Txicos y Radicales Libres en la Diabetes

La incidencia de la diabetes, como la de otras enfermedades que podran tener

una vinculacin con los txicos, se ha incrementado muy notablemente en las
ltimas dcadas. Hoy en da tiene niveles autnticamente epidmicos. Segn
datos de la Organizacin Mundial de la Salud, del ao 2005, en el planeta haba
177 millones de personas con diabetes. En pases como Estados Unidos poda
estar afectada en torno a algo ms un 6% de la poblacin en 1998 (siendo la
diabetes tipo 2 el 90-95% de todos los casos). En tan slo una dcada la diabetes
tipo 2 la crecido en incidencia un 33% (ms o menos al mismo ritmo que la
diabetes tipo 1 que tambin ha subido notablemente en incidencia en los ltimos
50 aos, nada menos que a un 3% anual).

Normalmente este incremento se haba venido asociando sin ms a factores como

el crecimiento en la incidencia de la obesidad, junto a otros ligados al modo de
vida moderno, como la edad, la falta de ejercicio y una dieta no saludable

En 2001 Matthew P. Longnecker y Julie L. Daniels, del Instituto Nacional de las

Ciencias de la Salud Ambiental, hicieron una revisin de los datos epidemiolgicos
que entonces se conocan (Longnecker-Daniels 2001). Se saba, por ejemplo, que
en zonas contaminadas en torno a los Grandes Lagos, entre EE.UU. y Canad, se
haba detectado ms incidencia de la diabetes. Se haban publicado estudios que
ligaban en concreto la diabetes tipo 1 con cosas tales como la ingestin de nitratos
que, a consecuencia de la contaminacin por fertilizantes artificiales, pueden
contaminar el agua en muchas zonas agrcolas. Tambin sobre el posible efecto
de las nitrosaminas presentes en algunos alimentos curados. Otros estudios
asociaban altos niveles de PCBs en la sangre con la diabetes (sobre todo tipo 1).
Pero estos datos no parecan lo bastante fuertes a Longnecker y Daniels, que
consideraban que la cosa deba estudiarse ms.

Existen datos epidemiolgicos que ligaban la diabetes tipo 2, en mayor o menor

grado, a la exposicin a altos niveles de sustancias como el arsnico o a una
dioxina (2, 3, 7, 8 tetraclorodibenzo-p-dioxina). Tambin a diversas situaciones de
exposicin a sustancias que tenan trabajadores del sector de la goma, papel,
qumico o agricultores.

En los estudios la diferencia entre los que tienen ms riesgo de desarrollar la

enfermedad y los que tienen menos, no depende de comparar los que se
encuentran en situaciones de contaminacin extraordinarias con la poblacin
general. Tanto los que tienen ms riesgo como los que tienen menos estn todos
dentro de los niveles de contaminacin ordinarios, esos presentes en la mayora
de la poblacin. La nica diferencia se establece en algo tan sutil como tener
simplemente niveles detectables o tener niveles no detectables de los Y esa
sutil diferencia, o simplemente la de tener pequeas variaciones de concentracin
dentro de esos niveles ya bajos de por s, puede marcar tener un riesgo bajo de
diabetes o tenerlo varias veces superior. Uno de los estudios, realizados
mostraba por ejemplo que haba una fuerte asociacin entre la presencia
detectada de seis sustancias el PCB153, dos dioxinas, el oxiclordano, el trans-
nonaclor y el DDE- ) y la existencia de un riesgo varias veces mayor, en algunos
casos ms de cinco veces superior, de desarrollar la diabetes tipo 2 (Lee DH
2006).

El efecto conjunto es ms demoledor. Posteriormente los mismos cientficos

ampliaran la investigacin, extendindola a 19 contaminantes orgnicos
persistentes presentes en la poblacin general (Lee DH 2007). Individualmente,
aunque la mayor parte de los txicos estudiados se asociaban a un incremento en
el riesgo de diabetes, fueron algunos PCBs y algunos pesticidas organoclorados
los que tenan una asociacin ms fuerte con la enfermedad.

Lo ms destacable, es que esos estudios no se refieren a personas que tuviesen

niveles de txicos especialmente altos, sino a personas con concentraciones
detectables, bajas, presentes en amplios sectores de poblacin.

La trascendencia poblacional de los resultados de este tipo de investigaciones, por

partir de los niveles de fondo presentes en millones de personas es, pues,
enorme y no como en los estudios ms antiguos centrados slo en niveles ms
altos y ms puntuales de exposicin a las sustancias.

Es posible que la exposicin a niveles relativamente altos de contaminantes

orgnicos persistentes durante del desarrollo del pncreas en el tero o durante la
primera infancia pudiera llevar al desarrollo de la diabetes tipo 1, mientras que
sera la exposicin a lo largo de la vida a bajos niveles de esos contaminantes
combinados con la obesidad la que podra estar relacionada con la diabetes tipo 2
entre los adultos(Lee-Porta 2006)

Aunque la obesidad se considera tradicionalmente un factor de riesgo muy

importante para la diabetes tipo 2, la obesidad slo est dbilmente asociada con
la diabetes entre aquellas personas con una escasa presencia de contaminantes,
en cambio no entre aquellas con ms contaminantes donde el riesgo se multiplica
espectacularmente. Todo el riesgo de diabetes conferido por la obesidad es
atribuible a los contaminantes orgnicos persistentes y que la obesidad es slo un
vehculo para esas sustancias qumicas(Lee-Porta 2006)
La resistencia a la insulina entre adultos no diabticos, que antecede una o dos
dcadas al desarrollo de la enfermedad. Los datos indicaban la fuerte relacin
existente entre la generacin de la resistencia a la insulina y la presencia en
sangre de una serie de pesticidas organoclorados -como el oxiclordano
(metabolito del clordano) y el trans-nonaclor (residuo del clordano) y algunos
PCBs(Lee DH 2007)

El riesgo de tener diabetes tipo 2 se triplica si uno tiene concentraciones elevadas

de PCB 153. El PCB 153 es uno de los policlorobifenilos (PCB) que con ms
frecuencia hallamos en la sangre, la grasa y diversos rganos del ser humano. De
ah lo impresionante y delicado del resultado: si un contaminante aumenta el
riesgo de una enfermedad pero pocas personas estn expuestas a l, las
consecuencias sociales son reducidas; pero como los PCBs se encuentran en
dosis bajas en la prctica totalidad de los seres humanos(Longnecker-Daniels
2001)

La investigacin, publicada en la revista Environmental Health Perspectives,

demostraba que un contaminante tan universal como el bisfenol Aun contaminante
que con seguridad tenemos todos en nuestros cuerpos, tena un efecto
estrognico que alteraba la funcin de las clulas beta del pncreas induciendo la
resistencia a la insulina (Alonso-Magdalena 2006) en los ratones. Todo a dosis
muy bajas, mucho ms bajas que el que se consideraba LOAEL (Lowest Observed
Adverse Effect Level, esto es, el supuesto nivel ms bajo al que observan efectos
adversos, establecido por la Agencia de Proteccin Ambiental de los EE.UU.). Y
adems, los efectos eran en pocos das. El estudio apuntaba que los niveles
anormales de estrgenos, sean estos naturales o artificiales, puede favorecer el
riesgo de desarrollar la diabetes mellitus tipo 2 , la hipertensin y la dislipidemia.
Nadal y sus colegas no olvidaban referirse a que el bisfenol A podra favorecer el
desarrollo de la obesidad, como apuntan diversos estudios que pueden hacer los
alteradores hormonales (Heindel 2004). Otros artculos ms recientes no hacen
sino ir aumentando la evidencia ,como el que hace poco publicase la revista
Journal of the American Medical Association (JAMA) que asociaba las
concentraciones de bisfenol A detectadas en la orina de buena parte de los
norteamericanos con la diabetes tipo 2, adems de con problemas con los
enzimas del hgado y con problemas cardiovasculares (Lang 2008). Importantes
cientficos han destacado que los niveles de bisfenol A que hoy se detectan en la
sangre de amplios sectores de la poblacin occidental podran tener que ver con la
resistencia a la insulina y el sndrome metablico (Von sall 2008). Apuntan como
ha coincidido el incremento exponencial del uso del bisfenol A en numerosos
productos durante los ltimos 30 aos con un dramtico incremento en la
incidencia de la obesidad y la diabetes tipo 2 en nios. Que una explicacin de lo
sucedido podra tener que ver con que el bisfenol A puede alterar la programacin
de los genes durante periodos crticos de la diferenciacin celular que tienen lugar
durante el desarrollo fetal y durante la primera infancia. Es lo que denominan la
programacin epigentica que puede resultar en la expresin de la enfermedad
metablica y en cnceres en periodos posteriores de la vida.

Radicales Libres

Ante la presencia de oxgeno se generan reacciones de oxidacin, que a su vez

crean los llamados radicales libres, agentes oxidantes. La acumulacin de
radicales libres en nuestro cuerpo produce alteraciones de la funcin celular.

Para paliar estos efectos, las clulas disponen de sistemas enzimticos que
actan como defensas antioxidantes. Al envejecer, estas disminuyen y los
radicales libres superan la capacidad de nuestro cuerpo para frenar sus efectos, lo
que se traduce en ms casos de diabetes, alteraciones cardiovasculares, cncer,
etc, hay que considerar otros factores como tabaco, alcohol, infecciones,
enfermedades, estrs, exposicin a rayos solares sin proteccin, dietas
desequilibradas, contaminacin ambiental, etc.( Dox, Melloni 2011)

Fuentes de radicales libres

Mitocondria (fuente principal)

Retculo endoplsmico
Peroxisomas
Leucocitos
Enzima xantina oxidasa

Posibles condiciones que pueden originar estrs oxidativo en diabetes mellitus

Orgenes de estrs oxidativo vascular:

Hiperglicemia aguda y crnica; anormalidades de Lipoprotenas; Hipertensin;

Estrs Oxidativo; Inflamacin y acmulo de AGEs; Glicacin; Glucooxidacin;
Lipooxidacin; Iones metales extracelulares; Superxido; NADPH/NADH oxidasa;
NO sintasa; Ciclooxigenasa; Lipooxigenasa; Mieloperoxidasa; monooxigenasas
P450; Enzimas de fosforilacin oxidativa mitocondrial. (J Diabetes Metab 2010)
Incrementada generacin de ROS

Autooxidacin de carbohidratos, cidos grasos, triglicridos, fosfolpidos y steres

de colesterol; hiperglicemia aguda y crnica; Glicacin, glicacin avanzada y
glicooxidacin (J Diabetes Metab 2010)

Alteraciones en vas enzimticas

Incrementada actividad de la va de los polioles; Disminuida actividad de la va

glioxalasa; Alteracin en el metabolismo oxidativo mitocondrial; Metabolismo
alterado de prostaglandina y leucotrienos (Robbins y Cotran 2010)

Otros mecanismos

Injuria Isquemia-reperfusin, hipoxia y pseudohipoxia

Hiperglicemia y estrs oxidativo

La hiperglicemia induce sobreproduccin de superxido en la mitocondria y

sobreproduccin de xido ntrico a travs de xido ntrico sintasa inducible (iNOS)
y xido ntrico sintasa endotelial (eNOS). Protein Cinasa C (PKC) y NF-B son
tambin activados y favorecen la sobreexpresin de la enzima NAD(P)H.

NAD(P)H genera una gran cantidad de superxido. Sobreproduccin de

Superxido, y xido ntrico, favorece la formacin del potente oxidante
peroxinitrito, el cual daa el DNA.

El dao del DNA es un estmulo obligatorio para la activacin de la enzima

nuclear poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP). Activacin de PARP a su vez reduce
la actividad de gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH). Este proceso
resulta en disfuncin endotelial, el cual contribuye al desarrollo de complicaciones
diabticas.(Robbins y Cotran 2011)

ESTRES OXIDATIVO EN DIABETES TIPO 2

El estrs oxidativo inducido por la hiperglicemia origina inflamacin sistmica,

promueve disfuncin endotelial, daa la secrecin de insulina por clulas beta
pancreticas. (Robbins y Cotran 2011)

Un incremento en la produccin de superxido a nivel mitocondrial, explica la

activacin de las vas comprometidas en el desarrollo de las complicaciones
diabticas.
Los Radicales libres son especies qumicas muy reactivas y pueden causar dao
oxidativo por atacar a las macromolculas como los lpidos, carbohidratos,
protenas y cidos nucleicos.

BIOMARCADORES DE ESTRES OXIDATIVO: ESTUDIOS EN DIABETES IN

VIVO

Peroxidacin Lipdica:

Hidroperxidos tienen efectos txicos en las clulas directamente y a travs de

degradacin a radicales hidroxil altamente txicos. Pueden tambien reaccionar con
metales de transicin como hierro o cobre para formar aldehidos estables tal como
malondialdehidos que daan la membrana celular. Radicales peroxil pueden
remover hidrgeno de lpidos, produciendo hidroperxidos que propagan mas los
radicales libres. (Cardiol 2003)

Niveles de Glutation

Glutation reducido es un mayor tampn redox intracelular. Glutation funciona

como un scavenger directo de radicales libres, como un co-sustrato para actividad
de glutation peroxidasa y como un cofactor para muchas enzimas.( Cardiol 2003)

Glutation Peroxidasa y Glutation Reductasa

Glutation peroxidasa y reductasa son dos enzimas encontradas en el citoplasma,

mitocondria y ncleo. Glutation peroxidasa metaboliza perxido de hidrgeno a
agua. (Cardiol 2003)

Catalasa

Localizado en peroxisomas, descompone perxido de hidrgeno en agua y

oxgeno

Superxido Dismutasa (SOD)

SOD convierte los radicales anion superxido producidos en el cuerpo a perxido

de hidrgeno por lo cual reduce la probablidad del anion superxido a interactuar
con xido ntrico a formar peroxinitrito reactivo. ( Cardiol 2003)
Vitaminas

Vitaminas A, C y E detoxifican los radicales libres directamente. Vitamin E,

reaccciona directamente con radicales peroxil y superxido y oxgeno y proteje a
las membranas de peroxidacin lipdica.

Concentracin de Nitrito:

xido ntrico sintasa oxida arginina a citrulina en la presencia de biopterina,

NADPH y oxgeno. Stress oxidativo incrementado y activacin del factor de
transcripcin NF-B han sido ligados al desarrollo de complicaciones diabticas.
NF-B aumenta la produccin de xido ntrico el cual puede reaccionar con el
radical superxido para formar radicales reactivos peroxinitrito.

Protenas Glicosiladas No enzimticas e Hiperglicemia:

Hiperglicemia resulta en un incremento en la produccin de radicales libres por un

mecanismo que compromete la oxidacin de la glucosa seguido por glicacin de
protenas y degeneracin oxidativa. Glicacin (glicosilacin no enzimtica)
involucra la condensacin de glucosa con el grupo -amino de lisina. La primera
reaccin es la formacin de una base de Schiff inestable, y es reversible.
Reordenamiento de la base de Schiff hacia un producto de Amadori es tambin
reversible. Estos productos de Amadori van a mltiples reacciones de dehidracin
y reacomodos a formar AGEs que son irreversibles. AGEs estn comprometidos
en la matriz extracelular expandida, hipertrofia celular, hiperplasia y
complicaciones vasculares (Cardiol 2003)

El cuerpo humano contiene un complejo sistema antioxidante para neutralizar los

radicales libres que son continuamente generados durante los procesos
metablicos celulares normales. Este balance finamente regulado puede ser
alterado en situaciones cuando cantidades incrementadas de especies reactivas
son generadas en forma aguda o crnica como un resultado de patologas tales
como diabetes tipo 2. (DDCT 2003)

Un dao en el equilibrio oxidante/antioxidante crea una condicin conocida como

estrs oxidativo.

El estrs oxidativo es un componente de los mecanismos de dao de tejido celular

y molecular en un amplio espectro de enfermedades.

En DM2 el estrs oxidativo juega un rol clave en la patognesis de las

complicaciones vasculares, y un paso temprano es considerado el desarrollo de
disfuncin endotelial. Y el rol clave es la produccin de superxido en las clulas
endoteliales durante la hiperglicemia en la patognesis de las complicaciones
diabticas. (DCCT 2003)

El estrs oxidativo por un mecanismo nico de produccin de superxido, es el

factor patognico comn llevando a insulino resistencia, disfuncin de clulas
beta, ITG y a DM2.

Antioxidantes no enzimticos incluya e vitaminas A, C y E; glutation; cido a-

lipoico; carotenoides; elementos traza como zinc y selenio; coenzima Q10
(CoQ10); y cofactores como cido flico, acido rico, albmina y vitaminas B1, B2,
B6 y B12. (Ferreira 2006)

Glutation (GSH) acta como un scavenger directo as como un co-sustrato para

peroxidasa GSH. Es el mayor sistema tampn intracelular redox. Vitamina E
previene la peroxidacin de lpidos, a-tocoferol es la forma ms activa, radicales
hidroxil reaccionan con tocoferol. CoQ10 es sintetizado por el organismo, acta
como un transportador de electrones en el Complejo II del sistema mitocondrial,
este es el sitio de generacin de superxido en hiperglicemia. Vitamina C
incrementa la produccin de xido ntrico en clulas endoteliales. (Ferreira 2006)

Terapia Antioxidante

Aunque inicialmente hubo mucho entusiasmo con la terapia for antioxidante en

diabetes, especialmente en la forma de suplementos vitamincos, las pruebas
clnicas no han mostrado disminuir el riesgo cardiovascular. Ms an algunos
estudios han sugerido efectos detrimentes de las vitaminas, especialmente
vitamina E. Suplementos de Vitamina E y C no pueden ser actualmente
recomendado. Lo mismo es para otros antioxidantes tales como
tetrahidrobiopterina y benfotiamina, ya que no hay grandes pruebas clnicas
(Romero 2005)

Una dieta rica en antioxidantes, especialmente la dieta Mediterrnea, puede

producir reduccin del riesgo cardiovascular y puede ser de beneficio en sujetos
con el sindrome metablico y/o diabetes.(Romero 2005)
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