Cmo realizar, evaluar y utilizar revisines sistemticas y
metaanlisis? Gastroenterologa y hepatologa, 27(3), 129-149. El artculo citado arriba versa sobre cmo realizar, evaluar y utilizar revisines sistemticas y metaanlisis, en concreto de ensayos aleatorizados. Hoy ms que nunca existen diversos motivos que hacen necesario gestionar correctamente el conocimiento. En primer lugar el exceso de informacin; si introducimos un trmino en cualquiera de los buscadores de Internet disponibles, encontraremos una cifra desorbitada de direcciones con informacin relacionada con la investigacin aleatorizada. En segundo lugar, disponemos en la actualidad de un nmero inagotable de revistas cientficas que proporcionan una gran cantidad de referencias bibliogrficas para buscar con los motores de bsqueda de las bases de datos cientficas, es el caso de PubMed de MEDLINE. En este sentido, si cualquier profesional quiere estar al da de los avances en un rea de su especialidad, debera leer un ingesta de artculos relacionadas con la temtica deseada, lo que supondra un gasto excesivo, para la persona que quiere estar al da en su especialidad, de tiempo que no podra soportar, incluso si es tras finalizar la carrera universitaria. En tercer lugar, la calidad de las diversas fuentes de informacin es desigual y deficiente. Por ltimo, los contenidos de las fuentes de informacin se quedan obsoletos rpidamente. Por tanto, necesitamos disponer de herramientas que nos permitan acceder a la informacin adecuada en trminos de cantidad, calidad y actualidad. Las revisines nos ofrecen la posibilidad de estar informados sin invertir excesivo tiempo en su bsqueda y lectura. Necesitamos imperiosamente revisines sistemticas para integrar de forma eficiente toda la informacin valida y proporciona una base para tomar decisiones de manera racional. El uso de mtodos explcitos y sistemticos en las revisines limita el sesgo (esto es, el error sistemtico) y reduce los efectos encontrados por azar, de modo que proporcionando resultados ms fiables sobre los cuales sacar conclusiones y tomar decisiones. El metaanlisis, es decir, el uso de los mtodos estadsticos para resumir los resultados de estudios independientes entre s, puede proporcionar estimaciones ms precisas sobre los efectos de la atencin sanitaria que las derivadas de los estudios individuales incluidos en una revisin y proporcionar informacin ms fiable que otras fuentes de evidencia cientfica DEFINICION DE REVISIN SISTEMTICA Las revisines sistemticas son investigaciones cientficas. Las caractersticas bsicas que mejor definen a una revisin sistemtica se podrn resumir en las siguientes: a) son sntesis y anlisis de la informacin con un enfoque prctico; b) se basan en la mejor evidencia cientfica disponible; c) formulan preguntas claramente definidas, y d) utilizan mtodos sistemticos y explcitos para identificar y seleccionar estudios, evaluar estos crticamente, extraer los datos de inters y analizarlos. Las revisines sistemticas pretenden ser: a) rigurosas;, en cuanto a los estudios incluidos; b) informativas; c) exhaustivas: su objetivo es identificar y utilizar la mayor cantidad posible de in- formacin pertinente, sin introducir sesgos y d) explcitas, ya que todos los mtodos utilizados en la revisin deben describirse con suficiente detalle. REVISINES SISTEMTICAS FRENTE A NO SISTEMTICAS Tradicionalmente se ha realizado un tipo de revisines que podramos denominar narrativas. El inconveniente de este tipo de revisines es que utilizan mtodos informales, no explcitos y a menudo personales y subjetivos. Una revisin narrativa encararan 2 problemas: primero, los autores no especifican el proceso que han seguido para buscar, reunir y evaluar la informacion que les ha llevado a ofrecernos sus conclusiones, y en segundo lugar, y ante la ausencia de dicha informacion, no se- ran capaces de repetir y verificar los resultados y las con- clusiones de la revisin. Los principales defectos de las revisines tradicionales o narrativas son la dependencia de la subjetivi- dad del revisor y la falta de explicitacion de los mtodos de busqueda y selection de las fuentes. La falta de un mtodo lleva a la tendencia a extraer conclusiones que, en el mejor de los casos, estan sesgadas y, en el peor de los casos, son erroneas. En contraposicion, como se ha senalado anteriormente, las revisines sistemticas emplean mtodos explcitos y sistemticos que limitan el sesgo, y de este modo proporcionan resultados mas fiables. Recogen y ensamblan todas las evidencias de calidad disponibles sobre una cuestion clnica en concreto. Ademas, esta forma de revisin da al lector una importante ventaja sobre otras revisines: la posibilidad de reproducirla y verificar si se llega a la misma conclusion. Otra diferencia importante es que las revisines sistemticas se generan para responder en profundidad a cuestiones clnicas generalmente muy concretas y especficas. Las revisines narrativas pueden ser mas utiles para adquirir una perspectiva amplia sobre un tema, pero no lo son tanto para obtener respuestas concretas y mensurables ante cuestiones clnicas espedficas. En este sentido, un ejemplo de una revisin sistemtica de la Colaboracion Cochrane relacionada con este tema plantea concretamen- te la pregunta de si la nutricion parenteral total, en com- paracion con la nutricion enteral, disminuye la mortali- dad, la morbilidad o la estancia hospitalaria en los pacientes con pancreatitis aguda. Por ltimo, las recomendaciones halladas en las revisio- nes narrativas publicadas en las revistas y los libros de texto suelen diferir de las que se encuentran en las revi- siones sistemticas 7. Ast las revisines narrativas, por ejemplo, pueden retrasar mas de una decada la recomen- dacion de un nuevo tratamiento de probada eficacia o continuar defendiendo un tratamiento mucho tiempo despues de que se haya demostrado su escasa eficacia o in- cluso su potencial iatrogenico. Asimismo, las revisines sistemticas que incorporan tecnicas cuantitativas pueden detectar mejor que las revisines narrativas pequenos, aunque significativos, efectos del tratamiento. En resumen, se podr concluir que, de Tradicionalmente se han realizado revisiones narrativas y en la actualidad se utiliza las sistemticas, entre las multiples diferencias que existen entre las revisines narrativas y las sistemticas, destaca que las primeras estan basadas frecuentemente en opiniones, mientras que las revisines sistemticas estan basadas fundamentalmente en pruebas. DEFINICION DE METAANLISIS El termino metaanlisis fue introducido por Glass en 1976 (es dedr, hace relativamente poco tiempo), que lo defima en los siguientes terminos: un analisis estadstico de una amplia serie de anlisis de resultados de estudios individuales con el objetivo de integrar sus hallazgos. De entre las multiples definiciones que se han propuesto posteriormente, una de las mas difundidas quiza sea la de Jenicek: Una integration estructurada, con una revisin cualitativa y cuantitativa, de los resultados de diversos es- tudios independientes acerca de un mismo tema. Aunque a veces se utilicen indistintamente los 2 trminos utiliza el trmino metaanlisis para referirse a una revisin sistemtica, pero revisin sistemtica no es igual a metaanlisis. La primera es el proceso que nos lleva a obtener los estudios cuyos resultados pueden combinarse , -o no, - matematicamente para poder ofrecer conclusiones. Cuando los resultados de los es- tudios primarios se resumen pero no se combinan con mtodos estads^sticos, el resultado puede denominarse revisin sistemtica cualitativa. As el mtodo matematico llamado metaanlisis (que dar como resultado una revisin sistemtica cuantitativa) es solo una parte, aunque muy importante, de la revisin sistemtica. Dicho de otro modo, un metaanlisis es la combinacin estadistica de al menos 2 es- tudios para obtener una estimacion o suma nica del efecto de la intervencin en salud que estamos evaluando. EVOLUCIN DE LAS REVISINES SISTEMTICAS Y LOS METAANLISIS Las revisines sistemticas en general, y los metaanlisis en particular, han experimentado en la ltima decada un crecidomiento exponencial en la ltima dcada. ELa aplicacin del metaanlisis se ha generalizado, habiendose empleado en la mayora de las especialidades, por no decir en todas. Adems, dentro de las diversas especialidades, las tcnicas metaanalticas se han utilizado y en casi todas sus las reas temticas. Las causas mas probables de esta eclosion son fundamen- talmente 2: en primer lugar, el aumento de information acaecido a partir de 1940, Rreflejado en el incremento del numero de revistas y en segundo lugar, el auge del movimiento de- nominado medicina basada en la evidencia, que, basan- dose precisamente en la revisin sistemtica de los trabajos realizados en diversas areas, busca dotar a la practica de la medicina de los argumentos mas objetivos posibles . el auge la la investigacin basadas en las evidencias. REVISINES SISTEMTICAS, METAANLISIS Y GRADO DE EVIDENCIA CIENUFICA Para evaluar el grado de evidencia cientifica existen di- versas escalas que puntuan la calidad de la informacion en funcion del tipo de estudio que la soporta. Una de las ms utilizadas es la propuesta por los National Institutes of Health de EE.UU. REVISINES SISTEMTICAS Y METAANLISIS DE ENSAYOS CLfNICOS Precisamente, la respuesta a ese desafo la constituyen las revisines llevadas a cabo por la Colaboracion que lleva su nombre, una or- ganizacion internacional sin animo de lucro que intenta ayudar a tomar decisiones clnicas y sanitarias bien fun- damentadas preparando, manteniendo y divulgando revi- siones sistemticas sobre los efectos de la atencion sanitaria. Las revisines Cochrane tienen un formato estandar, perfectamente definido, que debe constar de los siguien- tes apartados (tabla II): un resumen en un formato estruc- turado; el texto de la revisin, que consta de una introduc- cion (antecedentes y objetivos), materiales (criterios de seleccion y estrategia de busqueda), mtodos, resultados (descripcion de los estudios, calidad mtodologica y re- sultados propiamente dichos), discusion y conclusiones de los revisores. Ademas, incorpora tablas y figuras es- tandar para mostrar las caracteristicas de los estudios in- cluidos, la especificacion de las intervencines que se han comparado, los resultados propiamente dichos y una lista de los estudios que se han excluido. El programa Review Manager (RevMan) esta disenado para ayudar a los revi- sores a construir las revisines segun el formato estructu- rado descrito y se puede adquirir gratuitamente en la web de la Colaboracion Cochrane. PASOS NECESARIOS PARA REALIZAR, EVALUAR Y UTILIZAR UNA REVISIN SISTEMTICA Los seis pasos necesarios para preparar correctamente una revisin sistemtica seran: . La mayora de lo que se expondra en este apartado esta basado en el Manual de revisores de la Colaboracion Cochrane (version espanola de Cochrane reviewers handbook del Centro Cochrane Iberoamericano), texto de obligada consulta para todo aquel que quiera embarcarse, sin mie- do al naufragio, en la preparacion de una revisin sistemtica. Primer paso: formulacion del problema Al formular un problema hay que justificar que Justification de las preguntas estn bien formuladas, para tomar decisiones claras sobre Las preguntas mal enfocadas conducen a decisiones poco claras acerca de que estudios conviene incluir en la revisin y como resumir sus datos. Asp una pregunta confusa conduce, con mucha probabilidad, a una respuesta tam- bien confusa. Desde la perspectiva del lector, si el principal problema que aborda la revisin no esta claro a partir del tftulo o del resumen, probablemente no merece la pena perder el tiempo leyendo el artculo de revisin en su totalidad. El desarrollo de un objetivo principal claramente definido a priori ayuda a luchar contra las denominadas expediciones de pesca; estas se organizan cuando la pregunta principal es confusa y se opta por unir hallazgos atrayentes entre todos los estudios, hasta que finalmente alguna combinacin de datos ofrece un resultado positivo. Componentes clave de una pregunta Existen varios componentes clave que son necesarios para formular correctamente una pregunta y que deben especificarse en la seccion Criterios de seleccion de los estudios de la revisin. Una pregunta claramente defini- da debe especificar el tipo de personas (participantes), el tipo de intervencines y el tipo de resultados que son de interes para la revisin. Con respecto al tipo deLos participantes, hay que resulta de utilidad considerar en 2 fases el tipo de personas que son objeto de interes para la revisin y . Indicando las En primer lugar, hay que definir las enfermedades o en que condiciones que pretendemos evaluar e , debiendose establecer criterios que sean suficientemente explcitos para estas definiciones. En segundo lugar, hay que identificar a la poblacion y el ambito de inters. En cuanto a Esto implica tener que decidir si se esta interesado en un grupo especfico de la poblacin, en funcin de factores como la edad, el sexo, la etnia, etc. Cualquier restricin basada en caractersticas especficas de la poblacin o del mbito de estudio debe estar justificada por evidencia ya reconocidas. El segundo componente clave de una pregunta bien for- mulada es especificar las intervencines hay que indicar cuales son de inters, que son de inte- res. Tambien es importante y definir las intervencines con las que estas se compararan, es decir, y el tipo de grupo control que es aceptable para la revisin. Asp debe consi- derarse con detenimiento si las personas en el grupo control pueden estar recibiendo otras intervencines (y cua- les) distintas del placebo. El tercer componente clave de una pregunta bien formu- lada es la Hay que especificarcion -con criterios explHcitos- de aquellos resultados concretos que sean de interes. Los re- visores deben evitar abrumar a los lectores con datos que tienen poca o ninguna trascendencia pero, al mismo tiempo, han de tener cuidado en no omitir datos importantes. Un componente adicional al plantear una pregunta es el tipo de diseno de los estudios, pues algunos resultan su- periores a otros para tratar de responder a determinadas cuestiones, principalmente aleatorizados. Existen 2 razones fundamentals por las que se debe ser cauteloso a la hora de incluir estudios no aleatorizados, ambos relacionados con los sesgos. En primer lugar, la aleatorizacion es el unico modo de controlar aquellos que no se conocen o no estan cuantificados. Datos empricos indican que, por lo general, los estudios no aleatorizados tienden a sobreestimar los efectos de las intervencines. A pesar de las consideraciones anteriores, a veces resulta apropiado realizar una revisin sistemtica de los estudios no aleatorizados sobre los efectos de un determinado tratamiento. Por ultimo, otros aspectos relevantes acerca del diseno de los estudios que merecen considerarse desde el inicio son si se revisaran nicamente los estudios que tie- nen un seguimiento de una cierta duration. No obstante, es preciso tener en cuenta que cuanto mas restrictivos sean los criterios exigidos acerca del diseno de los estu- dios para responder a la pregunta planteada, menos pro- babilidades habra de encontrar datos que respondan de forma espetifica a preguntas tan restringidas. Identification y selection de los estudios mediante los componentes clave de la pregunta Una vez que se ha planteado correctamente una pregunta, se deberfan determinarse que componentes clave se tendran en cuenta para definir la estrategia de busqueda inicial. En general, los componentes clave que resultan de utilidad cuando se realiza una bus- queda incluyen la condicion o enfermedad de interes y la intervention o exposition que se esta evaluando. Aunque se pueda estar espedficamente interesado en un ambito determinado, los estudios no suelen estar indexados se- gun esta variable dentro de las bases de datos electroni- cas. Ademas, los estudios pueden evaluar multiples resul- tados, algunos de los cuales pueden ser relevantes para la revisin, pero es posible que no formen parte de la inde- xacion del arflculo. Amplitud de las preguntas El alcance de las preguntas que aborda una revisin puede ser amplio o restringido. Son varias las ventajas y desventajas de Llas revisines enfocadas de manera restringida quiza no sean generalizables, a entornos diversos, a distintas po- blaciones o a formas alternativas de una misma interven- cion. Ademas, un enfoque restringido comporta un eleva- do riesgo de conclusiones sesgadas, al cuando el revisor conoce la bibliografla sobre un determinado tema y res- tringirse los criterios de inclusion de tal manera que queden excluidos algunos o varios estudios con resultados que esten en conflicto con la postura que defiende el revisor. Por su parte, la validez de Llas revisines definidas en terminos muy amplios puede no ser apropiada cuando existe evidencia solida que induce a pensar que las diversas definiciones de la condiction de interes se asocian con efectos de la in- tervencion que son marcadamente diferentes. Modificacion de la pregunta La pregunta debe plantearse en el protocolo antes de ini- ciar la revisin completa, pero no debe convertirse en una camisa de fuerza que impida la exploracion de aspectos inesperados. Es importante protegerse del riesgo de sesgo al modificarlas, . Las preguntas a posteriori son mas proclives al sesgo que aquellas que han sido formuladas previamente, y las preguntas modificadas por los propios datos pueden generar conclusiones falsas basadas en re- sultados espurios. Por tanto, en todo caso, . Ddebe documen- tarse y justificarse cualquier cambio que sufra el protoco- lo derivado de la modificacion de la pregunta inicial de revisin. Segundo paso: localization y selection de los estudios Como se ha mencionado previamente, que la busqueda de los estudios sea exhaustiva y no sesgada es una de las diferencias clave entre las revisines sistemticas y las tradicionales. Si bien Llas bases de datos electronicas, son potentes herramientas para la localizacin de estudios, aunque . Por una parte, esta base de datos no incluye la totalidad de la bibliografa mdica publicada y, por otra, algunos estudios nunca llegan a publicarse. Las referencias de no publicados y los estudios escritos en lengua no inglesa tienen una baja representacion en MEDLINE, por lo que si se utiliza esta base de datos para identificar estudios la revisin. Desde otra perspectiva, el sesgo de publicacion puede deberse a la tendencia existente entre autores, revisores y editores de revistas a permitir que la direccion y la significacin estadstica de los resultados de la investigation influyan en las decisiones de enviar y aceptar para publicacin los resultados de la investigacion, al seleccionarse prioritariamente estudios con resultados positivos. Otro hecho es Se pens que las revistas podran ser las responsables fundamentals de este tipo de sesgo, ya que tendenan tienden a publicar nicamente estudios con resultados significativos, o incluso en la actualidad, y a partir de las entrevistas efectuadas directamente con los investigadores, se sabe que los principales responsables son los propios autores al consideranr que, si no hay resultados significativos, los estudios no son interesantes para su publicacionpublicacin y por ello los estudios con resultados negativos o no signaificativos no suelen aparecer en las bases de datos. En el sesgo de publication intervienen diver- sos factores: ademas de que los trabajos con resultados estadsticamente significativos tienen mayor probabilidad de ser publicados que los que no arrojan diferencias, una vez aceptados se publican mas rapidamente, lo hacen en revistas de mas impacto y son citados con mas fre- cuencia. Para evitar estos sesgos y asegurar que, en la medida de lo posible, todos los datos relevantes sean incluidos en una revisin, es necesario utilizar varias fuentes de infor- macion para identificar los estudios. Debe tambien te- nerse en cuenta la posibilidad de que haya un sesgo de referencias (una tendencia a citar preferentemente los estudios que apoyan el propio punto de vista) y evitarlo mediante el empleo de multiples estrategias de busqueda. Posibles fuentes de informacion para la localizacion de estudios incluyen: a) bases de datos bibliograficas computarizadas de estudios publicados en revistas indexadas; b) artculos de revisin y metaanlisis; c) artculos originales en publicaciones primarias; d) publicaciones secundarias: resumenes de artculos publicados en otras revistas como originales; e) resmenes de con- gresos; f) tess doctorales; g) libros de texto sobre el tema; h) contactos personales con expertos, sociedades cientificas, grupos de trabajo, etc.; i) agencias financiadoras; j) registros de ensayos clmicos; k) industria farmaceutica, y l) busquedas manuales a partir de las citas bibliogrficas de los artculos originales. Las fuentes de informacion ms relevantes para la localizacion de los estudios son: Registros especializados de la Colaboracion Cochrane; Registros especializados de la Colaboracion Cochrane Al desarrollar una estrategia de busqueda es importante consultar al coordinador de Bsqueda de Ensayos o al coordinador del grupo de revisin del Grupo de Colaboradores de Revisin para evitar la duplication innecesaria de esfuerzos y garantizar que se esta haciendo un uso eficiente de otras bases de datos adicionales. Control de las listas de referencia Los revisores deben controlar las listas de referencias de todos los artculos relevantes que hayan identificado. En general, este es un medio eficiente, aunque lento, de iden- tificar estudios. Algunas de Llas fuentes de referencia de ensayos ms obvias y convenientes son las revisines ya existentes;. Bases de datos bibliograficas; La informacin proporcionada por colegas tambien pueden usarse para identificar artculos de revisin. Comnicacion personal Los colegas pueden ser una importante fuente de informacin de ensayos recientes que todav^a no se han publi- cado o de ensayos ineditos mas antiguos. A veces estos canales informales de comnicacion pueden ser los uni- cos medios para identificar datos no publicados. Bases de datos electronicas Las bases de datos desarrollan sus propios registros de estudios, entre las principales se encuentra la denominada CENTRAL de lLa Colaboracion Cochrane; ha venido desarrollando su propio registro de estudios, deno- minado CENTRAL. Este registro incluye principal- mente referencias de los ensayos clmicos controlados en atencion sanitaria, aportadas por grupos de revisin y otras entidades que han identificado los ensayos a traves de diversos mecanismos de busqueda. Por su parte, Index Medicus y Excerpta Medica son repertorios de revistas de ciencias de la salud que estan accesibles en formato elec- tronico bajo la denomination de MEDLINE y EMBASE, respectivamente. Estas bases de datos referenciales pue- den ser interrogadas mediante descriptores tematicos (subject terms) asignados por indexadores contratados por las empresas productoras. Eesta sencilla estrategia de busqueda funciona bien si el objetivo es recuperar algun buen articulo sobre un tema o simplemente identificar un articulo espetifico. Sin embargo, cuando se realiza una revisin sistemtica debe considerarse con cierto escepti- cismo la precision con la que se aplican los descriptores a las referencias, dado que los autores quiza no describan bien sus mtodos u objetivos; ademas, los indexadores no siempre son expertos en el area tematica del articulo que estan indexando. Por otra parte, ninguna de las bases de datos mencionadas cubre todas las revistas. Asp se ha cal- culado que el solapamiento entre MEDLINE y EMBASE es de tan solo un tercio aproximadamente, por lo que una busqueda mas exhaustiva requiere que se interroguen, como mmimo, ambas bases de datos. Publicaciones secundarias Las publicaciones secundarias seleccionan estudios origi- nales con la exigencia de que sean mtodologicamente correctos y ademas clmicamente relevantes. Presentan un resumen estructurado de dichos estudios, junto con un breve comentario de un experto que aporta una perspecti- va clmica a los resultados. Desarrollo de una estrategia de busqueda Debe describirse el proceso mediante el que se seleccio- nan los estudios para su inclusion en una revisin, es de- cir, debe explicitarse la estrategia de busqueda. La prime- ra etapa de revisin de los resultados de una busqueda electronica implica la evaluation detallada de los titulos y resumenes para determinar si cada articulo reune los re- quisitos predeterminados para ser escogido y si lo reuniera se debera proceder a la . Si, a criterio del revisor, el tftulo o el resumen del articulo ofrecen dudas que impiden rechazarlo defini- tivamente, deberfa obtenerse el texto completo del articulo. La revisin del texto completo, por si el artculo no puede llevar, finalmen- te, a la exclusion del estudio porque no reuna los requisitos de inclusioninclusin, . En cada etapa del proceso de se- leccion es preferible errar por exceso que por defecto, ya que una vez que un estudio ha quedado excluido del pro- ceso de seleccion es improbable que se vuelva a conside- rar su inclusion. Tambin es Es aconsejable que mas de un revisor examine cada registro obtenido antes de que sea rechazado. Aumentar la exhaustividad en una busqueda implica re- ducir su precision e identificar mas artculos no relevan- tes. Aunque es importante que la busqueda sea lo mas completa posible, siempre es necesario mantener un equi- librio entre el grado de exhaustividad y su precision. El desarrollo de una estrategia de busqueda es un proceso iterati- vo en el cual los terminos que se utilizan se modifican se- gun los resultados que se vayan obteniendo. Por lo tanto, es importante trabajar estrechamente con un documenta- lista en el momento de decidir en que bases de datos bus- car y que estrategias de busqueda utilizar en cada una de ellas. Idealmente, los revisores deben estar junto al docu- mentalista cuando se ejecute la estrategia de busqueda. Un buen abordaje para desarrollar una estrategia de bus- queda exhaustiva es empezar utilizando terminos multiples que describan la condicion o enfermedad de interes y combinarlos con los el operadores booleanos OR. Esto signi- fica que se identificaran los artculos indexados que in- cluyan por lo menos uno de los terminos utilizados. Los resultados pueden reducirse utilizando posteriormente el operador AND. . En este paso, se identifican los artculos que utilizan los terminos que describen las interven- ciones que se estan evaluando (agrupados con el operador OR) si tambien abordan la condition de estudio. Seleccion de estudios Todas las referencias de estudios identificados como po- tencialmente elegibles deben evaluarse con posterioridad para confirmar si cumplen los criterios de inclusion para la revisin. Los revisores deben decidir: a) cuando se ne- cesitara que mas de un revisor evalue la relevancia de cada articulo; b) si las decisiones en cuanto a la seleccion las tomaran especia- listas en el tema, no especialistas o ambos; c) como se resolveran las discrepancias si existe mas de un revisor. Documentacion de una estrategia de busqueda La estrategia de busqueda debe describirse con suficiente detalle en la revisin como para que el proceso pueda re- producirse. La documentacion debe incluir las principales fuentes de informacion utilizadas para identificar los estu- dios, la estrategia de busqueda para cada base de datos consultada y la fecha en la que se efectuo dicha busqueda, las limitaciones temporales y las limitaciones de idioma o de otro tipo. Tercer paso: evaluacion de la calidad de los estudios Si la calidad de los estudios incluidos es defectuo- sa, la calidad de la revisin sistemtica que los ha inclui- do sera asimismo deficiente. La evaluacion de la calidad de los estudios individuales que se incluyen en las revisines sistemticas es necesaria para limitar los sesgos y guiar la interpretacion de resultados. Los factores que justifican una evaluation de- tallada de la calidad son los relacionados con la aplica- bilidad de los resultados, la validez de los estudios indivi- duales y ciertas caracterfsticas del diseno que afectan a la interpretacion de los resultados. La aplicabilidad, tambien llamada validez externa o generalization, esta relacionada con la definition de los componentes clave de las preguntas correctamente formuladas. La interpretacion de los resultados depende de la validez de los estudios incluidos y de otras caracterfsticas. Validez. Sesgos en los ensayos clmicos Cuanta mayor sea la validez de los estudios que sustentan di- cha revisin, mas nos fiaremos de las conclusiones. La validez de un estudio se refiere a la capacidad de evitar los errores sistemticos o sesgos mediante el correcto diseno y realizacion del estudio. En una revisin sistemtica, las diferencias observadas en la validez de los estudios in- cluidos podrfan ayudarnos a explicar la variabilidad de sus resultados. En resumen, el trmino sesgo hace referencia a los problemas de validez interna de una investigacion, esto es, se plantea si los resultados obtenidos son ciertos en la poblacion de referencia a la que se pretende generali- zar los resultados. La validez externa de una investigacion se plantea a la hora de generalizar los resultados obtenidos, es decir, si los datos encontra- dos en una poblacion son aplicables a otra16. En los estudios sobre los efectos de la atencion sanitaria Ppueden existir 4 tipos de sesgos o errores sistemticos: Sesgo de seleccion. Relacionado con el proceso de obtencion de los grupos a comparar. Por ello, Lo ideal es que el proceso de asignacion no pueda estar influido por las personas que lo llevan a cabo, se tendra que realizar una para lo que deberfa instaurarse un programa de asignacion aleatoria a los grupos implantado por alguien no implicado en el reclutamiento. Si no puede organizarse tal aleatorizacion central, entonces es necesario tomar otras precaucio- nes para o evitar la manipulacion del proceso de asignacion por las personas que participan en el reclutamiento. El proceso de ocultar la asignacion hasta que se asigna el tratamiento se denomina ocultacion de la asignacion. Sesgo de realizacion. Hace referencia a las diferencias sistemticas en la atencion sanitaria proporcionada a los participantes en los grupos de comparacion, aparte, claro esta, de la intervencion objeto de estudio. Para proteger contra las diferencias en la atencion y contra el efecto placebo, puede cegarse a aquellos que dan y reciben el tratamiento para que no conozcan el grupo al que estan asignados quienes lo reciben. Sesgo de desgaste o prdida. Se refiere a las diferencias sistemticas entre los grupos de comparacion en cuanto a la perdida de participantes durante el estudio. Sesgo de deteccion. El sesgo de detection se refiere a las diferencias sistemticas entre los grupos de compara- cion en la evaluacion de resultados. Los ensayos clmicos que ciegan la asignacion de las intervencines a quienes evaluan los resultados son, logicamente, menos propen- sos a estar sesgados que los ensayos clmicos que no lo hacen. Evaluacion de la validez y calidad de los estudios Para obtener una evaluacion global de los resultados de cada estudio 2. Se han identificado escalas y listas que se utilizan para evaluar la validez y la calidad de los ensayos controlados y aleatorizados. Una de las ms empleadas es la escala de calidad propuesta por Jadad et al. Hay distintas formas de utilizar las evaluaciones de la va- lidez en una revisin: como un umbral para la inclusion de estudios, como una posible explication de las diferen- cias en los resultados entre los estudios, en los analisis de sensibilidad y como pesos en el analisis estad^stico de los resultados de los estudios. Hay diversos mtodos para explorar si la validez puede ex- plicar las diferencias entre los resultados de los estudios in- cluidos. mediante: Se pueden utilizar Ggraficos visuales de los resultados ordenando, los estudios segun su grado de validez;, Aanalizando losr subgrupos de estudios situados por encima del punto de corte mtodologico y . Este enfoque puede utilizarse me- diante un analisis de sensibilidad, a fin de determinar si los resultados globales coinciden con los que se obtienen cuando solo se incluyen en el analisis los estudios con ries- go de sesgo bajo. Tambien es posible Pponderandor los estudios segun la validez, de manera que los estudios mas validos tengan mas influencia en la medida resumen de efecto. Cuarto paso: proceso de extraction de datos El formulario de recogida de datos es un puente entre lo que han informado los investigadores de los estudios pri- marios y lo que, en ultimo termino, informa un revisor. Las caractersticas de los mtodos de los estudios que pueden ser relevantes incluyen la duracion del estudio, el tipo de ensayo, el cegamiento, el nmero de perdidas y de cambios de tratamiento, las cointervencines y otros factores potenciales de confusion. Los criterios diagnosticos pueden ser una fuente importante de variabilidad clmica y debenan describirse con detalle. Como Mmedir el resultado de los estudios puede ser una de las secciones mas diffciles de disenar del formulario de extraction de datos. Los informes de los estudios suelen in- cluir mas de una medida de resultado (mortalidad, morbili- dad, calidad de vida, etc.); ademas, pueden presentar la misma medida de resultado usando diferentes escalas de cuantificacion, pueden incluir medidas de resultado para diferentes subgrupos de pacientes o pueden senalar medi- das de resultado en diferentes momentos del tiempo. En parte, ello se debe a la Esta falta de acuerdo entre los diversos estudios realizados sobre como se deben cuantificar los snmtomas dispepticos y por lo tanto su mejora, se podra subsanar si se otra opcion mas sim- plista consiste en defineir como exito terapeutico sencillamente la ausencia de sntomas dispepticos al final del estudio o . Por otra parte, el momento preciso en que se evaluan los sntomas tras haber administrado tratamiento erradicador. puede ser tambien relevante. Quinto paso: analisis y presentation de resultados. Metaanlisis La razon fundamental para realizar las revisines de forma sistemtica es asegurar la validez de los resultados. A veces, el uso de la estadstica (metaanlisis) puede parecer, y quiza lo sea, mas un obs- taculo que una ayuda para los que no estan familiarizados con estas tecnicas. En ocasiones, los revisores y los lectores, descuidan la importancia de la reflexion y de las consideraciones hechas en los pasos an- teriores al analisis o en el analisis mismo. Justificacion para realizar un metaanlisis en una revisin Para preparar una revisin se deben obtener datos de los estudios individuales y, posteriormente, se pueden usar mtodos estad^sticos para analizar y resumir estos datos y poder . Si se usan apropiadamente, dichos mtodos proporcionan una herramienta potente para llegar a unas conclusiones que tengan sentido y ayudan a evitar errores de interpretaction. Cuando en una revisin no se usan mtodos estad^s- ticos, es facil cometer el error y se confiere el mismo valor a los estudios de pequeno y gran tamano es poco fiable y debe evitarse, porque un estudio puede considerarse positivo o negativo dependiendo de como interpreten los resultados los revisores, y ademas porque no tiene en cuenta el peso relativo de la evidencia fiable proporcionada por cada estudio. Se tiende a pasar por alto los efectos peque- nos pero clmicamente relevantes, en particular al conside- rar negativos los estudios con resultados que no son estad^sticamente significativos, un investigador puede interpretar un estudio como positivo mientras que otro lo considera ne- gativo; por ejemplo, un efecto importante que no sea esta- d^sticamente significativo podrfa interpretarse como posi- tivo a la luz de la importancia clmica y como negativo desde la perspectiva de la signification estad^stica. Sin embargo, Llos metaanlisis valoran los estudios de acuer- do, entre otras cosas, con su tamano, de modo que conce- den un mayor peso a los estudios mas grandes; por este motivo, los resultados globales representan un promedio pondera- do de los resultados de los estudios individuales8. El uso de mtodos estad^sticos -metaanlisis- no garantiza que los resultados de una revisin sean validos, como ocurre tambien en un estudio primario. Asp como cualquier herramienta, matematica o no, los mtodos es- tad^sticos pueden utilizarse de modo inapropiado. Objetivos de los metaanlisis Entre los propositos generales comunes a cualquier metaanlisis se encuentran los siguientes: Resumir los resultados de la bibliografla recogida y hacer de ella una valoracion cualitativa y cuantitativa; Resolver la incertidumbre; Mejorar la precision del estimador del efecto testado; Comparar y contrastar los resultados divergentes de los estudios individuales; Responder preguntas nuevas que los estudios originales no haban planteado o no podr^an responder por no te- ner suficiente poder estad^stico; Orientar futuros trabajos de investigation. Indicaciones para la realizacion de un metaanlisis Existen, ademas, ciertas situaciones concretas en las que estarafa espectificamente indicado realizar un metaanlisis: Cuando hay que tomar decisiones y no se dispone de tiempo suficiente para realizar nuevos estudios; Cuando existen muchos estudios no concluyentes sobre los efectos de un tratamiento, bien porque el efecto esperable es pequeno, bien porque el estudio que se tendrfa que lle- var a cabo para obtener una respuesta definitiva es irrealizable. Asp Llos metaanlisis aumentan el poder esta- d^stico de los estudios originales; Cuando los resultados entre estudios son divergentes o incluso contradictorios; Cuando se desea establecer con cierta precision la magnitud de la eficacia de una intervencin sanitaria. Contraindicaciones para la realizacion de un metaanlisis Por otro lado, hay Ttambien hay una serie de situaciones en las que no deberfa llevarse a cabo un metaanlisis: Para decidir la aprobacion o rechazo de un nuevo frmaco;, En situaciones en las que existe suficiente evidencia y se conoce con precision el efecto de una intervention sanitaria; Para intentar convertir un efecto clnimicamente pequeno en estad^sticamente significativo combinando muchos es- tudios irrelevantes que muestran efectos insignificantes; Para suplir la necesidad de llevar a cabo un estudio original, con el unico objetivo de aumentar el numero de publicaciones. Resumen de los efectos de los estudios en un metaanlisis Un objetivo de la mayora de los metaanlisis es propor- cionar una estimacion fiable de los efectos de una inter- vencion, basada en una media ponderada de los resulta- dos de todos los estudios relevantes. Asp la smtesis cuantitativa o metaanlisis ocurre cuando al menos una medida de resultados procedente de como mmimo 2 estudios diferentes se combina estad^sticamente para obtener un resultado llamado efecto sumatorio global. Generalmente, a cada estudio se le asigna como peso el inverso de su variancia. Para el calculo de un efecto global, la situacion ideal es aquella en la que se cuenta con bastantes estudios de pequeno tamano, muy homogeneos tanto en su diseno como en sus resultados, lo que permitira obtener una soli- da estimation global del efecto 10. La combination de los hallazgos de un grupo de estudios tiene sentido si las di- ferencias observadas entre sus resultados no son estad^sti- camente significativas o clmicamente relevantes. En tal caso, la combinacin resulta relativamente sencilla y Ccada estudio se resume usando una medida de efecto (riesgo relativo, odds ratio, etc.) que representa la comparacion del grupo de intervention y de control. De este modo, los participantes en cada estudio se comparan nicamente con los demas participantes en el mismo estudio. Para Lla presentacion de los resultados se suelen emplear graficos, el mas habitual de los cuales es el denominado forest plot o grafico de efectos, en el que se ordenan en vertical, segun un cierto criterio, los resultados obtenidos en cada estudio, con su intervalo de confianza del 95% (lf- neas horizontales), as^ como el efecto global del metaanlisis. Se suele representar el valor medio de cada estudio mediante un smbolo (cuadrado o rombo) cuya area es proporcional al peso con el que interviene en el calculo global (inversamente proporcional a la variancia), para as^ resaltar de algun modo los estudios mas precisos10. Mtodos estad^sticos de los metaanlisis El analisis estad^stico es, quiza, la parte mas sencilla en la ejecucion de un metaanlisis. La combination estad^stica de los valores estimados por cada estudio es de naturaleza meramente mecanica4. Los metaanlisis utilizan diversas tecnicas es- tad^sticas pero, lamentablemente, no hay una nica co- rrecta, pues la eleccion de esta depende del tipo de datos analizados. Para datos dicotomicos (o binarios) hay va- rios pros y contras en cada uno de los estad^sticos de re- sumen disponibles: odds ratio, riesgo relativo y diferen- cia de riesgo. La interpretacion de la odds ratio como aproximacion del riesgo relativo solo es valida para tasas pequenas, mientras que para sucesos frecuentes el primer estad^stico no es una buena aproximacion del segundo10. El numero necesario a tratar (NNT), que puede obte- nerse facilmente a partir de la diferencia de riesgos (es su inversa), es una forma util e intuitiva, con mayor signifi- cacion clnmica, de expresar de nuevo los resultados: nos dice cuantos pacientes es necesario tratar con el nuevo tratamiento para producir un evento de interes, en compa- ration con el placebo o el tratamiento control. Cuando se presentan medidas absolutas -como el NNT- es util dar la informacion para un intervalo de riesgos ba- sales. Por otra parte, los NNT son espetificos de un perfodo de seguimiento y solamente deben calcularse cuando se combinan ensayos en los que esta variable tie- ne un valor similar. Por ultimo, conviene recordar que el NNT es sumamente sensible a los sesgos de todo tipo y en particular a la heterogeneidad entre los estudios, por lo que su uso a partir de los resultados globales de un metaa- nalisis debe ser siempre juicioso3. Las medidas absolutas pueden ser mas informativas que las relativas porque reflejan el riesgo basal y el cambio de riesgo con la intervencin. No obstante, si la tasa en el grupo control no es similar en todos los estudios, no es correcto emplear una medida, como la reduccion absoluta de riesgo, para estimar el efecto global y habra que utili- zar una medida relativa, como puede ser la odds ratio o el riesgo relativo10. Como resumen, podrfamos recomendar que siempre que sea posible deberfan describirse los re- sultados con una medida relativa (odds ratio, riesgo rela- tivo o reduccion del riesgo relativo) y tambien mediante un estimador absoluto (NNT o diferencia de riesgos) Evaluacion de la heterogeneidad Las pruebas de homogeneidad son analisis estad^sticos formales para examinar si la variacion observada en los resultados de los estudios es compatible con la variacin esperada nicamente por azar. Cuanto mas significativos sean los resultados de la prueba (valor de p mas peque- no), mas probable es que las diferencias observadas no sean debidas nicamente al azar. Ademas, una prueba no significativa no descarta necesariamente la existencia de heterogeneidad. La existencia de heteroge- neidad estad^sticamente significativa indica que las dife- rencias observadas en los resultados de los estudios in- dividuales podrfan estar causadas por otros factores dis- tintos del azar. En este caso, los revisores deben alertar a los lectores de su revisin y recomendar cautela en la interpretation de los resultados combinados. Incluso podrf- an llegar a decidir que la heterogeneidad es de tal magni- tud que es preferible no combinar los resultados de los estudios individuales. Se debe tener siempre presente que los tests estad^sticos no pueden compensar la falta de sen- tido comun, la perspicacia clmica y la plausibilidad biolo- gica. Por ultimo, los revisores deben intentar explorar las causas de la hetero- geneidad y tratar de explicarla, pero cualquier interpreta- cion debe ser cautelosa, puesto que estos analisis se hacen habitualmente a posteriori. Idealmente, deben especifi- carse a priori, dentro del protocolo initial de la revisin, los factores que podrfan conducir a diferencias entre los resultados de estudios individuales. En resumen, es im- portante recalcar que un adecuado analisis de los factores que pueden ser responsables de la heterogeneidad entre los estudios es de mayor importancia que la idea simplista de buscar una medida de efecto global cuando existen re- sultados contradictorios entre los diversos estudios. Analisis de subgrupos El termino subgrupos se refiere a las agrupaciones particulares de pacientes entre los estudios, no a subgrupos de estudios3. Con frecuencia se abusa de los analisis de subgrupos, por lo que los revisores deberan ser cuidadosos al efectuarlas y los lectores al interpretarlas. En la medida de lo posible, Llos revisores deben intentar reducir al Mmimo el numero de estos analisis, pues cuanto mas grande sea el numero de hipotesis a evaluar mayor sera el numero de las diferencias que podran encontrarse simplemente por azar. Es mas probable que las decisiones acerca de que analisis realizar esten reorientadas por los datos cuando se planean a posteriori y, en consecuencia, es mas probable que sean espurias. Se debe ser extremadamente caute- loso al examinar y plantear conclusiones acerca de la existencia de diferencias en la respuesta de los subgrupos basandose en diferencias en los resultados entre los estu- dios, pues puede haber muchos factores que lo justifiquen. Analisis de sensibilidad Los revisores deben preguntarse cuan sensi- bles son los resultados del analisis a los cambios en el modo en que este fue realizado. Esto proporciona a los re- visores un mecanismo para probar cuan robustos son los resultados de la revisin en relacion con las decisiones y con las asunciones clave surgidas en el proceso de reali- zarla. Si los analisis de sensibilidad que se efectuan no cambian sustancialmente los resultados, la confianza que tendremos en estos queda fortalecida. Por el contrario, si los resultados cambian de manera que conducen a conclu- siones diferentes, se debera ser mas cauteloso en la inter- pretacion de los datos y al plantear las conclusiones. Presentation de los resultados del metaanlisis El grupo QUOROM (Quality Of Reporting Of Meta-analysis) ha publicado recientemente un documento donde se destaca- ban los puntos que deberfan exigirse ineludiblemente. Segun este grupo, indica que existen 6 areas tematicas generales im- portantes para la realizacion y presentacion de los resulta- dos de cualquier metaanlisis de ensayos clmicos aleato- rizados: diseno del estudio, combinaction adecuada de diversos estudios, control del sesgo, analisis estadstiMco, ana- lisis de sensibilidad y problemas de aplicabilidad. Igualmente indican que hay que Esta pro- puesta incluye una lista (fig. 4) que obliga a los autores del metaanlisis a ofrecer a los lectores information explrf cita sobre la estrategia de busqueda, los criterios para la se leccion de estudios, la evaluation de la validez de estos, el modo en que se extrajeron los datos, las caracterfsticas de los diversos estudios y la snmtesis cuantitativa de los datos. Ademas, la propuesta QUOROM incluye un diagrama de flujo (fig. 5) en el que los autores deberan aportar tambin informaction detallada sobre el numero de ensayos clmicos aleatori- zados identificados, incluidos y excluidos, y los motivos por los que estos ultimos lo fueron. Interpretaciones erroneas y limitaciones de los metaanlisis No se debe caer en el error de considerar el metaanlisis una mera combinacin de multiples estudios, el metaanlisis es un estudio observacional, con las limitaciones que ello comporta 10. Desde sus orfgenes el metaanlisis ha sido y sigue siendo una tecnica controvertida, sobre todo cuando se ha limitado a un ingenuo calculo del efecto global, dado que los mtodos estad^sticos no pueden corregir o ajustar las discrepancias entre estudios, y mucho menos lograr que resultados contradictorios se combinen en una nica medida global. El metaanlisis no debe sustituir a los ensayos clmicos de gran tamano; sin embargo, cuando estos no existen, el metaanlisis constituye una gua para la practica clmica e incluso para el di- seno de futuros ensayos. En resumen, Eel metaanlisis, si se utiliza correctamente, constituye la mejor herramienta posible para combinar los resultados de diversos estudios. Sin embargo, debido a su elevada potencia, es tambien un arma de doble filo que puede lle- varnos a sacar conclusiones sesgadas a partir de estudios imperfectos que aisladamente no habrfan sido capaces de confundirnos. Sexto paso: interpretacion de los resultados Existen algunos temas que deben ser objeto de discusion en una revisin sistemtica y que pueden ser de ayuda en la toma de decisiones, como la solidez de la evidencia, la aplicabilidad de los resultados o el balance entre los bene- ficios esperados y los posibles danos y costes de la inter- venction de interes. Con respecto a la solidez de la eviden- cia, un buen punto de partida o de destino para la seccion de discusion de una revisin es abordar cualquier limita- cion mtodologica importante de los estudios incluidos y de los mtodos usados en la revisin que pueda afectar a las decisiones practicas a tomar. En relation con la aplicabilidad, una de las ventajas de una revisin de conjunto es que, dado que incluye numerosos estudios, los resultados proceden de una variedad muy di- versa de pacientes. Los usuarios de cualquier revisin sistemtica deben decidir si la evidencia que encuentran en ella es o no aplicable a sus circunstancias especfficas. Para hacerlo, deben determinar si los participantes y los entornos en los estudios incluidos son razonablemente similares a su propia situacion. En general, en lugar de aplicar rfgidamente los criterios de inclusion y de exclusion de los estudios a situaciones especfficas, es mejor preguntarse si hay razones evidentes por las cuales los ensayos no deben aplicarse en ciertas circunstancias. Un tercer aspecto es si los beneficios compensan los ries- gos de la intervencin. Finalmente, un error comun que se comete cuando la evi- dencia disponible no es concluyente, tanto al describir re- sultados como al sacar conclusiones, es confundir la fal- ta de evidencia de efecto con la evidencia de que no hay ningun efecto. Dicho de otro modo, no es lo mismo decir que un estudio no ha demostrado diferencias esta- dfsticamente significativas entre 2 tratamientos que afir- mar que realmente no existen diferencias y que ambos tratamientos son equivalentes. Los autores y los lectores deben ser cuidadosos para no caer en esta trampa, que afecta tfpicamente a los estudios (y tambien a los metaa- nalisis) que incluyen un reducido numero de pacientes, lo que se traduce en una escasa potencia estadfstica y, cuan- do no se demuestran diferencias entre los 2 grupos de tra- tamiento, una elevada probabilidad de cometer un error beta o de tipo II. Una segunda equivocacion comun consiste en sacar con- clusiones que van mas alla de la evidencia que se analiza. Por ultimo, incluso afirmaciones generales del tipo se necesitan mas estu- dios..., tan empleadas en las ultimas tineas de muchos manuscritos, deberfan evitarse. En todo caso, los reviso- res deben especificar exactamente que investigation se necesita y su justification precisa. EVALUACION CRTICA DE UNA REVISIN SISTEMTICA Al plantearse llevar a cabo una revisin sistemtica, o para revisar una ya realizada por otros autores, es util em- plear una lista de verification (checklist) como grna para descubrir errores importantes. Otro formato alternativo para la evaluation critica de una revisin sistemtica por parte de los lectores es la propuesta por el grupo CASP (Critical Appraisal Skills Programme, o programa de habilidades en lectura critica). La lectura critica serfa el proceso de evaluar e interpretar la evidencia aportada por la bi- bliograria cientifica, considerando sistemticamente los resultados que se presentan, su validez y su relevancia para el trabajo propio. Existen 3 preguntas fundamentales que deben plantearse cuando se hace la lectura critica de este tipo de artculos: a) ^son validos los resultados?; b) cuales son los resultados? y c) ^son aplicables en el medio particular en que nos encontra- mos? Solo si la respuesta es afirmativa en ambas merece la pena continuar con la tercera pregunta. A MODO DE CONCLUSIONES Las revisines sistemati cas como piezas fundamentals del complejo engranaje que constituye la production y divulgation de los conoci- mientos cientificos en medicina. Asimismo, se han deta- llado las diversas etapas mtodologicas que conviene te- ner en cuenta para desarrollar con solvencia y validez una revisin sistemtica, segun los criterios de la Colabora- cion Cochrane. Precisamente, uno de los rasgos distinti- vos de esta organizacion internacional, independiente y sin animo de lucro, es que las revisines sistemticas son elaboradas por las personas interesadas por un tema particular. Es decir, no se llevan a cabo de manera centraliza- da por parte de un instituto especializado (aunque existen diversos organismos que producen revisines sistemticas de calidad), sino de una red de profesionales sanitarios (y tambien de pacientes y ciudadanos) de todo el mundo in- teresados en revisar cnticamente la base cientifica que sustenta las diferentes decisiones clnicas y sanitarias. La Colaboracion Cochrane proporciona forma- cion y apoyo mtodologico a todos aquellos que se mues- tran interesados en participar activamente en esta labor. Ademas, desde octubre de 2003 y gracias a una suscripcion realizada por el Ministerio de Sanidad y Consumo, cualquier ciudadano puede consultar gratuitamente la revista electronica Cochrane Library Plus, la cual contiene la version en castellano de la Cochrane Library y otras publicaciones de interes