entendimiento detallado de las mecnicas

Activacin del subyacentes a los resultados adversos al

nacimiento, y el impacto de la infeccin de
complemento en Malaria malaria maternal en el neuro desarrollo
Placentaria fetal, puede llevar a biomarcadores a
identificar embarazos con riesgo e
Chloe R. McDonald
1,2,+ ++
, Vanessa Tran and Kevin C.
intervenciones teraputicas novedosas para
Kain
1,3,* estas complicaciones.
1
Laboratorios Sandra Rotman, Centro de Salud Palabras clave: malaria, embarazo, malaria
placentaria, complemento, inflamacin,
Global Sandra Rotman, Instituto General de
angiognesis, neuro desarrollo
Bsqueda Toronto, Universidad Health Network,
2
Toronto, ON, Canad, Departamento de Salud LA CARGA MUNDIAL DE LA
Global y Poblacin, Salud Pblica del Harvard School, MALARIA
3
Boston, MA, USA, Unidad de Enfermedades
Tropicales, Divisin de Enfermedades Infecciosas, Cerca de la mitad de la poblacin mundial se
Departamento de Medicina, Universidad de Toronto, mantiene en riesgo por infeccin con malaria
Toronto, ON, Canad (WHO, 2013). La malaria es causada por el
parasito protozoario Plasmodium e incluye cinco
Sesenta por ciento de todos los embarazos
especies que infectan a los humanos:
alrededor del mundo se dan en regiones
Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, P.
endmicas de malaria. Las mujeres
malaria, y P. knowlesi. Entre estos, P.
embarazadas tienen un riesgo ms alto de
falciparum causa la enfermedad ms severa y
infeccin de malaria que sus contra partes
reporta la mayor parte de muertes por malaria
no embarazadas y tienen un riesgo ms
(Dellicour et al., 2010). Las mujeres
alto de resultados adversos al nacimiento
embarazadas son particularmente susceptibles a
incluyendo bajo peso al nacer dado por
morbilidad asociada a infeccin por malaria y a
restriccin del crecimiento intrauterino y/o
la mortalidad con aproximadamente 125
nacimiento pre-trmino. El sistema del
millones de embarazos con riesgo de infeccin
complemento juega un rol esencial en el
cada ao (Dellicour et al., 2010). La malaria
desarrollo placentario y fetal as como la
durante el embarazo puede resultar en anemia,
respuesta innata del husped a la infeccin
bito fetal y bajo peso al nacer (BPN) dados por
malrica. La activacin excesiva o
restriccin del crecimiento intrautero (RCIU) y/o
desregulada del complemento ha sido
nacimiento pre trmino (NPT; Rogerson et al.,
asociada con la biopatologa de la malaria
2003; Umbers et al., 2011; Eisele et al., 2012).
severa y con resultados pobres del
Estos resultados estn asociados con un riesgo
embarazo, dependientes e independientes
incrementado de mortalidad neonatal y
de la infeccin. Aqu revisamos el rol del
contribuyen a un estimado de 200 00 muertes de
complemento en la malaria y el embarazo y
infantes anuales (Steketee et al., 2011; van
discutir su parte en la mediacin de la
Geertruyden et al., 2004). BPN, RCIU, NPT han
angiognesis placentaria alterada,
sido asociadas consistentemente con retraso de
resultados adversos de nacimiento
desarrollo y un incrementado riesgo de
inducidos por malaria, e interrupciones al
consecuencias de salud a largo plazo incluyendo
ambiente in tero con posibles
enfermedad cardiovascular, diabetes, y obesidad
consecuencias y neuro desarrollo fetal. Un
(March of Dimes, PMNCH, Save the Children,
WHO, 2012; Visentin et al., 2014). Adems, un
creciente cuerpo de evidencia ha vinculado una
exposicin in utero por infecciones a desordenes
cognitivos de largo tiempo y desordenes
comportamentales incluyendo autismo,
esquizofrenia, y depresin (Knuesel et al.,
2014). A pesar de la conexin entre las
infecciones pre natales y los resultados
neurolgicos adversos para el desarrollo del
nio, el potencial impacto de una exposicin in
tero a malaria en el neuro desarrollo
subsecuente sigue sin buenos estudios.
Fisiopatologa de la malaria placentaria
La infeccin por Plasmodium falciparum
durante el embarazo puede resultar en malaria
placentaria (MP), definido por la acumulacin
de eritrocitos parasitados (EPs) en el espacio
intervelloso de la placenta y la filtracin de
monocitos/macrfagos maternales (Rogerson
et al., 2003). Los EPs que secuestran en la
placenta un nico P. falciparum se unen a
travs de una variante de protena 1 de
membrana de eritrocitos (PfEMP1), VAR2CSA,
hacia el condroitin glicosaminglicano sulfato A
(CSA) que es expresado en el revestimiento
sincitiotrofoblstico del espacio intervelloso
(Duffy et al., 2006; Mens et al., 2010; Clausen et
al., 2012). Como tal, la inmunidad protectora
desarrollada durante la exposicin de malaria
en no embarazadas es inefectivo de tal manera
que las primigestas estn en un ms alto riesgo
de MP y es asociado con resultados de
nacimientos pobres (Desai et al., 2007). La
inmunidad adaptativa es gradualmente
adquirida durante infecciones de malaria en el
embarazo y es mediado por la adquisin de un
bloqueo de la adhesin anti-VAR2CSA y
anticuerpos opsnicos (Fried et al., 1998; Desai
et al., 2007; Keen et al., 2007). El secuestro de
EPs estimulan macrfagos maternales a
expresar - quimicocinas, incluyendo protena
quimiotctica de monocitos (MCP-1), protena
inflamatoria de macrfagos (MIP)- 1, y MIP-
1, que reclutan otros mediadores
inflamatorios e inician la cascada de la
inflamacin (Suguitan et al., 2003). Esta
respuesta placentaria inmune localizada y la
inflamacin parecen contribuir a los resultados
adversos del nacimiento asociados con MP.
Aunque los mecanismos precisos de las lesiones
placentarias y fetales no son claras, la evidencia
sugiere que el sistema del complemento puede
jugar un rol.
El sistema del complemento
El sistema del complemento es un sistema de
vigilancia y un camino de defensa innata. Est
compuesto por protenas solubles y ligadas a
membrana que cooperan para funcionar en la
defensa del husped e inflamacin.
Normalmente, el sistema del complemento es
mantenido en un nivel basal de activacin pero
puede ser ms amplificado a travs de tres
caminos de activacin mayores: La va clsica, la
va de manosa ligada a la lectina (MBL) y la va
alternativa (Ricklin et al., 2010; Wagner y Frank,
2010; Woodrunff et al., 2011). La va clsica es
activada por la unin de C1q a complejos
inmunes IgM o IgG, la va de las lectinas es
activado al unir restos de carbohidratos
extraos, y la va alternativa es activada por
lipopolisacaridos bacterianos (LPS) y superficies
virales negativamente cargadas. Las tres vas
convergen en una cascada secuencial que
resulta en la fagocitosis mediada por opsoninas,
lisis celular, o una respuesta inflamatoria a
travs de la activacin de la C3-convertasa, la
cual cataliza la conversin de C3 a C3a y C3b.
C3b es un fragmento de opsonina que se une a
antgenos extraos e incrementa la fagocitosis.
En adicin, C3b puede combinarse con C3-
convertasa para formar la C5-convertasa que
transforma C5 a C5a y C5b. C3a y C5a son
anafilatoxinas potentes que activan neutrfilos
y macrfagos para promover la inflamacin.
C5b recluta C6-C9 y forma el complejo de
ataque a membrana (MAC), la cual puede
insertarse en membranas celulares y matar
clulas objetivo. Adems de estas vas
tradicionales, la conversin directa de C3 y C5
puede darse va trombina o serina proteasas
(Huber-Lang etal., 2001; Ward, 2004; Huber-
Lang., 2006).
El sistema de complemento es tambin un
importante regulador de varios procesos de
desarrollo, en los cuales se requiere una
regulacin ajustada para prevenir una excesiva
activacin (Ricklin y Lambris, 2007; Silver et al.,
2010). La regulacin es controlada a travs de la
expresin de protenas regulatorias del
complemento incluyendo el receptor del
complemento 1 (CR1), Factor acelerador de
deterioro (DAF), y el factor H. Estas protenas
controlan la activacin del complemento al unir
protenas efectoras al lmite de activacin o
aceleracin de degradacin de componentes
del complemento (Ricklin et al., 2010). El rol
importante del complemento en el desarrollo
normal es destacado por varias enfermedades
que estn relacionadas a mutaciones de
protenas efectoras y reguladoras del
complemento, lupus eritematoso sistmico,
degeneracin macular relacionada a la edad,
Sndrome hemoltico urmico atpico (SHUa),
Hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN), y
dficits en el desarrollo vascular y metabolismo
(Seelen et al., 2003; Edwuards et al., 2005;
Haines et al., 2005; Klein et al., 2005; Risitano,
2012; Cofiell et al., 2015; Martinez-Barricarte et
al., 2015).
La activacin del complemento en el embarazo
y complicaciones obsttricas
El sistema del complemento juega un rol
esencial en la salud del embarazo (Regal et al.,
2015) protegiendo en infecciones locales y
regulando la respuesta inmune maternal al
tejido fetal semi alognico (Richani et al., 2005;
Derzsy et al., 2010). Durante el embarazo
temprano la capa trofoblstica invade la
decidua resultando en una respuesta
inflamatoria controlada por protenas
reguladoras de complemento derivado de
trofoblastos que incluyen Protena cofactor de
membrana (MCP, CD46), Protectina (CD59), y
DAF (CD55; Tedesco et al., 1993). La placenta
sintetiza los componentes del complemento,
proveyendo un recurso local de proteccin en
contra de infeccin. Estudios histolgicos han
reportado tincin positiva para C1q, C9, C3d,
C4BP, y factor H en placentas de embarazos
saludables. Las clulas trofoblsticas humanas
secretan protenas C3 y C4 y la actividad
fagoctica en el trofoblasto es mediada por la
activacin de C3 en clulas trofoblsticas de
ratones (Albieri et al., 1999; Bulla et al., 2009).
Clulas endoteliales en la placenta secretan
C1q, la cual aparece en sitios de invasin de
trofoblasto en el tejido decidual (Bulla et al.,
2008). A travs de protenas reguladoras del
embarazo producidas por el corion facilitan
actividad del complemento y previenen lesiones
de placenta mediadas por el complemento.
Activacin excesiva o desregulada del sistema
del complemento puede agobiar estas vas
reguladoras y protectoras. Mltiples estudios
han reportado una asociacin entre productos
de degradacin del complemento (ej., C3a y
C5a) o mutaciones en las protenas reguladoras
del complemento y complicaciones obsttricas
(Tedesco et al., 1993; Lynch et al., 2011; Denny
et al., 2013). Un estimado de 8-18% de mujeres
con preeclampsia tienen mutaciones en las
protenas reguladoras del complemento
(Salmon et al., 2011). Niveles circulantes altos
de C5a, factor B activdo (Bb), C5b-9 y tasas de
C3a/C3 en el embarazo han sido relacionadas
con aborto espontaneo, preeclampsia,
hemlisis, y enzimas hepticas elevadas,
sndrome de conteo bajo de plaquetas (HELLP)
(Girardi et al., 2006; Derzsy et al., 2010; Lynch y
Salmon, 2010). Modelos experimentales han
proporcionado evidencia mecnica del bloqueo
del receptor C5a (C5aR), C5a, Factor B, C3, o C6
en modelos no infecciosos que protegen contra
letalidad fetal y RCIU (Holers et al., 2002;
Girardi et al., 2006; Lynch et al., 2011; Singh et
al., 2011). El C5a puede contribuir a mltiples
complicaciones en el embarazo por su habilidad
de inducir sinrgicamente la secrecin de
factores pro inflamatorios (ej., TNF,IL-8,IL-1) y
anti angiognicos (Ej., Tirosin kinasa like-fms
solubles [sFlt-1]) de poblaciones leucocitarias
(Conroy et al., 2009; Langer et al., 2010). La
conversin de C5 ha sido tambin reportada de
inducir reclutamiento de monitos, produccin
de matriz de metaloproteasas, y madurez
cervical en un modelo ratn de NPT inducidos
por LPS (Gonzalez et al., 2011, 2013). En este
modelo, bloqueo de seales C5a-C5aR
rescataron cras de lesiones cerebrales fetales
corticales (Pedroni et al., 2014). Finalmente,
sC5b-9 en orina ha sido asociada con un perfil
anti angiognico que incluye sFlt-1 elevada, y
reducido factor de crecimiento placentario
(PGF) y factor de crecimiento vascular
endotelial (VEGF; Guseh et al., 2015).
Complemento en la Malaria Placentaria
El complemento es un componente clave de la
respuesta innata inmune a malaria y contribuye
a la proteccin (ej., opsonizacin PE) y
respuestas patolgicas del husped (ej.,
coagulopatia, inflamacin, y activacin
endotelial; Silver et al., 2010; Biryukov y Stoute,
2014). La activacin puede ocurrir por las vas
tradicionales y no tradicionales (Figura 1). Por
ejemplo, IgG ha sido demostrado que es
depositado en la superficie de EPs y la protena
C reactiva ha sido demostrada de elevarse en la
infeccin por malaria (Mibei et al., 2005),
ambos de los cuales pueden activar la va
clsica. La activacin de la va alternativa puede
ocurrir de alteraciones inducidas por los
parsitos a la superficie del eritrocito que
induce activacin espontanea de C3 o por un
factor D derivado de plaquetas con dao
vascular subsecuente (Roestenberg et al.,
2007). Evidencia de la activacin de la va MBL
es inferido de una alta prevalencia de
polimorfismos MBL (ej., MBL2.LXPA haplotipo)
en mujeres con MP, sin embargo, ninguna
asociacin fue observada entre los niveles de
MBL y la infeccin o resultados al nacimiento
(Thevenon et al., 2009). Finalmente, la malaria
puede activar el complemento a travs de vas
independientes de C3 a travs de la conversin
de C3 a C5 por una va de trombina y serina
proteasas liberadas por leucocitos fagociticos o
el parsito (Huber-Lang et al, 2002, 2006;
Conroy et al., 2009). Esta activacin excesiva del
complemento durante la infeccin por malaria
puede perturbar la ajustada regulacin que es
importante durante un embarazo saludable.
Investigaciones en poblaciones humanas y
modelos con ratones apoyan la hiptesis de que
la activacin del complemento inducido por la
malaria contribuye a resultados adversos al
nacimiento por incremento de la inflamacin y
procesos angiognicos desregulados esenciales
para un desarrollo normal placentario y un
correcto funcionamiento (Conroy et al., 2011,
2013). Varios estudios observacionales han
reportado C5a elevado in sangre perifrica y
placentaria en mujeres con MP y relacionaron
estos cambios a resultados adversos al
nacimiento, incluyendo RCIU, NPT, y BPN
(Conroy et al., 2011). Adems, esto fue asociado
con angiognesis desregulada en la placenta
(Conroy et al., 2009, 2013). El desarrollo
vascular placentario y fetal es regulado por
varias vas, mas notablemente las vas VEGF y
Angiopoyetina-Tie2 (Geva et al., 2002;
Charnock-Jones et al., 2004; Burton et al.,
2009). El eje VEGF es esencial para la
vascularizacin placentaria, crecimiento de
vasos, y remodelamiento (Kingdom et al., 2000;
Charnock-Jones et al., 2004; Kaufmann et al.,
2004). El VEGF y otros factores pro angiognicos
en esta familia, como el PGF, interacciona con
mediadores anti angiognicos (ej., sFlt-1) a
regular supervivencia celular endotelial,
proliferacin, migracin, y brotes (Demir et al.,
2004, 2006). La activacin del complemento
inducida por la malaria puede resultar en un
cambio por un perfil anti angiognico (i.e,
incremento de sFlt-1 y disminucin PGF y VEGF)
que puede impedir procesos normales
vasculognicos y angiognicos (Silver et al.,
2011; Conroy et al., 2013). In vitro, C5a, en
combinacin con productos parasitarios, resulta
en liberacin sinrgica de mediadores pro
inflamatorios y factores anti angiognicos,
incluyendo sFlt-1, de monocitos humanos
(Conroy et al., 2009). Actividad del
complemento inducida por actividad anti
angiognica puede interrumpir procesos
reguladores cercanos y provocar cambios en los
vasos placentarios. Bloqueos farmacolgicos y
genticos de C5a-C5aR incrementa la medida de
la vascularidad placentaria y nmeros de
segmento, reduce la resistencia vascular en la
placenta, e incrementa el peso fetal y viabilidad
(Conroy et al., 2013). Este rescato se piensa que
es mediado en parte al reducir el impacto de
C5a en la va Ang/Tie2.
Las angiopoyetinas, Ang-1 y Ang-2, son factores
angiognicos que actan en una manera
independiente con VEGF para regular la
vasculognesis, angiogenes placentaria y la
inflamacin vascular. Las angiopoyetinas
competitivamente se unen al receptor Tie-2 y
actan como antagonistas de uno y otro con
Ang-1 induciendo maduracin vascular y Ang-2
causando desestabilizacin de la red vascular y
angiognesis (Charnock-Jones et al., 2004).
Niveles disminuidos de Ang-1 circulante y
niveles aumentados de Ang-2 fueron
observados en mujeres embarazadas infectadas
con malaria en Cameroon y Malawi (Silver et al.,
2011; Conroy et al., 2013). Adems, un
incremento en la proporcin de Ang-2/Ang-1
fue observada en una mujer de Cameroon
quien dio a luz a infantes con BPN y este efecto
fue recapitulado en los modelos con ratones de
MP (Silver et al., 2010). Estos descubrimientos
apoyan el rol de la angiognesis desregulada en
resultados adversos al nacimiento asociadas
con MP y resalta el potencial de Ang/Tie-2
como terapias siendo estas estrategias de
intervencin.
 FIGURA 1| Visin general de las principales vas de la malaria placentaria (PM) y los blancos potenciales para la intervencin teraputica
para mejorar los resultados del parto. Las estrategias para optimizar el desarrollo vascular de la placenta y la funcin pueden afectar la
duracin de la gestacin, el peso al nacer, y el resultado del parto, por la orientacin del complemento y vas asociadas por el
complemento. La inflamacin y la desregulacin de las vas angiognicas se han observado en asociacin con el condroitinsulfato A (CSA)
en la unin a eritrocitos parasitados (PE) en el espacio intervelloso de la placenta. Los factores angiognicos clave, tales como (1) las
angiopoyetinas (ANG), Ang-1 y Ang-2, que actan como antagonistas en el receptor Tie-2 y (2) el factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF), median procesos vasculognicos y angiognicos en la placenta. (3) La activacin del complemento inducido por la Malaria resulta
en la escisin de C5a, una potente anafilatoxina, contribuye a un aumento de la inflamacin y la angiognesis desregulada y puede ser
blanco a travs de anticuerpos anti-C5a o alternativamente, por ms estrategias de costo-efectivas, tales como (4) La suplementacin con
L-arginina. La suplementacin con L-arginina podra aumentar el xido ntrico biodisponible (NO), que acta para reducir la inflamacin
inducida por malaria en la interfase materno-fetal y promover el desarrollo vascular. ICAM, molcula de adhesin intercelular; MAC,
complejo de ataque a la membrana; FVW, factor de von Willebrand.

Estrategias teraputicas potenciales teniendo gestacin, peso al nacer, y resultados al

como objetivo el complemento y vas
asociadas
Optimizando el desarrollo placentario vascular y
la funcin y resultando en cambios en el
ambiente in tero puede impactar el periodo de
nacimiento. NPT lidera directamente las causas
de mortalidad infantil y la segunda causa de
muerte en nios menores de 5 aos, luego de la
neumona (Blencowe et al., 2012; March of
Dimes, PMNCH, Save the Children, WHO, 2012).
Las infecciones maternas son consideradas
como el mayor factor modificable que
contribuye a NPT, con la ms alta carga en un
entorno de bajos recursos. A pesar del enorme
impacto en la salud pblica de la malaria en el
embarazo, existen algunas intervenciones
efectivas, e incluso algunos menos destinados a
promover el desarrollo de una placenta sana.
Las vas anteriores resaltan la clave de
mediadores angiognicos (ej., Ang/Tie2 y VEGF)
alterados durante MP que puede ser
investigado como objetivos para nuevas
intervenciones para mejorar los resultados de
nacimiento en embarazos de alto riesgo (Figura
1).
Compuestos angiognicos modificados estn
siendo investigados teraputicamente en la
actualifaf para un numero de enfermedades,
que incluyen terapias anti angiognicas para
cncer metastsico, curacin de heridas, y
vasculopatas y retinopatas patolgicas (Huang
et al., 2010; Wietcha y DiPietro, 2012; Gacche y
Meshram, 2014). Histricamente, muchos
enfoques han puesto como objetivo VEGF para
restringir (terapia anti-VEGF como teraputica
de cncer) o promover (terapia VEGF en
mejora de heridas) angiognesis (Delli Carpini
et al., 2010; Wietcha y DiPietro, 2013). Aunque
ensayos clnicos tempranos mostraron
resultados prometedores en la estabilizacin
del tumor y mejoraron la supervivencia del
paciente, resistencia a terapia VEGF estn
emergiendo (Bergers y Hanahan, 2008; Ebos et
al., 2009). Solo recientemente ha sido la va
Ang/Tie2 para regular la angiognsis. En
terapias de cncer, inhibidores de Tie2 y Ang1/2
han sido investigadas y han mostrado una
prometedora actividad decrecimiento anti
tumor en varias lneas celulares cancergenas y
buena tolerabilidad en ensayos humanos
tempranos (Huang et al., 2010).
Tratamientos que tienen como objetivo
Ang/Tie2 no han sido investigados en el
contexto de MP, sin embargo, datos in vitro
usando los modelos con ratones de malaria
cerebral han demostrado potencial utilidad
(Serghides et al., 2014). A pesar de que esto
debe ser aun evaluado en humanos, provee
pruebas del principio de evidencia para apoyar
el uso de Terapias que tienen como objetivo
Ang. Dada la disminucin observada em Ang-1
maternal circulante y la asociacin de
angiognesis placentaria desregulada, terapias
que regulan las vas Ang/Tie2 pueden tener uso
clnico en MP pero hay barreras de seguridad
que superar con cualquier de estos agentes.
Anticuerpos monoclonales humizados para
complementar C5, Eculizumab, es aprobado
para tratar SHUa Y HPN (Risitano, 2012). SHUa
comparte varias cualidades fisiopatolgicas con
malaria que incluye liberacin de hemo libre,
activacin del complemento, y disfuncin
endotelial en asociacin con la liberacin de
vWF y Ang-2 (Noris et al., 2014). HPN es
causado por la reducida expresin de protenas
reguladoras del complemento en clulas
hematopoyticas resultando en hemlisis
intravascular, trombofilia, y citopenias. Durante
el embarazo, pacientes con HPN estn en un
ms alto riesgo de mortalidad (Ray et al., 2000).
Reportes de casos de Eculizumab para HPN
durante el embarazo sugiere que el bloqueo de
las seales de C5 no impacta negativamente a
los resultados del nacimiento (Kelly et al., 2010;
Marasca et al., 2010; Patriquin y Leber, 2015).
Dado que el complemento es un regulador de la
angiognesis y los ensayos de anticuerpos anti
C5 en el embarazo reportan buena
tolerabilidad, el uso de estrategias anti
complemento para tratar Mp es prometedora
(Figura 1). Sin embargo, el alto costo de anti
cuerpos anti complemento limitara su uso en
recursos limitados y por lo tanto estrategias
ms asequibles necesitan ser explordas. Por
ejemplo, L-arginina es un amino cido esencial
en embarazo y un precursor inmediato de xido
ntrico (NO), un regulador endgeno del
desarrollo placentario vascular (Goodrum et al.,
2003; Krause et al., 2011). Hay evidencia
substancial de que la infeccin de malaria
depleta L-arginina y reduce en gran cantidad NO
biodisponible y que esto contribuye a la
patologa de la malaria severa (Anstey et al.,
1996; Lopansri et al., 2003; Sergjides et al.,
2011; Weinberg et al., 2014) Consumo bajo en
dieta de L-arginina es comn en mbitos de
recursos limitados y en deplecin de NO,
Suplementos de L-arginina en embarazo puede
promover desarrollo vascular placentario y
funcionar al restaurar NO biodisponible (Figura
1). Estrategias de intervencin que tienen como
objetivo la va de L-arginina-NO estn siendo
discutidas como teraputicas potenciales para
preeclampsia y parecen prometedoras por las
simples rutas de administracin, bajo costo, y
un perfil de toxicidad bajo en el embarazo
(Cindrova-Davies, 2014; Johal et al., 2014).
Dado el nmero de embarazos en riesgo de
malaria, en combinacin con las crecientes
rangos de NPT particularmente en bajos
recursos, suplementos de L-arginina pueden
representar ser seguros, asequibles y feasibles
en intervencin para reducir la fisiopatologa de
la malaria y proteger el medio in utero.

FIGURA 2| Mecanismo propuesto para explicar los resultados del parto adverso por Malaria Placentaria y los procesos de
desarrollo neurolgico alterados. La PM se caracteriza por el secuestro de las Pes en el espacio intervelloso de la placenta que
resulta en el reclutamiento de leucocitos (monocitos y macrfagos), la activacin del complemento y la inflamacin localizada.
(A) Proponemos que esta inflamacin localizada materna induce una respuesta inflamatoria y del complemento en el feto. (B). La
activacin del complemento inducida posteriormente, y la desregulacin del efector del complemento y protenas reguladoras
afectan los procesos de desarrollo neurolgico mediante la alteracin de los niveles de citoquinas en el cerebro, disregulando lod
procesos angiognicos, y alterando la poda sinptica normal (C). La iniciacin de la cascada del complemento induce inflamacin
materna que puede resultar en la presencia de mediadores inflamatorios en el cerebro fetal. El Complemento tambin puede
afectar el desarrollo cerebral vascular fetal y vas de desarrollo neurolgico dependientes. Por ltimo, el aumento de los niveles
de complemento puede conducir a la eliminacin excesiva de las sinapsis y perturbar el refinamiento de los circuitos neuronales
precisos que son crticos para el desarrollo neurolgico normal del feto. Adaptado de McDonald et al. (2013) Trends in
Parasitology 29 (5) 213-219. Adaptado con permiso.

El impacto de malaria en el desarrollo
neurocognitivo de los hijos
Es bien establecido que el desarrollo
placentario normal es ptimo para el
crecimiento fetal. En adicin a cambios
inducidos por MP cambia el desarrollo vascular,
la infeccin por malaria puede interferir con
vas mediadas por el complemento que regula
el neuro desarrollo in utero (Figura 2).
Investigaciones han resaltado el papel
fundamental que el ambiente prenatal juega en
el neuro desarrollo post natal asi como
comportamiento y conocimiento en la vida
futura (Bilbo y Shwarz, 2009; Bale et al., 2010;
Mwaniki et al., 2012). El impacto de la infeccin
pre natal en el neuro desarrollo ha sido
examinado en modelos animales y en nios
(Deverman y Patterson, 2009; Khandaker et al.,
2012). Virus maternales e infecciones
bacterianas han sido relacionadas con el
incremento del riesgo de retraso en el
crecimiento, esquizofrenia, autismo,
bipolaridad, y leucemia paraventricular (Ellman
y Susser, 2009; Parboosing et al., 2013). Sin
ebmabrgo, a la fecha poco se sabe sobre el rol
de la malaria maternal en el neuro desarrollo in
utero. Es estimado que 200 millones de nios
menores de 5 aos en mbitos de recursos
bajos o medios no alcanzan su desarrollo
potencial como resultado de la exposicin a
factores ambientales que impactan
negativamente al neuro desarrollo temprano,
incluyendo un rol prominente para la infeccin
malaria (Grantham-McGregor et al., 2007). El
sistema de complemento puede ser una va
comn envuelta en la regulacin de salud
placentaria y desarrollo fetal, as como en
procesos de neuro desarrollo in utero.
La mayora de los componentes del
complemento y receptores son expresados por
astrocitos, microglia y neuronas en el SNC
(OBarr et al., 2001; Veerhuis et al., 2011) y el
rol del sistema del complemento en los
procesos neurodegenerativos han sido bien
estudiados (Bonifati y Kishore, 2007; Woodruff
et al., 2011; Orsini et al., 2014). La activacin
del complemento ha sido relacionado con
inflamacin neural en varios desrdenes
neurodegenerativos que incluyen ACV,
enfermedad de Parkinson, y enfermedad de
Alzheimer (Zanjani et al., 2005; Banz y Rieben,
2012; Pavlovski et al., 2012). Reclutamiento
mediado por el complemento y la activacin de
clulas gliales, las cuales secretan citosinas y
radicales libres, puede interrumpir la funcin
neuronal e induce neuro toxicidad (Zanjani et
al., 2005; Ager et al., 2010) Mientras cualquier
rol especfico del sistema del complemento en
el neuro desarrollo fetal permanece
desconocido, recientemente ha sido asociado a
numerosos procesos del neuro desarrollo
temprano incluyendo neurognesis, migracin
celular, y brecha sinptica (Rahpeymai et al.,
2006; Chu et al., 2010; Stephan et al., 2012;
Pedroni et al., 2014).
Investigaciones en nuestros laboratorios usando
modelos con ratas con MP, han observado el
aprendizaje y memoria incorrecto, y un
comportamiento depresivo incrementado en
hijos nacidos de madres con malaria. Esto
correlaciono con niveles regionales reducidos
de aminas biognicas mayores (dopamina,
serotonina y norepinefrina) en la corteza
frontal, temporo parietal y el estriado. El
fenotipo comportamental y la reduccin de
niveles circulantes de neurotransmisores fue
rescatada por bloqueos genticos y
farmacolgicos de las sealizacin de la va de
C5a-C5aR (McDonald et al., 2015). Muy
importante, estos resultados fueron observados
independiente de un fenotipo de nacimiento
(BPN o NPT). En la ausencia de infeccin
inducida BPN, las vas inflamatorias inducidas
por la infeccin maternal pueden resultar en
una respuesta inflamatoria fetal, angiognesis
alterada, y cambios en el desarrollo sinptico
que puede impactar a procesos de neuro
desarrollo in utero y post natal (Figura 2).
Mientras el rol especfico que el sistema del
complemento juega en el neuro desarrollo fetal
an debe ser dilucidado, esta investigacin
tiene implicaciones importantes para malaria
como muchos embarazos expuestos no resultan
en un fenotipo de nacimiento pero puede an
ser un riesgo de resultados adversos del neuro
desarrollo.

Conclusin

La mayora de los embarazos alrededor del

mundo tienen riesgo de malaria (Dellicour et al.,
2010). Estos embarazos ocurren en un mbito
de bajos recursos donde la carga de resultados
adversos al nacimiento es mayor. Basadas en el
rol fundamental el sistema del complemento
juega una regulacin del desarrollo de los
sistemas inmune, vascular y SNC, proponemos
que el sistema del complemento juega un rol
central en la patologa, resultados de
nacimientos adversos, y daos neuro cognitivos
potenciales que resultan en infeccin por
malaria en el embarazo.