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Inmunolo
ga
C.GALLASTEG
UI
B.
BERNRDEZ
A.
REGUEIRA
C. DVILA
B.
LEBOREIRO
el resto de profesionales sanitarios,
implicados en este tipo de terapias.
Este captulo intenta hacer una
revisin actualizada de aspectos
esenciales y de aquellos problemas a los
que debe enfrentarse el farmacutico de
hospital en relacin con la inmunologa y
sus aplicaciones clnicas.
Se han excluido varias enfermedades
En las ltimas dcadas, el desarrollo
de la inmuno-loga y sus aplicaciones relacionadas con el sistema inmunolgico
diagnsticas y teraputicas, han como el sida y ciertas en-fermedades
posibilitado un tratamiento eficaz e consideradas autoinmunes (artritis
incluso curativo de enfermedades que reuma-toide, diabetes...) as como el
anteriormente slo eran subsidiarias de trasplante de rganos, por estar
tratamientos paliativos. contemplados en otros captulos de este
La rpida evolucin de esta ciencia y libro.
la velocidad con la que nuevos avances
amplan y modifican el arse-nal
teraputico, junto a los problemas
derivados de la inmunosupresin, tanto
inducida farmacolgicamente como
causada por diferentes enfermedades que
alteran el sistema inmunolgico, suponen
un reto para el far-macutico, como para
1 BASES FISIOLGICAS(1-8)
1.1.1. Anticuerpos
Los anticuerpos o
inmunoglobulinas son pro-ductos de
las clulas B, capaces de unirse de
forma especfica a un fragmento de
antgeno.
Un antgeno es toda estructura que es
reconocida por el sistema inmunolgico.
Si adems el antgeno es capaz de
producir una respuesta inmune espec-
fica se denomina inmungeno. No slo se
recono-cen sustancias ajenas a nuestro
organismo, lo que es propio tambin es
siempre reconocido pero no es atacado,
pues existe un sistema de control que per-
mite que no se elimine. En la
autoinmunidad, el sis-tema inmune pierde
la tolerancia a determinados antgenos
propios de modo que reacciona ante lo
propio como si fuera extrao.
Un antgeno corresponde
qumicamente a una protena, glcido
o glucoprotena. Es, por tanto, una
estructura relativamente grande.
(IgG3), g4 (IgG4), m (IgM), a1 (IgA1),
mo por el aumento de la afinidad a2 (IgA2), d (IgD) y e (IgE).
media de estos anticuerpos. A la secuencia de aminocidos de los
Los anticuerpos se producen en dominios amino terminales se les llama
una forma aso-ciada a la membrana y regiones variables (V), para distinguirlas
en una forma secretada. La Ig de de las regiones constantes (C), del resto
membrana, sobre la superficie de la de la cadena, que estn ms conservadas.
clula B, es el receptor de la clula B Los tra-mos dentro de las regiones V que
para el antgeno. Los anti-cuerpos muestran una ex-traordinaria diversidad
secretados, neutralizan los antgenos, se llaman regiones hiperva-
acti-van el sistema de complemento y
opsonizan antge-nos aumentando su
fagocitosis por diferentes clulas.
Lugares de uni n
al ant geno
Regi n vatiable
de la cadena
pesada
Cadena ligera
de la cadena ligera
Cadena pesada Regi n
constante
de la cadena
pesada
Los anticuerpos o
inmunoglobulinas (Ig), estn
formadas por cuatro cadenas de
aminocidos, dos cadenas pesadas o
cadenas H (del ingls, heavy) y dos
cadenas ligeras o cadenas L, que se
unen entre s por puentes disulfuro,
resultando una disposicin en forma
de Y.
Las dos cadenas H y las dos
cadenas L de una molcula dada de
Ig son idnticas entre s.
Hay dos tipos de cadenas L,
denominadas kappa
(k) y lambda (l). Por otra parte
existen cinco clases o isotipos de
cadena H, que s determinan
diferencias funcionales importantes
como se describir mas adelante:
cadenas g1 (IgG1), g2 (IgG2), g3
INMUNOLOGA
1079
1.1.1.3. Regulacin de la
respuesta mediada por
anticuerpos
La respuesta inmune humoral, mediada
por la pro-duccin de anticuerpos
especficos, se inicia con la inter-accin del
antgeno con el receptor antignico de la c-
lula B, es decir la Ig de superficie. La
respuesta a la mayora de antgenos de
naturaleza proteica, requiere la
colaboracin de las clulas T (antgenos T
dependientes). Otros antgenos no requieren
la participacin de las c-lulas T, por
ejemplo los polisacridos, que son capaces
de activacin) que juegan un
El sistema comprende dos vas importante papel en la activacin y
proteolticas convergentes, cuya regu-lacin de la respuesta inmune
activacin es diferente. La va clsica, as como en la hema-topoyesis y en la
se inicia por la presencia de respuesta inflamatoria.
complejos ant-geno-anticuerpo y la Son mediadores proteicos que
va alternativa por la exposi-cin intervienen en la regulacin tanto de
directa a algunos microorganismos o la inmunidad natural como de la
a algu-nas sustancias naturales. adquirida.
Las funciones biolgicas del sistema Las citocinas tienen mltiples
del com-plemento son la citlisis, la efectos en los di-ferentes tipos
opsonizacin de micro-organismos y celulares, muchas veces tienen
complejos inmunitarios, la produc-cin efectos similares o sinrgicos y
de inflamacin, el aumento de las ejercen el papel de mensa-jeros entre
respuestas de inmunidad humoral y la las diferentes clulas como
solubilizacin y aclara-miento de los coordinado-res de la respuesta
complejos inmunitarios. (Figura 4).
La activacin por cualquiera de las Las interleucinas son un gran grupo
vas da lugar a la formacin de una de citoqui-
enzima (la C3 convertasa), que rompe
la protena C3 liberando un factor
(C3b) que prosigue la cascada de
activacin hasta una C5 convertasa que
inicia una ruta comn que culmina con
la formacin del complejo de ataque de
la membrana (CAM), que facilita la lisis
celular.
Algunas de las protenas del
complemento (C3) actan a modo de
opsoninas; otras (C3a o C5a) presentan
una actividad anafilotoxnica, incremen-
tando la permeabilidad vascular, la
contraccin del msculo liso y la
degranulacin de los mastocitos; y
algunas (C5a) tienen actividad
quimiotctica y re-gulan la actividad
celular de los neutrfilos y los
monocitos (puede incrementar la
adherencia celular, la degranulacin de
los mastocitos y la activacin de
procesos metablicos celulares.
Estas dos vas estn reguladas por
varias prote-nas solubles y unidas a
la membrana, que inhiben di-ferentes
pasos de la cascada (Figura 3).
1.1.3. Citocinas
Los elementos celulares del
sistema inmune li-beran gran
variedad de citocinas o citoquinas
(fac-tores de crecimiento y factores
INMUNOLOGA
1081
C4
C2
C3/C5 CONVERTASA
C3a terminale
s
C5a C5b
- OPSONACIN C6
- ANAFILOTOXI- - ELIMINACIN DE C7 CA
C8 M
NAS INMUNOCOMPLEJ
OS
- CIRCULANTE C9
QUIMIOTAXINAS S
Figura 4.
4. ESTIMULADORES DE LA HEMATOPOYESIS:
celulares en la
respuesta inmune
1.2.1. Linfocitos T
1.2.1.1. Estructura y clasificacin
Son clulas que proceden del timo o
tejidos linfoides asociados a la piel o
mucosa intestinal, carecen de in-
munoglobulinas de superficie, pero
presentan otros marcadores de superficie,
como el CD2. El receptor que identifica al
antgeno presentado por las molculas de
HLA se le conoce con el nombre de
complejo TCR (complejo receptor de la
clula T). La existencia de otros
marcadores determina la clasificacin de
las sub-poblaciones de clulas T:
Poblacin CD4+:expresa en la
membrana la mo-lcula CD4. Slo
reconocen al antgeno cuando les es
presentado en conjuncin con una
molcu-la de histocompatibilidad de
clase II (HLA-D) (Restriccin MHC
(HLA) de clase II). Existen dos tipos,
las clulas Th1 (inflamatorias)(1) y
las
Th2 (helper o colaboradores)(2) . La
principal funcin de las Th1 es la
activacin de macrfagos. Las Th2
activan clulas B.
Poblacin CD8+ o LTC (linfocitos T
citotxicos):expre-san en la membran
CD8. Slo reconocen al antgeno
cuando les es presentado en
conjuncin con una mo-lcula de
INMUNOLOG 108
A 3
Poblacin CD TCRgd+: expresan CD2 y a 1.2.2. Linfocitos grandes
diferencia granulares
de las anteriores CD3/ TCRgd. A este grupo pertenecen las clulas
Constituyen un por- agresoras natu-
centaje muy pequeo del total de clulas
T y sus fun- rales (NK), son ligeramente ms grandes
ciones son poco que los linfo-
conocidas. citos T y B. Sin necesidad de ningn
proceso de madu-
1.2.1.2. Reconocimiento del racin, estas clulas son capaces de
antgeno reconocer un gran
por las nmero de antgenos y mediante la
clulas T exocitosis de sus
grnulos citoplasmticos, y la liberacin de
su contenido,
Las clulas T reconocen antgenos slo provocar la muerte celular. Al contrario
sobre la su- que las LTC, las
perficie de clulas accesorias en clulas agresoras naturales (NK, del
asociacin a los pro- ingls natural killer)
ductos de los genes MHC propios. no necesitan estar sensibilizadas para
expresar su fun-
Se conoce como restriccin MHC de cin agresora.
tipo I al reco-
nocimiento restringido de las clulas Pueden matar de forma preferente
CD8+, a los ant- clulas diana
genos asociados a los productos de los que expresen poco o ningn tipo de la
genes MHC I. clase I del MHC.
Los antgenos diana de los LTC CD8+ Esta aparente inhibicin de la actividad
son las pro-agresora NK
tenas sintetizadas en el interior de lapor la expresin de la clase I del MHC
clula, como los condujo a iden-
antgenos virales y los antgenos tumorales. tificar varias clases de receptores de la
Al contrario
clase I del MHC
de la expresin restringida de las molculasen la superficie de las clulas NK. Estos
de clase II, ca-
receptores tie-
si todas las clulas expresan molculas de nen una estructura diferente a la del TCR
clase I, y tienen
y en general se
la capacidad de mostrar antgenos les denomina receptores inhibidores de
peptdicos asociados la clula agre-
a estas molculas del MHC sobre la sora (KIR, del ingls killer inhibitory
superficie celular.receptors). La
Esto asegura que cualquier clula que unin del MHC con la mayor parte de los
sintetice prote-
KIR inhibe la
nas virales o mutantes puede estar actividad NK. Las clulas tumorales
marcada para su re- expresan poca can-
conocimiento y muerte por LTC CD8+. tidad de MHC tipo I, por eso no son
capaces de inhibir
Se conoce como restriccin MHC de la actividad de las NK.
tipo II, al re-
conocimiento restringido de las clulas 1.2.3. APC: clulas
CD4+ a los an- presentadoras
tgenos asociados a los productos de los de antgenos
genes MHC II.
Las protenas exgenas extraas son
internalizadas
por la APC o clula presentadora de Son diferentes tipos celulares que
antgeno, donde tienen en comn
sufren un procesamiento que asegura que la capacidad de presentar en su
porciones de membrana HLA de cla-
una protena se unan a la molculas de se II, y, por tanto, presentar el antgeno a
clase II del MHC los linfocitos
y formen complejos inmunognicos. CD4 colaboradores. Son especialmente
Tanto la presentacin de antgenos abundantes en
restringida la piel, los ganglios linfticos, el
por la clase II del MHC como la bazo y el timo.
generacin de
complejos pptido-clase I del MHC, son 1.2.3.1. Macrfagos
funciones
normales y continas de las clulas,
que no discri-
minan entre protena propias y El monocito originado en la mdula
extraas. Ser la c- sea, circula
lula T la que reconocer ese antgeno por la sangre y pasa a los tejidos donde
como extrao. se transforma
La primera vez que se produce el en macrfago y puede proliferar
reconoci- localmente. Presentan
miento por el TCR de una clula T, de en su superficie adems de MHC de clase
un antgeno II, receptores
unido a la molcula de MHC es para Fc de la inmunoglobulina G (FcgR),
necesario que se receptor de
unan el marcador CD28 del linfocito T C3b, y B7.
con una
molcula de superficie de la clula Estn vinculados tanto a la
presentadora de inmunidad especfica
antgeno llamada B7 (coestimulacin). como a la inmunidad natural. Actan
En caso de no como APC en la
producirse este reconocimiento inmunidad especfica. Activan la clula T
generado por la por coestimu-
unin de B7 con el CD28 del linfocito lacin (B7). Actan como clulas
T, no slo efectoras, son citot-
no existira la activacin sino que se xicas y son capaces de fagocitar a las
entrara en un es- clulas reconocidas
tado de anergia que hara refractaria como extraas (clulas tumorales, clulas
la clula T pa- infectadas, mi-
ra ulteriores reconocimientos del croorganismos). Activan el complemento
antgeno. dando lugar a
1084
FARMACIA
HOSPITALARIA
dependiente de anticuerpo
Defensa frente a
infecciones
Rechazo de transplantes y
EICH
Macrfagos FcgR Produccin de IL (IL-1, IL-
6, IL8,
Receptor de C3B IL-12, TNF-a)
MHC-II Presentacin AG (MHC-II
restringida)
B7 Hipersensibilidad retardada
Citotoxicidad celular
Fagocitosis
Amplificacin de la respuesta
inflamatoria
C
Regulacin de la
eritopoyesis
Papel en el metabolismo
AP
lipdico
Dendrticas Se caracterizan 1 captacin de AG
ultraestructuralmente cutneos
por los grnulos de
BIRBECK
- -CD1(T6) Migracin a ganglios
Langerhans
-Foliculares -MHC-1, MHC-II, B7 Capacidad coestimuladora
Linfocitos FcgR MHC-II B7 Posibilidad de captacin de
B AG
IGS Actividad coestimuladora
Neutrfilos FcgR Fagocitosis
Receptores para C* Amplificacin respuesta
inmune
Eosinfilos FcgR Fagocitosis menor
N
Factores quimiotcticos
BASFILO FcgR Reacciones de
S hipersensibilidad tipo I
Factores quimiotcticos
INMUNOLOGA
1085
1.2.3.4.3. Basfilos
1.2.3.3. Clulas B
Poseen en su superficie receptor
Adems de la captacin especfica
para la Fc de la IgE (FceR).
de antgenos a travs de sus
Son clulas circulantes de ncleo bi o
inmunoglobulinas de superficie ya
multilobulado, sin funcin fagoctica. Actan
descri-ta, presenta el antgeno a las
como clulas efectoras de la
clulas T a travs de MHC tipo II. Slo
hipersensibilidad inmediata mediada por
en circunstancias especiales presenta
IgE. Los mastocitos, que aparecen en los
acti-vidad coestimuladora.
tejidos parecen tener un origen comn con
1.2.3.4. Granulocitos o los basfilos y difieren en su n-
Polimorfonucleares (PMN)
1.2.3.4.2. Eosinfilos
2 FISIOPATOLOGA
En condiciones normales, la
reaccin inmuni-taria bien controlada
1086
FARMACIA
HOSPITALARIA
2.1. Autoinmunidad
las endoteliales altas, regiones
especializadas de los vasos donde se La autoinmunidad se caracteriza
unen los linfocitos circulantes para por la activa-cin de clulas T o B o
iniciar la migracin transendotelial. ambas, en ausencia de una in-feccin
La in-duccin anormal de estas u otra causa discernible(9). Durante
vnulas, causada por di-versos mu-chos aos, el dogma central de la
factores, parece implicada en el inmunologa se basaba en la
manteni-miento de la inflamacin que deleccin clonal de las clulas
se observa en enfermedades como la autorre-activas, dejando un
diabetes mellitus, artritis reumatoide, repertorio de clulas T y B que
tiroiditis de Hashimoto, enfermedad reconoceran antgenos no propios.
de Graves, esclerosis mltiple, Hoy se cree, sin embargo, que un
enfermedad de Crohn y colitis cierto grado de autorreactividad es,
ulcerosa. no slo fisiolgico, sino fundamental.
Inmunocomplejos. Tras la El reto consiste en entender cmo se
exposicin al antge-no, ciertos tipos convierte en un pro-ceso patolgico.
de complejos antgeno-anticuer-po Los factores genticos juegan un
circulan libremente y, si no son papel impor-tante en la gnesis de
eliminados por el sistema muchas enfermedades au-toinmunes.
reticuloendotelial, pueden Slo cuando coinciden varios genes de
depositarse en los vasos y
especialmente en los glomrulos re-
nales, lesionndolos.
Reacciones alrgicas, mediadas por la
IgE y cuyos cambios fisiopatolgicos
son causadas por la li-beracin de
diversos mediadores (histamina, fac-
tor activador plaquetario,
leucotrienos, etc.).
Reacciones citotxicas mediadas
por anticuerpos, por ejemplo la lisis
de los hemates en las reaccio-nes
transfusionales
Reacciones clsicas de
hipersensibilidad retardada,
reacciones inflamatorias iniciadas por
leucocitos mononucleares y no solo
por anticuerpos, que aparecen a las
48-72 horas tras la exposicin.
Ejemplos de enfermedades en las que
estas reac-ciones juegan un papel
fundamental seran las in-fecciones
micticas (histoplasmosis), por mico-
bacterias (tuberculosis, lepra),
clamidias, helmintos y neumonitis por
hipersensibilidad frente a polvos
orgnicos.
causa que los origina alteraciones
susceptibilidad se produce congnitas en un gen del sistema
autoinmunidad. Hay ciertos genes que inmunolgico. Se han descrito ms de
se asocian con un riesgo mayor, por 50 sndromes diferentes de IDP
ejemplo el CMH y otros, en cambio, son pudiendo incluir todos los componentes
genes protectores. Algunos defectos del sistema inmunitario, co-mo
genticos pueden predisponer a ms de linfocitos, clulas fagocitarias y
una enfermedad autoinmu-ne. En las protenas del complemento. Existe una
personas genticamente susceptibles se gran variedad en la for-ma de
requiere, normalmente, un factor manifestarse estas enfermedades,
desencadenante para que se produzca siendo bien conocidas las infecciones
reactividad. Este factor puede ser respiratorias recu-rrentes, problemas
ambiental, farmacolgico o infeccioso. digestivos no necesariamente
En algunos casos, pueden producirse infecciosos (diarreas/malabsorcin),
auto-anti-cuerpos como consecuencia manifestacio-nes en piel (urticaria,
de respuestas normales a sustancias u infecciones), sepsis/meningi-
organismos extraos que contengan
antgenos, en especial polisacridos
que presenten una reaccin cruzada
con antgenos de algunos te-jidos
propios. Este fenmeno se denomina
imita-cin molecular. Ejemplos de auto-
anticuerpos cl-nicamente relevantes
seran los anticuerpos contra los
receptores de la acetilcolina en la
miastenia gra-vis y los anticuerpos anti-
DNA, anti-eritrocitos y anti-plaquetas
en el Lupus Eritematoso Sistmico.
La produccin de anticuerpos anti-
idiotipo puede aumentar durante el
transcurso de una res-puesta
inmunolgica normal. Por ejemplo, se
des-arrollan antiidiotipos contra los
anticuerpos antit-tanos durante la
inmunizacin normal frente a la toxina
tetnica, que adems tienen la funcin
fisio-lgica de actuar como seales a las
clulas B para terminar la produccin
de anticuerpos antittanos. Pero aparte
de esta funcin fisiolgica, los anti-
cuerpos anti-idiotipo podran ser muy
relevantes en ciertas reacciones
autoinmunitarias.
3 PRINCIPALES PATOLOGAS
3.1.Inmunodeficiencias primarias
1087
Dficit de anticuerpos.
tamiento inmunosupresor adicional Agammaglobulinemia ligada al
con globulina antitimoctica o cromosoma X.
anticuerpos monoclonales anti-lin- Inmunodeficiencia comn variable.
focitos T, con o sin depleccin de Inmunodeficiencia con hiper IgM.
linfocitos T del producto infundido. Algunos casos de
hipogammaglobulinemia
3.1.2. Tratamiento sustitutivo transitoria del lactante.
con inmunoglobulinas iv Deficiencia de anticuerpos
con niveles casi normales de
Las IDP para las cuales puede ser
Inmunoglobulinas.
til el trata-miento con IG IV se
Inmunodeficiencias combinadas
muestran en la Tabla 2(16). La IGIV se
graves de todos los ti-pos.
debe utilizar en pacientes que
Sndrome de Wiskott-Aldrich.
presentan in-fecciones bacterianas
Ataxia, telangiectasia.
recidivantes y que muestran una
deficiencia de IgG. El tratamiento Enanismo con extremidades cortas.
carece de utilidad en los pacientes con Sndrome linfoproliferativo ligado al
cromosoma X.
otras deficiencias de inmunoglobulinas
diferentes de la IgG.
Cabe mencionar que la
administracin de IGIV est
contraindicada en pacientes con
dficit selectivo de IgA por tres
razones fundamentales: los
preparados comerciales contienen
cantidades muy pequeas de IgA,
dicha inmunoglobulina no se
transporta desde el compartimento
intravascular a la secrecin externa
donde acta, y adems algu-nos de
estos pacientes producen anticuerpos
fren-te a las pequeas cantidades de
IgA presentes en dichas
formulaciones.
Las complicaciones infecciosas de
las IDP de-ben tratarse con
antibiticos a dosis altas y deben
elegirse aquellos antibiticos con
mayor actividad y espectro ms
estrecho posible para el germen
causante. En general, no se
recomienda la profila-xis con
antibiticos. Antivirales como
aciclovir y ganciclovir han resultado
eficaces en algunos pa-
Tabla 2. Indicaciones
(autoanticuerpos). Se producen
cientes con infecciones virales alteraciones que conducen a las
severas persisten-tes. En las manifestaciones clnicas de la enfer-
alteraciones gastrointestinales tipo medad, bien a travs de un mecanismo
sprue dietas con disacridos o sin de lesin por depsito de
gluten pueden ser beneficiosas. inmunocomplejos (IC) antgeno-
Giardia lamblia y Campylobacter son anticuerpo, bien por el dao directo
causa frecuente de diarrea, ejercido por estos anticuerpos.
esteatorrea o bajo peso. Para la Las respuestas dependen de las
giardiasis los tratamientos con me- interacciones entre genes de
tronidazol son efectivos. susceptibilidad y ambiente. Existe
una predisposicin gentica al LES,
3.2. Enfermedades autoinmunes pero suele des-encadenarse por
Una clasificacin til de las factores ambientales. Algunos fr-
enfermedades au-toinmunes sera: macos pueden inducir una
Enfermedades especficas de enfermedad similar al LES (Tabla 5).
rgano.
Enfermedades no especficas de
rgano.
La Tabla 3 recoge las enfermedades
autoin-munes, de acuerdo con los
sistemas afectados(17). En este
captulo slo trataremos del Lupus
Erite-matoso Sistmico, puesto que las
dems se tratan en los captulos
correspondientes.
3.2.1. Lupus Eritematoso
Sistmico (LES)
Es una enfermedad de etiologa
desconocida en la que se produce una
lesin tisular y citolgica por el
depsito de autoanticuerpos e
inmunocom-plejos de carcter
patgeno. El 90% de los casos se da en
mujeres, habitualmente en edad frtil.
Puede afectar prcticamente a
cualquier rga-no o sistema, o puede
tener carcter multisistmi-co. Cursa
con exacerbaciones y remisiones
sucesi-vas. Su incidencia es de
5,5/100.000 habitantes/ao y su
prevalencia de 122/100.000 hab(18).
3.2.1.1. Patogenia
Se trata de un trastorno
inmunolgico, cuyo de-nominador
comn es la hiperactividad de los linfo-
citos B y la formacin de mltiples
anticuerpos, in-cluyendo anticuerpos
frente a antgenos propios
INMUNOLOG 108
A 9
Sistema Aparato
hematolgico Gastrointestinal
Anemia hemoltica Enteropata
por
autoinmune intolerancia al
gluten
Prpura Anemia
trombocitopnica au- perniciosa
toinmune Enfermedad
Neutropenia inflamatoria in-
autoinmune testinal
No especfica de
rgano
Tejido conectivo S. de Sjgren
Lupus eritematoso Espondilitis Enf. Mixta del t. Sndromes
anquilosante conectivo vasculticos
sistmico Artritis reactivas S. de Behcet Sarcoidosis
Artritis reumatoide Polimiositis Enfermedad del
Psoriasis injerto
Esclerodermia contra
husped
Fotosensibilidad
lceras bucales
3.2.1.4. Medicamentos
contraindicados en el
El tratamiento consiste en retirar el
frmaco y, si los sntomas son graves, LES
administrar glucocorticoides du-rante 2 a De acuerdo con la base de datos del
10 semanas. Los sntomas casi nunca Ctalogo del Consejo General de Colegios
persis-ten ms de 6 meses aunque, a Oficiales de Farmacuti-cos(21), los
veces, los anticuerpos persisten durante medicamentos contraindicados en esta en-
aos. La mayora de frmacos induc-tores fermedad, adems de los citados, seran:
de lupus se pueden utilizar sin problemas auranofina, au-rotiomalato sdico, brea de
en en-fermos con LES idioptico, aunque hulla, metoxaleno, psoaleno, y
valorando siempre la relacin timoestimulina. Los medicamentos que
riesgo/beneficio y en ausencia de otras pueden usar-
alter-nativas.
se con precaucin sern
griseofulvina, oxipizona, cido
valproico y valpromida.
3.2.1.5. Tratamiento
Antiarritmico Antihipertens
s: ivos:
Disopiramida Acebutolol
(MB) (B)
Procainamida Atenolol(MB
(A) )
Propafenona( Clonidina
MB) (MB)
Quinidina (M) Hidralacina
(A)
Antipsictico IECAs (B-
s: MB)
Clorpromazina Labetalol
(B) (MB)
Perfenacina Metildopa
(MB) (B)
Litio (MB) Minoxidil
(MB)
Antibiticos: Pindolol
(MB)
Isoniacida (B)
Prazosin
Nitrofurantoina
(MB)
(MB)
Antiinflamato
Anticonvulsiva rios:
ntes:
Fenilbutazona
Carbamazepin (MB)
a (B) Penicilamina
Fenitoina (MB) (B)
Primidona Sulfasalacin
(MB) a (B)
Antitiroideos Otros:
:
Estatinas
Propiltiouracil (MB)
o (B) Levodopa
(MB)
Diurticos:
Interfern a
Cloralidona
(MB)
Hidroclorotiazida
(MB)
intralesionales cono la quinacrina,
retinoides o dapsona. Los corticoides
sistmicos deben reservarse para los
comprenden los filtros solares, enfermos con lesiones graves, que no
corticoides tpicos y tratamientos respondan a estas medidas conser-
vadoras. Las manifestaciones graves
del LES deben tratarse con dosis
altas de corticoides (1-2 mg/kg/da),
en dosis divididas, y despus de con- tran la mielosupresin, aumento de
trolada la fase activa durante varios infecciones oportunistas, insuficiencia
das, en una so-la dosis matinal y ovrica, hepatotoxicidad (azatioprina),
posteriormente se disminuyen las toxicidad vesical (ciclofosfamida),
dosis tan rpidamente como lo alopecia y aumento del riesgo de
permita la situacin clnica. neoplasias. Debe te-nerse en cuenta
Los agentes citotxicos (azatioprina, que, de los citados, solamente la
clorambu-cilo, ciclofosfamida, azatioprina tiene la indicacin de LES
metotrexato) son tiles para controlar aceptada.
la enfermedad activa y reducir las Algunas manifestaciones del LES
exacer-baciones y las necesidades de no respon-den a la inmunosupresin,
esteroides. Entre los efectos entre ellas, los trastor-nos de la
secundarios de los citostticos se coagulacin, algunas anomalas de
encuen- con-ducta y la glomerulonefritis
terminal. Los trastornos de la
coagulacin se tratan con anticoa-
gulantes; los efectos de la aspirina y
la heparina so-bre la trombosis
arterial no estn claros.
La talidomida se ha utilizado en
casos que no responden a antipaldicos
y corticoides, con altas tasas de
remisiones, pero al suspender el
tratamien-to recaen hasta el 75% de los
pacientes(22). La ci-
1092
FARMACIA
HOSPITALARIA
4
TERAPUTICA
FARMACOLGICA
Y UTILIZACIN CLNICA
4.1. Inmunoterapia
4.1.1.1. Inmunoglobulinas
inespecficas
/mes. La tendencia actual es utilizar
Cantidades mnimas de IgA. dosis de 400 mg/kg una vez al mes,
Estriles: libres de virus y otros pero sobre todo valorando la respuesta
agentes infeccio-sos. clnica ms que la cantidad concreta ya
Vida media srica elevada. que la dosi-ficacin depende de las
Estables y fcilmente solubles en caractersticas individuales de cada
preparados lio-filizados. paciente. La ventaja de la
administracin in-travenosa de Ig es
Existen distintos preparados
que se consiguen niveles supe-riores de
comerciales, algu-nos con mayor
anticuerpos con menos molestias para
nmero de indicaciones aprobadas,
el paciente. Cuanto mayores sean los
aunque no hay estudios diferenciales
niveles mayor ser la proteccin frente
entre ellos, por lo que hoy en da se
a las infecciones. Las IGiv se
consideran equivalentes desde el punto
administran en perfusin continua y
de vista teraputico. En cuanto a los
hay que te-ner muy en cuenta la
efectos adversos, son medicamentos
velocidad de administracin
seguros dan-do lugar ocasionalmente a
fenmenos de intole-rancia,
particularmente en pacientes con
dficit de IgA, pudiendo provocar
cefaleas, dolor de espalda, calambres,
fiebre, fatiga, rubefacin, taquicardia e
hipotensin.
Las inmunoglobulinas estn
indicadas en las si-guientes
patologas(24, 25):
Inmunodeficiencias primarias y
secundarias. La prin-cipal indicacin
del tratamiento con inmunoglobu-linas
intravenosas (IGIV) son algunas de las
IDP e inmunodeficiencias secundarias
que incluyan un dficit significativo de
anticuerpos, donde se em-plean como
terapia sustitutiva.
La dosificacin de las IGiv para las
IDP se basa en dos criterios:
La monitorizacin srica de
inmunoglobulinas.
La administracin de la dosis
necesaria para pre-venir la
aparicin de infecciones.
Se sabe que concentraciones
plasmticas iguales o superiores a
400mg/dl se consideran suficientes
para impedir la aparicin de
infecciones, no obs-tante pacientes con
niveles adecuados presentan in-
fecciones recurrentes, lo que obliga a
administrar dosis suplementarias de
IGiv. La dosis mnima que se debe
administrar se sita en 150 mg/kg
INMUNOLOGA
1093
experimentalmente un anticuerpo
nas Rh (-) tras recibir transfusiones monoespecfico para un eptopo, un anti-
incompatibles de sangre o cuerpo monoclonal, mediante la tcnica del
concentrados de eritrocitos Rh(+). hibridoma. Los AC monoclonales se
obtienen en el laboratorio (casi siempre a
4.1.1.2.2. Inmunoglobulina partir de ratones), a los que se le inyecta el
antihepatitis B antgeno frente al que se pretende
Contiene AC frente al antgeno de la desarrollar el co-rrespondiente anticuerpo.
hepatitis B. Se emplea en casos de A las pocas semanas se ex-tirpa el bazo del
profilaxis en no vacunados tras animal, y se fusionan los linfocitos pro-
cedentes del bazo con ciertas variantes
exposicin o alto riesgo de contraer
celulares de mieloma capaces de proliferar
hepatitis, dentro de las 24h y
de forma indefinida, dando lugar a un
simultanendose con la vacuna-cin y
hibridoma, clula capaz de producir un
en caso de profilaxis de recin nacido
determinado tipo de anticuerpo y adems
en ma-dre positiva en un plazo de 12
de reprodu-cirse continuamente.
horas junto con la primera dosis de
Posteriormente se realiza una se-leccin,
vacuna.
investigacin y clonacin con el fin de
4.1.1.2.3. Inmunoglobulina producir AC monoclonales uniformes.
humana antitetnica Naturalmente, las inmu-noglobulinas
producidas por el hibridoma sern de tipo
Contiene antgenos frente a la
toxina de Clostri-dium tetani. Se
utiliza en el tratamiento y profilaxis
del t-tanos.
4.1.1.2.4. Inmunoglobulina
humana antirrbica
4.1.1.3.1. Aplicaciones
teraputicas de los AC
monoclonales(246, 27)
1095
1097
f) Melanoma maligno. Se
potenciacin de defensas observan tasas de respuesta de slo
inmunitarias y median-te accin 16% utilizando INF alfa-2, con un
antiviral respectivamente. 5% de res-puestas completas si se
En hepatitis B se utilizan dosis de 10 utiliza como coadyuvante tras
MUI 3 veces por semana va sc durante excisin quirrgica.
cuatro meses obtenindo-se un ndice g) Se utiliz con eficacia alta en la
de respuesta del orden del 30-40%. En tricoleucemia, pero no induce a una
la hepatitis C se recomiendan 3 MUI 3 remisin completa ya que en la ma-
veces por se-mana durante 6 a 12 yora de los pacientes la enfermedad
meses. Se obtienen respuestas iniciales progresaba al fi-nalizar el tratamiento.
del 50% pero no sostenidas por los que Actualmente el tratamiento de eleccin
ac-tualmente se combina con ribavirina. es la cladribina con un ndice de
Actualmente est disponible una respuestas completas de un 80%.
variedad de INF al-fa 2a combinado con
4.1.2.2. Interleukina-2
polietilenglicol (INF pegilado) que
(Proleukin)
permite administrarse una vez por
semana. IL-2/Factor de crecimiento de
b) En el sarcoma de Kaposi, se linfocitos T/Aldes-leukina
necesitan dosis muy al-tas de INF Es una linfocina con estructura
(dosis escalonadas hasta 36 MUI/da glucoproteica ca-paz de inducir la
sc). La duracin ptima del tratamiento proliferacin y diferenciacin de lin-
se desconoce, y suele presentar focitos, as como activar otros mediadores
recadas frecuentes. de la res-puesta inmune como las clulas
c) En caso de leucemia mieloide citotxicas (NK). El
crnica, la eficacia depende del
estadio de la enfermedad, escasa en
fa-se aguda pero alta en fase
crnica, con remisiones completas
en el 70% de los pacientes. Se
emplean dosis de 3 a 9 MUI/da
escalonadas, va sc im hasta
respuesta completa o un mximo de
18 me-ses.
d) En el Mieloma mltiple la
eficacia es muy escasa, pa-rece
reducir el tiempo de remisin tras
quimiotera-pia pero no alarga la
supervivencia.
e) Para los tumores renales, se
emplean dosis escalona-das
semanales de 3 a 18 MUI 3 veces
por semana va sc/im con tasas de
respuesta muy bajas que parecen
mejorar asociando otras citocinas
como la interleuci-na-2
distintas situa-ciones clnicas como por
efecto antitumoral es debido a que ejemplo tras el transplante de medula
intensifica la toxi-cidad de estas sea, tratamiento con quimioterapia o
clulas asesinas, as como por la ra-dioterapia, etc.
activa-cin de otras citocinas que
4.1.3. Vacunas. Inmunoterapia
pueden destruir el tejido neoplsico.
activa
Presenta por lo tanto actividad
inmuno-moduladora y antineoplsica. Las inmunoglobulinas, anticuerpos
Se ha mostrado eficaz en el monoclo-nales y citocinas constituyen
tratamiento de carci-noma de clulas para el paciente sistemas de
renales en dosis de 18 MUI/m2/24 h de inmunizacin pasiva. Las nuevas
infusin durante 4-5 das alternndose tecnologas estn permitiendo
con periodos de descanso y repeticin del desarrollar nuevos frmacos que
ciclo mensual. Se admi-nistra va sc, para intentan lograr una inmunizacin
reducir su toxicidad que afecta fun-
activa en el pa-ciente, buscando la
damentalmente al rin y al sistema
activacin de su sistema inmune. Se
cardiopulmonar.
conocen como vacunas activas.
Los efectos adversos son frecuentes e
importantes, con un ndice de mortalidad
de un 1%. Produce hi-potensin, nuseas,
vmitos, escalofros, fiebre, dia-rrea,
artralgia, y disnea en el 50% de los casos;
oca-sionalmente produce alteraciones
cardiacas como infarto de miocardio por
lo que se debe monitorizar al paciente
durante la administracin del
medicamento y suspenderlo en caso de
hipotensin intensa.
La progresin de la infeccin por el
VIH se acompaa de una disminucin
de la secrecin de la IL-2, por lo cual se
han publicado algunos estudios acerca
de su posible utilizacin en el
tratamiento de esta infeccin. Se han
utilizado dosis de 9MUI/da va sc 5
das a la semana dando lugar a un
aumento en la tasa de CD4
estadsticamente significativo. En este
momento se estn llevando a cabo
ensayos clnicos en esta enfermedad.
4.1.2.3. Eritropoyetina y factores
estimulantes de co-lonias
Son linfocinas de gran inters
teraputico utiliza-das en tratamiento
de procesos que cursan con defi-ciencia
de eritropoyetina y en casos de anemia
oca-sionada por procesos neoplsicos.
Los factores estimulantes se utilizan
para reducir los periodos de
neutropenia que pueden aparecer en
1098
FARMACIA
HOSPITALARIA
4.2.1.Inhibidores de
La investigacin y el desarrollo de las la activacin de
vacunas cura-tivas se han centrado
fundamentalmente en el trata-miento del los linfocitos T
1099
El sirolimus o rapamicina(40) en
un antibitico de-rivado del
Streptomyces hygroscopicus, de
estructura similar a tacrolimus.
Mecanismo de accin: al igual que el
tacrolimus, la rapamicina se une a la
proteina FKBP12, pero el com-plejo que
se forma no inhibe la actividad de la
calcineu-rina, sino que se liga a una
protena TOR (Target Of Rapamycin).
La inhibicin de TOR no bloquea la
sntesis de IL-2, ni la de su receptor,
pero s impide la entrada de las clulas
T activadas a la fase G1 de replicacin
me-diada por el complejo IL-2/receptor
de IL-2. Adems sirolimus inhibe la
proliferacin endotelial y la migra-cin
de las clulas musculares lisas, lo que
constituye un beneficio potencial en el
tratamiento del rechazo cr-nico.
En cuanto a sus indicaciones, est
aprobado por la FDA para el rechazo
agudo del transplante de rin, aunque
debe ser utilizado conjuntamente con
Indicaciones: se utiliza para la
mo de purinas y alterando por tanto profilaxis del rechazo agudo en el
la sntesis de DNA y la proliferacin trasplante alognico renal o cardiaco, en
de los linfocitos T y B. asociacin con ciclosporina y
Farmacocintica. Su absorcin corticosteroides.
intestinal es buena y el frmaco y sus Los efectos adversos ms frecuentes
metabolitos se excretan fundamental- son alteracio-nes gastrointestinales y
mente en orina. hematolgicas, aunque parece ser menos
La interaccin ms destacable se mielotxico que la azatioprina.
produce con el alopurinol, la Hay que destacar las interacciones
administracin conjunta de ambos fr- que se pro-ducen al administrarlo
macos puede intensificar la toxicidad conjuntamente con anticidos que
de la azatioprina, ya que el alopurinol contengan hidrxidos de Al o Mg o
inhibe la xantina oxidasa, enzima colestira-mina, ya que se produce una
esencial para el metabolismo de la disminucin de la ab-sorcin del
azatioprina y en ge-neral de las micofenolato. Tambin se ha descrito
purinas. una disminucin de los niveles de MPA
Los efectos adversos ms en la utili-zacin conjunta con
importantes son mielo-toxicidad y ciclosporina, pero no se cono-ce
alteraciones gastrointestinales. exactamente el mecanismo.
4.2.2.1.2. Micofenolato de
mofetilo
4.2.2.2.2. Leflunomida y
malononitriloamidas
Se considera paciente
inmunodeprimido o in-
munocomprometido a todo aquel que
presenta al-guna alteracin del
sistema inmunitario. La causa puede
ser debida a una anomala cualitativa
o cuan-titativa, congnita o adquirida.
La consecuencia fun-damental de
dicha alteracin es que los pacientes
que la padecen son particularmente
susceptibles a las infecciones.
Las inmunodeficiencias pueden ser
primarias (congnitas) o secundarias
(adquiridas), estas lti-mas son de
INMUNOLOG 110
A 1
Tabla 8.
Cryptosporidium,
Strongyloides,
Toxoplasma
Leishmania,
Trypanosoma)
Inmunidad
humoral
Dficit de Mieloma mltiple, leucemia Bacterias
anticuerpos linftica encapsuladas
crnica etc. (S. pneumoniae,
H influenzae, N.
meningitidis)
enterobacterias,
estafilococos,
enterovirus
Protozoos (P. carinii,
Giardia)
Dficit de Esplecnectoma, LES,
complemento glomerulonefritis,
anemia falciforme
1. El nmero absoluto de
neutrfilos en sangre peri-frica. Si
ste es inferior a 500/mm3 las
infeccio-nes espontneas graves son
frecuentes.
2. La velocidad de instauracin de
la neutropenia. La neutropenia de
instauracin lenta entraa un ries-
1102
FARMACIA
HOSPITALARIA
Tratamiento emprico de
la fiebre en el paciente
neutropnico
Siempre que exista fiebre (T
>38,5 en una oca-sin o > de 38 en
tres ocasiones durante 24 horas) en
un paciente con una cifra de
neutrfilos<500/mm3 debe iniciarse
tratamiento antibitico de amplio es-
pectro de forma precoz, mientras se
investiga la etio-loga.
La seleccin de un rgimen especfico
de antibi-ticos debe determinarse en
cada centro hospitalario, teniendo en
cuenta las consideraciones
infecciones. La inmunidad celular puede
nina). Tambien debe asociarse verse disminuida en la insuficiencia renal
cuando exista un alto porcentaje de y he-ptica crnicas y en la malnutricin
SAMR en un determinado hospital. importante. La edad avanzada puede
Con mucositis alterar varias de las defensas fi-siolgicas
orofarngea/esofagitis: tratamien-to (disminucin del reflejo de la tos, prdida
emprico inicial + fluconazol. de la acidez gstrica etc.). Otros
Sospecha de foco abdominal o pacientes que presen-tan deficiencia en la
perirrectal: trata-miento emprico respuesta inmunitaria son los dia-bticos,
inicial + clindamicina. alcohlicos y pacientes urmicos. En los
Foco pulmonar: tratamiento pa-cientes hospitalizados con adiccin a
emprico inicial +cotrimoxazol + las drogas intravenosas, la infeccin es la
eritromicina. principal causa de muerte.
Si persiste la fiebre (4 a 7 das) a
pesar del trata-miento antibitico Prevencin
inicial o cuando se detectan Las medidas profilcticas deben
inflitrados o cavidades pulmonares dirigirse a evitar di-rectamente la
en el TAC de-be aadirse infeccin y comprenden:
anfotericina B.
Monoterapia. La monoterapia con
ceftazidima, cefepima , imipenem o
meropenem/cilastatina est indicada
en pacientes con insuficiencia renal o
en tratamiento con frmacos
nefrotxicos, sobre todo si la
neutropenia es leve y de corta
duracin.
El empleo de factores estimulantes
de colonias puede ser til en
pacientes con infecciones gra-ves,
en los que se espera neutropenia
profunda (<100/mm3) y prolongada
(>7 das).
Otros pacientes inmunodeprimidos
Los pacientes esplenectomizados y los
que sufren alteracin de la funcin
esplnica tienen un riesgo ele-vado de
padecer infecciones graves por grmenes
capsulados. El agente responsable ms
frecuente es Streptococcus pneumoniae
seguido de H. influenzae y N.
meningitidis. Estos pacientes tambin
pueden desarrollar infecciones
fulminantes por protozoos in-
traeritrocitarios como Plasmodium
malarie y Babesia.
El tratamiento con glucocorticoides,
radioterapia, endoscopias e
intervenciones quirrgicas contribuyen
de forma decisiva al deterioro de los
sistemas de defensa y a la aparicin de
INMUNOLOGA
1103
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