Vous êtes sur la page 1sur 5

R:ll:PUBLIQUE FRANCAISE

MINISTRE DE L'INDUSTRIE
BREVET SPECIAL DE MEDICAMENT
N 2.782 M
SERVICE Classification internationale : A61 k-C07 c
de la PROPRIETE INDUSTRIELLE

Nouveaux medicaments actifs sur le systeme nerveux autonome et possedant des


proprietes anorexigenes et stimulantes sur le systeme nerveux central.
.Societe anonyme <lite : LABORATOIRES AMIDO residant en France (Nord).
Demande le ler aoftt 1963, a 1()11 15m, par poste.
Delivre par arrete du 7 septembre 1964.
(Bulletin officiel de la Propriete industrielle [B.S.M.], n 41 de 1964.)

Les produits faisant l'objet de la demande possedent les formules ci-dessous et n'ont pas ete
decrits jusqu'ici.

0 0
ll/CHs
H2C-CH-N"
0 -0
I
HaC-CH- N,
0
ll/CHs

I CHs I '-CHa ~
CHs CHs
1
,,/
(IV) (V) (VI)

Ce sont les aminoxydes de l'hordenine (IV) de la dimethyl-amphetamine (V) et de la benzyl


pervitine (VI) de formules :
OH

0 /CHa
HaC-CHa-N,
0 /CHa
H2C-CH-N,
0( /CHs
H2C-CH-N"'

0
'-CHa I '-CHa I CHa-
CHa CHa
1
,,/
Hordenine Dimethyl- Benzyl-pervitine
(I) amphetamine (II) (III)

L'hordenine (I) existe dans le commerce. Le correspondant est effectuee, d'abord grossierement,
derive a ete prepare (II) en methylant l'ampheta en mettant a profit le fait que les aminoxydes sont
mine par le formol et l'acide formique. Quant au peu solubles dans l'ether. Les N-oxydes bruts ainsi
derive (III), il a ete obtenu soit en traitant la pervi- separes sont purifies a l'etat de sels.
tine par le chlorure de benzyle, soit en preparant A. Preparation du n-oxyde d' hordenine (pro
la benzal-amphetamine qui est reduite puis methylee duit IV).
par le formol et l'acide formique. La transformation Dans un ballon de 250 cm3 muni d'un refrig6-
des bases tertiaires en N-oxydes a ete realisee par rant a reflux, on introduit successivement 7 g
le perhydrol soit par contact prolonge a la tempera- d'hordenine base, 40 cm3 d'acide acetique pur,
ture ordinaire, a chaud, en presence d'acide ace 10 cm3 de solution concentree d'eau oxygenee a
tique. La separation de la base tertiaire du N-oxyde HO volumes. Le ballon est place sur un bain-marie
65 2191 o 73 411 a Prix du fascicule : 2 francs
[2.782 M] -2-
bouillant pendant deux. heures. Son contenu est, Le N-oxyde d'hordenine est transforme en chlo-
ensuite, soumis a evaporation sous vi.de. Le residu rhydrate par addition de la quantite calculee de
d' evaporation est repris par l' acetone et la solution solution titree d'acide chlorhydrique dans !'ethanol
obtenue traitee par un courant de gaz chlorhydrique absolu. La solution alcoolique, apres concentration
sec. sous vi.de, est additionnee d' ether anhydre qui
Le chlorhydrate separe peut etre recristallise provoque la precipitation du chlorhyrate de N-oxyde
dans un melange ethanol-isopropanol. F : 168 C. d'hordenine a l' etat cristallin.
Ce compose peut etre egalement obtenu de la Les cristaux hlancs peuvent etre recristallises
maniere suivante : comme precedemment. F : 170-173 C.
Dans un cristallisoir, 15 g d'horenine sont longue- Analyse pour C10H16N02Cl (P.M. = 217,70) :
ment tritures avec 30 cm3 de solution concentree Calcule: C = 55,17 %; H = 7,35 %; N 6,43 %;
d'eau oxygenee. Le melange est place sous vi.de 0 14,71 %; CI= 16,32 %;
dans un dessicateur contenant de l'anhydride phos- Trouve: C = 55,22 %; H = 7,25 %; N = 6,48 %;
phorique. Chaque jour, le melange est agite et le 0 = 14,49 %; Cl= 16,01.%.
deshydratant renouvele. Lorsque l'eau est totale- B. Preparation du n-oxyde de la dimethyl-
ment eliminee, le residu d' evaporation est soigneu- amphetamine (produit V).
sement lave avec de l'ether anhydre qui entraine Les stades de cette preparation sont figures ci-
l'hordenine base n' ayant pas reagi. dessous.
+H-CHO +H202
H-COOH

0 I
H2C-CH-NH2
I
CHs
Amphetamine

1o Phenyl-I dimethylamino-2 propane (Dimethyl- Apres refroidissement de la solution, on ajoute


amphetamine) [produit II]. 100 cm3 de solution d'acide chlorhydrique 4 N
Dans une :fiole conique, on introduit 100 g de (environ). La solution est evaporee a siccite a la
sulfate d'amphetamine* et 500 cm3 d'eau. Apres temperature du bain-marie sous pression reduite.
dissolution, on ajoute 80 cm3 d'une solution de Le residu est dissous dans 90 cm3 d'eau : la
s9ude_a 40 %. L'ampMtamine base est liberee de dimethyl-amphetamine base est liberee en ajou-
sa combinaison saline. Le contenu de Ia fiole est tant en refroidissant 100 cm3 de lessive de soude.
porte dans une ampoule a decanter. Apres separa.. La phase superieure est separee. La phase inferieure
tion de !'amphetamine base, on soumet la phase est soumise a deux extractions par 30 cm3 de
aqueuse alcaline a deux extractions par 75 cm3 benzene. La base et les solutions benzeniques sont
d'ether. Les solutions etherees sont ajoutees a sechees Sur du carbonate de potassium. Apres
l'amphetamine base precedemment separee et ce filtration, la base est separee par distillation a
melange est seche sur du sulfate de sodium. Par 218 oc. Rendement : 46 %.
evaporation de !'ether, on obtient 64 g d'ampheta- Elle est identifiee sous forme de chlorhydrate.
mine base. Chlorhydrate de phenyl-I dimethylamino-2 pro-
Dans un ballon de 500 cm3 contenant 51,2 g pane : cristaux blancs, recristallises dans l'ethanol
(1 mole) d'acide formique a 90 %, on verse peu absolu. F : 158 oc.
a peu et sous refroidissement, 27 g (0,2 mole) Analyse pour C11H1sNCl (P.M. = 199,73) :
d' amphetamine base. A la solution limpide ainsi Calcule: C = 66,16 %; H = 9,02 %; N 7,01 %;
obtenue, on ajoute 60 cm3 (0,6 mole) d'une solution Cl= 17,75 %;
d'aldehyde formique a 30 %. Le ballon muni Trouve : C = 66,09 %; H = 9,09 %; N = 7,06 %;
refrigerant ascendant est alors plonge dans un bain Cl= 17,47 %.
d'huile, chau:ffe a 90-100 oc. Au bout de quelques 2 N-oxyde de phenyl-1 dimethylamino-2 pro
minutes, il se produit un degagement abondant de pane (produit V).
gaz carbonique. Des le debut de ce degagement, le Dans un cristallisoir, on verse successivement
ballon est retire du bain chauffant jusqu'a diminu- 16,3 g (0,1 mole) de phenyl-1 di . ethylamino-2 pro
tion importante du degagement (environ 20 minutes). pane (II), 20 ems d'acetone, puis 15 ems de solu-
Puis, le ballon est, a nouveau, plonge dans le bain tion d'eau oxygenee a HO volumes. Le melange est
a 95-100 C pendant huit heures. agite. L'elimination de l'eau et de !'acetone est
realisee en plagant le melange sous vi.de dans un
*) Produit du commerce. dessicateur contenant de !'anhydride phosphorique.
-3 [2.782 M]
Le residu d'evaporation subit trois lavages avec lange ethanol-acetate d' ethyle. Cristaux blancs.
10 ems d'ether anhydre. F : 9293 oC.
Le N-oxyde a ete transforme en chlorhydrate par Analyse pour C15G2sOsN (P.M. = 297,35).
a
addition la base d'une solution alcoolique d'acide Calcule: C 60,60 %; H = 7,71%;N=4,71 %;
chlorhydrique. Le chlorhydrate ainsi isole parais- 0 = 26,93 %;
sant hygroscopique, nous avons prepare le succinate Trouve: C 60,71%;H=7,82 %; N = 4,74 %;
acide qui se prete mieux a!'identification. 0 = 26,96 %-
Succinate acide de N-oxyde de phenyl-I dimethy Le dosage du succinate acide a !'aide d'une
lamino-2 propane : la masse, visqueuse, de N-oxyde solution de soude titree nous a permis de determiner
base est reprise par du chloroforme. Le titre de la des poids moleculaires compris entre 296,67 et
solution chloroformique est determine al' aide d'une 298.
solution normale d'acide sulfurique en utilisant C. Preparation du n-oxyde de phenyl-I methyl-
l'helianthine com.me indicateur. A la solution chloro benzylamino-2 propane*.
formique de N-oxyde base, on ajoute une solution Cette preparation a ete effectuee a partir de la
methanolique d' acide succinique contenant la pervitine suivant deux procedes differents schema
quantite d'acide necessaire pour obtenir le succinate tises ci-dessous :
acide. Par evaporation, le succinate de N-oxyde
cristallise.
Le compose isole est recristallise clans un me (*) N-oxyde de benzyl-pervitine.

+ CHaNH11 CoH5-CH2Cl _!_~ Produit VI


o-(2~
0 0
Red. (Io)

H2C-CO
I
CHs
H2C-CH-NH-CHa
I
CHa
I
H2C-7H-N/ CH2
CHa "'-cHs
-o I
#
Pervitine Benzyl-pervitide (III)

+ C4H5CHO Red.

0 0
(4o)

I
H2C-CH-NH2
I
H,C-~H-N-CH-0
CHa CHa #
Amphetamine Benzyl-amphetamine

1 Phenyl-I methylamino-2 propane (Pervitine). La suspension est ensuite traitee trois fois par
Dans un ballon de 2 litres muni d'un refrigerant 150 cmS d'ether. La solution etheree est traitee par
ascendant, on introduit successivement : 40 g de a
160 cm3 de solution chlorhydrique 20 % et l'on
copeaux d'aluminium, 40 g de methyl-benzylcetone, recueille la phase aqueuse contenant le chlorhydrate.
a
200 cm3 d'alcool 95, 200 ems de solution aqueuse La base est ensuite liberee par addition de 60 ems
de monomethylamine a 25 % et environ 0,30 g de de solution de lessive de soude, puis extraite trois
bichlorure de mercure. La reaction peut etre fois par 50 ems d'ether. La solution etheree est
amorcee par un Ieger chauffage mais elle devient sechee sur du sulfate de sodium.
tres rapidement assez violente et il est necessaire Le phenyl-I methylamino-2 propane est separe
de la temperer en plongeant le ballon dans un bain par distillation a 94-96 C sous un vide de 16 mm
refrigerant. Quand la reaction est calmee, on porte de mercure environ.
a ebullition a reflux pendant 2 heures. 20 Phenyl-1 N-methyl, N-benzylamino-2 pro
A l' aide du vide fourni par une trompe a eau, pane (N-benzyl-pervitine) [produit III].
la majeure partie de l'alcool est eHminee au bain- Dans un ballon de 250 cmS surmonte d'un court
marie a 60-70 C. Le residu d'evaporation est refrigerant, on melange longtemps et avec soin
verse dans un recipient de 2 litres contenant de la 30 g (environ 0,2 mole) de phenyl-I methylamino-2
glace pilee. Au melange obtenu, on ajoute de la propane (pervitine), 30 g de carbonate de sodium
potasse en pastilles (environ I20 kg) pour dissoudre sec et 25,5 g (0,2 mole) de chlorure de benzyle. Le
la plus grande partie de l'hydroxyde d'aluminium. ballon est plonge dans un bain d'huile a 130 C

-
[2.782 M] -4-
pendant 2 heures. Apres refroidissement, le melange de solution concentree d'eau o:x.ygenee a110 volumes.
reactionnel est traite deux fois par 50 cm3 de Le hallon est place sur un bain-marie bouillant
benzene houillant et le residu solide .est soumis a pendant 2 heures. Apres evaporation sous Vi.de, le
un essorage sur verre fritte. residu est repris par un melange d' acetone anhydre
Par distillation de la solution henzenique, on et d'ethanol absolu et la solution obtenue est traitee
obtient34 g de phenyl-IN-methyl, N-benzylamino~2 par un courant de gaz chlorhydrique sec. Par
propane bouillant a 18I C sous 14 mm de mercure recristallisation dans l'acetone, on obtient des
environ. cristaux peu colores d'un chlorhydrate fondant a
L'amine tertiaire a ete identifiee sous forme de 161-164 C (v. plus loin).
chlorhydrate. Cristaux blancs. F : I29-I34 C. Ce compose pent aussi etre obtenu par le procede
Analyse pour C17H22NCl (P.M. = 275,82). suivant :
Calcule: N = 5,07 %; Cl= 12,85 %; Dans un cristallisoir de large diametre. (90 mm
Trouve : N = 5,06 %; Cl = 13,10 % environ), on verse successivement 12 g (0,05
3 et 4. Phenyl-I N-benzylamino-2 propane mole) de phenyl-1 N-methyl, N-benzylamino-2 pro
(N-henzyl-amphetamine). pane (N-benzyl-pervitine), 35 cm3 d'acetone et
Dans un ballon .de 250 ems mum d'un refrige- 15 cm3 de solution concentree d'eau o:x.ygenee. Le
rant ascendant, on verse 50 g (0,37 mole) de phenyl-I melange est .abandonne durant 72 heures a la
amino-2 propane (amphetamine), 40 g (0,37 mole) temperature du laboratoire puis place dans un
d'aldehyde benzoique. Le melange est maintenu dessicateur contenant de !'anhydride phospho-
pendant deu:x: heures a la temperature du bain- rique. Il est necessaire d'ajouter, de temps en temps,
marie puis transvase. dans un autoclave a hydroge de petites quantites d'acetone car !'amine tertiaire
nation contenant 5 g de nickel de Raney. La reduc- n' etant pas miscible a l'eau o:x.ygenee, le melange
tion en amine a ete realisee par chauffage a 60 C se separe en deux phases liquides. Lorsque cepheno-
environ pendant 3 heures en presence d'hydrogene mene ne Se produit plus, on procede a la dessication
sous une pression de 70 kg/cm2. Apres refroidisse- sous vide en presence d'anhydride phosphorique.
ment et elimination du catalyseur par essorage Le produit pateux est .traite trois fois par 5 cm3
sur verre fritte, le produit de reduction est soumis d'ether anhydre qui entraine l'amine tertiaire non
a une distillation. On obtient 4I g d'amine secon- transformee. Le N-o:x:yde est dissous dans l'alcool
daire bouillant a 175 oc sous 15 mm de mercure. absolu puis transforme en chlorhydrate par addi-
Rendement : 49. % tion de la quantite calculee* de solution titree
L' amine secondaire a ete identifi.ee sous forme de d'acide chlorhydrique dans !'ethanol absolu.
chlorhydrate. Cristaux. blancs. F : . 199 C. Apres addition d' ether anhydre jusqu'a obtention
Analyse pour C15H20NCl (P~M. = 261,90). d'un Ieger trouble, le chlorhydrate cristallise .len
Calcule: C = 73,37 %; H = 7,69 %; N = 5,34 %; tement.
Cl= 13,53 %; Cristau:x: blancs. F : 160-164 oc.
Trouve: C = 73,59 %; H = 7,56 %; N = 5,20 %; Analyse pour C17H22NOCl (P.M. 291, 82).
Cl 13,30 %. Calcule: C =69,96 %; H = 7,59 %; N = 4,80 %;
5 Phenyl-I. N-methyl, N-benzylamino-2 propane 0 = 5,48 %; Cl= 12,I4 %;
(N-benzyl-pervitine). TroU.ve: N = 4,84.%;Cl = 12,04 %.
Ce compose a ete prepare a partir de 30, 7 g Il est. A remarquer que cet N-o:x.yde paralt assez
(0,6 mole) d'acide formique a 90 %, . 41 g (0,16 instable a l'etat de base. Dans certaines tentatives
mole) de phenyl-1 N-methyl, N-benzylamino-2 d'isole:tnent de ce produit e: vue de la preparation
propane (N-benzyl~pervitine) et de 30 cm3. (0;3 d'autres sels que_ le. chlorhydrate, nous avons pi'e
mole) d'une solution d'aldehyde formique a 30 %. pare a partir de ce dernier une (( bouillie )) alcaline
Lors de la distillation de la solution benzenique rendue semi-solide par addition d'une quantite
d'e:x:traction, il est difficile de separer !'amine secon- suffi.sante de carbonate de sodium sec. Dans ces
daire non transformee et l'amirie tertiaite obtenue conditions, 1es amino:x.ydes solubles dans l'eau
par methylation. La fraction bouillant a 178-181C peuvent .etre extraita par le . chloroforme. Dans le
sous 15 mm de mercure (environ) a ete recueillie. cas particulier qui nous occupe, nous avons cons-
L'amine tertiaire fut identifiee par !'analyse de son tate, apres evaporation du chloroforme, que lots de
chlorhydrate. F : 122-129 C (voir plus haut 2); la dessieation du residu a l'etuve a 100 C, il se
Chlorhydrate de N-o:x.yde de phenyl-1 N-m.ethyl, produisait une odeur tres nette de derives benzy-
N-benzYlamino-2. propane (N-o:x.yde de N-benzyl- liques. Cette transformation des amino:x:ydes en
pervitine) [produit VI]. base secondaire a, d'ailleu:rs, ete constatee dans
: Dans un ballon de 250 cm3 muni d'un refrige- d'aufres cas et, il est.vrai, dans d'autres conditions.
rant ascendant, on introduit successivement 12 g
(0,05 mole) de phenyl-1 N-methyl, N-benzylamino-
2 propane (III), 50 cm3 d'acide acetique pur, 15 cmB {*) D'apres la qilantite du produit de depart.
-5 [2.782 M]
RESUME I nine, de la dimethyl-amphetamine et de la henzyl-
L'invention concerne les aminoxydes de l'hordb- pervitine, de fonnules :

OH

~/~ 0
H2C-CH2-N"
CHs
0
ll/CHa
H11C-CH-N,
I "CHa
0
CHa

(IV) (V)

Ces aminoxydes presentent les proprietes des systeme nerveux central. Leur toxicite est inferieure
bases tertiaires correspondantes en ce qui concerne a celle des amines tertiaires correspondantes.
leur activite sur le systeme nerveux autonome
(dilatation des hronches, vaso-constriction, action Societe anonyme dite : LABORATOIRES AMIDO
sur la tension arterielle). Ils possedent egalement me des Tours, 2628. Lille.
des proprietes anorexigenes et stimulantes sur le

AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTE


Documents susceptihles de porter atteinte a la
nouveaute du medicament : neant.
Documents illustrant l'etat de la technique en la
matiere : neant.

Pour la vente des fascicules, s'adresser a l'IM:PRIMERIE NATIONAL!, 27, me de la Convention, Paris (IS),

--