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https://www.google.com.mx/search?q=farmacos&biw=1366&bih=613&source=lnms&tbm=isch
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A

El viaje de los frmacos por el cuerpo humano

Ivn de Jess Arellano Palma

Todos nos enfermamos y por ello visitamos al mdico. Ah, despus del
protocolo usual y las inspecciones rutinarias, el mdico nos da su veredicto
y recomienda, segn sea el caso, descansar, comer mejor, hacer ejercicio y
nos receta, con letra ininteligible, frmacos con nombres raros y caros, as
como recomendaciones de dosis y tiempos de uso. Este artculo hablar
sobre el mundo de los frmacos, desde los enormes retos de desarrollarlos
hasta su diseo y cmo funcionan.

Frmacos para todos y para todo

Los frmacos son parte inseparable de nuestra vida y vivimos rodeados de
ellos. Nos pueden salvar la vida y a veces por exceso quitrnosla. Hay

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frmacos muy populares como la aspirina; segn las estadsticas, cada ao
en el mundo se toman 35,000 toneladas, o sea, el peso del Titanic! Hay
frmacos para todos y para todo: para aliviar los sntomas de una gripe
comn, un dolor de estmago o de cabeza, o para tratar el cncer,
enfermedades metablicas o problemas psiquitricos. Pero ah no para la
cosa, hay frmacos para la actividad sexual, para conciliar el sueo, para
olvidar el dolor fsico en cuestin de segundos, para la prdida de cabello
y hasta para aguantar las borracheras de los fines de semana.

Inhibir o no inhibir, aumentar o no aumentar

Deca mi profesor de sealizacin celular de la UAM: un frmaco slo puede
hacer tres cosas: unirse a sus blancos que normalmente son receptores
celulares, unirse a enzimas o protenas que no son receptores para inhibir
su funcin, activarla o simplemente no hacer nada. Todos remos y la
mayora pensamos que era fcil hacer un frmaco. Aunque el profesor tena
algo de razn, para que un frmaco pueda cumplir con todos esos requisitos
y ser efectivo necesita ser mucho ms que un potente modulador de su
blanco; es decir, unirse especficamente a su receptor, protena o enzima en
una cantidad suficiente, y administrarse en dosis adecuadas. Adems debe
permanecer slo el tiempo suficiente en el organismo para hacer efecto,
evitar los famosos efectos secundarios y ser fcilmente eliminado despus
de cumplir su funcin, entre otras cosas. Esto ya no se ve tan fcil.
Para que un frmaco sea efectivo debe de unirse a un nmero
suficiente de molculas blanco, o sea, a los receptores o enzimas a las que
va dirigido. Y la pregunta inevitable es cmo miden eso los farmaclogos?
Para contestarla debemos conocer la constante de disociacin, que es la
tendencia del frmaco o ligando a unirse a su blanco. El factor que determina
la eficacia del frmaco es su afinidad con el blanco; las molculas del
frmaco ocupan progresivamente centros de unin de su protena blanco a
medida que aumenta su concentracin, hasta alcanzar un lmite (ver la
grfica 1). La constante de disociacin (Kd) es muy til porque cuando sta

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da un valor numrico pequeo, la interaccin con el blanco es mayor y,
viceversa, si su valor numrico es muy grande su interaccin es poca o nula.
La constante de disociacin se calcula dividiendo la concentracin del
frmaco y el receptor medidos por separado y multiplicados entre s, entre
la concentracin del frmaco y el receptor unidos. Aqu la expresin
matemtica de lo ya citado. La constante de disociacin es un resultado
adimensional, es decir, no tiene unidades con que caracterizarla.

Figura 1. Curva de saturacin de un ligando unido al receptor. Esta unin forma el

complejo receptor-ligando RL. En los casos simples e ideales la reaccin sigue un
comportamiento simple; es decir, se puede representar con una curva de saturacin
sencilla como la que se muestra aqu. Vemos que cuando la concentracin total del
frmaco por separado aumenta, la concentracin del ligando unido a su receptor
aumenta tambin y llega hasta cierto lmite, despus del cual se estabiliza y se satura.
Por eso intentar tomar ms frmaco ser intil pues ste ya no se unir a su molcula
blanco. La constante de disociacin Kd de unin de este ejemplo es 1nM y la
concentracin de ligando unido ser de 20 nM. Aclaramos que nM es nanomolar y es
una medida de concentracin utilizada en la qumica. Tomada de
https://www.google.com.mx/search?q=curva+de+union+a+ligando&biw=1366&bih=613&source
=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0ahUKEwiA6-
mflaDQAhUR0IMKHTMbBiMQ_AUIBigB#imgrc=zcxtAife5BJiAM%3A

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Se dice que un frmaco es un buen modulador de su blanco cuando despus
de localizarlo llega hasta l para hacer su trabajo. Pero no es la nica
chamba del frmaco, tambin debe cumplir algunas caractersticas que
mencionaremos a continuacin.

Fcil ser frmaco? ...para nada!

En la pelcula Viaje fantstico, del ao 1966, un grupo de cientficos se
reduce a un tamao microscpico no me pregunten cmo para internarse
en el cuerpo de un espa y eliminarle un cogulo en el cerebro. Para ello
usan tambin un micro-submarino y se internan en el cuerpo del espa en
una fantstica aventura. Nosotros simularemos lo mismo, pero para ver cmo
funciona un frmaco. As que toma tu frmaco favorito el mo es la
metadoxina y preprate para el viaje. La nica condicin es que el frmaco
elegido sea un buen modulador de su blanco, y para cumplir con ello debe
pasar antes algunas pruebitas. Una vez ingerido el frmaco de tu eleccin,
el primer obstculo ser que tenga una adecuada absorcin y distribucin
en tu persona y que pueda tener un metabolismo conveniente
(transformacin). Este ltimo tiene que ser adecuado para que puedas
excretarlo finalmente, pero no slo para eso sino, en algunos casos, para
que el frmaco sea una sustancia ms efectiva para realizar su funcin. Al
estudio de estas propiedades, los farmaclogos le han dado el nombre de
ADME (figura 2) por las letras iniciales de las propiedades que debe tener
el frmaco.

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Figura 2. El proceso global llamado ADME. Absorcin del frmaco como primer paso, una
posterior distribucin y metabolismo como segundo, para llegar a una excrecin como
tercero y ltimo paso. Tomado y modificado de
https://www.google.com.mx/search?q=ADME&biw=1366&bih=613&source=lnms&tbm=isch&sa
=X&ved=0ahUKEwjut8-UhqDQAhXLxYMKHV2EDMsQ_AUIBigB#imgrc=f0LbyzZ6eW7qnM%3A

En un principio vemos que el frmaco y nosotros con l en nuestro interior

tuvo que sobrevivir a la acidez del estmago y posteriormente ser absorbido
en el intestino por las clulas del epitelio intestinal. Fue emocionante ver
cmo atraves las membranas celulares y nos asombramos al observar que
las molculas grandes o muy polares no pudieron hacerlo (las molculas
polares son llamadas as porque tienen su centro de carga positiva y negativa
separada una de la otra). Ahora entendemos por qu algunos frmacos se
administran por va oral y otros por va intravenosa. Resulta difcil conocer
la capacidad de absorcin de cada frmaco en especies animales y luego
hacer extrapolaciones a los humanos. Pese a esos inconvenientes, se han
hecho algunas generalizaciones tiles para conocer la capacidad de
absorcin que describiremos a continuacin.
Despus de trabajar ms de 30 aos en Pfizer, el mdico y qumico
Christopher Lipinski se dio cuenta de algunas caractersticas que tienen los

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frmacos con mala absorcin, es decir, se absorbe muy poco de ellos y por
ende es muy probable que no puedan cumplir su funcin. En base a ellas
estableci cuatro reglas para garantizar una buena absorcin que son
conocidas como reglas de Lipinski: el peso molecular de un frmaco no
debe ser mayor de 500, esto es, que las molculas que lo componen no
deben ser grandes ni pesadas; el nmero dador de puentes de hidrgeno
debe ser mayor de 5 y el nmero de aceptores de puentes de hidrgeno
debe ser mayor de 10. Estas dos ltimas reglas tienen que ver con la
polaridad de la molcula para que pueda atravesar las membranas. Y por
ltimo, el coeficiente de particin, que se mide como un logaritmo y que
debe ser mayor de 5. Este coeficiente indica la tendencia de una molcula
a disolverse en las membranas celulares.
En resumen, las reglas empricas de Lipinski nos dicen qu tan
adecuado puede ser un frmaco para que sea absorbido y pueda realizar
su accin cuando se toma oralmente. Una aclaracin, slo los frmacos
tomados oralmente tienen que pasar por la primera etapa de absorcin, los
frmacos que no se toman oralmente, pasan directamente a la distribucin.
Esto siempre queda mejor explicado con un ejemplo especfico: la
morfina. Este frmaco que se usa como un potente analgsico, no cumple
con ninguna de las reglas de Lipinski pero se considera que tiene una
biodisponibilidad moderada, es decir, se absorbe en cantidad suficiente para
que pueda llegar a su molcula blanco, aunque no cumpla las reglas de
Lipinski (vase figura 3).

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Figura 3. La morfina tiene un peso molecular de 285, un coeficiente de particin
de 1,28, cuatro aceptores de puentes de hidrgeno y dos dadores de puentes de
hidrgeno (mostrados en rojo), por lo que se considera un frmaco con una
biodisponibilidad aceptable alrededor del 40%.
http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.4450907.html

Pues bien, hemos pasado por la primera etapa de nuestro viaje con el
frmaco. Ahora viajaremos por el torrente sanguneo para conocer su
distribucin segundo paso. Y empezamos con un pequeo inconveniente
porque si nuestro frmaco tiene muchos componentes hidrofbicos
repelentes al agua y no se llevan bien con ella, tendremos que viajar abordo
de la albmina, que tiene una parte repelente al agua y otra afn a ella. La
albmina es la protena ms abundante en la sangre y por eso nuestro
frmaco inevitablemente terminar en ella. Pero existe otro pequeo
inconveniente, y es que la albmina viaja por todo el cuerpo y nos puede
desviar mucho del destino del frmaco. Ahora, si en el recorrido por el
torrente sanguneo llegamos a diferentes compartimentos tejidos o fluidos
como los llaman los farmaclogos, veremos que si nuestro frmaco es
eficaz llegar a su blanco en cantidad suficiente para cumplir con su objetivo
y ejercer su funcin; es decir, sabremos por la constante de disociacin si
nuestro frmaco en su viaje lleg a su destino. Si un frmaco tiene una

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amplitud de distribucin grande, es decir, si el compuesto se distribuye entre
varios compartimentos, el frmaco ser poco eficaz (figura 4).

Figura 4. El fluconazol es un frmaco con una amplia distribucin en el organismo

humano, y por ende no tan eficaz. Por medio de una tomografa de emisin de
positrones (PET) vemos la distribucin del frmaco 90 minutos despus de su consumo.
En la parte derecha se pueden ver las cantidades de trazas de fluconazol y observamos
que donde hay ms concentracin del frmaco es en el hgado y el rin. Tomado y
modificado de Rudin y colaboradores.

Por ltimo debo aadir que el frmaco con el que viajamos es una molcula
extraa o compuesto xenobitico, es decir, ajeno al cuerpo. Entonces
tenemos que evitar o no las defensas de nuestro hospedero aqu es
donde interviene el sistema inmune, que se encuentra en todo nuestro viaje
para impedir que sea eliminado del organismo antes de cumplir con su
importante funcin.

El hgado en la mitad del viaje

Mi rgano favorito es el hgado ya que lleva a cabo ms de 500 funciones,
se dice fcil. Es un rgano tan noble y trabajador que Pablo Neruda le
dedic una oda. Pero regresemos al tema. Al llegar a los hepatocitos
clulas del hgado vemos que nuestro frmaco puede ser metabolizado o

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desintegrado por este rgano paso 3, lo cual plantea una seria amenaza
a su efectividad pues puede disminuir su concentracin. Si ste es el caso,
nuestro mdico debi habernos indicado tomar ms a menudo el frmaco
o una dosis mayor, ya que es rpidamente eliminado por el hgado.
En los hepatocitos vemos que nuestro frmaco es metabolizado de
las dos formas ms comunes que utiliza el hgado: la oxidacin y la
conjugacin, una despus de la otra. Si se oxida nuestro frmaco, se favorece
su excrecin o desecho ya que se hace ms soluble en agua o lo introduce
en grupos funcionales tomos o grupos de tomos que le otorgan
caractersticas de reactividad particulares a las molculas para realizar
reacciones posteriores de eliminacin que pueden suceder, como veremos
ms adelante, en el mismo hgado o en el rin.
Despus el frmaco sufre el proceso de conjugacin, esto es, se le
agregan diversas molculas como el glutatin, el cido glucurnico y algunos
sulfatos. Estas conjugaciones de molculas tienen como objetivo aumentar
su solubilidad en agua y proporcionar etiquetas que dicen tengo que ser
desechado.
El hgado no es el nico sitio donde se realiza la transformacin
metablica del frmaco, existen otros sitios como el rin, la sangre, el
pulmn, las glndulas suprarrenales y el intestino delgado, aunque la mayora
de veces se realiza en el hgado (ver figura 5).

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Figura 5. Los sitios donde se lleva a cabo el metabolismo de los frmacos. Las fases de
oxidacin y conjugacin son llevadas a cabo en el hgado sistema microsomal y dado
que en los otros tejidos no ocurren estas reacciones a veces se les conoce como
sistemas no microsomales. http://es.slideshare.net/farmanajera/metabolismo-de-los-
farmacos

Como en todo, hay excepciones. Algunos frmacos al ser metabolizados

aumentan su actividad en vez de favorecer su eliminacin o bajar su
actividad. Un ejemplo de esto es el minoxidilo un frmaco que estimula el
crecimiento del cabello que al ser conjugado por medio de sulfatos aumenta
su actividad farmacolgica.
Todo lo que inicia tiene que terminar dice el famoso dicho. Pues aqu
llegamos al fin del viaje y tenemos que ser eliminados de la circulacin y
excretados por dos rutas principales y que tal vez son la parte menos
atractiva del viaje, la orina o las heces fecales. Viajemos al rin y de nuevo
un poco al hgado aunque, de nuevo, no son los nicos participantes en la
eliminacin, nuestra parada final.
Vayamos al rin. Los frmacos y metabolitos remanentes pueden ser
eliminados por la orina. Para este proceso la sangre debe atravesar una red

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de finos capilares que actan como si fueran filtros. Vale la pena mencionar
que algunos compuestos de bajo peso molecular como el agua, los
nucletidos o las molculas de glucosa, pueden reabsorberse aqu y regresar
a la circulacin sangunea, entonces los frmacos y metabolitos que pasan
esta filtracin y no son reabsorbidos se desechan por la orina.
Ahora seremos eliminados por la otra va que incluye a la vescula biliar y
el intestino para salir excretados por las heces fecales no todo es agradable
en los viajes. Pero podemos seguir otro viaje alterno, si no somos eliminados
somos reabsorbidos por el torrente sanguneo o somos degradados por
enzimas digestivas. Por ltimo vale la pena mencionar que algunos frmacos
entran a la circulacin entero heptica, en donde se reciclan y se desplazan
desde la circulacin sangunea al hgado, de ah a la vescula biliar, despus
al intestino, de nuevo al hgado y a la circulacin sangunea. Este ciclo
disminuye la velocidad de excrecin de algunos frmacos y puede ser un
inconveniente.
Por ltimo, los farmaclogos tienen un concepto til para medir la
velocidad de eliminacin de un frmaco y se llama vida media. Este concepto
terico indica qu tanto tiempo permanece en el humano una concentracin
eficaz de un frmaco despus de su administracin y el dato es de suma
utilidad. Por ejemplo, un frmaco con vida media larga debe tomarse una
sola vez al da, mientras unos con vida media corta, dos o tres veces al
da.
Hemos llegado, ahora s, al fin del viaje. Espero lo hayas disfrutado
tanto como yo he disfrutado relatarlo. Como en todo viaje siempre hay un
aprendizaje espero que ste te haya servido para entender el funcionamiento
de los frmacos y por qu hay que hacer caso a las recomendaciones del
mdico en cuanto a dosis y tiempo de uso. Mi recomendacin final es vuelve
pronto a Cienciorama y no te automediques.

Bibliografa

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 Dawson, Taylor y Reide, Lo esencial en farmacologa, Cursos Crash, Espaa, 2007,
segunda edicin.
Rudin, M. y Weissleder, R., Molecular imaging in drug discovery and deveploment,
Nature reviews, 2003.
Stryer, L., Berg J. y Timoczko, J, Bioqumica con aplicaciones clnicas, Editorial
Revert, Espaa, 2007

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