Farmacogenética na psiquiatria: Entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica

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Dieckmann, Luiz (org.)

Farmacogenética na Psiquiatria: entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica / Luiz Dieckmann - Rio de Janeiro: Editora DOC, 2018. 1ª edição - 248p.

ISBN 978-85-8400-105-7

1. Farmacogenética na Psiquiatria: entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica. I. Dieckmann, Luiz.

CDD-616

Reservados todos os direitos. É proibida a reprodução ou duplicação deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia ou outros), sem permissão expressa do autor. Direitos reservados ao autor.

AUTORES

Carolina Martins do Prado

Graduada em Farmácia e Bioquímica pela Universidade São Judas Tadeu (2005). Mestre em Ciências no programa de Biotecnologia pela Universidade de São Paulo (USP, 2010). Doutora em Ciências no programa de Psiquiatria pela Faculdade de Medicina da USP (2016). Trabalha com farmacogenética das doenças neuropsiquiátricas desde 2007. Membro da Pharmacogenomics Research Network. Proprietária da Pharmacogen Serviços Educacionais. Assessora científica e farmacogeneticista do Laboratório do Centro de Genomas.

Luiz Henrique Junqueira Dieckmann

Graduado em Medicina pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp/EPM). Residência médica pelo Departamento de Psiquiatria da Unifesp/EPM. Mestre em Ciências pelo programa de Psicobiologia da Unifesp/EPM. Trabalha com Psiquiatria Clínica (CRM-SP 133853 – RQE 38.659). Fellow internacional da American Psychiatric Association (APA) pelo Board of Trustees. Preceptor da Residência Médica em Psiquiatria da Unifesp/EPM (2012-2015). Criador dos cursos on-line gratuitos Psiquiatria para leigos e Psicofarmacologia no papel, disponíveis, respectivamente, em e .

Paula Macedo Dieckmann

Graduada em Medicina pela Faculdade de Ciências Médicas de Santos (FCMS). Residência médica pelo Departamento de Neurologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp/EPM). Trabalha com Neurologia Clínica (CRM-SP 139191 – RQE 61.970). Médica do Pronto Atendimento de Clínica Médica do Hospital Israelita Albert Einstein, do Setor de Urgências e Emergências (2014-2017). Médica do corpo clínico do Hospital Israelita Albert Einstein (desde 2014). Médica do Pronto Atendimento de Clínica Médica do Núcleo de Atenção à Saúde do Funcionário da Unifesp (Nasf, 2013-2014). Instrutora de Semiologia Neurológica da graduação em Medicina da Faculdade Israelita de Ciências da Saúde Albert Einstein (desde 2017). Ministrou aulas de pós-graduação em Medicina de Urgência e Emergência do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein.

DEDICATÓRIAS

Carolina Martins do Prado

Aos meus pais, Luiz Carlos do Prado e Edna Artero Martins do Prado; aos meus avós, Oremus Martins e Maria Artero Martins (in memoriam); e aos meus tios, Edson Artero Martins (in memoriam) e Ilário Roberto do Prado (in memoriam). Amo vocês.

Luiz Henrique Junqueira Dieckmann

Para minha esposa Paula, signo, senso e sentido. De tudo. Para meus filhos, Lucas e Ana Luiza, que todo dia me alimentam com o fruto da árvore da vida. Para meus pais, Laís e Luiz Carlos, que me provam que quem puxa aos seus não degenera.

Paula Macedo Dieckmann

Ao grande amor da minha vida, Luiz Henrique, e aos meus pais, Raimundo Macedo (in memoriam) e Ana Rosa. Aos meus filhos, Lucas e Ana Luiza, sentido e alicerce da minha existência.

AGRADECIMENTOS

Agradeço aos meus pais, Luiz Carlos do Prado e Edna Artero Martins do Prado, pelo incentivo e pelo apoio incondicional, por terem me criado em um ambiente favorável, despertando meu interesse pela Ciência, além de terem me mostrado o caminho do amor, da compaixão e da ética. Devido a problemas de saúde, infelizmente, meu pai não entende mais o que esse livro significa, mas tenho certeza de que ele ficaria muito orgulhoso ao vê-lo pronto.

Também preciso agradecer a meu avô Oremus Martins, que sempre se preocupou muito comigo e, no auge de seus 94 anos, ainda tenta entender o meu trabalho. À minha avó Maria Artero Martins (in memoriam), por também, mesmo sem saber, ter incentivado minha imaginação, já que esta é uma das bases do pensamento científico. Temos que imaginar para pensar em como as coisas funcionam.

Ao meu querido irmão Carlos Guilherme Martins do Prado, por todas as discussões científicas que sempre temos (as não cientificas também) e por nossa cumplicidade.

À minha tia-avó Amalia Artero Nunes, por sempre estar ao meu lado e vibrar por cada conquista profissional ou pessoal. À minha prima Beatriz Nunes Paiva de Oliveira, por nossas conversas. A Sandra Cardoso e a Eliete Costa Silva, pela amizade. À minha enorme família e a todos os amigos, que sempre me acompanharam nos momentos felizes – e nos infelizes, também.

Não posso deixar de mencionar as doutoras Juliana Rodrigues e Larissa Bomilcar do Amaral, que foram as melhores professoras de iniciação científica que eu poderia ter.

Aos doutores Marco de Tubino Scanavino, Laerte Rolin e Luiz Felipe Rigonatti, por terem me ajudado mais do que imaginam.

Agradeço a cada professor que já tive. Posso não recordar o nome de todos, mas, com certeza, lembro-me de seus ensinamentos. Certamente, eles ajudaram a moldar a pessoa que sou hoje.

Um agradecimento especial ao doutor Luiz Dieckmann, por ter me encorajado a entrar nesse projeto e por ter se mostrado um amigo valioso e à doutora Paula Macedo Dieckmann, pela ajuda e pela paciência.

À talentosa Angelina Mirine Yu, pela sua dedicação com as ilustrações apresentadas no livro.

À doutora Cintia Vilhena, diretora do Centro de Genomas, por ter me dado a oportunidade de voltar à pesquisa farmacogenética e por me encorajar a ir além.

À minha orientadora do mestrado, professora doutora Elida Paula Benquique Ojopi, por ter me introduzido ao estudo da Farmacogenética nos idos de 2006, com quem aprendi muito. Ela, inclusive, é a responsável por ter apresentado o meu amado gene CYP2D6. Elida, você sempre será minha inspiração e meu modelo de profissional!

Ao orientador do doutorado, professor Wagner Farid Gattaz, por ter me ajudado a entender o que é ter um comportamento justo e ético nesse mundo da pesquisa.

Agradeço a todos os pacientes com quem tive contato em todos os anos de pesquisa, por me darem ânimo e coragem, incitando-me a fazer o que fosse possível para, de alguma forma, diminuir seu sofrimento.

A todos os alunos para os quais tive a oportunidade de dar aulas. Tenho a nítida sensação de que aprendi muito mais com eles nessa troca.

Carolina Martins do Prado

A realização deste livro contou com importantes apoios e incentivos, sem os quais este projeto não teria se tornado realidade. Palavras não seriam suficientes para demonstrar minha gratidão diante de tantas pessoas que tornaram e continuam tornando possíveis meus inúmeros sonhos.

À minha amada esposa Paula, apoio incondicional e paciência, amizade e gratidão, sempre ao lado em todos os momentos da minha vida nos últimos 15 anos, que parecem já ser uma vida completa. Com amor, carinho e paixão, trilhamos juntos todos os momentos, em nossas vidas pessoais, profissionais e acadêmicas. Tenho certeza de que este será o começo dos nossos caminhos por toda uma longa vida em conjunto. Dois corpos e um coração.

Ao meu filho e herói Lucas, criança sábia que me ensina todo dia que sempre conseguimos amar mais e mais. Fonte inesgotável de felicidade e de sorrisos contínuos, capaz de alegrar qualquer coração.

A minha filha e princesa Ana Luiza, que, dentro de seus intermináveis dengos e carinhos, me mostra que o amor de pai para filho não tem e não deve nunca ter limites! Em tudo o que fazemos, temos nossos filhos como meta e maiores presentes.

Aos meus pais, Maria Laís e Luiz Carlos, que me deram a oportunidade de viver e aproveitar a sua agradável companhia, me dando todas as ferramentas necessárias para trilhar o caminho do estudo. Modelos de coragem, bases da minha formação. A eles, meu eterno agradecimento. À minha irmã Cibele, hoje grande amiga, pela atenção e pelo carinho.

Aos meus avós João (in memoriam), Neusa, Julieta (in memoriam) e Walter, por todos os ensinamentos e demonstrações de amor ao longo da minha criação.

À pessoa que me introduziu nos conhecimentos da Farmacogenética, Carolina Prado, a quem hoje chamo de amiga. É uma grande honra e prazer poder dividir as páginas deste livro com você. Agradeço pela sua dedicação, total apoio, conhecimentos transmitidos, sugestões e críticas. Fica aqui meu agradecimento de coração por tudo que me ensinou.

Ao meu amigo Djone Kammers, que sempre me incentivou a escrever e divulgar o conhecimento sobre essa linda ciência chamada Farmacogenética, não me deixando desistir nunca perante as dificuldades encontradas. Ao meu também amigo e colega, doutor Guido Boabaid May, um dos grandes incentivadores da Farmacogenética no Brasil, que, com seu estilo arrojado e pioneiro, ajudou a firmar essa tecnologia em nosso país.

À doutora Cintia Vilhena, por ceder dados importantes para a confecção do capítulo sobre a enzima MTHFR.

Ao professor Stahl, meu ídolo e referência em Psiquiatria, que, mesmo em outro país e com uma vida atribulada, sempre foi muito solícito, me ajudando na confecção do livro, além de servir de inestimável fonte de conhecimento por meio de seus livros e tratados.

Aos meus professores e amigos Cássio Pitta, José Alberto Del Porto, Carmita Abdo, Jair Mari, Antônio Peregrino e Eduardo Pondé, que aceitaram a missão de revisar o livro e emitir suas opiniões sobre o tema. Meus sinceros agradecimentos! São meus exemplos, como pessoas e profissionais!

Aos amigos que tornam nossa vida muito mais divertida e fácil de ser vivida.

Aos meus pacientes, que me fazem aprender a cada dia, me ajudando muito mais do que os livros, ensinando dia a dia a ser um profissional melhor.

Enfim, palavras não são suficientes, mas são muito sinceras.

Luiz Henrique Junqueira Dieckmann

Ao meu pai, Raimundo Macedo (in memoriam), que não pode estar presente nesse momento tão incrível da minha vida, mas, se hoje consegui concluir todas essas etapas, devo tudo a ele e à minha mãe. Seus ensinamentos e valores alimentaram minha alma e conduziram meus passos até aqui. Saudades eternas!

Agradeço à minha mãе, Ana Rosa, heroína que mе dеu apoio e incentivo nаs horas difíceis, de desânimo е de cansaço.

Agradeço ao meu marido, Luiz Henrique, que jamais me negou apoio, carinho e incentivo. Obrigado, amor da minha vida, por aguentar tantas crises de estresse e de ansiedade. Sem você ao meu lado, esse trabalho não seria possível. Você me trouxe o interesse pela Farmacogenética e hoje consigo ver toda a sua utilidade e potencial no campo da prática clínica.

Agradeço aos meus filhos pela paciência e pelo amor incondicional, mesmo nas minhas ausências diárias por conta da profissão. Vocês são o combustível diário e o amor verdadeiro e incondicional que encontrei na minha vida. Abdiquei de várias oportunidades profissionais por vocês e faria tudo de novo, por infinitas vezes. Não há como descrever o que é ter vocês em nossas vidas.

Agradeço à minha irmã Barbara, que nunca negou palavras de força, de incentivo e de otimismo ao longo da jornada, além de todo o suporte com as crianças.

À minha avó Ruth e ao meu avô João (in memoriam), que tanto fizeram por mim durante toda minha vida.

A todos quе, direta оu indiretamente, fizeram parte dа minha formação, о mеu muito obrigado. O tempo que passei na companhia de pessoas inspiradoras contribuiu imensamente para meu crescimento profissional. Isso foi possível graças ao companheirismo das minhas amigas pessoais e também de profissão.

Paula Macedo Dieckmann

OPINIÕES SOBRE ESTE LIVRO

Há pouco, a Psiquiatria e os psiquiatras passaram a se deparar com uma nova ciência para a avaliação e aprimoramento da eficácia dos seus tratamentos farmacoterápicos. Trata-se da Farmacogenética, uma área de exames complementares que tem suscitado dúvidas sobre o que afere, como e quando deve ser solicitada, de que maneira os resultados podem ser compreendidos e como eles podem ser úteis para o aprimoramento da prescrição médica. Este livro visa justamente a responder esses questionamentos, apresentando os princípios e a aplicação clínica desse novo armamento da Medicina. Um livro com linguagem clara e direta, recheado por gráficos e desenhos que facilmente nos permitem compreender a questão. Um ganho para os médicos e outros profissionais da Saúde e, por conseguinte, para os pacientes.

Professor doutor Antonio Peregrino

Médico psiquiatra e professor adjunto de Psiquiatria na Universidade de Pernambuco

A Farmacogenética é um importante arsenal da prática clínica na área da Psiquiatria, principalmente naqueles pacientes que não respondem às doses habituais, prescritas de vários medicamentos psicofarmacológicos. Os autores Carolina Martins do Prado, Luiz Henrique Junqueira Dieckmann e Paula Macedo Dieckmann devem ser parabenizados pelo empenho e pela competência demonstrada, de maneira didática, respeitando a precisão e a complexidade do tema abordado neste livro.

Professor doutor José Cássio do Nascimento Pitta

Psiquiatra e professor assistente do Departamento de Psiquiatria da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp/EPM)

A Farmacogenética vem incorporar-se à prática clínica em Psiquiatria como importante aliado em protocolos e diretrizes da Medicina baseada em evidências. Tal como já largamente utilizada em outras searas, como na Oncologia, a aplicação de recursos complementares de genotipagem vem cada vez mais ganhando corpo na Psiquiatria, com o acúmulo de novas evidências a partir de estudos clínicos. Este livro fornece informações valiosas para o clínico. Extremamente didática e instrutiva ao mesmo tempo, a obra, apresentada a todos nós, leitores do Português brasileiro, utiliza linguagem clara e elegante. Os recursos visuais trazem grande auxílio e simplificam o tema, considerado de difícil apreensão por grande parte dos clínicos. A obra passa a ser fonte de informação indispensável para os prescritores. A Farmacogenética caminha a passos rápidos, com expressivo aumento de publicações científicas na literatura especializada. Pesquisas de bancadas de laboratório chegam à cabeceira do psiquiatra, o municiando de ferramentas importantes na arte da prescrição psicofarmacológica. O livro passa a ser referência obrigatória para quem deseja utilizar-se da Medicina Personalizada e de Precisão para o manejo de pacientes com problemas relacionados a eficácia e tolerabilidade. Este manual destaca-se por subsidiar o médico nas aplicações clínicas potenciais, derivadas do conhecimento da Farmacogenética. Antevejo grande sucesso do material que nos brindam os autores, ao mesmo tempo que os parabenizo pela iniciativa que chega em momento oportuno.

Professor doutor Eduardo Pondé de Sena

Médico psiquiatra; professor associado de Farmacologia e Terapêutica do Departamento de Biorregulação do Instituto de Ciências da Saúde da Universidade Federal da Bahia; professor do Programa de Pós-graduação Interdisciplinar de Processos Interativos dos Órgãos e Sistemas do Instituto de Ciências da Saúde da Universidade Federal da Bahia

Os avanços da pesquisa clínica proporcionaram substancial avanço na escolha de tratamentos eficazes na Psiquiatria. O lítio no transtorno afetivo bipolar e a clozapina na esquizofrenia são exemplos inequívocos das mudanças que essas drogas causaram na qualidade de vida dos pacientes. Contudo, somente metade dos pacientes se beneficia das drogas que lhe são ministradas. Com a evidência acumulada de que os ensaios clínicos são conduzidos com diagnósticos psiquiátricos que agrupam casos heterogêneos de pacientes, um novo paradigma está emergindo, o da Medicina de Precisão. Dentro desse novo paradigma, a Farmacogenética tem como objetivo estudar o efeito das drogas a partir do componente genético do paciente, avaliando, assim, seu perfil de metabolização, as interações medicamentosas e os efeitos adversos potenciais que podem ser causados pela droga naquele corpo particular. Essa avaliação permitirá escolhas personalizadas de tratamento, com impacto na adesão e consequente maior eficiência na resposta clínica do paciente. O livro contém literatura atualizada e altamente especializada nessa emergente disciplina, que todo psiquiatra moderno deve usufruir e adotar cada vez mais no futuro de sua prática clínica.

Professor doutor Jair Mari

Médico psiquiatra e professor titular do Departamento de Psiquiatria da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp/EPM)

Chega-nos, em boa hora, o primeiro livro publicado em Português sobre a aplicação da Farmacogenética à prática psiquiátrica. Didático e ao mesmo tempo rigorosamente científico, o livro descortina para os leitores a implementação da chamada Medicina de Precisão em Psiquiatria. Com a sua leitura, ganharão os médicos acesso a novas ferramentas para aperfeiçoar a prescrição de psicofármacos, e ganharão mais ainda os pacientes, objeto último da nossa prática médica.

Professor doutor José Alberto Del Porto

Médico psiquiatra e professor titular do Departamento de Psiquiatria da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp/EPM)

A Farmacogenética apresenta-se como uma ferramenta imprescindível para a tomada das melhores decisões terapêuticas, e o que era sonho tornou-se realidade com a incorporação dos testes genéticos na escolha das melhores opções para o tratamento farmacológico. Esta obra é de leitura fundamental e obrigatória para todos que utilizam a Farmacologia Clínica na sua prática diária.

Professor doutor Marcelo Polacow Bisson

Farmacêutico pela USP Riberão Preto; mestre e doutor em Farmacologia e Terapêutica pela Unicamp; professor da Faculdade de Medicina do ABC e das Faculdades Oswaldo Cruz (São Paulo); presidente da Sociedade Brasileira de Farmácia Hospitalar e Serviços de Saúde (SBRAFH), no biênio 2014-2015

PREFÁCIO

Ao longo das últimas seis décadas, foram desenvolvidas várias terapias biológicas e farmacológicas para o tratamento de diversos transtornos psiquiátricos. Essas intervenções aumentaram consideravelmente as opções de tratamento, melhorando a qualidade de vida e a saúde geral de muitos que sofrem dos mais variados diagnósticos. Apesar dessas melhorias, uma porcentagem significativa de pacientes não alcança os benefícios adequados com os tratamentos atuais ou experimenta efeitos adversos que afetam negativamente sua qualidade de vida. Nossa torcida é sempre que as pesquisas produzam novos tratamentos eficazes para esses indivíduos, bem como biomarcadores cada vez mais precisos, que prevejam qual tratamento será mais efetivo para um paciente em particular.

À medida que a pesquisa sobre a herdabilidade da doença psiquiátrica progride, a esperança é preencher a lacuna entre a apresentação dos sintomas e a variabilidade genética. O cérebro humano é o mais complexo sistema biológico conhecido, com uma estimativa de 100 bilhões (10¹¹) de neurônios conectados por 10¹⁴ (adultos) a 10¹⁵ (crianças pequenas) sinapses. Uma complexidade ainda maior é alcançada pelo uso de mais de 100 diferentes neurotransmissores, muitos dos quais interagem com vários receptores diferentes, múltiplas localizações anatômicas e vias de sinalização. Em contraste com essa complexidade, um número relativamente pequeno de alvos tem sido explorado para o tratamento de doenças psiquiátricas, a maioria comumente envolvendo vias dependentes de serotonina, dopamina, noradrenalina ou ácido gama-aminobutírico (GABA).

Dada a complexidade da bioquímica cerebral e das vias de sinalização, não é surpreendente que intervenções farmacológicas de amplo espectro (por exemplo, inibição generalizada da recaptação da serotonina nas sinapses) não sejam universalmente eficazes e, frequentemente, apresentem efeitos adversos indesejáveis. Mesmo para medicamentos mais novos, a previsibilidade da eficácia terapêutica e a tolerabilidade continuam sendo alvos difíceis de atingir.

Infelizmente, muitas doenças psiquiátricas são condições que duram toda a vida, requerendo medicações e terapias adequadas para melhorar a qualidade de vida do paciente. Transtornos mentais e os decorrentes do uso e do abuso de substâncias estão entre as principais causas de incapacidade e, em consequência disso, perdem-se anos de vida produtiva. Além dos anos perdidos, há também um grande ônus econômico associado à doença mental. Roehrig (2016) observou que o custo associado ao tratamento de doenças mentais era de aproximadamente 201 bilhões de dólares somente nos Estados Unidos, e que esse custo excedeu os de doenças cardiovasculares, traumas e câncer. Em conjunto, esses dados sugerem uma necessidade crescente de melhorar o tratamento dos transtornos mentais devido à diminuição da qualidade de vida dos pacientes e seus cuidadores, bem como o grande impacto socioeconômico gerado.

Apesar do desenvolvimento de novas e promissoras farmacoterapias para transtornos mentais, estudos clínicos em larga escala mostraram resultados decepcionantes na remissão da doença. Entre os estudos importantes, destacamos o Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D), sobre o transtorno depressivo, o Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE), sobre a esquizofrenia, e o Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD), sobre o transtorno bipolar (Lieberman et al, 2005; Rush et al, 2006; Thase, 2007).

Um exemplo que destaca essa questão pode ser visto nas taxas de remissão inicial no estudo STAR* D. Apenas 37% dos pacientes que fizeram o tratamento de primeira linha (ou seja, o tratamento padrão) obtiveram remissão completa, e as taxas de remissão diminuíram em cada teste de medicação subsequente. Esses resultados indicam a necessidade de abordar a variabilidade entre os pacientes em sua resposta à medicação, além de desenvolver planos de tratamento adaptados ao indivíduo. Uma abordagem relativamente nova para explicar a variabilidade do paciente em resposta à medicação é o teste farmacogenético. Ele consiste na análise de genes e de suas variantes que, sabidamente, estão relacionados à resposta, ao metabolismo e à toxicidade dos medicamentos, com o propósito de tentar guiar e individualizar as escolhas medicamentosas para cada paciente de acordo com determinado genótipo (Kirchheiner et al, 2006; Brockmöller et al, 2008; Souza, 2013).

Testes genéticos já têm sido usados e demonstraram ser eficazes na redução dos custos e nas respostas ao tratamento em distúrbios não psiquiátricos (por exemplo: as doenças metabólicas, hematológicas e cardiovasculares e o câncer). Um exemplo dessa eficácia é o teste para variantes gênicas de suscetibilidade ao câncer de mama realizado nos genes BRCA1 e BRCA2 (Hamilton, 2009; Manchanda et al, 2014).

A falha em um ensaio clínico não sugere, necessariamente, que o medicamento não tenha beneficiado alguns pacientes. De fato, uma pequena proporção pode responder muito bem ao medicamento testado, mas isso não significa que uma diferença estatisticamente significativa entre a resposta dos que tomaram o placebo e o medicamento seja detectada.

Além disso, os fenótipos psiquiátricos são multifatoriais e poligênicos, resultantes de uma interação complexa entre genes e fatores ambientais que atuam cumulativamente durante a vida do indivíduo. A ocorrência de eventos traumáticos ao longo da vida são fortes preditores de risco de certos transtornos psiquiátricos e um grande número de estudos tem se concentrado em interações entre genes envolvidos na resposta ao estresse e ao ambiente (GxA – gene-ambiente).

Isso implica que os genes individuais são passíveis de exercer apenas um efeito modesto e que fenótipos são determinados pela interação complexa entre múltiplos genes com fatores ambientais. Isso é bastante refletido nos resultados dos estudos de associação (Genome-Wide Association Study – Associação Genômica Ampla – GWAS) para o transtorno depressivo maior (TDM), onde nenhum polimorfismo genético mostrou uma associação estatística, em um conjunto de dados contendo 9 mil casos e controles sadios (Major