Académique Documents
Professionnel Documents
Culture Documents
RESUMEN
NOMENCLATURA
Las vacunas pueden prepararse como productos vivos o inactivados (muertos). Algunas
vacunas vivas se preparan a partir de aislamientos de baja virulencia, de campo leve,
de un agente causante de enfermedad, que se han encontrado seguros y eficaces
cuando se administran por una ruta no natural o bajo otras condiciones en las que la
exposicin al microorganismo inmunizar en lugar de causar enfermedad. Otras
vacunas vivas se preparan a partir de aislamientos de agentes causantes de
enfermedades que han sido modificados por el paso a travs de animales de
laboratorio, medios de cultivo, cultivos celulares o embriones aviares para seleccionar
una variante de virulencia reducida. El desarrollo de procedimientos de ADN
recombinante (ADNr) ha proporcionado algunas oportunidades nicas para la
produccin de vacunas. Las vacunas vivas modificadas pueden ahora ser producidas
especficamente por delecin de genes relacionados con la virulencia de un
microorganismo. Otros son producidos por la insercin de genes que codifican
antgenos inmunizantes especficos de un microorganismo causante de enfermedades
en un microorganismo vectorial no virulento. Se estn desarrollando vacunas mediadas
por cidos nucleicos que contienen ADN plasmdico. El ADN est usualmente en forma
de plsmido y codifica para inmunizar antgenos de microorganismos que causan
enfermedades.
Los productos muertos pueden contener: 1) Cultivos de microorganismos que han sido
inactivados por medios qumicos u otros medios; 2) toxinas inactivadas; O 3)
Subunidades (partes antignicas de microorganismos) que se han extrado de cultivos
o que se han producido a travs de procedimientos de ADNr.
Tanto las vacunas vivas como las inactivadas pueden formularse con adyuvantes
diseados para aumentar su eficacia. Los adyuvantes usados frecuentemente son
tpicamente emulsiones agua-en-aceite (ya sea simple o doble), hechas con aceite
mineral o vegetal y un agente emulsionante. Tambin se usan otros adyuvantes, tales
como gel de hidrxido de aluminio o saponina. Adems de estos adyuvantes
tradicionales, se estn desarrollando vacunas que incluyen ingredientes adicionales
que inducen efectos inmunomoduladores en el animal husped y sirven para aumentar
la eficacia del producto. Estos ingredientes pueden incluir componentes inmunognicos
de microorganismos tales como bacterias muertas, que estimulan la respuesta inmune
a otras fracciones contenidas en la vacuna, o citoquinas, que pueden usarse para
regular aspectos especficos del sistema inmune y se incluyen en construcciones de
ADNr usadas en productos Fabricados a travs de la biotecnologa.
SEGURO DE CALIDAD
INSTALACIONES DE PRODUCCION
Las instalaciones utilizadas para la produccin de vacunas deben estar diseadas para
proteger la pureza del producto durante todo el proceso de produccin y para proteger
la salud del personal. Deben construirse de modo que: 1) se puedan limpiar fcil y
completamente; 2) proporcionan una separacin adecuada de las salas de preparacin;
3) tienen ventilacin adecuada; 4) tienen agua caliente y fra limpia amplia y drenaje
eficiente y plomera; Y 5) tienen vestuarios y otras instalaciones para el personal que
son accesibles sin pasar por reas de preparacin de productos biolgicos. Las
instalaciones deben ser adecuadas para proporcionar todas las funciones de
produccin aplicables, tales como: almacenamiento de semillas maestras, ingredientes
y otros materiales de produccin; Preparacin de medios de cultivo y cultivos celulares;
Preparacin de cristalera y equipo de produccin; Inoculacin, incubacin y cosecha de
cultivos; Almacenamiento de materiales en proceso; Inactivacin, centrifugacin,
adicin de adyuvante y formulacin del producto; Llenado, desecacin, sellado de
recipientes, etiquetado y almacenamiento del producto final; Pruebas de control de
calidad de materiales en proceso y producto final; Y la investigacin y el desarrollo.
PLAN DE INSTALACIONES
Para cada vacuna hecha en una instalacin, debe haber un plan de produccin
detallado que describa dnde ocurrir cada paso en el proceso de produccin. Este
plan debe ser documentado en un procedimiento de operacin estndar detallado
(SOP) o proporcionando un modelo del edificio y una leyenda del modelo adjunto. Cada
habitacin en el establecimiento debe ser identificado de manera nica, y todas las
funciones realizadas y todos los microorganismos implicados deben especificarse para
cada habitacin. Tambin deben documentarse procedimientos de desinfeccin,
monitoreo de equipos y otros procedimientos usados en el funcionamiento de las
instalaciones para prevenir contaminacin o errores durante la produccin. Este plan
debe ser actualizado a medida que se agregan nuevos productos o microorganismos a
la instalacin, o se desarrollan otros cambios o mejoras en los procedimientos.
MANTENIMIENTO DE REGISTROS
Clulas primarias
Embyronating huevos
INGREDIENTES
Las especificaciones y la fuente de todos los ingredientes del producto deben definirse
en el Esquema de Produccin, SOP u otros documentos apropiados. El Esquema de la
Produccin debe ser aprobado por la Agencia Nacional de Licencias. Todos los
ingredientes de origen animal que no estn sujetos a un procedimiento de
esterilizacin validado tambin deben ser probados para garantizar la ausencia de
bacterias, hongos, micoplasmas y virus extraos. Su pas de origen debe ser conocido.
Las medidas deben ser implementadas por la empresa para evitar el riesgo de
contaminacin del agente de EET por ingredientes de origen animal. Algunas
autoridades de control desalientan el uso de conservantes o (lo que es ms
importante) antibiticos como un medio para controlar la contaminacin adventicia
durante la produccin y prefieren el uso de estrictas tcnicas aspticas para asegurar
la pureza. Sin embargo, algunas veces permiten el uso de conservantes en recipientes
multidosis para proteger el producto durante el uso. Estas autoridades de control
usualmente limitan cualquier adicin de antibiticos en la fabricacin del producto a
fluidos de cultivo celular y otros medios, inculos de huevo y material cosechado de la
piel o posiblemente de otros tejidos. Normalmente permiten el uso de no ms de tres
antibiticos en el mismo producto. Algunas autoridades de control prohben el uso de
penicilina o estreptomicina en vacunas administradas por aerosol o parenteralmente. Si
no se recomienda el uso de los antibiticos en las especies objetivo, debe demostrarse
que no tienen efectos nocivos en los animales vacunados y no resultar en la
contaminacin de los alimentos derivados de los animales vacunados.
PRUEBAS DE SEGURIDAD
Con las vacunas vivas, existe la preocupacin de que el organismo pueda ser eliminado
del husped y transmitido a los animales de contacto, causando enfermedad si retiene
la virulencia residual o revierte a la virulencia. Por lo tanto, todas las vacunas vivas
deben ser probadas para la virulencia por medio de estudios del paso. Los organismos
vacunales se propagan in vivo inoculando una
Grupo de animales objetivo con semilla maestra, en principio; Esta inoculacin utiliza la
va natural de infeccin para ese organismo que es ms probable que resulte en
infeccin y reversin y, si es posible, que representa una va de administracin
recomendada de la vacuna fabricada a partir de esta semilla maestra. El organismo
vacunal se recupera
De los tejidos o las excreciones y se utiliza directamente para inocular un grupo
adicional de animales, y as sucesivamente. Despus de no menos de cuatro pasajes,
es decir, el uso de un total de cinco grupos de animales (ms para productos avcolas),
el aislado debe ser caracterizado completamente, usando los mismos procedimientos
usados para caracterizar la semilla maestra. La opinin de las autoridades reguladoras
vara en cuanto a si es aceptable propagarse in vitro entre los organismos pasajes que
de otro modo no pueden pasarse cinco veces debido a su grado de atenuacin. El
organismo vacunal debe mantener un nivel aceptable de atenuacin despus de la
propagacin de esta manera.
PRUEBAS DE EFICACIA
Los estudios de eficacia deben realizarse con la vacuna del producto final que se haya
producido en el nivel de paso ms alto de la semilla maestra que se permite en el
Esquema de produccin u otra documentacin del proceso de fabricacin. Esto habr
especificado la cantidad mnima de antgeno por dosis que debe estar en la
Durante toda la vida til autorizada. Cuando se permite una gama de niveles de
antgeno por dosis, el nivel de antgeno por dosis en la vacuna ensayada para la
eficacia debe ser igual o inferior a la cantidad mnima permitida. El mtodo de desafo
preciso y los criterios para determinar la proteccin varan con el agente inmunizante y
deben ser
Siempre que sea posible.
Los estudios de eficacia en el terreno pueden utilizarse para confirmar los resultados
de los estudios de laboratorio o para demostrar la eficacia cuando no sean factibles
estudios de respuesta a la vacunacin significativos. Sin embargo, generalmente es
ms difcil obtener datos estadsticamente significativos para demostrar la eficacia en
condiciones de campo. Los protocolos para estudios de campo son ms
Complejo y se debe prestar atencin a establecer controles adecuados para garantizar
la validez de los datos. Incluso cuando estn bien diseados, los estudios de eficacia de
campo pueden ser inconclusos debido a influencias externas incontrolables. Algunos
problemas incluyen: un nivel de desafo altamente variable; Una incidencia baja de
enfermedad en controles no vacunados; y
Exposicin a otros organismos que causan una enfermedad similar. Por lo tanto, los
datos de eficacia de los estudios de laboratorio y de campo pueden ser necesarios para
establecer la eficacia de algunos productos, as como los ensayos de campo
"postrgicos" relacionados con la vacunovigilancia.
PRUEBAS DE INTERFERENCIA
Para los productos con dos o ms componentes antignicos, los ensayos deben
confirmar que no hay interferencia entre componentes individuales, es decir, un
componente que causa una disminucin de la respuesta inmunolgica protectora a otro
componente. Las pruebas de interferencia deben realizarse para cada producto
combinado antes de la aprobacin.
Tambin se debe considerar la posible interferencia entre dos vacunas diferentes del
mismo fabricante que se recomienda administrar al mismo animal dentro de un
perodo de 2 semanas.
CONSISTENCIA DE LA PRODUCCIN
El fabricante debe probar cada uno de estos lotes / series para la pureza, la seguridad y
la potencia como se proporciona en el Esquema de Produccin u otra documentacin
del proceso de fabricacin. Norma aplicable Requisitos y procedimientos de ensayo, por
ejemplo los descritos en CFR (Cdigo de Reglamentos Federales) Ttulo 9, parte 113, en
el Anexo de la Directiva de la UE 2001/82 / CE (enmendada), en la Farmacopea Europea
o como se describe en este Manual Terrestre. Antes de aprobar la produccin del
producto en las instalaciones y su liberacin para comercializacin, deben demostrarse
los resultados de las pruebas satisfactorias para los tres lotes / series. Cada lote / serie
posterior debe ser probado de la misma manera con resultados satisfactorios antes de
la liberacin para comercializacin.
PRUEBAS DE ESTABILIDAD
Antes de la liberacin, el fabricante debe probar cada lote / serie en cuanto a pureza,
seguridad y potencia, as como realizar cualquier otro ensayo descrito en el Esquema
de Produccin de la empresa u otra documentacin del proceso de fabricacin para ese
producto. En los pases que disponen de programas nacionales de reglamentacin que
incluyan el control oficial de la autoridad de control (prueba de verificacin) de los
productos finales, las autoridades competentes debern someter tambin muestras de
cada lote o serie a pruebas en laboratorios gubernamentales. Si se obtienen resultados
insatisfactorios en los ensayos realizados por el fabricante o por las autoridades
competentes, el lote / serie no debe liberarse. En tales casos, los lotes / publicaciones
sucesivas posteriores del producto deben recibir prioridad para las pruebas de
verificacin realizadas por las autoridades competentes.
Se requieren pruebas de seguridad por lotes / en serie para la liberacin de cada lote /
serie y las pruebas tpicas se describen en CFR Ttulo 9 parte 113, en la Farmacopea
Europea, en este Manual Terrestre y en otros lugares. Se dan procedimientos estndar
para pruebas de seguridad en ratones, cobayos, gatos, perros, caballos, cerdos y
ovejas y generalmente se realizan utilizando menos animales que los que se usan en
las pruebas de seguridad requeridas para la concesin de licencias. Los lotes /
publicaciones en serie se consideran satisfactorios si las reacciones locales y
sistmicas a la vacunacin con el lote / serie que se va a liberar estn en lnea con las
descritas en el expediente de registro y en la literatura del producto. Algunas
autoridades no permiten ensayos de seguridad por lotes o en serie en animales de
laboratorio, lo que requiere una prueba en una de las especies objetivo para el
producto.
Los ensayos de potencia por lotes / serie, requeridos para cada lote / serie antes de la
liberacin, estn diseados para correlacionarse con los estudios de eficacia de la
vacunacin con animales husped. Para los productos virales o bacterianos
inactivados, se pueden realizar ensayos de potencia en animales de laboratorio o de
acogida, o mediante mtodos cuantitativos in vitro que se han validado de forma fiable
para correlacionar la cuantificacin in vitro de antgeno (s) importante (s) con eficacia
in vivo. La potencia de las vacunas vivas generalmente se mide por medio de
recuentos bacterianos o titulacin del virus. El ADN recombinante o las vacunas
basadas en la biotecnologa tambin deben ser probadas. Los organismos modificados
genticamente vivos pueden cuantificarse como cualquier otra vacuna viva por
valoracin, y los productos expresados de tecnologa recombinante se cuantifican
mediante pruebas in vitro, que pueden ser ms fciles de realizar comparadas con las
pruebas de antgenos cultivados naturalmente debido a la purificacin en proceso de la
Producto deseado.
OTRAS PRUEBAS
MUESTREO
Las muestras deben seleccionarse de cada lote / serie del producto. El selector debe
seleccionar contenedores finales representativos de cada lote / serie y almacenar estas
muestras a la temperatura de almacenamiento recomendada en la etiqueta. El
productor debe mantener estas muestras de reserva a la temperatura de
almacenamiento recomendada por un mnimo de 6 meses despus de la fecha de
caducidad indicada en la etiqueta, para que estn disponibles para ayudar a evaluar la
causa de cualquier problema de campo reportado por el uso de la vacuna. Las
muestras deben almacenarse en un rea de almacenamiento seguro y ser inviolables.
ETIQUETADO
Las normas para el etiquetado de los productos varan de un pas a otro; Sin embargo,
las indicaciones de la etiqueta y todas las alegaciones que se hacen en la etiqueta
deben estar respaldadas por datos apropiados que han sido revisados y aprobados por
las autoridades competentes. Se recomienda que todas las etiquetas para las vacunas
veterinarias sean a prueba de agua y contengan la siguiente informacin, aunque para
recipientes muy pequeos, la etiqueta puede referirse a la etiqueta de la caja oa un
folleto adjunto para informacin menos destacada:
6. La fecha de caducidad;
Las etiquetas tambin pueden incluir otras afirmaciones fcticas que no son falsas o
engaosas. Tambin deben indicarse las restricciones especiales relativas al uso o
manipulacin del producto, cuando proceda.
Informacin similar debe tambin ser dada en una Hoja de Datos de Producto que se
proporciona como una insercin de paquete. Esto tambin contendr muchos ms
detalles sobre el mtodo de uso y posibles reacciones adversas.
Los inspectores deben preparar un informe completo que documente las conclusiones
de la inspeccin y que indique las acciones que el establecimiento debe tomar para
mejorar sus procesos de produccin. El establecimiento debe recibir una copia del
informe. Cuando sea necesario, se debe realizar una inspeccin de seguimiento para
determinar si se han tomado las medidas apropiadas para corregir las deficiencias. Es
necesario continuar la reevaluacin de esta manera para asegurar que las
instalaciones de produccin continen funcionando de manera aceptable.
APLICACIN
Los programas nacionales establecidos para garantizar la pureza, la seguridad, la
potencia y la eficacia de las vacunas veterinarias deben contar con la autoridad legal
adecuada para garantizar el cumplimiento de las condiciones de registro del producto y
otros requisitos del programa. El objetivo debe ser obtener el cumplimiento voluntario
de los requisitos reglamentarios establecidos. Sin embargo, cuando ocurren
violaciones, las autoridades competentes deben tener la autoridad legal adecuada para
proteger la salud animal y humana. La autoridad para la detencin, la incautacin y la
condena de productos que no tienen valor, contaminados, peligrosos o dainos puede
ser valiosa para este propsito. Bajo tal autoridad, el producto puede ser detenido por
un perodo de tiempo, y si durante ese tiempo el cumplimiento no se puede lograr, las
autoridades competentes pueden solicitar una orden judicial o un decreto para la
incautacin y la condena.
Http://www.cba.unige.it/VL/bio-info.html; Http://www.aphis.usda.gov/vs/cvb;
Http://www.orcbs.msu.edu/biological/biolsaf.htm; Http://www.pestlaw.com/index.html;
Http://www.emea.europa.eu/pdfs/vet/iwp/000798en.pdf
Se lleva a cabo una evaluacin del riesgo que debe contener la siguiente informacin:
el propsito y la necesidad de la accin propuesta; Las alternativas consideradas; Una
lista de las agencias gubernamentales, organizaciones y personas consultadas; Y el
medio ambiente afectado y las consecuencias ambientales potenciales. Los temas
tratados deben incluir: las caractersticas del organismo vacunal, los riesgos para la
salud humana, los riesgos para la salud animal de los animales objetivo y no objetivo,
la persistencia en el medio ambiente y el aumento de la virulencia.
OTRAS LECTURAS
Los siguientes son algunos textos sugeridos que contienen pautas sobre aspectos de la
produccin de vacunas.
C. ESPESETH D.A. & GOODMAN J.B. (1993). Chapter 13. In: Licensing and Regulation in the
USA. Vaccines for Veterinary Application. Butterworth Heinemann, London, UK, 321
342.
E. GAY C.G. & ROTH H.J. (1994). Confirming the safety characteristics of recombinant
vectors used in veterinary
medicine: a regulatory perspective. Recombinant vectors in vaccine development. Dev.
Biol. Stand., 82, 93-105.
F. ROTH H.J. & GAY C.G. (1996). Specific safety requirements for products derived from
biotechnology. In: Veterinary Vaccinology, Pastoret P.-P., Blancou J., Vannier P. &
Verschueren C., eds. Elseviers Science Publishers B.V. Amsterdam, The Netherlands.
G. PASTORET P.P., BLANCOU J., VANNIER P. & VERSCHUEREN C., EDS (1997). Veterinary
Vaccinology. Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands.
APNDICE 1 . 1. 8. 1.
CONSIDERACIONES GENERALES
Todos los productos, incluidos los biolgicos para uso veterinario, derivados de los
animales tienen alguna capacidad para transmitir enfermedades animales. El nivel de
esta capacidad depende de la naturaleza inherente de los productos, de su origen, del
tratamiento que hayan podido soportar y de la finalidad para la que estn destinados.
Los biolgicos para uso in vivo en particular tendrn la mayor probabilidad de
exposicin a animales y, como tales, presentan el riesgo ms alto. Los productos
utilizados para fines in vitro pueden introducir la enfermedad en poblaciones animales
mediante el uso deliberado o inadvertido in vivo, la contaminacin de otros productos
biolgicos o la propagacin por otros medios. Incluso los productos para el diagnstico
y la investigacin tienen el potencial para el contacto cercano con los animales. Los
microorganismos exticos, algunos altamente patgenos, que pueden ser retenidos
para fines de investigacin y diagnstico en pases libres de infeccin o las
enfermedades que causan, podran contaminar otros productos biolgicos.
APNDICE 1 . 1. 8. 2.
INTRODUCCIN
El anlisis de riesgos para las vacunas veterinarias debe basarse en los principios de
aseguramiento de la calidad, que incluye el control de calidad, en la produccin de
vacunas veterinarias. Estas recomendaciones se centran principalmente en el riesgo
relacionado con la contaminacin de las vacunas por agentes infecciosos,
particularmente en lo que respecta al riesgo de importacin de enfermedades exticas.
El principal riesgo de introduccin de una enfermedad en un pas es la importacin de
animales vivos o productos de origen animal y rara vez mediante vacunas veterinarias.
Sin embargo, las vacunas veterinarias pueden contaminarse con agentes patgenos si
las semillas maestras, las cepas, los cultivos celulares, los animales o los ingredientes
de origen animal, como el suero de ternera fetal utilizado en la produccin, estn
contaminados o si se produce contaminacin cruzada durante el proceso de
produccin.
PRINCIPIOS
Las mismas conclusiones sobre el anlisis de riesgo pueden ser alcanzadas por
diferentes mtodos. En los casos en que los mtodos pueden diferir en los pases, el
concepto de equivalencia debe aplicarse siempre que sea posible y los mtodos deben
ser validados para asegurar que son de sensibilidad comparable.
PRCTICAS DE FABRICACIN