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ARTCULO DE REVISIN | ARTIGO DE REVISO | REVIEW ARTICLE

doi: 10.5123/S2176-62232010000100023

Actualizacin sobre la patognesis de la rabia


Atualizao sobre a patognese da raiva

Rabies pathogenesis update

Alan C. Jackson
Departments of Internal Medicine (Neurology) and of Medical
Microbiology, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada

RESUMEN

La rabia humana sigue siendo un problema de salud pblica. Nuestro conocimiento sobre esa enfermedad se ha
construido a travs de estudios en animales de experimentacin. Hay muchas preguntas sin respuesta que rodean la
patognesis de la rabia, a pesar del avance observado en los ltimos tiempos. Las neuronas infectadas con rabia no
pueden funcionar normalmente debido a cambios degenerativos que afectan a procesos neurales, incluyendo a dendritas
y axones. Las infecciones causadas por el virus natural de la rabia no pueden eliminarse del sistema nervioso central, ya
que los efectores inmunolgicos no pueden ser transportados a los tejidos del cerebro, debido a la permeabilidad de la
barrera hematoenceflica. No existe una terapia eficaz contra la rabia humana. El estado de coma teraputico (inducido)
ha fracasado sistemticamente. Una mejor comprensin de la patognesis de la rabia puede aportar nuevas ideas para el
desarrollo de terapias modernas contra la rabia humana.
Palabras clave: Factores de Virulencia; Rabia; Encefalitis Viral.

INTRODUCCIN modelos animales, generalmente, roedores infectados con


cepas de virus fijos de la rabia (adaptados en laboratorio).
La rabia humana permanece siendo un importante
El perodo de incubacin de la rabia en las especies
problema de salud pblica, responsable por, como
humana y animal es largo y variable, normalmente
mnimo, 55 mil casos fatales por ao51. La rabia humana
durando entre 20 y 90 das; sin embargo, en los seres
se puede prevenir de forma eficaz, pero, permanece siendo
humanos este perodo puede, en raros casos, durar ms de
una enfermedad casi invariablemente fatal, a despecho de
un ao44. Luego de la mordida, por un animal infectado, la
la existencia de conductas teraputicas agresivas14.
saliva conteniendo el virus de la rabia se inocula en los
Nuestro conocimiento bsico acerca de la patognesis de
tejidos y msculos subcutneos. Los estudios
la rabia puede dejar algunos temas importantes sin
experimentales que mejor examinaron los eventos que
respuesta. Una mejor comprensin de la patognesis de la
suceden durante el perodo de incubacin hasta el
rabia puede ser muy til para conseguir avanzar en el
momento presente, fueron ejecutados en zorrillos rayados
futuro, en la terapia para la rabia humana. En esta revisin,
americanos (Mephitis mephitis), y fue utilizado un aislado
sern discutidos algunos asuntos seleccionados sobre la
canadiense de virus rbico de calle obtenido de sus
patognesis de la rabia, con nfasis en recientes
glndulas salivales4. Los estudios realizados que utilizan
descubrimientos.
amplificacin por transcriptasa reversa reaccin en
cadena de la polimerasa (RT-PCR) mostraron que, cuando
REVISIN DE LA PATOGNESIS DE LA RABIA los zorrillos fueron sacrificados 62 - 64 das pos
Mucho de lo conocido sobre la patognesis de la rabia inoculacin, el RNA genmico viral era encontrado,
ha sido descubierto a partir de estudios realizados en frecuentemente, en el msculo inoculado (en 4 de 9
zorrillos), sin embargo, no era encontrado en los ganglios
ni en la mdula espinal. Estudios inmunohistoqumicos
Correspondncia / Correspondence / Correspondencia:
realizados anteriormente al desarrollo de la enfermedad
Alan C. Jackson presentaron evidencias de infeccin en fibras musculares
Health Sciences Centre extrafusales y fibrocitos ocasionales en el punto de
GF-543, 820 Sherbrook Street inoculacin. Podemos concluir que el virus de la rabia est
Winnipeg, Manitoba R3A 1R9 Canada
Phone: 204-787-1578 Fax: 204-787-1486 presente en el local de la mordida o en local prximo
E-mail: ajackson2@hsc.mb.ca durante la mayor parte del perodo de incubacin. La
Traducido por / Traduzido por / Translated by: infeccin de las fibras musculares puede ser una fase
Rocio Tamara (resumen) y Lota Moncada (artculo) patogentica crtica para el acceso del virus al sistema

http://revista.iec.pa.gov.br Rev Pan-Amaz Saude 2010; 1(1):167-172 167


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nervioso perifrico. configura importante para la transmisin para otros


reservorios.
Estudios detallados acerca de los eventos iniciales de
la patognesis en modelos "naturales" de la rabia no han
sido realizados en murcilagos. Los murcilagos DISFUNCIN NEURONAL Y MUERTE EN
normalmente son responsables por ms mordidas INFECCIONES POR EL VIRUS DE LA RABIA
superficiales que vectores terrestres. Existe una rica La rabia natural es normalmente caracterizada por
inervacin sensorial y autonmica en la piel y en tejidos seales neurolgicas graves y resultados fatales. Sin
subcutneos, que es implicada en un perodo de tiempo embargo, los cambios neuropatolgicos en el SNC son
similar al de las infecciones causadas por vectores que relativamente leves, consistiendo en inflamacin leve,
provocan mordidas ms profundas. En Norteamrica, la acompaada de pequea degeneracin neuronal,
mayor parte de las vctimas de rabia no presenta histrico corroborando el concepto de que la disfuncin neuronal,
de mordida por animales, probablemente debido al ms que la muerte de la clula neuronal, desempea un
hecho de no percibirlas. En parte, este hecho es papel importante en la produccin de la enfermedad15,25.
relacionado al tamao diminuto de las mordidas como Diversos estudios experimentales sobre la infeccin por el
ejemplo, podemos citar a los murcilagos de pelo virus de la rabia han investigado potenciales
plateado (silver-haired bats). La variante de virus rbico de anormalidades en la neurotransmisin involucrando
murcilago ms corrientemente responsable por la rabia acetilcolina13,48,6, serotonina3,2, y cido g -amino-h -
humana en Amrica del Norte est asociada a los butrico (GABA)30. Fueron encontradas anormalidades de
murcilagos de pelo plateado/murcilagos orientales importancia controversial, pero ningn defecto
pipistrellus37. Las mordidas del murcilago pueden fundamental que explicara la disfuncin neuronal en la
ocasionar lesiones que parecen bien comunes18. Estudios rabia qued demostrada.
experimentales con virus de murcilagos de pelo plateado
indican que se replica bien en temperaturas corporales Ala disfuncin de canales de iones ya fue demostrada
ms bajas que lo normal (34 C) y que tiene mayor poder en el virus de la rabia en cultivo de clulas de
de infestacin que la variante "de calle" de coyote en tipos neuroblastoma de ratones (NA) infectadas, con el uso de
de clulas presentes en la dermis, incluyendo aqu a los la tcnica de Patch-Clamp de clula entera12. La infeccin
fibroblastos y a las clulas epiteliales36. Por eso, el virus de redujo la expresin funcional de los canales de sodio
murcilagos de pelo plateado es probablemente bien dependientes de voltaje y de los canales de potasio
adaptado para realizar una eficiente replicacin local en correctores del flujo de internalizacin. Hubo tambin
la dermis, lo que podra explicar el suceso de esta variante. una reduccin en el potencial de membrana restante,
reflejando su despolarizacin. No hubo alteracin en la
El virus de la rabia se liga a receptores nicotnicos de
expresin de los canales de potasio de rectificacin
acetilcolina en la juncin neuromuscular32. El virus se
tarda, indicando que la disfuncin no selectiva de
disloca para el sistema nervioso central (SNC) dentro de
canales inicos no haba sucedido. La reduccin de los
axones motores y axones sensoriales por medio del
canales de sodio y de los canales de potasio correctores
transporte axonal retrgrado rpido a una tasa de 12 -
del flujo de internalizacin podra impedir neuronas
100 mm por da29,34,47. El virus de la rabia ha sido utilizado
infectadas de utilizar sus potenciales de accin y de
como marcador neuroanatmico con el fin de definir los
generar potenciales sinpticos, lo que resultara en
circuitos de neuronas ligados sinpticamente en roedores
perjuicio funcional.
y primates. Estos estudios han demostrado que el
transporte axonal del virus de la rabia ocurre Koprowski y colaboradores28 levantaron la hiptesis
exclusivamente en el sentido retrgrado45,27. Cuando las de que la neurotoxicidad del xido ntrico podra mediar
neuronas son infectadas en la mdula espinal, ocurre una la disfuncin neuronal en la rabia. La induccin de mRNA
posterior diseminacin neurona a neurona dentro de los xido ntrico sintetasa inducible28 y el aumento de los
axones en el SNC por medio del transporte axonal rpido niveles de xido ntrico en el cerebro10 ya fueron
en conexiones neuroanatmicas. Muchos tipos de clulas demostrados en roedores infectados por el virus de la
neuronales son infestadas en una amplia diseminacin rabia, aunque la relevancia de estos hallazgos
en el SNC; la infeccin de clulas no-neuronales ocurre permanece incierta. Es necesario que se estudie ms el
en frecuencia bastante menor. La infeccin cerebral papel del xido ntrico en la patognesis de la rabia. La
ocasiona cambios de comportamiento, probablemente exocitoxicidad fue estudiada en cultivos primarios de
debido a la infeccin de neuronas en reas lmbicas, lo neuronas infectadas por el virus de la rabia y en un
que facilita la transmisin por mordidas en vectores de la modelo experimental de ratones infectados por el virus de
rabia. Hay una diseminacin del virus de la rabia distante la rabia, pero no fue constatado un papel relevante para
del SNC (diseminacin centrfuga) por vas neuronales, la exocitoxicidad en la disfuncin neuronal o en la
particularmente involucrando al sistema nervioso muerte49.
parasimptico, que es responsable por la infeccin de las
glndulas salivares, de la pele (la biopsia de piel es un Usando hibridacin substractiva, Prosniak et al38
examen diagnstico til), del corazn y de una variedad demostraron que la infeccin de ratones por el virus fijo
de otros rganos14,29. El virus de la rabia infeccioso es de la rabia resulta en una disminucin de la regulacin de
secretado en la saliva de vectores de la rabia, lo que se la expresin gnica de cerca de 90% en comparacin al

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cerebro normal en ms de 4 veces. Cerca de 1,4% de los desproporcional a lo que se ve en el SNC del modelo
genes, apenas, fueron positivamente regulados, murino luego de la inoculacin plantar con el CVS40, y
incluyendo a los genes involucrados en la regulacin del tambin es altamente inflamatoria, lo que sugiere un
metabolismo celular, en la sntesis de protenas, en el proceso inmunomediado. La degeneracin neuronal no
crecimiento y la diferenciacin. Usando el anlisis del presenta ni las caractersticas morfolgicas de la
perfil protemico de homogeneizados de cerebro de necrosis, ni las caractersticas morfolgicas o
ratones infectados por virus de rabia "de calle" (salvaje), bioqumicas de la apoptosis. En los gangliocitos ocurre
Dhingra et al5 percibieron que los niveles de protenas inicialmente una "respuesta axnica", y, posteriormente,
involucrados en la homeostasis inica estaban alterados los gangliocitos presentan muchos compartimientos
(H+ ATPase y Na+/K+ ATPase fueron positivamente autofgicos. En estadios avanzados de degeneracin,
regulados, y Ca2+ ATPase fue negativamente regulado). aparecen vacolos vacos parcialmente limitados por
Tambin notaron una regulacin negativa de protenas membrana en los gangliocitos. La autofagia es un
involucradas en la fijacin y fusin de vesculas sinpticas mecanismo relevante involucrado en este proceso
con la membrana plasmtica presinptica, un proceso degenerativo neuronal.
importante para la fisiologa sinptica. Esas
Li y colaboradores33 sugirieron que la degeneracin
anormalidades pueden llevar a la disfuncin neuronal.
de procesos neuronales y la ruptura de las estructuras
Virus neurotrpicos pueden causar la muerte cerebral sinpticas pueden formar la base para la disfuncin
tanto por apoptosis como por necrosis9,1,7. La apoptosis neuronal en la infeccin por el virus de la rabia. Ellos
depende de la sntesis de macromolculas y requiere demostraron daos graves y la desorganizacin de los
energa, mientras que la necrosis est asociada a una procesos neuronales en cortes del hipocampo de ratones
falencia energtica. Cada uno de esos tipos de muerte teidos con plata, en animales infectados va
celular est asociado a caractersticas morfolgicas intracerebral con la cepa patgena N2C del virus de la
tpicas. Se observ que la cepa viral de desafo (CVS) de rabia. Recientemente nuestro laboratorio examin
virus fijo de rabia indujo a muerte celular por apoptosis en cambios morfolgicos en neuronas (con nfasis en la
clulas de adenocarcinoma de prstata de ratones23, en integridad estructural de los procesos neuronales) luego
clulas de neuroblastoma de ratones46, y en neuronas de la inoculacin en la superficie plantar de la pata
embrionarias del hipocampo de ratones35. La muerte de trasera de ratones transgnicos expresando protena
neuronas por apoptosis se observ, principalmente, en fluorescente amarilla en una subpoblacin de neuronas,
cerebros de ratones de diferentes edades, inoculados por lo que facilita la visualizacin de detalles morfolgicos de
va intracerebral con la cepa CVS del virus rbico las dendritas, axones y terminales nerviosos
fijo23,46,19. Sin embargo la muerte neuronal no es presinpticos43,8. En esos ratones, la expresin de
prominente luego de la inoculacin perifrica en protena fluorescente amarilla es dirigida a una
animales adultos43,15,39. Los virus atenuados son mejores subpoblacin de neuronas usando el vector thy1
inductores de apoptosis neuronal en cultivos de neuronas desprovisto de exn 3 y sus regiones "flanqueadas", y se
primarios, bien como en ratones luego de la inoculacin observan fuertes seales fluorescentes en dendritas,
perifrica, que la mayor parte de las cepas virulentas35,21. axones y terminales nerviosas presinpticas8. En este
Contrariamente a lo ya encontrado en anteriores modelo, la histopatologa convencional present leves
estudios 2 6 , recientemente suministramos fuertes alteraciones inflamatorias, sin alteraciones significantes
evidencias de que la apoptosis neuronal no ejerce un en la degeneracin neuronal. No obstante, en momentos
papel importante en lo que dice respecto a la rabia clnicos posteriores, concomitantemente al desarrollo de
humana20. Por eso, en infecciones causadas por el virus la enfermedad clnica neurolgica, la microscopa de
de la rabia hay mecanismos complejos involucrados en la fluorescencia seal anormalidades acentuadas,
muerte de las clulas con relacin a la supervivencia de principalmente el surgimiento de edema que
neuronas, tanto in vitro como en modelos animales, involucraban dendritas y axones de neuronas piramidales
usando diferentes cepas virales y vas de inoculacin; no de la quinta capa cortical, una implicacin severa de
obstante, la muerte de clulas neuronales no se configura axones en el tronco enceflico y en el pednculo
prominente en la rabia natural. En general, la apoptosis cerebeloso inferior y graves anormalidades que
es un mecanismo del hospedero utilizado para limitar la afectaban a los axones de fibras nerviosas cerebelares. El
diseminacin viral, y no ejerce un papel fundamental en comprometimiento de las neuronas piramidales de
la patognesis de la rabia15. hipocampo fue mucho menos severo, tal vez porque esas
neuronas hayan sido infectadas despus de la
Durante el perodo prodrmico de la rabia, los inoculacin perifrica en este modelo22. Los cambios
pacientes pueden padecer dolor, parestesia o prurito en estructurales pueden llevar un cierto tiempo para
el lugar de la herida (generalmente ya curada), que desarrollarse porque son mediados por una funcin
probablemente, refleja la implicacin de ganglios proteica axoplsmica estructural axonal. Secciones en
sensitivos locales (por ejemplo, de la raz nerviosa resina y teidas con azul de toluidina, as como la
espinal)14. Hay una infeccin neuronal, acompaada de microscopa electrnica mostraron una vacuolizacin en
inflamacin y degeneracin neuronal en los ganglios, en neuronas corticales que correspondan a mitocondrias
la rabia humana y en la mayora de los modelos emaciadas y vacuolizacin en los neurpilos de la corteza
experimentales de rabia40. Esta degeneracin neuronal es cerebral. Edemas axonales fueron observados. En

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estudio ultraestructural, tambin se observ atencin mdica o recibi cualquier tratamiento en la


vacuolizacin en axones y en terminales nerviosos poca. Alrededor de un mes despus de mordida, la
presinpticos. Estas alteraciones morfolgicas son paciente desarroll sntomas clnicos de rabia, y
suficientes para explicar la enfermedad clnica severa y el anticuerpos neutralizantes contra el virus de la rabia, se
desenlace fatal. Ellas tambin suministran fuertes detectaron en su suero y lquido cefalorraqudeo. La
evidencias de que la principal deficiencia de neuronas terapia incluy coma teraputico (inducido) con el uso de
infectadas por el virus de la rabia involucrara procesos midazolam intravenoso por siete das; se mantuvo un
neuronales, que no se configura aparente en anlisis patrn de supresin en su electroencefalograma, y se le
histopatolgicas de rutina. administr fenobarbital suplementario. Tambin recibi
terapia con ketamina y terapia antiviral, incluyendo
BARRERA HEMATOENCEFLICA EN LA RABIA ribavirina y amantadina. Cuando la paciente mejor,
recibi alta del hospital presentando dficit neurolgico,
Hooper y colaboradores10 compararon ratones aunque present una mejora neurolgica
infectados con una variante letal de rabia en murcilagos posteriormente11. Este caso fue el primer registro de
de pelo plateado (SHBRV) a ratones infectados con una supervivencia a la rabia en que el individuo no haba sido
cepa adaptada, atenuada en laboratorio (CVS-F3) en la vacunado antes del surgimiento de los sntomas de la
cual se poda observar la eliminacin viral sin la rabia clnica. No se sabe si la terapia con uno o ms
existencia de secuelas. Ellos descubrieron que en ambas agentes especficos ejerci o no un papel importante para
infecciones virales haba una fuerte respuesta inmune el resultado positivo del paciente16. Sin embargo, de
especfica al virus en la periferia del hospedero. Con aquel momento en adelante, se mnimo, 13 casos en los
todo, la invasin de clulas inmunes en los tejidos del que los principales componentes de este abordaje (el
SNC fue disminuida con la SHRBV debido a una protocolo "Milwaukee") fueron utilizados, y que resultaron
incapacidad de aumento de la permeabilidad de la en desenlaces fatales17. La induccin al coma per se no se
barrera hematoenceflica, lo que, por su vez, result en ha demostrado til para el tratamiento de enfermedades
una falla en el clearance viral42. Ratones de un linaje SJL infecciosas en el sistema nervioso, y no hay evidencias
son menos susceptibles a la infeccin letal por el virus de que den soporte a este enfoque para el tratamiento de la
la rabia, y presentan una mayor capacidad de mediar rabia u otras encefalitis virales. Delante de lo expuesto, el
respuestas inflamatorias en el SNC. Las infecciones por coma teraputico no se debe tornar una terapia de rutina
SHBRV en estos ratones est asociada a la induccin de para el tratamiento de la rabia.
una mayor permeabilidad de la barrera
hematoenceflica y a la inflamacin del SNC, lo que El desarrollo precoz de anticuerpos neutralizantes
resulta en una eliminacin viral mayor y una tasa de contra el virus de la rabia en el curso clnico del paciente,
supervivencia mayor41. La aplicacin de hormonas lo que probablemente sucede en menos de 20% de todos
esteroides en estos ratones result en cambios reducidos los que son acometidos por rabia, probablemente
en la barrera hematoenceflica y que result en una contribuy para un desenlace favorable. Los virus de la
mayor mortalidad41. Por eso, la permeabilidad de la rabia de murcilago pueden ser menos neurovirulentos
barrera hematoenceflica es probablemente de gran que las variantes caninas y otras responsables por la
importancia para la eliminacin del virus de la rabia, y mayora de los casos humanos de rabia31, y la rabia
abordajes teraputicas deben ser utilizadas para causada por las variantes caninas del virus rbico puede
aumentar esta permeabilidad. Terapias que promuevan llevar a resultados peores que la causada por variantes de
el encerramiento de barreras hematoenceflicas, como murcilago. Finalmente, la mayora de los supervivientes
la administracin de corticoesteroides, deben ser present anticuerpos neutralizantes contra el virus de la
evitadas en el manejo de pacientes humanos acometidos rabia en suero y lquido cefalorraqudeo, aunque otras
de rabia. pruebas de laboratorio para diagnstico, normalmente
presentan un resultado negativo para el antgeno del
virus de la rabia y para el RNA en lquidos y tejidos (no se
ABORDAJES DE LA TERAPIA DE LA RABIA
hicieron pruebas a tejidos cerebrales). Eso debe suceder
HUMANA
debido a la eficiente depuracin viral.
No existe una terapia establecida para pacientes
humanos con rabia. Un abordaje al tratamiento de la CONCLUSIONES
rabia humana fue recientemente publicada24. El artculo
recomend el uso de una combinacin de terapias y Las bases de la disfuncin neuronal en la rabia son
discuti los pros y los contras de utilizar una variedad de complejas, pero pueden abarcar cambios degenerativos
medicamentos especficos. En 2004, una paciente de 15 que involucren procesos neuronales, tales como
aos de edad, que no haba sido vacunada previamente dendritas y axones. Por motivos aun desconocidos, la
al aparecimiento de los sntomas de la enfermedad lesin neuronal es mayor en los ganglios espinales que en
clnica, sobrevivi a la rabia50. La joven haba sido las neuronas del SNC. La permeabilidad a
mordida en el dedo por un murcilago y no busc inmunoefectores de la barrera hematoenceflica, se

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Atualizao sobre a patognese da raiva

RESUMO
A raiva humana continua sendo um problema de sade pblica. O nosso conhecimento acerca da doena tem sido
construdo por meio de estudos em modelos animais experimentais. H muitas perguntas no respondidas envolvendo a
patognese da raiva, a despeito de termos observado um avano nos ltimos tempos. Os neurnios infectados pelo vrus
da raiva podem no operar normalmente devido s mudanas degenerativas envolvendo processos neurais, incluindo
dendrites e axnios. As infeces por vrus de rua no podem ser extirpadas do sistema nervoso central, uma vez que os
efetores imunes no podem ser transportados aos tecidos do crebro devido pequena permeabilidade da barreira
hematoenceflica. No existe uma terapia eficaz contra a raiva humana. O coma teraputico (induzido) tem falhado
sistematicamente. Uma melhor compreenso da patognese da raiva pode oferecer novas ideias para o desenvolvimento
de modernas terapias contra a raiva humana.
Palavras-chave: Fatores de Virulncia; Raiva; Encefalite Viral.

Rabies pathogenesis update

ABSTRACT
Human rabies continues to be an important public health problem. Our understanding of the disease has been acquired
from studies in experimental animal models. There are many unanswered questions in rabies pathogenesis, although there
has been recent progress. Rabies virus-infected neurons may not function normally due to degenerative changes involving
neuronal processes, including both dendrites and axons. Street rabies virus infection may not be cleared from the central
nervous system because immune effectors cannot be delivered into brain tissues as a result of poor blood-brain barrier
permeability. No effective therapy is available for human rabies. Therapeutic (induced) coma has failed repeatedly. An
improved understanding of rabies pathogenesis may offer new insights for the development of novel therapies for human
rabies.
Keywords: Virulence Factors; Rabies; Encephalitis, Viral.

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Recebido em / Received / Recibido en: 21/6/2009


Aceito em / Accepted / Aceito en: 2/10/2009

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