Gntique option cours n6

Alain Verloes
25/02/08
Ronotypeuse: Audrey Hayoun

Surdit et gntique

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 PLAN

I. Gnralits sur les surdits

1) Rappels: loreille
2) Laudiomtrie
3) Deux types de surdits
a) la surdit de transmission
b) la surdit de perception
4) Les degrs de surdit
5) Langage et surdit
6) Classification des surdits
7) pidmiologie
8) Signes dappel chez lenfant
9) Consquences dune surdit

II. Surdit et gntique

A] Gnralits
1) Surdit: pidmiologie et tiologie
2) Quelques principes gnraux

B] Quelques surdits gntiques

1) Surdits non syndromiques
a) mutations de la connexine 26/30
b) surdit et mitochondries
2) Surdits syndromiques
a) syndrome de Usher
b) syndrome de Pendred
c) syndrome de Jervell
d) syndrome de Waardenburg
3) Intrt du diagnostique molculaire

Conclusion
Note:
Le prof a prcis qu'il n'y aura pas de questions l'examen sur les aspects cliniques
des maladies. Il ne faut donc pas apprendre les symptmes des diffrentes
pathologies prsentes dans ce cours. On aura des exercices qui porteront sur les
principes de raisonnement. Ce cours a pour but d'illustrer les complexits gntiques
d'un groupe de maladies.

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I. Gnralits sur les surdits
1) Rappels: l'oreille

L'oreille est une chane d'lments connects les uns aux autres: le pavillon, le
tympan, la chane des osselets, le limaon (ou cochle) et le nerf auditif. Dans la
surdit, il y a un dysfonctionnement d'un ou plusieurs lments de cette chane.

2) Audiomtrie

Il est important de retenir que la perception du son est lie la frquence du

son et son intensit.
L'oreille est un organe capable de discriminer la frquence, c'est--dire
distinguer les sons aigus des sons graves (exprims en Hertz). La rgion du langage
s'tend entre 250 et 8 000 Hz. On est capable d'entendre jusqu' 80 000 Hz.

L'oreille est galement capable de percevoir des sons trs faibles jusqu' des
sons importants. On exprime habituellement le volume sonore en dcibels (dB). Une
ambiance sonore normale (conversation par exemple) est comprise entre 40 et 60
dB. Si on dpasse 120 dB, on a mal aux oreilles et cela fini par dtruire l'oreille.
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Le seuil est le volume sonore partir duquel le son va devenir perceptible. Une oreille
normale a un seuil 0 dB. Si on a une surdit, le seuil va augmenter: on va
commencer percevoir un son 40 dB ou 60 dB etc...

L'audiomtrie consiste dans son principe dterminer si pour une frquence

donne une personne peroit un son ou non et partir de quelle puissance la
personne va percevoir ce son.

Ce schma montre les frquences et les volumes de certains sons de la vie de

tous les jours comme le passage d'un avion ou l'aboiement d'un chien...
Un chuchotement par exemple est un son de faible intensit et de haute frquence.
Certaines consonnes sont plus sifflantes (frquences leves) et d'autres plus
sourdes (frquences plus faibles).

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3) Deux types de surdits

On peut diviser les surdits en deux groupes:

a) Surdits de transmission

Ce sont les surdits qui vont jusqu' la fentre ovale c'est--dire toutes les
surdits dans lesquelles le son n'est pas transmis correctement.
Cependant l'oreille interne fonctionne normalement donc on peut quand mme
percevoir des sons, mais il faut au moins un volume de 40-50 dB (quelque soit la
frquence).
Par contre, si on place un micro sur la tte de la personne, elle pourra entendre
comme n'importe qui grce aux vibrations des os du crne.
Donc la transmission osseuse n'est pas altre, seule la transmission par voie
arienne est altre.
Cette surdit entrane des troubles de l'apprentissage du langage mais
n'explique jamais une absence de langage.
Elle se transmet peu de faon gntique et est gnralement curable.
C'est la forme de surdit que l'on observe en majorit dans la population gnrale
(80%), surtout chez les personnes ges.

b) Surdits de perception

Loreille interne est touche ou bien le nerf auditif. C'est une surdit
neurosensorielle. Il y a une perte de 40 dB environ pour les frquences faibles et
90db pour les frquences leves, que le test soit ralis pour la conduction par voie
arienne ou osseuse. On entend donc mal quelque soit faon dont le son arrive.
Cela correspond moins de surdits dans la population gnrale (20%), mais
plus chez l'enfant.
Cette forme de surdit est le plus souvent irrversible.
Le dficit de langage est variable.

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4) Les degrs de surdit

On dfinit des degrs de surdit en fonction du nombre de dB au dessus de la

normale ncessaires pour percevoir quelque chose.
v1On entend normalement quand on a besoin d'un volume sonore compris entre 0
et 20db.
v2Surdit lgre: 20 - 40 dB (oreille bouches, tympan crev...)
v3Surdit moyenne: 40 - 70 dB
v4Surdit svre: 70 - 90 dB
v5Surdit profonde: 90 - 130 dB (on est totalement sourd mme avec une
amplification maximale)

Rq: On ne peut pas produire de sons au dessus de 130 dB.

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5) Langage et surdit

Rpercussions des dficiences auditives sur le dveloppement du langage:

v6Surdit lgre: l'acquisition du langage est normale mais l'enfant peut avoir des
difficults imiter et des dfauts de prononciation (en particulier les consonnes)
v7Surdit moyenne: retard d'apparition du langage. Lorsque le langage s'installe, il
est souvent peu comprhensible. Les enfants n'arrivent pas imiter les sons qu'ils
entendent.
v8Surdit svre/profonde: langage inorganis ou absence de langage

6) Classification des surdits

v9Selon l tiologie
v10 Acquises (environnementales)
v11 Gntiques (hrditaires)
v12Inconnues
v13Selon la date de la naissance (pas trs utile)
v14 Prnatales (congnitales)
v15 Prinatales
v16 Postnatales (elles peuvent apparatre brutalement ou progressivement)
v17Selon la date d acquisition du langage (important)
v18 Avant l'ge d'apparition du langage = pr linguales (< 2-4 ans). Elles
entranent donc des anomalies d'acquisition du langage.
v19 Aprs l'age d'apparition du langage = post linguales (> 4 ans). Ces
personnes n'ont aucune difficult s'exprimer. Elles perdent seulement le
contrle du volume sonore.

7) Surdit: pidmiologie

v201 500 bbs chaque anne naissent avec une surdit plus ou moins
importante.
On estime qu'environ 1 2 enfants sur 1 000 naissent avec un dficit auditif d'au
moins 40 dB donc avec une surdit profonde.
v21Une personne sur 700 est sourde avant l'ge adulte.
v227% des adultes prsentent une surdit plus ou moins importante dont 2/3 des
plus de 65 ans.

C'est donc une pathologie extrmement frquente.

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8) Signes dappel chez lenfant

C'est souvent les parents qui font le diagnostic.

v23Absence de ractions aux bruits et la voix
v24Perte progressive du babil aprs 6 mois. Le fait que le bb cesse de se
stimuler avec le son de sa propre voix est trs inquitant. On doit penser que s'il
n'prouve plus l'intrt de se stimuler c'est parce qu'il ne s'entend plus.
v25Retard d'apparition du langage ou des progrs du langage (signe
incontournable!)
v26Troubles de l'articulation

Lorsqu'on est face tous ces signes, il faut s'inquiter et avoir deux rflexes:
rechercher par l'audiomtrie la prsence effective d'une surdit et estimer sa svrit
(c'est en gnral l'ORL qui s'occupe de ce point). Il faut ensuite distinguer les surdits
de perception qui sont graves, et les surdits de transmission.

9) Consquences dune surdit

La surdit a un impact sur le dveloppement du langage oral et de

l'articulation, les apprentissages et la scolarisation en gnral.
Il faut une prise en charge la plus prcoce possible. Elle consiste en un
dpistage systmatique en maternit (qui est en train d'tre mis en place en France)
qui peuvent tre fait ds la premire semaine de vie.
Si la surdit est curable on va la traiter: on oriente les enfants vers une
rducation du langage cest--dire vers lorthophonie et/ou le langage des signes (si
la surdit est trop importante).
On peut galement utiliser un appareillage damplification ou des implants
cochlaires pour faire une stimulation lectrique de l'oreille interne.

Ces solutions ne permettent pas de gurir la surdit mais permettent d'en

pallier certaines consquences, de rduire le handicap.

Zoom sur limplant cochlaire:

Un amplificateur est reli a un fil lectrique transducteur lui mme li un
porte lectrodes pos par voie chirurgicale dans le labyrinthe. Ces lectrodes vont
stimuler le limaon.
Ce systme convertit le bruit ambiant en stimulations lectriques que la personne va
devoir apprendre interprter. En effet elle n'entendra pas des bruits normaux; ce
n'est pas l'quivalent de l'amplification d'un appareil d'audition classique.
Cela permet de corriger des surdits trs svres.

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II. Surdit et gntique
A] Gnralits

1) Surdit: pidmiologie et tiologie

v2760 80 % des surdits de lenfant ont une origine gntique et seulement 20

% dentre elles sont des surdits extrinsques dues des causes
environnementales comme le cytomgalovirus (CMV), la Toxoplasmose
(aujourdhui cest assez rare grce au dpistage), lanoxie nonatale (notamment
pour les prmaturs), les ototoxiques, la mningite, la fracture rocher (partie de
loreille interne)...
v2810 % des surdits sont syndromiques cest--dire associes dautres signes
et 90% des surdits sont isoles.

Enfin, il ne faut pas oublier quil existe un certain nombre de surdits dont on
ne trouve pas la cause.

2) Quelques principes gnraux

v29Les surdits dominantes sont habituellement progressives, post-linguales donc

tardives, variables et aggraves par des facteurs exognes (traumatismes
sonores de la vie courante).

v30Les surdits rcessives sont souvent pr linguales. Cest le mode de

transmission majoritaire (85% des surdits de lenfant) mais les autres sont aussi
possibles:
v3110% Dominant Autosomique
v322-4% Rcessif li l X
v331% Transmission Mitochondrial
Rq: ces chiffres sont donns titre indicatif, il nest pas utile de les apprendre.

On note que 90% des surdits de lenfant sont des surdits de transmission.
Il y a au moins 37 gnes et une centaine de locus diffrents dcrits dans les surdits.
Ainsi les tests gntiques sont peu utiliss.

B] Quelques surdits gntiques

v34Surdits non syndromiques

v35Mutations de la connexine 26 / 30
v36Surdit mitochondriale
v37Surdits syndromiques
v38Syndrome de Pendred
v39Syndrome de Jervell
v40Syndrome de Waardenburg
v41Syndrome de Usher
v421) Surdits non syndromiques

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a) Mutations de la connexine 26/30

Le gne GJB2 est sur le chromosome 13 code pour la connexine 26 qui

compose les jonctions gap. La connexine 26 est exprime dans la majorit des
structures de loreille interne. Ces jonctions sont ici des canaux potassiques. Ils ont
donc pour rle de maintenir le liquide qui circule dans loreille interne riche en K+ (qui
sert dans la gnration de potentiels lectriques). On comprend que si ce gne est
mut, lhomostasie du K+ sera altre et loreille interne ne fonctionnera pas
correctement. On a donc une surdit purement fonctionnelle, lectrique, sans aucune
anomalie anatomique (donc indcelable au scanner).

On connait une centaines de mutations diffrentes de GJB2.

Ce gne est spcial car il donne des surdits qui se transmettent sur des
modes diffrents:
v43Surdit rcessive dont 50% sont profondes, 25% sont svres et 25% sont
modres. Ainsi dans une mme fratrie les enfants peuvent tre atteints avec des
svrits diffrentes. Latteinte est uniforme pour toutes les frquences. Il ny a
pas de malformation de loreille, ni datteinte vestibulaire mais quelques mutations
ont un phnotype diffrent.
v44Surdit dominante (mutations spcifiques)
v45Surdit dominante + anomalie cutane (ichtyose)

Le gne GJB2 est mut dans environ 10% de toutes les surdits de lenfant et
dans plus de 50 % des surdits rcessives non syndromiques. On peut supposer quil
y a ou quil y a eu un avantage slectif des htrozygotes vu limportance de ces
chiffres. La frquence des htrozygotes est diffrente selon les rgions du monde:
v462-3% des Caucasiens
v474-5% des Juifs Ashkenazi
v481% des Japonais
Cette diffrence touche aussi les mutations. En effets il existe des mutations
prfrentielles: 35delG, 167delT (Ashkenazi), 235delC (Asiatiques)...

Remarque:
Il existe aussi le gne GJB6 qui code pour la connexine 30 et qui est situ prs
de GJB2. La mutation principale de GJB6 est une dltion. A l tat htrozygote, elle
provoque une surdit.
Certains patients sourds sont htrozygotes pour les 2 gnes, cest--dire quils ont
une mutation sur un de leurs deux gnes GJB2 et une mutation sur un de leurs deux
gnes GJB6. Cest ce que lon appelle un dignisme.

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Lorsquon recherche une mutation de la connexine 26 chez un enfant on peut obtenir
plusieurs rsultats:
v49On trouve 2 mutations: on a donc le diagnostique.
v50On trouve une seule mutation: il peut sagir dune maladie dominante
(cependant les parents ntant pas atteints, elle a forcment une expressivit
variable). Il y a peut tre une autre mutation prsente ailleurs sur le gne ou bien
une double htrozygotie (comme pour le gne de la connexine 30). Enfin, cela
peut tre du au hasard: la surdit est due un autre gne, cependant cet enfant
porte une mutation sur GJB2 qui nest pas la cause de sa surdit.

b) Surdit et mitochondries

La cochle est un organe extrmement nergisant donc les mitochondries y

ont un rle important. On rappelle que la transmission ne se fait que par la mre.

Il existe deux prsentations cliniques:

v51Les maladies mitochondriales multi systmiques:

Ce sont des maladies pdiatriques graves (parfois de l'adulte) qui se
traduisent par une dfaillance progressive de tous les organes qui ont de grands
besoins en nergie: cerveau, muscle, foie, reins, organes des sens comme la rtine
ou l'organe de Corti (=organe de l'audition). Elles provoquent une encphalopathie,
une pilepsie, une faiblesse musculaire, une rtinopathie pigmentaire et une surdit
qui peut tre le signe prcoce de la maladie.
Il n'y a pas une mutation spcifique de cette maladie mais plusieurs mutations
possibles du gnome mitochondrial (mutations des gnes de tRNA).
(ces infos ne sont pas retenir)

v52Surdit isole:
Elle est provoque par certaines mutations ponctuelles spciales (mutation
spcifique du gne 12S rRNA (1555A>G), mutations des tRNA (Ser) et tRNA (Leu)).
Ces mutations ne vont engendrer la surdit que si elles entrent en contact avec des
aminoglycosides contenu par exemple dans les antibiotiques comme la gentamicine
ou la streptomycine.
C'est un bon exemple de maladie gntique qui ne se rveille que par le contact avec
un agent extrieur. Il y a interaction gne-environnement.
(important comprendre)
On peut noter que cette surdit est parfois associe un diabte et/ou une
rtinite pigmentaire.

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2) Surdits syndromiques (associes d'autres anomalies)

Elles reprsentent 10% des surdits de lenfant.

a) Syndrome de Usher

C'est l'association d'une surdit congnitale et d'une ccit. Ce syndrome

correspond 50% des sourds-aveugles.
La surdit est habituellement profonde donc les appareillages sont peu
efficaces part l'implant cochlaire. On enseigne ces enfants le langage des signes
lorsqu'ils ne sont pas encore aveugles, puis le Braille.
La ccit est due une rtinite pigmentaire c'est--dire une dgnrescence
progressive des btonnets de la rtine. Ils sont en priphrie donc on a un
rtrcissement du champ visuel. Les couleurs sont modifies.
Ces enfants ont une intelligence parfaitement normale. La prise en charge
psychologique est trs importante.
(pour info: l'incidence est de 1 3 pour 50 000 naissances soit 3 5% des enfants sourds)

Il existe trois formes cliniques:

v53Type 1: trs svre
C'est le plus frquent.
On a une atteinte vestibulaire et cochlaire congnitale (atteinte complte de toutes
les cellules sensorielles de la cochle) donnant une surdit et des troubles de
l'quilibre qui provoquent le retard de la tenue de la tte et de la marche.
La rtinite apparat avant 10 ans que l'on peut dpister par un lectrortinogramme.
Il y a au moins 10 gnes diffrents impliqus donc le DPN n'est pas toujours possible:
on ne peut pas tester tous les gnes.

v54Type 2: svre
On a une atteinte cochlaire congnitale et une rtinite avant 20 ans.
Il existe au moins 3 gnes diffrents.

v55Type 3: progressif
La surdit est progressive.

b) Syndrome de Pendred

Il reprsente 10 20% des surdits congnitales autosomiques rcessives. Au

scanner on peut voir que l'oreille interne n'est pas compltement bien forme
(souvent, malformation du labyrinthe). Il n'est du qu' un seul gne (PDS (ou
SLC26A4) en 7q31). Les personnes atteintes prsentent en plus de la surdit un
goitre et parfois une hypothyrodie (gnralement tardive).

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c) Syndrome de Jervell

Il est plus rare: 1% des surdits congnitales autosomiques rcessives. A

l'ECG on voit un allongement de QT (permet un dpistage familial). Il y a un risque de
tachycardie, de syncopes, de mort subite. Cette pathologie est intressante car
quand elle est diagnostique, elle permet de prvenir des complication bien plus
graves que la surdit. Le traitement principal est la pose d'un pacemaker.

d) Syndrome de Waardenburg

Il est du a une anomalie de migration des cellules des crtes neurales. Son incidence
est d'environ 1/40 000.
Il existe plusieurs formes cliniques:
v56Type I
v57iris bleus ou htrochromiques
v58cart anormal entre les yeux
v59mche de cheveux blancs (souvent sur la ligne mdiane)
Gne: PAX3

v60Type II
C'est le type I sans l'cart entre les yeux.
Gne MITF

v61Type III
C'est le type I avec une malformation des membres. On s'est rendu compte qu'il
correspond en fait au type I l'tat homozygote.

v62Type IV
C'est le type II avec une absence de plexus entriques qui provoque une obstruction
intestinale. Ils peut tre provoqu par 3 gnes diffrents avec des transmission
diffrentes: SOX10 (AD), EDN3 (AR), EDNRB (AR).

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3) Intrt du diagnostic molculaire

L'identification tiologique permet de surveiller certaines complications gne-

spcifiques comme l'hypothyrodie et le goitre du syndrome de Pendred ou les
troubles du rythme cardiaque du syndrome de Jervell.
Au niveau du conseil gntique, le diagnostique molculaire permet de
prciser le risque de rcidive, avec deux situations diffrentes selon que les parents
sont sourds ou non.
On peut faire du dpistage familial et prvenir les complications des sujets
htrozygotes risque (syndrome de Jervell).
La question qu'on peut se poser en vue du DPN est: "est ce que la surdit est
une maladie d'une particulire gravit?". C'est un problme thique non rsolu.
Actuellement, on rpond plus volontiers "non" pour une surdit isole et on ne
propose pas de DPN.

Conclusion: bilan pdiatrique dune surdit

Les objectifs sont d'valuer la surdit, de rechercher un syndrome, de

connatre le mode de transmission. A l'interrogatoire et l'examen clinique, on fait un
bilan ORL, pdiatrique et ophtalmologique. On fait des tests d'audiomtrie aux
parents et la fratrie.
Examens complmentaires: bandelette urinaire, ECG si sourd svre/profond
congnital, imagerie des rochers... On peut proposer une consultation de gntique si
la surdit est isole (Cx26, Cx30, PDS) ou selon l'orientation clinique et les
possibilits.

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