FRMACOS QUE AFECTAN LA LIBERACIN DE NORADRENALINA Y ACETILCOLINA

Noradrenalina (NA) Mecanismo de liberacin

La NA se libera por medio de dos mecanismos:

Exocitosis
Un potencial de accin despolariza terminal nerviosa e impulsa la entrada de calcio extracelular a
travs de los canales de calcio voltaje dependiente (tipo N). El calcio interacta con la sinaptotagmina
(VAMP: protena de membrana asociada a la vescula) e induce la fusin de la membrana de la
vescula con la membrana de la terminacin sinptica; luego, se abre un poro hacia la sinapsis y el
neurotranamisor primario y los cotransmisores (ATP y NPY) son expulsados por exocitosis hacia la
hendidura sinptica.

1) Efecto tiramnico

Es una liberacin no exocitsica, que no requiere de calcio. El frmaco es captado y desplaza a NA de

la vescula.
Lo pueden ejercer sustancias como las anfetaminas, las cuales difunden pasivamente a la neurona
presinptica. Estas acciones redundan en una accin acrecentada o magnificada de estos
neurotransmisores lo cual tiene consecuencias sobre todo en el aspecto conductual y del estado de
nimo. El efecto tiramnico consiste en el desplazamiento de la noradrenalina (ya sea por las
anfetaminas o alguna otra sustancia con el mismo efecto) habiendo esta ltima difundido a la neurona
presinptica previamente y entrado a las vesculas contenedoras del neurotransmisor, donde las
desplaza, stas abandonan la vescula y quedan en el compartimento citoplasmtico. Una vez en el
citoplasma, las molculas de NA salen al espacio sinptico por difusin o pueden entrar a la
mitocondria y ser degradadas por la enzima monoaminooxidasa. Como tenemos ms NA en el
citoplasma, hay mayor probabilidad de que se difunda hacia la sinapsis, llegue a los receptores
postsinpticos, active sus receptores y ejerza sus acciones y efectos. Otra forma por la cual este tipo
de sustancias ejercen sus efectos es mediante el bloqueo de los transportadores de aminas bigenas
(v.gr. NED, DAP, SER) los cuales median la recaptura de estas sustancias endgenas. Adems de
dicho bloqueo las sustancias con efecto tiramnico invierten a estos transportadores, cambiando el
sentido de la migracin de las aminas bigenas, de adentro hacia afuera. Las anfetaminas tambin
actan como inhibidores de la enzima monoaminooxidasa, la cual se encuentra a nivel presinptico,
dentro de las mitocondrias, esto disminuye la degradacin de aminas bigenas a este nivel, lo cual
aumenta indirectamente su concentracin en el espacio sinptico.

Frmacos que inhiben la liberacin (exocitosis) de NA

AGONISTAS ALFA 2
Enlentecen y disminuyen la entrada de calcio a travs de sus canales voltaje dependiente
Clonidina Lofexidina
Inhibe la adenilato ciclasa Utilizado, histricamente, como antihipertensivo de
Vasoconstriccin enmascarada por el efecto corta duracin.
simpaticoltico central, que disminuye la PA Su aplicacin clnica actual es el sndrome de
Aplicacin clnica: Hipertensin y sndrome de abstinencia de opiceos.
abstinencia al alcohol, nicotina y benzodiacepinas.
Dexmedetomidina Guanaficina y Guanabenz
Efecto sedante prominente y tiene uso anestsico Actualmente en desuso, pero fueron usados como
simpaticocolticos centrales
Tizanidina Apraclonidina y brimonidina
Relajante muscular Disminuyen la presin intraocular
Aplicacin clnica: Glaucoma

BLOQUEADORES BETA 1 SELECTIVOS

Tiene propiedades vasodilatadores al bloquear los canales de calcio y al aumentar la produccin xido
ntrico.
LABETALOL CARVEDILOL CARTEOLOL NEVIBOLOL CELIPROLO BETAXOLOL
L
HTA HTA HTA HTA HTA Angina estable
Eclampsia Angor Arritmias Angor estable Hipertensin ocular
Urgencias ICC Angor estable Glaucoma de ngulo
hipertensivas abierto

Frmacos que estimulan la liberacin (exocitosis) de NA

Salbutamol, Terbutalina y Metaproterenol
Activa la adenilato ciclasa
Efecto: dilatacin de la musculatura
bronquial
Aplicacin clnica: asma
Salmeterol
Utilidad clnica: profilaxis del asma.
Su efecto es de inicio lento y su accin es
principalmente preventiva. Potencia los efectos
de los corticoesteroides.
AGONISTAS BETA 2
Albuterol
Utilidad teraputica: asma y EPOC.
lisa Efecto: broncodilatacin rpida y eficaz (frmaco ideal en el
broncoespasmo asmtico agudo).
Ritodrina
Efecto: relajan el tero gestante ante un trabajo de parto
prematuro
Aplicacin clnica: retraso del trabajo de parto para
asegurar una maduracin adecuada del feto.
Pueden retrasar el parto durante varios das, lo que
brindara tiempo para administrar corticoesteroides que
disminuyen la incidencia del sndrome de insuficiencia
respiratoria neonatal.

BLOQUEADORES ALFA 2

Yohimbina

Bloquea al receptor alfa 2 y estimula la actividad simptica a nivel central; aumenta la secrecin de
noradrenalina.
Efecto: aumenta la presin sangunea y la frecuencia cardaca
Aplicacin clnica: disfuncin erctil e hipotensin (actualmente, se encuentra en desuso)
Idazopan

Es un agonista 5-HT1A. Se utilizaba como

ADRENRGICOS INDIRECTOS O AMINAS SIMPATICOMIMTICAS

Este tipo de frmacos causan una liberacin breve, pero relativamente rpida del neurotransmisor, por
lo que producen un efecto simpaticomimtico.

Anfetamina (prototipo)

Potente estimulante del SNC. Tiene utilidad clnica en el control de los sntomas del trastorno por dficit
de atencin con hiperactividad: dificultad para enfocarse, controlar acciones y quedarse quieto. Causa
adiccin (dependencia).

Efedrina (prototipo)

Estimulante a nivel central, vasoconstrictor perifrico, broncodilatador, aumenta la presin arterial y

estimula el centro respiratorio. Indicaciones teraputicas: asma bronquial, fiebre del heno, bronquitis
espstica y enfisema pulmonar.

I. Acetilcolina (Ach)

- Mecanismo de liberacin de la Ach

La liberacin fisiolgica de Ach y cotransmisores que se liberan de forma simultnea, depende del
calcio extracelular y se produce cuando un potencial de accin llega la terminacin nerviosa e impulsa
la entrada de iones de calcio a travs de los conductos de calcio tipo N.
El calcio interacta con la VAMP sinaptotagmina en la membrana vesicular e induce la fusin de la
membrana vesicular con la membrana de la terminacin, con la consiguiente abertura de poro hacia la
sinapsis. Con dicha abertura y entrada de abundantes cationes de calcio, se produce la liberacin de la
acetilcolina del proteoglucano y su expulsin por exocitosis hacia la hendidura sinptica.

- Frmacos que aumenta la liberacin de Ach

- La capacidad de los frmacos colinrgicos para favorecer la liberacin de ACh es limitada porque
estas sustancias colinomimticas son aminas cuaternarias y no cruzan con facilidad la membrana
axnica hacia la terminal nerviosa.

o La -latrotoxina del veneno de la araa viuda negra del genero Lactrodectus es una potente
neurotoxina, que al parecer, presenta 3 tipos de mecanismos de accin sobre las neuronas,
que llevan a cabo la liberacin de iones intracelulares como el Ca2+ y el Na+, estimulando la
liberacin de acetilcolina en las terminales neuromusculares, provocando un bloqueo de la
transmisin nerviosa y generando una paralisis muscular. El primer mecanismo es el realizado
por la latrotoxina sobre la membrana citoplasmtica, en la cual provoca la aparicin de poros
 que llevan a la salida de cationes divalentes y monovalentes como el Ca++, Mg++, K+ y Na+ de
la clula.

o El segundo mecanismo est relacionado con la latrofilina, una protena que sirve como receptor
de la latrotoxina independiente de calcio. Esta protena se encuentra insertada en la
membrana citoplasmtica y una vez unida la latrotoxina, se activan los canales de Ca++; sin
embargo, este mecanismo no est an muy claro.

o El tercer mecanismo es mediado por la neurexina, el primer receptor descubierto para la

latrotoxina, aunque el mecanismo exacto de accin por el cual la genera la salida de iones de la
clula no se conoce muy bien.

o Contribucin cientfica: La -Latrotoxina ha ayudado a confirmar la hiptesis de transporte

vesicular de liberacin del transmisor, establecer el requisito de calcio para la exocitosis
vesicular, y caracterizar los sitios de liberacin de transmisores individuales en el sistema
nervioso central. Ayud a identificar dos familias de receptores importantes de la superficie
celular neuronal. La forma mutante de -Latrotoxina, que se llama aLTXN4C y no forma poros,
ha contribuido a la investigacin. Ayud el enfoque para descifrar el mecanismo de
transduccin de la sealizacin intracelular estimulada por -Latrotoxina. La toxina mutante
tambin puede ser usado para estudiar la naturaleza y propiedades de las tiendas de calcio
intracelulares implicados en la va de transduccin de receptor de la toxina y su efecto sobre los
potenciales pos sinpticos evocados. La toxina mutante tambin puede ser un instrumento para
dilucidar las funciones endgenas de -Latrotoxina.

o La toxina tetnica (tetanopasmina) es la neurotoxina producida por la espora vegetativa de

Clostridium tetani en condiciones anaerobias, causando el ttano. Es qumicamente un pptido
formada por dos subunidades, la subunidad pesada o cadena B, y la ligera o cadena A. La
subunidad ligera o cadena A acta en el citosol como una zinc-endopeptidasa (proteasa), que
ataca la VAMP o protena de membrana asociada a vesculas, la subunidad pesada est
formada por dos dominios, el de translocacin de la membrana (extremo aminoterminal), que
forma canales inicos en la membrana celular, y el extremo carboxiterminal, de unin al
ganglisido C.

o El mecanismo de accin de la tetanoespasmina inhibe la liberacin en el espacio intersinptico

de neurotransmisores como el cido gamma-aminobutrico (GABA) y la glicina, mediante la
protelisis de la sinaptobrevina. Como consecuencia de esto, aparece una peligrosa
hiperactividad en los msculos, sensibles al ms mnimo estmulo, resultando en contracciones
generalizadas de msculos agonistas y antagonistas, producindose espasmos conocidos
como espamos tetnicos o tetanizacin.

o La tetanoespasmina se usa para producir el toxoide usado en inmunizacin, como la vacuna

antitetnica infantil.

o Potencial teraputico del fragmento C-terminal de la toxina tetnica: En su afn por tener xito
en llegar al SNC, la toxina tetnica a travs de su dominio C-terminal (HC) ha ido
evolutivamente adquiriendo las caractersticas de las neurotrofinas para unirse especficamente
a los receptores de membrana sinptica de la neuronas motoras y sensitivas, provocar la
invaginacin de la membrana plasmtica y penetrar en la clula en vesculas especficas, viajar
retroaxonalmente y dar saltos transinpticos. Durante este proceso, los receptores Trks y
p75NTR, suelen ser sus acompaantes tiles, y a pesar de que el propsito biolgico de la
 neurotoxina no es otro que llegar a sinapsis claves en la fisiologa del animal intoxicado y
producir la desconexin, y por lo tanto provocar la muerte, en el proceso no hay duda que el
dominio HC va ejerciendo efectos neurotrficos positivos, que nos dara una imagen similar a
un Caballo de Troya. El fragmento recombinante rHC, o bien el fragmento HC separado por
protelisis y purificado, puede ser una alternativa teraputica en muchas de la patologas
neurodegenerativas y mentales que castigan duramente a nuestra sociedad, tales como la
Enfermedad de Parkinson o la Esclerosis Lateral Amiotrfica.

- Frmacos que inhiben la liberacin de Ach

- Toxina botulnica:

- Mecanismo: eliminacin enzimtica de dos aminocidos de una o ms protenas de fusin.

- Es una enzima que se une a ciertas VAMP o SNAP, y bloquea la liberacin del transmisor desde las
terminaciones nerviosas colinrgicas.

Utilidad clnica:
Frmacos que estimulan la liberacin de Ach

Terminacin de la Accin de Noradrenalina:

La terminacin de la accin de la norepinefrina y la adrenalina es terminada por la recapture en la terminal

nervios mediantes le NET. Luego de la recaptura, las catecolaminas puede ser metabolizada (en clulas
neuronales y no-neuronales) o re-almacenada en vesculas (neuronas). Dos enzimas que son importantes en
los pasos iniciales de la transformacin de catecolaminas, con la MAO y la COMT- Adems tambin son
metabolizadas por sulfotransferasas-

Terminacin de la accin de Acetilcolina:

La hidrlisis de Acetilcolina en la unin neuromuscular es en milisegundos. La Acetilcolinesterasa est

distribuida ampliamente en la sinapsis colinrgica y concentrada en el espacio postsinpticos y la unin
neuromuscular. La butirilcolinesterasa o pseudocolinesterasa