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PROCESO DE LA COAGULACIN SANGUNEA

EL PROCESO DE LA COAGULACIN SANGUNEA Y LUEGO LA DISOLUCIN DEL COGULO, SEGUIDO POR


UNA REPARACIN DEL TEJIDO LESIONADO, SE DENOMINA HEMOSTASIS. LA HEMOSTASIS SE CONFORMA
DE 4 EVENTOS PRINCIPALES QUE OCURREN EN UN ORDEN DETERMINADO LUEGO DE LA PRDIDA DE LA
INTEGRIDAD VASCULAR:

1. LA FASE INICIAL DEL PROCESO ES LA CONSTRICCIN VASCULAR. ESTO LIMITA EL FLUJO


SANGUNEO AL REA DE LA LESIN.

2. A CONTINUACIN, SE ACTIVAN LAS PLAQUETAS POR LA TROMBINA Y SE AGREGAN EN EL


SITIO DE LA LESIN, FORMANDO UN TAMPN TEMPORARIO Y FLOJO CONFORMADO DE
PLAQUETAS. LA PROTENA FIBRINGENO ES PRINCIPALMENTE RESPONSABLE DE ESTIMULAR
LA AGREGACIN PLAQUETARIA. LAS PLAQUETAS SE AGREGAN AL UNIRSE AL COLGENO QUE SE
EXPONE DEBIDO A LA RUPTURA DEL RECUBRIMIENTO EPITELIAL DE LOS VASOS. LUEGO DE SU
ACTIVACIN, LAS PLAQUETAS LIBERAN ADP UN NUCLETIDO Y UN EICOSANOIDE, TXA 2 (LOS
CUALES ACTIVAN MS PLAQUETAS), SEROTONINA, FOSFOLPIDOS, LIPOPROTENAS Y OTRAS
PROTENAS IMPORTANTES DE LA CASCADA DE COAGULACIN. ADEMS DE SU SECRECIN, LAS
PLAQUETAS ACTIVADAS CAMBIAN SU CONFORMACIN PARA ACOMODAR LA FORMACIN DEL
COGULO.

3. PARA ASEGURAR LA ESTABILIDAD DEL TAMPN FLOJO INICIAL, SE FORMA UNA MALLA DE
FIBRINA (TAMBIN LLAMADA UN-COGULO) QUE RECUBRE AL TAMPN. SI EL TAMPN
NICAMENTE CONTIENE PLAQUETAS SE DENOMINA UN TROMBO BLANCO; SI GLBULOS
ROJOS ESTN PRESENTES SE LO DENOMINA UN TROMBO ROJO

4. FINALMENTE, EL COGULO DEBE SER DISUELTO PARA QUE EL FLUJO SANGUNEO NORMAL
PUEDA RESUMIR LUEGO DE QUE SE REPARE EL TEJIDO. LA DISOLUCIN DEL COGULO
OCURRE A TRAVS DE LA ACCIN DE LA PLASMINA

DOS VAS LLEVAN A LA FORMACIN DE UN COGULO DE FIBRINA: LA VA INTRNSECA Y LA VA


EXTRNSECA. AUNQUE LAS DOS SON INICIADAS POR MECANISMOS DIFERENTES, LAS DOS CONVERGEN
EN UNA VA COMN QUE LLEVA A LA FORMACIN DEL COGULO. LA FORMACIN DEL TROMBO ROJO
O COGULO EN RESPUESTA A UNA ANORMALIDAD EN UN VASO PERO EN LA AUSENCIA DE UNA LESIN
DEL TEJIDO ES EL RESULTADO DE LA VA INTRNSECA. LA VA INTRNSECA TIENE POCA SIGNIFICANCIA
BAJO CONDICIONES FISIOLGICAS NORMALES. EL SUCESO MS IMPORTANTE CLNICAMENTE ES LA
ACTIVACIN DE LA VA INTRNSECA POR EL CONTACTO DE LA PARED DEL VASO CON LAS PARTCULAS
DE LIPOPROTENA, VLDLS Y QUILOMICRONES. ESTE PROCESO CLARAMENTE DEMUESTRA EL PAPEL DE
LA HIPERLIPIDEMIA EN LA GENERACIN DE LA ATEROESCLEROSIS. LA VA INTRNSECA TAMBIN
PUEDE SER ACTIVADA POR EL CONTACTO DE LA PARED DEL VASO CON BACTERIAS.

LA FORMACIN DEL COGULO DE FIBRINA EN RESPUESTA A UNA LESIN DEL TEJIDO ES EL EVENTO
CLNICO MS IMPORTANTE DE LA HEMOSTASIS BAJO CONDICIONES NORMALES DE RESPUESTA. ESTE
PROCESO ES EL RESULTADO DE LA ACTIVACIN DE LA VA EXTRNSECA.

AMBAS VAS SON COMPLEJAS E INCLUYEN VARIAS PROTENAS DIFERENTES DENOMINADAS FACTORES
DE LA COAGULACIN.
ACTIVACIN PLAQUETARIA Y EL FACTOR VON WILLEBRAND (VWF)

PARA QUE OCURRA LA HEMOSTASIS, LAS PLAQUETAS DEBEN ADHERIRSE AL COLGENO EXPUESTO,
LIBERAR LOS CONTENIDOS DE SUS GRNULOS Y AGREGARSE. LA ADHESIN PLAQUETARIA AL
COLGENO EXPUESTO EN LAS SUPERFICIES ENDOTELIALES DE LAS CLULAS ES MEDIADA POR
EL FACTOR VON WILLEBRAND (VWF). LAS DEFICIENCIAS HEREDITARIAS DEL VWF SON LA CAUSA DE
LA ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND, (VWD) (VER ABAJO PARA MS DETALLES). LA FUNCIN DEL
VWF IS ACTUAR COMO UN PUENTE ENTRE UN COMPLEJO ESPECFICO DE GLICOPROTENAS EN LA
SUPERFICIE DE LAS PLAQUETAS (GPIB-GPIX-GPV) Y LAS FIBRILLAS DE COLGENO. EL GPIB PARTE DEL
COMPLEJO SE COMPONE DE DOS PROTENAS, GPIB Y GPIB CODIFICADAS POR LOS GENES POR
SEPARADO. LA IMPORTANCIA DE ESTA INTERACCIN ENTRE EL VWF Y EL COMPLEJO GPIB DE LAS
PLAQUETAS ES ILUSTRADO EN LOS DESRDENES HEREDITARIOS DE LA COAGULACIN CAUSADOS POR
DEFECTOS EN LAS PROTENAS DEL COMPLEJO GPIB, DE LOS CUALES EL MS COMN ES EL SNDROME
DE BERNARD-SOULIER (TAMBIN CONOCIDO COMO EL SNDROME DE LAS PLAQUETAS GIGANTES).
ADEMS DE SERVIR COMO UN PUENTE ENTRE LAS PLAQUETAS Y EL COLGENO EXPUESTO DE LAS
SUPERFICIES ENDOTELIALES, EL VWF SE UNE Y ESTABILIZA EL FACTOR DE COAGULACIN VIII. LA
UNIN DEL FACTOR VIII POR EL VWF ES NECESARIA PARA LA SUPERVIVENCIA NORMAL DEL FACTOR
VIII EN LA CIRCULACIN.
EL FACTOR VON WILLEBRAND ES UNA GLICOPROTENA MULTIMRICA COMPLEJA QUE ES PRODUCIDA
Y ALMACENADA EN LOS GRNULOS DE LAS PLAQUETAS. TAMBIN ES SINTETIZADO POR LOS
MEGACARIOCITOS Y SE ENCUENTRA ASOCIADO AL TEJIDO CONECTIVO SUBENDOTELIAL.
LA ACTIVACIN INICIAL DE LAS PLAQUETAS ES INDUCIDA POR UNA TROMBINA LIGADA A UN
RECEPTOR ESPECFICO UBICADO EN LA SUPERFICIE DE LAS PLAQUETAS, LO CUAL INICIA LA
TRANSDUCCIN DE UNA CASCADA DE SEALIZACIN. EL RECEPTOR DE LA TROMBINA EST
ACOPLADO A UNA PROTENA G QUE A SU VEZ ACTIVA A LA FOSFOLIPASA C- (PLC-). LA PLC-
HIDROLIZA AL FOSFATIDILINOSITOL-4,5-BIFOSFATO (PIP2) RESULTANDO EN LA FORMACIN DE
INOSITOL TRIFOSFATO (IP3) Y DIACILGLICEROL (DAG). EL IP3 INDUCE LA LIBERACIN DE LOS
ALMACENES INTRACELULARES DE CA2+ Y EL DAG ACTIVA A LA PROTENA CINASA C (PKC).
EL COLGENO AL CUAL SE ADHIEREN LAS PLAQUETAS AL IGUAL QUE LA LIBERACIN DEL
CA2+INTRACELULAR RESULTA EN LA ACTIVACIN DE LA FOSFOLIPASA A 2 (PLA2) LA CUAL A
CONTINUACIN HIDROLIZA FOSFOLPIDOS EN LA MEMBRANA, LLEVANDO A LA LIBERACIN DEL
CIDO ARAQUIDNICO. LA LIBERACIN DEL CIDO ARAQUIDNICO RESULTA EN UN AUMENTO EN LA
PRODUCCIN Y LIBERACIN DEL TROMBOXANO A2 (TXA2). EL TXA2 ES UN VASOCONSTRICTOR
POTENTE E INDUCE LA AGREGACIN PLAQUETARIA Y FUNCIONA AL UNIRSE A RECEPTORES QUE
TRABAJAN A TRAVS DE LA VA DE LA PLC-.
OTRA ENZIMA QUE ES ACTIVADA POR LA LIBERACIN DEL CA 2+ INTRACELULAR ES LA CINASA DE LA
CADENA LIVIANA DE MIOSINA MYOSIN LIGHT CHAIN KINASE (MLCK). LA MLCK ACTIVADA FOSFORILA A
LA CADENA LIVIANA DE LA MIOSINA LA CUAL INTERACTA CON LA ACTINA, RESULTANDO EN UNA
ALTERACIN EN LA MORFOLOGA Y MOTILIDAD PLAQUETARIA.
UNO DE LOS VARIOS EFECTOS DE LA PKC ES LA FOSFORILACIN Y ACTIVACIN DE UNA PROTENA
PLAQUETARIA ESPECFICA DE 47,000 DALTONS. ESTA PROTENA ACTIVADA INDUCE LA LIBERACIN DE
LOS CONTENIDOS DE LOS GRNULOS PLAQUETARIOS; UNO DE LOS CUALES ES EL ADP. EL ADP
PROMUEVE LA ESTIMULACIN PLAQUETARIA AL INCREMENTAR LA ACTIVACIN GENERAL DE LA
CASCADA. EL PAPEL IMPORTANTE DEL ADP EN LA ACTIVACIN PLAQUETARIA PUEDE APRECIARSE CON
EL USO DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DEL ADP COMO EL PLAVIX (CLOPIDOGREL), EN EL
CONTROL DE LA TROMBOSIS (VER ABAJO). EL ADP TAMBIN MODIFICA LA MEMBRANA DE LAS
PLAQUETAS CONLLEVANDO A UNA EXPOSICIN DEL COMPLEJO DE RECEPTORES DE GLICOPROTENAS
PLAQUETARIAS: GPIIB-GPIIIA. EL GPIIB-GPIIIA CONSTITUYE UN RECEPTOR PARA EL VWF Y EL
FIBRINGENO, RESULTANDO EN UNA AGREGACIN PLAQUETARIA INDUCIDA POR EL FIBRINGENO.
EL COMPLEJO GPIIB-GPIIIA ES UN MIEMBRO DE UNA FAMILIA DE INTEGRINAS DE RECEPTORES DE LA
SUPERFICIE CELULAR QUE INTERACTAN CON LA MATRIZ EXTRACELULAR. EL COMPLEJO GPIIB-GPIIIA
TAMBIN ES LLAMADO IIB-3 INTEGRINA. LA IMPORTANCIA DEL GPIIB-GPIIIA EN LA ACTIVACIN
PLAQUETARIA Y LA COAGULACIN ES ILUSTRADA POR EL HECHO DE QUE LOS DESRDENES DE
COAGULACIN RESULTAN DE DEFECTOS HEREDADOS EN ESTE COMPLEJO DE GLICOPROTENAS. EL
MS COMN DE ESTAS DISFUNCIONES PLAQUETARIAS HEREDITARIAS ES LA TROMBASTENIA DE
GLANZMANN LA CUAL RESULTA DE DEFECTOS EN LA PROTENA GPIIB DE ESTE COMPLEJO. ADEMS, LA
IMPORTANCIA DE ESTE COMPLEJO EN LA HEMOSTASIS ES DEMOSTRADA POR EL USO DE ANTICUERPOS
QUE BLOQUEAN ESTE RECEPTOR Y ACTAN COMO ANTI-COAGULANTES (P. EJ. REOPRO, ABCIXIMAB:
VER ABAJO).
LA ACTIVACIN DE LAS PLAQUETAS ES NECESARIA PARA SU CONSECUENTE AGREGACIN Y
FORMACIN DEL COGULO PLAQUETARIO. SIN EMBARGO, IGUALMENTE DE IMPORTANTE EN LA
ACTIVACIN DE LA CASCADA DE A COAGULACIN ES EL PAPEL DE LOS FOSFOLPIDOS ACTIVADOS EN
LA SUPERFICIE DE LAS PLAQUETAS.

FACTORES PRIMARIOS

FACTOR NOMBRE(S) COMN(ES) VA CARACTERSTICA


PRECALICREINA FUNCIONA CON EL HMWK Y EL
FACTOR FLETCHER INTRNSECA
(PK) FACTOR XII
CO-FACTOR EN LA ACTIVACIN DE
LA CALICRENA Y EL FACTOR XII,
NECESARIO EN LA ACTIVACIN
QUININGENO DE
COFACTOR DE ACTIVACIN AL DEL FACTOR XIIA POR EL FACTOR
ALTO PESO
CONTACTO, FITZGERALD, FACTOR INTRNSECA XI, PRECURSOR DE LA
MOLECULAR
FLAUJEAC WILLIAMS BRADICININA (UN POTENTE
(HMWK)
VASODILATADOR E INDUCTOR DE
LA CONTRACCIN DEL MSCULO
LISO
I FIBRINGENO AMBAS
CONTIENE EL SEGMENTO GLA DE
II PROTROMBINA AMBAS
LA N-TERMINAL
III FACTOR TISULAR EXTRNSECA
IV CALCIO AMBAS
PROACELERINA, FACTOR DBIL,
V AMBAS COFACTOR PROTEICO
ACELERADOR (AC-) GLOBULINA
VI (IGUAL QUE L ESTE ES EL VA, UNA
ACELERINA AMBAS
VA) REDUNDANCIA DEL FACTOR V
PROCONVERTINA, ACELERADOR ENDOPEPTIDASA CON
DE LA CONVERSIN DE LA RESIDUOS GLA
VII EXTRNSECA
PROTROMBINA DEL SUERO
(SPCA), COTROMBOPLASTINA
VIII FACTOR A ANTIHEMOFLICO, INTRNSECA COFACTOR PROTEICO
GLOBULINA ANTIHEMOFLICA
(AHG)
FACTOR DE NAVIDAD, FACTOR B ENDOPEPTIDASA CON
ANTIHEMOFLICO, COMPUESTO RESIDUOS GLA
IX INTRNSECA
DE LA TROMBOPLASTINA
PLASMTICA (PTC)
ENDOPEPTIDASA CON
X FACTOR STUART-PROWER AMBAS
RESIDUOS GLA
XI ANTECEDENTE DE LA INTRNSECA ENDOPEPTIDASA
TROMBOPLASTINA PLASMTICA
(PTA)
XII FACTOR HAGEMAN INTRNSECA ENDOPEPTIDASA
XIII PROTRANSGLUTAMINASA, AMBAS TRANSPEPTIDASA
FACTOR ESTABILIZANTE DE LA
FIBRINA (FSF), FIBRINOLIGASA

CLASIFICACIN FUNCIONAL DE LOS FACTORES DE COAGULACIN

PROTEASAS ZIMGENOS DE
ACTIVIDADES
CERINA
SE UNE AL COLGENO EXPUESTO EN EL LUGAR DE LA LESIN EN LA
FACTOR XII PARED DEL VASO, ACTIVADO POR EL QUININGENO DE ALTO PESO
MOLECULAR Y LA CALICREINA
FACTOR XI ACTIVADO POR EL FACTOR XIIA
FACTOR IX ACTIVADO POR EL FACTOR XIA EN PRESENCIA DEL CA2+
FACTOR VII ACTIVADO POR LA TROMBINA EN PRESENCIA DEL CA2+
ACTIVADO EN LA SUPERFICIE DE PLAQUETAS ACTIVADAS POR UN
FACTOR X COMPLEJO DE TENASA Y POR EL FACTOR VIIA EN PRESENCIA DEL FACTOR
TISULAR Y CA2+
ACTIVADO EN LA SUPERFICIE DE PLAQUETAS ACTIVADAS POR EL
FACTOR II
COMPLEJO PROTROMBINASA
COFACTORES ACTIVIDADES
ACTIVADO POR LA TROMBINA; EL FACTOR VIIIA ES UN COFACTOR EN LA
FACTOR VIII
ACTIVACIN DEL FACTOR X POR EL FACTOR IXA
ACTIVADO POR LA TROMBINA; EL FACTOR VA ES UN COFACTOR EN LA
FACTOR V
ACTIVACIN DE LA PROTROMBINA POR EL FACTOR XA
FACTOR III (FACTOR UNA GLICOPROTENA DE LA SUPERFICIE CELULAR SUBENDOTELIAL QUE
TISULAR) ACTA DE COFACTOR DEL FACTOR VII
FIBRINGENO ACTIVIDAD
FACTOR I CLIVADO POR LA TROMBINA PARA FORMAR UN COGULO DE FIBRINA
TRANSGLUTAMINASA ACTIVIDAD
ACTIVADO POR LA TROMBINA EN PRESENCIA DEL CA2+; ESTABILIZA EL
FACTOR XIII
COGULO DE FIBRINA A TRAVS DE UNIONES COVALENTES
PROTENAS
ACTIVIDADES
REGULADORAS/OTRAS
ASOCIADO CON EL TEJIDO CONECTIVO SUBENDOTELIAL; SIRVE COMO UN
FACTOR VON WILLEBRAND PUENTE ENTRE LA GLICOPROTENA GPIB/IX DE LAS PLAQUETAS Y EL
COLGENO
ACTIVADA A PROTENA CA POR UNA TROMBINA UNIDA A UNA
PROTENA C
TROMBOMODULINA; LUEGO DEGRADA A LOS FACTORES VIIIA Y VA
ACTA COMO UN COFACTOR DE LA PROTENA C; AMBAS PROTENAS
PROTENA S
CONTIENE RESIDUOS GLA
PROTENA EN LA SUPERFICIE DE LAS CLULAS ENDOTELIALES; SE UNE A
TROMBOMODULINA
LA TROMBINA LA CUAL LUEGO ACTIVA A LA PROTENA C
EL INHIBIDOR DE COAGULACIN MS IMPORTANTE, CONTROLA LA
ANTITROMBINA III
ACTIVIDAD DE LA TROMBINA Y LOS FACTORES IXA, XA, XIA Y XIIA

LAS CASCADAS DE LA COAGULACIN


LAS CASCADAS DE COAGULACIN: LA CASCADA INTRNSECA (LA CUAL TIENE MENOS IMPORTANCIA IN
VIVO EN COMPARACIN A LA CASCADA EXTRNSECA) ES INICIADA CUANDO SE REALIZA EL CONTACTO
ENTRE LA SANGRE Y LAS SUPERFICIES EXPUESTAS DE CARGA NEGATIVA. LA VA EXTRNSECA ES INICIADA
CUANDO OCURRE UNA LESIN VASCULAR LO CUAL RESULTA EN UNA EXPOSICIN DEL FACTOR TISULAR
(TF) (TAMBIN IDENTIFICADO COMO EL FACTOR III), UNA GLICOPROTENA SUBENDOTELIAL EN LA
SUPERFICIE CELULAR QUE SE UNE A FOSFOLPIDOS. LA FLECHA PUNTEADA VERDE REPRESENTA UN
PUNTO DE CRUCE ENTRE LA VA EXTRNSECA Y LA INTRNSECA. LAS DOS VAS SE CONVERGEN EN LA
ACTIVACIN DEL FACTOR X A XA. EL FACTOR XA TIENE UN PAPEL EN LA ACTIVACIN DEL FACTOR VII A
VIIA COMO SE DEMUESTRA POR LA FLECHA VERDE. EL FACTOR XA ACTIVO HIDROLIZA Y ACTIVA LA
PROTROMBINA A TROMBINA. LA TROMBINA PUEDE POR ENDE ACTIVAR LOS FACTORES XI, VIII Y V LO
CUAL AYUDA A QUE PROCEDA LA CASCADA. BSICAMENTE, EL PAPEL DE LA TROMBINA ES CONVERTIR EL
FIBRINGENO A FIBRINA Y ACTIVAR EL FACTOR XIII A XIIIA. EL FACTOR XIIIA (TAMBIN LLAMADO
TRANSGLUTAMINASA) SE UNE A POLMEROS DE FIBRINA Y AS SOLIDIFICANDO EL COGULO. HMWK =
QUININGENO DE ALTO PESO MOLECULAR. PK = PRECALICREINA. PL = FOSFOLPIDOS.

EL KALLIKREIN-KININ SISTEMA DE COAGULACIN

EL KALLIKREIN-KININ SISTEMA COMPRENDE UN COMPLEJO DE PROTENAS QUE, CUANDO ACTIVADO


CONDUCE A LA LIBERACIN DE KININS VASOACTIVOS. EL KININS SON LIBERADOS DE ALTO PESO
MOLECULAR KININOGEN (HMWK) Y DE BAJO PESO MOLECULAR KININOGEN (LMWK) COMO
CONSECUENCIA DE LA ACTIVACIN DE CUALQUIERA DE LOS TEJIDOS KALLIKREIN O PLASMA
KALLIKREIN. EL KALLEKREINS S EXISTE EN LA PRE-FORMAS INACTIVAS. EL KININS ESTN
INVOLUCRADOS EN MUCHOS FISIOLGICOS Y PATOLGICOS INCLUIDOS LOS PROCESOS DE
REGULACIN DE LA PRESIN ARTERIAL Y EL FLUJO (A TRAVS DE LA MODULACIN DE LA RENINA-
ANGIOTENSINA VA), LA COAGULACIN DE LA SANGRE, LA PROLIFERACIN CELULAR Y EL
CRECIMIENTO, LA ANGIOGNESIS, APOPTOSIS, Y LA INFLAMACIN. KININ ACCIN EN LAS CLULAS
ENDOTELIALES CONDUCE A LA VASODILATACIN, EL AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR, LA
LIBERACIN DE ACTIVADOR TISULAR DEL PLASMINGENO (TPA), LA PRODUCCIN DE XIDO NTRICO
(NO), Y LA MOVILIZACIN DE CIDO ARAQUIDNICO, FUNDAMENTALMENTE EL RESULTADO DE LA
PROSTACICLINA (PGI2) LA PRODUCCIN POR LAS CLULAS ENDOTELIALES. AUNQUE LAS ACTIVIDADES
DE LA KALLIKREIN-KININ SISTEMA ESTN INVOLUCRADOS EN NUMEROSOS PROCESOS, EN ESTA
SECCIN SE OCUPAR SLO CON SU FUNCIN EN LA COAGULACIN DE LA SANGRE. CON RESPECTO A
LA HEMOSTASIA MS IMPORTANTE ES LA BRADIQUININA KININ QUE SE LIBERA DE HMWK.

LAS DOS FORMAS DE PREKALLIKREIN, PLASMA Y TEJIDOS, SE DERIVAN DE DIFERENTES LOS GENES EN
DIFERENTES CROMOSOMAS. EL PLASMA KALLIKREIN GEN (SMBOLO KLKB1) EST EN EL CROMOSOMA
4Q34Q35 Y EL TEJIDO KALLIKREIN GEN (SMBOLO KLK1) SITUADO EN EL CROMOSOMA 19Q13.2Q13.4.
ESTOS DOS SON SERINA PROTEASAS KALLIKREINS CUYOS PRINCIPALES SUSTRATOS SON HMWK
(PLASMA KALLIKREIN) Y LMWK (TEJIDO KALLIKREIN). CUNDO PLASMA PREKALLIKREIN EST
ACTIVADA PARA KALLIKREIN QUE CLEAVES HMWK EN DOS FASES PROCESO QUE, EN DEFINITIVA,
LIBERA BRADIQUININA. BRADIQUININA ES UN 9-AMINOCIDO PPTIDO VASOACTIVO QUE INDUCE A LA
VASODILATACIN Y EL AUMENTO VASCULARES PERMEABILIDAD. ACTIVADO TEJIDO KALLIKREIN
CLEAVES LYSYL-BRADIQUININA (TAMBIN LLAMADO KALLIDIN) DE LMWK. LYSYL-BRADIQUININA ES
BRADIQUININA CON UN RESIDUO DE LA LISINA EN LA N-TERMINAL QUE UN 10-AMINOCIDO PPTIDO
VASO ACTIVO. SUS ACTIVIDADES SON ESENCIALMENTE IDNTICOS A LOS DE LA BRADIQUININA.

AMBOS HMWK Y LMWK SE DERIVAN DEL MISMO GEN EN EL CROMOSOMA 3Q26QTER QUE EST
COMPUESTO DE 11 EXONES. EXONES 1 AL 9 DE CODIFICAR LA CADENA PESADA DE AMBAS
KININOGENS. EXN 10 CODIFICA BRADIQUININA, AS COMO LA LUZ DE LA CADENA DE HMWK. EXN 11
CODIFICA LA CADENA DE LUZ LMWK. LA PESADA CADENA DE LA LUZ Y LA NOMENCLATURA SE REFIERE
A LA SERVIDUMBRE-DISULFURO DE LA ESTRUCTURA DE CADA KININOGEN DESPUS DE SU A TRAVS
DE LA ACTIVACIN POR KALLIKREIN ESCISIN.

HMWK SE CONSIDERA UNA -GLOBULINA Y SE COMPONE DE SEIS REAS FUNCIONALES. LA PROTENA


QUE CIRCULA EN EL PLASMA COMO UNA SOLA CADENA POLIPEPTDICA CON UN PESO MOLECULAR DE
88120 KDA DEPENDE EL NIVEL DE GLUCOSILACIN. LA CADENA PESADA ES DE 64 KDA Y CONTIENE
LOS DOMINIOS 1, 2 Y 3 MIENTRAS QUE LA CADENA DE LUZ ES DE 4556 KDA Y COMPRENDE DOMINIOS 5
Y 6. LAS CADENAS PESADAS Y LIGERAS SON UNIDAS ENTRE S A TRAVS DE DOMINIO 4, QUE TAMBIN
CONTIENE LA SECUENCIA DE LA BRADIQUININA. DOMINIO 1 CONTIENE UNA BAJA AFINIDAD DE UNIN
DE CALCIO. DOMINIOS 2 Y 3 CONTIENEN SECUENCIAS DE AMINOCIDOS (QVVAG) QUE INHIBEN LA
CISTENA PROTEASAS. DOMINIO 3 TAMBIN HA DE PLAQUETAS Y CLULAS ENDOTELIALES
VINCULANTE ACTIVIDAD. DOMINIO DE LAS SECUENCIAS DE 5 HA HEPARINA VINCULANTE, SITIOS DE
UNIN CELULAR, PROPIEDADES Y ANTIANGIOGNICOS. LA UNIN DE HMWK A LAS SUPERFICIES DE
CARGA NEGATIVA SE PRODUCE A TRAVS DE UNA REGIN DE LA HISTIDINA CADENA DE LUZ QUE SE
ENCUENTRA EN DOMINIO 5. 6 CONTIENE EL DOMINIO PREKALLIKREIN Y FACTOR XI-SITIOS DE UNIN.
AL SER CAPACES DE OBLIGAR A CARGADO A TRAVS DE SUPERFICIES DE DOMINIO 5 Y AL MISMO
TIEMPO OBLIGAR FACTOR XI Y PREKALLIKREIN DOMINIO A TRAVS DE 6, PUEDE SERVIR COMO HMWK
COFACTOR EN LA ACTIVACIN DE CONTACTO CON EL PLASMA. LMWK SE CONSIDERA UNA -
GLOBULINA Y TIENE UN PESO MOLECULAR DE 50 A 68 KDA. LA ESTRUCTURA DE LMWK ES SIMILAR A LA
QUE DE HMWK, SIN EMBARGO, LA CADENA DE LUZ EST A SLO 45 KDA Y NO TIENE NINGN
CONTACTO ACTIVACIN NI PREKALLIKREIN-SITIOS DE UNIN.

EL PLASMA KININ QUE FORMAN EL SISTEMA SE LLAMA EL SISTEMA DE CONTACTO Y DE PLASMA SE


COMPONE DE FACTOR XII, FACTOR XI, PREKALLIKREIN Y HMWK. FACTOR XII, PREKALLIKREIN, Y HMWK
SATURABLY REVERSIBLE Y SE UNEN A LAS CLULAS ENDOTELIALES, PLAQUETAS Y GRANULOCITOS EN
UNA REACCIN DEPENDIENTE DE ZINC. CUANDO SE HACE DE PLASMA CONTACTO CON UNA
SUPERFICIE DE CARGA NEGATIVA, EL FACTOR XII SE UNE Y SE AUTOACTIVATED DEL FACTOR XII (EL
"UNO" SIGNIFICA EL FACTOR ACTIVADO). ENTONCES EL FACTOR XIIA PREKALLIKREIN ACTIVA A
KALLIKREIN Y KALLIKREIN CLEAVES HMWK LIBERACIN BRADIQUININA. EXISTE TAMBIN LA
ACTIVACIN DEL FACTOR DE RECIPROCIDAD XII POR KALLIKREIN RESULTANTE EN EL SISTEMA DE
AMPLIFICACIN. LA SUPERFICIE REAL QUE CONDUCE AL FACTOR XII SE AUTOACTIVATION
DESCONOCIDO SIN EMBARGO, VARIAS SUSTANCIAS FISIOLGICAS APOYAR EL PROCESO. ESTOS
SUSTANCIAS INCLUYEN HEMATIN, LA PIEL, CIDOS GRASOS, LOS CRISTALES DE URATO SDICO,
PROTOPORFIRINA, SULFATIDES, HEPARINAS, SULFATOS CONDROITINA, EL CARTLAGO ARTICULAR,
ENDOTOXINA, LA L-HOMOCISTENA, -AMILOIDE Y LA PROTENA. UNA VEZ QUE EL SISTEMA DE
CONTACTO SE ACTIVA LA VA INTRNSECA (SE DESCRIBE A CONTINUACIN) SE INICIA.

CASCADA INTRNSECA DE LA COAGULACIN

LA VA INTRNSECA (TAMBIN LLAMADA LA VA DE ACTIVACIN POR CONTACTO) ES MUCHO MENOS


SIGNIFICANTE EN LA HEMOSTASIS BAJO CONDICIONES FISIOLGICAS NORMALES EN COMPARACIN A
LA VA EXTRNSECA. SIN EMBARGO, DURANTE UN ESTADO PATOLGICO TAL COMO LA
HIPERLIPIDEMIA O UNA INFILTRACIN BACTERIANA PUEDE CONLLEVAR A LA ACTIVACIN DE LA
TROMBOSIS A TRAVS DE LA CASCADA DE COAGULACIN DE LA VA INTRNSECA.

LA VA INTRNSECA REQUIERE DE LOS FACTORES DE COAGULACIN VIII, IX, X, XI Y XII. TAMBIN


REQUIERE DE PROTENAS TALES COMO LA PRECALICREINA (PK) Y EL QUININGENO DE ALTO PESO
MOLECULAR (HK O HMWK), AL IGUAL QUE IONES DE CALCIO Y FOSFOLPIDOS SECRETADOS POR LAS
PLAQUETAS. CADA UNO DE LOS COMPONENTES DE ESTAS VAS RESULTA EN LA CONVERSIN DEL
FACTOR X (INACTIVO) AL FACTOR XA ("A" SIGNIFICA ACTIVO). LA INICIACIN DE LA VA INTRNSECA
OCURRE CUANDO LA PRECALICREINA, QUININGENO DE ALTO PESO MOLECULAR, FACTOR XI Y EL
FACTOR XII SON EXPUESTOS A UNA SUPERFICIE DE CARGA NEGATIVA. A ESTO SE LO DENOMINA COMO
LA FASE DE CONTACTO Y PUEDE OCURRIR COMO EL RESULTADO DE UNA INTERACCIN CON LOS
FOSFOLPIDOS (PRINCIPALMENTE FOSFOTIDILETANOLAMINA, PE) DE LAS PARTCULAS
LIPOPROTENAS CIRCULANTES TALES COMO LOS QUILOMICRONES, VLDL Y LDL OXIDADA. ESTA ES LA
BASE DEL PAPEL DE LA HIPERLIPIDEMIA EN PROMOVER UN ESTADO PRO-TROMBTICO Y EN EL
DESARROLLO DE LA ARTEROSCLEROSIS.

LA ACTIVACIN DE CONTACTO DE LA VA INTRNSECA TAMBIN PUEDE OCURRIR EN LA SUPERFICIE


DE LAS BACTERIAS, Y MEDIANTE LA INTERACCIN CON EL CIDO RICO CRISTALES, CIDOS GRASOS,
PROTOPORFIRINA, AMILOIDE, Y HOMOCISTENA. DE HECHO, LOS NIVELES ELEVADOS DE
HOMOCISTENA EN LA SANGRE HAN DEMOSTRADO QUE SON EQUIVALENTES CON DISFUNCIN
CARDIOVASCULAR. POR LO TANTO, ES IMPORTANTE GARANTIZAR QUE LA FUNCIN APROPIADA DE
LA REACCIN METIONINA SINTASA SE MANTIENE. AUNQUE SERA SUPONER QUE UNA MAYOR
INGESTA DE VITAMINA B12 DEBERA CONDUCIR A CONVERSIN DE AUMENTO DE LA HOMOCISTENA
EN METIONINA, Y POR LO TANTO REDUCE LOS NIVELES DE CIRCULANTES DE HOMOCISTENA,
ESTUDIOS CONTROLADOS HAN DEMOSTRADO QUE ESTO NO OCURRIR.

EL ENSAMBLAJE DE LOS COMPONENTES DE LA FASE DE CONTACTO RESULTA EN LA CONVERSIN DE


LA PRECALICREINA A LA CALICREINA, LA CUAL A SU VEZ ACTIVA AL FACTOR XII A FACTOR XIIA. EL
FACTOR XIIA PUEDE ENTONCES HIDROLIZAR MS PRECALICREINA A CALICREINA, ESTABLECIENDO
UNA RECPROCA ACTIVACIN DE LA CASCADA. EL FACTOR XIIA TAMBIN ACTIVA AL FACTOR XI A
FACTOR XIA Y CONLLEVA A LA LIBERACIN DE BRADICININA, UN VASODILATADOR POTENTE, A PARTIR
DEL QUININGENO DE ALTO PESO MOLECULAR.

EN LA PRESENCIA DEL CA2+, EL FACTOR XIA ACTIVA AL FACTOR IX A FACTOR IXA. EL FACTOR IX ES UNA
PROENZIMA QUE CONTIENE RESIDUOS -CARBOXIGLUTAMATO ( GLA) VITAMINA K-DEPENDIENTES,
CUYA ACTIVIDAD DE PROTEASAS DE CERINA ES ACTIVADA LUEGO DE QUE EL CA 2+ SE UNE A LOS
RESIDUOS GLA. VARIAS DE ESTAS PROTEASAS DE CERINA DE LA CASCADA (II, VII, IX Y X) SON
PROENZIMAS QUE CONTIENEN GLA. EL FACTOR ACTIVO IXA CLIVA AL FACTOR X EN UNA UNIN
INTERNA DE ARG-ILE (R-I) RESULTANDO EN SU PROPIA ACTIVACIN AL FACTOR XA.

LA ACTIVACIN DEL FACTOR XA REQUIERE EL ENSAMBLAJE DEL COMPLEJO DE TENAZA (CA2+ Y LOS
FACTORES VIIIA, IXA Y X) EN LA SUPERFICIE DE LAS PLAQUETAS ACTIVADAS. UNA DE LAS RESPUESTAS
DE LAS PLAQUETAS A SU ACTIVACIN ES LA PRESENTACIN DE UN FOSFATIDILSERINA (PA) Y UN
FOSFATIDILINOSITOL (PI) EN SUS SUPERFICIES. LA EXPOSICIN DE ESTOS FOSFOLPIDOS PERMITE
QUE SE FORME EL COMPLEJO DE TENAZA. EL PAPEL DEL FACTOR VIII EN ESTE PROCESO ES DE SERVIR
COMO UN RECEPTOR, EN LA FORMA DEL FACTOR VIIIA, PARA LOS FACTORES IXA Y X. EL FACTOR VIIIA
SE DENOMINA UN COFACTOR EN LA CASCADA DE COAGULACIN. LA ACTIVACIN DEL FACTOR VIII AL
FACTOR VIIIA (EL VERDADERO RECEPTOR) OCURRE EN LA PRESENCIA DE CANTIDADES DIMINUTAS DE
TROMBINA. CUANDO LA CONCENTRACIN DE TROMBINA SE INCREMENTA, EL FACTOR VIIIA ES
CLIVADO POR LA TROMBINA E INACTIVADO. ESTA ACCIN DOBLE DE LA TROMBINA, SOBRE EL FACTOR
VIII, ACTA PARA LIMITAR LA FORMACIN DEL COMPLEJO DE TENAZA Y POR ENDE, LA EXTENSIN DE
LA CASCADA DE COAGULACIN.

CASCADA EXTRNSECA DE LA COAGULACIN

EL FACTOR XA ACTIVADO ES EL SITIO EN EL CUAL LAS CASCADAS DE COAGULACIN INTRNSECA Y


EXTRNSECA SE CONVERGEN. LA VA EXTRNSECA ES INICIADA EN EL SITIO DE LA LESIN EN
RESPUESTA A LA LIBERACIN DEL FACTOR TISULAR (FACTOR III) Y POR ENDE, ES TAMBIN CONOCIDA
COMO LA VA DEL FACTOR TISULAR. EL FACTOR TISULAR ES UN COFACTOR EN LA ACTIVACIN
CATALIZADA DEL FACTOR X POR EL FACTOR VIIA. EL FACTOR VIIA UNA PROTEASA DE CERINA QUE
CONTIENE UN RESIDUO GLA, CLIVA AL FACTOR X EN FACTOR XA DE MANERA IDNTICA A LA DEL
FACTOR IXA EN LA VA INTRNSECA. LA ACTIVACIN DEL FACTOR VII OCURRE A TRAVS DE LA ACCIN
DE LA TROMBINA O EL FACTOR XA. LA HABILIDAD DEL FACTOR XA DE ACTIVAR AL FACTOR VII CREA
UNA ASOCIACIN ENTRE LAS VAS INTRNSECA Y EXTRNSECA. UNA ASOCIACIN ADICIONAL ENTRE
LAS DOS VAS SE DA A TRAVS DE LA HABILIDAD DEL FACTOR TISULAR Y EL FACTOR VIIA DE ACTIVAR AL
FACTOR IX. SE CREE QUE LA FORMACIN DEL COMPLEJO ENTRE EL FACTOR VIIA Y EL FACTOR TISULAR
ES EL PASO PRINCIPAL EN TODA LA CASCADA DE COAGULACIN. LA EVIDENCIA DE ESTA
DECLARACIN NACE DEL HECHO QUE PERSONAS CON DEFICIENCIAS HEREDITARIAS EN LOS
COMPONENTES DE LA FASE DE CONTACTO DE LA VA INTRNSECA NO EXHIBEN PROBLEMAS DE
COAGULACIN. UNO DE LOS MECANISMOS MS IMPORTANTES DE LA INHIBICIN DE LA VA
EXTRNSECA OCURRE EN EL COMPLEJO TISULAR FACTOR-FACTOR VIIACA 2+XA. LA PROTENA, UN
INHIBIDOR DE LA COAGULACIN ASOCIADO A UNA LIPOPROTENA, LACI SE UNE ESPECFICAMENTE A
ESTE COMPLEJO. LACI TAMBIN SE DENOMINA EL INHIBIDOR DE LA VA EXTRNSECA, EPI O FACTOR
TISULAR INHIBIDOR DE LA VA, TFPI Y ANTERIORMENTE SE LO CONOCA COMO ANTICONVERTINA.
LACI ES COMPUESTO DE 3 DOMINIOS INHIBIDORES DE PROTEASAS. EL DOMINIO 1 SE UNE AL FACTOR
XA Y EL DOMINIO 2 SE UNE AL FACTOR VIIA PERO SLO EN LA PRESENCIA DEL FACTOR XA.

ACTIVACIN DE LA PROTROMBINA A TROMBINA

EL PUNTO EN EL CUAL LAS DOS VAS SE CONVERGEN ES EN LA ACTIVACIN DEL FACTOR X AL FACTOR
XA. EL FACTOR XA ACTIVA A LA PROTROMBINA (FACTOR II) PARA CONVERTIRSE EN TROMBINA (FACTOR
IIA). LA TROMBINA, A SU VEZ, CONVIERTE EL FIBRINGENO A FIBRINA. LA ACTIVACIN DE LA
TROMBINA OCURRE EN LA SUPERFICIE DE LAS PLAQUETAS ACTIVADAS Y REQUIERE DE LA FORMACIN
DE UN COMPLEJO DE PROTROMBINASA. ESTE COMPLEJO EST COMPUESTO DE LOS FOSFOLPIDOS DE
LAS PLAQUETAS: FOSFATIDILINOSITOL Y FOSFATIDILSERINA, CA 2+, FACTORES VA Y XA Y PROTROMBINA.
EL FACTOR V ES UN COFACTOR EN LA FORMACIN DEL COMPLEJO DE PROTROMBINASA Y TIENE UN
PAPEL SIMILAR AL DEL FACTOR VIII EN LA FORMACIN DEL COMPLEJO DE TENAZA. COMO LA
ACTIVACIN DEL FACTOR VIII, EL FACTOR V ES ACTIVADO AL FACTOR VA A TRAVS DE CANTIDADES
DIMINUTAS Y ES INACTIVADO POR NIVELES AUMENTADOS DE TROMBINA. EL FACTOR VA SE UNE A
RECEPTORES ESPECFICOS EN LA SUPERFICIE DE LAS PLAQUETAS ACTIVADAS Y FORMA UN COMPLEJO
CON LA PROTROMBINA Y EL FACTOR XA.

LA PROTROMBINA ES UNA PROTENA DE CADENA SIMPLE DE 72,000 DALTONS, QUE CONTIENE DIEZ
RESIDUOS GLA EN LA REGIN DE SU N-TERMINAL. DENTRO DEL COMPLEJO DE PROTROMBINASA, LA
PROTROMBINA ES CLIVADA EN 2 SITIOS POR EL FACTOR XA. ESTE CLIVAJE GENERA UNA MOLCULA DE
TROMBINA ACTIVA DE 2 CADENAS QUE CONTIENE UNA CADENA A Y UNA CADENA B LAS CUALES
ESTN UNIDAS POR UNA UNIN SIMPLE DE DISULFURO.
ADEMS DE SU PAPEL EN LA ACTIVACIN DE LA FORMACIN DEL TAMPN DE FIBRINA, LA TROMBINA
JUEGA UN PAPEL REGULADOR IMPORTANTE EN LA COAGULACIN. LA TROMBINA SE UNE CON LA
TROMBOMODULINA PRESENTE EN LA SUPERFICIE DE LAS CLULAS ENDOTELIALES FORMANDO UN
COMPLEJO QUE CONVIERTE LA PROTENA C A LA PROTENA CA. LA PROTENA S Y LA PROTENA CA SON
COFACTORES QUE DEGRADAN A LOS FACTORES VA Y VIIIA Y AS LIMITANDO LA ACTIVIDAD DE ESTOS 2
FACTORES EN LA CASCADA DE LA COAGULACIN.

LA TROMBINA TAMBIN SE UNE, RESULTANDO EN LA ACTIVACIN DE LA SEALIZACIN, A UNA CLASE


DE RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENAS G LLAMADOS RECEPTORES ACTIVADOS POR PROTEASAS
(SIGLAS EN INGLS: PARS), ESPECFICAMENTE PAR-1, -3 Y -4. LOS PARS UTILIZAN UN MECANISMO
NICO PARA CONVERTIR EL PRODUCTO DEL CLIVAJE PROTEOLTICO EXTRACELULAR A UN EVENTO DE
SEALIZACIN INTRACELULAR. LOS PARS LLEVAN SU PROPIO LIGANDO EL CUAL SE MANTIENE
INACTIVO HASTA QUE EL CLIVAJE POR LAS PROTEASAS LIBERE AL LIGANDO, POR EJEMPLO COMO ES EL
CASO DE LA TROMBINA. EL LIGANDO LIBERADO REACCIONA CON UN DOMINIO DE UNIN DEL
LIGANTE DEL PAR LO QUE RESULTA EN LA ACTIVACIN DE VARIAS CASCADAS DE SEALIZACIN.
ESTAS CASCADAS DE SEALIZACIN RESULTAN EN UNA LIBERACIN AUMENTADA DE
INTERLEUCINAS, (ILS), IL-1 E IL-6, UNA SECRECIN AUMENTADA DE LA MOLCULA DE ADHESIN
INTERCELULAR-1 (ICAM-1) Y LA MOLCULA DE ADHESIN DE LA CLULA VASCULAR-1 (VCAM-1). LA
SEALIZACIN INDUCIDA POR LA TROMBINA TAMBIN RESULTA EN UN AUMENTO EN LA ACTIVACIN
PLAQUETARIA Y EN LA ADHESIN DE LEUCOCITOS.

LA TROMBINA TAMBIN ACTIVA AL INHIBIDOR DE FIBRINLISIS ACTIVADO POR LA TROMBINA (TAFI) Y


AS MODULANDO LA FIBRINLISIS (DEGRADACIN DE LOS COGULOS DE FIBRINA). EL TAFI TAMBIN
SE CONOCE COMO LA CARBOXIPEPTIDASA U (CPU) CUYA ACTIVIDAD RESULTA EN LA ELIMINACIN DE
LAS LISINAS EN LA C-TERMINAL DE LA FIBRINA PARCIALMENTE DEGRADADA. ESTO CONLLEVA A UNA
FALLA EN LA ACTIVACIN DEL PLASMINGENO, Y AS REDUCIENDO LA TAZA DE LA DISOLUCIN DEL
COGULO DE FIBRINA (ESTO SE LLAMA FIBRINLISIS).

CONTROL DE LOS NIVELES DE TROMBINA

LA INCAPACIDAD DEL CUERPO DE CONTROLAR LOS NIVELES CIRCULANTES DE LA TROMBINA ACTIVA


PUEDE RESULTAR EN GRAVES CONSECUENCIAS. HAY DOS MECANISMOS PRINCIPALES POR LOS
CUALES LA ACTIVIDAD DE LA TROMBINA ES REGULADA. LA FORMA DE LA TROMBINA QUE PREDOMINA
EN LA CIRCULACIN ES LA PROTROMBINA INACTIVA CUYA ACTIVACIN REQUIERE DE LAS VAS DE
ACTIVACIN DE LAS PROENZIMAS DE LA CASCADA DE LA COAGULACIN, DESCRITAS
ANTERIORMENTE. A CADA PASO DE LA CASCADA, LOS MECANISMOS DE RETROALIMENTACIN
REGULAN EL BALANCE ENTRE LAS ENZIMAS ACTIVAS E INACTIVAS.

LA ACTIVACIN DE LA TROMBINA TAMBIN ES REGULADA POR 2 INHIBIDORES DE TROMBINA


ESPECFICOS. LA ANTITROMBINA III ES EL MS IMPORTANTE DEBIDO A QUE TAMBIN PUEDE INHIBIR
LA ACTIVIDAD DE LOS FACTORES IXA, XA, XIA Y XIIA. LA ACTIVIDAD DE LA ANTITROMBINA III ES
AUMENTADA EN LA PRESENCIA DE LA HEPARINA A TRAVS DE LAS SIGUIENTES MANERAS: LA
HEPARINA SE UNE A UN SITIO ESPECFICO EN LA ANTITROMBINA III, PRODUCIENDO UNA
CONFORMACIN ALTERADA DE LA PROTENA Y LA NUEVA CONFORMACIN TIENE UNA AFINIDAD MS
ALTA PARA LA TROMBINA AL IGUAL QUE OTROS SUSTRATOS. ESTE EFECTO DE LA HEPARINA ES LA BASE
DE SU USO CLNICO COMO UN ANTICOAGULANTE. EL ACTIVADOR DE LA HEPARINA DE LA
ANTITROMBINA III EST PRESENTE COMO HEPARAN Y HEPARAN SULFATO EN LA SUPERFICIE DE LAS
CLULAS ENDOTELIALES DE LOS VASOS. ES ESTA MISMA CARACTERSTICA QUE CONTROLA LA
ACTIVACIN DE LA CASCADA DE LA COAGULACIN INTRNSECA.

SIN EMBARGO, LA ACTIVIDAD DE LA TROMBINA ES INHIBIDA POR LA 2-MACROGLOBULINA, HEPARINA


COFACTOR II Y LA 1-ANTITRIPSINA. AUNQUE LA 1-ANTITRIPSINA TIENE UN PAPEL PEQUEO EN LA
REGULACIN DE LA TROMBINA, ES EL INHIBIDOR PRINCIPAL DE PROTEASAS DE SERINA EN EL PLASMA
HUMANO. SU IMPORTANCIA FISIOLGICA SE ILUSTRA POR EL HECHO DE QUE LA DEFICIENCIA DE ESTA
PROTENA JUEGA UN PAPEL EN EL DESARROLLO DEL ENFISEMA.

PROTENA C: CONTROL DE LA COAGULACIN Y SEPSIS

PROTENA C (PC) ES UNA CERINA PROTEASA SIMILAR A TRIPSINA QUE SIRVE COMO UN REGULADOR
IMPORTANTE DEL PROCESO DE COAGULACIN. PROTENA S (PS) SIRVE COMO UN COFACTOR PARA LAS
FUNCIONES DE LA PROTENA C ACTIVADA (ABREVIADO APC, Y TAMBIN DE APC). LA PROTENA C
HUMANA GEN (GEN SMBOLO = PROC) SE ENCUENTRA EN CROMOSOMA 2P1314 Y SE COMPONE DE 9
EXONES QUE CODIFICAN UNA PROTENA DE 419 AMINOCIDOS. LA PROTENA C SE SOMETE A UNA
SERIE DE MODIFICACIONES POST-TRADUCCIONALES QUE INCLUYEN VARIOS SITIOS DE N-
GLICOSILACIN Y LA -CARBOXILACIN DE NUEVE RESIDUOS DE GLUTAMATO (RESIDUOS GLA) EN EL
EXTREMO AMINO TERMINAL. ESTOS GLARESIDUOS EN EL EXTREMO AMINO TERMINAL DE
ORDENADOR CONSTITUYEN EL "DOMINIO GLA" DE LA PROTENA. EN ADICIN AL DOMINIO GLA, PC
CONTIENE DOS FACTORES DE CRECIMIENTO EPIDRMICO-COMO REGIONES (DOMINIOS EGF), EL
DOMINIO DE CERINA PROTEASA, Y UN PPTIDO DE ACTIVACIN.

DIVISIN DE PC DE TROMBINA ELIMINA EL PPTIDO DE ACTIVACIN DE GENERACIN APC. CUANDO


SE ACTIVA A TRAVS DE LA HENDIDURA POR LA TROMBINA, APC SE UNIR AMBOS FACTOR VA Y EL
FACTOR VIII EN LAS ENZIMAS INACTIVAS. ESTO RESULTA EN LA LA TERMINACIN DE LA FUNCIN DEL
VIII COMO EL ANDAMIAJE PARA LA FORMACIN DE LA TENAZA COMPLEJA Y VA COMO UN COFACTOR
EN LA CONVERSIN DE PROTROMBINA EN TROMBINA EN EL COMPLEJO PROTROMBINASA. EL EFECTO
NETO, A NIVEL DE LA COAGULACIN, DE LA ACTIVACIN DE LA PC ES LA TERMINACIN DE NUEVAS
SUBIDAS EN LA PRODUCCIN DE TROMBINA Y UN ALTO A LA FORMACIN DE MS COGULOS DE
FIBRINA. LA ACTIVACIN DE LA PC, SE PRODUCE TROMBINA EN LA SUPERFICIE DEL ENDOTELIO
CUANDO SE UNE A LA TROMBINA Y LA TROMBOMODULINA "CAPTURA" DE CIRCULACIN PC. DESPUS
DE LA ACTIVACIN, APC INTERACTA CON PS Y ROMPE VIIIA Y VA.

AUNQUE EL PAPEL DE APC EN LA TERMINACIN DE LA COAGULACIN ES MUY IMPORTANTE QUE


TAMBIN SIRVE MUCHAS FUNCIONES ADICIONALES QUE MODIFICAN LOS INFLAMATORIOS PROCESOS
QUE OCURREN EN LA VASCULATURA. ACTIVADO PC SE UNE AL ENDOTELIO RECEPTOR DE LA
PROTENA C (EPCR) Y CONDUCE A LA ACTIVACIN DE PAR-1 (VASE MS ARRIBA PARA EL PAPEL DE LA
TROMBINA EN LA ACTIVACIN DE PAR), QUE PROVOCA CITOPROTECTORA Y LAS RESPUESTAS ANTI-
INFLAMATORIOS EN LAS CLULAS ENDOTELIALES. LAS FUNCIONES EPCR COMO CO-RECEPTOR PARA
LA RUPTURA DE APC-MEDIADA Y LA ACTIVACIN DE PAR-1. EL EPCR SE ENCUENTRA TAMBIN EN
MONOCITOS, NEUTRFILOS, FIBROBLASTOS Y QUERATINOCITOS. LOS EFECTOS CITOPROTECTORES
PROVOCADO POR LA ACTIVACIN DE APC DE PAR-1 INCLUYEN LA PROTECCIN DE LA CLULA
ENDOTELIAL BARRERA Y LA INDUCCIN DE LAS VAS DE SEALIZACIN ANTI-APOPTTICOS, AS
COMO LA EXPRESIN ENOS. ADICIONAL ENDOTELIAL RESPUESTAS A LA ACTIVACIN DE APC DE PAR-1
SE PRODUCEN A TRAVS DE LA INHIBICIN DE LA EXPRESIN Y LAS ACCIONES DE LA POTENTE
PROINFLAMATORIAS FACTOR DE TRANSCRIPCIN NFB. LA SUPRESIN DE NFB ACCIN
REGULACIN A LA BAJA EN LOS RESULTADOS DE LA SNTESIS DE XIDO NTRICO ENDOTELIAL PRO-
INFLAMATORIAS CITOSINAS COMO LA IL-6 E IL-8, LA QUIMOSINA MCP-1 (QUIMIOTCTICA DE
MONOCITOS PROTENA-1), Y LA MOLCULA DE ADHESIN CELULAR ICAM-1 (DE ADHESIN
INTERCELULAR MOLCULA-1).

LA UNIN DE APC A LA EPCR EN MONOCITOS CONDUCE A LA INHIBICIN DE LA SNTESIS Y


LIBERACIN DE CITOQUINAS PRO-INFLAMATORIAS (POR EJEMPLO, LA IL-1, IL-6 Y TNF) DE ESTOS
CLULAS QUE RESULTA DE LA INHIBICIN DE LAS ACCIONES DE NFB. MONOCITOS ADICIONAL
EFECTOS DE APC INCLUYEN DISMINUCIN DEL FACTOR TISULAR (FACTOR III) DE LA EXPRESIN Y LA
INHIBICIN DE LA LIBERACIN DE LAS QUIMOSINAS MIP-1 (MACRFAGOS INFLAMATORIOS
PROTENA-1) Y MCP-1.
ACTIVACIN DEL FIBRINGENO A FIBRINA

EL FIBRINGENO (FACTOR I) CONSISTE EN 3 PARES DE POLIPPTIDOS ([A] [B] []) 2. LAS 6 CADENAS
ESTN COVALENTEMENTE UNIDAS CERCA DE SUS N-TERMINALES A TRAVS DE UNIONES DISULFURO.
LAS PORCIONES A Y B DE LAS CADENAS A Y B CONSTITUYEN LOS FIBRINOPPTIDOS, A Y B,
RESPECTIVAMENTE. LAS REGIONES DE FIBRINOPPTIDOS DEL FIBRINGENO CONTIENEN VARIOS
RESIDUOS DE GLUTAMATO Y ASPARTATO IMPARTIENDO UNA ALTA CARGA NEGATIVA A ESTA REGIN Y
PROMOVIENDO LA SOLUBILIDAD DEL FIBRINGENO EN EL PLASMA. LA TROMBINA ACTIVA ES UNA
PROTEASA DE CERINA QUE HIDROLIZA AL FIBRINGENO EN CUATRO UNIONES ARG-GLY (R-G) ENTRE
EL FIBRINOPPTIDO Y LAS PORCIONES A Y B DE LA PROTENA.

LA LIBERACIN DE LOS FIBRINOPPTIDOS MEDIADA POR LA TROMBINA, GENERA MONMEROS DE


FIBRINA CON UNA ESTRUCTURA DE SUBUNIDADES () 2. ESTOS MONMEROS SE AGREGAN
ESPONTNEAMENTE EN UN ARREGLO REGULAR, FORMANDO UN COGULO DE FIBRINA
RELATIVAMENTE DBIL. ADEMS DE LA ACTIVACIN DE LA FIBRINA, LA TROMBINA CONVIERTE EL
FACTOR XIII AL FACTOR XIIIA, UNA TRANSGLUTAMINASA ALTAMENTE ESPECFICA QUE INTRODUCE
UNIONES COVALENTES ENTRE EL NITRGENO DE AMIDAS DE LAS GLUTAMINAS Y EL GRUPO -AMINO
DE LAS LISINAS PERTENECIENTES A LOS MONMEROS DE FIBRINA.

DISOLUCIN DE LOS COGULOS DE FIBRINA

LA DEGRADACIN DE LOS COGULOS DE FIBRINA ES LA FUNCIN DE LA PLASMINA, UNA PROTEASA DE


CERINA QUE CIRCULA COMO LA PROENZIMA INACTIVA PLASMINGENO. CUALQUIER PLASMINA LIBRE
CIRCULANTE ES RPIDAMENTE INHIBIDA POR LA ANTIPLASMINA 2. EL PLASMINGENO SE UNE AL
FIBRINGENO Y A LA FIBRINA, Y AS SE INCORPORAN EN UN COGULO. EL ACTIVADOR TISULAR DEL
PLASMINGENO (TPA) Y, A UN GRADO MENOR, LA UROCINASA SON PROTEASAS DE CERINA QUE
CONVIERTEN EL PLASMINGENO A PLASMINA. EL TPA INACTIVO ES LIBERADO DE LAS CLULAS
ENDOTELIALES VASCULARES LUEGO DE UNA LESIN; SE UNE A LA FIBRINA Y ES CONSECUENTEMENTE
ACTIVADO. LA UROCINASA ES PRODUCIDA COMO EL PRECURSOR DE LA PROUROCINASA POR LAS
CLULAS EPITELIALES QUE RECUBREN LOS CONDUCTOS EXCRETORIOS. EL PAPEL DE LA UROCINASA
ES ACTIVAR LA DISOLUCIN DE LOS COGULOS DE FIBRINA QUE PUEDEN DEPOSITARSE EN ESTOS
CONDUCTOS.

LA TPA ACTIVA CLIVA AL PLASMINGENO PARA PRODUCIR PLASMINA LA CUAL DIGIERE A LA FIBRINA;
ESTA DEGRADACIN RESULTA EN UN PRODUCTO SOLUBLE AL CUAL NI LA PLASMINA NI EL
PLASMINGENO SE PUEDEN UNIR. LUEGO DE LA LIBERACIN DEL PLASMINGENO Y LA PLASMINA,
STOS SE INACTIVAN RPIDAMENTE POR SUS RESPECTIVOS INHIBIDORES. LA INHIBICIN DE LA
ACTIVIDAD DE LA TPA RESULTA DE LA UNIN DE ESPECFICAS PROTENAS INHIBIDORAS. POR LO
MENOS 4 DIFERENTES INHIBIDORES HAN SIDO IDENTIFICADOS, DOS DE LOS CUALES SON
INHIBIDORES DE LOS ACTIVADORES DEL PLASMINGENO TIPO I (PAI-1) Y TIPO 2 (PAI-2) TIENEN LA
MAYOR IMPORTANCIA FISIOLGICA.

PRUEBAS DE COAGULACIN SANGUNEA Y LAS INTERPRETACIONES

TIEMPO DE SANGRA

ENSAYOS SE UTILIZAN PARA EVALUAR LA VASCULAR Y DE PLAQUETAS LAS RESPUESTAS QUE SE


ASOCIAN CON LA HEMOSTASIA. EL TIEMPO DE SANGRA ES UN FRECUENTE ENSAYO REALIZADO EN
PACIENTES PREOPERATORIO PARA ASEGURAR QUE HAYA UNA RESPUESTA ADECUADA A LA LESIN
VASCULAR ANTES DE LA CIRUGA. COMO SE INDIC ANTERIORMENTE, LA RESPUESTA RPIDA A LA
LESIN VASCULAR (SE PRODUCEN EN CUESTIN DE SEGUNDOS) SE CONSTRICCIN DE LOS VASOS Y
LAS PLAQUETAS LA ADHESIN A LA PARED DEL VASO. EL MTODO DE IVY PARA DETERMINAR EL
TIEMPO DE SANGRADO IMPLICA EL USO DE UN MANGUITO DE PRESIN ARTERIAL
(ESFIGMOMANMETRO) QUE SE COLOCA EN EL ANTEBRAZO Y SE INFLA A 40 MMHG. SE REALIZA UNA
INCISIN SUPERFICIAL SE HACE ENTONCES EN EL ANTEBRAZO Y EL TIEMPO QUE TOMA PARA
DETENER EL SANGRADO SE REGISTRA. CON LA IVY SANGRADO MTODO DEBE DEJAR EN 19 MINUTOS.
CUALQUIER TIEMPO DE SANGRA SUPERIOR 15 MINUTOS SERA INDICATIVA DE UN DEFECTO EN LAS
RESPUESTAS INICIALES DE LOS BUQUES Y LAS PLAQUETAS A LA LESIN VASCULAR. A MENOS INVASIVA
ENSAYO CONSISTE EN EL TIEMPO DE SANGRA EL USO DE UN BISTUR O UNA AGUJA ESPECIAL Y UN
PINCHAZO DE 34MM DE PROFUNDIDAD SE REALIZA SOBRE LA YEMA DEL DEDO O LBULO DE LA
OREJA. ESTE ENSAYO DE TIEMPO DE SANGRA SE CONOCE COMO EL MTODO DE DUKE Y EN ESTE
ENSAYO DEBE CESAR LA HEMORRAGIA EN 13 MINUTOS. EL TIEMPO DE SANGRA ES AFECTADO
(PROLONGADA) POR CUALQUIER DEFECTO EN LA FUNCIN PLAQUETARIA, POR TRASTORNOS
VASCULARES, Y EN ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND, PERO NO SE VE AFECTADA POR OTROS
FACTORES DE LA COAGULACIN. LOS TRASTORNOS QUE SE ASOCIAN COMNMENTE CON UN TIEMPO
DE AUMENTO DE HEMORRAGIA INCLUYEN TROMBOCITOPENIA, COAGULACIN INTRAVASCULAR
DISEMINADA (CID), EL SNDROME DE BERNARD-SOULIER Y ENFERMEDAD DE GLANZMANN. ANORMAL
LOS TIEMPOS DE HEMORRAGIA SE ENCUENTRAN TAMBIN EN LOS PACIENTES CON SNDROME DE
CUSHING, SEVERA DEL HGADO LA ENFERMEDAD, LA LEUCEMIA, Y LA INSUFICIENCIA DE LA MDULA
SEA.

LOS DEFECTOS ASOCIADOS A LOS FACTORES DE LAS VAS DE LA COAGULACIN DE LA SANGRE PUEDE
TAMBIN SE EVALUAR CON PRUEBAS ESPECFICAS. EL TIEMPO DE PROTROMBINA (TP) ES UN ENSAYO
DE DISEADO PARA DETECTAR DEFECTOS EN EL FIBRINGENO, LA PROTROMBINA, Y LOS FACTORES V,
VII, Y X, Y POR LO TANTO LAS MEDIDAS DE LAS ACTIVIDADES DE LA VA EXTRNSECA DE LA
COAGULACIN. CUNDO CUALQUIERA DE ESTOS FACTORES ES DEFICIENTE ENTONCES EL TP SE
PROLONGA. UN TP ES NORMAL 11.012.5 SEGUNDOS. UN TP MS DE 20 SEGUNDOS ES INDICATIVO DE
LA COAGULACIN DE DFICIT. EL TP SE MIDE UTILIZANDO EL PLASMA DESPUS DE LAS CLULAS DE
SANGRE SE ELIMINAN. UNA MUESTRA DE SANGRE SE RECOGE EN UN TUBO QUE CONTIENE CITRATO O
EDTA A CUALQUIER QUELATO DE CALCIO Y POR LO TANTO INHIBEN LA COAGULACIN Y LAS CLULAS
SON ELIMINADAS POR CENTRIFUGACIN. DESPUS DE LAS CLULAS SE ELIMINAN EL EXCESO DE
CALCIO SE AADE A LA DE PLASMA PARA INICIAR LA COAGULACIN. LA MEDIDA MS COMN DE TP ES
DIVIDIR EL TIEMPO DE COAGULACIN DE LA SANGRE DE LOS PACIENTES POR LA DE UN ESTNDAR
CONOCIDO Y ESTE EL VALOR SE CONOCE COMO EL COCIENTE INTERNACIONAL NORMALIZADO (INR).
NORMAL INR VALORES DE RANGO 0,81,2. TP SE UTILIZA PARA DETERMINAR LA DOSIS CORRECTA DE
LA WARFARINA CLASE DE MEDICAMENTOS CONTRA LA COAGULACIN (POR EJEMPLO, COUMADIN),
POR LA PRESENCIA DE ENFERMEDAD DEL HGADO O DAOS, Y PARA EVALUAR EL ESTADO DE LA
VITAMINA K.

EL TIEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL (TTP) SE UTILIZA PARA ANLISIS DE LOS DEFECTOS EN


LA DE LA VA INTRNSECA DE LA COAGULACIN. EL ENSAYO DE PPH HA SIDO MODIFICADO POR EL
ADEMS DE LOS ACTIVADORES QUE ACORTAN EL TIEMPO DE COAGULACIN NORMAL Y ESTA FORMA
DEL ENSAYO SE CONOCE COMO EL TIEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ACTIVADO (TTPA) . EL
TTP SE PRESCRIBE NORMALMENTE EN PACIENTES CON SANGRADO INEXPLICABLE O LA
COAGULACIN. EL ENSAYO EVALUAR LA FUNCIN DE FIBRINGENO, LA PROTROMBINA, Y LA LOS
FACTORES V, VIII, IX, X, XI Y XII. UN DEFECTO EN CUALQUIERA DE ESTOS FACTORES LUGAR A UNA
PROLONGADA TTP (O TTPA). UN TTP NORMAL ES DE 6070 SEGUNDOS, MIENTRAS QUE PARA EL TTPA
EL RANGO NORMAL ES DE 3040 SEGUNDOS. EL TTP ES UN ENSAYO ESTNDAR PARA EVALUAR LA
EFICACIA DE LA TERAPIA ANTICOAGULANTE CON HEPARINA. TTP PROLONGADO SON ASOCIADOS CON
ADQUIRIDA O CONGNITA ASOCIADA CON TRASTORNOS DE LA COAGULACIN LA DEFICIENCIA DE
FACTOR DE COAGULACIN, LA DEFICIENCIA DE VITAMINA K, ENFERMEDAD HEPTICA,
CID, ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND, LA LEUCEMIA, LA HEMOFILIA, Y DURANTE LA
ADMINISTRACIN DE HEPARINA.
IMPORTANCIA CLNICA DE LA HEMOSTASIS
LOS DESRDENES DE LA COAGULACIN

LOS DEFECTOS EN EL PROCESO DE LA HEMOSTASIS QUE LLEVAN A LOS DESRDENES DE LA


COAGULACIN, HAN SIDO IDENTIFICADOS A NIVEL DE LAS PROTENAS DE LA CASCADA DE
COAGULACIN, ACTIVACIN Y FUNCIN PLAQUETARIA, ACTIVACIN POR CONTACTO Y FUNCIN DE
LA ANTITROMBINA.

HEMOFILIA A

LA HEMOFILIA A ES LA HEMOFILIA CLSICA (UNA ENFERMEDAD QUE SE REFIERE A LA INHABILIDAD DE


COAGULAR SANGRE). ESTE ES UN DESORDEN LIGADO AL CROMOSOMA X RESULTADO DE UNA
DEFICIENCIA EN EL FACTOR VIII, UN COMPONENTE CLAVE EN LA CASCADA DE LA COAGULACIN.
EXISTEN FORMAS SEVERAS, MODERADAS Y LEVES DE LA HEMOFILIA A QUE REFLEJAN EL NIVEL DEL
FACTOR ACTIVO VIII EN EL PLASMA.

LA HEMOFILIA A RESULTA DE VARIAS MUTACIONES. SE HAN CARACTERIZADO ALREDEDOR DE 150


DIFERENTES MUTACIONES PUNTUALES EN EL GEN DEL FACTOR VIII EN LA HEMOFILIA A. LA HERENCIA
DEL DESORDEN OCURRE CON UNA FRECUENCIA DE 1:5,000 A 1:10,000 EN LOS HOMBRES DE TODAS LAS
POBLACIONES. EL FACTOR VIII ES UN COFACTOR EN LA ACTIVACIN DEL FACTOR X AL FACTOR XA EN
UNA REACCIN CATALIZADA POR EL FACTOR IXA. LA ACTIVACIN DEL FACTOR VIII OCURRE A TRAVS
DEL CLIVAJE PROTEOLTICO POR LA TROMBINA Y EL FACTOR XA. LA INACTIVACIN DEL FACTOR VIIIA
OCURRE POR UNA PROTELISIS LIMITADA POR EL FACTOR XA LA PROTENA C ACTIVA.

LOS INDIVIDUOS CON DEFICIENCIAS EN EL FACTOR VIII SUFREN DE HEMORRAGIA A NIVEL MUSCULAR
Y DE ARTICULACIONES, HACEN EQUIMOSIS FCILMENTE Y PRESENTAN UN SANGRADO PROLONGADO
LUEGO DE UNA LESIN. EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA A CONSISTE DE UNA INFUSIN DE
CONCENTRADOS DEL FACTOR VIII PREPARADO DE PLASMA HUMANO O POR TECNOLOGA DE DNA
RECOMBINANTE.

HEMOFILIA B

LA HEMOFILIA B RESULTA DE DEFICIENCIAS EN EL FACTOR IX. LA PREVALENCIA DE LA HEMOFILIA B ES


APROXIMADAMENTE 1/10 DEL DE LA HEMOFILIA A. TODOS LOS PACIENTES CON HEMOFILIA B TIENE
UN TIEMPO DE COAGULACIN PROLONGADO Y UNA DISMINUCIN EN LA ACTIVIDAD DE
COAGULACIN DEL FACTOR IX. COMO EN LA HEMOFILIA A, EXISTEN FORMAS SEVERAS, MODERADAS Y
LEVES DE LA HEMOFILIA B Y REFLEJAN LA ACTIVIDAD DEL FACTOR IX EN EL PLASMA.

POR LO MENOS 300 MUTACIONES NICAS EN EL FACTOR IX HAN SIDO IDENTIFICADAS, 85% SON
MUTACIONES PUNTUALES, 3% SON DELECIONES CORTAS DE NUCLETIDOS O INSERCIONES Y EL 12%
SON ALTERACIONES MS GRANDES EN LOS GENES.

DESRDENES DEL FIBRINGENO Y EL FACTOR XIII

VARIOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR ESTN ASOCIADOS CON ANOMALAS DEL


FIBRINGENO. COMO RESULTADO DE UNA RESPUESTA DE FASE AGUDA O A TRAVS DE OTROS
MECANISMOS QUE NO ESTN BIEN CLAROS, NIVELES ELEVADOS DEL FIBRINGENO PLASMTICO HAN
SIDO OBSERVADOS EN PACIENTES CON ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA, DIABETES,
HIPERTENSIN, ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFRICA, HIPERLIPOPROTEINEMIA E
HIPERTRIGLICERIDEMIA. ADEMS, EL EMBARAZO, LA MENOPAUSIA, LA HIPERCOLESTEROLEMIA, EL
USO DE ANTICONCEPTIVOS ORALES Y FUMAR RESULTA EN NIVELES ELEVADOS DE FIBRINGENO EN
EL PLASMA.
AUNQUE NO SON COMUNES, EXISTEN DESRDENES HEREDITARIOS DEL FIBRINGENO. ESTOS
DESRDENES INCLUYEN LA AFIBRINOGENEMIA (UNA DEFICIENCIA TOTAL DEL FIBRINGENO),
HIPOFIBRINOGENEMIA (NIVELES REDUCIDOS DE FIBRINGENO) Y DISFIBRINOGENEMIA (PRESENCIA
DE UN FIBRINGENO NO FUNCIONAL). LA AFIBRINOGENEMIA ES CARACTERIZADA POR UN CORDN
UMBILICAL HEMORRGICO EN EL NEONATO, EQUIMOSIS, HEMORRAGIA DE LAS MUCOSAS,
HEMORRAGIA INTERNA Y ABORTOS RECURRENTES. EL DESORDEN ES HEREDADO DE MANERA
AUTOSMICA RECESIVA. LA HIPOFIBRINOGENEMIA ES CARACTERIZADA POR NIVELES DE
FIBRINGENO MENORES A 100MG/DL (NORMAL ES 250-350MG/DL) Y PUEDE SER ADQUIRIDA O
HEREDADA. LOS SNTOMAS DE LA HIPOFIBRINOGENEMIA SON SIMILARES, PERO MENOS SEVEROS QUE
LOS DE LA AFIBRINOGENEMIA. LAS DISFIBRINOGENEMIAS SON EXTREMADAMENTE HETEROGNEAS,
AFECTANDO CUALQUIERA DE LAS PROPIEDADES FUNCIONALES DEL FIBRINGENO. LAS
CONSECUENCIAS CLNICAS DE LAS DISFRIBRINOGENEMIAS INCLUYEN LA HEMORRAGIA, ABORTOS
ESPONTNEOS Y EL TROMBOEMBOLISMO.

EL FACTOR XIII ES EQUIVALENTE A LA TRANSGLUTAMINASA DEL PLASMA PERO EN FORMA DE


PROENZIMA Y ES ACTIVADA POR LA TROMBINA EN LA PRESENCIA DE IONES DE CALCIO. EL FACTOR XIII
ACTIVO CATALIZA LA UNIN DE LOS MONMEROS DE FIBRINA. EL FACTOR XIII ES UN TETRMERO DE
DOS DIFERENTES PPTIDOS, A Y B (FORMANDO A 2B2). LAS DEFICIENCIAS HEREDITARIAS
(AUTOSMICAS RECESIVAS) OCURREN RESULTANDO EN LA AUSENCIA DE CUALQUIERA DE ESTAS
SUBUNIDADES. LA MANIFESTACIN CLNICA DE LA DEFICIENCIA DEL FACTOR XIII ES UN SANGRADO
RETRASADO AUNQUE LA HEMOSTASIS PRIMARIA ES NORMAL. LAS DEFICIENCIAS CONLLEVAN A UN
CORDN UMBILICAL SANGRANTE EN EL NEONATO, HEMORRAGIA INTRACRANEAL Y HEMATOMAS DEL
TEJIDO BLANDO.

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND

LA ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND (VWD) SE DEBE A UNA DEFICIENCIA HEREDADA DEL FACTOR
VON WILLEBRAND (VWF). LA ENFERMEDAD DE VWD ES EL DESORDEN MS COMN DE LOS
DESRDENES DE LA COAGULACIN EN LOS HUMANOS. AL REALIZAR PRUEBAS DE LABORATORIO
SENSIBLES, LAS ANOMALAS EN EL VWF PUEDEN SER DETECTADAS APROXIMADAMENTE EN 8000 DE
UN MILLN DE PERSONAS. LA ENFERMEDAD DE VWD CLNICAMENTE IMPORTANTE OCURRE EN
APROXIMADAMENTE 125 DE UN MILLN DE PERSONAS. ESTA FRECUENCIA ES AL MENOS DOS VECES
LA QUE SE OBSERVA EN LA HEMOFILIA A.

LAS DEFICIENCIAS EN EL VWF RESULTAN EN UNA DEFECTUOSA ADHESIN PLAQUETARIA Y CAUSA


UNA DEFICIENCIA SECUNDARIA EN EL FACTOR VIII. EL RESULTADO ES QUE LA DEFICIENCIA DEL VWF
PUEDE CAUSAR UN SANGRADO SIMILAR AL QUE ES CAUSADO POR UNA DISFUNCIN PLAQUETARIA
LA HEMOFILIA. LA ENFERMEDAD DE VWD ES UN DESORDEN EXTREMADAMENTE HETEROGNEO QUE
HA SIDO CLASIFICADO EN VARIOS SUBTIPOS. LA ENFERMEDAD DE VWD TIPO I ES LA MS COMN Y ES
HEREDADO COMO UN ALELO AUTOSMICO DOMINANTE. ESTA VARIANTE SE DEBE A UNA SIMPLE
DEFICIENCIA CUANTITATIVA DE TODOS LOS MULTMEROS DEL VWF. LA VWD TIPO II ES TAMBIN
SUBDIVIDIDA DEPENDIENDO DE QUE SI LA PROTENA DISFUNCIONAL A DISMINUIDO O
PARADJICAMENTE AUMENTADO SU FUNCIN EN CIERTAS PRUEBAS DE LABORATORIO DURANTE SU
UNIN A LAS PLAQUETAS. LA VWD TIPO III ES CLNICAMENTE SEVERA Y ES CARACTERIZADA POR UNA
AUSENCIA VIRTUAL DEL VWF. LA VWD TIPO III ES HEREDADA DE MANERA RECESIVA.

EL FACTOR XI Y LA ACTIVACIN POR CONTACTO

CUANDO LA SANGRE HACE CONTACTO CON SUPERFICIES DE CARGA NEGATIVA, SE INICIA UNA SERIE
DE INTERACCIONES QUE INCLUYEN AL FACTOR XI, PRECALICREINA Y EL QUININOGENO DE ALTO PESO
MOLECULAR, QUE CONLLEVAN A LA COAGULACIN SANGUNEA. ESTE PROCESO SE DENOMINA COMO
LA ACTIVACIN POR CONTACTO. UNA DEFICIENCIA DEL FACTOR XI CONFIERE UNA TENDENCIA A
SANGRAR RELACIONADA A UNA LESIN. ESTA DEFICIENCIA FUE IDENTIFICADA EN 1953 Y FUE
ORIGINALMENTE LLAMADA HEMOFILIA C. UNA DEFICIENCIA EN EL FACTOR XI ES BIEN COMN EN LOS
JUDOS ASHKENAZIC Y ES HEREDADA COMO UN DESORDEN AUTOSMICO CON HOMOCIGOSIS O
HETEROCIGOSIS COMPUESTA. TRES MUTACIONES PUNTUALES INDEPENDIENTES EN EL FACTOR XI
HAN SIDO IDENTIFICADAS.

DEFICIENCIA EN LA ANTITROMBINA

LA ANTITROMBINA SIRVE PARA INHIBIR VARIOS DE LOS FACTORES DE COAGULACIN ACTIVADOS


INCLUYENDO A LA TROMBINA, EL FACTOR IXA Y EL FACTOR XA, FORMANDO AS UN COMPLEJO
ESTABLE DE VARIOS FACTORES. LA HEPARINA Y LOS SULFATOS DE HEPARAN AUMENTAN LA ACTIVIDAD
DE LA ANTITROMBINA POR LO MENOS 1000 VECES MS.

LA DEFICIENCIA DE LA ANTITROMBINA SE OBSERVA EN APROXIMADAMENTE 2% DE LOS PACIENTES


CON ENFERMEDAD VENOSA TROMBOEMBLICA. ESTE DESORDEN SE HEREDA COMO UN ALELO
AUTOSMICO DOMINANTE. LA PREVALENCIA DE LAS DEFICIENCIAS EN LA ANTITROMBINA
SINTOMTICAS ES DE 1 EN 2000 A 1 EN 5000 EN LA POBLACIN GENERAL. LAS DEFICIENCIAS
RESULTAN DE MUTACIONES QUE AFECTAN LA SNTESIS O LA ESTABILIDAD DE LA ANTITROMBINA O DE
MUTACIONES QUE AFECTAN LOS SITIOS DE UNIN DE LA PROTEASA Y/O LA HEPARINA EN LA
ANTITROMBINA.

LAS MANIFESTACIONES CLNICAS DE LA DEFICIENCIA DE LA ANTITROMBINA INCLUYEN TROMBOSIS


EN LAS VENAS PROFUNDAS Y EMBOLISMO PULMONAR. LA TROMBOSIS ARTERIAL NO ES COMN EN LA
DEFICIENCIA DE LA ANTITROMBINA. LA TROMBOSIS PUEDE OCURRIR ESPONTNEAMENTE O EN
ASOCIACIN A UNA CIRUGA, TRAUMA O EMBARAZO. EL TRATAMIENTO DE LOS EPISODIOS AGUDOS DE
LA TROMBOSIS CONSISTE EN UNA INFUSIN DE HEPARINA (POR 5 A 7 DAS) SEGUIDA POR UNA
TERAPIA ORAL ANTICOAGULANTE.

INTERVENCIN FARMACOLGICA DEL SANGRADO

LAS DROGAS COUMARIN (BASADAS EN EL QUMICO BENZOPYRONE), TALES COMO


LA WARFARINA (NOMBRE COMERCIAL COUMADIN) AL IGUAL QUE LOS GLUCOSAMINOGLICANOS,
HEPARINA Y SULFATOS DE HEPARAN SON TILES COMO ANTICOAGULANTES. LA HEPARINA ES TIL
COMO UN ANTICOAGULANTE PORQUE SE UNE Y ACTIVA A LA ANTITROMBINA III LA CUAL LUEGO
INHIBE A LAS PROTEASAS DE CERINA DE LA CASCADA DE COAGULACIN. LA HEPARINA ES ABUNDANTE
EN LOS GRNULOS DE LOS MASTOCITOS QUE RECUBREN LOS VASOS SANGUNEOS. EN RESPUESTA A
UNA LESIN, LA HEPARINA ES LIBERADA E INHIBE LA COAGULACIN. LAS DROGAS COUMARIN
INHIBEN LA COAGULACIN AL INHIBIR LAS REACCIONES DE -CARBOXILACIN VITAMINA K-
DEPENDIENTES QUE SON NECESARIAS PARA LA FUNCIN DE LA TROMBINA Y LOS FACTORES VII, IX Y X
AL IGUAL QUE LAS PROTENAS C Y S. ESTAS DROGAS ACTAN AL INHIBIR LA REDUCCIN DE LOS
DERIVADOS DE QUINONA DE LA VITAMINA K A SUS FORMAS ACTIVAS, HIDROQUINONAS. DEBIDO A QUE
EL MECANISMO DE ACCIN DE LAS DROGAS COUMARIN, TOMA VARIOS DAS PARA QUE SE D SU
EFECTO MXIMO Y ES POR ESTA RAZN QUE LA HEPARINA ES NORMALMENTE ADMINISTRADA
PRIMERO SEGUIDA POR DROGAS DE WARFARINA O RELACIONADAS A LA WARFARINA.

LOS ACTIVADORES DEL PLASMINGENO TAMBIN SON TILES PARA CONTROLAR LA COAGULACIN.
DEBIDO A QUE EL TPA ES ALTAMENTE SELECTIVO PARA LA DEGRADACIN DE LOS COGULOS DE
FIBRINA, ES EXTREMADAMENTE TIL EN RESTAURAR LA LUZ DE LAS ARTERIAS CORONARIAS LUEGO
DE UNA TROMBOSIS, PARTICULARMENTE DESPUS DE UN INFARTO DEL MIOCARDIO. LA
ESTREPTOCINASA (UNA ENZIMA DE LAS BACTERIAS STREPTOCOCCI) ES OTRO ACTIVADOR DEL
PLASMINGENO QUE ES TIL TERAPUTICAMENTE. SIN EMBARGO, ES MENOS SELECTIVO QUE EL TPA
Y PUEDE ACTIVAR EL PLASMINGENO CIRCULANTE AL IGUAL QUE AL PLASMINGENO QUE ESTA
UNIDO AL COAGULO DE FIBRINA.
LA ASPIRINA ES UN INHIBIDOR IMPORTANTE DE LA ACTIVACIN PLAQUETARIA. POR VIRTUD DE LA
INHIBICIN DE LA ACTIVIDAD DE LA CICLOOXIGENASA, LA ASPIRINA REDUCE LA PRODUCCIN
PLAQUETARIA DEL TXA2. LA ASPIRINA TAMBIN REDUCE LA PRODUCCIN DE CLULAS ENDOTELIALES
POR LA PROSTACICLINA (PGI2), UN INHIBIDOR DE LA AGREGACIN PLAQUETARIA Y UN
VASODILATADOR. EN EL SITIO DE LA COAGULACIN EXISTE UN BALANCE ENTRE LOS NIVELES DEL
DERIVADO PLAQUETARIO, TXA2, Y EL DERIVADO DE LAS CLULAS ENDOTELIALES, PGI 2. ESTO PERMITE
LA AGREGACIN PLAQUETARIA Y LA FORMACIN DEL COAGULO PERO PREVIENE UNA ACUMULACIN
EXCESIVA DEL COAGULO, Y AS MANTENIENDO EL FLUJO SANGUNEO ALREDEDOR DEL LUGAR DE LA
LESIN. LAS CLULAS ENDOTELIALES REGENERAN CICLOOXIGENASA ACTIVA MS RPIDO QUE LAS
PLAQUETAS PORQUE LAS PLAQUETAS MADURAS NO PUEDEN SINTETIZAR ESTA ENZIMA, LO CUAL
REQUIERE DE PLAQUETAS NUEVAS QUE ENTREN A LA CIRCULACIN (LA VIDA MEDIA PLAQUETARIA ES
APROXIMADAMENTE 4 DAS). POR ENDE, LA SNTESIS DE PGI 2 ES MAYOR QUE LA DE LA TXA 2. EL
EFECTO NETO DE LA ASPIRINA ESTA MS A FAVOR DE LA INHIBICIN DE LA CASCADA DE LA
COAGULACIN MEDIADA POR LAS CLULAS ENDOTELIALES. ESTO REFLEJA UNO DE LOS BENEFICIOS
CARDIOVASCULARES DE LA ADMINISTRACIN DE UNA DOSIS BAJA DE ASPIRINA. LA ASPIRINA TAMBIN
TIENE EFECTOS IMPORTANTES EN LOS PROCESOS INFLAMATORIOS QUE AFECTAN LOS SISTEMAS
CARDIOVASCULARES.

NUEVAS CLASES DE DROGAS ANTICOAGULANTES ESTN SIENDO DESARROLLADAS QUE FUNCIONAN


AL INHIBIR LA ACTIVACIN PLAQUETARIA Y SU CONSECUENTE AGREGACIN. LA DROGA
CLOPIDOGREL: PLAVIX (BRISTOL-MYERS SQUIBB) ES UN INHIBIDOR IRREVERSIBLE DEL RECEPTOR
DEL ADP EN LAS MEMBRANAS PLAQUETARIAS. CUANDO EL ADP SE UNE A LAS PLAQUETAS, ELLAS SON
ACTIVADAS Y SE AGREGAN LO CUAL RESULTA EN UNA AMPLIFICACIN EN LA RESPUESTA DE LA
COAGULACIN Y POR ENDE EL PLAVIX INTERFIERE CON ESTE PROCESO. EL PLAVIX ES RECETADO PARA
EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES VASCULARES PERIFRICAS Y CEREBRO VASCULARES AL IGUAL
QUE ENFERMEDADES DE LAS ARTERIAS CORONARIAS PARA PREVENIR LA FORMACIN DE PLACAS
TROMBTICAS.

OTRO BLANCO DE LA INTERVENCIN FARMACOLGICA EN LA COAGULACIN QUE INCLUYE A LAS


PLAQUETAS ES EL PAPEL DEL GPIIB-GPIIIA EN LA AGREGACIN PLAQUETARIA INDUCIDA POR EL
FIBRINGENO. LA TROMBASTENIA DE GLANZMANN ES UN DEFECTO HEREDADO DE LA FUNCIN
PLAQUETARIA CARACTERIZADO POR UNA FALTA DE AGREGACIN PLAQUETARIA EN RESPUESTA A
TODOS LOS AGONISTAS FISIOLGICOS. ESTE DESORDEN SE DEBE A UNA DEFICIENCIA DEL COMPLEJO
DE RECEPTORES DE GPIIB-GPIIIA EN LAS PLAQUETAS. LOS PACIENTES CON ESTE DESORDEN
PRESENTAN TIEMPOS DE SANGRADO SIGNIFICATIVAMENTE AUMENTADOS. AUNQUE NO ES UN
DESORDEN COMN, EL ESTUDIO DE LA PATOFISIOLOGA DE ESTE DESORDEN LLEVO AL DESARROLLO
DE DROGAS ANTICOAGULANTES QUE INHIBEN LA AGREGACIN PLAQUETARIA INDEPENDIENTEMENTE
DEL AGONISTA. POR ENDE, LOS AGONISTAS DEL GPIIB-GPIIIA INHIBEN LA AGREGACIN PLAQUETARIA
MS EXITOSAMENTE QUE LA ASPIRINA O EL PLAVIX. ACTUALMENTE, LA FAMILIA DE ESTAS DROGAS
INCLUYE AL REOPRO (ABCIXIMAB: UN ANTICUERPO MONOCLONAL
HUMANO), INTEGRILIN (EPTIFIBATIDE: UN HEXAPPTIDO CCLICO DERIVADO DE UNA PROTENA
ENCONTRADA EN EL VENENO DE UNA SERPIENTE CASCABEL PIGMEA DEL SUDESTE)
Y AGGRASTAT (TIROFIBAN: UNA MOLCULA SINTTICA ORGNICA NO PEPTDICA).
LOS FACTORES DE COAGULACIN SON PROTENAS DE LA SANGRE QUE
CONTROLAN EL SANGRADO.

CUANDO UN VASO SANGUNEO SE LESIONA, SUS PAREDES SE CONTRAEN PARA


LIMITAR EL FLUJO DE SANGRE AL REA DAADA. ENTONCES, PEQUEAS
CLULAS LLAMADAS PLAQUETAS SE ADHIEREN AL SITIO DE LA LESIN Y SE
DISTRIBUYEN A LO LARGO DE LA SUPERFICIE DEL VASO SANGUNEO. AL MISMO
TIEMPO, PEQUEOS SACOS AL INTERIOR DE LAS PLAQUETAS LIBERAN SEALES
QUMICAS PARA ATRAER A OTRAS CLULAS AL REA Y HACER QUE SE
AGLUTINEN A FIN DE FORMAR LO QUE SE CONOCE COMO TAPN
PLAQUETARIO.

EN LA SUPERFICIE DE ESTAS PLAQUETAS ACTIVADAS MUCHOS FACTORES DE


COAGULACIN DIFERENTES TRABAJAN JUNTOS EN UNA SERIE DE REACCIONES
QUMICAS COMPLEJAS (CONOCIDAS COMO CASCADA DE LA COAGULACIN)
PARA FORMAR UN COGULO DE FIBRINA. EL COGULO FUNCIONA COMO UNA
RED PARA DETENER EL SANGRADO.

LOS FACTORES DE LA COAGULACIN CIRCULAN EN LA SANGRE SIN ESTAR


ACTIVADOS. CUANDO UN VASO SANGUNEO SUFRE UNA LESIN SE INICIA LA
CASCADA DE LA COAGULACIN Y CADA FACTOR DE LA COAGULACIN SE
ACTIVA EN UN ORDEN ESPECFICO PARA DAR LUGAR A LA FORMACIN DEL
COGULO SANGUNEO. LOS FACTORES DE LA COAGULACIN SE IDENTIFICAN
CON NMEROS ROMANOS (E. G. FACTOR I O FI).