BMJ Corticosteroides y riesgo de sangrado gastrointestinal:
una revisin sistemtica y meta anlisis
ABSTRACT:
Objetivo: Para evaluar si los corticosteroides estn
asociados con un incremento del riesgo de sangrado o
perforacin gastrointestinal.
Diseo: una revisin sistemtica y meta anlisis de
ensayos controlados, aleatorizados, doble ciego que
compararon un corticoide con placebo para cualquier
condicin mdica o en personas sanas. Los estudios de
corticoides aplicados localmente, en dosis nica, o en
estudios cruzados fueron excluidos.
Fuente de datos: se busc literatura usando MEDLINE,
EMBASE y la base de datos de Cochrane de revisiones
sistemticas entre 1983 y mayo 22 del 2013.
Resultados medidos: los resultados valorados fueron la
aparicin de hemorragia o perforacin gastrointestinal.
Los subgrupos de anlisis predefinidos fueron formados
de acuerdo a la severidad de la enfermedad, uso de
AINEs o frmacos gastro protectores, y antecedentes de
ulcera pptica.
Resultados: 159 estudios (N=33 253) fueron incluidos.
En total, 804 (2.4%) pacientes tuvieron una hemorragia
o perforacin gastrointestinal (2.9% y 2.0% para
corticosteroides y placebo). Los corticosteroides
incrementaron el riesgo de hemorragia o perforacin
gastrointestinal en un 40% (OR 1.43, IC 95% 1.22 a
1.66). El riesgo fue mayor para pacientes hospitalizados
(OR 1.42, IC 95% 1.22 a 1.66). Para pacientes
ambulatorios, el incremento del riesgo no fue
estadsticamente significativo (OR 1.63, IC 95% 0.42 a
6.34). Solo ocurrieron 11 hemorragias o perforaciones
gastrointestinales de entre los 8651 pacientes en atencin
ambulatoria (0.13%). El incremento del riesgo se
mantuvo en los anlisis de los subgrupos (estudios que
usaron AINEs fueron excluidos; OR 1.44, IC 95% 1.20 a
1.71, ulcera pptica como criterio de exclusin no fue
tomado en cuenta; OR 1.47, IC 95% 1.21 a 1.78, y uso
de frmacos gastro protectores tambin se excluy; OR
1.42, IC 95% 1.21 a 1.67).
Conclusiones: el uso de corticoides estuvo asociado con
un riesgo elevado de hemorragia y perforacin
gastrointestinal. Este incremento del riesgo fue
estadsticamente significativo solo para pacientes
hospitalizados. Para pacientes en atencin ambulatoria,
la aparicin de hemorragia o perforacin fue muy baja, y
el incremento del riesgo no fue estadsticamente
significativo.
Fuerzas y limitaciones del estudio
Esta revisin sistemtica y meta anlisis incluyo
resultados de publicaciones de 158 estudios con un
total de 33 553 participantes.
La fuera de esta revisin sistemtica es el tamao
debido a la inclusin de un amplio nmero de
ensayos aleatorizados controlados que permitieron
un anlisis por subgrupos.
Las limitaciones son la posible prdida de estudios
relevantes debido a la estrategia de bsqueda, la
calidad de reporte de eventos adversos en estudios
primarios y la heterogeneidad en la poblacin.
INTRODUCCION
La asociacin entre el uso de corticoides y efectos
adversos gastrointestinales (GI), incluyendo la
hemorragia o perforacin, se han visto como punto
de debate desde 1950. Adems de que la
hemorragia y perforacin gastrointestinal son
eventos raros, no se han visto ensayos aleatorizados
controlados lo suficientemente grandes como para
mostrar cualquier incremento del riesgo para
hemorragia GI con el uso de corticoides. Los
efectos adversos y los eventos raros pueden ser
investigados en forma efectiva en estudios
observacionales. Por lo tanto, estudios
observacionales, controlados pueden ser el mtodo
de eleccin para detectar efectos adversos raros.
Sobre el uso de corticoides, varios estudios
observacionales han sido realizados para clarificar
si los corticoides inducen o no hemorragia GI, pero
an es incierto si estos efectos adversos son
resultado del uso de corticoides, uso de otros
medicamentos, enfermedad de base u otras causas.
La falta de evidencia se refleja en la
literatura. En las bases de datos y en las
monografas sobre corticoides, la enfermedad por
ulcera pptica y hemorragia GI pueden o no ser
descritos como posibles efectos adversos. De la
misma manera, en las recomendaciones clnicas,
una asociacin entre el uso de corticoides y ulcera
pptica ha sido descrita como improbable, y el valor
de la profilaxis anti-lcera ha sido cuestionada
debido al bajo riesgo de hemorragia. A pesar de que
algunos gastroenterlogos consideran que los
corticoides no tienen propiedades ulcerognicas,
una reciente encuesta ha mostrado que los
corticoides todava son considerados ulcerognicos
por la mayora de mdicos y que la mayora de los
mdicos tratan a los usuarios de corticoides con
profilaxis para las lceras. Esta incertidumbre puede
tener consecuencias sobre las recomendaciones
clnicas y las guas de tratamiento, y es la principal
razn por la cual realizamos esta revisin
sistemtica.
La hemorragia GI, la lcera pptica
hemorrgica y la perforacin son complicaciones
temidas de la enfermedad por lcera pptica,
asociadas con una considerable morbimortalidad. El
uso de AINEs y la infeccin por Helicobacter pylori
son los factores de riesgo ms importantes para
enfermedad por lcera pptica. La hemorragia o
perforacin se han visto tambin como
complicaciones a las ulceras por estrs en pacientes
con enfermedades crticas y en unidades de cuidado
intensivo. La hemorragia y la perforacin GI se
asume que ocurren cuando las ulceras llegan hasta
los vasos sanguneos. El mecanismo por el cual los
corticoides podran inducir hemorragia o
perforacin GI no ha sido completamente
establecido, pero los corticoides parece que
deterioran la reparacin tisular, por lo tanto llevan a
un retraso de la cicatrizacin de heridas.
Adicionalmente, las propiedades anti inflamatorias
y analgsicas de los corticoides pueden enmascarar
sntomas de lceras gastroduodenales y evaluados y revisados para su inclusin por al
complicaciones de las mismas y por lo tanto
retrasan el diagnstico.
El objetivo de esta revisin sistemtica fue
evaluar si el uso de corticoides sistmicos est
asociado con un incremento del riesgo de
complicaciones de la lcera pptica como
hemorragia o perforacin GI. A pesar de que los
estudios observacionales no han sido concluyentes,
nosotros elegimos estudios con diseos controlados,
aleatorizados para incluirlos.
MTODOS
Estrategia de bsqueda y criterios de seleccin
Se realiz una bsqueda sistemtica de literatura
para identificar estudios placebo controlado,
aleatorizados, doble ciego, en los cuales cualquier
corticoide sistmico (oral, intravenoso o
intramuscular) o placebo haya sido administrado
aleatoriamente a grupos seleccionados de pacientes
bajo el contexto de tratamiento de una condicin
mdica o a pacientes sanos.
Buscamos en las bases de datos de
MEDLINE y EMBASE sin restricciones de
lenguaje entre 1983 (desde la ltima revisin de
Conn y Poynard) y el 30 de junio del 2011 usando
las siguientes palabras clave: ( metasona/o
dexametasona/ o metilprednisolona/ o prednisolona/
o prednisona/ o triamcinolona/ o cortisona/ o
hidrocortisona/). La bsqueda fue limitada a
ensayos aleatorizados controlados, en humanos,
doble ciego, y placebo. Una bsqueda de
actualizacin fue realizada hasta el 22 de mayo del
2013. Para la estrategia de bsqueda completa, ver
el archivo suplementario online. Una bsqueda
adicional fue realizada en la base de datos de
Cochrane sobre los corticoides usando las siguientes
palabras: lesin traumtica, sepsis/shock sptico,
meningitis, displasia broncopulmonar, enfermedad
heptica, y enfermedad pulmonar y artritis
reumatoide. Solo los resultados completos en los
artculos en ingls, alemn, o en lenguaje
escandinavo fueron considerados para ser incluidos.
Cuando un ttulo o un abstract sugera que el
estudio realiz una comparacin de un corticoide
con placebo, en forma aleatorizada, controlada, el
texto completa era revisado para la documentacin
de eventos adversos GI. Artculos con
documentacin de efectos adversos GI o con la
evaluacin de eventos adversos descrita en la
seccin de mtodos tambin fueron incluidos.
Ttulos, abstracts, y textos completos fueron
menos dos de los autores. Los desacuerdos fueron
resueltos por un consenso entre los autores.
La evaluacin de la calidad metodolgica de
los artculos elegidos fue realizada a travs de la
inclusin de estudios que eran aleatorizados, doble
ciego. En la mayora de estudios, no hubo
descripciones especficas de aleatorizacin y sesgos
de informacin. Los autores describieron la
aleatorizacin y el cegamiento doble como vlido.
Usamos datos de intencin de tratar cuando
estaban disponibles. Todos los tipos de co
medicamentos fueron permitidos si se
administraban en forma sistmica en ambos grupos
o como parte de los cuidados bsicos. No se
excluyeron trastornos mdicos o grupos de edad.
Cuando se usaban medicamentos que inducen
sntomas GI, como AINEs o cido acetilsaliclico
(ASA), se analizaron como covariables. Excluimos
ensayos con un diseo cruzado debido a la potencial
dificultad en su evaluacin entre los grupos de
tratamiento. Ensayos en los cuales el esteroide fue
 administrado en una sola ocasin tambin fueron
excluidos debido al corto periodo de seguimiento.
Extraccin de datos y reporte de resultados
Para el diagnstico de las complicaciones de ulceras
gastroduodenales, como sangre oculta o visible en
heces, hemorragia GI, hematemesis, melenas y
perforacin GI, la investigacin diagnstica fue
aceptada como vlida sin necesitar criterios o
mtodos especficos. Resultados como dispepsia,
gastritis, duodenitis, y dolor epigstrico no fueron
incluidos, y tampoco la enterocolitis necrotizante.
Para la evaluacin de la hemorragia o perforacin
GI como un efecto adverso, el nmero de eventos
deba ser reportado en la seccin de resultados
como texto o como tabla. Los eventos reportados
como porcentajes solo fueron calculados en
nmeros por nosotros. En algunos ensayos, otros
efectos adversos fueron reportados en la seccin de
resultados pero no constaba la hemorragia GI. Estos
estudios fueron incluidos solo si la monitorizacin
de eventos adversos fue descrita en la seccin de
mtodos.
Recolectamos informacin sobre las
caractersticas del estudio como ao de publicacin,
corticosteroide usado, indicacin del tratamiento,
uso de medicamentos concomitantes, descripcin de
efectos adversos, tamao del estudio, duracin y
seguimiento del tratamiento. La severidad de la
enfermedad fue evaluada a travs de la presuncin
de la necesidad de hospitalizacin de los pacientes
en relacin a los pacientes ambulatorios. Tambin
se registr la informacin sobre la exclusin del
estudio en curso, de antecedentes recientes de lcera
pptica. El riesgo de sesgo se evalu mediante el
registro de los mtodos que se utilizaron para el
3483 artculos identificados de Medline +
EMBASE y bsquedas
605 textos completos fueron evaluados para
ser elegidos
15 estudios incluidos despus de la
bsqueda en Cochrane
461 fueron excluidos como no relevantes o no
cumplan los criterios de inclusin.
seguimiento, definicin y descripcin de los efectos
adversos, la asignacin al azar y los criterios de
seleccin.
Anlisis estadsticos
La frecuencia relativa de los efectos adversos fue
comparada en los grupos de placebo y corticoide
usando estadstica convencional y meta anlisis.
Los subgrupos de anlisis fueron realizados para
diferentes variables predefinidas, como el uso
concomitante de AINEs, el uso de frmacos
gastroprotectores (inhibidores de la bomba de
protones, bloqueadores H2 o anticidos) y para la
severidad de la enfermedad.
Todos los clculos del meta anlisis fueron
hechos con RevMan (V.5.2) usando el mtodo de
Mantel-Haensed con un modelo de efectos
aleatorios. Para otra variable, SPSS (v.20) fue
usado. Para los resultados binarios, calculamos el
OR con un IC 95%. Todos los anlisis fueron de
dos colar con un de 0.05.
RESULTADOS
Bsqueda de literatura y seleccin de estudios
El proceso de bsqueda identifico 3483 historias de
la base de datos y 15 estudios fueron conseguidos
por una bsqueda normal. Un total de 159 artculos
cumplan con nuestros criterios de inclusin y
fueron tomados en cuenta en esta revisin. Todos
los detalles sobre los criterios de inclusin y
exclusin se muestran en la figura 1. Realizamos
una actualizacin de bsqueda hasta el 22 de mayo
del 2013 e incluimos tres estudios adicionales que
reportaron eventos de hemorragia GI confirmada.
Los nuevos estudios no cambiaron los resultados.
2878 fueron excluidos como duplicaciones, no
relevantes o no cumplan con los criterios de
inclusin
461 fueron excluidos como no relevantes o no
cumplan los criterios de inclusin.
Agrupamiento por nivel de tratamiento basado en los reportes y, si estaba o no indicado el nivel de tratamiento, o juicio clnico. Pacientes con lesiones traumticas,
meningitis, sepsis/shock sptico y displasia broncopulmonar fueron definidos como hospitalizados.
*Hepatitis, cirrosis heptica, insuficiencia heptica aguda. % Asma, ARDS, bronquiolitis, enfermedad pulmonar obstructiva crnica, neumona, tuberculosis, destete de
ventilador.
+Enfermedades miscelneas: otitis media aguda, capsulitis adhesiva, rinitis alrgica, Alzheimer, sndrome de Behcet, parlisis de Bell, sndrome de tnel
carpiano, infarto cerebral, sndrome de fatiga agudo, bypass arterial, cisticercosis con convulsiones, depresin, enfermedad de Duchene, emesis, erisipela,
parlisis del nervio facial, glaucoma, enfermedad de Graves, Guillan Barre, mujeres post menopasicas, purpura de Henoch Schonlein, herpes zoster,
nefropata por IgA, hemorragia intracerebral, lepra, ciruga de columna lumbar, migraa, esclerosis mltiple, infarto de miocardio, sndrome de intestino
irritable post infeccioso, preeclampsia, cncer pre (terminal), estomatitis aftosa, polipsis nodal, sinusitis, plipos sinonasales, sndrome de Sjogren,
Sndrome de Corea, ttanos, tonsilectoma, ARDS, sndrome de distress respiratorio; Plac: placebo, Ster, corticoides,
Caractersticas de los estudios incluidos
En esta revisin sistemtica, 159 artculos fueron incluidos. La
principal condicin mdica fue infecciones severas, enfermedad
pulmonar, lesiones traumticas y prevencin de displasia
broncopulmonar en neonatos prematuros. Ms detalles sobre los
grupos de enfermedades se muestran en la tabla 1.
Los corticosteroides usados fueron dexametasona (55),
prednisolona (30), metilprednisolona (29), prednisona (22),
hidrocortisona (16) y otros esteroides o combinaciones (7). El tamao
de la muestra vario de 15 a 10 008 personas, con una media de muestra
de 86. La duracin media del tratamiento fue de 8.5 das (rango 1-1095
das). Se observ una tendencia hacia una duracin ms corta de (480 recibieron un corticosteroide y 324 recibieron placebo) reportaron
tratamiento y seguimiento durante el tratamiento hospitalario (6 y 33
das) en comparacin con el tratamiento ambulatorio (14 y 58 das;
p=0.061 y 0.057, respectivamente). Los efectos adversos fueron
descritos como cualquier forma de sangrado en 59 estudios (alto/bajo,
menor, hematemesis, melena, sangre visible/oculta en heces),
perforacin en 7 estudios (perforacin de lcera gstrica, perforacin comparacin con los usuarios de placebo (OR 1.443, IC 95% 1.22 a
de leo) y hemorragia y perforacin en 6 estudios. La definicin de
sangrado GI vario entre los estudios, desde hemorragias que
necesitaron transfusiones hasta sangre oculta en heces.
Al mismo tiempo, 72 estudios (45.3%) reportaron sangrado o
perforacin GI como un efecto adverso (65 hospitalizados, 5
ambulatorios). En los 87 estudios sin reportes de cualquier tipo de
sangrado o perforacin GI, la lcera pptica fue descrita solo en 4
estudios.
El uso concomitante de medicamentos fue descrito en 135
estudios (84.9%). Adicionalmente, el uso concomitante de
medicamentos fue probable en muchos de los 24 estudios restantes,
como consecuencia de diagnsticos como sndrome de distress
respiratorio agudo, displasia broncopulmonar, y lesin traumtica de
cabeza o columna. El uso de medicamentos para cualquier enfermedad
preexistente fue descrito en forma separada. El uso concomitante de
AINEs/ASA fue descrito en 19 estudios (displasia broncopulmonar,
artritis reumatoide, miscelneas y sepsis en 9 estudios, 5 estudios, 4
estudios y 1 estudio, respectivamente), y el uso de frmacos
gastroprotectores fue descrito en 14 estudios. Adicionalmente, el uso
concomitante de frmacos de acuerdo a la prctica clinica estndar, broncopulmonar en neonatos prematuros fueron excluidos del anlisis
etc, la cual posiblemente incluya el uso de gastroprotectores, fue
descrito en 12 estudios.
La lcera pptica, activa de diagnstico reciente o previo, fue
un criterio de exclusin en 53 (33.3%) de los estudios. En la mayora
de estudios (85, 53.5%), los autores no reportaron efectos de los
corticosteroides sobre la eficacia primaria del punto final. Las
caractersticas especficas de los estudios se muestran en la tabla 2 y en
el archivo 2 online complementario.
Riesgo de hemorragia o perforacin GI
El anlisis incluye 33 253 participantes (16 773 recibieron
corticosteroides y 16 480 recibieron placebo). De ellos, 804 pacientes
tener hemorragia o perforacin GI, lo cual comprende el 2.4% de los
participantes en el estudio (2.9% y 2% para corticosteroides y placebo
respectivamente). En general, el meta anlisis de todos los estudios
incluidos mostr un incremento del 40% del OR de experimentar
hemorragia o perforacin GI entre los usuarios de corticosteroides en
1.66; figura 2, y ver el archivo suplementario online 3). El anlisis de
los subgrupos por cada grupo de enfermedad mostr una tendencia
hacia un incremento del riesgo de hemorragia o perforacin GI en 7 de
los 8 subgrupos, pero los resultados fueron estadsticamente
significativos solo en la prevencin de la displasia broncopulmonar en
neonatos prematuros (1.83, 1.37 a 2.43).
Sensibilidad del anlisis
Los datos de los anlisis por subgrupos se muestran en la tabla 3.
Los anlisis por subgrupos de estudios con pacientes
hospitalizados mostr un incremento del riesgo para desarrollar
hemorragia o perforacin GI (OR 1.42, IC 95% 1.22 a 1.66). Tambin
hubo una tendencia hacia un riesgo mayor para pacientes en atencin
ambulatoria (1.63, 0.42 a 6.34), pero este resultado no fue
estadsticamente significativo. Cuando los estudios con documentacin
de uso concomitante de AINEs fueron excluidos, una diferencia
significativa entre corticosteroides y placebo con respecto a la
hemorragia o perforacin GI se mantuvo presente (1.44, 1.20 a 1.71).
Cuando todos los estudios sobre prevencin de displasia
(suponiendo que los AINEs fueron administrados en todos los
estudios), los resultados fueron bajos pero significativos (1.29, a 1.07 a
1.55). Cuando los estudios con ulcera pptica como criterio de
exclusin y estudios con uso concomitante de frmacos
gastroprotectores fueron excluidos de los anlisis, hubo un pequeo
cambio en el riesgo de hemorragia o perforacin en los estudios
restantes (tabla 3). La mayora de los efectos adversos se presentaron
en pacientes hospitalizados. Solo 11 hemorragias y perforaciones GI
Tabla 2. Caractersticas especficas de los estudios
ocurrieron entre los 8651 pacientes en atencin ambulatoria (0.13%),
comparado con 793 hemorragias o perforaciones GI entre los 24 602
pacientes hospitalizados (3.22%, p<0.001; tabla 1). El riesgo absoluto
de experimentar hemorragia GI, 1 en 1000 pacientes, fue de 1.8 para
pacientes ambulatorios con esteroides, en comparacin con 0.7 para
pacientes ambulatorios con placebo (tabla 3). Al contrario, los
pacientes hospitalizados tuvieron un riesgo mucho mayor, 37,9/1000
para esteroides y 26.5/1000 para placebo.
 Figura 2. Resumen de los resultados completos. Hemorragia gastrointestinal en usuarios de corticosteroides vs usuarios de placebo.
DISCUSIN
Todos los hallazgos de esta revisin sistemtica mostraron que el uso
de corticosteroides puede incrementar el OR en un 40% para
hemorragia o perforacin GI. El incremento del riesgo, sin embargo,
se limita a pacientes hospitalizados. Para pacientes en atencin
ambulatoria, quienes tienen una incidencia muy baja de hemorragia o
perforacin GI, el incremento del riesgo no fue estadsticamente
significativo. Los resultados persistieron cuando pacientes de alto
riesgo/bajo riesgo (uso concomitante de AINEs, de frmacos
gastroprotectores, ulcera pptica previa) fueron excluidos, indicando el
valor de los resultados.
Comparacin con otros estudios
Meta anlisis previamente publicados realizados para observar si el
uso de corticosteroides predispone a las personas a presentar
hemorragia o perforacin GI mostraron resultados conflictivos. En dos
meta anlisis, Conn y colaboradores concluyeron que no existe un
incremento del riesgo de ulcera pptica, hemorragia GI o perforacin
con el uso de corticosteroides. Al contrario, Messer et al encontraron
un incremento en la incidencia de ulcera pptica y hemorragia GI. En
un anlisis por subgrupos de Conn y Blitzer, sin embargo, existi un
incremento significativo de la tasa de hemorragia GI de un sitio
desconocido entre los usuarios de corticosteroides en comparacin con
los controles. En un segundo paper, los usuarios de esteroides tuvieron
ms efectos adversos gastrointestinales (ulceras, sntomas de ulceras,
hemorragia, perforacin y erosin) que los controles, pero debido a
que el anlisis fue solo de subgrupos y no de todos los resultados, no
hubo diferencias estadsticamente significativas. Estos meta anlisis de
ensayos aleatorizados controlados, los cuales incluyen literatura
publicada desde 1983, muestran que diferentes criterios de inclusin,
criterios de seleccin, interpretacin de los datos y resultados pueden
proporcionar resultados y conclusiones totalmente diferentes. Los
nuevos meta anlisis de Cochrane estuvieron dirigidos para responder
una pregunta en poblaciones especficas de pacientes (meningitis,
trauma enceflico y neonatos pretrmino). Estos anlisis muestran una
tendencia o un incremento estadsticamente significativo en el riesgo
de experimentar hemorragia GI, con los estudios incluidos y los
resultados similares al de los subgrupos de nuestro estudio.
En nuestro estudio, incluimos literatura publicada desde 1983
hasta ahora. Con 33 253 participantes de ensayos doble ciego,
aleatorizados, controlados, este es el meta anlisis ms grande que
analiza si los corticosteroides incrementan el riesgo de hemorragia GI.
Debido al gran tamao de nuestro estudio, los hallazgos que fueron
vistos como tendencias en otras revisiones o pasaron desapercibidos
debido a muchos anlisis de subgrupos han surgido como un aumento
significativo en el riesgo, a pesar del aumento no significativo en la
ocurrencia en todos los subgrupos excepto la prevencin de
broncopulmonar Displasia en los prematuros. Curiosamente, las
ulceras ppticas fueron numeradas como un efecto adverso en los
estudios incluidos, al contrario de en los estudios de revisiones previas
de Conn y Messer. Una explicacin puede ser las diferentes
enfermedades y el hallazgo y tratamiento de H pylori. La verdadera
incidencia de ulcera pptica puede tambin ser subestimada en los
estudios debido a la medicacin y al tratamiento intensivo.
Fuerzas y limitaciones de esta revisin
En algunas revisiones, el uso de criterios de inclusin estrechos y
amplios de exclusin hicieron una poblacin homognea, pero con los
eventos raros existe un alto riesgo de obtener resultados
insignificantes. En nuestro anlisis, la inclusin de todos los estudios
con un diseo relevante, incluyendo aquellos con medicamentos
concomitantes y estudios con cero eventos, puede reflejar una
condicin de tratamiento ms real y puede contribuir a la validez de
los hallazgos. Debido al gran nmero de estudios incluidos en nuestra
revisin, fue posible realizar un anlisis por subgrupos pre definidos
evaluando la severidad de la enfermedad (evaluar el tratamiento
hospitalario y ambulatorio), uso de AINEs o frmacos
gastroprotectores y la documentacin de la ulcera pptica como
criterio de exclusin. Para el mejoramiento de nuestro conocimiento,
esta es la primera revisin sistemtica que indica que la severidad de la
enfermedad podra influenciar en el riesgo de hemorragia o
perforacin GI en usuarios de corticosteroides.
Las principales limitaciones de esta revisin son la posible
prdida de estudios relevantes debido a la estrategia de seleccin de
artculos, la calidad de ensayos incluidos y la heterogeneidad de la
poblacin incluida. Sin embargo, creemos que los hallazgos son
robustos, a pesar de eso, debido al gran nmero de estudios y
participantes incluidos. Los ensayos aleatorizados controlados son
diseados para mostrar el efecto del tratamiento, no para detectar
efectos adversos, los cuales en algunos estudios fueron escasamente
reportados o no fueron reportados. Sin embargo, a pesar de incluir solo
estudios doble ciego con placebo de control, sospechamos de una infra
estimacin similar en ambos grupos. Para minimizar el riesgo de sesgo
en la deteccin y reporte de los efectos adversos, anotamos los
mtodos usados para monitorizar los efectos adversos y se defini
como en los estudios primarios. Encontramos diversidad en las
definiciones de hemorragia GI (desde sangre oculta en heces hasta
hemorragia GI que necesito transfusin u hospitalizacin).
Adicionalmente, las diferencias en los mtodos usados para la
monitorizacin de los efectos adversos pueden explicar las diferencias
encontradas en el riesgo en el anlisis de sensibilidad. Un seguimiento
ms riguroso de pacientes en la unidad de cuidados intensivos puede
explicar algunas de las diferencias en los riesgos encontradas entre
pacientes hospitalizados y pacientes ambulatorios. Haciendo difciles
las comparaciones del riesgo absoluto entre las diferentes
enfermedades.
 Nuestro objetivo fue incluir todos los grupos de enfermedades,
pero alguno grupos todava no son bien representados (artritis
reumatoide, pacientes trasplantados) a pesar de usar corticoides como
tratamiento estndar y no comparados con placebo en ensayos
aleatorizados controlados. Los pacientes incluidos en ensayos
aleatorizados pueden diferir de pacientes excluidos de estos ensayos.
Este puede subestimar la tasa verdadera de los efectos de corticoides
sobre la hemorragia y perforacin GI dentro de la poblacin. En la
mayora de los estudios incluidos, el uso de medicamentos
concomitantes fue descrito. La medicacin concomitante estuvo
relacionada con la indicacin del estudio (tratamiento del trauma,
meningitis, sepsis, displasia broncopulmonar, etc) al contrario de los
medicamentos para enfermedades co existentes, las cuales apenas
fueron mencionadas. El uso concomitante de frmacos
gastroprotectores y descripcin de cuidados de apoyo de acuerdo a la
prctica clinica estndar, la cual puede incluir el uso de frmacos
gastroprotectores, fue declarado solo en una minora de los estudios.
Adicionalmente, la potencial falta de reportes y de conocimiento del
uso de frmacos gastroprotectores puede subestimar el verdadero
riesgo de desarrollar hemorragia GI con el uso de esteroides. El uso
desconocido de gastroprotectores, puede aplicar especialmente en
pacientes con dispepsia tratados en forma ambulatoria. Debido al
tratamiento a corto plazo y la inclusin de nicamente estudios doble
ciego, asumimos que el efecto de una posible no notificacin del uso
de gastroprotectores no fue de importancia. A pesar de la
heterogeneidad de los estudios incluidos y una potencial falta de
notificacin de los efectos adversos, existe una consistencia entre los
anlisis de una mayor frecuencia de sangrado y perforacin
gastrointestinal entre los pacientes que recibieron esteroides en
comparacin con los pacientes que recibieron placebo. Esto indica la
solidez del anlisis.
Implicaciones clnicas de esta revisin
Nuestro anlisis muestra que el incremento del riesgo de sangrado y
perforacin GI aplica solamente a pacientes hospitalizados, indicando
que factores adicionales a la terapia con corticoides, como severidad
de la enfermedad o tratamiento mdico avanzado, pueden hacer a
algunos pacientes ms vulnerables a los eventos adversos cuando usan
corticoides. Una posible explicacin es que las hemorragias y
perforaciones vistas entre los pacientes hospitalizados pueden ser
complicaciones a las ulceras por estrs que se observan en los
pacientes crticos.
Debido a diagnsticos como lesiones traumticas, meningitis,
sepsis, sospechamos una proporcin substancial de pacientes
hospitalizados tienen una enfermedad critica, para analizar ms a
fondo esto, se intent realizar anlisis separados de pacientes
crticamente enfermos o tratamiento en unidades de cuidados
intensivos, pero la falta de descripciones de enfermedad crtica o
tratamiento en unidades de cuidados intensivos en los estudios
incluidos nos hicieron usar la hospitalizacin y el tratamiento
ambulatorio como marcadores sustitutivos para severidad de la
enfermedad.
Las ulceras por estrs ocurren en respuesta a un estrs
fisiolgico severo en pacientes crticos. Aunque el mecanismo no est
completamente comprendido, este implica la disminucin del flujo
sanguneo en la mucosa lo que lleva a una isquemia, dando como
resultado una alteracin de las defensas de la mucosa, permitiendo que
factores fisiolgicos produzcan una lesin y ulceracin. Algunos
factores de riesgo para la hemorragia por ulceras han sido propuestas,
pero solo la ventilacin mecnica y la coagulopata han sido
documentadas como factores de riesgo independientes. A pesar de esta
evidencia, algunos estudios han mostrado que el tratamiento anti acido
es usado como profilaxis para las ulceras de estrs en pacientes
hospitalizados y ambulatorios. Esto ha sido descrito como un uso
inapropiado de la terapia anti acido. Una explicacin para este abuso
puede ser la discrepancia entre las recomendaciones de monografas y
de bases de datos sobre la evaluacin de la enfermedad por ulcera
pptica y la hemorragia GI como un posible efecto adverso de los
corticoides.
Nuestro anlisis tambin mostro un incremento del riesgo de
sangrado gastrointestinal o perforacin entre los pacientes
ambulatorios, pero este resultado no fue estadsticamente significativo
debido a la muy baja frecuencia de aparicin de estos efectos. De
acuerdo a nuestros resultados, los datos son insuficientes para concluir
si los corticoides estn asociados con hemorragia o perforacin GI en
los pacientes ambulatorios. Es razonable concluir que el riesgo
absoluto de hemorragia GI es muy bajo en pacientes ambulatorios.
Tabla 3. Resumen de los anlisis por subgrupos