a la bacteria que lo porta.
2. La adquisicin de pl1ismidos especzfi-
cos, mecanismo principal de propaga-
cin intrahospitalaria de cepas bacte-
rianas multiresistentes, por la facilidad
con que son tramferidos de hacteria a
bacteria.
3. Incorporacin al genoma bacteriano de
genes de resistencia transportados por
virus, durante la infeccin de la bacte-
ria por este (hacterifagos).

INTRODUCClON Se realiza una revisin bibliogrfica sobre el mecanis-


mo de accin de los antimicrobianos, y las bases genticas
Con el descubrimiento de la sulfanilamida, en el ao de resistencia bacteriana.
de 1930, se abri el camino para la introduccin, en la me-
dicina, de la terapia antimicrobiana. Esto represent uno MECANISMOS DE ACCION y TOXICIDAD:
de los pasos ms importantes en el tratamiento de las en-
fermedades infecc}osas; pero plante el problema de la to- Los agentes antimicrobianos usados en el tratamiento
xicidad de los mismos, y del surgimiento de grmenes mul- de infecciones causadas por grmenes patgenos, deben de
tiresistentes. tener, como caracterstica ptima, efectos deletroespara
el microorganismo, y nula o poca toxicidad para los tejidos
Hospital Nacional de Nit'los del hombre. Esta "toxicidad selectiva" va a depender de la

79 Acta Mdica Costarricense Vol. 28: No. 2: 79 - 83


accin que tenga la droga, sobre estructuras del microbio, Cuadro 1
que no estn presentes, o sean diferentes, de las encontradas
NIVEL DE ACCION ANTIMICROBIAN
en el ser humano. Un ejemplo de esto es la capa de ppti-
doglicano encontrada en la pared celular de los microorga- Citoplasma Cycloserina
nismos Gram Positivos, y ausente en las clulas del hombre, Bacitracina
la cual, representa el punto de accin de las penicilinas. Es-
Secrecin del pptidoglican hacia el es
tas producen la muerte bacteriana y mnimos efectos adver- pacio periplasmtico. Vancomicina
sos para el individuo. Caso contrario ocurre con los anti-
microbianos que actan a nivel de membrana celular y de Unin de subunidades del pptidoglican Penicilinas
mecanismos de sntesis de cidos nuclicos, donde las dife- en el espacio periplasmtico Cefalosporinas
rencias tan sutiles que existen entre germen y hombre, pro-
veen una base de accin; pero con toxicidad menos selecti-
va.
nuclico (ADN, ARN). Las bacterias poseen las enzimas ne-
ANTIMICROBIANOS QUE INHIBEN LA SINTESIS DE cesarias para producir cido flico a partir de acido pamino-
PARED CELULAR benzico (Paba); el hombre no. Las sulfas ejercen su accin
inhibiendo este paso metablico bacteriano.
Entre estos tenemos las penicilinas naturales y sint-
ticas, las cefalosporinas, la cycloserina, bacitracina y la van Los pasos enzimticos que siguen, para la transforma-
comicina. cin del cido flico a metabolitos bsicos para la sntesis
de los cidos nuclicos, son similares en bacterias y hombre.
La inhibicin de la sntesis del pptidoglicano es letal El trimethoprm acta inhibiendo la accin de una enzima:
para la bacteria, ya que normalmente, durante la sntesis-de la "dihidrofolato reductasa". Por ser este uno de los pasos
la pared celular, el proceso de adicin de componentes se comunes en ambos, representara una accin tremendamen-
acompaa de digestin autoltica de la materia ya existente, te txica para el hombre, de no ser por la afinidad "diez mil
por lo que, en presencia de un inhibidor de la sntesis, la di- veces mayor" (7) del trimethoprm, hacia la enzima bacte-
gestin enzimtica contina, debilitndose la pared, con lo riana, lo que da el margen de toxicidad selectiva que permi-
que se permite que en presencia de un medio hipotnico te su uso terapetico.
(con respecto al interior celular), los lquidos ingresen, hin-
chando la bacteria y produciendo la "lisis osmtica" de la La griseofulvina (anlogo de la base prica guanosi-
misma. De esta forma podemos entender el efecto casi nu- na), compite con esta durante la sntesis del ADN.
lo de los antimicrobianos, ante un absceso, el cual represen-
ta un medio hipertnico (pus con respecto al citoplasma ANTlMICROBIANOS QUE ACTUAN A NIVEL DE
bacteriano) que no se presta para la lisis osmtica mencio- MEMBRANA CELULAR
nada. De aqu la necesidad de drenar abscesos, simultnea-
mente al uso de un antibitico. La organizacin qumica de la membrana celular de
bacterias y humanos es muy parecida, por esta razn, los
La sntesis de pared celular, puede ser inhibida en di- antimicrobianos que ejercen sus efectos deletereos sobre los
ferentes niveles. (Cuadro 1) microbios a este nivel, producen tambin efectos txicos
importantes en los tejidos del hombre, limitando su uso te-
INHIBIDO RES DE LA SINTESIS DE ACmOS raputico. (5)
NUCLEICOS

Entre estos tenemos al cido nalidxico, la rifampici-


na, la griseo fulvina , las sulfas y el trimethoprm. (Esquema Esquema 1.
1). (5).
Ac. P-aminobenzico
El cido nalidxico produce bloqueo enzimtico a ni- SULFAS
vel de la "gyrasa" (necesaria para la sntesis del acido dexo-
Ac. Flico
sirribonuclico-ADN-). La rifampicina lo hace a nivel de la
"ARN polimerasa" (enzima que normalmente inicia la sn- Ac. Dihidroflico
tesis de cido ribonuclico mensajera) (ARNm). DIHIDROFOLATO REDUCT ASA TRIMETHOPRIM

Ac. Folnico
En la sntesis de bases que forman parte de los cidos Sntesis de bases GRISEOFULVINA
nuclicos, el cido flico representa la vitamina fundamen-
Sntesis de ADN-ARN RIFAMPICINA
tal. A partir de este, y a travs de una serie de pasos enzi- AC. NALIDIXICO
mticos, se producen los cidos dexosirribonuclico y ribo-
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Ejemplo de este grupo es la nistatina (usada slo en micina y carbeniciJina, lo mismo que de Klebsiell sp. multi-
forma tpica por lo ya mencionado), la anfotericina y las resistentes. (1).
polimixinas. Estas ltimas producen "aperturas" en la
membrana mediante las cuales se produce un intercambio El surgimiento de bacterias resistentes a cefalospori-
anormal de iones, con trastorno de la homeostasis celular y nas de amplio espectro (tercera generacin), durante la mo-
muerte. no terapia con las mismas, ya ha sido mencionado. (15)

ANTlMICRBIANS QUE INTERFIEREN LA SINTESIS BASES GENETlCAS DE RESISTENCIA BACTERIANA


PROTEICA
La adquisicin bacteriana da resistencia a uno o ms
La sntesis de protenas requiere de mecanismos in- agentes antimicrobianos, puede tener su base a nivel cromo-
tactos de interaccin entre ribosoma, cido ribonuclico smico (mutacin, "transposons"); puede deberse a la ad-
mensajero (ARNm), de transferencia (ARNt), y aminoci- quisicin de plsmidos especficos, o a la transduccin de
dos. partculas virales con el gene respectivo, conocidas como
bacterifagos.
Los aminoglicsidos, la espectinomicina y la tetraci-
clina impiden la unin de la porcin 30S ribosomal con el
1. Mutacin cromosmica
ARNm.
El cambIO sbito de un gen determinado, puede con
El c1oranfenicol, la eritromicina, la lincomicina y la
ferir a la bacteria que lo porta la capacidad de resistencia a
clindamicina impiden la formacin subsecuente de ppti-
un antimicrobiano al cual previamente era sensible. Los ge-
dos, al unirse a la porcin 50S ribosomal.
nes son bastante estables, por lo tanto las mutaciones son
RESISTENCIA A ANTIMICRBIANS poco frecuentes. Adems, estas no son transferidas entre
especies bacterianas diferentes, lo que las hace poco impor-
La emergencia y extension de cepas bacterianas resis- tantes como mecanismo de propagacin intrahospitalaria
tentes a los agentes teraputicos convecionalmente usados de cepas multiresistentes. (15).
para su erradicacin, es un problema de importancia cre-
ciente, dentro y fuera de nuestro pas. Se ha asociado con Es el principal mecanismo de resistencia a meticilina,
el abuso de la terapia antimicrobiana mltiple. rifampicina, cido nalidxico e isoniazida.

Los resultados de Edson y colaboradores, demuestran 2. Adquisicin de plsmidos especficos


un aumento en la resistencia de los grmenes anaerobios a la
penicilina y a la clindamicina. (3). En la ltima dcada, la Los plsmidos son material gentico extracomosmi-
aparicin de S. aureus resistentes a penicilina ha ido en au- co, con factores de resistencia, potencialmente transferibles
mento, representando el 65 % de las cepas aisladas en el entre bacterias de gneros diferentes o similares. Pueden
Hspital Nacional de Nios en la actualidad (11), Y el llevar la informacin que confiere la resistencia para uno,
87 % de las cepas aisladas en la Clnica Mayo en 1981 seis o ms antibiticos diferentes. Esto se logra mediante
(15). Tambin va creciendo el reporte de infecciones por el mecanismo conocido como conjugacin, durante el cual,
cepas de estafilococo resistentes a meticilina, oxacilina, nar- el cido dexosiribonuclico bacteriano (ADN), es transferi-
cilina y cefalosporinas (2), encontrndose en Costa Rica un do de procariote a procariote.
17 % de cepas aisladas en el Hospital Nacional de Nios,
resistentes a meticilina. (6). Se describe un 10 % de Los genes de resistencia, pueden localizarse en porcio-
Staphilococcus epidermidis mu1tiresistentes (14), y 55 % nes especficas del ADN, con posibilidad de ser movilizadas
resistentes a Penicilina G. (11). de un plsmido a otro, de un plsmido a un cromosoma, de
un cromosoma a otro, o de estos a una partcula viral que se
Aunque poco frecuente, la emergencia de neucomo- encuentre infectando a la bacteria (bacterifago). Estas
cocos resistentes a los antibiticos B-lactmicos, aminogli porciones de genes "movibles" o fcilmente transferibles,
csidos, eritromicina, clindamicina y trimethoprm-sulfa- se conocen como "transposons". (Figura 1).
mitoxasol, ya ha sido descrito en varias partes del mundo,
no as en Costa Rica (8 -12 - 11). Su descubrimiento permiti entender la extensin r-
pida de marcadores de resistencia entre las bacterias, y ayu-
En los Estados Unidos de Amrica, se reporta de un d a explicar el hallazgo de genes similares entre gneros
6 a 38 % de Haemophilus influenzae resistentes aampici- bacterianos diferentes, como es el caso de los genes de
lina, dependiendo del centro hospitalario. En el Hospital resistencia a la penicilina, encontrados en algunas cepas
Nacional de Nios se describe un 150/0. (l).. de N. gonorrhoeae, H. lnfluenzae y H. ducreyi, previamen-
Se ha empezado tambin a reportar en Costa Rica la te descritos en microorganismos de las Enterobacterias.
existencia de cepas de Pseudomonas sp. resistentes a genta- (9 - 10).
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FIGURA l.

Intercambio de genes de resistencia: A. De bacterifago a cromosoma, de cromosoma a plasmido, de plasmido a plasmi


do. B. Conjugacin.

Original (9)

La transferencia de "transposons" (porciones del MECANISMOS BIOQUlMICOS DE RESISTENCIA


ADN cromosmico o extracromosmico), y de plsmidos
(ADN extracomosmico), se ha descrito entre especies de La informacin gentica sobre resistencia a antimicro
Streptococcus sp., Lactobacillus sp., S. aureus., Bacillus bianos, puede expresarse como:
sp., Legionella pneumophila, Mycobacterium y Treponema
pallidum. (9). l. Alteracin de un punto especfico del soma bacteria
no, donde el antibitico normalmente se une, para
La transferencia de "transposons", de cromosoma a iniciar su efecto bacterioesttico o bacteriol"tico.
cromosoma, sin que medie conjugacin ni transduccin,
ha sido descrito en Neumococos, algunas especies de Bacte- 2. Interferencia con el transporte del antimicrobiano ha
roides, Clostridia y Haemophilus. (9). cia el interior de la bacteria: Disminucin de la cap
tacin, aumento en los requerimientos energticos pa-
El mecanismo de resistencia a cloranfenicol por pro- ra el transporte, modificacin enzimtica del antibi'
duccin de acetiltransferasa, mediada por plsmidos, ha si- tico en el espacio periplasmtico.
do detectada en cepas de Enterobacterias, H. influenzae,
H. parainfluenzae, S. aureus y S. epidermidis. (11). 3. Detoxificacin o inactivacin del antimicrobiano.

4. Produccin de enzimas que permiten a la bacteria lle


var a cabo un paso metablico inhibido.
3. Transduccin. (bacterifagos)
CONCLUSION
Los fagos son partculas virales que actan como vec-
tores de genes, que contienen informacin para la adquisi- En cuanto sea posible, se debe utilizar un solo antimi-
cin de resistencia a antimicrobianos y produccin de toxi- crobiano, durante el tratamiento de un proceso infeccioso.
nas, entre las bacterias. El uso de terapia mltiple se ha asociado con el aumento en
la colonizacin e infeccin por parte de microorganismos
Durante la replicacin del ADN viral (en el interior resistentes, y su indicacin debe hacerse slo cuando el be
bacteriano), genes de esta, portadores de resistencia, son in- neficio del paciente sobrepasa este riesgo.
corporados al genoma viral, establecindose la posibilidad
de ser transferidos a otra bacteria, durante la invasin de es- Se impone la necesidad del uso racional de antimicro-
ta, por parte de ese mismo virus. bianos, y de la observancia peridica, por parte del galeno,

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de las recomendaciones que se derivan de los estudios de
prevalencia de infecciones por grmenes resistentes, en co-
munidades y centros hospitalarios.

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