Byron Nez Freile

Antimalricos
Byron Nez Freile
El aporte que el Ecuador ha dado al mundo en la historia del desarrollo de la teraputica anti-
malrica es inconmensurable, ya que en el siglo XVII en el pueblo de Malacatos, en la actual
provincia de Loja, por el ao de 1635 el curandero Pedro de Leiva demostr la utilidad curativa
en contra de las fiebres tercianas y cuartanas de un extracto de cascarilla del rbol de la quina-
quina, conocido posteriormete como la quinina. Conocimiento que por intermedio del Jesuita
P. luego se traslad al Virrey de Lima, quien cur las fiebres de sus esposa la Condesa de
Chinchn, nombre que, equivocadamente, lo tom Linneo para la clasificacin taxonmica del
rbol de la quinina. La cascarilla fue el nico tratamiento para la malaria durante dos siglos,
hasta 1820 en que se aisl uno de sus alcaloides, la quinina; y cien aos despus, en 1930,
en Alemania se sintetiza el primer antimalrico al que se lo denomin cloroquina. Ver Figura 1.

Figura 1. Trozos de corteza de rbol de quini-
na de Loja. Fotografa del autor.
El paludismo es una infeccin parasitaria que
ocurre en 108 pases de la tierra donde habita
alrededor de la mitad de la poblacin del pla-
neta. Su distribucin geogrfica predomina en
la zona trrida y se estima que en 2010 se
produjeron 216 millones de casos con 655000
muertes, encontrndose alrededor del 90%
de ellos en el Africa subsahariana.
Estructura qumica
Los antimalricos pertenecen a mltiples gru-
pos farmacolgicos y los podemos resumir
dentro de los cuales se hallan los derivados
de la quinina o quinollnicos. Los principales
son los siguientes:
a. Derivados Quinolnicos. Se obtienen a
partir de la sntesis de los componentes ini-
ciales de la qunina. Por lo que tienen como
eje estructural el doble anillo quinolnico:
Las 4 aminoquinoleina: cloroquina, y
amodiaquina;
Las 8 aminoquinoleinas cuyo antimal-
rico ms importante es la primaquina;
La quinolina metanol: mefloquina;
Alcaloides la chinchona: quinina y qui-
nidina;
Halofantrina y lumefantrina.
Ver figura 2.

37
 Antimalricos
CI N CH 3 CF3
o N CF3

HN N H
N CH 3
H3 C NH
CH 3 CH N
CH 3 HO

Cloroquina Primaquina
H 3N Mefloquina
CH 2 = CH H CH 2 = CH H

H N N
HO HO
H H
CH 3 O H
CH 3 O

N
N

(a) (b)

Quinina Quinidina
CI
F
CH 3 F F
H
(s) N HCI
OH CI

N
CI
CI CH 3 CI OH
Lumefantrina Halofantrinaa
Figura 2. Derivados quinolnicos
b. Artemisinas, artemter y artesunato. Estos son obtenidos de sntesis a partir de la
planta china quinghaosu o artemisia annua. Cuyas propiedades antipaldicas se conocieron a
partir de la milenaria herbolaria china. Figura 3
H3 C H
CH 3
O

O O

H
O H
C H
CH 3
O

Artemisina

CH 3
O O
-

H O H3 C O H
O O O O
H
OH H H
O O
H CH 3
O
OCH 3

Artesunato Artemeter
Figura 3. Artemisinas

38
 Byron Nez Freile
c. Inhibidores de la dehidrofolato reductasa. Con sus componentes estructurales espec-
ficos de proguanil, pirimetamina y sulfadoxina. Figura 4
H H 3C H 3C
N NH 2
H 2N O
N
S O N
CH 3
O O N
N NH 2
CI
Sulfadoxina A Pirimetamina
H H H
N N N CH 3

NH NH CH 3
CI
Proguanil
Figura 4. Inhibidores de la dehidrofolato reductasa.
Mecanismo de accin.
Para poder entender el mecanismo de accin de los antimalricos debemos comprender que
el plasmodium es un parsito que tiene un ciclo biolgico muy complejo, tanto en el mosquito
anopheles como en el ser humano. En el hombre presenta dos particularidades biolgicas en
su ciclo evolutivo: una fase tisular, heptica o extraeritrocitaria donde el plasmodium migra al
hgado y realiza una fase reproductiva nica ( P. falcparum) o un estado de latencia en forma de
hipnozoitos (P. vivax). Y una fase eritrocitaria o intraeritrocitaria donde el plasmodium genera
hemlisis y produce el cuadro febril caracterstico y la consecuente evolucin del parsito a la
forma infectante del mosquito, los gametocitos. Ver Figura 5.
Malaria Estados en hgado del humano
(Plasmodium spp.)
Clula heptica
Estados en Mosquito infectada

Ruptura de
ooquiste Mosquito se alimenta
e inyecta esporozotos
Ciclo exo-eritroctico
Ooquiste Liberacin de
esporozoitos Ruptura de esquizonte
Esquizonte
Liberacin de
esporozotos

Ciclo esporognico Estados eritrocticos en humano

Ooquineto
Mosquito se alimenta
e ingiere gametocitos
Microgrametocito

Ciclo en eritrocitos
Microgrameto Trofozoto
entrando a maduro
macrogameto P. falciparum
Ruptura
Exflagelacin de esquizonte
Esquizonte
Gametocitos
i = Fase infectiva Gametocitos
P. vivax
d = Fase diagnstica P. ovale
CDC
P. malariae
Figura proporcionada por el autor

Figura 5. Ciclo biolgico del plasmodium en el hombre y el mosquito anopheles. To-

mado del C.D.C.

39
 Antimalricos
A partir del ciclo evolutivo del plasmodium en
el humano podemos definir el mecanismo de
accin de los antipaldicos en los diferentes
estados del parsito y los tejidos respectivos
como: esquizonticidas eritrocitarios, esqui-
zonticidas tisulares y gametocitocidas. Favor
ver Figura 6. y Tabla No 1.

Esquizonte eritrocitario Gametocito

Esquizonticida
eritrocitario Gametocitocida

Sangre
Hgado

Esquizonte heptico

Esquizonticida
tisular

Hipnozoito

Figura 6. rganos y tejidos donde actan los antimalricos.

Tabla No. 1. Actividad de los antimalricos en el ciclo biolgico del Plasmodium.
Actividad de los antimalricos de acuerdo al ciclo biolgico del Plasmodium
Ciclo Heptico Ciclo Eritrocitario
Frmaco
Esporozoito Primaria Hipnozoito Asexual Gametocito
Artemisina No No No Si Si
Cloroquina No No No Si +/-
Mefloquina No No No Si No
Quinina No No No Si +/-
Pirimetamina No No No Si No
Suldadoxina No No No Si No
Tetraciclina No No No Si No
Atovacuona No Si No Si +/-
Primaquina No Si Si No Si
Los mecanismos de accin intracelular de Artemisinas. Debido a la liberacin del Fe
los antimalricos se resumen a: por el metabolismo nutritivo del plasmodium,
aquel produce una reduccin del enlace
Cloroquina, mefloquina, quinina. Elevan
perxido de los derivados de la artemisina,
el PH de las vacuolas digestivas del plasmo-
generando una cascada de reacciones que
dium, interfiriendo con la degradacin de los
producen radicales libres de O2 y la muerte
metabolitos de la hemoglobina. Esquizontici-
del parsito. Son los esquizonticidas eritroci-
das eritrocitarios.
tarios ms potentes y rpidos.
40

Atovacuona. Txico selectivo del sistema
mitocondrial parasitario.
Inhibidores de la dihidrofolato reducta-
sa. Pirimetamina, sulfadoxina y proguanil. La
pirimetamina y el proguanil inhiben selecti-
vamente la accin de la dihidrofolato reduc-
tasa. La sulfadoxina inhibe la dihidropteroato
sintetasa del parsito.
Resistencia a los antimalricos
Desde el punto de vista clnico la resistencia
la define la OMS como la capacidad adquirida
del parsito para multiplicarse o sobrevivir a
pesar de la administracin y absorcin de un
frmaco dado en dosis iguales o superiores
a aquellas usualmente recomendadas pero
dentro de la tolerancia del paciente. Desde
la perspectiva laboratorial, el impacto de los
antimalricos en la parasitemia, en el con-
texto de la resistencia, se puede evaluar de
tres maneras:
Resistencia Parcial (RI)
Se aprecia una eliminacin de la parasitemia
seguido de un recrudecimiento de la misma
en 28 das.
Resistencia Mediano Nivel (RII).
Se aprecia una disminucin de la parasitemia
sin eliminacin de la misma.
Resistencia de Alto Nivel (RIII).
No se aprecia una disminucin detectable de
la parasitemia.
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Mecanismos de Resistencia
Cloroquina. Se cree que P. vivax puede
volverse resistente por una disminucin de la
captacin o excrecin rpida del frmaco. P.
falcparum se torna resistente por el apareci-
miento de un eflujo incrementado del frmaco
en las vesculas del parsito o a un metabo-
lismo ms rpido del frmaco.
Primaquina. Mecanismo desconocida pero
puede eliminarse con aumento de la dosis
para su accin heptica.
Quinina, mefloquina y halofantrina. Se
establece por accin gentica de amplifica-
cin de genes de resistencia.
Atovacuona. Se da por mutaciones puntua-
les en el gen del citocromo b.
Antifolatos. Se asocia a mutaciones puntua-
les en las enzimas dihidrofolato reductasa y
timidilato sintetasa del parsito.
Artemisinas. Los primeros casos se detec-
taron en 2014 y actualmente se hallan dise-
minados por el ro Mekong en el sudeste de
Asia. Se desconoce los mecanismos median-
te el cual el plasmodium se hace resistente
a los derivados de las artemisinas.
Espectro antiparasitario
Los antimalricos tiene un espectro antipara-
sitario exclusivamente en contra de los plas-
modios: P. falciparum, P. malariae, P. vivax y
P. ovale.
41
 Antimalricos
Farmacocintica
La farmacocintica de los antimalricos es muy compleja y se resumen en las Tablas No 2 y 3.
amodiaquina artemisinas Artesunato Atovacuona Cloroquina Mefloquina
Biodispo- ND ND ND 23-47% 90% 85%
nibilidad
Pico 0,27 mg/L 0,17-0,39 2,7 mg/L 12 mg/L 0,07-0,3 mg/L 1,8 mg/L
Srico mg/L
Vida 1-3 seman. 2-3 horas 40-95 min. 48-72h 7-14 das 15-33 das
Media
Fijacin ND 88% 41% >99% 50-60% 98%
Proteica
Volumen 17-34 L/kg 0,2-1,5 L/kg 3,5 L/kg 79-185 L/kg 13-29 L/kg
de Distri-
bucin
Metabo- Heptico Heptico Hidrlisis Heptico Heptico Heptico
lismo plasmtica y escaso
tisular
Elimina- Renal (<) y Renal Renal Fecal (94%) Renal 95% Predominante
cin biliar (>) Renal < 1% biliar. Renal
<10%
Tabla No. 2. Caractersticas farmacocinticas de los antimalricos.

Sulfadoxina Pirimetamina Primaquina Proguanil Quinidina Quinina

Biodispo- 90% ND 96% ND Sulfato 80%
nibilidad 45-100%
Pico 50-75 mg/L 0,13-0,31 mg/L 0,057 mg/L 0,22 mg/L 2-4 mg/L 3-5 mg/L
Srico
Vida 4-8 das 80-123 h 3-6 h 12-18 h 6-8 h 8-21 h
Media
Fijacin 90% 80-87% 75% 80-90 % 70-90%
Proteica
Volumen 0,15 L/kg 2,3-3,1 L/kg 3 L/kg 25-42 L/kg 2-3 L /kg 1,7-3.7 L/kg
de Distri-
bucin
Metabo- heptico Heptico Heptico Heptico Heptico Hepti-
lismo 60-80% co>80%
Elimina- Renal Renal Renal 1% Renal Renal 10- Renal 15-
cin 50% 20%

Tabla No. 3. Caractersticas farmacocinticas de los antimalricos.

42

Usos Clnicos
Los antimalricos se los recomienda para el
manejo curativo y preventivo (quimioprofi-
laxis) de la malaria.
Byron Nez Freile
En la Tabla No 4 se resumen las indicaciones
de quimioprofilaxis antimalrica de acuerdo a
las zonas de resistencia.

Tabla No 4. Recomendaciones de quimioprofilaxis antimalrica. Tomado de la Gua Sanford.

2014.
Areas endmicas Profilaxis electiva
Areas sin Plasmo- Fosfato de Cloroquina.
dios resistentes a la Tomar 500mg (300 mg base)
cloroquina : por semana. Una o dos
Amrica Central, semanas antes del viaje,
El Caribe, Corea y durante y continuar hasta 4
Oriente Medio. semanas del retorno.
O O
Atovacuona/proguanil.
Tomar un comprimido diario,
un da antes del viaje, duran-
te y hasta 7 das del retorno.
Areas con Plasmo- Atovacuona/proguanil
dios resistentes a la 250/100mg
cloroquina. Tomar un comprimido diario,
Incluye algunas un da antes del viaje, duran-
zonas del Ecuador. te y hasta 7 das del retorno.
Profilaxis alternativa Dosis Peditricas
Doxiciclina 100 mg Cloroquina:
Para adultos y nios > 8,3 mg/kg (5mg/kg
8 aos. Tomar uno o dos base) una vez semanal
das antes de viaje, duran- Atovacuona/pro-
te y hasta 4 semanas del guanil:
retorno. Comprimidos pedi-
tricos:
Mefloquina 11-20 kg=1 compri-
250 mg (228 mg base) mido
semanal. Tomar una o 21-30 kg=2 compri-
dos semanas antes de midos
viaje, durante y hasta 30-40 kg=3 compri-
cuatro semanas luego del midos
retorno. Doxiciclina:
8-12 aos: 2mg/kg/da
Igual que arriba
hasta 100 mg da
Mefloquina:
semanal
<15 kg= 5mg/kg
15-19kg=1/4 dosis
adulto
20-30kg=1/2 dosis
adulto
31-45kg=3/4 dosis
adulto
>45 kg= Dosis de
adulto

Efectos Adversos. Quinina: Expresa el clsico sndrome de in-

Los efectos adversos ms importantes para
los antimalricos son:
Cloroquina: Molestias gastrointestinales,
prurito y mareo. Muerte por sobredosis.
Sulfadoxina + Pirimetamina: Sndrome de
Stevens Jonson.
toxicacin llamado cinconismo, caracterizado
por: tinnitus, vrtigo, cefalea, fiebre, sncope,
delirum, nusea. Anemia Hemoltica, coma.
paro respiratorio y fallo renal.
Mefloquina: Vmito, cefalea, insomnio, pe-
sadillas ansiedad mareos. Sicosis.

43
 Antimalricos
Atovacuona/proguanil: Molestias gas- Tabla No 5. Contraindicaciones en el uso de
trointestinales, cefalea, estomatitis. antimalricos.
Arthemeter/lumefantrina: Mareo, palpita- Antimalrico Contraindicaciones
ciones. Alteraciones auditivas.
Cloroquina Epilepsia
Artesunato/mefloquina: Vmito, anorexia y
diarrea. Sulfadoxina/ Embarazo. Nefropata
pirimetamina
Halofantrina y lumefantrina:Molestias
Gastrointestinales. Prolongacin del Qt. Paro Quinina Deficiencia de G6PD,
cardaco. embarazo, neuritis
ptica, prpura tromboci-
Primaquina: Niveles elevados de meta- topnica, tinnitus, fiebre
hemoglobina, molestias gastrointestinales. de aguas negras.
Anemia hemoltica.
Mefloquina Depresin, sicosis,
Seguridad en el embarazo. esquizofrenia, trastornos
ansiosos,
Halofantrina : (D)Se contraindica
atovacuona/ Nios < de 11 kg, em-
Cloroquina: No se contraindica
proguanil barazo, lactancia, fallo
Quinina: No se contraindica. En dosis altas
renal.
puede tener propiedades abortivas.
Pirimetamina/Sulfadoxina: : (C) . Evitarlo si Artemether/ Embarazo, malaria
existe otra alternativa lumefantrina severa.
Primaquina: (D) Evitarlo. Artesunato/ Depresin, sicosis,
Mefloquina: No se contraindica en la segun- mefloquina esquizofrenia, trastornos
da mitad del embarazo. ansiosos,
Artemisina: (C) . Evitarlo si existe otra alter-
nativa. Halofantrina Trastornos de la
Artemter: (C) Evitarlo si existe otra alterna- conduccin, embarazo,
tiva. lactancia. infancia.
Artesunato: (C) Evitarlo si existe otra alterna- Primaquina Deficiencia de G6PD,
tiva. embarazo, lactancia.
Proguanil: No se contraindica en dosis pro-
filcticas. Interacciones medicamentosas.
Atovacuona: (C) Evitarlo si existe otra alter- Cloroquina
nativa
Riesgo de arritmias en combinacin con halo-
Contraindicaciones. fantrina; de convulsiones con mefloquina;los
anticidos disminuyen su absorcin; reaccio-
Las contraindicaciones en el uso de los anti-
nes distnicas con metronidazol; reduce la
malricos se resumen en la tabla No 5.
biodisponibilidad de ampicilina y prazicuan-
tel; disminuye el efecto de la torixina; es
antagnico con carbamacepina y valproato; y
aumenta los niveles de ciclosporina.
44

Amodiaquina.
No hay datos.
Pirimetamina.
La coadministracin con otros antagonistas
del folato como cotrimoxazol, trimetoprim,
metrotexato o fenitoina aumenta el riesgo de
depresin medular; con benzodiacepinas au-
mento de hepatotoxicidad.
Mefloquina.
Aumento de arritmias cuando se administra
con betabloqueantes, calcioantagonistas,
amiodarona, digoxina o antidepresivos; in-
cremento en el riesgo de convulsiones con
cloroquina y quinina; los niveles de mefloqui-
na aumenta cuando se administran con ampi-
cilina, tetraciclina y metoclopramida.
Artemisinas y derivados.
No se han reportado interacciones farmaco-
lgicas.
Lumefantrina.
Se recomienda no ingerir jugo de uva; no
combinar con antiarrtmicos como amioda-
rona, disopiramida, flecainida, procainamida,
y quinidina; quinolonas y macrlidos; antide-
presivos; imidazoles y triazoles; antisicticos
y betabloqueadores.
Byron Nez Freile
Primaquina
No combinar con frmacos que aumentan el
riesgo de hemlisis o mielosupresin.
Atovacuona.
Se aprecia concentraciones disminuidas
cuando se administra con metoclopramida,
tetraciclinas, aciclovir, antidiarreicos, benzo-
diacepinas, cefalosporinas, opioides y para-
cetamol; atovacuona disminuye el metabolis-
mo de zidovudina y cotrimoxazol.
Proguanil.
Interacta con warfarina; magnesiun trisilica-
to reduce la absorcin de proguanil.
Quinina
No administrar con frmacos que prolongan
el intervalo QT; evitar los antiarrtmicos como
flecainida y amiodarona, evitar la admiistra-
cin de terfenadina, , pimozida y tioridazina;
no administrar junto a halofantrina. La cime-
tidina aumenta los niveles de la quinina y la
rifampicina disminuye los niveles de quinina.
Dosis, preparados y vas de adminis-
tracin.
En la tabla 6 se resumen las dosis, preparados
y vas de administracin de los antimalricos.
45
 Antimalricos
Tabla No 6. Dosis, preparados y vas de administracin de los antimalricos
Antimalricos
Frmaco Presentacin Grupo Dosis Intervalo Va
Atovacuona/ Tableta adulto: Adultos Profilaxis 1-2 tab q24 h OR
Proguanil Atovacuona 250 Tratamiento: q24 h
mg/ 4 tab adulto por 3 das
proguanil100mg Nios Tratamiento por kg peso: q24 h OR
Tableta Pediat. 5-9 =2 tab. ped. por 3 das
Atovacuona 9-11 =3tab. ped
62,5mg/ proguanil 11-21=1tab adult
25mg 21-31=2tab adult
31-40=3tab adult
Insuficiencia
renal
ClCr >10 Sin cambios.
ml/m
ClCr < 10 Contraindicado
ml/m
Insuficiencia No hay datos
heptica
Artemisina Cpsulas de Adultos 1er.da 25mg/kg q24h OR
250mg Nios 2do.dia12.5mg/kg
3er.dia12.5mg/kg
Insuficiencia No hay datos
renal
Insuficiencia No hay datos
heptica
Artemter Ampollas oleosas Adultos 1er da 3,2 mg/kg q24h IM
de 80 mg /ml Nios luego 1,6 mg/kg
Hasta 7 das
Insuficiencia
renal
ClCr >10 Sin cambios
ml/m
ClCr < 10 Usar con precaucin
ml/m
Insuficiencia Child-pugh A-B: Sin cambios
heptica Child-pugh C: Usar con precaucin
contina

46
 Byron Nez Freile

Antimalricos
Artesunato Tabletas de 50 Adultos 1er da 5 mg/kg q 24 horas OR
mg. 2do da 2,5 mg/kg Por 3 das
Polvo para inyec- 3er da 2,5 mg/kg
ciones 60 mg Dosis inicial q 24h IV o
2mg /kg. IM
Luego de 4 y 24 horas 1
mg/kg
Nios 1er da 5 mg/kg q 24 horas OR
2do da 2,5 mg/kg Por 3 das
3er da 2,5 mg/kg
Insuficiencia
renal
ClCr >10 Sin cambios
ml/m
ClCr < 10 Usar con precaucin
ml/m
Insuficiencia Child-pugh A-B: Sin cambios
heptica Child-pugh C: Usar con precaucin
Cloroquina Tabletas 100, 150 Adultos 1er.dia. 10 mg/kg. q24h OR o
y 300mg Luego de 6 horas 5mg /kg IV
Jarabe 50 mg 2do.da 5mg/kg 3er.da.
Ampollas 2ml con 5mg/kg
50 y 100 mg Nios Dosis/ peso igual que en adultos.
Concentracin Insuficiencia
(Producto/Base) Renal
ClCr >10 Sin cambios
ml/m
ClCr <10 Reducir la dosis 50%
ml/m
Insuficiencia Requiere ajustes segn niveles plasmticos.
heptica
Quinina Tabletas 200- Adultos 16,4 mg seguida de 8,2 mg q 8h IV
300mg (sulfato) 500 mg q8h OR
Ampollas 2ml Nios 16,4 mg seguida de 8,2 mg q12h IV
con150-300mg.
(diclorhidrato) 8,2 mg /kg q8h OR
Concentracin Insuficiencia
(Producto/Base) Renal
ClCr >10 Sin cambios
ml/m
ClCr <10 Oral 500 mg q8h
ml/m IV 10 mg /kg/q8-12h
Insuficiencia Sin cambios
heptica
contina

47
 Antimalricos
Antimalricos
Proguanil Tabletas 100 mg Adultos 400 mg q24h OR
(87 mg base) Nios < 5 kg no indicado.
5-8 kg : 50 mg/da
9-10 kg: 75 mg/da
11-20 kg: 100 mg/da
21-30 kg: 200 mg/da
41-50 kg: 300 mg/da
Insuficiencia
Renal
ClCr > 50 Sin cambios
ml/m
ClCr 30-50 100 mg /da
ml/m
ClCr 10-30 50 mg cada dos das
ml/m
ClCr <10 50 mg semanal
ml/m
Insuficiencia No datos
heptica
Sulfadoxina / Tabletas : Adultos 3 tabletas Dosis Unica OR
pirimetamina sulfadoxina Nios 5-10kg=0,5 tab Dosis Unica OR
500mg + 11-20kg=1 tab
primimetamina 21-30kg=1,5tab
25 mg 31-45kg= 2 tab
Insuficiencia Sin cambios
Renal
Insuficiencia Disminuir dosis
heptica
Mefloquina Tabletas de 250 Adultos 250 mg Profilaxis OR
mg semanal
Concentracin Nios > 15 kg= 5mg/kg Profilaxis OR
(Producto/Base) semanal
Insuficiencia Sin cambios
Renal
Insuficiencia Sin cambios
heptica
Halofantrina Tabletas de Adultos 24 mg /kg Dividir en OR
250 mg Nios cuatro dosis
Insuficiencia No hay informacin
Renal
Insuficiencia No hay informacin
heptica
contina

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 Byron Nez Freile
Antimalricos
Primaquina Tabletas de 7,5 y Adultos 15 mg q24 h OR
15 mg (14 das)
Concentracin Nios 0,25 mg/kg q24 h OR
(Producto/Base) (14 das)
Insuficiencia Sin cambios
Renal
Insuficiencia Sin cambios
heptica

Bibliografa
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