Vous êtes sur la page 1sur 10

Documento descargado de http://www.elsevier.

es el 03-04-2017

Revisin

La protena desacoplante mitocondrial UCP3,


un nuevo actor en el metabolismo muscular
de los cidos grasos?
F. Villarroya
Departament de Bioqumica i Biologia Molecular. Universitat de Barcelona. Barcelona. Espaa.

Introduccin El desacoplamiento mitocondrial:


La investigacin sobre protenas desacoplantes un mecanismo fisiolgico de regulacin
mitocondriales (UCP) ha estado ligada histri- del gasto energtico
camente al estudio del equilibrio energtico en el or- Probablemente el mecanismo mejor conocido de
ganismo. El peso corporal es el resultado del equili- regulacin del gasto energtico es el que viene me-
brio entre la entrada de energa metablica (dieta) y diado por la protena desacoplante-1 mitocondrial
el gasto energtico. Conocer los mecanismos mole- (UCP1) del tejido adiposo marrn. La protena
culares que determinan el gasto energtico es esen- UCP1 es capaz de mediar un desacoplamiento fisio-
cial para la comprensin de la etiopatogenia de la lgico de la fosforilacin oxidativa mitocondrial, ya
obesidad y otras alteraciones metablicas en que el que acta como va de permeabilizacin a los pro-
exceso de energa se acumula en forma de grasas. tones en la membrana mitocondrial interna. Ello da
Desde el punto de vista fisiolgico, existen varios lugar a un aumento en la tasa de oxidacin de sus-
componentes que determinan el gasto energtico en tratos asociado a niveles mnimos de sntesis de
mamferos: el ejercicio fsico, la tasa metablica ba- ATP, de forma que la energa liberada por la oxida-
sal, el efecto trmico de la comida y la termognesis cin aparece en forma de calor tal y como se mues-
adaptativa. En humanos, diversos estudios han esta- tra en la figura 1. La protena UCP1 se halla tan
blecido que una reduccin en la termognesis adap- slo en la grasa parda o tejido adiposo marrn, teji-
tativa es una de las alteraciones en la homeostasis do especializado en la termognesis adaptativa3.
energtica que dan lugar a la obesidad. Estudios en Los adipocitos marrones contienen depsitos de tri-
varias poblaciones de obesos, y especialmente en glicridos en forma multilocular, as como un gran
subpoblaciones que muestran resistencia a la dismi- nmero de mitocondrias que contienen UCP1. El
nucin del peso corporal en respuesta a dietas hipo- tejido adiposo marrn es el lugar principal en que se
calricas, han revelado una disminucin en el gasto da la termognesis no asociada a temblor en roedo-
energtico1,2. La obesidad puede ser, por tanto, expli- res, mamferos invernantes y neonatos de la mayo-
cada no slo sobre la base de un aumento en la in- ra de mamferos, incluyendo la especie humana4.
gestin de alimentos, sino tambin por un defecto Aunque su papel principal es la termognesis en res-
en el gasto energtico, y por ello los mecanismos puesta a ambientes fros con el objetivo de preservar
moleculares que determinan este proceso son objeto la temperatura corporal, en 1979, Rothwell y Stock
de una activa investigacin. propusieron que la maquinaria termognica del teji-
do adiposo marrn podra servir para quemar el
exceso de caloras procedentes de la dieta y actuar
como un mecanismo de prevencin de la acumula-
Correspondencia: Dr. F. Villarroya. cin de grasa corporal en respuesta a la hiperfagia5.
Departament de Bioqumica i Biologia Molecular.
Universitat de Barcelona. Esta hiptesis fue confirmada en 1994 con la obten-
Avda. Diagonal, 645. 08028 Barcelona. Espaa. cin de ratones transgnicos deficientes en tejido
Correo electrnico: gombau@porthos.bio.ub.es adiposo marrn los cuales mostraban no slo intole-

114 Clin Invest Arterioscl 2003;15(3):114-23 32


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 03-04-2017

VILLARROYA F. LA PROTENA DESACOPLANTE MITOCONDIAL UCP3, UN NUEVO ACTOR EN EL METABOLISMO MUSCULAR DE LOS CIDOS GRASOS?

H+ H+ H+ H+

C
Flujo de Q III IV
electrones I UCP1
Figura 1. Esquema del funcio-
namiento de la protena UCP1
como desacoplante fisiolgico NADH
de la fosforilacin oxidativa H+ H+ H+
NAD H+ ADP + Pi ATP
respecto a la cadena respira-
toria. UCP1 permeabiliza la 1/2 O2 + H+
membrana mitocondrial in- Calor
terna a los protones dando lu- H2O
gar a altas tasas de oxidacin
y disipacin de energa en for-
ma de calor. I, III y IV: com-
plejos I, III y IV de la cadena
respiratoria.

rancia al fro sino tambin obesidad en respuesta a adipocitos blancos dentro de los depsitos de tejido
dietas ricas en grasas6. adiposo. Dado que el nico marcador que permite
Aunque la relevancia del tejido adiposo marrn la distincin inequvoca de un adipocito como
y UCP1 en la termognesis inducida por la dieta es blanco o marrn es precisamente UCP1, se han re-
clara en roedores, no ocurre lo mismo en relacin alizado estudios sobre la expresin del gen UCP1
con humanos adultos, en los que la mayora de los en depsitos adiposos de humanos adultos median-
investigadores considera que el papel del tejido te mtodos de alta sensibilidad implicando la PCR
adiposo marrn es poco relevante. Ello es debido a (reaccin en cadena de la polimerasa). Dichos an-
que los humanos, como otros mamferos de tama- lisis han demostrado la presencia de una pequea,
o grande, carecen de depsitos definidos de tejido pero sustancial expresin de UCP1 en diversos de-
adiposo marrn en la vida adulta. El tejido adiposo psitos adiposos de adultos, as como alteraciones
marrn se halla presente en distintas localizacio- de dicha expresin en individuos obesos10,11. Otra
nes anatmicas del neonato, pero involuciona con contribucin al debate sobre el papel del adipocito
la edad y los depsitos adiposos de humanos en marrn en el adulto procede de la gentica. Mlti-
edad adulta corresponden a tejido adiposo blanco ples estudios han establecido asociaciones signifi-
que no tienen la funcin de disipar energa sino cativas entre polimorfismos del gen UCP1 y altera-
todo lo contrario, de almacenarla en forma de tri- ciones relacionadas con la obesidad, tales como la
glicridos7. No obstante, la cuestin no se encuen- tendencia a la ganancia de peso corporal con el
tra totalmente zanjada, ya que existen ciertas evi- tiempo tanto en individuos normales como en los
dencias procedentes de la gentica y la biologa ya obesos. La asociacin ms frecuente correspon-
molecular que no permiten excluir de forma defini- de a un polimorfismo de base nica en la regin 5
tiva un posible papel fisiolgico del adipocito ma- no codificante del gen UCP1 humano, una regin
rrn en adultos. En primer lugar, se sabe que en donde se hallan los elementos potenciales de regu-
humanos adultos existe la posibilidad de activar el lacin de la transcripcin del gen12,13.
tejido adiposo marrn frente a determinadas situa-
ciones patolgicas, como por ejemplo en pacientes 1997: identificacin de las nuevas protenas
de feocromocitoma8, o fisiolgicas, tal y como se desacoplantes mitocondriales, hito en la
ha observado en trabajadores finlandeses expues- investigacin sobre bioenergtica en humanos
tos con frecuencia a ambientes fros9. Por otra par- Un hito en la investigacin en este campo tuvo
te, pese a la ausencia de depsitos definidos de teji- lugar en 1997 cuando varios laboratorios identifi-
do adiposo marrn, en humanos adultos pueden caron genes codificantes para protenas con una
hallarse adipocitos marrones dispersos entre los identidad significativa con UCP1. Se les llam

33 Clin Invest Arterioscl 2003;15(3):114-23 115


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 03-04-2017

VILLARROYA F. LA PROTENA DESACOPLANTE MITOCONDIAL UCP3, UN NUEVO ACTOR EN EL METABOLISMO MUSCULAR DE LOS CIDOS GRASOS?

UCP2 (54% de identidad), UCP3 (57% de identi- tariamente en macrfagos, bazo, intestino o pul-
dad) y UCP4 (34% de identidad) y se estableci as mn14, es decir, tejidos y rganos no asociados a los
toda una nueva familia de protenas UCP mitocon- procesos de termognesis inducida por la dieta en
driales14-16. Estos hallazgos fueron considerados humanos. De forma anloga, la expresin del
como clave en la investigacin sobre los mecanis- ARNm de UCP4 se produce de forma preferente en
mos moleculares del gasto energtico, ya que, a di- el cerebro16. Por el contrario, se pudo establecer que
ferencia de UCP1, las nuevas UCP no tenan su ex- UCP3 se expresaba de forma casi exclusiva en el te-
presin restringida al adipocito marrn, sino que jido musculoesqueltico, el principal tejido termo-
se expresaban de forma importante en diversos te- gnico en humanos15,19. Asimismo, tanto en anima-
jidos humanos. La idea subyacente tras el descu- les de experimentacin como en humanos, la
brimiento de las nuevas UCP era que si su meca- expresin del gen UCP3 se induce tras el nacimien-
nismo de accin era similar al de UCP1 podran to20 o tras una dieta rica en grasas21, estmulos fisio-
explicar un mecanismo similar de control del gasto lgicos en que la termognesis adaptativa se ve esti-
energtico en humanos adultos. De hecho, se saba mulada. No obstante, de nuevo la hiptesis de que
que un cierto grado de permeabilidad a los proto- UCP3 podra ser un mediador de la termognesis
nes (o dicho de otro modo, la no-perfecta imper- adaptativa se vio cuestionada por una observacin
meabilidad) de la membrana mitocondrial interna acerca de su expresin gnica: el gen UCP3 incre-
es responsable de una parte importante del gasto mentaba su expresin intensamente en respuesta al
energtico en humanos17. Sin embargo, en ese mo- ayuno tanto en animales experimentales como en
mento se desconoca si dicho fenmeno era debido humanos22, situacin en la que promover el gasto
a la actividad de determinadas protenas, tipo energtico no tendra sentido. Todos los resultados
UCP1, o se deba a propiedades intrnsecas de la posteriores y la evidencia actualmente recopilada a
membrana mitocondrial interna. Las nuevas prote- travs de mltiples trabajos indica que la expresin
nas UCP aparecan como candidatos ptimos de del gen UCP3 en el tejido musculoesqueltico no
dicha funcin en los tejidos y rganos humanos. responde al estatus energtico global del organismo
Desde 1997, ms de 300 artculos cientficos han y a sus necesidades globales de mayor o menor gas-
sido publicados sobre distintos aspectos de la bio- to energtico segn la situacin fisiolgica, sino es-
loga de las nuevas UCP, lo cual da idea del impac- pecficamente a la disponibilidad de cidos grasos
to creado por su descubrimiento. No obstante, 5 como sustrato metablico.
aos despus de este descubrimiento, nos hallamos
lejos de comprender los mecanismos precisos de cidos grasos y control de la expresin
funcionamiento, su funcin especfica y cun pare- del gen UCP3 en el tejido musculoesqueltico
cida es sta a UCP1, as como cul es su papel, si es Todos los estudios realizados hasta el momento
que realmente existe, en el control del gasto ener- han demostrado que siempre que niveles elevados
gtico y las alteraciones metablicas. No obstante, de cidos grasos se hallan disponibles para ser uti-
nos hallamos ante un panorama que indica que es- lizados por el tejido musculoesqueltico, la expre-
tas nuevas UCP ejercen un papel en determinados sin del gen UCP3 se halla fuertemente inducida.
procesos relacionados con la eficiencia energtica Esto es as tanto si los cidos grasos libres circu-
mitocondrial, as como en mltiples procesos bio- lantes proceden de la liplisis en el tejido adiposo
lgicos en que el metabolismo energtico es deter- blanco, como en el ayuno o tras el ejercicio22,23, o
minante. bien proceden de la dieta como en la respuesta a
ingesta de leche tras el nacimiento o en respuesta a
Las nuevas UCP y el gasto energtico: una dieta hiperlipdica20,21. En modelos experimen-
UCP3 es el mejor candidato? tales en que no hay un incremento de los niveles
Los modelos experimentales de sobreexpresin circulantes de cidos grasos, pero se produce una
de las protenas UCP2, UCP3 y UCP4 han indicado elevada disponibilidad de stos en la clula muscu-
de todas ellas que poseen la capacidad de desaco- lar, como tras bloquear la oxidacin de cidos gra-
plar la fosforilacin oxidativa de la cadena respira- sos mediante etomoxir o produciendo la sobreex-
toria14,16,18. Sin embargo, la relevancia fisiolgica de presin de la lipoprotena lipasa en el msculo, se
dicha observacin y la posibilidad de que dichas produce, as mismo, un incremento en la expresin
protenas estuvieran actuando de forma anloga a de la UCP324,25. La infusin de lpidos en volunta-
UCP1 fue cuestionada rpidamente por los estudios rios humanos causa una potente induccin del gen
acerca de su expresin gnica. As, el ARNm de UCP3 en el tejido musculoesqueltico26 y, de hecho,
UCP2 se expresa de forma ubicua, aunque mayori- los niveles de ARNm de UCP3 en el msculo mues-

116 Clin Invest Arterioscl 2003;15(3):114-23 34


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 03-04-2017

VILLARROYA F. LA PROTENA DESACOPLANTE MITOCONDIAL UCP3, UN NUEVO ACTOR EN EL METABOLISMO MUSCULAR DE LOS CIDOS GRASOS?

tran una correlacin positiva con los niveles de ci- el tejido musculoesqueltico son delgados pese a
dos grasos libres en el suero de pacientes en varias mostrar hiperfagia32. Algunos autores han cuestio-
situaciones fisiopatolgicas27. nado el significado fisiolgico de estos resultados
Tanto aproximaciones farmacolgicas como ge- debido a posibles efectos poco especficos de la so-
nticas han llevado a la identificacin de los recep- breexpresin de UCP3 sobre la funcin mitocon-
tores activados por proliferadores peroxisomales drial y el grado de acoplamiento33. En cualquier
(PPAR), miembros de la sper familia de recepto- caso, el incremento en la oxidacin de cidos gra-
res nucleares de hormonas, como los principales sos promovida por la sobreexpresin de UCP3 evi-
mediadores de la regulacin de la transcripcin del dencia el potencial de esta protena como posible
gen UCP3 por los cidos grasos. Estos receptores diana farmacolgica para incrementar la oxidacin
actan como factores de transcripcin dependien- de dichos cidos grasos en el msculo. Ser nece-
tes de ligando y responden a diversos tipos de ci- sario, adems, efectuar una evaluacin cuidadosa,
dos grasos as como a fibratos o tiazolidindionas, mediante la utilizacin de anticuerpos especficos,
frmacos que activan los distintos subtipos de de cules son los niveles fisiolgicos de la prote-
PPAR con distinta especificidad28. Tanto la activa- na UCP3 en el msculo cuando individuos sanos se
cin PPAR como PPAR, receptores con elevada hallan bajo estmulos nutricionales y metablicos,
expresin en el tejido musculoesqueltico humano, como la hiperfagia o la dieta rica en grasas.
da lugar a una induccin de la expresin del gen Una aproximacin experimental distinta se ha
UCP3. Una nica inyeccin de un frmaco capaz desarrollado mediante la obtencin de ratones mo-
de activar los subtipos PPAR y PPAR es capaz de dificados genticamente con disrupcin dirigida
provocar los mismos efectos que los cidos grasos del gen UCP3 (ratones UCP3 knockout)34,35. Dichos
libres sobre la expresin del gen UCP3 en el ms- animales no muestran alteraciones masivas del me-
culo de ratn29. Ratones modificados genticamen- tabolismo lipdico ni del equilibrio energtico en
te con una disrupcin dirigida (knockout) de respuesta a la hiperfagia y slo se detect en ellos
PPAR muestran un bloqueo en la induccin del una disminucin en la sntesis de ATP a partir de
gen UCP3 por los cidos grasos durante el perodo ADP y una sobreproduccin de especies reactivas
perinatal aunque no en la vida adulta, probable- de oxgeno en el msculo (vase ms adelante)34.
mente debido al papel compensador de PPAR (F. Sin embargo, estudios posteriores mostraron una
Villarroya y R. Iglesias, resultados no publicados). alteracin en el cociente respiratorio indicativo de
Las bases moleculares del estmulo sobre la trans- una disminucin relativa de la oxidacin de lpidos
cripcin del gen UCP3 que ejercen los cidos gra- respecto a hidratos de carbono36. Varias investiga-
sos residen en la presencia en el promotor gnico ciones se hallan en curso para determinar con pre-
de UCP3 en humanos y en roedores de elementos cisin los mecanismos compensatorios por parte
capaces de unir y ser activados por los receptores de otras UCP o en general los mecanismos homeos-
PPAR y PPAR30. tticos que explican el fenotipo de estos ratones.
En cualquier caso, el efecto de UCP3 promovien-
UCP3 y metabolismo muscular de cidos grasos do la oxidacin de cidos grasos en el msculo
Es, pues, evidente que la expresin gnica de puede deberse a distintos mecanismos. En primer
UCP3 es enormemente sensible al estmulo de los lugar, si la funcin primaria de UCP3 es establecer
cidos grasos. Pese a que ello no supone ninguna un cierto grado de desacoplamiento, ello implica
evidencia directa de un papel especfico de UCP3 una reduccin en el potencial de la membrana mi-
en el metabolismo lipdico, el posible papel de tocondrial interna. Esto puede inhibir la actividad
UCP3 en la maquinaria de metabolizacin de los de la lanzadera malato/aspartato37, lo cual favorece
cidos grasos de la mitocondria del tejido musculo- la utilizacin de NADH de origen intramitocon-
esqueltico se mostr pronto como una lgica lnea drial (procedente de la oxidacin de cidos grasos)
de investigacin. Diversas aproximaciones experi- respecto al NADH originado en el citosol (proce-
mentales in vitro han confirmado dicho papel y, dente de la gluclisis). Mediante este mecanismo
por ejemplo, la sobreexpresin de UCP3 en cultivos indirecto UCP3 puede dirigir el reparto de los sus-
celulares de tejido musculoesqueltico humano tratos oxidables de forma que se favorezca la oxi-
dan lugar a un incremento en la oxidacin de sus- dacin de cidos grasos respecto a glucosa. En se-
tratos, as como a un uso preferente de los cidos gundo lugar, podra ocurrir que la funcin
grasos respecto a la glucosa como sustrato oxidati- primaria de UCP3 fuese el transporte intramito-
vo31. Asimismo, ratones transgnicos en los que se condial de cidos grasos. Cabe destacar que, inclu-
provoca una sobreexpresin de UCP3 humana en so para UCP1, la protena UCP mejor caracterizada

35 Clin Invest Arterioscl 2003;15(3):114-23 117


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 03-04-2017

VILLARROYA F. LA PROTENA DESACOPLANTE MITOCONDIAL UCP3, UN NUEVO ACTOR EN EL METABOLISMO MUSCULAR DE LOS CIDOS GRASOS?

Tabla 1. Resumen de datos sobre asociacin entre polimorfismos del gen UCP3 y fenotipos relacionados
con la obesidad
Polimorfismo Fenotipo asociado Poblacin Ao
POSITIVO
c-55t IMC y tasa metablica basal Indios Pima 199943
c-55t IMC en interaccin con la actividad fsica Francia 200044
c-55t Distribucin del tejido adiposo en mujeres Asitica y europea 200045
c-55t IMC Reino Unido 200146
c-55t IMC Islas Palau 200147
c-55t Obesidad China 200248
RsaI CC Tasa metablica basal y oxidacin de grasas en respuesta a sobrealimentacin EE.UU. 200150
GAIV6 Obesidad Qubec 200151
GAIV6 Composicin corporal en respuesta al ejercicio Qubec 200252
NEGATIVO
c-55t Sin asociacin con obesidad Dinamarca 200153
IMC: ndice de masa corporal.

y que es capaz de interaccionar con los cidos gra- pudieran exceder la capacidad de oxidacin. No
sos, el papel preciso de dichos cidos grasos en el obstante, esta hiptesis carece an de datos expe-
proceso bioqumico del desacoplamiento mitocon- rimentales que la apoyen.
drial mediado por UCP es poco claro. Pese a hallar-
se bien establecido que los cidos grasos activan la UCP3, equilibrio energtico y obesidad
va de conductancia a los protones y interactan en humanos: aproximaciones genticas
con UCP1, dos modelos distintos han sido propues- y fisiolgicas
tos en relacin con su papel en todo este proceso. La localizacin de los nuevos genes UCP en el
As, los cidos grasos podran actuar como activa- genoma fue una de las primeras observaciones que
dores de la conductancia a los protones, siendo di- contribuyeron al inters en estos nuevos genes en
cha actividad de transporte de protones intrnseca relacin con enfermedades metablicas. Los genes
de UCP138. Otros autores proponen que UCP1 ac- UCP2 y UCP3 se hallan adyacentes, separados por
tuara como catalizador del paso de los cidos gra- unas pocas kilobases, tanto en el genoma de ratn
sos a travs de la membrana mitocondrial interna y (cromosoma 7) como en el genoma humano (cro-
que su interconversin entre formas aninicas y no mosoma 11). Dicha zona se halla asociada a loci de
aninicas a ambos lados de dicha membrana ten- caracteres cuantitativos (QTL) en relacin con la
dra como resultado la conductancia a los protones obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2)42.
observada en presencia de UCP139. En tanto UCP3 La investigacin gentica sobre la asociacin
es igualmente sensible a la activacin e interaccin entre formas polimrficas del gen UCP3 y situa-
con cidos grasos, podra ocurrir que UCP3 presen- ciones de alteracin en el equilibrio energtico y
tase propiedades de transporte de cidos grasos en la obesidad han dado lugar a conclusiones intere-
la mitocondria. Sin embargo, cabe destacar que los santes. La tabla 1 resume dichos estudios de aso-
efectos positivos de la sobreexpresin de UCP3 en ciacin y muestra que, junto con algunos resulta-
la oxidacin de cidos grasos desaparecen en pre- dos negativos, varios polimorfismos del gen
sencia de etomoxir, es decir, cuando se inhibe el UCP3 se asocian de manera significativa con alte-
mecanismo convencional de transporte de cidos raciones metablicas relacionadas con la obesi-
grasos al interior de la mitocondria en que intervie- dad. La asociacin de variantes del gen UCP3 con
ne la carnitina palmitoiltransferasa31. Ello indica- fenotipos relacionados con obesidad estara de
ra que los efectos de UCP3 promoviendo la oxi- acuerdo con el hecho de que el tejido musculoes-
dacin de cidos grasos se produciran por queltico es un lugar relevante del gasto energti-
mecanismos indirectos. Por otra parte, reciente- co en humanos.
mente se ha propuesto que UCP3 podra actuar Uno de los polimorfismos hallados ms frecuen-
como un transportador de cidos grasos en sen- temente en el gen UCP3 es el cambio de un slo
tido opuesto40,41. De acuerdo con este modelo, nucletido en la regin proximal del promotor
los cidos grasos en forma aninica cruzaran de transcripcional del gen (cambio de C a T en -55).
la membrana mitocondrial interna al comparti- Los primeros datos indicaron que la variante T se
mento citoslico en situaciones en que las canti- asociaba con niveles altos de la expresin del
dades de cidos grasos dentro de la mitocondria ARNm para UCP343 y son varios los estudios poste-

118 Clin Invest Arterioscl 2003;15(3):114-23 36


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 03-04-2017

VILLARROYA F. LA PROTENA DESACOPLANTE MITOCONDIAL UCP3, UN NUEVO ACTOR EN EL METABOLISMO MUSCULAR DE LOS CIDOS GRASOS?

riores que asocian dicho polimorfismo con varios Tabla 2. Resumen de datos sobre cambios en
fenotipos relacionados con la obesidad en distintas la expresin gnica de UCP3 en tejido
poblaciones. musculoesqueltico de pacientes obesos
Adems del -55C a T, otros polimorfismos han Poblacin
Niveles de UCP3 ARNm
Ao
sido descritos en el gen UCP3, as como su asocia- en tejido musculoesqueltico
cin con alteraciones metablicas relacionadas con Suecia Inalterados 199856
la obesidad. As, una variante nucleotdica silente Francia Inalterados 199857
en el exn 3 ha sido asociada con fenotipos relacio- EE.UU. Inalterados 199958
Canad Disminuidos 200259
nados con la obesidad y con la respuesta metabli- Italia Inalterados 200260
ca a la hiperfagia y a las hormonas tiroideas49,50.
Una repeticin de microsatlite GA (GAIV6) se ha
asociado, asimismo, con fenotipos relacionados UCP3 y diabetes mellitus tipo 2
con la obesidad y con los cambios de composicin La segunda alteracin metablica ms extensiva-
corporal tras el ejercicio51,52. Otros estudios de inte- mente estudiada en relacin con UCP3 es la DM2.
rs desde el punto de vista de la gentica se han re- Dicha alteracin se halla muy a menudo asociada a
alizado a partir de la identificacin de mutantes la obesidad, siendo sta el principal factor de riesgo
correspondientes a la zona de splicing del gen54,55. conocido para la aparicin de esta enfermedad. Se
Cuando se realiz la primera caracterizacin del considera que alteraciones en el metabolismo de los
gen UCP3 humano se estableci que dicho gen cidos grasos en el tejido musculoesqueltico contri-
daba lugar a dos ARNm, UCP3L (long) y UCP3S buyen de forma importante a la aparicin de resis-
(short) ARNm42. El ARNm UCP3L codifica para la tencia a la insulina y DM2. El tejido musculoesque-
protena UCP3 completa mientras que UCP3S es el ltico de pacientes diabticos muestra importantes
producto de un proceso de finalizacin prematura alteraciones en el metabolismo lipdico, incluidas
y da lugar a una posible forma corta de UCP3 a la una disminuida oxidacin de cidos grasos y la acu-
que falta la regin de la protena potencialmente mulacin de grasa en las fibras musculares61. As,
implicada en el control de la actividad por nucle- UCP3, dado su posible papel en la oxidacin muscu-
tidos. La mutacin en la zona de splicing impide la lar de cidos grasos, puede ser un gen candidato
sntesis de UCP3L y slo es permisiva para la snte- para la DM2 as como una diana potencial para la
sis de la protena UCP3S. Al menos dos estudios manipulacin farmacolgica del metabolismo lipdi-
han determinado el impacto de dicha mutacin en co muscular. En algunos de los estudios anlogos a
el metabolismo humano, aunque en dos contextos los mencionados anteriormente en relacin con la
genticos distintos, llegando a conclusiones opues- obesidad, se han analizado las posibles asociaciones
tas. Mientras que un equipo describi una reduc- entre polimorfismos del gen UCP3 y DM2. Mientras
cin en la oxidacin global de grasas en individuos que algunos estudios indican asociacin positiva
portadores de dicha mutacin en homocigosis54, el con el polimorfismo c-55t47,48,62 otros no han hallado
otro equipo no hall ningn efecto significativo55. dicha asociacin63. Ms concluyentes parecen varios
Una aproximacin distinta seguida por diversos estudios independientes que han descrito una dismi-
investigadores ha sido determinar si exista una re- nucin en la expresin gnica de UCP3 en el tejido
lacin entre UCP3 y la obesidad mediante el anli- musculoesqueltico de pacientes con DM2 (tabla 3).
sis de los cambios en los niveles de expresin del Pese al remarcable inters y significacin de estas
ARNm para UCP3 o de la protena UCP3 en el teji- observaciones en poblaciones y laboratorios diver-
do musculoesqueltico de pacientes obesos. Tal y sos, una de las principales limitaciones de esta apro-
como puede observarse en la tabla 2, la mayora de ximacin es la dificultad en establecer hasta qu
este tipo de estudios no han hallado ningn cam-
bio significativo en los niveles del ARNm para Tabla 3. Resumen de datos sobre cambios en
UCP3 en pacientes obesos. la expresin gnica de UCP3 en tejido
Ello podra indicar que las asociaciones genti- musculoesqueltico de pacientes diabticos tipo 2
cas observadas anteriormente podran tener un pa- Poblacin Alteracin en tejido musculoesqueltico Ao
pel ms sutil que la aparicin de cambios en al ex-
EE.UU. Niveles de UCP3 ARNm aumentados 199864
presin gnica de UCP3, o bien estos cambios Suecia Niveles de UCP3 ARNm disminuidos 199865
podran darse en situaciones tempranas de instau- Francia Ausencia de induccin de los niveles
racin de la obesidad y no ser ya evidentes cuando de UCP3 ARNm en respuesta
dicha obesidad est ya instaurada y el paciente es al ayuno 199966
incorporado al estudio. Holanda Niveles de protena UCP3 disminuidos 200167

37 Clin Invest Arterioscl 2003;15(3):114-23 119


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 03-04-2017

VILLARROYA F. LA PROTENA DESACOPLANTE MITOCONDIAL UCP3, UN NUEVO ACTOR EN EL METABOLISMO MUSCULAR DE LOS CIDOS GRASOS?

cidos grasos libres Sistema nervioso simptico

Triglicridos
Lipoproteinlipasa Receptor betaadrenrgico
Membrana
plasmtica

Liplisis Triglicridos

cidos
grasos (3) Transcripcin Figura 2. Esquema del triple
PPAR papel de los cidos grasos en
(2) el metabolismo y la funcin
+
H+ H H+ celular en relacin con la ac-
H+ Gen UCP-1 tividad desacoplante mito-
Activacin (1) condrial de UCP1: sustrato
+ Ncleo
H+H+ H
de los procesos oxidativos
H+
mitocondriales (1), activador
ATP H+ ADP de la conductancia a los pro-
UCP-1 H+ +
P1
+ tones de la membrana mito-
H Oxidacin
Mitocondria condrial interna por interac-
cin directa con UCP1 (2) y
activador de la transcripcin
del gen UCP1 va PPAR (3).

punto modificaciones en el gen UCP3 puedan ejer- dad de UCP3 en el msculo tendran inters de cara
cer un papel primario en el desarrollo de la enferme- a potenciar la oxidacin de cidos grasos, disminu-
dad, o ser slo consecuencia indirecta del conjunto yendo as su acumulacin muscular, al tiempo que
de modificaciones asociadas a la enfermedad. En el podra favorecer la sensibilidad a la insulina. La so-
caso de la DM2, es evidente que la enfermedad pue- breexpresin de UCP3 en cultivos de clulas muscu-
de causar un conjunto de alteraciones metablicas y lares humanas aumenta la oxidacin de cidos gra-
de sealizacin hormonal en el msculo que pueden sos sin impedir la utilizacin de glucosa31, lo cual
afectar indirectamente a la expresin de UCP3. No refuerza el inters de UCP3 como posible diana far-
obstante, en este caso la enfermedad suele ir acom- macolgica en el tratamiento de la DM2.
paada de niveles elevados de cidos grasos libres
circulantes, que son a su vez los principales inducto- Regulacin de la produccin de especies
res fisiolgicos de la expresin del gen UCP3. El he- reactivas de oxgeno: nuevas direcciones
cho de que ello no se asocie a un incremento de los en la investigacin sobre UCP3
niveles de UCP3, sino lo contrario, hace pensar que El fenotipo moderado en ratones con disrupcin
los bajos niveles de UCP3 en pacientes diabticos dirigida (knockout) del gen UCP3 en relacin con el
deben atribuirse a una disminucin intrnseca en la metabolismo lipdico global llev a considerar
capacidad o regulacin de la expresin del gen otras posibles consecuencias de la falta de UCP3
UCP3. En este mismo sentido, se ha descrito que no que podran revelar funciones hasta entonces des-
slo los niveles del ARNm para UCP3 se hallan dis- conocidas para esta protena. En este sentido se
minuidos en pacientes diabticos, sino que existe, pudo observar que el efecto ms evidente hallado
adems, un bloqueo en la induccin del gen UCP3 en varias lneas de ratones sin UCP3 era un aumen-
en respuesta al ayuno66. En cualquier caso, sea el to en la produccin de especies reactivas de oxge-
que sea el origen de la disminucin en la expresin no (ROS) en el msculo. ROS son subproductos de
del gen UCP3 asociada a la DM2, sta puede contri- la actividad de la cadena respiratoria debido a la
buir a la progresin de las alteraciones metablicas reduccin incompleta del oxgeno por parte de los
en el paciente diabtico. Cabe destacar que los fibra- electrones procedentes del flujo de la cadena respi-
tos, agentes farmacolgicos inductores del gen ratoria. Son metabolitos extraordinariamente reac-
UCP3 en el msculo30, pueden mejorar la sensibili- tivos y potencialmente deletreos que han sido im-
dad a la insulina independientemente de su efecto plicados en procesos de envejecimiento celular,
hipolipidmico68. As, la identificacin de frmacos apoptosis y en diversos estados patolgicos, inclui-
que fueran capaces de activar la expresin o activi- da la diabetes69. La actividad de la cadena respira-

120 Clin Invest Arterioscl 2003;15(3):114-23 38


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 03-04-2017

VILLARROYA F. LA PROTENA DESACOPLANTE MITOCONDIAL UCP3, UN NUEVO ACTOR EN EL METABOLISMO MUSCULAR DE LOS CIDOS GRASOS?

toria y el grado de acoplamiento son importantes utilizacin metablica de sustratos lipdicos y la


factores determinantes de la produccin de ROS produccin de ROS en este tejido nos dar las cla-
por la mitocondria. Un grado moderado de desaco- ves del futuro de UCP3 como diana teraputica de
plamiento disminuye la produccin de ROS en tan- intervencin sobre el metabolismo muscular.
to promueve el flujo de electrones en relacin con
la disponibilidad de ADP70. Los niveles elevados de
ROS cuando UCP3 est ausente de la mitocondria Agradecimientos
del msculo34 sugieren un papel del desacopla- Este trabajo se ha realizado con el apoyo del equipo de in-
miento moderado inducido por UCP3 en minimi- vestigacin en Gentica y Biologa Molecular de Protenas Mi-
zar la produccin de ROS en condiciones fisiolgi- tocondriales del Departamento de Bioqumica y Biologa Mole-
cas. Adems, se ha descrito recientemente que cular de la Universidad de Barcelona, con el apoyo econmico
del Ministerio de Ciencia y Tecnologa. (SAF2002-03648), Ge-
UCP3, as como otras UCP, ven aumentada su acti- neralitat de Catalunya (SGR2001-00117) y Fundaci la Marat
vidad de conductancia a los protones bajo la in- de TV3.
fluencia de ROS71. As, ROS podra aumentar el de-
sacoplamiento mitocondrial como un mecanismo
regulador de retroinhibicin para disminuir preci-
samente un exceso de produccin de ROS. No obs- Bibliografa
tante, si el papel primario de UCP3 fuera ste, cabe 1. Ravussin E, Lillioja S, Knowler WC, Christin L, Freymond D, Ab-
preguntarse por qu los cidos grasos son tan po- bott WG, et al. Reduced rate of energy expenditure as a risk factor
tentes en la induccin del gen UCP3. Se ha descrito for body-weight gain. N Engl J Med 1988;318:467-72.
2. Roberts SB, Savage J, Coward WA, Chew B, Lucas A. Energy ex-
que varios tipos de cidos grasos aumentan la pro- penditure and intake in infants born to lean and overweight mot-
duccin de ROS72,73. En consecuencia, sera razo- hers. N Engl J Med 1988;318:461-6.
nable que los propios cidos grasos aportaran los 3. Nicholls DG, Locke RM. Thermogenic mechanisms in brown fat.
Physiol Rev 1984;64:1-64.
mecanismos de proteccin va dicha induccin 4. Himms-Hagen J, Ricquier D. Brown adipose tissue. En: Bray G,
cuando los niveles de cidos grasos disponibles son Bouchard C, James WPT, eds. Handbook in obesity. New York:
Dekker, 1998; p. 415-41.
elevados y cabe evitar una sobreproduccin de 5. Rothwell NJ, Stock MJ. A role for brown adipose tissue in diet-in-
ROS. Sin embargo, otros datos indican que los ci- duced thermogenesis. Nature 1979;281:31-5.
dos grasos pueden incluso reducir la produccin de 6. Lowell BB, Susulic V, Hamann A, Lawitts JA, Himms-Hagen J, et
al. Development of obesity in transgenic mice after genetic abla-
ROS y existen, asimismo, efectos directos de los tion of brown adipose tissue. Nature 1993;366:740-2.
cidos grasos promoviendo el desacoplamiento mi- 7. Garruti G, Ricquier D. Analysis of uncoupling protein and its
tocondrial, sea en forma directa o va UCP74. Sern ARNm in adipose tissue deposits of adult humans. Int J Obes Re-
lat Metab Disord 1992;16:383-90.
necesarias futuras investigaciones para establecer 8. Bouillaud F, Villarroya F, Hentz E, Raimbault S, Cassard AM, Ric-
si existen realmente diferencias importantes en la quier D. Detection of brown adipose tissue uncoupling protein
ARNm in adult patients by a human genomic probe. Clin Sci
produccin de ROS en el tejido musculoesqueltico 1988;75:21-7.
en relacin con la disponibilidad de cidos grasos y 9. Huttunen P, Hirvonen J, Kinnula V. The occurrence of brown adi-
hasta qu punto el aumento de la expresin y acti- pose tissue in outdoor workers. Eur J Appl Physiol Occup Physiol
1981;46:339-45.
vidad de UCP3 en respuesta a dichos cidos grasos 10. Champigny O, Ricquier D. Evidence from in vitro differentiating
tiene un papel de proteccin frente a ROS para la cells that adrenoreceptor agonists can increase uncoupling protein
clula muscular. En cualquier caso, los cidos gra- ARNm level in adipocytes of adult humans: an RT-PCR study. J
Lipid Res 1996;37:1907-14.
sos aparecen en el centro de la biologa de UCP3, 11. Oberkofler H, Dallinger G, Liu YM, Hell E, Krempler F, Patsch W.
tanto desde un punto de vista regulador como me- Uncoupling protein gene: quantification of expression levels in
adipose tissues of obese and non-obese humans. J Lipid Res 1997;
tablico. En el caso de UCP1, el modelo mejor ca- 38:2125-33.
racterizado hasta ahora de funcionamiento de una 12. Clement K, Ruiz J, Cassard-Doulcier AM, Bouillaud F, Ricquier D,
protena UCP, los cidos grasos ejercen una triple Basdevant A, et al. Additive effect of A G (-3826) variant of the
uncoupling protein gene and the Trp64Arg mutation of the beta 3-
funcin que se resume en la figura 2. En el adipoci- adrenergic receptor gene on weight gain in morbid obesity. Int J
to marrn son a la vez sustrato metablico de la Obes Relat Metab Disord 1996;20:1062-6.
elevada oxidacin mitocondrial cuando UCP1 est 13. Oppert JM, Vohl MC, Chagnon M, Dionne FT, Cassard-Doulcier
AM, Ricquier D, et al. DNA polymorphism in the uncoupling pro-
activa, son activadores directos de UCP1 como va tein (UCP) gene and human body fat. Int J Obes Relat Metab Di-
de conductancia a los protones, e inducen la trans- sord 1994;18:526-31.
14. Fleury C, Neverova M, Collins S, Raimbault S, Champigny O,
cripcin del gen UCP1 va receptores PPAR3,75. Levi-Meyrueis C, et al. Uncoupling protein-2: a novel gene linked
Los tres aspectos parecen darse por igual para to obesity and hyperinsulinemia. Nat Genet 1997;15:269-72.
UCP3 en el tejido musculoesqueltico30,31 y la inter- 15. Vidal-Puig A, Solanes G, Grujic D, Flier JS, Lowell BB. UCP3: an
uncoupling protein homologue expressed preferentially and abun-
pretacin de su significado fisiolgico en relacin dantly in skeletal muscle and brown adipose tissue. Biochem
con la eficiencia del gasto energtico muscular, la Biophys Res Commun 1997;235:79-82.

39 Clin Invest Arterioscl 2003;15(3):114-23 121


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 03-04-2017

VILLARROYA F. LA PROTENA DESACOPLANTE MITOCONDIAL UCP3, UN NUEVO ACTOR EN EL METABOLISMO MUSCULAR DE LOS CIDOS GRASOS?

16. Mao W, Yu XX, Zhong A, Li W, Brush J, Sherwood SW, et al. UCP4, 36. Bezaire V, Hofmann W, Kramer JK, Kozak LP, Harper ME. Ef-
a novel brain-specific mitochondrial protein that reduces membra- fects of fasting on muscle mitochondrial energetics and fatty acid
ne potential in mammalian cells. FEBS Lett 1999;443: 326-30. metabolism in Ucp3(-/-) and wild-type mice. Am J Physiol Endo-
17. Porter RK, Brand MD. Body mass dependence of H+ leak in mito- crinol Metab 2001;281:E975-E82.
chondria and its relevance to metabolic rate. Nature 1993;362: 628-30. 37. Sibille B, Keriel C, Fontaine E, Catelloni F, Rigoulet M, Leverve
18. Gong DW, He Y, Karas M, Reitman M. Uncoupling protein-3 is a XM. Octanoate affects 2,4-dinitrophenol uncoupling in intact iso-
mediator of thermogenesis regulated by thyroid hormone, beta3- lated rat hepatocytes. Eur J Biochem 1995;231:498-502.
adrenergic agonists, and leptin. J Biol Chem 1997;272:24129-32. 38. Pecqueur C, Couplan E, Bouillaud F, Ricquier D. Genetic and phy-
19. Boss O, Samec S, Paoloni-Giacobino A, Rossier C, Dulloo A, Sey- siological analysis of the role of uncoupling proteins in human
doux J, et al. Uncoupling protein-3: a new member of the mito- energy homeostasis. J Mol Med 2001;79:48-56.
chondrial carrier family with tissue-specific expression. FEBS Lett 39. Jezek P, Engstova H, Zackova M, Vercesi AE, Costa AD, Arruda P,
1997;408:39-42. et al. Fatty acid cycling mechanism and mitochondrial uncoupling
20. Brun S, Carmona MC, Mampel T, Vinas O, Giralt M, Iglesias R, et proteins. Biochim Biophys Acta 1998;1365:319-27.
al. Activators of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha 40. Himms-Hagen J, Harper ME. Physiological role of UCP3 may be
induce the expression of the uncoupling protein-3 gene in skeletal export of fatty acids from mitochondria when fatty acid oxidation
muscle: a potential mechanism for the lipid intake-dependent acti- predominates: an hypothesis. Exp Biol Med 2001;226:78-84.
vation of uncoupling protein-3 gene expression at birth. Diabetes 41. Schrauwen P, Saris WH, Hesselink MK. An alternative function
1999;48:1217-22. for human uncoupling protein 3: protection of mitochondria
21. Brun S, Carmona MC, Mampel T, Vinas O, Giralt M, Iglesias R, et against accumulation of nonesterified fatty acids inside the mito-
al. Uncoupling protein-3 gene expression in skeletal muscle during chondrial matrix. FASEB J 2001;15:2497-502.
development is regulated by nutritional factors that alter circula- 42. Solanes G, Vidal-Puig A, Grujic D, Flier JS, Lowell BB. The hu-
ting non-esterified fatty acids. FEBS Lett 1999;453:205-9. man uncoupling protein-3 gene. Genomic structure, chromosomal
22. Boss O, Samec S, Kuhne F, Bijlenga P, Assimacopoulos-Jeannet F, localization, and genetic basis for short and long form transcripts.
Seydoux J, et al. Uncoupling protein-3 expression in rodent skele- J Biol Chem 1997;272:25433-6.
tal muscle is modulated by food intake but not by changes in envi- 43. Schrauwen P, Xia J, Walder K, Snitker S, Ravussin E. A novel poly-
ronmental temperature. J Biol Chem 1998;273:5-8. morphism in the proximal UCP3 promoter region: effect on skele-
23. Tsuboyama-Kasaoka N, Tsunoda N, Maruyama K, Takahashi M, tal muscle UCP3 ARNm expression and obesity in male non-diabe-
Kim H, Ikemoto S, et al. Up-regulation of uncoupling protein 3 tic Pima Indians. Int J Obes Relat Metab Disord 1999;23:1242-5.
(UCP3) ARNm by exercise training and down-regulation of UCP3 44. Otabe S, Clement K, Dina C, Pelloux V, Guy-Grand B, Froguel P,
by denervation in skeletal muscles. Biochem Biophys Res Com- et al. A genetic variation in the 5 flanking region of the UCP3 gene
mun 1998;247:498-503. is associated with body mass index in humans in interaction with
24. Kratky D, Strauss JG, Zechner R. Tissue-specific activity of lipo- physical activity. Diabetologia 2000;43:245-9.
protein lipase in skeletal muscle regulates the expression of un- 45. Cassell PG, Saker PJ, Huxtable SJ, Kousta E, Jackson AE, Hatters-
coupling protein 3 in transgenic mouse models. Biochem J 2001; ley AT, et al. Evidence that single nucleotide polymorphism in the
355:647-52. uncoupling protein 3 (UCP3) gene influences fat distribution in
25. Samec S, Seydoux J, Dulloo AG. Skeletal muscle UCP3 and UCP2 women of European and Asian origin. Diabetologia 2000;43:1558-
gene expression in response to inhibition of free fatty acid flux th- 64.
rough mitochondrial beta-oxidation. Pflugers Arch 1999;438:452-7. 46. Halsall DJ, Luan J, Saker P, Huxtable S, Farooqi IS, Keogh J, et al.
26. Khalfallah Y, Fages S, Laville M, Langin D, Vidal H. Regulation of Uncoupling protein 3 genetic variants in human obesity: the c-55t
uncoupling protein-2 and uncoupling protein-3 ARNm expression promoter polymorphism is negatively correlated with body mass
during lipid infusion in human skeletal muscle and subcutaneous index in a UK Caucasian population. Int J Obes Relat Metab Di-
adipose tissue. Diabetes 2000;49:25-31. sord 2001;25:472-7.
27. Boss O, Bobbioni-Harsch E, Assimacopoulos-Jeannet F, Muzzin P, 47. Yanagisawa Y, Hasegawa K, Dever GJ, Otto CT, Sakuma M, Shi-
Munger R, Giacobino JP, et al. Uncoupling protein-3 expression in bata S, et al. Uncoupling protein 3 and peroxisome proliferator-
skeletal muscle and free fatty acids in obesity. Lancet 1998;351: 1933. activated receptor gamma2 contribute to obesity and diabetes in
28. Hihi AK, Michalik L, Wahli W. PPARs: transcriptional effectors of palauans. Biochem Biophys Res Commun 2001;281:772-8.
fatty acids and their derivatives. Cell Mol Life Sci 2002;59:790-8. 48. Shen H, Xiang K, Jia W. Effects of uncoupling protein 3 gene -55
29. Pedraza N, Solanes G, Carmona MC, Iglesias R, Vinas O, Mampel C T variant on lipid metabolism, body fat, its distribution and
T, et al. Impaired expression of the uncoupling protein-3 gene in non-insulin-dependent diabetes mellitus in Chinese. Zhonghua Yi
skeletal muscle during lactation: fibrates and troglitazone reverse Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2002;19:317-21.
lactation-induced downregulation of the uncoupling protein-3 49. Otabe S, Clement K, Dubois S, Lepretre F, Pelloux V, Leibel R, et
gene. Diabetes 2000;49:1224-30. al. Mutation screening and association studies of the human un-
30. Pedraza N, Solanes G, Giralt M, Villarroya F. Metabolic control of coupling protein 3 gene in normoglycemic and diabetic morbidly
the uncoupling protein-3 (UCP3) gene expression in skeletal mus- obese patients. Diabetes 1999;48:206-8.
cle. First International Symposium on PPARs. Giovanni Lorenzini 50. Ukkola O, Tremblay A, Sun G, Chagnon YC, Bouchard C. Genetic
Foundation, 2000. variation at the uncoupling protein 1, 2 and 3 loci and the respon-
31. Garcia-Martinez C, Sibille B, Solanes G, Darimont C, Mace K, Villa- se to long-term overfeeding. Eur J Clin Nutr 2001;55:1008-15.
rroya F, et al. Overexpression of UCP3 in cultured human muscle lo- 51. Lanouette CM, Giacobino JP, Perusse L, Lacaille M, Yvon C,
wers mitochondrial membrane potential, raises ATP/ADP ratio, and Chagnon YC, et al. Association between uncoupling protein 3 gene
favors fatty acid vs. glucose oxidation. FASEB J 2001; 15: 2033-5. and obesity-related phenotypes in the Quebec Family Study. Mol
32. Clapham JC, Arch JR, Chapman H, Haynes A, Lister C, Moore GB, Med 2001;7:433-41.
et al. Mice overexpressing human uncoupling protein-3 in skeletal 52. Lanouette CM, Chagnon YC, Rice T, Perusse L, Muzzin P, Giaco-
muscle are hyperphagic and lean. Nature 2000;406:415-8. bino JP, et al. Uncoupling protein 3 gene is associated with body
33. Cadenas S, Echtay KS, Harper JA, Jekabsons MB, Buckingham composition changes with training in HERITAGE study. J Appl
JA, Grau E, et al. The basal proton conductance of skeletal muscle Physiol 2002;92:1111-8.
mitochondria from transgenic mice overexpressing or lacking un- 53. Dalgaard LT, Sorensen TL, Drivsholm T, Borch-Johnsen K, Ander-
coupling protein-3. J Biol Chem 2002;277:2773-8. sen T, Hansen T, et al. A prevalent polymorphism in the promoter
34. Vidal-Puig AJ, Grujic D, Zhang CY, Hagen T, Boss O, Ido Y, et al. of the UCP3 gene and its relationship to body mass index and long
Energy metabolism in uncoupling protein 3 gene knockout mice. J term weight change in the Danish population. J Clin Endocrinol
Biol Chem 2000;275:16258-66. Metab 2001;86:1398-402.
35. Gong DW, Monemdjou S, Gavrilova O, Leon LR, Marcus-Samuels 54. Argyropoulos G, Brown AM, Willi SM, Zhu J, He Y, Reitman M, et
B, Chou CJ, et al. Lack of obesity and normal response to fasting al. Effects of mutations in the human uncoupling protein 3 gene
and thyroid hormone in mice lacking uncoupling protein-3. J Biol on the respiratory quotient and fat oxidation in severe obesity and
Chem 2000;275:16251-57. type 2 diabetes. J Clin Invest 1998;102:1345-51.

122 Clin Invest Arterioscl 2003;15(3):114-23 40


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 03-04-2017

VILLARROYA F. LA PROTENA DESACOPLANTE MITOCONDIAL UCP3, UN NUEVO ACTOR EN EL METABOLISMO MUSCULAR DE LOS CIDOS GRASOS?

55. Chung WK, Luke A, Cooper RS, Rotini C, Vidal-Puig A, Rosen- 65. Krook A, Digby J, ORahilly S, Zierath JR, Wallberg-Henriksson H.
baum M, et al. Genetic and physiologic analysis of the role of un- Uncoupling protein 3 is reduced in skeletal muscle of NIDDM pa-
coupling protein 3 in human energy homeostasis. Diabetes 1999; tients. Diabetes 1998;47:1528-31.
48:1890-5. 66. Vidal H, Langin D, Andreelli F, Millet L, Larrouy D, Laville M.
56. Nordfors L, Hoffstedt J, Nyberg B, Thorne A, Arner P, Schalling Lack of skeletal muscle uncoupling protein 2 and 3 ARNm induc-
M, et al. Reduced gene expression of UCP2 but not UCP3 in skele- tion during fasting in type-2 diabetic subjects. Am J Physiol 1999;
tal muscle of human obese subjects. Diabetologia 1998;41:935-9. 277:E830-7.
57. Millet L, Vidal H, Larrouy D, Andreelli F, Laville M, Langin D. 67. Schrauwen P, Hesselink MK, Blaak EE, Borghouts LB, Schaart G,
ARNm expression of the long and short forms of uncoupling pro- Saris WH, et al. Uncoupling protein 3 content is decreased in ske-
tein-3 in obese and lean humans. Diabetologia 1998;41:829-32. letal muscle of patients with type 2 diabetes. Diabetes 2001;50:
58. Vidal-Puig A, Rosenbaum M, Considine RC, Leibel RL, Dohm GL, 2870-3.
Lowell BB. Effects of obesity and stable weight reduction on UCP2 68. Matsui H, Okumura K, Kawakami K, Hibino M, Toki Y, Ito T. Im-
and UCP3 gene expression in humans. Obes Res 1999;7:133-40. proved insulin sensitivity by bezafibrate in rats: relationship to
59. Harper ME, Dent R, Monemdjou S, Bezaire V, Van Wyck L, Wells fatty acid composition of skeletal-muscle triglycerides. Diabetes
G, et al. Decreased mitochondrial proton leak and reduced expres- 1997;46:348-53.
sion of uncoupling protein 3 in skeletal muscle of obese diet-resis- 69. Martindale JL, Holbrook NJ. Cellular response to oxidative stress:
tant women. Diabetes 2002;51:2459-66. signaling for suicide and survival. J Cell Physiol 2002;192:1-15.
60. Sbraccia P, DAdamo M, Leonetti F, Buongiorno A, Silecchia G, 70. Skulachev VP. Uncoupling: new approaches to an old problem of
Basso MS, et al. Relationship between plasma free fatty acids and bioenergetics. Biochim Biophys Acta 1998;1363:100-24.
uncoupling protein-3 gene expression in skeletal muscle of obese 71. Echtay KS, Roussel D, St-Pierre J, Jekabsons MB, Cadenas S,
subjects: in vitro evidence of a causal link. Clin Endocrinol 2002;57: Stuart JA, et al. Superoxide activates mitochondrial uncoupling
199-207. proteins. Nature 2002;415:96-9.
61. Mandarino LJ, Consoli A, Jain A, Kelley DE. Interaction of car- 72. Listenberger LL, Ory DS, Schaffer JE. Palmitate-induced apopto-
bohydrate and fat fuels in human skeletal muscle: impact of obe- sis can occur through a ceramide-independent pathway. J Biol
sity and NIDDM. Am J Physiol 1996;270:E463-E70. Chem 2001;276:14890-5.
62. Meirhaeghe A, Amouyel P, Helbecque N, Cottel D, Otabe S, Fro- 73. Hickson-Bick DL, Sparagna GC, Buja LM, McMillin JB. Palmitate-
guel P, et al. An uncoupling protein 3 gene polymorphism associa- induced apoptosis in neonatal cardiomyocytes is not dependent
ted with a lower risk of developing Type II diabetes and with athe- on the generation of ROS. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002;
rogenic lipid profile in a French cohort. Diabetologia 2000;43: 282:H656-H64.
1424-8. 74. Duval C, Auge N, Frisach MF, Casteilla L, Salvayre R, Negre-Sal-
63. Dalgaard LT, Hansen T, Urhammer SA, Drivsholm T, Borch-John- vayre A. Mitochondrial oxidative stress is modulated by oleic acid
sen K, Pedersen O. The uncoupling protein 3 -55 C T variant is via an epidermal growth factor receptor-dependent activation of
not associated with Type II diabetes mellitus in Danish subjects. glutathione peroxidase. Biochem J 2002;367:889-94.
Diabetologia 2001;44:1065-7. 75. Barbera MJ, Schluter A, Pedraza N, Iglesias R, Villarroya F, Giralt
64. Bao S, Kennedy A, Wojciechowski B, Wallace P, Ganaway E, Gar- M. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha activates trans-
vey WT. Expression of ARNms encoding uncoupling proteins in cription of the brown fat uncoupling protein-1 gene. A link between
human skeletal muscle: effects of obesity and diabetes. Diabetes regulation of the thermogenic and lipid oxidation pathways in the
1998;47:1935-40. brown fat cell. J Biol Chem 2001;276:1486-93.

41 Clin Invest Arterioscl 2003;15(3):114-23 123

Vous aimerez peut-être aussi