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ACTUALIZACIN

PUNTOS CLAVE

Sndrome Concepto. El sndrome metablico consiste en la


asociacin de una serie de factores de riesgo
metablico cardiovascular que tienen como base
etiopatognica comn la insulinorresistencia (IR),
siendo sus componentes: la hiperinsulinemia,
M.C. Garca Calzadoa y J. Milln Nez-Cortsb intolerancia a los hidratos de carbono, diabetes
a
Hospital Universitario de Puerto Real. Facultad de Medicina de Cdiz. mellitus tipo 2, hipertensin arterial,
b
Facultad de Medicina de la Universidad Complutense. Hospital General hipertrigliceridemia, disminucin de c-HDL,
Universitario Gregorio Maran. Madrid. obesidad central, microalbuminuria y alteraciones
de la coagulacin y de la fibrinlisis. Su
importancia radica en ser, probablemente, el
principal factor de riesgo de morbimortalidad por
enfermedad cardiovascular.

Etiopatogenia. La base etiopatognica comn es


Introduccin la IR, que consiste en la prdida de respuesta de
los tejidos a la accin de la insulina, lo que
provoca las alteraciones metablicas y
Reaven, en 19881, describi una entidad patolgica que en-
hemodinmicas propias de dicho sndrome.
globaba una serie de anomalas metablicas con una misma
base etiopatognica comn, la insulinorresistencia (IR) y la Tcnicas diagnsticas. El mtodo ms sencillo y
denomin sndrome X. La principal alteracin, en dicha en- til para evaluar la IR es el ndice HOMA, un
tidad patolgica, era la IR, mientras que el resto de las alte- modelo matemtico, cuya frmula es: (Insulinemia
raciones metablicas, presentes en dicho sndrome, podan en ayunas x glucemia en ayunas)/22,5. Se
ser consideradas secundarias a la alteracin principal. Por considera patolgico un ndice > 3,8.
tanto, el llamado sndrome X poda decirse que no constitua
especficamente ninguna enfermedad, sino un conjunto de Tratamiento. Va dirigido a reducir el peso
alteraciones que determinaban un sndrome plurimetabli- mediante cambios de estilo de vida, con
co. Los componentes de este sndrome seran: la IR, la into- instauracin de una dieta hipocalrica y la
lerancia a la glucosa, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la hi- prctica de ejercicio fsico de forma regular, y a
perinsulinemia, la hipertensin arterial (HTA), el aumento normalizar los niveles de glucosa, lpidos y tensin
de las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) y los tri- arterial, utilizando, si fuera necesario, una
glicridos, y la reduccin de los niveles plasmticos de las li- medicacin que aumente la sensibilidad de los
poprotenas de alta densidad (c-HDL), a los que habra que tejidos a la accin de la insulina.
aadir, segn algunos autores, otros nuevos componentes,
como la obesidad central2, el aumento del factor inhibidor
del activador del plasmingeno-I (PAI-1)3, la hiperuricemia,
el sedentarismo, la edad4 y la microalbuminuria (MA)5 (ta-
bla 1). No obstante, dichas teoras han sido objeto de discu-
sin, en funcin principalmente de dos cuestiones: si el sn-
drome X, actualmente llamado Sensibilidad y resistencia a la accin
TABLA 1 sndrome metablico (SM) o sn-
Factores de riesgo drome de resistencia a la insulina
de la insulina
cardiovascular asociados a
sndrome metablico (SRI), constituye una entidad ni-
ca o se debe a una mera asociacin La accin ms importante de la insulina es la de regular la
Intolerancia a carbohidratos o casual de diversas alteraciones homeostasis de la glucosa, ejerciendo sus efectos predomi-
diabetes tipo 2
Dislipidemia
metablicas y, en su caso, si los nantemente sobre tres tejidos: el heptico, el muscular y el
Hipertensin arterial
mecanismos que intervienen en la adiposo. Esta accin se inicia tras la interaccin de la insuli-
Obesidad abdominal base etiopatognica (la IR y/o la na con un receptor especfico, de naturaleza proteica, locali-
Hiperuricemia o gota hiperinsulinemia) son los mismos zado en la superficie de las clulas diana. En el hgado, la
Hipercoagulabilidad y/o para todas las alteraciones meta- insulina suprime la produccin heptica de glucosa, por in-
hipofibrinlisis blicas descritas por Reaven en hibicin de la neoglucognesis y la glucogenlisis, aumenta
Microalbuminuria dicho sndrome6. la captacin de glucosa y la glucognesis. En el msculo y en

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SNDROME METABLICO

el tejido adiposo, estimula la captacin, almacenamiento y tos de vida que implican sedentaris- TABLA 2
utilizacin de la glucosa, efecto ste que realiza sobre todo a mo, tabaquismo, transgresiones Evolucin del sndrome
metablico a la diabetes
M
nivel del msculo esqueltico. dietticas, etc. as como la edad mellitus 3
La resistencia hormonal la defini Kahn en 1978 como pueden favorecer, por s mismos, la T
la situacin que se produce cuando ante una concentracin aparicin de IR, tanto en personas Factores predictores
de hormona normal se obtiene una respuesta biolgica me- predispuestas genticamente (fac- Resistencia a la insulina
c
nor que la deseada. Por tanto, la IR la podramos definir tores hereditarios), como en sujetos Insulinemia

como una menor respuesta de los tejidos a la accin de la in- 2


sanos . Existen adems, estados fi- Edad

sulina, que se manifiesta por una disminucin de la capaci- siolgicos, sndromes genticos y ndice cintura/cadera

dad de captacin de glucosa por las clulas diana de los teji- enfermedades adquiridas que se ndice de masa corporal M
Perfl lipdico
dos perifricos7. Ello determina, adems, un aumento de la asocian a IR ms o menos intensa. 5
Hipertensin arterial
produccin heptica de glucosa, lo que provoca, a su vez, un Si bien de lo anteriormente
El 10%-15% de los pacientes con
aumento de la glucemia que se acompaa de niveles norma- expuesto se desprende que la IR sndrome metablico desarrollan
les o elevados de insulinemia producidos como respuesta es un importante factor de riesgo diabetes mellitus en un perodo de
tiempo entre 5 y 10 aos.
compensadora de la clula beta frente a dicha resistencia. La para el desarrollo de la DM 2, no
hiperinsulinemia secundaria, que se ha descrito anterior- obstante, no todas las personas B
mente, tiene como fin estimular el transporte de glucosa en con IR desarrollan una diabetes (tabla 2). Por tanto, parece
el msculo y en los adipocitos, e inhibir la produccin he- que otros factores podran estar implicados en el desarrollo
ptica de glucosa, manteniendo as los niveles glucmicos
dentro de lmites aceptables e impidiendo el desarrollo de la
de dicha enfermedad, lo que nos obliga a examinar, en pri-
mer lugar, por su importancia, y antes de comenzar a descri-

DM. Cuando disminuya la secrecin aumentada (compen- bir los posibles mecanismos implicados en la IR, cmo actua
sadora) de insulina, por fatiga o agotamiento de las clulas fisiolgicamente la insulina a nivel de las clulas diana.
beta, aparecer la hiperglucemia y se desarrollar posterior- El receptor de la insulina es una glucoprotena formada
mente una DM 2. Si las clulas beta mantienen la hiperin- por dos subunidades alfa idnticas, enteramente extracelula-
sulinemia compensadora de la IR, no se producir la hiper- res, y provistas de lugares de unin para la insulina, y dos su-
glucemia, y por tanto estaramos en presencia de una bunidades beta, con una porcin extracelular y otra intracelu-
1
tolerancia normal o de una mera intolerancia a la glucosa. lar que contiene tirosinoinasa. Ambas unidades derivan de un
Los principales lugares donde se produce la IR son el te- prorreceptor codificado por un gen, localizado en el brazo
jido muscular y el heptico. Asimismo, es conocido que el corto del cromosoma 19. Cuando la insulina se une a la par-
80% de toda la captacin perifrica de la glucosa mediada te extracelular del receptor, es decir, a la subunidad alfa, sta
por insulina en el organismo se lleva a cabo a nivel del activa la autofosforilizacin de los residuos tirosinocinasa, en
msculo esqueltico. Por tanto, se puede concluir que la re- la subunidad beta del receptor, y conduce a la fosforilizacin
sistencia de los tejidos a la accin de la insulina se realiza so- en cascada. Ante el estmulo provocado por la insulina, los
bre todo a nivel muscular. No obstante, el hgado desempe- transportadores de glucosa (GLUT) son transferidos a la su-
a tambin un importante papel en la IR, ya que se ha perficie de la clula, con el fin de facilitar la entrada de glu-
demostrado que, en personas con IR, la produccin heptica cosa9. Dentro de la clula, la glucosa se fosforiliza a glucosa-
1

de glucosa en ayunas no se reduce cuando existe hipergluce- 6-fosfato, gracias a las enzimas hexocinasa y glucocinasa. A
mia, siendo, por tanto, el hgado el principal lugar de resis- continuacin la glucosa-6-fosfato puede seguir 4 caminos:
tencia a la insulina en situacin basal, mientras que el ms- 1. O bien utiliza la va oxidativa, derivando hacia la glu-

culo lo es en los estados postabsortivos8. clisis anaerobia, aumentando las enzimas fosfofructocinasa
Existen dificultades para establecer parmetros generales (enzima clave de la gluclisis) y piruvatocinasa.

en relacin con la sensibilidad y resistencia a la accin de la 2. O sigue la va de las pentosas.
insulina. As, dicha sensibilidad vara de unas personas a otras 3. O bien utiliza la va no oxidativa del metabolismo de la W
de forma considerable, plantendose problemas no slo para glucosa y se transforma en glucgeno, por medio de la glu-
encontrar el lmite entre IR y sensibilidad normal, sino tam- cogenosintetasa. W
bin para cuantificarlas. Los mecanismos que provocan esta 4. Asimismo, en ciertos tejidos (hgado y rin), la glu-
situacin probablemente no son nicos, sino mltiples y va- cosa-6-fosfato puede de nuevo transformarse en glucosa.
riados, por tanto podra decirse que la IR es un problema A nivel heptico, la insulina inhibe la glucogenlisis y la
multifactorial en el que intervienen tanto factores genticos neoglucognesis, aumenta la glucognesis y estimula la sn-
como adquiridos, que podran estar tambin implicados en la tesis de cidos grasos libres (AGL) y su transformacin pos-
mayor o menor sensibilidad de los tejidos a la accin de la in- terior en triglicridos.
sulina. En cuanto a los primeros (genticos), se ha demostra-
do que los familiares sanos de pacientes con DM 2, que tie-
nen IR con normoglucemia, tienen una mayor tendencia a
padecer a la larga una DM 2. Asimismo, existen ciertos gru-
Mecanismos implicados
pos tnicos, con mayor tendencia a la DM 2, que presentan en la insulinorresistencia
una mayor IR como los indios Pimas americanos, los Nau-
ruans de micronesia y los Mejicanos americanos. En relacin La resistencia a la accin de la insulina, desde el punto de vis-
con los factores adquiridos, tambin es conocido que, hbi- ta fisiopatolgico, puede ocurrir en cualquiera de los distin-

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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (IV)

tos momentos que comprenden desde su sntesis y secrecin 4. Alteracin de la sensibilidad de los tejidos a la accin
hasta su accin a nivel de las clulas diana. En cada uno de de la insulina.
estos pasos se pueden producir distintos tipos de alteracio-
nes: Defectos moleculares a nivel de la clula beta, responsables
de alteraciones en la secrecin de insulina
Se han detectados en diabticos tipo 2, los siguientes defec-
Alteraciones a nivel de la clula beta tos:
pancretica 1. Disminucin del transportador de glucosa GLUT-2 a
nivel de la clula beta. Esta protena es clave para que la c-
Estas pueden consistir en3: lula beta responda al estmulo de la glucosa, aumentando la
1. Disminucin de la cantidad de clulas beta de los islo- secrecin de insulina. Su disminucin, detectada en una fa-
tes de Langerhans. milia de diabticos tipo 2, produce una alteracin en dicha
2. Alteraciones de su morfologa: depsitos de sustancia secrecin.
amiloide. La amilina es un polipptido presente en los gr- 2. Mutaciones del gen de la glucocinasa (localizado en el
nulos de insulina, segregado junto con la insulina en res- cromosoma 7p). La glucocinasa es una enzima importante
puesta al estmulo de la glucosa, no estando an aclarada su para la secrecin de insulina por la clula beta, en respuesta
funcion. En pacientes con DM 2 de larga evolucin existe un al estmulo de la glucosa. Esta enzima cataliza el paso de glu-
aumento de los depsitos de este material en los islotes de cosa a glucosa-6-fosfato, y su actividad es imprescindi-
Langerhans. No est an establecido si estos depsitos alte- ble para la metabolizacin de la glucosa, hecho fundamental
ran o no la funcin de la clula beta, ni si son causa o efecto para mantener la secrecin de insulina por la clula beta.
de la hiperglucemia. Este tipo de defectos han sido detectados en DM 2, menores
3. Alteraciones de la funcin de la clula beta que modi- de 25 aos, tipo MODY, y provocan una disminucin de la
fican la secrecin de insulina (se describen ms adelante). actividad de dicha enzima, lo que determina una menor sen-
sibilidad de la clula beta a la accin de la insulina.
3. Aumento de la actividad de la glucosa-6-fosfatasa. Esto
Alteraciones de la sntesis de insulina que dan determina un aumento de la gluclisis y por tanto una dis-
lugar a insulinas anormales desde el punto minucin de la secrecin de insulina.
de vista biolgico 4. Disminucin de la enzima mitocondrial flavina-adeni-
na-dinucletido (FAD)-glicerofosfato-deshidrogenasa, o lan-
zadera de la deshidrogenasa del glicerofosfato, enzima que
No han sido descritas como causa habitual de la DM 2 aun-
tiene un papel bsico en la funcin mitocondrial de la clula
que podran ser responsables de algn subtipo. stas pueden
beta, para la secrecin de insulina.
ser debidas a3:
1. Mutacin del gen estructural de la insulina, dando lu-
gar a una insulina con actividad biolgica defectuosa. Aumento de los antagonistas a la accin
2.Transformacin incompleta de proinsulina en insulina,
lo que provoca un aumento de los niveles circulantes de
perifrica de la insulina
proinsulina o de sus formas intermedias, biolgicamente me-
Esto puede consistir en: la presencia de anticuerpos antiin-
nos activas que la insulina e incapaces de ejercer el papel bio-
sulina, aumento de las hormonas de la contrarregulacin
lgico de sta.
(cortisol, hormona de crecimiento [GH], glucagn y cateco-
laminas), incremento de las hormonas tiroideas, prolactina
(PRL) y andrgenos.
Alteraciones de la secrecin de insulina

El principal estmulo para la secrecin de insulina por la c- Alteraciones a nivel prerreceptor


lula beta es la glucemia. La respuesta secretora a este est-
mulo est alterada en pacientes con DM 2 por3: stas pueden consistir en10:
1. Alteraciones en el transporte de insulina a travs de la
Hiperglucemia crnica barrera capilar. Las clulas endoteliales tienen receptores
sta produce: para la insulina que la captan y, a travs de sus transportado-
1. Efectos txicos sobre la clula beta, que pueden origi- res, es llevada al espacio intersticial. Las alteraciones a nivel
nar una expresin defectuosa del gen de la insulina y empeo- de esta barrera capilar podran causar IR.
ramiento de la hiperglucemia (glucotoxicidad). 2. Alteraciones en la red de capilares cerrados del ms-
2. Disminucin de la secrecin de insulina. Fundamen- culo esqueltico. El efecto de la insulina sobre el msculo es-
talmente se produce la disminucin en la primera fase de la queltico es el de aumentar el flujo sanguneo dilatando los
secrecin, habindose encontrado, no obstante, tambin, al- capilares que estaban previamente cerrados, aumentando, de
teraciones en la secrecin pulstil de la misma. esta manera, el nmero de receptores expuestos a la accin
3. Aumento de los depsitos de glucgeno en la clula de la insulina en los miocitos, lo que favorece la captacin de
beta. glucosa. Las alteraciones en la red de capilares provocaran

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SNDROME METABLICO

una disminucin de la captacin de glucosa por el msculo, Consecuencias patognicas


y con ello una IR.
3. Disminucin de la vasodilatacin muscular fisiolgica
de la insulinorresistencia. Asociacin
postprandial. El aumento postprandial de la insulinemia pro- con factores de riesgo vascular
duce vasodilatacin muscular, lo que incrementa la captacin
de glucosa a dicho nivel. La alteracin descrita consiste en Diabetes e insulinorresistencia
una disminucin de la vasodilatacin muscular postprandial,
lo que produce una menor captacin de glucosa (de hasta un Numerosos estudios epidemilogicos ponen de manifiesto
40% menos) y un aumento de la resistencia vascular perif- que tanto la DM 1 como los estados de intolerancia a la glu-
rica. cosa se asocian con frecuencia a otros factores de riesgo de
enfermedad cardiovascular como HTA, la obesidad central y
la hiperlipidemia (tabla 3).
Alteraciones a nivel del receptor en las clulas La anomala bsica de la DM 2 es la IR. Segn demues-
diana tran diferentes estudios recientes, la IR es una alteracin
muy precoz de la diabetes, que aparece muchos aos antes
Son debidas a10: de que aparezca la hiperglucemia, como lo demuestra la pre-
1. Disminucin del nmero de receptores y/o de su afi- sencia de IR en familiares no diabticos, de DM 28. La
nidad. Si bien resulta evidente su influencia en la IR, en la ac- presencia de hiperinsulinemia compensadora a la IR predis-
tualidad se piensa que estas causas no son suficientes para ex- pone al desarrollo de cierto grado de intolerancia a la gluco-
plicar totalmente la disminucin de la captacin de la glucosa sa, aumento de los triglicridos, disminucin del c-HDL,
por las clulas diana. aumento de la presin arterial, hiperuricemia, obesidad, mi-
2. Mutaciones en el gen del receptor de la insulina: exis- croalbuminuria, elevacin del c-LDL pequeas y densas, y
ten ms de 30 mutaciones conocidas en el gen del receptor aumento del factor PAI-1, alteraciones todas ellas compren-
de la insulina, que se asocian a sndromes de IR grave, con didas en el SM, y que aumentan el riesgo de enfermedad
escasa repercusin en el desarrollo de la DM 2 clsica y que cardiovascular4.
pueden causar11,12: a) disminucin o ausencia de la sntesis de Se ha encontrado en pacientes con DM 2 una disminu-
las subunidades alfa o beta del receptor; b) alteraciones en el cin de la concentracin intracelular de la glucosa a nivel
transporte del receptor hacia la superficie de la clula; c) al- muscular, que podra ser debida a una disminucin del trans-
teraciones en el acoplamiento binding del receptor con la in- porte transmembrana de la misma. Asimismo, la utilizacin
sulina; d) defecto en la internalizacin del complejo recep- de la glucosa por el msculo tambin est alterada, sobre
tor- insulina, y e) alteraciones en el reciclaje del receptor de todo a nivel del metabolismo no oxidativo y particularmente
los endosomas a la membrana. de la sntesis de glucgeno, que est disminuida en un 60%
3. Anticuerpos contra el receptor de la insulina. Son una por disminucin de la actividad de la enzima glucgeno-sin-
causa poco frecuente de diabetes, que ocasionan una diabe- tetasa, lo que puede explicar la menor captacin de glucosa
tes muy grave y de difcil tratamiento, asocindose a otros por los tejidos.
problemas autoinmunes12. Est demostrado que un significativo nmero de sujetos,
con una tolerancia normal a la glucosa, tienen IR, y que para
mantener los niveles glucmicos dentro de un rango de nor-
Alteraciones a nivel post-receptor malidad, es necesario que se produzca un estado crnico de
hiperinsulinemia. Este estado de transicin entre la toleran-
Puede producirse por10: cia normal a la glucosa con IR y el desarrollo de la DM 2
1. Disminucin en la actividad de la tirosinocinasa del re- puede durar muchos aos. Durante este tiempo se puede de-
ceptor (PC-1). tectar una disminucin de la primera fase de secrecin de in-
2. Disminucin en la autofosforilizacin del receptor. sulina, siendo la respuesta tras la
3. Mutaciones del gen del primer sustrato del receptor de sobrecarga oral normal o elevada,
TABLA 3
la insulina (IRS-1). Las mutaciones de esta protena pueden pero, en todo caso, con un cierto Diabetes y arteriosclerosis
producir IR. retraso en la secrecin en compa-
4. Mutaciones del gen GLUT-4. Producen una reduc- racin con sujetos sanos no insuli- Dislipidemia:
hipertrigliceridemia, hipoHDL
cin de la actividad de los transportadores transmembrana norresistentes. Cuando la hipe-
Hipertensin arterial
de glucosa GLUT- 4 en el tejido adiposo y muscular, lo que rinsulinemia compensadora es Oxidacin de lipoprotenas
disminuye la captacin de glucosa. insuficiente, aparecer una hiper- LDL pequeas y densas
5. Disminucin de la sntesis de protenas. glucemia leve, que aumentar la hi- Disfuncin endotelial
6. Alteracin de los sistemas enzimticos de la utilizacin perinsulinemia, en un intento por Resistencia a la insulina
de la glucosa: disminucin de la actividad de las enzimas pi- compensar la hiperglucemia. Esto Hiperinsulinemia
ruvato-deshidrogenasa en los adipocitos y de la glucogeno- aumentar an ms la IR y provo- Obesidad
sintetasa, enzima que interviene en la sntesis y almacena- car una intolerancia a la glucosa. Hipofibrinlisis
miento de glucgeno intracelular en el tejido muscular, Por tanto, durante este tiempo, la HDL: lipoprotenas de alta
densidad; LDL: lipoprotenas de
siendo la actividad de la fosfofructocinasa, enzima clave de la euglucemia es mantenida gracias baja densidad.
va glucoltica, normal. a la hipersecrecin compensado-

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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (IV)

ra de insulina, que llevan a cabo las clulas beta del pn- de tiempo se transforman en intolerantes a la glucosa o en
creas. Cuando stas se agotan, se produce hiperglucemia, pri- DM 2, y en aquellos otros con intolerancia a la glucosa ya es-
mero postprandial y luego en ayunas, dando lugar posterior- tablecida (IGT) la progresin hacia la DM 2 estuvo asociada
mente a las manifestaciones clnicas de la DM 2. La fatiga de con una reduccin de la respuesta insulnica a la sobrecarga
la clula beta, por tanto, determina la disminucin de la se- de glucosa14. Por tanto, es difcil determinar cul es el defec-
crecin aumentada de insulina, que comienza poco antes de to inicial en la evolucin de la DM. Anormalidades en la se-
que aparezca clinicamente la hiperglucemia. No obstante, no crecin de insulina pueden conducir al desarrollo de IR, pero
todos los pacientes con DM 2 tienen IR, ni todas las personas tambin se puede hipotetizar que el defecto primario est en
con IR terminan desarrollando una DM 2. Slo aquellas que una alteracin en el mecanismo de accin de la insulina y
tienen una historia familiar de diabetes, una IR marcada o que, secundariamente, ste induzca el fallo de la clula beta.
cierta tendencia al agotamiento de la clula beta terminarn
teniendo una diabetes. No obstante, la gran mayora de los
pacientes con DM 2 tienen, en mayor o menor grado, una Obesidad e insulinorresistencia
IR13.
Los pacientes con DM 1 tambin presentan cierto grado La obesidad la podramos definir como un sndrome carac-
de IR, pero de menor magnitud y secundario a la hiperglu- terizado por un aumento del ndice de masa corporal (IMC)
cemia. La hiperglucemia crnica produce por un lado un au- superior a 30 kg/m2. Es un importante factor de riesgo de
mento de la IR (por alteraciones a nivel del receptor y pos- enfermedad cardiovascular cuando se asocia a otras altera-
treceptor de las clulas diana de los tejidos muscular y ciones metablicas, como hiperlipidemia, HTA y DM, no
adiposo), que disminuye la respuesta de los tejidos a la accin estando an suficientemente aclarado si es un factor de ries-
de la insulina, y por otro lado ocasiona una alteracin de la go independiente o favorecedor de la aparicin de los otros
funcin de la clula beta, reduciendo la secrecin de insuli- factores. Entre el 50%-60% de los pacientes obesos presen-
na. Ambos efectos provocan una disminucin de la captacin tan una intolerancia a la glucosa, y ms del 80% de los pa-
celular de glucosa, un aumento exagerado de su produccin cientes con DM 2 son obesos. Por tanto, las relaciones que
heptica, durante el ayuno, y una supresin incompleta du- se establecen entre obesidad y diabetes son muy estrechas.
rante el perodo postprandial, por incremento de la neoglu- Es bien conocido desde hace tiempo que la obesidad se
cognesis, al aumentar el aporte de precursores (alanina, asocia a IR e hiperinsulinismo. Cuando el paciente obeso so-
glicerol, etc.), lo que eleva an ms la hiperglucemia. La nor- brepasa el 30%-40% de su peso ideal, la sensibilidad a la in-
malizacin de la glucemia, bien sea con dieta, hipogluce- sulina est disminuida en un 40%, por lo que se pens que al
miantes orales o insulina, mejora la captacin de glucosa por asociarse con tanta frecuencia la DM 2 con la obesidad, la
los tejidos perifricos y disminuye la IR, probablemente se- causa inicial de la IR en la diabetes era la obesidad15. Hoy sa-
cundaria a la mejora del metabolismo de los hidratos de car- bemos que la IR precede a la obesidad en muchos casos, y
bono. El mecanismo por el que la hiperglucemia disminuye que hay diabticos no obesos con IR que presentan el mismo
la captacin de glucosa por los tejidos no se conoce. perfil metablico y de riesgo cardiovascular que los diabti-
Existe un grupo de pacientes diabticos en los que el de- cos obesos. Estos ltimos son los descritos por Reaven den-
fecto primario parece estar en la disminucin de la secrecin tro del sndrome X16.
de insulina por la clula beta, entre los que se encuentran los Diferentes estudios prospectivos establecen qu pacien-
DM tipo MODY, que tienen un dficit congnito de gluco- tes con obesidad central tienen una mayor incidencia de
cinasa. Por tanto, adems del importante papel que en la g- DM 2, HTA, incremento de las VLDL y c-LDL y disminu-
nesis y evolucin de la DM 2 tiene la IR, algunos descubri- cin de las c-HDL, factores todos ellos que incrementan el
mientos sugieren que la disfuncin de la clula beta podra riesgo de enfermedad cardiovascular17. Parece que la distri-
tambin estar implicada, como primera alteracin, en la pa- bucin de la grasa corporal desempea un importante papel
togenia de dicha enfermedad. Estudios epidemiolgicos y en el desarrollo de la IR. As, su localizacin preferente en
clnicos parecen sugerir que en la gnesis de la diabetes, la al- unas determinadas regiones del cuerpo tiene efectos ms ne-
teracin primaria vara de unas poblaciones a otras. En la po- gativos que en otras. En no obesos el aumento de grasa a ni-
blacin caucsica predominara, como primera manifesta- vel abdominal o central se asocia con ms frecuencia a IR,
cin metablica, el dficit de insulina, desempeando un mientras que en el obeso se asocia al desarrollo de intoleran-
importante papel la predisposicin gentica (47%-93%) para cia a la glucosa. Esto es debido a que el tejido adiposo intra-
padecer la enfermedad, siendo los factores ambientales poco abdominal se comporta metablicamente de forma diferente
importantes. En cambio, otros estudios transversales y lon- que el resto del tejido adiposo, porque al tener menos recep-
gitudinales llevados a cabo en otros grupos tnicos con una tores insulnicos y ms betaadrenrgicos tiene mayor activi-
alta prevalencia de diabetes, como los indios Pimas, los Me- dad lipoltica, estando el hgado ms expuesto a altas con-
jicanos de Amrica y los Nauruans de Micronesia, indican centraciones de AGL. Estos AGL se vierten directamente a
que la IR puede preceder o ser cuantitativamente ms im- la circulacin portal, y producen una disminucin de la sen-
portante que la insulinodeficiencia en la alteracin inicial de sibilidad heptica a la accin de la insulina, un aumento de la
la DM 2. Asimismo, en estudios realizados sobre estas po- produccin heptica de glucosa y una disminucin del acla-
blaciones, se ha demostrado que los sujetos con tolerancia ramiento de insulina, favoreciendo, por tanto, la hiperinsuli-
normal a la glucosa, que presentan altos niveles de insuli- nemia. Durante mucho tiempo se pens que la IR de las per-
nemia tras la sobrecarga de glucosa, en un corto perodo sonas obesas radicaba exclusivamente en las clulas adiposas

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SNDROME METABLICO

aumentadas de tamao y con receptores insulnicos disminui- TABLA 4


Marcadores de obesidad visceral
dos en nmero y afinidad (por la obesidad), pero posterior-
mente se ha visto que las clulas del msculo esqueltico y del Antropomtricos Biolgicos Estado Estado
hgado de los pacientes obesos presentaban la misma resisten- proinflamatorio protrombtico

cia a la accin de la insulina, y que sta estaba presente antes ndice de masa corporal Aumento NEFA IL-6 PAF
(IMC) PCR F4p
de que apareciera la hiperglucemia10. Al principio la IR es ndice cintura/cadera Aumento leptina TNF- bTG
compensada con una secrecin aumentada de insulina, pero (C/C) PPAR- Fibringeno
cuando no se puede mantener este incremento en la secrecin Circunferencia cintura Aumento resistina ICAM TF
(CC) VCAM PAI-I
se desarrolla una intolerancia a la glucosa o una DM 2.
ndice cintura/talla (C/T) Descenso adiponectina MCP-1 PG12
No todas las personas que padecen IR llegan a tener obe- NF-B iNOS
sidad o desarrollan una DM 2, pero la obesidad empeora la Aumento citocinas AP-1
IR previamente existente, y sta se mejora con la prdida de
peso. Asimismo, no todos los diabticos son obesos, ni todos
los obesos terminan desarrollando una DM 2, solamente la y paracrino que puede secretar hormonas, citocinas, factores
desarrollarn aquellos que sufriendo previamente una IR de crecimiento y otras sustancias bioactivas que se engloban
tengan un fallo de los mecanismos compensadores por ago- bajo el nombre de adipocitocinas, entre las que se encuen-
tamiento de la clula beta. tran el PAI-1, el TNF-, la leptina, interleucinas y adipo-
Los mecanismos por los que la obesidad puede conducir nectina (tabla 4). Muchos de los trastornos metablicos aso-
a la IR son mltiples y variados, no estando suficientemente ciados con la obesidad y con el SM pueden ser debidos a
aclarados. As, se ha demostrado que los obesos, sean o no alteraciones en la secrecin de estas citocinas producidas por
diabticos, tienen disminuido el nmero y la sensibilidad de los adipocitos. As, recientes estudios ponen de manifiesto
los receptores de insulina (por el efecto down regulation), de- que el incremento del tejido adiposo en los obesos contribu-
bido a la hiperinsulinemia crnica, lo que podra ser la causa ye a aumentar la secrecin de adipocitocinas proinflamato-
de la IR. Asimismo, se ha demostrado una disminucin de la rias, particularmente del TNF- con disminucin de la se-
actividad de la tirosinocinasa del receptor en personas obesas crecin de la adiponectina (citocina que ejerce un efecto
y se ha especulado sobre la posibilidad de que una glucopro- protector frente al desarrollo de arterioesclerosis al dismi-
tena de las clulas plasmticas, que se ha encontrado eleva- nuir la IR). El aumento de la secrecin del TNF- causa IR
da en un grupo reducido de pacientes diabticos, podra in- mediante diferentes mecanismos al provocar defectos en la
hibir la actividad tirosinocinasa del receptor de insulina y ser fosforilizacin del receptor y disminuir el transporte de glu-
la causa de la IR. Tambin se han detectado alteraciones a cosa insulinosensible, estando tambin implicado en la fisio-
nivel postreceptor que podran estar en relacin con el hecho patologa de la HTA y de la dislipidemia asociada a obesi-
de que en la obesidad existe un aumento de los AGL circu- dad e IR19-22.
lantes que compiten con la glucosa, como sustrato energ-
tico, a nivel del tejido muscular y heptico. El msculo, al
consumir AGL, reduce el consumo de glucosa, aumenta el Hipertensin arterial e insulinorresistencia
glucgeno almacenado, inhibe la gluclisis por disminucin
de la actividad de las enzimas glucolticas (hexocinasa, fosfo- La HTA es un importante factor de riesgo de enfermedad
fructocinasa, piruvatocinasa y piruvato deshidrogenasa), lo cardiovascular y su asociacin a otras alteraciones metabli-
que provoca un aumento de la glucosa libre en el tejido cas, como IR, obesidad, hiperlipidemia, etc., propias del SM,
muscular y estimula la neoglucognesis en el hgado. El con- aumenta el riesgo de complicaciones de forma exponencial.
junto de estos procesos provoca un aumento de la glucemia, La etiologa de la HTA asociada a la DM 2 no est an
que estimula la secrecin de insulina an ms, lo que podra aclarada. Parece que est ms relacionada con el sedentaris-
ser la razn de la IR en dichos pacientes y contribuir al de- mo, la obesidad y la edad que con la nefropata diabtica,
sarrollo de la intolerancia a la glucosa. Tratando de explicar como es el caso de la DM 1, siendo por tanto una HTA esen-
las causas de la IR en pacientes obesos, durante muchos aos cial. No obstante, existen datos que sugieren que la hiperin-
se pens que la causa de la IR podra estar en la secrecin por sulinemia derivada de la IR puede estar involucrada en la pa-
parte de los adipocitos de alguna sustancia o factor descono- togenia de dicha HTA. As, se ha podido constatar que la
cido que inhibiera la accin de la insulina. Basndose en esta HTA est presente con frecuencia en el momento del diag-
hiptesis, y en que la expresin del ARN mensajero del fac- nstico de la diabetes, en un 40% aproximadamente de los
tor de necrosis tumoral alfa (TNF-) estaba elevado en el te- pacientes, que existe hiperinsulinemia en etapas precoces de
jido adiposo de los obesos, diferentes estudios sealaban esa la DM 2 y que el hiperinsulinismo y la IR estn asociados a
posible sustancia desconocida al FNT- como a una poten- la HTA, independientemente de la edad y de la presencia o
te citocina con mltiples efectos biolgicos, entre otros, po- no de obesidad. Otros estudios longitudinales llevados a cabo
siblemente sobre la homeostasis de la glucosa, que produci- en hombres en las edades medias de la vida y durante un pe-
ra un bloqueo en la captacin de glucosa estimulada por la rodo de 18 aos encuentran que si bien la intolerancia a la
insulina18. glucosa precede, generalmente, a la aparicin de HTA,
Hoy sabemos que el tejido adiposo no slo secreta AGL, cuando ambas enfermedades coexisten es ms frecuente que
que contribuyen a la dislipidemia, esteatosis y lipotoxicidad, la HTA preceda a la diabetes que viceversa, lo que justifican
sino que este rgano es tambin un activo sistema endocrino los autores por el hecho de que muchos de los medicamen-

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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (IV)

tos antihipertensivos pueden alterar la sensibilidad a la insuli- Microalbuminuria en insulinorresistencia


na o su secrecin, afectando el metabolismo hidrocarbonado.
Los mecanismos que podran explicar la accin hiperten-
Podemos definir la MA como el incremento subclnico de la
siva de la hiperinsulinemia son:
excrecin urinaria de albmina en ausencia de infeccin del
1. Por una parte, que el hiperinsulinismo favorece la
tracto urinario o enfermedad aguda.
HTA al estimular al sistema nervioso simptico, y con ello la
El transporte glomerular transmembrana de la albmina
liberacin de catecolaminas, especialmemte de noradrenali-
se puede ver alterado por cambios hemodinmicos de la pre-
na, potente agente hipertensivo.
sin hidrosttica transcapilar en el glomrulo y por cambios
2. En segundo lugar, que el hiperinsulinismo altera el
estructurales de la barrera de filtracin glomerular, como la
metabolismo intracelular del sodio e incrementa su reab-
disminucin de las cargas negativas y el aumento del tamao
sorcin a nivel del tbulo renal, aumentando el volumen
de los poros, lo que provocara una mayor eliminacin renal
extracelular, independientemente del sistema renina-an-
de albmina.
giotensina-aldosterona, del K+ y de las prostaglandinas, pu-
La MA refleja un aumento de la permeabilidad del capi-
diendo originar hipertensin sodio-dependiente, quizs en
lar glomerular, pudiendo aparecer asociada a enfermedades
relacin con la hormona antidiurtica (ADH) y el Ca2+ in-
como la DM, la HTA y la psosiaris, as como en la fase agu-
tracelular.
da de procesos como traumatismos, quemaduras, pancreati-
3. Que la hiperinsulinemia crnica aumenta el Ca2+ in-
tis, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide,
tracelular por afectacin del transporte transmembrana de
sida, isquemia muscular y distrs respiratorio del adulto.
este catin y la proliferacin de clulas musculares lisas de la
Tambin aparece relacionada con situaciones fisiolgicas,
pared vascular, estimulando los receptores del factor de cre-
como: el ejercicio, la posicin erecta, el aumento de volumen
cimiento similar a la insulina (IGF-1) tisulares, favoreciendo
de la diuresis, durante el da, en la raza negra y asitica, con
la contractibilidad de las arteriolas y provocando un incre-
la edad y el IMC, entre otros24. La MA es un factor de ries-
mento de las resistencias perifricas, lo que favorece la apa-
go cardiovascular independiente, que se asocia a otros facto-
ricin de HTA1.
res de riesgo cardiovascular como la obesidad central, la IR,
al descenso del c-HDL, al incremento de los triglicridos,
HTA sistlica, funcin endotelial alterada, sexo masculino y
Dislipemia e insulinorresistencia sensibilidad a la sed25.
Existe cierta controversia sobre si la MA forma o no par-
La dislipidemia es un importante factor de riesgo de arte-
te del SM al no quedar clara su relacin con la IR. Algunos
rioesclerosis. Asimismo, es conocido que la IR y el hiperin-
autores han intentado encontrar esa relacin sugiriendo que
sulinismo alteran el metabolismo lipdico, de lo que puede
el hiperinsulinismo poda inducir la aparicin de MA al in-
deducirse la relacin existente entre la dislipidemia y la IR.
crementar la permeabilidad del capilar glomerular26. Otros
La insulina, a nivel heptico, favorece la sntesis de AGL y
autores no encuentran dicha relacin, por lo que algunos
su transformacin posterior en triglicridos y colesterol
grupos se cuestionan la inclusin de la microalbuminuria en
aumenta la secrecin de VLDL, inhibe la liplisis en el te-
el SM27.
jido graso, activa la lipoproteinlipasa, aumenta la captacin
Solo la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)
de los AGL e incrementa la sntesis de triglicridos. Por
(1998)28 contempla la inclusin de la MA como criterio
otra parte, la IR provoca un aumento de la liplisis y una
diagnstico del SM, mientras que el Programa Nacional
elevacin del flujo de los AGL hacia el hgado, los cuales
de Educacin del Colesterol (NCEP), Panel de Expertos
estimulan la produccin heptica de glucosa y producen un
en la Deteccin, Evaluacin y Tratamiento de la Hiper-
aumento de la sntesis de triglicridos y de la secrecin de
colesterolemia en Adultos (ATP III) de 200129 y el Gru-
VLDL. Puesto que la insulina tambin regula la actividad
po Europeo para el Estudio de la IR (EGIR) (2002)30, no
de la lipoproteinlipasa, y esta enzima es la que facilita la uti-
la incluyen como criterio diagnstico de dicho sndro-
lizacin perifrica de los triglicridos, la disminucin hace
me.
menor la utilizacin de stos a nivel perifrico, lo que
aumenta sus niveles circulantes. El dficit de insulina, ade-
ms, altera a los receptores de
TABLA 5 Apo E, lo que provoca un aumen- Coagulacin e insulinorresistencia
Perfl lipdico y sndrome
metablico to del c-LDL pequeas y densas.
Por tanto, la IR se acompaa La IR produce alteraciones de la coagulacin y de la fibrin-
Aumento triglicridos de una elevacin de los lisis, aumentando la actividad coagulante o trombognica
Descenso c-HDL triglicridos contenidos en las por elevacin de los factores de la coagulacin, como el fac-
Aumento lipemia postprandial y
cmulo de remanentes VLDL, un ligero aumento de co- tor tisular, el factor VIIa, el factor de von Willebrand y el fi-
LDL pequeas y densas lesterol unido a c-LDL pequeas bringeno, precursor de la fibrina del trombo. Asimismo,
HDL pequeas y densas y densas, de efecto aterognico, y disminuye la fibrinlisis al incrementar el PAI-1, que poten-
Todos los aspectos del perfil una reduccin del colesterol uni- cia la formacin de fibrina, aumentar el activador del plas-
lipdico estn relacionados con la do a HDL, de efecto antiaterog- mingeno de tipo tisular (t-PA) y elevar el plasmingeno, lo
insensibilidad a la insulina. c-HDL:
colesterol ligado a lipoprotenas nico23, como datos fundamenta- que favorece el desarrollo de la arterioesclerosis y enferme-
de alta densidad; LDL:
lipoprotenas de baja densidad. les del perfil lipdico (tabla 5). dad cardiovascular en el SM31,32.

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SNDROME METABLICO

Criterios diagnsticos de la TABLA 6


Sndrome metablico
insulinorresistencia y del sndrome
Obesidad abdominal (circunferencia abdominal) > 102 cm (hombre): > 88 cm (mujer)
metablico Elevacin triglicridos > 150 mg/dl
Descenso HDL < 40 mg/dl (hombre); < 50 mg/dl (mujer)
Criterios de la OMS Aumento de presin arterial > 130 mmHg (PAS) o > 85 mmHg (PAD)
Aumento glucosa plasmtica > 110 mg/dl
Criterios clnicos (3 de 5) segn ATP III. HDL: lipoprotenas de alta densidad; PAS: presin
En 1999 el comit de expertos de la OMS defini los crite- arterial sistlica; PAD: presin arterial diastlica.
rios diagnsticos del SM, en reconocimiento a su papel en el
desarrollo de la DM 2 y la enfermedad cardiovascular, cuan-
do en presencia de intolerancia a la glucosa (glucosa en ayu- Mtodos para evaluar
nas >110 mg/dl y a las 2 horas >140 mg/dl), DM 2 o IR bajo
condiciones euglucmicas e hiperinsulinmicas, se presen-
la insulinorresistencia
tan dos o ms de las siguientes alteraciones: HTA >140/90
Existen diversos mtodos que tratan de medir la IR entre los
mmHg, elevacin de los triglicridos > 150 mg/dl y coleste-
que destacan:
rol HDL < 35 mg/dl en mujeres y < 39 mg/dl en hombres,
obesidad central (IMC > 30 kg/m2 o cociente cintura/cadera
> 0,90 en hombres y > 0,85 en mujeres y MA (excrecin uri-
naria de albmina > 20 mg/min o cociente albmina/creati-
Determinacin de insulinemia en ayunas
nina > 30 mg/g)28.
Mtodo sencillo pero de escasa sensibilidad.

Criterios del Grupo Europeo para el Estudio Tcnicas de estimacin indirecta


de la Insulinorresistencia
Son las ms utilizadas en estudios epidemiolgicos y en gran-
des muestras de poblacin por su poca complejidad, bajo
Este grupo en el ao 2002 propuso unos criterios diagnsti-
coste y escasa duracin. Existen muchos mtodos destacan-
cos alternativos para el SM que vara en algunos detalles con
do entre otros:
los de la OMS. As, definen al SM cuando en presencia de IR
1. Relacin glucemia basal (mg/dl)/insulinemia basal
o hiperinsulinemia en ayunas en la poblacin no diabtica se
(U/ml) considerando patolgico valores > 433.
presentan dos o ms de los siguientes componentes: intole-
2. Estudios de tolerancia oral con 75 g de glucosa deter-
rancia a la glucosa (glucemia en ayunas > 110 mg/dl y a las 2
minando la concentracin plasmtica de insulina basal y a las
horas > 140 mg/dl), HTA > 140/90 mmHg o tratamiento
2 horas de la sobrecarga, considerando hiperinsulinismo: in-
por HTA, dislipidemia: triglicridos > 180 mg/dl y/o c-
sulina basal > 16 mU/l y a las 2 horas > 62 mU/l34.
HDL < 40 mg/dl o tratamiento por dislipemia y obesidad
3. ndice HOMA (homeostasis model assessment): est ba-
central (circunferencia de la cintura > 94 cm en hombres y >
sado en un modelo matemtico segn una frmula descrita
80 cm en mujeres)30.
por Matthews et al en 198535 y que consiste en: insulina
Este comit no incluye por tanto la MA ni la DM 2 como
(U/ml) x glucosa (mmol/l)/22,5. Se considera patolgico
parte del SM.
un ndice > 3,8. Los valores de glucemia e insulinemia se
obtienen haciendo la media de tres determinaciones reali-
zadas cada 5 minutos en ayunas. Es el mtodo ms utiliza-
Criterios del Programa Nacional de Educacin do y recientemente validado con las tcnicas del clamp eu-
del Colesterol, Panel de Expertos para glucmico hiperinsulinmico y de eleccin para el estudio
de la IR en grandes muestras de poblacin y en estudios
la Deteccin, Evaluacin y Tratamiento
epidemiolgicos36-37.
de la Hipercolesterolemia en adultos 4. ndice CIGMA (continuous infusion of glucose with mo-
del assessment): se basa en un modelo matemtico que pro-
En el ao 2001 este grupo de expertos define la presencia porciona una medida semicuantitativa de la sensibilidad a
de SM cuando se cumplen tres o ms de los siguientes cri- la insulina y de la funcin de la clula beta, de manera
terios diagnsticos: obesidad abdominal (circunferencia que un sujeto joven, delgado y sano tendr una sensibilidad
cintura > 102 cm en hombres y > 88 cm en mujeres), hi- a la insulina igual a 1 y una funcin de la clula beta del
pertrigliceridemia > 150 mg/dl, disminucin de c-HDL 100%. El protocolo es algo ms complejo y requiere la
(< 40 mg/dl en hombres y < 50 en mujeres), presin arte- infusin de una cantidad constante de insulina durante
rial > 135/85 mmHg y glucemia basal > 110 mg/dl29 (ta- 1-2 horas35,36.
bla 6). 5. ndice QUICKI: ndice cuantitativo de sensibilidad a
Llama la atencin que este grupo dentro de los criterios la insulina. Se obtiene aplicando la frmula 1/ log(insulina
diagnsticos que utiliza para definir al SM no considere im- basal) + log(glucosa basal), considerando patolgicos valores
prescindible la existencia de IR. > 0,3338.

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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (IV)

Tcnicas de estimacin directa Ejercicio fsico

Son tcnicas que por utilizar mtodos complejos, laboriosos Es conocido que el ejercicio fsico, al aumentar el flujo san-
y costosos no se suelen aplicar en estudios epidemiolgicos, guneo capilar, mejora la sensibilidad del tejido muscular a la
siendo utilizadas en la prctica en estudios con muestras re- accin de la insulina, incrementando la utilizacin de gluco-
ducidas de poblacin. sa y estimulando la sntesis de glucgeno, lo que reduce la
1. Prueba de la supresin pancretica: consiste en supri- IR. Asimismo, mejora el metabolismo lipdico (bajando los
mir la secrecin de insulina mediante la administracin in- niveles de colesterol total, LDL, Apo B y triglicridos y au-
travenosa de frmacos, siendo el protocolo ms utilizado una mentando las HDL) y adems, disminuye la presin arterial
mezcla de insulina, glucosa, propanolol y adrenalina. Los su- y provoca sensacin de bienestar al paciente.
jetos con mayor sensibilidad a la insulina son los que tienen El ejercicio fsico ms aconsejable es el de tipo aerbico,
las concentraciones de glucosa ms bajas39. realizado de forma regular, programado e individualizado,
2. Tcnica del clamp euglucmico hiperinsulinmico que junto con la dieta servir para mejorar el control gluc-
(CEH): descrita por DeFronzo en 1979. Es considerado el mico y los niveles lipdicos. Se ha demostrado que caminar
patrn de los mtodos que cuantifican in vivo la sensibilidad 30 minutos/da a un ritmo de 4-5 km/h previene la aparicin
a la insulina, siendo la ms ampliamente utilizada. Se basa en de DM. La realizacin de ejercicio fsico debera ser super-
la infusin venosa de una cantidad fija de insulina, estipulada visada por personal facultativo especializado, sobre todo en
previamente, y una cantidad variable de glucosa con el fin de pacientes con cardiopata isqumica.
mantener los niveles de euglucemia prefijados. La medida Si la dieta y el ejercicio son eficaces, al obtener un bene-
del CEH es el valor M que representa la sensibilidad a la in- ficio teraputico mediante la normalizacin de la glucemia y
sulina, y es el promedio de glucosa infundida al sujeto en los de la presin arterial, reduccin de la obesidad y de los l-
ltimos 20 minutos de la prueba, una vez alcanzada la esta- pidos plasmticos (elevando el c-HDL y disminuyendo el
bilidad40. c-LDL y triglicridos), deber mantenerse este tratamiento,
3. Modelo mnimo del metabolismo de la glucosa haciendo hincapi en que el abandono del mismo dara lugar
(MMg): diseado por Bergman en 1979. Determina la sensi- a la aparicin de los efectos adversos previamente existentes,
bilidad a la insulina durante la prueba de tolerancia por va concienciando al paciente de que su colaboracin es esencial
intravenosa a la glucosa haciendo numerosas determinacio- en el control de la enfermedad.
nes a lo largo de la prueba. Es un mtodo muy utilizado en
investigacin por ser comparable al clamp41.
Tratamiento farmacolgico
Tratamiento Si con las medidas antes mencionadas (dieta y ejercicio) no
mejora el control glucmico, habr que acudir al tratamiento
El tratamiento del paciente con SM conlleva un cambio to-
farmacolgico, y as, ser aconsejable aadir al mismo inhibi-
tal de su estilo de vida y se debe iniciar con la instauracin de
dores de la alfa glucosidasa, como la acarbosa o el miglitol,
una dieta y la prctica de ejercicio fsico de forma regular.
oligosacridos complejos. Estos retrasan la absorcin de la
glucosa por el tracto intestinal al inhibir de forma competiti-
Dieta va y reversible las alfa glucosidasas de las microvellosidades
intestinales, reduciendo el pico de la glucemia postprandial y
La dieta ha de ser restringida en hidratos de carbono de ab- de esta forma mejorando los niveles glucmicos42. Si esta me-
sorcin rpida y de grasas saturadas, hipocalrica, si existie- dida teraputica tampoco fuera suficiente, estara indicada la
se obesidad, en funcin del sobrepeso existente, y tendente a administracin de biguanidas, como la metformina. Estos fr-
conseguir el peso ideal (IMC 19-25 kg/m2), siendo el ritmo macos, por su mecanismo de accin que reduce la produccin
de prdida de peso aconsejable 500 g a la semana. Habr heptica de glucosa y aumenta la sensibilidad de los tejidos a
tambin que redistribuir los alimentos de forma adecuada. la accin de la insulina por su efecto anorexgeno que facilita
As, se aconseja que el 50%-60% del total de las caloras in- el cumplimiento de la dieta y por su bajo coste, se consideran
geridas sea en forma de hidratos de carbono complejos y de los medicamentos de eleccin en el paciente diabtico tipo 2
bajo ndice glucmico, con un alto contenido en fibra (30-40 IR sea obeso o no. Si con la metformina no obtuvisemos los
g/da), fundamentalmente soluble. La ingesta de grasas debe efectos deseados, se podran aadir al tratamiento las tiazoli-
reducirse al 30% del total de caloras ingeridas, con dismi- dinodionas o glitazonas, agonistas de los receptores gamma
nucin de las grasas saturadas a menos del 10%, siendo el activados por el inductor de la proliferacin de peroxisomas
resto consumido en forma de grasas monoinsaturadas y po- (PPAR gamma) (roiglitazona y pioglitazona), frmacos que
liinsaturadas, en partes iguales, con un aporte de colesterol no estimulan la secrecin endgena de insulina, pero que para
inferior a 300 mg/da. El resto de las caloras a ingerir, entre ejercer su accin hipoglucemiante requieren la presencia de
el 10%-15%, lo sern en forma de protenas. Debe restrin- insulina. Actan a nivel de las clulas diana del tejido muscu-
girse, asimismo, el consumo de alcohol (< 30 g/da) y redu- lar, adiposo y heptico, potenciando la accin perifrica de la
cirse el aporte de sal, si existe HTA (< 3 g/da). Es aconseja- insulina e inhibiendo la neoglucognesis heptica y la sntesis
ble el abandono del hbito tabquico. de cidos grasos hepticos, aumentando la sensibilidad peri-

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SNDROME METABLICO

frica a la insulina y reduciendo, por tanto, la IR. Estos fr- parte recientes estudios destacan que la asociacin de ezeti-
macos producen no slo una disminucin de los niveles glu- miba (nuevo frmaco inhibidor de la absorcin del colesterol
cmicos y de hemoglobina glucosilada entre 1%-1,2%, sino de la dieta y de los cidos biliares) a la dosis de 10 mg, con
que tambin disminuyen los niveles de insulina. En cuanto al estatinas, disminuye un 25% la hipercolesterolemia y un
perfil lipdico, parece que las glitazonas aumentan el c-HDL, 14% los triglicridos, e incrementa las HDL de los pacien-
disminuyen los AGL y elevan de forma transitoria los nive- tes con SM. Esta asociacin consigue que se reduzcan las ne-
les de c-LDL pero disminuyen el nmero de partculas LDL cesidades de aumentar la dosis de estatinas, evitando as el
pequeas y densas y las pioglitazonas adems, disminuyen el incremento de sus efectos secundarios (hepatotoxicidad y
c-VLDL y los triglicridos43. Si a pesar de todo siguieran miopata).
mantenindose niveles elevados de glucemia, sera obligado
plantearse la posibilidad de iniciar tratamiento con insulina. Dislipidemia mixta
La administracin de esta hormona favorece el hiperinsuli- En el caso de la dislipidemia mixta (elevacin del c-LDL >
nismo y la IR, por lo que se debe utilizar tan slo en aquellos 130 mg/dl y triglicridos > 150 mg/dl), los frmacos de elec-
casos en los que el control glucmico con dieta, ejercicio y cin son las estatinas; si con ellas no conseguimos mejorar
antidiabticos orales ha sido insuficiente. los niveles lipdicos, sera aconsejable aadir fibratos al trata-
Si tras un perodo de 3 a 6 meses de control glucmico y miento (fenofibrato, no genfibrocilo al aumentar ste los
reduccin de peso no se logran normalizar los niveles plas- efectos secundarios). Numerosos estudios demuestran que la
mticos de lpidos, habra que asociar tratamiento farmaco- asociacin estatinas/fibratos, adems de ser la ms frecuente-
lgico. mente utilizada, mejora el perfil lipdico (incrementando los
niveles de c-HDL y reduciendo los triglicridos), disminuye
Hipertrigliceridemia con HDL baja el riesgo de eventos coronarios y la progresin de arterioes-
Si los niveles de triglicridos permanecen por encima de 150 clerosis. No obstante, el tratamiento combinado aumenta el
mg/dl, mantenindose bajas las cifras de c-HDL < 40 mg/dl riesgo de miopata, especialmente si existe insuficiencia re-
sera conveniente aadir al tratamiento los derivados del ci- nal, y de hepatotoxicidad44. La utilizacin del cido nicot-
do fbrico o fibratos (bezafibrato, fenofibrato y genfibrocilo). nico, a pesar de los efectos beneficiosos que tiene sobre la
Estos frmacos agonistas PPAR alfa no tienen efectos nega- normalizacin de los niveles plasmticos de los lpidos (re-
tivos sobre el control glucmico y ejercen su efecto hipolipi- duciendo el aporte de AGL al hgado por lo que disminuye
demiante al aumentar el c-HDL en un 5%-20%, disminuir la sntesis heptica de triglicridos y VLDL y aumenta las
el c-LDL en un 5%-20%, los trigliceridos en un 20%-50%, HDL), no resulta aconsejable por empeorar el control glu-
los AGL y el nmero de partculas LDL pequeas y densas. cmico, probablemente a travs de un aumento de la resis-
tencia a la insulina, y elevar los niveles de cido rico, por lo
Elevacin de c-LDL con triglicridos que puede precipitar la aparicin de gota; no obstante, re-
Si lo que se produce es una elevacin del c-LDL > 130 mg/dl cientes trabajos ponen de manifiesto que a dosis bajas no al-
con triglicridos normales < 150 mg/dl, el tratamiento ms tera el control glucmico y que su asociacin con estatinas
adecuado sera utilizar o una resina de intercambio inico o (sinvastatina) no slo mejora los niveles de colesterol total,
una estatina. Las resinas de intercambio inico (colestirami- triglicridos y aumenta el c-HDL, sino que reduce el nme-
na, colestipol), quelantes de los cidos biliares que no traspa- ro de eventos cardiovasculares45,46.
san la barrera intestinal, disminuyen los niveles de colesterol
y no inducen variaciones en el metabolismo de la glucosa. Antihipertensivos
Actan a nivel intestinal, aumentan la eliminacin por las he- Si con la dieta hipocalrica e hiposdica, la limitacin del
ces de los cidos biliares (imprescindibles para que las grasas consumo de alcohol, la abstencin de fumar, el ejercicio fsi-
ingeridas con la dieta puedan ser absorbidas) y reducen su co y la reduccin de peso no se consiguiera controlar la pre-
disponibilidad, lo que provoca una disminucin de la absor- sin arterial, es decir mantener una presin sistlica inferior
cin intestinal de triglicridos y colesterol y un aumento a 130 mmHg y la diastlica por debajo de 85 mmHg, debe-
compensador de la sntesis heptica de cidos biliares a par- ra utilizarse un frmaco que no alterase el perfil metablico
tir del colesterol. Su uso est limitado por sus efectos secun- (glucmico y lipdico).
darios, especialmente por su sabor desagradable, nuseas, No existe actualmente ningn frmaco ideal, ni consen-
dolor abdominal y estreimiento y por incrementar los nive- so sobre el tratamiento antihipertensivo de eleccin, ya que
les de triglicridos. Los inhibidores de la hidroxi-metil-glu- todos tienen efectos secundarios. Por tanto, la eleccin de
tamil-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, tambin llamados cualquiera de ellos va a depender, en su mayor parte, de la si-
estatinas (lovastatina, pravastatina, sinvastatina, fluvastatina, tuacin clnica del paciente.
atorvastatina y rosuvastatina), son los frmacos de eleccin Dentro de los frmacos antihipertensivos, los diurticos
en el tratamiento de las hipercolesterolemias de los diabti- tiazdicos y los bloqueadores beta no son los frmacos ms
cos con SM al disminuir el c-LDL entre el 20%-50%, los tiles, ya que disminuyen la tolerancia a la glucosa y alteran
trigliceridos en un 10%-20%, aumentar el c-HDL de un el perfil lipdico, elevando los niveles de triglicridos y co-
5%-15% y reducir el riesgo de eventos coronarios entre lesterol, y disminuyendo el c-HDL. Los antihipertensivos
un 20%-40%. Son frmacos bien tolerados, aunque pueden ms adecuados y de eleccin, porque tienen un efecto neutro
provocar elevacin de las enzimas hepticas, artralgias, mo- sobre el perfil lipdico y el metabolismo de la glucosa, son los
lestias digestivas, miopata y dolores musculares. Por otra inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina

45 Medicine 2005; 9(38): 2514-2524 2523


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