Cap 16

Enfermedad de Alzheimer y diagnstico de las demencias. Dr. Oscar Jimnez Leighton. 229

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER sntomas y su evolucin, de signos, de exmenes

de laboratorio complementarios, neuropsico -
Y DIAGNOSTICO DE LAS DEMENCIAS.
lgicos, funcionales y neuroradiolgicos del
encfalo.
Dr. Oscar Jimnez Leighton.
El proceso demenciante es un trastorno
del todo distinto al envejecimiento normal, y
constituye un sndrome patolgico enteramente
diferente; por tanto demanda nuestro estudio y
contribucin para erradicar antiguas concepciones
Introduccin(Small Gary W.,Jarvik
como senilidad y ateroesclerosis como
Lissy F.1982) (Tariot Pierre N.1994)
diagnsticos mdicos. El envejecimiento de
Se asume con frecuencia que la
nuestra poblacin y las mejores condiciones de
demencia constituye una afeccin crnica
salud y calidad de vida, traern consigo un cambio
progresiva e irreversible, pero es mejor
progresivo de las enfermedades y de su magnitud
considerarla como un sndrome de etiologa
como problema de salud en nuestra nacin,
heterognea. Los mdicos deben estar atentos a
representando la demencia un problema ms
los diversos disturbios y procesos patolgicos
emergente, creciente, y de repercusiones
que pueden expresarse como demencia, de
personales, familiares, sociales y econmicas
causa potencialmente tratable y de carcter
para todos.
funcional u orgnico.
La demencia es un trastorno comn en la
Sndromes demenciantes sin
edad madura, se estima que afecta a un 5% de
tratamiento causal especfico
los mayores de 65 aos o al menos un 20 % de
los mayores de 80 aos (Gurland B.J.,1982). El
Demencia tipo Alzheimer
trmino demencia esta referido a un sndrome
El ao 1906, Alois Alzheimer, mdico
caracterizado por prdida de la capacidad
alemn, describi los hallazgos neuropatolgicos
intelectual en mltiples dominios. Estos incluyen
en un varn de 51 aos, muerto por un a
a la memoria y la capacidad de de aprendizaje,
enfermedad con compromiso de la memoria,
habilidades lingisticas de comprensin y
desorientacin, y demencia severa terminal;
expresin, de la lectura y la escritura, praxias, la
consistentes en atrofia cerebral, ovillos
habilidad para interpretar el entorno, y la
neurofibrilares, y placas neuriticas. Conocida por
apropiada percepcin y manipulacin de la
aos como demencia presenil, la demencia tipo
informacin visuoespacial. Es comn que se
Alzheimer corresponde aproximadamente a un
presenten cambios de personalidad y trastornos
50% de las demencias de los adultos mayores,
conductuales, acompaados de juicios deliriosos
cuya prevalencia se incrementa con el
y/o alucinaciones, semejantes a cuadros
envejecimiento. La enfermedad comienza en forma
psicticos. Los pacientes afectos pierden la
insidiosa y tiene un curso progresivo. Aunque no
capacidad para realizar con independencia las
se dispone actualmente de un tratamiento
actividades cotidianas, como baarse, vestirse,
especfico, existen actualmente algunos indicios
comer y asearse. En estados ms avanzados,
de su etiologa. La enfermedad representa
las funciones biolgicas bsicas se
probablemente un trastorno heterogneo que
comprometen y se pierde totalmente el lenguaje,
comprende alguna de las siguientes causas:
asocindose diversas anormalidades
anomalas cromosmicas, cambios inmunitarios,
neurolgicas como reflejos anormales y crisis
defectos de neurotrasmisin, dismovilidad
convulsivas.
leucocitaria, virus lentos o priones, metales
A pesar de una adecuada definicin de
pesados y antgenos HLA.
conceptos, no resulta posible distinguir
apropiadamente en un paciente demenciado si
sto es producto de trastornos de carcter
funcional u orgnicos en base puramente clnica,
por ello es preferible considerar a la demencia
como un sndrome clnico cuya etiologa debe
investigarse, buscando la agrupacin de
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Enfermedad de Alzheimer y diagnstico de las demencias.
Tabla N 1 Criterio diagnstico para demencia
. DSM IV
Diagnostic and Statistical Manual
A. La presencia de los mltiples dficit
cognoscitivos se manifiestan por:
(1) Deterioro de la memoria (deterioro de la
capacidad para aprender nueva informacin o
recordar informacin aprendida previamente)
(2) Al menos uno de los siguientes:
* afasia (alteracin del lenguaje)
* apraxia (deterioro de la capacidad para
llevar a cabo actividades motoras, a
pesar de que la funcin motora est
( intacta)
* agnosia (fallo en el reconocimiento o
* alteracin de la ejecucin (p. ej.,
planificacin, organizacin,
secuenciacin y abstraccin)
B. Los dficit cognoscitivos en cada uno de los
criterios A1 y A2 provocan un deterioro
significativo de la actividad laboral o social y
representan una merma importante del nivel
previo de actividad.
C. Demostracin a travs de la historia, de la
exploracin fsica o de hallazgos de laboratorio
de que la alteracin posee una causa orgnica
especfica.
D. Los sntomas no ocurren solamente durante
un episodio de delirio.
____________________________________
Demencia multiinfarto
La demencia a multiinfarto puede
identificarse habitualmente por su instalacin
aguda y definida en el tiempo, con progresin en
escalones del compromiso intelectual, asociado
a signos neurolgicos focales, y a hipertensin
arterial en la mayora de los pacientes.Los
signos y sntomas pueden ser evaluados en la
escala de Hachinski; que ayuda a diferenciarla
de otras causas de demencia como la tipo
Alzheimer, aunque a veces coexistan ambas
(Hachinski, 1975). Muchas veces los familiares
no reconocen el comienzo del proceso de
deterioro y por ello este suele ser indeterminado.
La demencia por multiinfarto esatara
sobrediagnosticada en muchos de los casos, y
aunque no existe un tratamiento especfico, las
medidas sintomticas pueden mejorar el confort
de los pacientes y medrar su desempeo
cotidiano.
Dr. Oscar Jimnez Leighton. 230
Otros trastornos
Se estima que la prevalencia de demencia
en los pacientes con enfermedad de Parkinson
flucta entre el 22 y 40%; la aparicin del
sndrome de demencia en un parkinsoniano
conocido aclara el diagnstico una vez excluida la
depresin. La enfermedad de Pick es una
demencia degenerativa primaria que simula la enf.
de Alzheimer clinicamente, pero con claras
diferencias morfolgicas, por su compromiso focal,
diferente distribucin y cantidad de las placas
seniles y ovillos neurofibrilares. La enfermedad por
cuerpos de Lewy, demencia degenerativa cuyo
diagnostico requiere adems de paciente
presente
identificacin
al menos:
de objetos, a pesar de visuales, que la funcin
alucinaciones
parkinsonismo o alteraciones de la atencin o del
alerta . Otras causas de demencia constituyen la
enfermedad de Huntigton, corea heredo familiar
con compromiso intelectual de clara base
gentica, expresado en la tercera o cuarta dcada
de la vida; la Atrofia multisistmica y la Parlisis
Supranuclear Progresiva o enfermedad de Steele
Richardson Olziewski, y el sndrome de Shy
Drager.
Sndromes demenciantes secundarios a
afeccin psiquiatrica
Depresin
La presentacin clnica de un a depresin
en el adulto mayor simula frecuentemente una
demencia, tal que se ha reportado que se realiza
errneamente el diagnstico de demencia en 8 a
15% de los pacientes adultos mayores deprimidos.
No resulta fcil realizar una diferenciacin pues a
de los pacientes tienen problemas coexistentes, al
punto que se ha publicado que casi el 20 a 30% de
los pacientes con demencia presentan adems
una depresin (Ron M.A. 1979) (Reifler B.V.
1982).
Desordenes paranodeos y ezquizomorfos
Cerca de un 10% de los pacientes
mayores de 60 aos ingresados a los Servicios de
Psiquiatra padecen cuadros ezquizomorfos, de
comienzo tardo en la vida (Caine E.D. 1981). Con
signos de demencia, no la padecen, y tienen
buena respuesta teraputica del trastorno
paranoide. Los pacientes adultos mayores con
enfermedades somticas, que padecen hipoacusia
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Enfermedad de Alzheimer y diagnstico de las demencias.
y/o disminucin de la acuidad visual, pueden
presentar trastornos parafrnicos, con delirios
injertados en una personalidad que en otros
aspectos se encuentra intacta.
Sndromes demenciantes secundarios a
drogas y toxinas
No es raro que los adultos mayores
estn recibiendo diversos frmacos, dado que
con frecuencia padecen ms de una enfermedad
crnica o las previenen con los medicamentos
que reciben. Su propia condicin significa
cambios farmacocinticos y de accin de los
frmacos. Pueden presentarse sndromes
demenciantes por drogas secundarios a digital,
propranolol, fenacetina, bromuros,
anticolinrgicos y barbitricos. Los efectos
sedantes de neurolpticos, antidepresivos, o
combinacin de medicamentos como haloperidol
con carbonato de litio o con antiparkinsonianos
anticolinrgicos como el trihexifenidilo, pueden
contribuir a los defectos de memoria con
frecuencia.
El uso y abuso de alcohol y drogas
puede asociarse a deterioro y demencia, como
ocurre en los sujetos ms jvenes. Los txicos
que pueden inducir demencia incluyen al
monxido de carbono, metales pesados, y
compuestos orgnicos como el tetracloruro de
carbono. La demencia por acumulacin de
aluminio en los pacientes dializados crnicos
constituy un problema hace aos, y puede
revertirse por tratamiento con desferroxiamina
(Ackrill P. 1980).
Sndromes demenciantes secundarios a
afeccin orgnica
Trastornos metablicos
El hipotiroidismo es la afeccin
endocrina que con ms frecuencia determina
compromiso cognitivo y demencia, y como el
hipertiroidismo aptico, son reversibles por
tratamiento oportuno. El hiperparatiroidismo o la
hipercalcemia de cualquier etiologa, pueden
determinar confusin y letargo. La demencia por
compromiso hepatolenticular en la enfermedad
de Wilson podra mejorar bajo tratamiento con
penicilamina. La insuficiencia heptica por
cirrosis, por enfermedad heptica inflamatoria, o
por shunt portocava, pueden determinar deterioro
cognitivo global. La hipoglicemia, el
hiperparatiroidismo, el sndrome de Sheehan, el
Dr. Oscar Jimnez Leighton. 231
sndrome de Cushing, la uremia, deshidratacin,
hipernatremia y los efectos remotos de un
carcinoma son trastornos metablicos que pueden
causar sndrome de demencia.
Trastornos endocraneales
Los diversos procesos expansivos, que
ocupan espacio, pueden potencialmente
expresarse como sndrome de demencia o como
trastorno cognitivo y de memoria. Los tumores,
como un meningeoma, un glioma, o una
metstasis, pueden tener diversa localizacin,
pero los que ms frecuentemente provocan
sndrome de demencia son los de localizacin
frontal. Estos tumores pueden expresarse slo
como una demencia y no ser sospechados desde
otro fundamento clnico (Mardsen C.D., Harrison
M.J.G., 1972). El hematoma subdural crnico,
puede semejar el cuadro clnico de enfermedad de
Alzheimer, en un adulto mayor, y muchas veces, el
antecedente del trauma es desconocido, por lo que
debe considerarse siempre como diagnstico
diferencial en un paciente con sintomatologa de
perfil subagudo. Las funciones cognitivas y los
rendimientos intelectuales mejoran habitualmente,
al resolverse quirrgicamente el proceso que
ocupa espacio y que provoca hipertensin
endocraneal; tanto en el hematoma subdural
crnico como en otras patologas, como un
abceso cerebral o al realizar una derivacin
ventrculo peritoneal en un paciente con
hidrocfalo normo o hipertensivo.
Estados carenciales
Los cuadros por carencia son ms
frecuentes en los pacientes de baja condicin
socioeconmica, y tambin en los consumidores
excesivos de alcohol; en ancianos con estreches
econmica, con limitaciones fsicas o falta de
dentadura adecuada. La carencia de tiamina
induce el sndrome de Wernike Korsakoff, en el
que hay trastornos preferentes de la memoria, y es
confundido con estado demencial ya que
frecuentemente los signos oftalmoparticos
pueden faltar al comienzo de la enfermedad.
Tambin pueden ocurrir trastornos de memoria por
dficit de vitamina B12 y/o de folatos. Es muy
importante un tratamiento precoz pues la terapia
de reemplazo puede remitir los cambios
hematolgicos y de mdula sea, y persistir el
sndrome amnsico y dficit cognitivo neurolgico
como secuela definitiva.
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Enfermedad de Alzheimer y diagnstico de las demencias.
Enfermedades infectocontagiosas
Asistimos a un perodo de cambios en
los que la demencia por encefalitis por virus
SIDA (HIV 1 y 2), aportarn con un numero
creciente de casos en la siguiente dcada. Con
frecuencia estos pacientes presentan otros
elementos propios de la enfermedad y sus
complicaciones; algunas de ellas tratables como
la Toxoplasmosis e infecciones menngeas por
hongos.
La neurosfilis y meningitis tuberculosas
de perfil crnico subagudo, pueden presentarse
como trastorno intelectual en los adultos
mayores, y requieren tratamiento especfico.
Infortunadamente no podemos tratar an a los
pacientes con sndrome de Jacob Creutzfeld, y
con Leucoencefalopata multifocal progresiva.
Otras
El Lupus eritematoso es la causa ms
frecuente de compromiso vascular del SNC por
enfermedad del tejido conjuntivo, que se
presenta con alteracin de carcter demencial.
Tambin pueden ocurrir trastornos de memoria y
confusin en Esclerosis Mltiple y en
insuficiencia pulmonar crnica. La mala
absorcin por enfermedad de Whipple puede
provocar alteraciones neurolgicas y sndrome
demencial.
Dado que las causas del sndrome de
demencia son mltiples y heterogneas, es
importante que el clnico considere a la demencia
como sndrome; que corresponde a una
agrupacin de sntomas y signos expresados en
menoscabo de los rendimientos intelectuales, del
juicio, la memoria, de la personalidad, y de la
capacidad de planificar y realizar actos
productivos, sin que por ello corresponda a una
sola condicin patolgica, y por lo tanto, sujeta a
diagnstico causal, el cual muchas veces
significa una real expectativa teraputica y una
potencial recuperacin.
El estudio diagnstico se basa en una
apropiada anamnesis personal y familiar,
estableciendo el perfil evolutivo de los sntomas,
su agregacin en el tiempo, y la repercusin de
ellos en el desempeo cotidiano. Precisar la
presencia o ausencia de Hipertensin arterial y
de Diabetes, del hbito presente y remoto de
beber alcohol, de antecedentes de trauma
enceflico y afecciones del SNC. Interrogar
sobre los diversos tratamientos farmacolgicos
Dr. Oscar Jimnez Leighton. 232
que cumple y los que adicionalmente toma por su
cuenta !! El examen clnico neurolgico debe
realizarse buscando adems de lo rutinario, signos
de compromiso de funciones superiores
dirigidamente, los que deben documentarse con
una psicometra, buscar signos deficitarios
focales, afsicos, motores piramidales y
extrapiramidales, miradas y campo visual,
equilibrio y taxia; y todo lo que la anamnesis y la
experiencia personal aconsejen evaluar.
La reflexin clnica que se formule, debe
complementarse con exmenes adicionales, los
que podran variar segn la etiologa ms
sugerente, y que incluyen: EEG, Tomografa Axial
Computada de encfalo sin y con medio de
contraste, Hemograma con VHS, Glicemia,
Creatininemia, Electrlitos plasmticos, hormonas
tiroideas, pruebas hepticas, VDRL o FTA-abs,
Test de ELISA para HIV, y medicin de nivel
plasmtico de folatos y vitamina B12. La puncin
lumbar es de poco rendimiento para el diagnstico
diferencial, y debera realizarse de ser necesaria
segn la reflexin diagnstica luego de reevaluar
con los primeros exmenes. Una Tomografa por
emisin de positrones tambin debe realizarse en
segunda instancia, en aquellos pacientes que
requieran evaluacin de alteracin vascular o
metablica. El invaluable significado de recuperar
a un paciente con compromiso de carcter
demencial, justifica el costo econmico que se
invierte en un apropiado estudio diagnstico
etiolgico (MULLEY G.P. 1986).
Interesante resulta analizar estudios de
diagnstico en pacientes ingresados con
diagnstico de demencia. La investigacin de C.D.
Mardsen publicada el ao 1972, antes de la
endemia de SIDA, que en 106 pacientes de
consulta externa dio como resultado que 84
padecan compromiso intelectual con alteraciones
cognitivas y de memoria, y 15 pacientes no
presentaban demencia, la mayora de los cuales
sufran depresin . Se estableci una etiologa
especfica en 36 de los 84 pacientes
demenciados, correspondiendo los restantes 48 a
atrofia de causa degenerativa primaria (la mayora
de ellos enf. de Alzheimer). Un 15 % de los
pacientes de la serie padecan una patologa
tratable (Mardsen C.D., Harrison M.J.G.,1972).
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Enfermedad de Alzheimer y diagnstico de las demencias. Dr. Oscar Jimnez Leighton. 233

Tabla 2 Diagnstico en 106 pacientes sndrome de ingresados

demencia,con unsndrome
a proporcin
de demencia
de
National Hospital for Nervous Diseases . pacientes sufren pseudo demencias por
Queen Square. London.1969. desordenes afectivos, frmaco inducidos, o por
hipotiroidismo, en tanto otro grupo no menor del 15
% sufre de patologa orgnica tratable, y por tanto
Demenciados 84 (87%) todos ellos con real expectativa de recuperacin
Sin demencia: 15 del sndrome clnico deficitario en caso de un
Depresin 8 diagnstico y de un tratamiento oportuno.
Psiquitricos-Histeria 1
Mania 1
Farmacotoxicidad 2 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.
Epilepsia 1 (Tariot Pierre N., 1994)
No precisada 2
Demencia-incierta 7 Definicin
La Enfermedad de Alzheimer (EA) es un
sndrome demenciante irreversible caracterizado
Tabla 3 Diagnstico final en 84 pacientes por la prdida de las capacidades intelectuales,
demenciados
National Hospital for Nervous Diseases . compromiso de la memoria y de funciones
Queen Square. London.1969. cognitivas, del juicio y de la inteligencia,
alteraciones afsicas, trastornos del
Procesos expansivos * 8 comportamiento, y prdida de la capacidad para el
Demencia aterioloesclertica multi infarto 8 autocuidado, y, finalmente anormalidades
Demencia en alcohlicos 6 neurolgicas.
Probable Hidrocefalia normotensiva 5 La EA tiene frecuentemente su inicio a
Enf. de Jacob Creutzfeld 3 edad avanzada, generalmente luego de los 60
Corea de Huntignton 3 aos, aunque puede comenzar tan tempranamente
Atrofia cerebral post traumtica 1 como a los 30 aos. La progresin de la
Post Hemorragia subaracnodea 1 enfermedad es gradual y permanente, con una
Encefalitis limbica 1 espectativa de sobrevida de 8 a 10 aos despus
Atrofia cerebral de causa desconocida**48 (57 del comienzo de los sintomas. Las prevalencias de
%) EA vara segun los metodos, definiciones y con las
* Gliomas (3); Metstasis (2); Meningeoma (1). edades de la poblacin en estudio. Se estima que
** La mayora padecan presumiblemente Enf. de aproximadamente un 6% a 8% de todas personas
Alzheimer o de Pick. mayores de 65 aos padecen EA, y que la
prevalencia se duplica cada 5 aos luego de los
Esta serie no incluy casos de causas 60 aos de edad, tal que cerca del 30% de la
orgnicas tratables, menos frecuentes del poblacin mayor de 85 aos sufre EA. Existen
sndrome de demencia, como el actualmente diversas hiptesis respecto de la
craneofaringeoma, meningeomas etiologa y fisiopatologa de la EA, pero ninguna es
supratentoriales, tumores intraventriculares, definitiva y no existe tratamiento curativo en la
tumores hipofisiarios, actualidad.
----------------------------------------------------------------- El diagnstico por enf. de Alzheimer se
aneurismas gigantes, y el no tan raro hematoma considera probable, en tanto se cumplan los
subdural crnico. El psico sndrome es evidente requisitos del criterio diagnstico del National
en el exa,men clnico, los signos deficitarios Institute of Neurological and Communicative
focales o de hipertensin endocraneal no Disorders and Stroke ININCDS) y la Alzheimers
resultan tan obvios con frecuencia, de manera Disease and related Disorders Association
que el diagnstico causal debe realizarse por el (ADRDA). Estos requisitos se establecen en la
acucioso examen y anlisis de los antecedentes, Tabla N 4, requirindose para diagnstico
complementado por exmenes metablicos, definitivo la confirmacin histopatolgica adicional,
hormonales y neurorradiolgicos. ya que no existe en la actualidad una prueba de
Finalmente, debe estimarse que ante un laboratorio de valor diagnstico.
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Enfermedad de Alzheimer y diagnstico de las demencias.
Tabla 4 Criterio diagnstico de NINCDS para
probable Enf. de Alzheimer.
National Institute of Neurological and
Communicative Disorders and Stroke.
1.Demencia, establecida por examen clnico y
confirmada por exmenes neuropsicolgicos.
2 .Dficit en dos o ms reas cognitivas.
3. Curso progresivo del compromiso de memoria
4. Ausencia de compromiso de conciencia.
5.Comienzo entre los 40 y 90 aos,
6. Ausencia de otro trastorno sistmico o
los dficit.
Las observaciones que el proceso
patolgico de enf. de Alzheimer compromete el
hipocampo y la corteza de asociacin, puede ser
inferida desde el examen clnico, como los
requisitos del compromiso intelectual con
deterioro progresivo de la memoria y otras
funciones cognitivas. Es importante tener
presente que ste criterio no es especfico, por
lo que es necesario realizar previamente un
diagnstico y estudio de exclusin de las otras
posibles causas del deterioro intelectual
progresivo referidas en el captulo anterior.
Aunque la correlacin entre diagnstico clnico y
confirmacin histopatolgica es del 75 al 90%, el
criterio pierde sensibilidad al realizarse exclusin
de otros diagnsticos, y al coexistir dos
patologas demenciantes, como sucede al
combinarse demencia por multiinfarto y enf. de
Alzheimer, que son las demencias ms
prevalentes. Algo similar ocurre al asociarse enf.
de Parkinson y demencia. (HENDERSON V.W.
1989).
Neuropatologa
El diagnstico de probable EA en vida
es usualmente clinico, no obstante la certeza
diagnstica requiere ser confirmado en examen
un histopatolgico postmortem, por la presencia
de placas neuriticas y ovillos neurofibrilares en
localizaciones especficas en la corteza cerebral
y en el hipocampo (ver en HENDERSON
V.W.1982, la tabla 2). Una placa es una
estructura esfrica extracelular neuronal, que
contiene un centro de amiloide, rodeado de
axones y dendritas anormales.
Los ovillos neurofibrilares, son haces de
filamentos, que se encuentran en los cuerpos
celulares, en los axones y en las dendritas. La
prdida de neuronas en la corteza de asociacin
Dr. Oscar Jimnez Leighton. 234
y en algunos ncleos, y, la disminucin de las
sinapsis, se correlacionan con el deterioro
cognitivo. En el examen macroscpico se aprecian
cambios abiotrficos cerebrales, que no se
presentan de manera uniforme en todos los
pacientes con enf. de Alzheimer, y que suelen
observarse en personas sanas. Las placas seniles
y los ovillos
y funciones
neurofibrilares
cognitivas.
se encuentran en
diversos procesos degenerativos, mas no en
cerebros normales.
habitualmente
Es posible
despus
encontrarlos
de los 65 en
aosde
la edad
substantia enfermedad
nigra de losdelpacientes
cerebro que
con pudiera
Parkinson
explicar
post encefaltico, demencia pugilistica, complejo
Guam o Parkinson demencia, Esclerosis tuberosa,
sndrome de Down, representando que estos
cambios pueden ser inducidos por diversos
procesos y agentes.
Patologa molecular
El componente principal de la placa es el
amiloide . La protena beta amiloide de las placas
neuriticas de Alzheimer (B/A4) es una protena
pequea e insoluble, derivada de un pptido mayor
denominada protena precursora del amiloide
(APP) por accion de proteasas. Se ha precisado el
aparato gentico que controla la APP, pero se
desconoce su significado en condiciones
fisiolgicas normales. Se postula que esta protena
precursora sera primordial para el desarrollo y
mantencin del SNC, y tambin que sera
potencialmente neurotxica. En este punto, puede
ser razonable considerar que la acumulacin del
amiloide puede ser suficiente para provocar
ciertas caractersticas neuropatolgicas de la enf.
de Alzheimer, aunque no suficiente para provocar
todo el sndrome. Se postula que el beta amiloide
acumulado ejerce un efecto citotxico, que induce
una errnea fosforilacin de la proteina tau. Los
ovillos neurofibrilares contienen filamentos rectos
y en pares helicoidales. Se han identificado
diversas protenas especficamente relacionadas
con estos filamentos, en particular las
menconadas protenas tau. Esta protena existe en
seis formas similares (isoformas), controladas por
un mismo gen, que la puede fosforilar en diversos
grados. La fosforilacin anormal puede ocurrir en
diversos sitios, Incluyendo los de unin
microtubular. El efecto de esta foforilacin sera
una prdida de la capacidad de tau para promover
la arquitectura microtubular, motivando una
cascada de eventos que desintegran la funcin
celular, comprometiendo la capacidad de
transporte de protenas y de factores trficos
 Cap 16
Enfermedad de Alzheimer y diagnstico de las demencias. Dr. Oscar Jimnez Leighton. 235

desde el ncleo celular a la periferia. Otras

protenas identificadas son la ubiquitin, la
protena microtubular 2, y la protena de
neurofilamento. Una modificacin intencionada
de los procesos celulares podra determinar una
disminucin de la acumulacin de amiloide, o de
la foforilacin errnea de tau, por lo que el futuro
podran desarrollarse estrategias teraputicas si
se demostrara su beneficio en la evolucin o en
la prevencin de la enfermedad.

En los pacientes con enf. De Alzheimer se

presentan en el hipocampo cambios granulo
vacuolares peculiares que no se observan en el
envejecimiento normal, y cuerpos de Hirano.
Estos ltimos, se cree, encapsulan ribosomas,
que secuestrados de esta forma, no participan
en la sntesis proteica que sustenta las bases
moleculares de la memoria (MOHR J.P.1989).

Alteraciones de la neurotrasmisin
Se pueden caracterizar diversas vas
neuroanatmicas y funcionales por su
neurotrasmisor. Un claro ejemplo de esto es la va
dopaminrgica de la substantia nigra
mescenceflica que llega al estriado, cuyo dao
determina el sndrome parkinsoniano. Diversos
estudios comunican una particular vulnerabilidad
de algunos neurotrasmisores en enf. de Alzheimer
(COYLE et. al.1983; BLASS, 1993).
El cambio ms dramtico es el relacionado
con la prdida de sntesis de acetilcolina en el
Fig N1 Corte coronal en Ncleo Basal de Meinert cerebro (colin
acetiltransferasa). Los
cuerpos celulares de las neuronas colinrgicas se
ubican en el
prosencfalo
basal,
incluyendo el
ncleo basal
de Meynert.
El
prosencfalo
basal se
extiende
desde el
tubrculo
olfatorio en
direccin
caudal y se
superpone al
rea
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Enfermedad de Alzheimer y diagnstico de las demencias.
conocida como sustancia perforada anterior.
El dficit cognitivo de la enf. de Alzheimer puede
ser correlacionado con el dficit de acetilcolina
en la corteza, el hipocampo, y las amgdalas
(COYLE et al.1983). As mismo los cambios
relacionados con los receptores colinrgicos
tienen importante implicancia funcional.
Existe clara correlacin entre el nivel de colin
acetiltransferasa y los cambios clnico
patolgicos de la enfermedad, expresados en el
numero y distribucin de las placas seniles de
amiloide (PERRY el al.1978). La llamada teora
colinrgica de la enf. de Alzheimer sostiene que
el sistema colinrgico juega un rol importante en
la memoria y el aprendizaje, y que una disfuncin
experimental del sistema produce dficit
cognitivos que semejan parcialmente las
caractersticas de enf. de Alzheimer. Esta
hiptesis sirve de basa a la terapia colinrgica,
de manera anloga al tratamiento de sustitucin
dopaminrgica en la enf. de Parkinson con lesin
de la substantia nigra.
Otra prdida selectiva de neuronas se ha
documentado en el locus ceruleus. En este grupo
de pacientes, el sndrome de Alzheimer se
presenta con particular severidad y muerte
precoz. Este hallazgo es de particular inters por
Dr. Oscar Jimnez Leighton. 236
cuanto las neuronas de locus ceruleus proyectan
difusamente a la corteza fibras adrenrgicas, en
oposicin funcional a las colinrgicas. La
observacin de que los casos con compromiso
metablico adrenrgico y del nucleus ceruleus son
ms jvenes que los pacientes ms maduros y con
compromiso neuronal en el ncleo basal de
Meynert, en los que no se ha encontrado la misma
alteracin adrenrgica, se postula que existiran al
menos dos formas metablicas de la demencia tipo
Alzheimer (MOHR J.P. 1989).
Los dficit de neurotrasmisores asociados
a enf. de Alzheimer exceden entonces a los
relacionados con acetilcolina; se han comunicado
alteraciones en serotonina, norepinefrina,
aminocidos, pptidos, y otros ms. Las clulas
de estos neurotrasmisores, contienen ovillos
neurofibrilares, que dan cuenta de la disminucin
de la produccin del neurotrasmisor. Se han
descrito tambin que paralelamente a la reduccin
de colin acetiltransferasa en los cerebros de
pacientes con enf. de Alzheimer, esta reducida la
cantidad de somastostatina, y se considera que
este pptido ejerce una accin auxiliar en la
neurotrasmisin de las neuronas colinrgicas. La
vasopresina, sintetizada en los ncleos
suprapticos y paraventricular hipotalmicos
mejoraran la memoria en ratas. Sus niveles,
estudiados recientemente en los pacientes con
enf. de Alzheimer, estn reducidos en alrededor de
un 30 %, en el hipotlamo, en el locus ceruleus, y
en la substantia nigra (ROSSOR M.N.1980).
De ser ciertas las reflexiones referidas al
significado, al rol de los neurotrasmisores
involucrados, y los subtipos metablicos y de
lesin celular subcortical, los pacientes deberan
ser tratados con una combinacin de herramientas
farmacolgicas que corrijan los mltiples dficit en
la neurotrasmisin.
Anormalidades del
metabolismo oxidativo
Blass, 1993, sugiere que una alteracin
mitocondrial se presenta en los cerebros afectos
de enf. de Alzheimer, y ha descrito alteraciones
histoquimicas y enzimticas que podran ser parte
de la cascada de eventos relacionados con la
fisiopatologa de la enfermedad.
Factores de riesgo
Diversas circunstancias incrementan al
riesgo de desarrollar enf. de Alzheimer, y el
 Cap 16
Enfermedad de Alzheimer y diagnstico de las demencias.
examen de ellas puede contribuir a una mejor
comprensin de la enfermedad. La edad
incrementa definidamente el riesgo; por razones
desconocidas al presente,pero presumiblemente
relacionado con la presencia y densidad de
placas seniles asociadas al proceso de
envejecimiento, o por prdida de la plasticidad
neuronal determinada por los factores de
crecimiento, y que mantiene la integridad
morfolgica y funcional de las clulas.
Los traumatismos de crneo son otro
factor contribuyente identificado en el riesgo de
desarrollar una demencia, aunque sin un efecto
uniforme. Pequeos y repetidos traumas en los
boxeadores pueden conducir a una demencia
semejante en la patologa a enf. de Alzheimer.
Los mecanismos para estos cambios son
tambin desconocidos, y se postula una
alteracin en la barrera hematoenceflica que
normalmente protege al cerebro de agentes
neurotxicos.
Una historia familiar de sndrome de
Down es un factor significativo de riesgo.
Hay tambin una prevalencia mayor en
las mujeres para enf. de Alzheimer.
Estudios de casos y controles han
descartado una relacin con el consumo de caf,
el hbito de beber alcohol moderadamente, y
medicamentos. Las comunicaciones referidas a
fumadores no son concluyentes.
Hiptesis etiolgica
Gentica
Se han identificado unas pocas familias
con herencia autosomica dominante en el mundo,
que corresponden a E.Alzheimer familiar. A lo
menos un 10 % de los casos de Alzheimer tienen
un carcter familiar. Se han encontrado
anormalidades especficas en los cromosomas
21 , 19, 14 y 1 relacionados con mutaciones del
gen de la protena precursora del amiloide en el
cromosoma 21, pero los casos familiares
preseniles parecen estar relacionados a
mutaciones en el cromosoma 14. Los casos de
Alzheimer familiar senil y EA espordicos
estaran asociados a un marcador en el
cromosoma 19 (50 % de los casos); este
marcador, la apolipoprotena E-A alelotipo 4
(APOE-4) se ha encontrado en las placas de
amiloide de Alzheimer (FARLOW M.R.1994). Sin
embargo este alelo se ha encontrado en
Dr. Oscar Jimnez Leighton. 237
personas sin EA, y no esta presente en muchos
pacientes que si desarrollaron la enfermedad, por
lo que no e se justifica su bsqueda en personas
asintomticas .
Tambin se ha comunicado una mayor
concordancia en gemelos monocigotos. Los
factores genticos no son comprendidos en su
cabal importancia actualmente, y juegan un rol muy
variable. No tienen un valor diagnstico sino que
solamente identifican el riesgo de enfermar. En
algunos casos la anormalidad gentica pudiera ser
crucial; en otros casos pueden coexistir
interacciones de diversos factores ambientales y
la predisposicin gentica para el desarrollo de la
enfermedad. Diversas alteraciones genticas
pueden conducir a travs de su propio mecanismo
a una va final comn, expresada en el sndrome
clnico y patolgico de la enf. de Alzheimer.
Si se llegara a identificar los factores
genticos determinantes, se podra influir por
ejemplo en las proteasas que degradan la protena
precursora del amiloide de las placas seniles, y/o
influir en las kinasa que fosforilan tau. Ms an, se
podran identificar los sujetos susceptibles de
enfermar y ejercer sobre ellos un tratamiento
profilctico, o de detencin del proceso de
enfermedad.
Toxinas
La exposicin a un factor txico ambiental
se ha propuesto como posible causa de la enf. de
Alzheimer. La capacidad neurotxica del aluminio
es bien conocida, pero las evidencias de ser el
factor responsable no son concluyentes. Los
ovillos neurofibrilares inducidos por el aluminio, en
conejos experimentales, son diferentes
morfologicamente a los de enf. de Alzheimer que
tienen pares helicoidales de neurofilamentos, mas
an estos conejos no muestran disminucin de la
colin acetiltransferasa. Existe an controversia
sobre el hallazgo de aluminio en clulas
cerebrales, como factor precipitante del dao o
consecuencia de ste. El estudio de las
demencias puede dar luces sobre las causas de la
enfermedad. El complejo Demencia-Parkinson-ELA
de Guam, presenta degeneracin neuronal
progresiva en la corteza cerebral, ncleos basales
y espinales, y en consecuencia con
caractersticas clnicas de las tres enfermedades.
Los habitantes nativos de las islas Marianas que
la padecen, presentan a su vez una incidencia de
ELA casi 100 veces mayor que la poblacin de
 Cap 16
Enfermedad de Alzheimer y diagnstico de las demencias.
Estados Unidos, y se postula que sera producto
de la ingestin de una sustancia neurotxica
hallada en la semilla de un vegetal utilizado en la
dieta. De comprobarse definitivamente esta
teora sera posible por analoga postular que la
enf. de Alzheimer es provocada por un factor
neurotxico. De similar forma la enf. de
Parkinson puede ser provocada por MPTP, un
opiceo que determina dao selectivo de la
Substantia Nigra.
Procesos infecciosos y/o alteraciones
inmunitarias
Se ha postulado que la enf. de Alzheimer
sea el producto de la infeccin por virus lento, a
semejanza de las demencias degenerativas
trasmisibles Kuru y Jacob Creutzfeld en
humanos, y el Scrapie de las ovejas y las
cabras, la enfermedad de las vacas locas
(Reino Unido G.B. 1996-7), pero a la fecha no
hay demostracin que valide esta reflexin por
analoga. Tampoco se ha demostrado claramente
una capacidad protectora de los
antiinflamatorios, en la hiptesis que las
respuestas inflamatorias repetidas, provocadas
por infecciones o disfuncin autoinmune,
llevaran a dao celular.
Diagnstico de la enfermedad de
Alzheimer.El diagnstico de una enfermedad
cerebral que produce demencia involucra tres
etapas sucesivas: documentar que existe una
prdida de capacidades cognitivas, establecer
cul es su causa, y evaluar la situacin
biogrfica y psicosocial del paciente.
Es necesario comprobar que existe una
desiminucin de la capacidad de juicio, memoria
y de otras funciones cerebrales. El testimonio de
los familiares es crucial y complementario al
examen clnico y a las psicometras.
La existencia de mltiples causas de
demencia hace necesario un estudio sistemtico
y completo para establecer la causa en un
paciente individual. En lo principal, una buena
historia y examen clnico permiten tener una
primera orientacin y descartar varias etologas.
Sin embargo, cuadros clnicos similares pueden
corresponder a diferentesenfermedades
cerebrales, o trastornos psicolgicos, lo que
obliga a realizar exmenes complementarios para
evitar errores, aunque la certeza diagnstica de
Dr. Oscar Jimnez Leighton. 238
EA se obtiene slo por exmenes
histopatolgicos.
Los ms empleados en nuestro medio son
la tomografa axial computada de encfalo o
scanner, la tomografa por emisin de positrones
(SPECT scan), la resonanacia nuclear magntica
(RNM), el electroencefalograma (EEG), exmenes
del lquido cfalorraqudeo, adems de estudios
imnunolgicos hormonales y perfil bioqumico.
Fig N 2:
De modo caracterstico, una tomografa
computada de encfalo pone de manifiesto los
signos de atrofia cerebral, con mayor amplitud del
espacio subaracnoideo epicortical y un aumento
del volumen de las cavidades internas del cerebro
o ventrculos cerebrales.
Para tratar al paciente es necesario
conocer que su condicin no es slo el estado
biolgico de su cerebro, sino quin es, cul es su
familia, a qu recursos econmicos y afectivos
puede recurrir. Esto es importante para decidir qu
exmenes pedir, qu tratamientos eventualmente
se le pueden aconsejar, y adems, orientar a la
familia en cuanto a disponer oportunamente
recursos legales y/o aclarar cuestiones de
patrimonio y herencia.
Sntomas de la enfermedad
de Alzheimer
Estadio temprano. En este perodo los
pacientes presentan olvidos frecuentes, con
indemnidad del recuerdo para los hechos ms
remotos. Adems suelen existir fallas del juicio y
trastornos afectivos, ansiedad, irritabilidad y a
 Cap 16
Enfermedad de Alzheimer y diagnstico de las demencias.
veces incluso depresin. Las fallas del juicio
pueden inducirlo a cometer errores importantes
en su trabajo, pero si las actividades son
rutinarias pueden pasar inadvertidos. Los
familiares consideran muchas veces que estos
trastornos son la expresin del descuido, le
critican o intentan corregir, lo que produce
conflictos de relacin, otros argumentan
pretextos que justifican los sntomas y adoptan
una actitud de negacin, en tanto el proceso de
la EA avanza.
Segundo perodo
Transcurrido un tiempo, se agregan
defectos del lenguaje (afasia) y de habilidades
motoras complejas. El paciente sigue perdiendo
la capacidad de memoria pero adems tiene
dificultades para encontrar las palabras y
trminos para construir adecuadamente una
frase o expresar una idea, especialmente cuando
se trata de un tema inusual o de conceptos
abstractos. La prdida de funciones lingsticas
compromete tambin la capacidad de reflexin y
de comprensin (agnosias) y por ende la facultad
para administrar los bienes. La prdida de
funciones motoras complejas se expresa como
dificultades cada vez mayores para manejar un
control remoto, programar un microondas, y la
incapacidad de utilizar diversos instrumentos
(apraxias).
En esta etapa el paciente llega a tener
problemas serios de memoria y de orientacin,
por lo que no debe salir solo a la calle, a la vez
que se pierde paulatinamente el autocuidado
(aseo personal, vestuario, pudor) y la familia
tiene cada da ms claro que algo importante
sucede y que enfrenta una grave enfermedad
cerebral, y su angustia deriva de la bsqueda de
un tratamiento eficaz, del tener que cuidar de u
paciente que no tiene conciencia de sus
limitaciones, y del costo econmico de una
prolongada enfermedad.
Tercer perodo
Se caracteriza por un conjunto de
sntomas agregados a la prdida de la memoria y
de los rendimientos intelectuales, como la
presencia de signos motores de tipo
extrapiramidal. Los pacientes caminan cada da
con mayor dificultad, a pasos cortos, con postura
anteflectada y con un equilibrio cada vez ms
precario, a la vez que se los msculos tornan
Dr. Oscar Jimnez Leighton. 239
rgidos en forma semejante a la enfermedad de
Parkinson. El deterioro motor es progresivo, de
forma que al cabo de varios meses o un par de
aos los pacientes terminan postrados en cama,
sin lenguaje y sin control de esfnteres.
En este perodo se pueden presentar
adems episodios de confusin mental, de delirio y
de agitacin de diverso grado, con o sin
alucinaciones, desordenes de ciclo vigilia sueo,
o alteraciones del nimo. Estos trastornos pueden
ser precipitados en ocasiones por cuadros
intercurrentes, complicaciones agregadas a la EA,
como un estado infeccioso, una deshidratacin, un
traumatismo de crneo, una trombosis cerebral, o
inducida por algn frmaco.
En algunos pacientes se presentan ideas
delirantes: los delirios de celos y de perjuicio son
los ms frecuentes. Esta ideas son convicciones
absolutas del paciente, que no se convence con
ningn argumento, y amerita su tratamiento
farmacolgico con sedantes.
El humor depresivo no es raro en
pacientes con EA. Puede ser la manifestacin de
una depresin reactiva, en los pacientes que
tienen cierta conciencia de sus dificultades o
limitaciones, principalmente en las primeras
etapas, y se angustian por ello. Es necesario
disminuir las exigencias ambientales y
tranquilizarlos.
Tratamiento actual
Es fundamental instruir a los familiares
sobre el carcter y significado de la enf. de
Alzheimer. Que ella es un proceso mrbido
diferente del envejecimiento normal, y que no
corresponde a ateroesclerosis, que su causa es
desconocida, no trasmisible ni heredable, segn el
conocimiento actual. Que el paciente presentar
una evolucin de progresivo compromiso de
funciones intelectuales con trastornos del
comportamiento, que lo incapacitarn de tomar
decisiones, de planificar y realizar actos, y que las
actividades cotidianas pueden resultar cada vez
ms riesgosas: conducir un vehculo, atravesar
una calle, prepararse la comida, etc. En general la
apariencia externa de los pacientes se conserva
hasta etapas avanzadas, y no debe llevar a
equvoco el que la memoria est conservada para
recordar hechos muy remotos. La dependencia y
el cuidado de terceros ser inevitable, con el
tiempo requerirn ayuda para vestirse, para
comer, para asearse, y la invalidez ser mayor al
 Cap 16
Enfermedad de Alzheimer y diagnstico de las demencias.
asociarse sntomas motores en una etapa ms
avanzada, en la que hay un compromiso ms
extenso de las clulas cerebrales.
Es tambin aconsejable prevenir a los
familiares sobre posibles desacuerdos, que
surgen por las responsabilidades que deben
compartirse en el cuidado y futuro del paciente,
as como en la administracin de su patrimonio.
Debe requerirse de los familiares una estricta
responsabilidad en cuanto a los tratamientos
medicamentosos que recibe el paciente, y de no
adicionar frmacos ni modificar los horarios, ya
que podran inducirse estados de agitacin y de
delirio, sobresedacin, incremento de
alteraciones extrapiramidales, etc.
En los perodos tempranos de la
enfermedad, los pacientes son capaces de
apreciar su deterioro, particularmente en la
memoria de fijacin y en la dificultad creciente
para encontrar las palabras adecuadas para
expresar sus ideas. Esto les motiva angustia y
sentimientos de tristeza, mayores al comprobar
la insuficiencia de los tratamientos, y la
progresin inexorable, con las limitaciones que
ello significa. Conviene reforzar a los familiares
una actitud de afecto por el paciente,
considerndolo integrado al grupo social,
pidindole su opinin en las cosas simples y
hacindolo participar en los hechos cotidianos lo
que refuerza de este modo su autoestima y le
otorga seguridad frente a sus aprehensiones por
el futuro.
Hasta 1993, no existan medicamentos
de accin especfica sobre los dficit de
memoria y problemas cognitivos, que constituyen
los sntomas ms incapacitantes de la EA. En los
pacientes demenciados, luego de excluir las
causas y sndromes potencialmente tratables y
reversibles, resta un gran numero de pacientes,
la mayora de los cuales padecen EA, a quienes
los clnicos tenan hasta pocos aos atrs, slo
la opcin de tratar y manejar los sntomas
secundarios como la ansiedad, depresin,
trastornos del sueo, delirios y la agitacin.
Estudios sustentados en la teora
colinrgica de EA, sugieren que podra obtenerse
un beneficio en el deterioro cognitivo de la
enfermedad. Se utilizaron en forma experimental,
frmacos precursores de la acetilcolina,
agonistas colinrgicos e inhibidores de
acetilcolinestearasa, en el conocimiento de la
deplecin de acetilcolina cortical y en estructuras
Dr. Oscar Jimnez Leighton. 240
subcorticales (compromiso del ncleo basal de
Meynert). La administracin de fisostigmina
produjo resultados transitorios y modestos, pero
significativos en la memoria, que prestaron
importante apoyo a la teora colinrgica.
La rivastigmina (Exelon ), el donezepilo
(Eranz o Arycept ) y el clorhidrato de tacrina
(Cognex ), disponibles hoy, son inhibidores
reversibles de la acetilcolinestearasa, de duracin
ms prolongada que la fisostigmina y posibles de
administrarse por va oral, cuya accin determina
un incremento de los niveles de acetilcolina
cerebral por menor degradacin de ella. Los
pacientes que se benefician de su administracin,
que alcanzan a lo sumo un 40 a 60% de los que la
reciben, son aquellos que se encuentran en una
etapa temprana del compromiso cognitivo y
principalmente de la memoria. Los pacientes que
reciben tacrina deben ser controlados
peridicamente con exmenes de transaminasas
(alaninaminotransferasa), ya que algunos
pacientes presentan efectos adversos por
hepatotoxicidad (FARLOW M.R.1994).Es muy
posible que por esta razn en el futuro esta droga
sea desplazada por otras ms inocuas. Los
frmacos de accin anticolinestearasica no seran
de utilidad en estadios avanzados de la
enfermedad.
Un estudio de doble ciego con grupo
control reciente, ha comunicado que la
administracin de 10 mg de selegilina ( un inhibidor
de la MAO B utilizado hasta 1995 en pacientes con
enf. de Parkinson) y 2000 UI diarias de alfa
tocoferol (Vitamina E), retardan la progresin de la
enf. de Alzheimer, lo que es atribuible a su accin
antioxidante (SANO Mary,1997).
Segn lo requiera el paciente, pueden
asociarse diversos frmacos al tratamiento,
durante los diferentes estadios de progresin de la
enfermedad: antidepresivos, sedantes, hipnticos,
etc. cuidando siempre de no inducir efectos
colaterales inconvenientes. Importante rol
corresponde al mdico, en aconsejar a los
familiares orientndolos en cmo invertir mejor sus
recursos econmicos, para mejor beneficio del
paciente, instndolos a relevarse en las
responsabilidades de custodia y confort, ya que
las exigencias diarias permanentes y crecientes,
desaniman hasta los ms fervorosos y celosos
cumplidores, dado el obscuro pronstico de la
enfermedad.
 Cap 16
Enfermedad de Alzheimer y diagnstico de las demencias.
De aclararse otros procesos
fisiopatolgicos contribuyentes en la enf. de
Alzheimer, podremos disponer en el futuro de
nuevas drogas.
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Enfermedad de Alzheimer y diagnstico de las demencias. Dr. Oscar Jimnez Leighton. 242

Alzheimer Disease and Associated Disorders.

Vol 8, Supp 2 1994: S4 - S11.

Comentario: Este paciente presenta un

Hematoma subdural crnico, con un sndrome
demencial que ha tenido una evolucin larvada por
lapso de muchas semanas, ms evidente para su
familia los ltimos das por la alteracin de
conducta, su apata y el transtorno del control de
esfinteres. Esto se explica por la tolerancia de
este paciente a la hipertensin endocraneal ante la
presencia de la hemorraga traumtica, por el
grado atrofia preexistente y que podra atribuirse al
consumo excesivo de alcohol.

La corta y rpidamente progresiva evolucin, en

pocas semanas, y la presencia de signos
deficitarios lateralizados, descartaron desde el
inicio una demencia degenerativa primaria.
Una etiloga que debe tenerse en cuenta, adems
del hematoma subdural crnico, es la metstasis
cerebral. En ambas condiciones, los pacientes y
los familiares podran estar inadvertidos de la
condicin precipitante, un TEC o una neoplasia
respectivamente.