Dolor: Definicin y Aspectos Generales

Daniela Salazar, Loreto Piqu, Claudio Tapia

El dolor es un conjunto de procesos extremadamente complejos que involucran

una amplia gama de eventos electroqumicos que nos conducirn finalmente a una

actitud particular y propia de cada individuo, reflejo de la magnitud de nuestra

percepcin dolorosa. La Asociacin Internacional para el Estudio del Dolor (IASP)

lo ha definido como Una experiencia sensorial y emocional desagradable,

asociada a un dao tisular actual o potencial, o descrita en termino de dicho

dao1 (Gasic, 2002; Saavedra y Paeile, 1997; Merskey y Bogduk, 1994 ).

El principal objetivo del fenmeno doloroso es entregar al organismo una seal de

alarma que lo proteja tanto del medio interno como externo, manteniendo la

homeostasis y aumentando as la supervivencia; por lo tanto, un dolor repentino

produce una respuesta de retirada, que nos permite alejarnos del origen del dolor

para proteger nuestro organismo (Romera y Perena, 2000; Gasic, 2002; Main y

col, 2000).

De la definicin antes mencionada, deriva la conceptualizacin del proceso

doloroso, donde se aprecia al dolor como algo ms que la respuesta a una

agresin fsica; es considerado un proceso que involucra, adems de una

dimensin fisiolgica, una sensorial y otra emocional (Gasic, 2002).

1
Merskey, H. and N. Bogduk (1994). Classification of Chronic Pain: Descriptios of Chronic Pain Syndromes
and Definitions of Pain Terms,. Seattle, IASP Press, pg. 210.

1
 La dimensin sensorial, est determinada por el tipo de lesin en los tejidos y la

dimensin emocional, por el nivel de sufrimiento que esta lesin provoca en la

persona; a partir de estos conceptos podemos concluir que dolor y sufrimiento no

son sinnimos, ya que no existe una relacin directa entre la magnitud del dao

sufrido y su percepcin dolorosa (Gasic, 2002).

Relacionado con lo anterior, Loeser (1980) desarrolla un modelo de dolor donde

explica que el proceso doloroso posee cuatro niveles: La nocicepcin y su

transmisin; la percepcin central de la sensacin del dolor; el sufrimiento que

provoca, por respuesta emocional negativa; y la conducta dolorosa e incapacidad

funcional que determina en cada persona2 (Gasic, 2002).

Clasificacin y Evaluacin de Dolor

Para poder evaluar, clasificar o caracterizar un dolor, se deben tener en cuenta

varios aspectos, como su duracin, caracterstica somatosensorial, sitio de origen,

etiologa e intensidad, entre otros (Saavedra y Paeile, 1997).

En relacin a su duracin se han descrito dos tipos de dolor: Agudo y crnico. El

dolor agudo es aquel que tiene un tiempo lmite de tres meses de duracin, el

dolor crnico en cambio, es aquel que tiene ms de tres meses de evolucin y

presenta un gran componente psicolgico que, dependiendo de las caractersticas

emocionales de cada persona puede estar acompaado de diversos trastornos

depresivos y conductuales (Saavedra y Paeile, 1997).

2
Gasic, M. (2002). Evaluacin biopsicosocial (cap 1). Neuroortopedia Clnica. M. Gasic, Editorial
Mediterrneo, pg 28.

2
Esta clasificacin temporal ha sido acordada principalmente para fines prcticos,

por lo que cabe aclarar que los tiempos estimados no son necesariamente tan

estrictos; de esta manera tambin podemos considerar un dolor como crnico si

segn su etiologa, la evolucin sobrepasa el tiempo estimado para un dolor agudo

de las mismas caractersticas (Saavedra y Paeile, 1997).

Segn su caracterstica somatosensorial, el dolor puede ser descrito como

epicrtico o protoptico. El dolor epicrtico es aquel que se manifiesta como

superficial, es bien localizado por el individuo y puede ser descrito como:

punzante, quemante, opresivo, etc. El dolor protoptico es aquel que, en

contraposicin al anterior, se manifiesta como difuso y por lo tanto, no puede ser

bien localizado por el individuo, quien generalmente lo describe como dolor sordo

(Saavedra y Paeile, 1997).

La manifestacin del cuadro doloroso puede tener diversos sitios de origen, los

que pueden ser clasificados en un nivel perifrico, profundo y central (Saavedra y

Paeile, 1997).

En general, se habla de dolor de origen perifrico cuando nos referimos al dolor

originado en los tejidos ms externos (piel, msculo), en cambio el dolor profundo,

es aquel que involucra vsceras, articulaciones y cavidades serosas (Saavedra y

Paeile, 1997).

El dolor de tipo central, es aquel que se origina en el sistema nervioso central y

usualmente se caracteriza por manifestarse de forma espontnea; uno de los

ejemplos ms conocidos de este tipo de dolor es el dolor fantasma presente en los

amputados (Saavedra y Paeile, 1997).

3
En cuanto a la etiologa del cuadro doloroso, esta puede ser de distintos tipos:

traumtica, fsica, infecciosa, neurolgica y psicgena (Saavedra y Paeile, 1997).

Por ltimo, para lograr una completa y adecuada evaluacin clnica del dolor es

necesario analizar su intensidad. Para obtener una apropiada interpretacin de

sta, es de suma importancia comprender que su evaluacin es completamente

subjetiva, ya que como se ha mencionado, la sensacin dolorosa involucra en

forma directa el aspecto psicolgico y emocional de cada persona. La intensidad

del dolor nos permite cuantificar, en relacin a parmetros individuales, la

magnitud del dolor, pero no necesariamente la magnitud del dao. Esta medicin

es muy til, pero a la vez muy compleja (Saavedra y Paeile, 1997; Strong y col,

2001).

La modalidad ms usada para la medicin de la intensidad dolorosa, pertenece al

tipo de los auto-reportes, en donde el paciente registra la informacin acerca de

su dolor. Forman parte de los auto-reportes diversas escalas, como las

numricas, cromticas, verbales, etc (Strong y col, 2001).

Una de las escalas ms usadas es la Escala visual anloga EVA, que

consiste en una lnea de 10 cm de longitud cuyos extremos se encuentran

claramente demarcados; en uno de ellos se puede leer sin dolor (extremo

izquierdo) y en el otro peor dolor experimentado (extremo derecho); puede ser

horizontal o vertical, siendo la horizontal la preferida de acuerdo a la evidencia

clnica (Strong y col, 2001).

Para su utilizacin, el paciente debe hacer una marca en la lnea que represente la

magnitud de su dolor en ese instante, luego el evaluador deber medir con una

4
regla en milmetros la distancia desde el extremo Sin Dolor hasta el punto que el

paciente ha marcado sobre la lnea (Strong y col, 2001; Bilbeny, 1997).

La gran ventaja de esta escala es que es simple, reproducible, sensible y

universal. Adems, es confiable al comparar los individuos consigo mismos, pero

no al comparar individuos entre s (Strong y col, 2001; Bilbeny, 1997).

5
 El Proceso Nociceptivo a travs de la Historia

Para percibir un estmulo doloroso es necesario que nuestro sistema nervioso

central y perifrico trabajen en conjunto, permitiendo que la informacin recibida

sea transmitida, modulada e integrada a travs de sus tres niveles principales:

perifrico, medular y central. Para comprender los mecanismos que estn

involucrados en la neuromodulacin del cuadro doloroso, es importante conocer

las teoras bsicas que han entregado la visin actual de la neurofisiologa del

dolor. Dada la complejidad antes mencionada del proceso doloroso y el misterio

que ste alberga, es que numerosos investigadores han puestos los esfuerzos de

toda una vida en el estudio de sus diferentes aspectos (Romera y Perena , 2000).

Ya en el siglo XIX existan teoras ms concretas propuestas por Frey y

Goldscheider quines intentaban explicar este fenmeno, pero no fue hasta

comienzos del siglo XX que se propusieron dos importantes teoras del dolor

basadas en los conceptos entregados por estos autores, que lamentablemente no

lograron unificar criterios para desarrollar una nica teora del dolor (Melzack y

Wall, 1965).

La primera teora, es la teora de la especificidad; en ella se propone que hay

receptores especficos de dolor en todo el cuerpo denominados terminaciones

nerviosas libres, que responden a estmulos nocivos, gatillando la generacin de

seales nerviosas que son transmitidas hacia centros de dolor en el cerebro

(Melzack y Wall, 1965).

Esta teora sostiene la existencia de una especializacin fisiolgica de receptores,

en donde las terminaciones nerviosas libres seran los receptores de dolor y, por lo

tanto, slo respondern a informacin nociva e intensa, evocando nicamente

6
percepcin de dolor. Esto nos lleva a asumir psicolgicamente la existencia de una

va nica y directa entre los receptores perifricos especficos y los centros

superiores (tlamo y cerebro), donde este estmulo ser finalmente percibido como

doloroso. Lo destacable de esta teora, es la propuesta de especificidad de los

receptores, aunque contiene errores, dado el carcter absolutista de esta

especializacin. La evidencia clnica basada en estudios que utilizaron la seccin

de nervios perifricos en patologas tales como la causalgia o la neuralgia, refuta

la existencia de una va nica entre el receptor y los centros superiores, por no

observar disminucin en la percepcin dolorosa, a pesar de que la va estaba

interrumpida (Melzack y Wall, 1965).

La segunda teora, es conocida como teora de los patrones, e incluye dentro de

s, las investigaciones de varios autores que se apoyaron en las ideas de

Goldscheider para desarrollar una teora del dolor, basndose en el patrn de la

aferencia y los mecanismos de sumacin central (Melzack y Wall, 1965).

Wedell y Sinclair, autores partcipes en la teora de los patrones, proponen que

las terminaciones nerviosas libres son todas semejantes, con excepcin de

aquellas que se encuentran en el cabello, por lo que el patrn para provocar dolor

sera una estimulacin intensa de nociceptores inespecficos (Melzack y Wall,

1965).

Esta teora, fracasa al no considerar la evidencia clnica que demuestra la

existencia de especializacin fisiolgica de receptores. Por otra parte, Livingston

reconoce que la produccin de descargas anormales a nivel espinal puede ser

interpretada centralmente como dolor; esta es la teora de la sumacin central y

se relaciona con otra teora que propone la existencia de un sistema especializado

7
formado por dos tipos de fibras: una de conduccin rpida ( mielnica) y otra de

conduccin lenta (o amielnica); las fibras rpidas actan presinpticamente sobre

las fibras lentas inhibiendo la informacin dolorosa que ellas transmiten,

impidiendo as la sumacin central; la destruccin de este sistema especializado

puede llevar a estados de dolor patolgico (Melzack y Wall, 1965).

Si bien estas teoras entregaron un soporte fundamental al conocimiento del

proceso doloroso, no lograron unir de forma integral los mecanismos tericos para

construir una nica teora del dolor (Melzack y Wall, 1965).

Posteriormente, en 1965 el neurocientfico Patrick Wall, en colaboracin con

Ronald Melzack, public una innovadora teora del dolor, la teora de control de

entrada, mejor conocida como The Gate Control Theory of Pain, la que basada

en sus precedentes, logra entregar informacin esencial acerca de la

neuromodulacin del dolor (Melzack y Wall, 1965).

Esta teora propone que el fenmeno doloroso est determinado por la interaccin

entre tres sistemas ubicados en la mdula espinal: Sustancia gelatinosa, fibras de

la columna dorsal y clulas T (Melzack y Wall, 1965).

La sustancia gelatinosa forma parte de la sustancia gris medular y est ubicada

en la lmina II de Rexed, su funcin es modular la transmisin de los impulsos

desde las fibras perifricas a las centrales mediante mecanismos de feedback

positivo y negativo, determinando de este modo, el efecto inhibitorio o excitatorio

de la sinapsis (Bustamante (b), 1978; Melzack y Wall, 1965).

El Segundo sistema est formado por la columna dorsal, ubicada en la regin

posterior de la sustancia blanca entre los surcos posterolaterales. La columna

dorsal consta de dos fascculos o cordones, uno medial (Goll) y uno lateral

8
(Burdach). Estos fascculos reciben aferencias sensitivas mielinizadas que

transmiten informacin propioceptiva consciente; el fascculo de Goll contiene

fibras provenientes del tronco y la extremidad inferior, mientras que el fascculo de

Burdach contiene fibras provenientes del tronco y extremidad superior; estas fibras

confluyen con el tracto neoespinotalmico en el complejo ventro basal del tlamo

(ncleos ventral posterior y ventral posterolateral). Parte de sus aferencias

participan en el sistema de control de entrada, comportndose como centro de

control gatillo, que activar ciertos proceso cerebrales para intervenir en la accin

moduladora de la sustancia gelatinosa sobre las aferencias primarias (Melzack y

Wall, 1965; Paeile, 1997).

El tercer sistema est conformado por las clulas T o Trigger cells ubicadas

tambin en el asta dorsal de la mdula espinal, estas clulas gatillan los

mecanismos neurales responsables de la percepcin y respuesta al estmulo

nocivo (Melzack y Wall, 1965).

Entonces, segn la teora de control de entrada la sustancia gelatinosa modula las

aferencias nociceptivas en su zona terminal, antes de que transmitan el impulso a

las clulas T. Las aferencias primarias sinaptan con interneuronas que a su vez

toman contacto con las clulas de la sustancia gelatinosa. Las fibras gruesas

sinaptan con una interneurona que facilita a la sustancia gelatinosa, permitiendo

que sta inhiba la sinapsis de la aferencia nociceptiva con las clulas T, cerrando

la puerta. Las fibras delgadas sinaptan con una interneurona que inhibe la accin

de la sustancia gelatinosa, facilitando la sinapsis de la aferencia nociceptiva con

las clulas T, abriendo la puerta (Melzack y Wall, 1965).

9
Como los impulsos que llegan a la mdula son diversos y continuos, la puerta se

mantiene en un estado de equilibrio, cualquier lesin alterar el flujo normal de

informacin, aumentando la transmisin de impulsos por las fibras delgadas y

permitiendo la entrada de aferentes nociceptivos con la consiguiente percepcin

de dolor (Melzack y Wall, 1965).

Tiempos Modernos

En la actualidad se conoce la existencia de tres niveles en el sistema nervioso

capaces de transmitir, integrar y modular la informacin recibida. Estos niveles no

tienen una delimitacin anatmica estricta, sino que son una estructura didctica

para ordenar y comprender mejor el complejo proceso nociceptivo; estos son: nivel

perifrico, nivel medular y nivel central (Romera y Perena, 2000).

El nivel perifrico, es aquel donde los estmulos son percibidos por diferentes

receptores que se clasifican segn su umbral de excitacin, velocidad de

conduccin y caractersticas del estmulo que transmiten. Algunos de estos

receptores son: A, A y C. Los receptores A tipo II presentan un bajo umbral

excitatorio, sus fibras son gruesas mielinizadas (6-20m de dimetro) por lo que

presentan una gran velocidad de conduccin (30-100m/s) y la informacin que

transmiten es de carcter mecnico inocuo como por ejemplo vibraciones, tacto,

roce, etc (Paeile, 1997; Romera y Perena, 2000).

Los receptores A y C son nociceptores receptores del dolor, por lo que su

principal caracterstica es diferenciar los estmulos inocuos de los nocivos. Los

receptores A tipo III presentan un alto umbral excitatorio, sus fibras son

mielinizadas, pero menos gruesas que las A (1-1,5m de dimetro), presentando

10
una velocidad de conduccin moderada (4-30m/s); sus fibras transmiten

informacin mecnica y trmica de tipo nociva (Romera y Perena, 2000).

Los receptores C tipo IV, son fibras delgadas (0.3-1,5m de dimetro) que

presentan un alto umbral excitatorio y una velocidad de conduccin lenta (0,5-

2m/s) puesto que sus fibras son amielnicas; son receptores polimodales porque

responden a diferentes estmulos: mecnicos, qumicos o trmicos, y la

informacin que transmiten tambin es de tipo nociva (Paeile, 1997; Romera y

Perena, 2000).

En general, las fibras C constituyen aproximadamente el 70% de todos los

nociceptores, no obstante, la diferencia en las velocidades de conduccin de A y

C explica el fenmeno de la doble percepcin dolorosa posterior a un estmulo

nocivo, donde el primer dolor epicrtico (superficial y de localizacin precisa) es

transmitido por las fibras A y el segundo dolor protoptico (difuso y mal

localizado) es transmitido por las fibras C (Paeile, 1997; Stucky y col, 2001).

Estas fibras aferentes primarias conducen la informacin hacia el asta dorsal en la

mdula espinal, especficamente hacia las lminas de Rexed. La fibras aferentes

primarias A transmiten la informacin inocua a las lminas profundas III y VI,

mientras que las fibras A y C transmiten la informacin nociva a las lminas

superficiales I y II , y a las lminas profundas V y VI (Millan, 2002; Millan, 1999).

En el nivel medular se encuentran los procesos de transmisin y modulacin que

ocurren en el asta dorsal. En l, encontramos las neuronas de proyeccin o

neuronas de segundo orden y los diferentes tipos de interneuronas, ambas

pueden ser activadas por inputs provenientes de las fibras aferentes primarias.

Las interneuronas pueden ser encontradas en mayor concentracin en la lmina II

11
del asta dorsal y su funcin tiene relacin con la transferencia, integracin y

modulacin intra e interlaminar de la informacin proveniente de las fibras

aferentes primarias, aunque su activacin, como describiremos posteriormente, no

es exclusiva de las fibras aferentes primarias (Romera y Perena, 2000;

Bustamante (c), 1978; Delmas, 1979; Millan, 1999).

A grandes rasgos, existen dos clases de interneuronas, las interneuronas

excitatorias o EXINs y las interneuronas inhibitorias o ININs; cada una tiene como

caracterstica principal el excitar o inhibir respectivamente, aunque debemos

destacar que dependiendo del neurotransmisor y especialmente del receptor

involucrado, esto puede variar (Millan, 1999).

Por otra parte, las fibras aferentes primarias ya formando parte de la raz dorsal

ingresan a la mdula espinal por el surco lateral posterior, dividindose en fibras

de diverso calibre que toman diferentes direcciones con el propsito de constituir

las vas ascendentes que conducen la informacin a los centros supramedulares,

y que ya forman parte del nivel central, el cual describiremos a continuacin

(Romera y Perena, 2000; Bustamante (c), 1978; Delmas, 1979; Millan, 1999).

Las fibras gruesas que contienen informacin propioceptiva conciente y de tacto

discriminativo, se dirigen a los cordones posteriores formando los fascculos de

Goll y Burdach, desde ah se bifurcan dando ramas ascendentes y descendentes

que pueden alcanzar varios segmentos medulares, tanto las fibras ascendentes

como las descendentes emiten colaterales que sinaptan con motoneuronas del

asta anterior cerrando el arco del reflejo miottico. Las fibras ascendentes se

dirigen homolateralmente hacia el bulbo para sinaptar con los ncleos gracilis y

cuneatus, en este lugar se decusan formando el lemnisco medio para luego

12
ascender hasta el ncleo ventroposterolateral del tlamo, desde ah emerge la va

sensitiva hacia la corteza sensitiva o parietal (Bustamante (c), 1978; Delmas,

1979).

Las fibras gruesas que no entran a los cordones posteriores y que contienen

informacin propioceptiva inconciente forman la va espinocerebelosa; algunas de

estas fibras sinaptan con neuronas del asta posterior y desde all se dirigen a la

superficie del cordn lateral del mismo lado y del lado opuesto formando el

fascculo espinocerebeloso ventral o de Gowers, mientras que otras sinaptan con

neuronas de la columna de Clark o ncleo dorsal y desde all se dirigen a la

superficie del cordn lateral del mismo lado formando el fascculo

espinocerebeloso dorsal o tracto cerebeloso directo de Flechsig; ambos fascculos

tienen como destino final el cerebelo (Bustamante (c), 1978; Delmas, 1979).

Las fibras delgadas que conducen informacin nociceptiva ingresan a la sustancia

gris y desde all toman el camino ms corto atravesando la comisura gris hacia los

cordones anterior y lateral formando el sistema anterolateral que a su vez se

divide en tres haces ascendentes: Haz neoespinotalmico, haz

paleoespinotalmico y haz espinoretculotalmico, los dos primeros forman la va

espinotalmica (Bustamante (c), 1978; Paeile, 1997).

El haz neoespinotalmico hace sinapsis en el tlamo en los ncleo ventral

posterior y ventral posterolateral, estos ncleos se proyectan a la corteza

somestsica o parietal que nos entrega la ubicacin topogrfica del dolor. El haz

paleoespinotalmico se proyecta bilateralmente a los ncleos inespecficos del

tlamo (ncleo parafascicular, ncleo reticular, parte del centromediano y la

porcin media del ncleo geniculado medio) desde donde se dirige a la corteza no

13
especfica, de preferencia la corteza frontal, que nos permite evaluar

cualitativamente la percepcin dolorosa (Paeile, 1997).

Finalmente, el haz espinoreticulotalmico sinapta en la formacin reticular y luego

se dirige al tlamo, sinaptando al igual que el haz anterior, en los ncleos

inespecficos; desde all se dirige a la corteza pre frontal y al sistema lmbico los

que proporcionan el componente afectivo del dolor (Paeile, 1997).

Por otra parte, se describe la existencia de vas descendentes del dolor, que

actan sobre los centros medulares y supramedulares cumpliendo un rol

fundamental en la modulacin e integracin de la informacin nociceptiva en el

asta dorsal. Las vas descendentes del dolor, a diferencia de las vas ascendentes

descritas con anterioridad, carecen de definicin anatmica propiamente tal, es

decir, no conforman fascculos definidos ni recorren un trayecto delimitado. Los

principales componentes de las vas descendentes son las redes serotorinrgica,

noradrenrgica y dopaminrgica, que interactan con diferentes aspectos del

sistema nervioso para cumplir con las dos caractersticas principales de las vas

descendentes: La inhibicin descendente y la facilitacin descendente (Gray,

1974; Millan, 1999; Millan, 2002).

Ambas vas, tanto la facilitadora descendente como la inhibidora descendente, no

son excluyentes entre s, puesto que gran parte de los neurotransmisores

existentes ejercen alguna funcin en ambas. Los principales neurotransmisores de

las vas descendentes son las monoaminas, principalmente la serotonina,

acetilcolina, encefalina y el GABA (importante neurotransmisor inhibitorio), estos

pueden ejercer acciones excitatorias o inhibitorias dependiendo del receptor al

cual se unan (Millan, 1999; Millan, 2002).

14
De este modo, Los mecanismos descendentes actan sobre los terminales de las

fibras aferentes primarias, neuronas de proyeccin, interneuronas excitatorias e

inhibitorias y terminales de otras vas descendentes pudiendo inhibir la

nocicepcin, en el caso de la inhibicin descendente, o facilitarla, en el caso de la

facilitacin descendente (Millan, 1999; Millan, 2002).

Los mecanismos de accin de las vas descendentes no estn del todo

esclarecidos, pero aun as se teoriza que la inhibicin descendente consiste en

una disminucin de la liberacin de neurotransmisores desde las fibras aferentes

primarias, preferentemente A y C, impidiendo de este modo la activacin de las

neuronas de proyeccin. Esta inhibicin puede llevarse a cabo directa o

indirectamente; directamente inhibiendo a las EXINs o interneuronas excitatorias

con las que sinaptan los terminales de las fibras aferentes primarias nociceptivas e

indirectamente facilitando a las interneuronas inhibitorias o ININs que sinaptan

con los terminales de A y C. Se cree que en algunos casos la inhibicin de los

terminales de las fibras aferentes primarias no es exclusiva de A y C e

involucrara tambin los terminales de las fibras A, esto podra eventualmente

tener una incidencia beneficiosa sobre los efectos de la alodinia mecnica,

mediada precisamente por las fibras A. Los mecanismos involucrados en la

facilitacin descendente seran los opuestos; es as, como una potenciacin de la

facilitacin descendente o una inhibicin de la inhibicin descendente resultara en

un aumento de la sensibilidad de las neuronas del asta dorsal con el consiguiente

aumento en la nocicepcin, y viceversa (Millan, 1999; Millan, 2002).

15
Las vas descendentes pueden influir sobre otro tipo de estructuras, como las

clulas gliales e inmunocompetentes (astrocitos, oligodendrocitos, microglia,

clulas T), cuyas variadas funciones se relacionan con la modulacin del proceso

nociceptivo en el asta dorsal mediante la generacin de factores bioqumicos tales

como, xido ntrico, prostaglandinas, histamina, ATP, etc. Adems, a nivel

medular, las vas descendentes entregan informacin al asta ventral para controlar

la funcin motora responsable de la evasin del estmulo nocivo (Millan, 1999;

Millan, 2002).

Por otra parte, como fue mencionado anteriormente, las vas descendentes se

interrelacionan con estructuras supramedulares que estn implicadas en el

procesamiento de la informacin interoceptiva y en las dimensiones afectiva y

cognitiva del dolor (Millan, 1999; Millan, 2002).

Algunas de estas estructuras son:

1. El hipotlamo, que coordina la informacin autonmica, sensorial y recibe la

informacin nociceptiva desde el asta dorsal por medio de las vas ascendentes,

su estimulacin puede producir antinocicepcin mediante un sistema de relevos

con otras estructuras (Millan, 1999; Millan, 2002).

2. El ncleo parabraquial, que tambin integra informacin sensorial y

autonmica, su estimulacin inhibe las respuestas de las neuronas del asta dorsal

a los inputs nociceptivos y no nociceptivos (Millan, 1999; Millan, 2002).

3. El ncleo del tracto solitario, cuya funcin principal es procesar la informacin

proveniente de las vsceras, y su estimulacin puede producir antinocicepcin

(Millan, 1999; Millan, 2002).

16
4. La mdula rostroventromedial, que incorpora varios ncleos estrechamente

relacionados con las vas descendentes y las lminas superficial y profunda del

asta dorsal. Es importante mencionar que dentro de sus caractersticas

funcionales se encuentran dos tipos de clulas: las clulas ON y las clulas OFF;

estas clulas gatillan facilitacin descendente e inhibicin descendente,

respectivamente. Existe evidencia que estas clulas juegan un rol importante en

la puesta en marcha de los controles inhibitorios difusos (DNIC); los DNIC forman

parte de los sistemas moduladores descendentes y pueden ser activados por

estimulacin nociva en el cuerpo, su funcin sera detectar y extraer la seal

nociceptiva desde la informacin somestsica, para luego inhibir a las neuronas

de segundo orden en el asta dorsal que no han sido directamente activadas por el

estimulo nociceptivo. Bajo este concepto, se acepta la propuesta que un dolor

puede silenciar a otro, lo que se conoce en la prctica como contra-irritacin

(Millan, 1999; Millan, 2002; Paeile, 1997).

5. Ncleo reticular dorsal de la mdula y sustancia gris periacueductal que,

tambin cumplen importantes funciones en la integracin y modulacin de

informacin. Se ha observado, que la estimulacin directa de la sustancia gris

periacueductal produce analgesia sin afectar otras funciones sensoriales y que

esta funcin estara fuertemente ligada a la actividad de la Mdula

rostroventromedial, pues cabe destacar que todas estas estructuras estn unidas

entre s, formando una compleja red de informacin que acta en conjunto en la

transmisin, percepcin y modulacin del proceso nociceptivo (Millan, 1999;

Millan, 2002; Paeile, 1997).

17
Ahora bien, una vez descritas las vas ascendentes y descendentes relevantes

para nuestro estudio, es necesario detenernos en la primera sinapsis que tiene

lugar en la medula espinal, con el fin de estudiar en detalle las caractersticas de

las segundas neuronas o neuronas de proyeccin y los neurotransmisores que

median la sinapsis a este nivel.

18
 Neurotransmisores y Primera Sinapsis

Las fibras aferentes primarias una vez dentro del asta dorsal, sinaptan con

neuronas de segundo orden o neuronas de proyeccin. Estas pueden ser de tres

tipos: LT (Low Threshold) o neurona de bajo umbral, que recibe informacin de las

fibras aferentes primarias A; WDR (Wide Dynamic Range) o neurona de rango

dinmico amplio, que recibe informacin de fibras aferentes primarias A, A y C;

y por ltimo, NS (Nociceptive Specific) o neurona nociceptiva especfica, que

recibe informacin de fibras aferentes primarias A y C (Paeile, 1997).

Los mediadores de la transmisin nociceptiva o neurotransmisores son variados y

cumplen diversas funciones; en general, los neurotransmisores pueden ser

clasificados en cinco grandes grupos: Monoaminas (catecolaminas, indolamina e

histamina), aminocidos (inhibitorios como GABA y Glicina; excitatorios como

Glutamato y Aspartato), pptidos (taquicininas como sustancia P y neurocinina A,

y opiceos como encefalinas y endorfinas), hormonas (vasopresina, ACTH) y otros

(xido ntrico) (El Manual Merck, 1999; Ganong (b), 2000).

Entre los neurotransmisores ms reconocidos por su participacin en el proceso

nociceptivo podemos mencionar: Sustancia P, neurocininas A y B, somatostatina,

pptido relacionado con el gen de la calcitonina (PRGC), cido glutmico

(glutamato), colecistoquinina (CCK), hormona trfica de la corteza adrenal

(ACTH), angiotensina II, bradicinina, etctera (Bustamante (a),1997).

De stos, los mediadores ms estudiados por su rol protagnico en los eventos de

transmisin y modulacin de la informacin nociceptiva son la sustancia P y el

Glutamato (Bustamante (a),1997).

19
Sustancia P

Desde su descubrimiento por Von Euler y Gaddum en 1931, las funciones de la

sustancia P han sido esclarecidas, llegando a ser en estos tiempos el

neuropptido ms conocido por los investigadores. En 1950, este pptido era

considerado un neutrotransmisor del dolor, especficamente de la fibras aferentes

primarias C; en 1970 ya se dilucidaban sus propiedades bioqumicas, y luego de

numerosas investigaciones se estableci su papel en el proceso nociceptivo como

un potenciador de los inputs excitatorios hacia las neuronas nociceptivas. En la

dcada de los 80, la Sustancia P fue reconocida como parte de la familia de las

taquicininas, de las cuales aquellas que se encuentran en mamferos se

denominan neurocininas (DeVane, 2001; Bustamante (a), 1997; Snijdelaar y col,

2000).

Las neurocininas provienen de un prepropptido sintetizado en los ribosomas de

las neuronas peptidrgicas; cada ARN mensajero proveniente de los ribosomas

contiene un gen especfico que codifica un tipo de prepropptido (DeVane, 2001;

Bustamante (a), 1997; Snijdelaar y col, 2000 ).

Existen dos tipos de prepropptidos conocidos como preprotaquicininas A y B

(PPTA y PPTB). Las preprotaquicininas contienen la secuencia aminoacdica que

posteriormente formar las neurocininas. De la preprotaquicinina A derivan la

sustancia P, neurocinina A, neuropptido K y neuropptido , y de la

preprotaquicinina B deriva slo la neurocinina B (DeVane, 2001; Bustamante (a),

1997; Snijdelaar y col, 2000).

Existen tres tipos de receptores para las neurocininas conocidos como NK1, NK2 y

NK3. Las neurocininas difieren en su grado de afinidad neurocinina-receptor, es

20
as como la sustancia P se une preferencialmente con el receptor NK1, la

neurocinina A con el receptor NK2 y la neurocinina B con el receptor NK3

(DeVane, 2001; Snijdelaar y col, 2000).

La sustancia P se encuentra tanto en el sistema nervioso central como en el

sistema nervioso perifrico. A nivel medular existe en mayor proporcin en las

lminas I, II y V del asta dorsal, en las races dorsales de los nervios espinales y

en neuronas de los ganglios dorsales. Tambin la podemos encontrar en las vas

ascendentes, descendentes serotoninrgicas y a nivel supraespinal,

especficamente en la sustancia gris periacueductal, ncleo reticular

gigantocelular, tlamo y ncleo magno del rafe (Snijdelaar y col, 2000).

La liberacin de sustancia P se lleva a cabo en la sustancia gelatinosa de la

mdula espinal en respuesta a estmulos nocivos mecnicos, qumicos o trmicos

que, aplicados a los tegumentos perifricos activan principalmente fibras aferentes

delgadas C, pero tambin fibras aferentes delgadas A (Snijdelaar y col, 2000).

Para que la sustancia P se libere en concentraciones fisiolgicas importantes, es

necesario que el estmulo nocivo sea adecuado, es decir, de alta intensidad y

prolongado en el tiempo (Snijdelaar y col, 2000).

La sustancia P adems de ser un importante neurotransmisor nociceptivo cumple

una funcin destacada como neuromodulador, por su habilidad de potenciar la

informacin excitatoria e inhibitoria hacia las neuronas nociceptivas ubicadas en la

medula espinal y de provocar un sensibilizacin de estas neuronas a los estmulos

entrantes (Snijdelaar y col, 2000; De Vane, 2001).

Como mencionamos anteriormente, la sustancia P se une al receptor NK1 cuya

distribucin es heterognea a lo largo del sistema nervioso, encontrndose

21
principalmente en la mdula espinal, hipotlamo, pituitaria y amgdala (Snijdelaar y

col, 2000; De Vane, 2001).

La mayor concentracin de receptores NK1 post sinpticos se encuentra en las

lminas I y II del asta dorsal, aunque segn Hu y colaboradores tambin podemos

encontrar receptores NK1 pre sinpticos en los terminales de las fibras aferentes

primarias en ratas; sugiriendo de este modo que la sustancia P ejerce una accin

post sinptica sobre las neuronas intrnsecas del asta dorsal, al mismo tiempo que

una accin de feedback positivo sobre los terminales de las fibras aferentes

perifricas para aumentar su propia liberacin (Snijdelaar y col, 2000; De Vane,

2001; Millan, 1999).

Luego de su unin con el receptor NK1, la sustancia P produce diversos efectos a

nivel celular, modificando las corrientes de K+ y Ca++ a travs de la activacin de la

fosfolipasa C y de sistemas de segundos mensajeros, para producir finalmente la

entrada de calcio a la clula; mecanismos que sern analizados ms adelante

(Snijdelaar y col, 2000; De Vane, 2001).

Los antagonistas del receptor NK1 bloquean el paso de informacin hacia las

neuronas nociceptivas, es decir, impiden la consiguiente liberacin de sustancia P.

Cabe destacar, que aunque la distribucin del receptor NK1 es similar a la de la

sustancia P, podemos encontrar este receptor en sinapsis que no contengan

sustancia P (Snijdelaar y col, 2000; De Vane, 2001).

Como hemos sealado, la sustancia P tiene diversos efectos fisiolgicos en

nuestro organismo, se sabe que su liberacin desde los terminales nerviosos

perifricos, resulta en sensibilizacin de nociceptores producto de vasodilatacin

local, aumento de la permeabilidad a la bradicinina, degranulacin del mastocito

22
con la consiguiente liberacin de histamina, quimiotaxis de glbulos blancos e

incremento de la produccin y liberacin de mediadores inflamatorios; este

conjunto de eventos producen la sensibilizacin de nociceptores, generando de

este modo un circuito de feedback positivo que bajo condiciones patolgicas se

conoce con el nombre de Inflamacin neurognica, la cual consiste en liberacin

de sustancia P a nivel perifrico, capaz de sensibilizar nociceptores vecinos si

permanece en el tiempo (Bustamante (a), 1997; De Vane, 2001).

Adems, la sustancia P tiene participacin en el comportamiento defensivo, reflejo

de vmito, variaciones del tono cardiovascular, contraccin del msculo liso,

etctera (Bustamante (a), 1997; De Vane, 2001).

La sustancia P forma parte del proceso nociceptivo a travs de una transmisin

sinptica lenta, debido a que su unin con el receptor NK1 se realiza por difusin.

Esta respuesta retrasada (en relacin al tiempo de estimulacin) se vuelve ineficaz

para las reacciones nociceptivas rpidas necesarias para responder ante una

noxa, por lo que se cree que la trasmisin nociceptiva rpida es llevada a cabo por

otros neurotransmisores que coexisten en la misma neurona junto con la sustancia

P (Snijdelaar y col, 2000; Bustamante (a), 1997).

Varios neurotransmisores pueden estar almacenados en una misma neurona

formando todo tipo de combinaciones; cada neurotransmisor es capaz de

mantener su funcin fisiolgica, mientras que al mismo tiempo potencia o inhibe la

funcin de alguno de sus compaeros (Snijdelaar y col, 2000; Bustamante (a),

1997).

La sustancia P coexiste con molculas de diferentes tipos, tales como, galanina,

neurotensina, pptido intestinal vasoactivo, colecistocinina, pptido relacionado

23
con el gen de la calcitonina, factor de crecimiento nervioso, serotonina,

somatostatina, neuricinina A, hormona liberadora de tirotrofina, glutamato y

aspartato (Snijdelaar y col, 2000; Bustamante (a), 1997).

Receptores de Segunda Neurona

Los receptores para aminoacidos exitatorios (AAE), como glutamato y aspartato,

se clasifican como Ionotrpicos y Metabotrpicos (Snijdelaar y col, 2000;

Bustamante (d), 1997).

Los receptores ionotrpicos reciben este nombre por presentar canales inicos

que regulan la entrada y salida de iones de Sodio y Potasio. Existen 3 subtipos de

receptores ionotrpicos ubicados en las neuronas nociceptivas especficas: AMPA

o Acil DL--NH2-2,3-Dihidro-5-Metil-3-Oxo-4-Isoxazolepropanoico, NMDA o N-

Metil-D-Aspartato y KA o Kainato (Snijdelaar y col, 2000; Millan, 1999).

Los receptores ionotrpicos mayormente involucrados en la transmisin

nociceptiva son AMPA y NMDA; este ltimo puede ser bloqueado en forma no

competitiva por antagonistas que interactan directamente con su canal inico; el

ms importante de estos es el Magnesio (Mg2+). El canal inico del receptor

NMDA permanece en un estado de bloqueo voltaje-dependiente de larga duracin,

manteniendo el cierre del canal, atrapando el ion Magnesio en su interior. Esto

podra justificar el hecho que los potenciales excitatorios postsinpticos lentos

estaran mediados por los receptores NMDA y los potenciales excitatorios rpidos

por los receptores Kainato y AMPA (Bustamante (d), 1997; Millan, 1999).

Los receptores NMDA poseen 2 sitios de reconocimiento, uno para el glutamato y

otro para la glicina; la glicina es un amino cido que debe estar presente en su

24
sitio de reconocimiento del NMDA para que el glutamato logre abrir su canal. Por

el canal inico del NMDA salen iones potasio al mismo tiempo que entran iones

sodio y calcio, la entrada del ion calcio no tiene un rol electrognico, sino ms bien

est asociado al desarrollo de fenmenos como la nocicepcin; ya que el aumento

de calcio intracelular provocar un aumento del potencial de accin neuronal, lo

que se traducir a su vez en un aumento de la excitabilidad de la neurona

(Bustamante (d),1997; Millan, 1999).

Esta excitabilidad aumentada provocar que nuevos estmulos generen la

descarga de fibras aferentes primarias, aumentando la seales aferentes a los

centros superiores que finalmente la interpretarn como dolor (Millan, 1999).

Existe importante evidencia de que la activacin de receptores NK1 refuerza la

accin excitatoria mediada por lo receptores NMDA, por lo que la coactivacin de

receptores NK1 y NMDA puede ser esencial para producir un grado mximo de

excitacin neuronal (Millan, 1999).

Un segundo tipo de receptores para los AAE son los receptores Metabotrpicos

receptores mGlu, estos no presentan un canal inico intrnseco, sino que estn

acoplados mediante una protena G a la fosfolipasa C; de esta forma la activacin

de los receptores mGlu resulta en la activacin de la proteincinasa C (sistema de

segundos mensajeros) y en un aumento en los niveles de calcio, este ltimo,

activar neuronas del asta dorsal y enviar informacin nociceptiva a los centros

superiores, desarrollando el fenmeno fisiolgico y patolgico conocido como

nocicepcin, del modo mencionado previamente (Snijdelaar y col, 2000; Millan,

1999; Bustamante (d), 1997).

25
En resumen, un estmulo nociceptivo gatillar la generacin de impulsos nerviosos

que viajan hasta el terminal de la neurona pre-sinptica, liberando AAE al espacio

sinptico (Bustamante (d), 1997; Millan,1999).

Los AAE tales como, aspartato y glutamato se unen a sus receptores; primero se

activarn los receptores Kainato y AMPA ya que el receptor NMDA presenta un

bloqueo de su canal inico por Mg2+; adems los receptores mGlu activan

sistemas de segundos mensajeros promoviendo la liberacin de calcio intracelular;

posterior a esto, se produce la despolarizacin de la neurona post-sinptica,

desbloqueando al receptor NMDA, el cul es activado por el glutamato y la glicina

provocando la entrada masiva de calcio, aumentando la excitabilidad neuronal

(Bustamante (d), 1997; Millan,1999).

Existen varias relaciones entre los componentes de transmisin nociceptiva

mediada por sustancia P y los componentes de transmisin nociceptiva mediada

por AAE: Primero, la sustancia P y el glutamato coexisten en neuronas de los

ganglios dorsales y en las lminas superficiales del asta dorsal. Adems, el

glutamato puede regular la liberacin de sustancia P y la sustancia P la liberacin

de glutamato, aumentando de esta forma la respuesta excitatoria (Bustamante (d),

1997; Millan,1999).

Por ltimo, existe evidencia sustancial que los receptores NMDA y NK1 pueden

ser encontrados pre-sinpticamente sobre el terminal central de las fibras

aferentes perifricas, indicando as que el glutamato y la sustancia P pueden

excitar receptores a este nivel (Bustamante (d), 1997; Millan,1999).

26
 Inflamacin y Proceso Nociceptivo

Los diferentes tejidos corporales incluso el tejido nervioso son capaces de

responder mediante un proceso inflamatorio a los agentes dainos o injuriantes

que pueden actuar sobre ellos (Jurlow (a),1996; Millan,1999).

La inflamacin se define como: Un proceso reaccional complejo, inespecfico, que

se caracteriza por modificaciones locales coordinadas de los vasos sanguneos y

del tejido conectivo, que puede alterar la homeostasis general y que habitualmente

finaliza mediante reparacin 3.

Nuestro organismo utiliza el proceso inflamatorio como un fenmeno defensivo, es

decir, como una seal de alarma fundamental para la homeostasis biolgica. A

pesar de esto, tambin puede ser la causa principal de los sntomas y

complicaciones de muchas enfermedades (Jurlow (a),1996).

Existen numerosos agentes etiolgicos que pueden desarrollar el fenmeno

inflamatorio; stos pueden ser clasificados como: Agentes fsicos, dentro de los

cuales encontramos radiaciones, traumatismos; agentes qumicos, tales como

custicos, irritantes (como la capsaicina) y agentes biolgicos como bacterias,

hongos, virus, etc. Adems, existen componentes celulares y vasculares que son

fundamentales en la fisiopatologa de la inflamacin aguda; los fenmenos que

estos componentes provocan se deben a la accin de mediadores qumicos,

liberados por los agentes etiolgicos antes mencionados (Jurlow (a), 1996).

3
Jurlow, E. (1996). Aspectos generales (cap 1). Inflamacin y Reparacin tisular, serie cientfica bsica. E.
Jurlow. Santiago, Editorial Mediterrneo, pg 7.

27
Los mediadores qumicos pueden ser de origen plasmtico o celular (Jurlow (b),

1996; Ganong (a), 2000).

Los mediadores de origen plasmtico se clasifican principalmente dentro de 4

sistemas: Sistema de coagulacin, Sistema fibrinoltico, Sistema complemento y

Sistema de quinina plasmtica. Este ltimo, es de gran inters por su produccin

de quininas activas como la bradicinina, que cumple un importante rol en el

proceso nociceptivo. Los mediadores de origen tisular provienen de los

mastocitos, que se encuentran ubicados en todo el tejido conectivo, principalmente

en las cercanas de arteriolas y vnulas. Los mastocitos, se caracterizan por

presentar una gran cantidad de grnulos que contienen en su interior mediadores

qumicos; stos se clasifican como: Mediadores preformados de liberacin rpida

(como histamina y serotonina), mediadores preformados de liberacin lenta (como

heparina y peroxidasa), mediadores de neoformacin lipdica (como

prostaglandinas, leucotrienos y tromboxano) y mediadores de neoformacin

proteica (como las citoquinas) (Jurlow (b), 1996; Ganong (a), 2000).

Es necesario destacar especialmente la sntesis de los mediadores de

neoformacin lipdica, debido a que sus derivados son relevantes en el proceso

nociceptivo. Los mediadores de neoformacin lipdica provienen de un nico

precursor denominado cido araquidnico, el cual produce una serie de

reacciones enzimticas, conocidas como la casada del cido araquidnico

(Jurlow (b), 1996; Millan, 1999).

28
La cascada del cido araquidnico se inicia con la activacin de la fosfolipasa A,

la cual acta sobre lpidos de la membrana celular, dando origen al cido

araquidnico; este es el precursor de la ciclooxigenacin y de la lipooxigenacin;

mediante la va de la ciclooxigenacin, la enzima ciclooxigenasa (COX) forma el

tromboxano y las prostaglandinas. Existen 2 tipos de ciclooxigenasa la COX1 y

COX2 que se diferencian entre s por el tipo de prostaglandina que generan. Por

otra parte, mediante la va de la lipooxigenacin, la enzima lipooxigenasa forma

los leucotrienos (Jurlow (b), 1996; Millan, 1999).

La funcin de los mediadores qumicos es la de mantener las comunicaciones

intra e intercelulares. Los mediadores qumicos extracelulares o tambin llamados

primeros mensajeros son los que analizamos en el prrafo anterior. Los

mediadores qumicos intracelulares o segundos mensajeros, tienen como objetivo

iniciar diversos cambios en la funcin celular (incluso de las clulas nerviosas).

Algunos de ellos son: AMP cclico (AMPc), Inositol-1,4,5,trifosfato (IP3),

Diacilglicerol (DAG) (Ganong (a), 2000).

Los primeros mensajeros toman contacto con receptores de la superficie celular,

los que una vez activados desencadenan la liberacin de segundos mensajeros;

esta liberacin se lleva a cabo de la siguiente manera: Se activa el receptor en la

membrana celular, luego mediante una protena fijadora o protena G se activa la

Fosfolipasa C en la superficie interna de la membrana, esta a su vez, cataliza la

hidrlisis del Fosfatidilinositol 4,5-difosfato (PIP2) y forma Diacilglicerol (DAG) e

Inositol-1,4,5 trifosfato (IP3) (ambos segundos mensajeros) (Millan, 1999; Jurlow

(c), 1996).

29
El IP3 difunde al retculo endoplsmico (lugar de almacenamiento del calcio) y

desencadena la liberacin de calcio al interior del citoplasma de la clula nerviosa.

(Millan, 1999; Jurlow (c), 1996)

El DAG por su parte, permanece en la membrana celular, lugar donde activa una

proteincinasa C, la que a su vez activar a la fosfolipasa A, desencadenando el

metabolismo del cido araquidnico; adems, se produce el cierre de diversos

canales de potasio, lo que depolariza la membrana celular y activa canales de

calcio voltaje dependientes favoreciendo an mas la entrada de calcio al interior

de la clula (Millan, 1999; Jurlow (c) , 1996).

El 3,5-monofosfato de adenosina cclico o AMP cclico (AMPc) es otro segundo

mensajero; este se forma mediante la enzima adenilciclasa que transforma el ATP

en AMPc. El AMP cclico activa una proteincinasa A, que al igual que la

proteincinasa C, cataliza la fosforilacin de las protenas para cambiar la

conformacin y alterar la funcin de stas (Ganong (a), 2000; Millan, 1999). Asi,

protenas no fosforiladas e inactivas se transforman en protenas fosforiladas

activas; un ejemplo de esto, es la fosforilacin del receptor NMDA que provoca un

desbloqueo de sus canales inicos mediante la liberacin del ion magnesio,

produciendo un aumento en los niveles de calcio intracelular (Ganong (a), 2000;

Millan, 1999).

El aumento en los niveles de calcio intracelular producidos por la accin de

neurotransmisores (Sustancia P, Glutamato, etc) y mediadores qumicos, tiene

como objetivo final aumentar la sensibilidad y excitabilidad neuronal (mecanismos

que sern analizados posteriormente) (Millan, 1999).

30
El aumento de la sensibilidad y excitabilidad neuronal es el resultado de una serie

de efectos o procesos modulatorios; en trminos generales, los procesos

modulatorios se definen como: Una compleja red de interacciones recprocas de

una amplia diversidad de elementos que directa o indirectamente controlan la

actividad de las fibras aferentes perifricas nociceptivas4 (Millan, 1999).

Existen numerosas sustancias alggenas originadas en diferentes partes de

nuestro organismo que son las responsables de estos mecanismos modulatorios,

estas sustancias son: Bradicinina, Serotonina, Histamina, Adenosin Trifosfato,

Protones, Factor de Crecimiento Neuronal, Prostaglandinas, Oxido Ntrico y

citoquinas (Millan, 1999).

Para comprender los mecanismos modulatorios por los que estas sustancias

participan en el proceso nociceptivo, es de suma importancia describir mas

detalladamente las funciones que cumplen cada una de ellas.

1. Bradicinina: Luego de un dao tisular o de un proceso inflamatorio, se activa

una enzima proteoltica denominada calicrena. La calicrena a travs de un

polipptido llamado ciningeno, genera un nonapptido denominado bradicinina,

este mediador acta sobre dos tipos de receptores, B1 y B2, que estn ubicados en

el asta dorsal sobre los terminales de las fibras aferentes nociceptivas, neuronas

intrnsecas y terminales de las vas descendentes (Millan, 1999).

4
Millan, M. J. (1999). The induction of pain: An integrative review. Progress in Neurobiology 57, pg. 55.

31
La bradicinina produce una depolarizacin de terminales de fibras aferentes

perifricas a travs de los receptores B2, estimulando a la fosfolipasa C y

generando la liberacin de segundos mensajeros (IP3 y DAG), estos producirn un

aumento de calcio intracelular que modifica la actividad de las fibras aferentes

primarias liberando neurotransmisores; adems, producirn la fosforilacin (

actividad aumentada) de canales inicos permeables al sodio, aumentando la

conductancia para este ion, y activarn a la fosfolipasa A, aumentando la

produccin de prostaglandinas (Millan, 1999).

Por otro lado, las bradicininas mediante su unin con los receptores B1 jugarn un

rol pronociceptivo bajo condiciones de inflamacin prolongada (Millan, 1999;

Jurlow (b), 1996).

2. Serotonina ( 5-Hidroxitriptamina 5-HT): La serotonina es un mediador

liberado desde los mastocitos que proviene de la hidroxilacin y descarboxilacin

de su aminocido esencial, el Triptofano. Actualmente, se conocen numerosos

receptores para la serotonina tales como: 5-HT1 (5-HT1A, 1B, 1D, 1E , 1F), 5-HT2 (5-

HT2A, 2B, 2C), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5 (5-HT5A, 5B), 5-HT6, 5-HT7 (Millan, 1999; Jurlow

(b), 1996; Ganong (b), 2000).

En analoga con el receptor B2 de las bradicininas, el receptor 5-HT3 es el que

juega un rol principal en la excitabilidad neuronal, ya que l tambin activa a la

fosfolipasa C, desencadenando los mecanismos intracelulares que provocan

finalmente el aumento de calcio y la subsecuente excitabilidad neuronal (Millan,

1999; Jurlow (b), 1996; Ganong (b), 2000).

32
3. Histamina: Al igual que la serotonina, es un mediador qumico liberado desde

los mastocitos. Su formacin se realiza mediante la descarboxilacin del

aminocido histidina (Millan, 1999; Jurlow (b), 1996).

Existen 3 tipos de receptores para las histaminas: H1, H2 y H3; de todos estos, el

receptor H1 es el que produce una directa accin excitatoria sobre las fibras

aferentes primarias, a travs de la activacin de la fosfolipasa C. De este modo,

histamina, serotonina y bradicinina, producen un aumento en las concentraciones

de calcio intracelular y con esto, un aumento en la excitabilidad neuronal (Millan,

1999; Jurlow (b), 1996; Ganong (b), 2000).

4. Adenosin trifosfato ( ATP): Si bien el ATP es uno de los principales

componentes energticos a nivel celular, ltimamente est siendo considerado

como un importante neurotransmisor, ya que presenta diversos efectos al unirse

con sus receptores especficos. Existen 4 receptores para el ATP, estos son: P2Y,

P2U (que activan a la fosfolipasa C), P2X y P2Z (que estn acoplados a canales

inicos). (Millan, 1999; Ganong (b), 2000)

El receptor P2X se subdivide en 3 tipos: P2X1, P2X2 y P2X3, slo los receptores P2X3

son expresados exclusivamente en las fibras aferentes primarias de fino calibre y

es aqu donde producen una rpida accin excitatoria (Millan, 1999).

5. Protones H+: Bajo ciertas condiciones de dao tisular, los terminales de las

fibras aferentes primarias nociceptivas se exponen a ambientes tan cidos que

producen su excitacin; esto se debe a que este ambiente cido es considerado

como un agente alggeno para las fibras aferentes primarias. Los protones

producen la despolarizacin de este tipo de fibras mediante la apertura de canales

inicos permeables a sodio, potasio y calcio (Millan, 1999).

33
6. Factor de crecimiento neuronal ( NGF): Este factor de crecimiento es una

neurotrofina originada por fibroblastos, clulas de Schwann y clulas

mastocitarias. El NGF es necesario para la conservacin, desarrollo y crecimiento

neuronal (Millan,1999; Ganong (c), 2000).

El factor de crecimiento neuronal puede rpida e indirectamente sensibilizar fibras

aferentes primarias nociceptivas, ya que estimula a clulas como los mastocitos

para liberar serotonina y con eso producir aumento de la excitabilidad neuronal

(Millan, 1999; Ganong (c), 2000).

7. Prostaglandinas ( PG): Las prostaglandinas son mediadores de neoformacin

lipdica derivados del cido araquidnico y de su reaccin con la enzima

ciclooxigenasa (COX) (Millan, 1999).

Existen 2 tipos de ciclooxigenasas, la COX1 y COX2; la COX1 genera las

prostaglandinas necesarias para las funciones celulares; la COX2 en cambio,

produce una enorme y patolgica cantidad de PG, que en el tejido daado

interactan con las fibras aferentes primarias nociceptivas (Millan, 1999).

Se cree que el mecanismo de accin de las PG es a travs de su unin con

receptores excitatorios, ubicados en neuronas del asta dorsal, lo que provoca un

aumento en la liberacin de glutamato y sustancia P desde las fibras aferentes

primarias (Millan, 1999).

Existen varias isoformas de prostaglandinas, siendo las PGE2 y PGD2 las ms

relevantes en el proceso nociceptivo. La PGE2 aumenta la nocicepcin a travs

de mecanismos mediados por glutamato; la PGD2 aumenta la nocicepcin a travs

de mecanismos mediados por sustancia P (Millan, 1999).

34
Todo esto corrobora el importante rol de las PG en facilitar la liberacin de

aminocidos excitatorios y sustancia P desde las fibras aferentes perifricas

(Millan, 1999).

8) Oxido ntrico ( NO): El oxido ntrico es liberado desde el endotelio vascular

como un factor relajante derivado del endotelio (EDRF). El NO es sintetizado por

una enzima denominada oxido ntrico sintetasa (NOS), esta enzima cataliza las

reacciones del oxgeno molecular con el aminocido L-Arginina, para producir

oxido ntrico. El NO es un radical libre sin carga inica, esta caracterstica permite

que difunda libremente a travs de la membrana celular (Millan, 1999; Ganong (b),

2000).

Entre las diversas funciones del oxido ntrico las ms destacadas son: regulacin

de la contractilidad cardiaca, eliminacin de agentes patgenos y transmisin de

seales inter e intraneuronales (Millan, 1999; Ganong (b), 2000; Snijdelaar y col,

2000).

Ciertos agentes qumicos tales como bradicinina, histamina y serotonina,

interactan con los receptores en la membrana celular gatillando una liberacin de

segundos mensajeros con un consiguiente aumento del calcio intracelular,

provocando a travs de este aumento de calcio, la activacin de la Oxido Ntrico

Sintetasa (NOS) y con esto la formacin de oxido ntrico (Millan, 1999).

En general, bajo condiciones de inflamacin y dao de las fibras aferentes

primarias la NOS est sobre regulada en el asta dorsal y ganglios de la raz dorsal

(Millan, 1999).

35
El oxido ntrico, una vez sintetizado a nivel intracelular, activa la enzima Guanilato

Ciclasa (GC) que cataliza la produccin de Guanosin Monofosfato cclico (GMPc)

a partir de Guanosin Trifosfato (GTP). El GMPc posee una actividad de segundo

mensajero, activando diferentes procesos biolgicos, principalmente a travs de

las proteincinasas (Millan,1999; Snijdelaar y col, 2000).

Es por esto, que a travs del GMPc, el Oxido Ntrico puede producir

sensibilizacin en las neuronas del asta dorsal y aumentar la liberacin de

glutamato y sustancia P (por difundir retrgradamente hacia la perifria),

sensibilizando los terminales de fibras aferentes primarias a este nivel

(Millan,1999; Snijdelaar y col, 2000).

9) Citoquinas: Las citoquinas son mediadores qumicos de neoformacin proteica

liberados desde los mastocitos, clulas gliales y microgliales. Existen varios tipos

de citoquinas tales como: Interleuquina 1 (IL1), Interleuquina 3 (IL3), Interleuquina 5

(IL5), Interleuquina 6 (IL6), Factor de Necrosis Tumoral (TNF), entre otras (Jurlow

(b),1996; Millan, 1999).

Las citoquinas que cumplen un mayor rol en la nocicepcin son las IL1 y TNF; la

IL1 produce liberacin de sustancia P en la mdula espinal e induce la expresin

de la COX2, adems la IL1 en conjunto con el TNF aumentan la sntesis y

liberacin de mediadores inflamatorios como prostaglandinas, Oxido Ntrico y

Factor de Crecimiento Nervioso desde fibroblastos y clulas de Schwann (Millan,

1999).

En resumen, los mecanismos modulatorios representan la inmediata accin

sensibilizadora y excitatoria de los agentes algognicos sobre las neuronas

nociceptivas (Millan, 1999).

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 Sensibilizacin, Hiperalgesia y Alodinia

En trminos generales, sensibilizacin es: Un aumento en la respuesta de las

fibras nociceptivas a sustancias pronociceptivas y estimulacin nociva5, es decir,

un aumento en la probabilidad de que las fibras nociceptivas respondan frente a

un estmulo (Millan, 1999).

La sensibilizacin necesariamente implica la activacin de nociceptores silentes

que generalmente no responden frente a estmulos nocivos; de esta manera, se

produce un aumento en las unidades neuronales sensibilizadas (Millan, 1999).

Por otra parte, la excitacin de las fibras aferentes perifricas se produce por una

rpida y directa activacin de sus canales inicos, lo que se traduce en la

generacin de un potencial de accin. Es importante destacar que la

sensibilizacin y excitacin son procesos coordinados que ocurren de forma

simultnea en nuestro organismo (Millan, 1999).

Si bien sabemos que en presencia de un dao en condiciones de anormalidad

los nociceptores pueden ser sensibilizados y excitados, es importante comprender

que estos mecanismos son los responsables de 2 importantes fenmenos

sensoriales: Alodinia e hiperalgesia (Dubner y Gold, 1999).

La hiperalgesia se define como: Un estado alterado de la sensibilidad cutnea

caracterizado por la disminucin del umbral del dolor, un aumento del dolor para

estmulos supraumbrales y a menudo dolor espontneo6 de manera ms

5
Millan, M. J. (1999). The induction of pain: An integrative review. Progress in Neurobiology 57, pg 50.
6
Raja, S. N., J. N. Campbell, et al. (1984). Evidence for different mechanisms of primary and secondary
hyperalgesia following heat injury to the glabrous skin. Brain 107, pg. 1179.

37
simple, Una respuesta aumentada a un estmulo que es normalmente doloroso7

(Raja y col, 1984; Cervero y Laird, 1996; Mersey y Bogduk, 1994).

Existen dos tipos de hiperalgesia: Primaria y secundaria. La primaria ocurre

dentro del rea daada presentando hiperalgesia frente a estmulos mecnicos y

trmicos; la secundaria en cambio, se manifiesta alrededor del rea daada

presentando hiperalgesia slo para estmulos mecnicos (Raja y col, 1984; Millan,

1999).

A lo largo de los aos, ha sido difcil determinar cuales son las fibras responsables

de la produccin y mantencin de la hiperalgesia. Lindblom y Verillo en 1979, y

ms tarde Fruhstorfer en 1984, propusieron que la hiperalgesia estaba mediada

por las fibras de conduccin rpida, ya que observaron que el tiempo de reaccin

de las personas con hiperalgesia era extremadamente corto frente a un estmulo

doloroso, no obstante, ms tarde se observ que el bloqueo de las fibras A no

eliminaba la hiperalgesia, determinando que estas fibras no contribuyen a la

mantencin de sta; con lo antes mencionado se concluy que las fibras C seran

los aferentes claves para la mantencin de la hiperalgesia en pacientes con

sensibilizacin crnica de fibras C (Cline y col, 1989).

Cline, Ochoa y Torebjrk en 1989, realizaron un estudio microneurogrfico donde

los pacientes con hiperalgesia reciban estimulacin mecnica a travs de golpes

suaves sobre la piel, presentando dos tipos de respuestas, la primera era mediada

por las fibras de conduccin rpida, mientras que la segunda (200 ms ms tarde),

era mediada por las fibras de conduccin lenta C, concluyendo que estas ltimas,

7
Merskey, H. and N. Bogduk (1994). Classification of Chronic Pain: Descriptios of Chronic Pain Syndromes
and Definitions of Pain Terms,. Seattle, IASP Press, pg 211.

38
presentan una anormal disminucin de su umbral de excitabilidad en estados de

hiperalgesia; esta sensibilizacin patolgica de los nociceptores C sobrecarga de

informacin al sistema nervioso central, el que a su vez la interpreta como dolor

exagerado (Cline y col, 1989).

La alodinia es otro un importante fenmeno sensorial, que se define como:

Dolor provocado por un estmulo que normalmente no provoca dolor8. Existe un

tipo particular de alodinia, denominada alodinia mecnica, que se caracteriza por

ser gatillada mediante estmulos mecnicos inocuos (Millan,1999; Cervero y Laird,

1996).

En 1996 Fernando Cervero y Jennifer Laird propusieron un nuevo modelo que

intenta explicar los mecanismos involucrados en la formacin de la alodinia

mecnica. Este modelo puede ser de mucha utilidad para comprender las

consecuencias sensoriales de un proceso inflamatorio agudo a nivel neuronal

(Cervero y Laird, 1996).

El fundamento principal de este modelo se basa en una interaccin presinptica a

nivel central, entre fibras mecanorreceptoras de bajo umbral y fibras nociceptivas.

Este mecanismo forma parte de la Teora de Gate Control propuesta por Melzack

y Wall en 1965 (Melzack y Wall, 1965; Cervero y Laird, 1996).

El modelo de Cervero y Laird propone que en condiciones de dao tisular las

fibras nociceptivas son activadas y sensibilizadas dentro del rea daada

(hiperalgesia primaria). Estas fibras presentan una actividad continua, que gatilla

8
Cervero, F. and J. Laird ( 1996). Mechanisms of touch-evoked pain (allodynia): A new model. Pain, pg.
14.

39
una constante barrera aferente de informacin nociceptiva hacia el sistema

nervioso central, resultando en un dolor mantenido en el sitio de dao inicial

(Cervero y Laird,1996; Millan,1999).

Esta barrera de informacin nociceptiva aferente, aumenta la excitabilidad de la

interneurona presinptica ubicada entre las fibras A y C, de este modo la

actividad de las fibras mecanoreceptoras ubicadas alrededor de la regin daada

(hiperalgesia secundaria), generan un aumento en la activacin de las fibras

aferentes nociceptivas (Cervero y Laird,1996; Millan,1999).

La activacin de estas fibras nociceptivas puede, antidrmicamente, producir una

vasodilatacin localizada reflejo axonal en la periferia, provocando sensaciones

de ardor y molestia en el rea alrededor del dao (hiperalgesia secundaria); y

ortodrmicamente, puede activar a neuronas de segundo orden (WDR y NS),

provocando las sensaciones dolorosas (Cervero y Laird,1996; Millan,1999).

Este mecanismo tiene como consecuencia, la produccin de alodinia mecnica

por la activacin de mecanorreceptores de bajo umbral, ubicados en reas

alrededor del sitio daado en reas de hiperalgesia secundaria. Con estos

registros podemos determinar que la regin con hiperalgesia secundaria es la que

genera los mecanismos de alodinia, siendo la alodinia una caracterstica particular

de este tipo de hiperalgesia (Cervero y Laird , 1996; Millan, 1999).

En general la hiperalgesia primaria est mediada por una sensibilizacin a nivel

perifrico de las fibras aferentes nociceptivas, por lo tanto, cuando hablamos de

sensibilizacin perifrica nos estamos refiriendo a la hiperalgesia primaria (Millan,

1999; Urban y Gebhart, 1999).

40
Por otra parte, Urban y Gebhart (1999) sugieren que la hiperalgesia secundaria

(asociada con el fenmeno de alodinia) est mediada por un mecanismo de

sensibilizacin central, provocado por la sensibilizacin de neuronas de segundo

orden; por lo tanto, cuando hablamos de sensibilizacin central podemos suponer

la presencia de hiperalgesia secundaria (Millan,1999, Urban y Geghart, 1999).

Adems del proceso de sensibilizacin, existe otro mecanismo capaz de aumentar

la respuesta de las neuronas nociceptivas, denominado Wind-up. El Wind-up es:

Un aumento progresivo de las descargas de las neuronas nociceptivas del asta

dorsal frente a la actividad de alta frecuencia de las fibras aferentes perifricas

nociceptivas9 (Bustamante (a), 1997; Millan, 1999).

En trminos generales, una descarga sostenida de las fibras aferentes primarias

nociceptivas produce una liberacin continua de sustancia P, esto provoca una

liberacin mantenida de glutamato. Los receptores para el glutamato (NMDA),

ubicados sobre las fibras aferentes primarias nociceptivas, no logran recaptar esta

gran cantidad de glutamato liberado, lo que provoca un estado de neurotoxicidad

que conlleva al fenmeno de Wind-up. La presencia de este fenmeno se asocia

con el comienzo de la sensibilizacin central (Millan, 1999).

Urban y colaboradores en 1994, postularon una hiptesis que revela la

importancia del receptor NMDA en la generacin del Wind-up. Estos

investigadores observaron que un estmulo inocuo al actuar sobre los terminales

de las fibras A produce la liberacin de glutamato. Esta liberacin induce

9
Bustamante, D. (1997). Sustancia P y otros neuropptidos (cap 4). Dolor aspectos bsicos y clnicos. C.
Paeile and N. Bilbeny. Santiago, Editorial Mediterrneo, pg. 109.

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potenciales excitatorios postsinpticos sobre los receptores No-NMDA (tales como

AMPA), ya que los receptores NMDA se encuentran bloqueados por el Magnesio,

es por esto, que en este caso el fenmeno de Wind-up no se presenta

(Baranauskas y Nistri, 1998).

En cambio, una estimulacin nociva es capaz de activar las fibras aferentes

nociceptivas C; estas fibras liberan neuroquininas tales como sustancia P desde

sus terminales, las que a su vez aumentan la respuesta del receptor NMDA

mediante un desbloqueo de su canal de magnesio a travs de sistemas de

segundos mensajeros, generando de esta forma el potencial Wind-up. En

resumen, es necesario que los sistemas de receptores para glutamato y sustancia

P, acten de forma coordinada para la formacin de Wind-up (Baranauskas y

Nistri, 1998).

Durante los procesos de sensibilizacin neuronal, se produce una falla en el asta

dorsal del proceso inhibitorio mediado por el cido gammaamino-butrico (GABA),

esto provoca que las neuronas de proyeccin (WDR y NS) se liberen de su control

inhibitorio produciendo hiperalgesia, alodinia y contribuyendo a la formacin de

Wind-up (Baranauska y Nitri, 1998; Millan, 1999).

El proceso de sensibilizacin puede ser tambin inducido de forma experimental,

ya que ciertos agentes qumicos, tales como la capsaicina, pueden actuar sobre

las fibras nociceptivas provocando diferentes formas de hiperalgesia (Margel y

col,1998; Simone y col, 1989).

42