01/08/14

Anticoagulantes

Dr. Chih Hao Chen Ku

Farmacologa Bsica
Universidad de Costa Rica

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Fisiologa
Reaccin inicial es vasoespasmo
Plaquetas se adhieren a macromolculas
como colgeno en regin subendotelial
del vaso lesionado (adherencia)
Agregacin plaquetaria
Activacin local de factores de
coagulacin que lleva a un cogulo de
fibrina
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Antiagregantes plaquetarios

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Clasificacin
Por interferencia en la va del cido araquidnico:
Inhibicin del COX: AAS
Inhibicin de tromboxano sintasa
Bloqueo de receptores PGH2/TXA2
Mecanismos duales
Interferenica en la funcin del complejo GP IIb/IIIa
Inhibicin por mecanismo ADP dependientes: ticlopidina,
clopidogrel
Antagonistas del complejo: abciximab
Modulacin de mecanismos relacionados con AMPc y
GMPc
Modulacin de ciclasas: prostaciclina
Inhibicin de fosfodiesterasas: dipiridamol
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AAS
En plaquetas, el principal producto de la
va del cido araquidnico es el
tromboxano A2, inductor de agregacin
plaquetaria
Aspririna inhibe formacin de TxA2
Efecto permanente
Efecto sobre prostaciclina endotelial?

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Mecanismo de AAS
Acetilacin de un residuo de serina que
previene el acceso del sustrato al sitio
cataltico de la enzima
Inhibe la accin de COX tambin en el
megacariocito

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AAS
Rpidamente absorbido por TGI
Tmax 30-40 minutos
Efecto inhibitorio sobre PKs se observa a
la hora
Efectos adversos:
Sangrado gastrointestinal
lcera pptica

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Ticlopidina
Tienopiridina que acta evitando la activacin
del receptor IIb/IIIa evitando la unin del
fibringeno a plaquetas activadas
Inhibe agregacin plaquetaria y retraccin del
cogulo. Se absorbe bien VO y su absorcin
mejora en presencia de alimentos
Alta unin a protenas
Efecto dura hasta 5-6 das luego de suspendido

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Tienopiridinas
Pueden modificar de forma irreversible
P2Y12
Clopidogrel reduce el nmero de sitios
disponibles para activacin por ADP

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Ticlopidina
Efectos adversos: hemorragia, nuseas, y
diarrea en 10%; neutropenia en 1%
Reacciones drmicas en forma de urticaria
Trastornos hemorrgicos
Trombocitopenia, anemia aplsica, PTT
Clopidogrel es un derivado con menos
efectos adversos, especialmente
relacionados a supresin de mdula

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Clopidogrel
Es una prodroga
Rpidamente se convierte en su
metabolito activo
A travs de CYP3A4 y 3A5
Cierta teora de inhibicin de formacin de
metabolito activo si se asocia a estatinas
lipoflicas
El efecto en inhibicin de agregacin
plaquetaria se observa a las 2 horas
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Tienopiridinas
Clopidogrel
Prasugrel
Riesgo mayor de sangrados comparado con
clopidogrel
Parece que mayor beneficio en prevencin de
eventos vasculares
Inicio de accin ms rpido
Mayor uniformidad de accin
Menor riesgo de trombocitopenia
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No tienopiridinas
Cangrelor
Uso intravenoso
Inicio de accin ms rpido porque no
necesita ser metabolizado
Ticagrelor
Oral
Mayor eficacia pero mayor riesgo de
sangrados comparado con clopidogrel

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Dipiridamol
Interfiere con la funcin plaquetaria al
aumentar los niveles celulares de AMPc
por inhibicin de la nucletido
fosfodiesterasa cclica o bloqueo de
captacin de adenosina
Puede producir cefalea, flushing, diarrea y
palpitaciones
Eficacia muy limitada

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Antagonistas receptor GPIIb/

IIIa

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Abciximab
Anticuerpo quimrico rata/humana contra
el receptor GP IIb/IIIa
Administracin intravenosa
65% se unen a receptores plaquetarios
1-2% de casos de trombocitopenia
Riesgo es mayor en reexposicin al frmaco

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Tirofiban
Derivado no peptdico de la tirosina
Excrecin biliar y renal
Vida media se prolonga en presencia de
insuficiencia renal
Tiempos de sangrado se prolongan en
combinacin con aspirina
Trombocitopenia severa reversible

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eptifibatide
Heptapptido cclico
Eliminacin predominantemente renal
Prolonga los tiempos de coagulacin en
pacientes que reciben heparina, lo que
sugiere un efecto inhibitorio en la
generacin de trombina
Aumenta riesgo de complicaciones
hemorrgicas y trombocitopenia
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Heparinas

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Introduccin
Es un glucosaminoglucano que se encuentra en
grnulos secretoras de clulas cebadas
Polmero de residuos de cido D-glucurnico y
N-acetil-D-glucosamina
10-15 cadenas, cada una con 200-300 unidades
se unen a una protena central para dar un
ptroteoglucano que luego sufre modificaciones
hasta obtener fragmentos de 5-30 kDa
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Heparinas
Obtenida de mucosa intestinal de cerdos o
pulmones de bovinos
Heparinas de bajo peso molecular: 1-10
kDa se aslan de la heparina mediante
tcnicas de extraccin
Farmacocintica y mecanismo de accin
diferente

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Mecanismo de accin
Utiliza a la antitrombina III como cofactor para
inhibir la trombina
Inhibe proteasas de factores de coagulacin
activados de la va intrnsica y comn: trombina, Xa,
IXa, XIa, XIIa, calicrena
Aumenta 1000x la tasa de reaccin entre
trombina y antitrombina
Induce un cambio conformacional de la
antitrombina para lo cual requiere una secuencia
de pentasacridos. Requiere al menos 18
monosacridos para activarla.
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Mecanismo de accin
Se une a sitios que contienen lisina en AT
Sacridos de menor longitud no logran producir
el cambio conformacional y logran nicamente
catalizar la inhibicin del factor Xa por la
antitrombina
Slo 1/3 de la heparina administrada se une a
AT
El resto a dosis usuales no tiene efecto
A dosis altas pueden unirse al cofactor de heparina II
(CHII)
A dosis todava ms altas reduce la formacin de Xa
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Mecanismo de accin
El complejo heparina/AT inactiva factores
trombina, Xa, IXa, XIa, XIIa
La inhibicin de trombina tambin se puede
producir de forma independiente de la accin de
AT
La accin sobre Xa depende directamente de la
accin de AT
Molculas de heparina con <18 sacridos
pierden capacidad de unirse a Xa y trombina
simultneamente
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Farmacocintica
No se absorbe a travs de mucosa
intestinal
Variada disponibilidad por va subcutnea
Se depura y se desintegra en el sistema
reticuloendotelial
Vida media vara segn la dosis
administrada
Heparinas de bajo peso molecular tienen
vidas medias ms largas
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Farmacocintica
Biodisponibilidad vara segn dosis utilizada
Niveles picos plasmticos se producen como a
las 3 horas de la administracin SC
Eliminacin:
Rpida por mecanismo saturable: unin a receptores
en endotelio y macrfagos donde se depolimeriza
Lento no saturable: eliminacin renal
Esto hace que la vida media plasmtica
vare segn la dosificacin
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Variacin en efectos de
heparina
Slo 1/3 de heparina ejerce su efecto
El perfil anticoagulante y aclaramiento de
heparina es modificado por la longitud de
los sacridos
Los de alto peso molecular se aclara ms
rpidamente

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Farmacocintica
Niveles de anticoagulacin se vigilan
mediante el TPT
Dosis pueden variar por presencia de
protenas de unin a heparina

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Resistencia a heparina
Deficiencia de antitrombina
Aumento de eliminacin de heparina
Aumento en protenas ligadoras de
heparinas
Aumento de niveles de fibringeno

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Heparinas de bajo peso molecular

Mecanismo de accin diferente
Farmacocintica ms lineal
No se monitoriza (anti factor Xa)
Ejemplos:
enoxaparina
dalteparina
tinzaparina
nadroparina
danaparoid EndoDrChen.com

HBPM
Mayor especificidad por factor antiXa y
menor por el factor II
Menor peso molecular y menor carga
negativa hace que interacte menos con
diferentes protenas
Biodisponibilidad ms predecible

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Efectos adversos
Prolongar el tiempo de sangrado
Trombocitopenia: 1-5% de pacientes
Unin a factor plaquetario 4
reversible
Osteoporosis
Por unin a osteoblastos produciendo activacin de osteoclastos
No cruza la placenta
Puede inhibir sntesis de aldosterona
Elevacin de transaminasas
Alergias?

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Antagonistas
Sulfato de protamina
Protenas bsicas de bajo peso molecular
que se unen de forma estrecha a la
heparina
1% pueden haber reacciones alrgicas
Vasoconstriccin pulmonar, disfuncin del
ventrculo derecho, hipotensin sistmica
y neutropenia transitoria
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Inhibidores del factor Xa

Fondaparinux
Agente sinttico de 1728 Da
Pentasacrido que se une rpidamente a
la trombina
Vida media 17 horas
Produce cambio conformacional en
antitrombina que aumenta afinidad por Xa
casi 300x
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Fondaparinux
Una vez que se une al Xa, se libera
fondaparinux sin modificar y le permite
unirse a ms molculas de antitrombina
Idraparinux es un anlogo hipermetilado
que aumenta su T1/2 a 80 horas y se
administra una vez a la semana
Una leve mayor tasa de sangrados
comparado con HBPM
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Anti Xa oral
Rivaroxaban
Se unen al Xa tanto unido a antitrombina
como el que se encuentra libre
Inicio rpido de accin con T de 5-9
horas en jvenes y 9-13 horas en adultos
mayores
65% excrecin urinaria
Contraindicado con AEC <15 cc/min y
disfuncin heptica severa
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Rivaroxaban
Metabolizado parcialmente por
CYP3A4/3A5
Precaucin con inhibidores
Contraindicado en embarazo y lactancia

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AntiXa oral
Otros: apixaban, betrixaban

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Anticoagulantes orales

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Introduccin
Derivados de 4-hidroxicumarina
El compuesto que se utiliza con ms
frecuencia es la warfarina
Otros preparados:
Dicumarol
Fenprocumn
Acenocumarol
anisindiona

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Mecanismo de accin

Activo
Vitamina K1 Factores
inactivos
(quinol)

Vitamina K1
Carboxilacin de
residuos de cido
(quinona) glutmico

Vitamina K1 Factores activos

2-3 epxido II, VII, IX, X, S,
Vitamina K epxido
C, Z
reductasa Inactivo
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Mecanismo de accin
Los residuos de cido glutmico confieren
propiedades de unin a calcio que son
esenciales para las propiedades
catalticas de la va
No tiene efecto sobre las protenas ya
carboxiladas por lo que su inicio de accin
depende de la vida media de los factores
de coagulacin afectados

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Mecanismo de accin
El hueso tiene protenas dependientes de
vitamina K como la osteocalcina de matriz
que participan en la mineralizacin
Puede alterarse la formacin de hueso de
novo
Asociado a malformaciones congnitas
Tambin hay protenas relacionados con
surfactante que contienen residuos Gla
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Farmacocintica
Absorcin casi completa, cerca 100%
Alimentos pueden reducir absorcin
Unido casi completo a protenas
plasmticas (99%)
Warfarina no pasa por leche materna pero
s cruza placenta
En hgado y rin se metaboliza a
metabolitos inactivos que se eliminan por
orina y heces. T 25-60 horas
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Relacin dosis-respuesta
Relacin depende de diferentes factores
Isoforma de CYP2C9
Ismero S
Dieta
Drogas
Enfermedades concomitantes
Factores farmacocinticos
Factores farmacodinmicos
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Interacciones
Inhibicin de s-warfarina:
Metronidazol, SMX/TMP, sulfinpirazona,
fenilbutazona
Inhibicin de R-warfarina:
Cimetidina, omeprazole
Inhibicin de s-warfarina y R-warfarina:
amiodarona

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Interacciones
Cualquier sustancia o padecimiento es
potencialmente peligrosa si altera:
Captacin o metabolismo del anticoagulante
oral o vitamina K
Sntesis, funcin o depuracin de cualquier
factor involucrado en hemostasis o fibrinolisis
Integridad de cualquier superficie epitelial

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Efectos adversos
Hemorragia
Durante primer trimestre de embarazo:
Sndrome caracterizado por hipoplasia nasal,
calcificaciones epifisiarias punteadas
Durante II y III trimestre anormalidades del SNC,
hemorragia fetal o neonatal
Necrosis cutnea 3-10 das despus
Pigmentacin reversible de coloracin azul en
plantas y los lados de los dedos de los pies 3-8
semanas despus de iniciar el tratamiento
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Valoracin de laboratorio
TP: refleja accin de II, VII, X
Valores muy variables entre laboratorios
INR: International Normalized Ratio
Es la razn del TP del paciente contra la de
un testigo obtenido por un mtodo estndar
La prolongacin del TP inicial no es
indicacin directa del efecto antitrombtico
del tratamiento que puede retardarse
varios das
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TP=X/A
TP=C/A
X
X
INR = A =
C C
A
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Dabigatran
Anticoagulante oral inhibidor directo de trombina
Es una prodroga
T 14-17 horas y es de eliminacin renal (80%)

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Dabigatran
Inhibicin reversible
Dosis respuesta ms predecible
Eliminacin urinaria hasta 80% sin
cambios
AEC 30-50 cc/min requiere disminuir la
dosis as como en mayores de 75 aos
Contraindicado en AEC menores a 30 cc/
min
Contraindicado en embarazo
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Dabigatran
Inicio de accin a la hora
Reversin casi total del efecto a las 24
horas
Excrecin por va renal de forma
inalterada
Vida media 12-17 horas

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Trombolticos

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Introduccin
Sistema fibrinoltico se encarga de
disolver cogulos a travs de la actividad
de plasmina, que digiere fibrina
Plasmingeno como precursor de
plasmina
Sistema fibrinoltico est regulado de tal
forma que elimina trombos de fibrina no
deseados
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Streptokinasa
Protena producida por streptococos beta
hemolticos
Forma complejo covalente estable con
plasmingeno produciendo cambios
conformacionales que llevan a formacin
de plasmina
Vida media 40-80 minutos
Anistreplasa: complejo streptokinasa-
plasmingeno
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t-PA
Serina proteasa que activa el
plasmingeno en presencia de fibrina
La especificidad para la fibrina limita la
formacin sistmica de plasmina y la
induccin de un estado ltico sistmico
Vida media 5-10 minutos
Eliminacin heptica

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Otros trombolticos
Urocinasa: obtenido de la orina humana,
convierte directamente plasmingeno en
plasmina
Reteplasa: similar a t-PA con modificacin
de su secuencia de amino cidos

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Contraindicaciones
Absolutas:
Neurociruga reciente, trauma cerebral o
hemorragia SNC
Aneurisma intracraneal
AVC en los ltimos 6 meses
Hemorragia interna reciente o activa
HTA no controlada (PAD >110 mm Hg)

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Contraindicaciones
Relativas:
Ciruga en las ltimas 2 semanas
Trauma grave reciente
Puncin en vasos no compresibles
Endocarditis infecciosa
Embarazo o parto reciente
Edad mayor a 75 aos
Trastornos de la hemostasia

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Efectos adversos
Hemorragia
Reacciones alrgicas: streptokinasa
Estado de lisis sistmico

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