INTRODUCTION

Depuis les premiers travaux pidmiologiques publis en 1950 par Doll et Hill
voquant la nocivit du tabac, la liste des pathologies associes au tabagisme na cess de
stendre. Lamlioration de la comprhension des mcanismes physiopathologiques
lorigine des effets nocifs du tabac et la disponibilit de donnes de suivi dans le cadre de
larges tudes de cohorte, ont permis de mieux apprhender le fardeau du tabagisme en termes
de morbidit comme de mortalit, justifiant les efforts de lutte contre le tabagisme mis en
uvre dans la plupart des pays dvelopps.

Globalement un fumeur sur deux dcdera dune pathologie lie son tabagisme. En
2000, le tabagisme a t lorigine de 4 200 000 dcs dans le monde, dont la moiti est
survenue dans les pays en voie de dveloppement. On considre que prs de 100 millions de
personnes sont dcdes en raison de leur consommation de tabac sur lensemble du 20 me
sicle. Les projections de lOrganisation Mondiale de la Sant (OMS) voquent dix fois plus
de dcs au cours du 21me sicle. Ainsi, dix millions de dcs lis au tabagisme sont attendus
pour les annes 2025-2030.

La consommation de tabac est galement associe la survenue dun grand nombre de

pathologies. Si le cancer broncho-pulmonaire est lune des premires maladies pour lesquelles
un lien causal avec la consommation de tabac a t dmontr, maintenant est confirm
limplication du tabac dans le dveloppement dun nombre important de cancers : cancers des
voies arodigestives suprieures (cavit buccale et pharynx, larynx et oesophage en
association avec lalcool), cancer de la vessie, du rein, du col de lutrus, du pancras, de
lestomac, du foie, leucmie mylode aigu et cancer du sein.

Le tabagisme est galement impliqu dans la survenue dun grand nombre de

pathologies cardiovasculaires : coronaropathies, artriopathie oblitrante des membres
infrieurs et accidents vasculaires crbraux principalement, mais aussi mort subite,
insuffisance cardiaque et anvrysme de laorte abdominale.

En termes de morbidit, les broncho-pneumopathies chroniques obstructives (BPCO)

constituent la complication respiratoire la plus frquente du tabagisme. Il a galement t
dmontr que le tabagisme avait un impact ngatif sur le contrle et la svrit de lasthme.
Enfin, chez les personnes indemnes de pathologies respiratoires chroniques, plusieurs tudes

1
ont mis en vidence un lien entre la consommation de tabac et la survenue dinfections
respiratoires basses.

En dehors des trois grandes catgories de complications que sont les pathologies
tumorales, les maladies cardio-vasculaires et les broncho-pneumopathies chroniques, le
tabagisme est galement impliqu dans la survenue de pathologies touchant un grand nombre
dorganes. Il a ainsi des consquences dltres sur de nombreux aspects de la reproduction:
diminution de la fertilit, complications au cours de la grossesse (grossesse extra-utrine,
fausses-couches spontanes, placenta praevia, hmatome rtro-placentaire, accouchement
prmatur, retard de croissance intra-utrin et petit poids de naissance), effets sur le
dveloppement embryonnaire et sur le nourrisson (malformations congnitales type de
fentes faciales principalement, mort subite du nourrisson, troubles du comportement chez
lenfant). La consommation de tabac est galement un facteur de risque dostoporose et de
fracture de la hanche chez les femmes mnopauses, de parodontite, de dysfonction rectile,
de cataracte et de dgnrescence maculaire lie lge, dulcre gastroduodnal, notamment
en cas dinfection Helicobacter pylori. Enfin, il est tabli que le tabagisme pri-opratoire
chez ladulte augmente le risque de complications gnrales (triplement du risque infectieux
et coronaire, doublement du risque de transfert en ranimation et de complications
respiratoires immdiates) et chirurgicales (multiplication par 2 4 du risque de complications
de cicatrice, dventration aprs laparotomie, de mdiastinite, de lchage de suture digestive,
de thrombose de prothses vasculaires, de retard de consolidation osseuse).

Lexposition environnementale la fume de tabac a t incrimine dans la survenue de

certaines pathologies chez les non-fumeurs.

Si le tabagisme est associ un nombre important de pathologies, larrt du tabac entrane de

faon constante une diminution des risques de survenue ou daggravation de ces pathologies.
Les politiques de lutte contre le tabagisme se sont donc fixes comme objectif de rduire la
prvalence de la consommation de tabac, en limitant linitiation tabagique et en favorisant
larrt du tabac chez les fumeurs.

A cause de ces arguments nous avons considr opportun d'entreprendre une tude sur ce
sujet.

2
CHAPITRE I :

ELEMENTS DE TABACOLOGIE

1.1 EPIDEMIOLOGIE DU TABAC [1]

Deux sources dinformation permettent dvaluer la consommation du tabac : les sondages

raliss auprs dchantillons reprsentatifs de la population et les rsultats des ventes de
tabac fournies par les industriels.

Les sondages ont t raliss ds 1950 par la Seita et depuis 1974 par le Comit franais
dducation pour la sant (CFES), devenu rcemment Institut national de prvention et
dducation pour la sant (INPES) et la Caisse nationale de lAssurance maladie des
travailleurs salaris (CNAMTS). Ainsi, 16 enqutes ont t ralises depuis 1974, dont la
dernire en 2000 portait sur 13 600 personnes

Les chiffres de ventes de tabac sont accessibles partir des donnes de la Seita, qui publie
chaque anne ltat du march du tabac en France.

partir de 1976, date dapplication de la loi Veil, les ventes se sont stabilises et depuis 1992
ont nettement recules (-13 %) du fait de lapplication de la loi Evin. Depuis 1997, cette
diminution se poursuit plus lentement, les ventes tant estimes actuellement 5,6 g par
adulte et par jour. Toutefois, lanalyse des ventes nest pas le reflet exact de la consommation
de tabac, car elle ne tient pas compte des produits achets non consomms et surtout du
dveloppement du march parallle (contrebande), consquence de laugmentation des prix.

Les cigarettes reprsentent 90 % des ventes de tabac. Les cigarettes blondes avec filtres sont
les produits majoritaires, mais les ventes du tabac rouler ont plus que doubl depuis 1991,
paralllement aux augmentations du cot du tabac. Les ventes de cigarillos ont augment de
plus de 25 % depuis 1993 grce aux efforts dincitation des industriels.

1.1.1 Consommation du tabac :

Suite la pression sociale lencontre du tabagisme, certains fumeurs sous-estiment leur

consommation ou se dclarent non-fumeurs. Do les rsultats des enqutes doivent tenir
compte de ceci lors des sondages. Malgr cela, lvolution de la consommation semble suivre
assez fidlement celle des ventes.

3
Aprs une phase de croissance rgulire entre 1950 et 1974, la consommation de tabac sest
stabilise partir de 1974, la prvalence du tabagisme, y compris du tabagisme occasionnel,
oscillant autour de 40 %. A partir de 1992, une dcroissance lente denviron 1 % par an sest
amorce lors de lentre en vigueur de la loi Evin. Toutefois, chez les fumeurs rguliers, la
consommation moyenne reste leve, atteignant 13,7 cigarettes par jour alors quelle ntait
que de 11,7 cigarettes par jour en 1977.

1.1.2 tude analytique de la consommation actuelle :

Selon le Baromtre sant 2000 , 34 % des personnes de 12 75 ans dclarent fumer, ne

serait-ce quoccasionnellement. Les hommes sont plus nombreux que les femmes (37,4 %
versus 31,1 %). Le taux de fumeurs rguliers, dfinis par une consommation dau moins une
cigarette par jour, est de 31,9 % chez les hommes et de 26,1 % chez les femmes.

1.1.3 Analyse des consommations moyennes :

Le nombre moyen de cigarettes quotidiennes augmente avec lge. Entre 12 et 17 ans, les
garons consomment 8,5 cigarettes par jour et les filles 5,8 cigarettes par jour. La
consommation est maximale dans la tranche dge de 45 54 ans, avec 18,8 cigarettes par
jour pour les hommes et de 15,5 pour les femmes.

Le niveau de consommation est galement li lanciennet du tabagisme. Il est de 10,6

cigarettes par jour chez les personnes qui fument depuis moins de 10 ans et de 14,8 cigarettes
par jour chez les fumeurs plus anciens. [1]

1.1.4 Particularit du tabagisme fminin :

Lpidmie du tabagisme fminin a dbut vers 1960 avec un retard dune dizaine dannes
par rapport lpidmie masculine. La prvalence du tabagisme chez la femme a progress
rgulirement durant les 25 dernires annes, passant de 28% en 1974 35% en 1991. Depuis
la loi Evin, la prvalence du tabagisme a recul pour atteindre actuellement 26 %. Toutefois,
cette diminution ne touche pas la tranche dge des femmes en ge de procrer (de 18 35
ans) puisque, dans cette classe dge, le pourcentage de fumeuses atteint 50 %, dont 35 % de
fumeuses rgulires.

La prcocit de linitiation au tabagisme et laugmentation rapide de sa prvalence dans la

population fminine ont eu pour consquence laugmentation rapide du nombre de femmes
enceintes fumeuses. Au troisime trimestre de la grossesse, 25 % des femmes fument (contre

4
10 % en 1972 et 17 % en 1981). Quarante pour-cent des femmes cessent de fumer pendant
leur grossesse, mais 70 % reprennent dans les 3 mois qui suivent laccouchement.

1.1.5 Modification des comportements :

Parmi les fumeurs rguliers, 76,1 % ont dj arrt de fumer durant au moins 1 semaine. En
moyenne, ils lont fait 3,2 fois. Parmi les anciens fumeurs ou les fumeurs actuels ayant dj
essay darrter pendant au moins 1 semaine, les principales motivations sont la prise de
conscience des consquences du tabagisme sur la sant (20 %), la peur de la maladie (15 %),
une grossesse ou la naissance dun enfant (15 %), la lassitude (13 %), la bonne condition
physique (12 %) et le prix des cigarettes (11 %). La sant et le prix des cigarettes sont moins
souvent cits par les fumeurs plus gs.

Prs de 60 % des fumeurs expriment le dsir darrter de fumer dans lavenir, en particulier
dans la tranche dge de 26 54 ans. Vingt pour-cent projettent de le faire dans le mois
venir, 23 % dans les 6 prochains mois, 6 % dans les 12 prochains mois et 50 % une date
indtermine. Plus la consommation quotidienne est forte et plus le projet darrter est
repouss une date indtermine. Moins dun tiers des patients songent faire appel un
mdecin.

1.2 LA NICOTINE ET LA COMPOSITION DE LA FUMEE :

1.2.1 Mesure de la nicotine 2,3

Elle est mesure par chromatographie en phase gazeuse aprs recueil sur un filtre en Teflon
trait au bisulfate de sodium. La sensibilit est de 0,5 ppm. Cest un bon marqueur du
tabagisme passif en raison de sa spcificit. Une petite variation est observe selon les
marques de cigarettes. Exprimentalement il existe une bonne corrlation entre le nombre de
cigarettes fumes, les concentrations de nicotine ariennes et les concentrations de particules
en suspension (r = 0,84, p < 10-5). Ces donnes ont t confirmes domicile et en milieu
professionnel. Des chantillonneurs individuels passifs devraient permettre des prlvements
plus faciles. Les concentrations ariennes de nicotine pourraient tre sous-values en raison
de son absorption sur certaines surfaces intrieures. A linverse, pendant de longues heures,
une dsorption de la nicotine peut tre observe et donc maintenir un taux de nicotine dans
lair lev, en labsence de fumeur actif. En-dehors de toute exposition tabagique, les
concentrations sont infrieures 0,3 g/m3. En prsence de fumeurs dans lhabitat
domestique, les taux peuvent varier de 1 10 g/m3 selon le nombre de fumeurs et le nombre

5
de cigarettes fumes. En comparaison, dans un bar des taux de 60 75 g/m3 ont pu tre
mesurs.

1.2.2 Composition de la fume :

Tableau n 1 : Composition de la fume de tabac dans le courant principal et le courant

secondaire. [1]

Type de Toxicit Quantit Ratio

Phase gazeuse

monoxyde de carbone Toxique 26,8-61mg 2,5-14,9

Benzne Cancrogne 400-500 g 8 10

Formaldhyde Cancrogne 1 500 50

3-Vinylpyridine Suspect 300-450 24-34

Cancrogne

Cyanide d'hydrogne Toxique 14-110 0,06-0,4

Hydrazine Suspect 90 ng 3
Cancrogne

Oxyde d'azote (Nox) Toxique 500- 2000 3,7-12,8

N-nitrosodimthylamine Suspect 200-1040 ng 20-130

Cancrogne

N-nitrosopyrrolidine Suspect 30-390 ng 6-120

Cancrogne

Phase particulaire

Goudrons Cancrogne 14-30 mg 1,1-15,7

Nicotine Toxique 2,1 -46mg 1,3-21

Phnol Promoteur 70-250 1,3-3,0

Catchol Suspect 58-290 0,67-12,8

Cancrogne

6
 O-toluidine Cancrogne 3 18,7

2-naphtylamine Cancrogne 70 ng 39

4-aminobiphnyl Cancrogne 140 ng 3,1

Benz(a)anthracne Cancrogne 40-200 ng 02-avr

Benzo(a)pyrne Cancrogne 40-70ng 2,5-20

Quinoline Cancrogne 15-20 08-nov

N-nitrosonomicotine Suspect 0,15 -1,7 0,5-5,0

Cancrogne

nor nitrosocotinine Suspect 0,2-1,4 1,0-22

Cancrogne

N-nitrosodithanolamine Cancrogne 43 ng 1,2

Cadmium Cancrogne 0,72 7,2

La mesure de la concentration de produits dans la fume latrale est ralise avec des
techniques de prlvements diffrentes de celles utilises pour la mesure des produits dans le
courant principal.

Parmi les 4000 composants on peut retenir principalement :

les goudrons (3-4 benzopyrnes) cancrignes et irritants.

la nicotine alcalode facteur de la dpendance chimique et responsable deffets vasculaires et

neurologiques.

le monoxyde de carbone qui se fixe 200 fois mieux que loxygne sur lhmoglobine avec
une demi-vie de 6h.

les irritants comme les aldhydes, lacroline ou les phnols.

Le mode daction est triple avec :

effet direct sur les muqueuses et dpt de particules.

brlures chroniques par une combustion 850

passage de toxiques travers la membrane alvolo-capillaire.

7
Altration de lescalator mucocilliaire, dtrioration des macrophages alvolaires, effet
mtaplasique. Favorise les spasmes vasculaires, lathrosclrose, les thromboses.

1.3 DEPENDANCE NICOTINIQUE ET SYNDROME DE SEVRAGE :

1.3.1 Critres de dpendance la nicotine selon le DSM IV 4

- Tolrance : manifeste par le besoin daccrotre les doses consommes pour obtenir une
intoxication, un effet dsir ou une diminution des effets dose consomme constante.

- Symptmes de sevrage la suite dune priode dabstinence

- Fumer plus, ou plus longtemps que prvu

- Un dsir persistant de fumer et des efforts infructueux de diminution, ou de contrle de la

consommation.

- Beaucoup de temps pass fumer ou se procurer du tabac

- Abandonner ou rduire ses activits sociales, professionnelles ou de loisir cause du tabac

- Continuer fumer malgr les consquences avres pour la sant

1.3.2 La dpendance physique et psychologique

La nicotine, principal alcalode du tabac, est responsable de la dpendance physique, voire

mme dune addiction (accoutumance psychologique et besoin de consommer). La nicotine
arrive au cerveau en 10 20 secondes. La demi-vie dlimination est relativement courte (2
3 heures). Le fumeur module lintensit des pics sanguins, appels bolus , selon son mode
de consommation et il fume de manire obtenir un taux de nicotinmie relativement
constant.

Certaines sensations sont ressenties comme bnfiques par le fumeur et le comportement est
renouvel pour obtenir ces effets : cest le renforcement positif. Ces effets sont variables dun
sujet lautre. Frquemment sont dcrites des sensations de plaisir, de satisfactions, de
dtente, de bien-tre, de stimulation intellectuelle. La cigarette possde galement des
proprits anorexignes. Cest aussi un soutien dans les situations de stress, une stimulation

8
gnrale lorsque le moral baisse ou encore un moyen daffirmation de soi en cas danxit
sociale.

De plus, le fumeur a renforc son comportement par des millions dinhalations, crant des
habitudes fortement relies depuis plusieurs annes son mode de vie. Certains sujets fument
pour attnuer la sensation dsagrable qui survient lors du sevrage: cest le renforcement
ngatif. La dpendance est donc physique, psychologique et comportementale. La dissociation
entre ces diffrentes dpendances est cependant assez artificielle [5,6,7]

1.3.3 Lautotitration et le tabagisme compensatoire

Le comportement tabagique est complexe et le fumeur peut contrler trs prcisment la dose
quil sadministre, bouffe aprs bouffe. En modulant sa manire de fumer, il assure une
autotitration avec maintien dun taux sanguin optimal de nicotine, taux qui varie dun
fumeur lautre, mais qui reste assez stable pour chacun. La voie respiratoire permet une
adaptation rapide et vite la venue de surdosages.

Les cigarettes lgres, pauvres en goudron et en nicotine, sont pourvues de filtres munis de
micropores permettant de diluer la fume inhale. Cependant, les fumeurs compensent cette
rduction en inhalant plus profondment ou en crasant le filtre, ce qui obstrue les trous
daration. Ces cigarettes modifient peu les quantits rellement inhales.

De mme, le fumeur qui rduit progressivement le nombre de cigarettes quotidiennes va

inhaler de faon plus intense pour les rentabiliser au maximum. Il y a un nombre de cigarettes
sous lequel il ne peut descendre. [8, 6, 7]

1.3.4 Le Syndrome de Sevrage

Le syndrome de sevrage se produit lors dun arrt brutal de la consommation de tabac aprs
un usage journalier et prolong, chez le fumeur dpendant la nicotine. Il se traduit par
diffrents signes :

Besoin imprieux de nicotine,

Irritabilit, frustration, agressivit, colre,

9
 Dysphorie ou humeur dpressive,

Anxit,

Difficults de concentration,

Agitation,

Impatience,

Insomnie,

Constipation,

Diminution de la frquence cardiaque,

Augmentation de lapptit et prise de poids.

Linconfort est maximal pendant la premire semaine dabstinence (surtout les premires 48
heures), puis nettement plus modeste partir de la troisime-quatrime semaine. Certains
signes peuvent toutefois persister au-del de 6 mois : en particulier lirritabilit et le besoin
imprieux de fumer [5,7]. La dpendance psychologique et comportementale sera recherche
ainsi que les comorbidits anxio-dpressives ventuelles.

1.3.5 Diagnostic

La dpendance pharmacologique est tudie par le test de dpendance la nicotine de

Fagerstrm.

Ltude des stades de prparation au changement de comportement selon le cycle de

Prochaska (envisage darrter, dcide dessayer, essaie darrter, arrte, maintien ou reprend)
renseigne sur le degr de maturation de la motivation du fumeur. Lanalyse de la dpendance
et lexploration des symptmes de sevrage guideront la conduite tenir.

1.3.6 Lvaluation de la Dpendance Physique

Loutil classique pour valuer la dpendance physique est le test de Fagerstrm en 6 questions
[9]. Il sagit dun outil valid et internationalement reconnu.

Une version simplifie du test a t propose ensuite par Heatherton. Elle ne reprend que 2
questions : le temps coul entre lveil et la premire cigarette matinale et le nombre de

10
cigarettes par jour, en bonne corrlation avec le rsultat du test global. Fagerstrm a dmontr
ensuite que le meilleur critre isol de prdiction de la dpendance physique est le dlai avant
la premire cigarette matinale et que lvaluation de la dpendance pourrait tre faite grce
cette seule question du test. Ce test est appel TTFC (Time To First Cigarette). 53 % des
fumeurs allument leur premire cigarette moins de 30 minutes aprs le lever, ce qui est un
signe de dpendance leve. Les rares fumeurs qui se relvent la nuit pour fumer pourraient
ne pas tre correctement valus, leur besoin matinal tant rduit grce leur activit nocturne
[10,11].

1.3.7 La rpartition des fumeurs selon les stades

Le modle transthorique de Prochaska et de Di Clemente (states of change) est le plus utilis

pour expliquer les tapes du changement de comportement dans le processus darrt du tabac
(figure ci-dessous) [12].

Les fumeurs passent, entre la tentative et larrt, par plusieurs stades ou tapes. La dure de
ces tapes est variable mais peut parfois tre de plusieurs annes. Le fait darrter de fumer est
un processus de maturation. Le cheminement ne se fait pas sens unique, le fumeur peut
retourner une phase antrieure du cycle, tout moment. Le glissement vers la phase suivante
dans ce modle de changement de comportement est considr comme un succs en soi et est
un bon baromtre des chances ultrieures de succs du fumeur dans sa tentative darrt du
tabac. Ce concept dtapes traverser pour modifier son comportement trouve aussi son
application dans dautres domaines de la sant (la nourriture, lactivit physique, lalcool)
mais le cycle semble moins adapt aux autres toxicomanies [13].

11
 Figure n1 : Les tapes du changement de comportement adapt selon le modle de
Prochaska et Di Clemente [12].

1.3.8 Examens paracliniques

La mesure du taux de monoxyde de carbone dans lair alvolaire et le calcul du pourcentage

de carboxyhmoglobine correspondant permettent dvaluer en ppm le CO et dapprcier le
niveau du tabagisme.

Cotinine urinaire : dosage fiable dun mtabolite de la nicotine.

Nicotinmie : sans intrt en pratique courante.

Lassociation tabac et syndrome dpressif est forte : il est donc utile dtudier les antcdents
et les auto questionnaires (HAD, BECK) afin dapprcier les risques de dcompensation.

Le fumeur est en sous poids par augmentation des dpenses caloriques et de la lipolyse, ainsi
que par effet indirect hyperglycmiant.

1.3.9 Les marqueurs biologiques

Les dosages des thiocyanates salivaires ou de la cotinine urinaire pourraient prciser la dose
de substituts nicotiniques ncessaire, dans certains cas difficiles. Ils ne sont pas recommands
actuellement en mdecine gnrale car ils sont coteux, peu accessibles et dinterprtation
difficile [14,15].

La CarboxyHmoglobine (HBCO) na pas davantage particulier par rapport au CO mesur

dans lair expir. Sondosage ncessite de plus la ralisation dune prise de sang.

Les thiocyanates salivaires peuvent galement tre doss. Ils ont demi-vie longue et sont
donc moins dpendants du comportement du fumeur au cours des dernires heures.

La cotinine urinaire est le marqueur de choix. Cest un mtabolite de la nicotine, ayant une
demi-vie plus longue que la nicotine. Sa concentration est leve dans les urines. Cest un
marqueur spcifique du tabac. Cest le seul marqueur qui peut tre utilis pour quantifier
lexposition au tabagisme passif, dans les tudes [16]. Il pourrait tre intressant en pratique
clinique pour calculer avec une meilleure prcision la dose de substituts nicotiniques
ncessaires dans les situations comportant plus de risques: cardiaques, femmes enceintes,

12
checs rpts malgr un bon suivi. Cependant, le dosage est coteux, charge du patient et
techniquement complexe: il nest ralis que dans quelques laboratoires.

1.4 COMPLICATIONS DE LA CONSOMMATION DU TABAC : [1,17]

1.4.1 Mortalit lie au tabac

Selon lOrganisation mondiale de la sant, le tabac est responsable de prs de 3 millions de

dcs par an dans le monde La moiti de ces dcs concernent les pays industrialiss.

En France, le nombre de dcs attribuables au tabac est estim 60000/an (10 % de la

mortalit globale). La moiti de ces dcs est due aux cancers, lautre moiti est due aux
maladies cardiovasculaires et respiratoires.

Les projections 2010-2020 font tat de 10 millions de dcs annuels, dont 30 % dans les pays
industrialiss et 70 % dans les pays en voies dveloppement.

1.4.2 Cancers :

Cancer bronchique :

Le tabac est responsable de la quasi-totalit des cancers bronchiques. On value 1,2 million
le nombre de cancers bronchiques par an dans le monde, ce qui en fait la premire cause de
mortalit par cancer.

Le risque de cancer est proportionnel la consommation cumule : il est trois fois plus lev
chez un fumeur dau moins 25 cigarettes par jour que chez les fumeurs de moins de 14
cigarettes par jour. La dure dexposition est un paramtre influenant considrablement le
risque : consommation gale, le risque est multipli par 20 lorsque la dure du tabagisme
double. Enfin, le risque est dautant plus lev que lge de dbut du tabagisme est prcoce.

La mortalit par cancer du poumon commence diminuer chez lhomme, mais est en
augmentation chez la femme.

Cancer des voies arodigestives suprieures :

Les cancers des VADS regroupent les cancers de la cavit buccale et du pharynx, du larynx et
de lsophage. En France, le nombre de cancers des VADS est estim 15 000 par an.

13
Le tabac et lalcool sont les deux principaux facteurs de risque qui agissent de faon
synergique. Le risque est proportionnel la consommation : le risque de cancer de lsophage
est 150 fois plus lev chez les fumeurs de plus de 30 cigarettes par jour buvant plus de 120 g
dalcool par jour que chez les fumeurs de moins de dix cigarettes par jour buvant moins de 40
g dalcool par jour.

1.4.3 Maladies respiratoires

La broncho-pneumopathie chronique constitue la principale complication respiratoire du

tabagisme. En France, on estime 2 500 000 le nombre de sujets atteints de broncho-
pneumopathie chronique (toux et expectoration chronique ). Dans 90 % des cas, le tabagisme
est la cause de la bronchite chronique.

Les broncho-pneumopathies chroniques sont la troisime cause darrt de travail dans les pays
industrialiss et sont lorigine de 15 % des hospitalisations. En ralit, la mortalit augmente
en fonction de lge et elle est six fois plus leve dans la tranche dge de 70 74 ans que
dans la tranche de 55 59 ans. Selon les projections tenant compte du tabagisme actuel et de
la latence de survenue de la broncho-pneumopathie chronique obstructive, la mortalit par
broncho-pneumopathie chronique obstructive devrait augmenter lors des 20 prochaines
annes et se placer au troisime rang des causes de mortalit dans le monde. [1]

1.4.4 Maladies cardiovasculaires

Le tabac est un facteur de risque dathrosclrose lorigine daccidents docclusion

vasculaire. On estime le nombre de dcs par maladie cardiovasculaire 170 000 par an, dont
30 % sont attribuables au tabagisme chez les hommes dans la tranche dge de 35 69 ans.

Lartriopathie des membres infrieurs touche 800 000 patients en France. Elle sobserve
presque exclusivement chez les fumeurs. Les tudes de risque montrent que la relation entre le
tabac et lartriopathie des membres infrieurs est beaucoup plus nette que pour les
localisations coronariennes et crbrales de lathrosclrose. Ainsi, le risque dartriopathie
chez un fumeur de plus de 15 cigarettes par jour est neuf fois suprieur celui du non-fumeur.

La consommation de tabac multiplie par trois cinq le risque dinfarctus du myocarde et de

mort subite. Il existe une relation entre le niveau de risque et la quantit de tabac fume. En
revanche, le lien entre le tabagisme et le risque dangine de poitrine est moins net. Le tabac

14
intervient en synergie avec dautres facteurs de risque tels que la sdentarit, lhypertension
artrielle, lhypercholestrolmie et le diabte.

1.5 TABAGISME PASSIF : [18]

1.5.1 Dfinition :

Le tabagisme passif est l'exposition la fume du tabac dans l'environnement. Cette

exposition est responsable de troubles pour les personnes involontairement exposes la
fume de tabac, et peut galement induire la survenue ou aggraver certaines pathologies.

La fume du tabac prise directement par le fumeur a une composition trs diffrente de celle
qui schappe latralement de la cigarette (courant secondaire) ou que la fume rejete par le
fumeur (courant tertiaire) qui ne joue quun rle peu important.

1.5.2 Lexposition aux diffrentes fumes du tabac :

La fume du courant principal est peu dilue (40 ml de fume dans 600 ml dune inspiration
au repos). La fume du courant latral, quelle soit inhale par le fumeur lui-mme ou par son
entourage, est trs dilue mais la dure dexposition peut tre trs longue. Dbutant ds la
petite enfance, cette dure dexposition peut tre trs importante. Ainsi les modles de risque
de cancer du poumon chez les fumeurs montrent que la quantit de tabac fum augmente le
risque la puissance 2 alors que la dure dexposition augmente le risque la puissance [4,5.]

Pour lvaluation de lexposition des polluants respiratoires deux types de mesures sont pris
en compte.

Pour lexposition professionnelle, on considre une exposition de 8 heures par jour de travail
durant 40 ans, soit 50 millions dinspirations (chiffre doubl ou tripl si le travail est un travail
physique).

Pour lexposition gnrale de la population, on prend en compte pour les calculs 24 heures
dexposition par jour sur 70 ans, soit 400 millions dinspirations.

1.5.3 Personnes sensibles :

Les nouveau-ns sont particulirement sensibles car leur nez ne filtre pas les poussires et
les particules comme celui de ladulte. En outre le volume dair inspir rapport la taille est

15
suprieur. Lallaitement constitue une autre source de tabagisme passif qui ne sera pas pris en
compte dans ce rapport.

Les malades respiratoires : asthmatiques, bronchitiques, etc. ont une ventilation de repos
augmente pour compenser la mauvaise qualit des changes de loxygne dans les poumons
(souvent 10-12 l/min contre 6 l/min chez le sujet sain), augmentant la pntration dun plus
grand volume dair pollu par la fume de tabac. Ils ont par ailleurs des bronches malades,
plus sensibles cette fume du tabac.

Les cardiaques (coronariens) sont sensibles en particulier laugmentation du taux de

monoxyde de carbone (CO) dans les pices enfumes. Le CO peut prcipiter des crises
cardiaques de faon aigu.

Les femmes enceintes qui fument exposent le ftus la fume du tabac, mais les femmes
enceintes non fumeuses exposes la fume des autres peuvent galement exposer le ftus
(de faon doublement passive) la fume des autres.

Lors de leffort, le volume inspir peut tre multipli par 6, augmentant par le mme facteur
les effets du tabagisme passif. Lors defforts lis un travail de force, au sport ou la danse, il
est particulirement important dtre protg de la fume du tabac. 18

1.6 TABAC ET GROSSESSE

1.6.1 Prvention des risques ftaux :

Le tabagisme fminin continue d'augmenter, en particulier chez les adolescentes et les

femmes pendant la grossesse. Ce sont prcisment celles qui vont tre ou sont en ge de
procrer qui fument le plus. A 18 ans, une femme sur deux est fumeuse, et la moiti des
femmes sous pilule fument. Actuellement, 30 % des femmes continuent de fumer pendant leur
grossesse, c'est--dire trois fois plus qu'il y a trente ans.

La fume du tabac contient environ 4 000 composs, le plus souvent toxiques. Parmi ceux-
ci, le monoxyde de carbone (CO), par son affinit 200 fois suprieure celle de l'oxygne
pour l'hmoglobine, explique la carboxyhmoglobine, dont les effets dose-dpendants sont
encore plus dommageables chez le ftus que chez la mre. [19]

Le taux moyen de carboxyhmoglobine (HbCO) d'une femme enceinte qui continue de

fumer 20 cigarettes par jour est de 5 8 %, mais ce taux peut s'lever beaucoup plus certains

16
moments si plusieurs cigarettes sont fumes sans intervalle ou avec des inhalations profondes
et rptes. L'hypoxie ftale est directement corrle l'oxycarbonisme de la mre. Le taux
moyen de carboxyhmoglobine (HbCO) d'une femme enceinte qui continue de fumer 20
cigarettes par jour est de 5 8 %, mais ce taux peut s'lever beaucoup plus certains moments
si plusieurs cigarettes sont fumes sans intervalle ou avec des inhalations profondes et
rptes. La fume de cigarette contient aussi de la nicotine, qui provoque la dpendance.

1.6.2 Les consquences d'une intoxication tabagique pendant la grossesse :

Le tabagisme gravidique reprsente un enjeu majeur de sant publique et la premire cause

vitable des principales complications gravidiques. GEU et tabac La liaison GEU/tabac est
significative dans les enqutes "fumeuses versus non - fumeuses ", avec un risque relatif (RR)
moyen multipli par deux et dose - dpendant (jusqu' RR x 5 pour plus de 30 cigarettes par
jour). Avortement spontan et tabac : l'augmentation dose - dpendante du nombre de fausses
couches spontanes est gnralement retrouve (RR x 1,5 2).

Accouchement prmatur : le RR moyen est multipli par deux. La rupture prmature des
membranes est galement plus frquente, avec un RR multipli par 3 avant 34 semaines
d'amnorrhe. Retard de croissance intra-utrin : le poids et la taille de naissance sont
diminus de faon significative et proportionnellement la quantit de cigarettes consomme
quotidiennement. Mme le tabagisme passif a une influence significative.

Le tabagisme maternel est aussi, parmi les facteurs de risque reconnus d'hypotrophie ftale,
le plus important, notamment par altration de l'oxygnation ftale. Il existe une relation
directe entre la svrit du RCIU et le degr d'intoxication. Or, parmi les interventions
ventuellement bnfiques, la plus indiscutable est l'arrt du tabagisme.

En cas d'hypertension artrielle, le taux de RCIU est deux fois plus lev chez les mres
fumeuses que chez les non fumeuses. La frquence des placentas prvia est accrue (plus 30
%), celle des hmatomes rtro-placentaires est double. Le risque de mortalit in utero est
augment, et 10 % des morts ftales tardives sont attribuables au tabac.

1.6.3 La prise en charge des femmes enceintes fumeuses :

Il est possible de la prendre en charge soi-mme ou dadresser la femme enceinte une

consultation de tabacologie.

17
 Aprs un interrogatoire sur lhistorique du tabagisme, des symptmes lis au tabac (toux,
dyspne, expectorations), on valuera la dpendance physique et psychologique par le test de
Fagestrm et la mesure du monoxyde de carbone.

En fonction des rsultats de ce bilan, un programme thrapeutique peut tre propos.

Pendant la grossesse, au moins 30 % des femmes fumeuses arrtent spontanment, sans aide
mdicamenteuse. [19]

Par ailleurs, un pourcentage non ngligeable, en particulier parmi les femmes qui sont peu
dpendantes, et donc avec des taux de CO peu levs, peuvent arrter assez facilement avec
une aide non mdicamenteuse (soutien psychothrapeutique, thrapies comportementales,
sances de groupe ou de prparation la naissance).

En cas de dpendance importante, un substitut nicotinique est le plus souvent associ un

accompagnement psychologique.

Depuis octobre 1997, les substituts nicotiniques peuvent tre prescrits chez la femme enceinte
(mais ils ne sont pas encore rembourss par la Scurit sociale).

Les diffrents substituts : [20]

On utilise chez la femme enceinte :

- les patchs "16 heures", qui sont enlevs au coucher. Il existe des patchs "16 heures"
(Nicorette@) et des patchs "24 heures", qui, laisss 16 heures, dlivrent une dose de nicotine
identique aux premiers (mais, psychologiquement, le suivi est moins bon, car les patientes ont
l'impression de dpenser de l'argent inutilement).

- les gommes et les tablettes permettent de mieux adapter les doses en cas de besoin compulsif
de cigarette.

TNS par timbres transdermiques : utilisation chez la femme enceinte

(doses de nicotine dlivres pour une application de 16 heures).
Nicorette. 16 heures : 15 mg/30 cm2, 10 mg/20 cm2 ou 5 mg/I0 cm2
Nicotinell*, Niquitin*, Nicopatch* (16 heures) : 14mg/30cm2,
9,4mg/cm2 ou 4,7mg/cm2
TNS en formes orales : gommes et microtabs.
Nicorette gommes 2 mg nature ou menthe ou orange
Nicorette gommes 4 mg nature ou menthe ou orange

18
 Nicotinell fruit 2 mg
Nicotinell menthe 2 mg
Nicogum. gommes 2mg j
Nicorette. Microtabs 2 mg

Il est noter que la dure d'utilisation est souvent rduite spontanment par les femmes
enceintes elles mmes, qui arrtent les substituts nicotiniques beaucoup plus rapidement que
les femmes non enceintes, tant la grossesse est une motivation puissante pour arrter de
fumer.

1.6.4 Prvention des rechutes aprs l'accouchement :

Les raisons des rechutes du post-partum sont multiples :

- Signes dpressifs (plus frquents chez les fumeuses),

- Prise de poids,

- Environnement familial ou professionnel de tabagisme passif,

- Arrt du tabagisme envisag uniquement pour protger le bb et non pas dans une
dmarche personnelle prenne.

Encourager l'allaitement maternel est bnfique pour la mre, car il diminue le risque de
rechutes, et pour le nouveau-n, car il diminue les risques lis au tabagisme passif.

Il est ncessaire d'tre trs attentif cette priode et de ne pas hsiter reprendre la
prescription du traitement substitutif. Les gommes ou les microtabs suffisent souvent.

L'accompagnement commenc avant ou pendant la grossesse sera poursuivi dans le post-

partum par le mdecin gnraliste.

La reprise du tabagisme augmente en effet beaucoup le risque d'accident thromboembolique

ou cardio-vasculaire, en particulier en cas de contraception stro-progestative, et encore plus
particulirement aprs 35 ans.

Ainsi, la demande d'une contraception peut tre une excellente occasion de renforcer la
motivation ne pas reprendre la consommation des cigarettes.

Les interventions sans substituts nicotiniques ont le mme rsultat quavec substituts chez les
femmes enceintes en bonne sant [14]. Les risques lis au tabagisme pour la mre et le ftus

19
sont attests par de nombreuses sources et probablement plus importants que les risques
associs ladministration des substituts nicotiniques.

Par consquent, il convient de considrer les substituts nicotiniques lorsquune femme

enceinte ou allaitant est incapable darrter de fumer et lorsque la probabilit dabstinence,
avec ses avantages potentiels et les risques lis au traitement compense les risques lis la
poursuite du tabagisme [21].

1.7 LES BIENFAITS DE LARRET DU TABAC :

Aprs 20 minutes :

La pression sanguine et la frquence cardiaque samliorent.

La circulation samliore au niveau des mains et des pieds dont la temprature

augmente.

Aprs 8 heures :

Le taux de nicotine et de monoxyde de carbone dans le sang sont rduits de moiti.

Le taux doxygne dans le sang revient la normale.

Aprs 24 heures :

Le monoxyde de carbone est limin de lorganisme.

Les poumons commencent liminer les scrtions bronchiques et les autres rsidus
de fume.

Les risques de crise cardiaque commencent diminuer.

Aprs 48 heures :

Toute la nicotine a quitt lorganisme.

Le got et lodorat sont nettement meilleurs.

Aprs 72 heures :

La respiration devient plus facile.

20
 Les voies respiratoires pulmonaires commencent se relcher. Le niveau dnergie
augmente.

Aprs 2-12 sem. :

La circulation samliore rendant la marche et la course beaucoup plus facile.

Aprs 3-9 mois :

La toux, la respiration sifflante et les problmes respiratoires disparaissent

Aprs 1 an :

Le risque de maladie cardiaque est rduit de moiti par rapport un fumeur qui
naurait pas arrt.

Aprs 10 ans :

Le risque de cancer du poumon diminue de moiti par rapport un fumeur qui naurait
pas arrt.

Le risque de maladie cardiaque est similaire celui dune personne qui na jamais
fum.

Aprs 15 ans :

Le risque daccident vasculaire crbral est similaire celui dune personne qui na
jamais fum.

Le risque de cancer du poumon est similaire celui dune personne qui na jamais
fum.

1.7.1 Les Avantages de larrt du tabac

Le sevrage tabagique est la seule intervention efficace sur la sant des fumeurs. Le sevrage
tabagique entrane de gros avantages court terme en diminuant immdiatement le risque de
maladies cardiovasculaires [22].

Dans le cas de la BPCO, larrt du tabac est le seul traitement qui permet dinfluencer
lvolution de la maladie et ce ds la premire anne [23]. long terme, le sevrage tabagique
rduit le risque de toutes les maladies lies au tabagisme [21].

21
Arrter de fumer avant lge de 35 ans limine presque toutes les consquences du tabagisme
sur la sant. Larrt 60, 50, 40 ou 30 ans allonge lesprance de vie respectivement de 3, 6, 9
ou 10 ans. Ltude des mdecins britanniques a montr que lesprance de vie pouvait tre
augmente par larrt du tabac, mme chez ceux qui arrtent de fumer au-del de lge de 65
ans [24].

1.7.2 La stratgie darrt du tabac

La dpendance au tabac (ou laddiction) rsulte de plusieurs facteurs quil faut prendre en
compte pour mettre en place des stratgies individuelles daide au sevrage :

Lindividu lui-mme et sa vulnrabilit psychologique,

La nicotine, une substance effet psychoactif, prsente dans la feuille de tabac,

Des facteurs socioculturels, conomiques et environnementaux.

La prise en charge de larrt fait appel au mme principe de traitement que les autres
toxicomanies : motivation, substitution, accompagnement, traitement des dysthymies, analyse
des situations risque, prvention des rechutes. Toute addiction est une maladie chronique qui
implique une prise en charge et une surveillance prolonge, comme dans le cas dune
hypertension artrielle ou dun diabte, avec cette difficult supplmentaire lie lexistence
dune dpendance. Laide larrt du tabac comporte des phases successives voluant parfois
sur plusieurs dcennies [25,26].

1.7.3 La Stratgie Des 5 A

Cette intervention est recommande dans les recommandations rcentes [27], sous le nom de
stratgie des 5A. Elle est rsume dans le tableau suivant. Elle comprend toutes les tapes
de la prise en charge dun fumeur.

Tableau n2 : La Stratgie Des 5 A

22
1.7.4 Lidentification des fumeurs

La premire tape est de rechercher le statut tabagique (To ASK) de chaque patient et de le
noter.

Ce statut sera rvalu lors de chaque contact avec un fumeur connu. Ce caractre rptitif ne
doit cependant pas nuire la qualit de la relation mdecin-patient. Chez les non fumeurs et
les ex-fumeurs depuis plus dun an, le statut tabagique est rvalu chaque anne.

Les donnes intressantes collecter sont :

Fumeur, Ex-fumeur ou Non fumeur,

Le nombre de cigarettes fumes par jour et le mode dinhalation,

ge du dbut du tabagisme rgulier (cest--dire 1 cigarette chaque jour),

Si ex-fumeur : date de larrt,

Les tentatives darrt antrieures, points positifs, motifs de la rechute,

La dpendance : Time To the First Cigarette ou Fagerstrm.

Ces points sont complts progressivement lors des diffrents contacts.

* daprs la rponse aux deux questions suivantes :

1. Avez-vous fum pendant votre vie au moins 100 cigarettes (ou 30 cigares ou 30 pipes) ?

2. Avez-vous fum pendant le dernier mois ?

1 oui + 2 oui = fumeur;

1 oui + 2 non = ex-fumeur ;

23
1 non + 2 non = non-fumeur [28].

La question : As-tu dj fum une cigarette ? est pose aux enfants de plus de 10 ans
(certains auteurs proposent actuellement lge de 9 ans).

Les non fumeurs bnficient dun renforcement positif, et plus particulirement les
adolescents et les ex-fumeurs dont larrt date de moins dun an. [27,29]

1.8 LE TRAITEMENT POUR LARRET DU TABAC :

1.8.1 Restriction de laccs au tabac :

Leffet de la hausse du prix de vente du tabac sur la consommation reste dvaluation difficile,
mais elle contribue probablement, si elle est suffisamment importante, rduire la
consommation des enfants et des adolescents.

De mme certains pays interdisent la vente de tabac aux mineurs, mais les modalits pratiques
pour faire respecter linterdiction sont difficiles mettre en uvre.

1.8.2 Dlistage des produits de substitution 30

Depuis la fin de lanne 1999, les produits de substitution nicotiniques ont t dlists,
permettant leur obtention sans ordonnance. Les rsultats des enqutes de la Direction de
lhospitalisation et de lorganisation des soins (DHOS) et de lOffice franais du tabagisme
(OFT) ralises 1 an aprs ont montr une augmentation des ventes de substituts nicotiniques
de 94 %, ainsi que le doublement du nombre des utilisateurs. Toutefois, il nest pas dmontr
que le dlistage entrane, de fait, une augmentation du nombre de sevrages russis. 31

1.8.3 Mthodes et rsultats de laide larrt du tabac 32

a) Recueil des lments cliniques utiles pour laide larrt du tabac :

Tout patient dsirant arrter de fumer doit faire lobjet dun bilan initial complet. Il commence
par prciser les circonstances de la consultation (dmarche volontaire ou impose par

24
lentourage ou le mdecin), les antcdents somatiques (affections et facteurs de risques
cardiovasculaires, gravit de la broncho-pneumopathie chronique) et lhistoire du tabagisme
(ge de dbut, consommation moyenne, tentatives antrieures darrt). Ltape la plus
importante consiste explorer trois domaines principaux : la motivation, la dpendance
pharmacologique et les comorbidits ventuelles.

b) valuation de la motivation :

La motivation larrt est un facteur essentiel du pronostic. La dcision darrt du tabagisme

est le rsultat dun processus de maturation passant par plusieurs stades successifs : 33

Le stade pr intentionnel, au cours duquel larrt nest pas envisag ; le sujet est rfractaire
aux informations et aux conseils ;

Le stade intentionnel est dfini par la prise de conscience des risques et des effets dltres
du tabagisme, mais le sujet reste hsitant en raison des bnfices que lui procure son
tabagisme ;

Le stade de prparation est la priode pendant laquelle le sujet envisage darrter de fumer
dans un avenir proche (quelques semaines) ;

Le stade dcisionnel aboutit trs rapidement larrt du tabagisme.

Les tests de motivation utiliss permettent dvaluer le stade o se trouve le fumeur, les
chances de russite tant maximales chez les sujets se situant au stade de la dcision.

Lchelle visuelle analogique consiste demander au patient de situer lintensit de sa

motivation sur un segment de droite long de 10 cm dont les bornes sont 0 (pas du tout motiv)
et 10 (extrmement motiv). La motivation est considre comme bonne ou trs bonne pour
une chelle visuelle analogique suprieure ou gale 8.

Le test de Richmond explore la motivation actuelle du sujet et lui permet de se projeter dans
lavenir. Il permet donc de situer la rflexion du sujet dans les diffrents stades de changement
prcdemment dfinis. 34

Lvaluation analytique de la motivation possde un certain nombre davantages par rapport

aux tests prcdents :

25
 Elle permet au fumeur de prendre conscience de lambivalence de son discours ; pour
chaque fumeur, il existe en effet des raisons de fumer (plaisir, dtente, contrle du stress,
apprhension des difficults du sevrage) et des raisons pour arrter (sant, libert, dsir de
grossesse) ; lobjectif du thrapeute est de faire pencher la balance vers la dcision darrt
chez les individus au stade de prparation ou dacclrer le processus de prise de conscience
chez les individus se situant au stade intentionnel ;35

Elle aide au renforcement de la motivation au cours du sevrage ; en effet, la motivation du

fumeur est fluctuante et lanalyse initiale de la motivation permet de rappeler au patient ses
justifications pour larrt.

1.8.4 Traitements pharmacologiques [36]

Substituts nicotiniques

a) Bases neurobiologiques de lutilisation des substituts nicotiniques

La nicotine est le principal alcalode de la feuille de tabac (10 mg de nicotine par gramme de
feuille de tabac sch). La nicotine est une base faible dont labsorption dpend du mode de
prparation du tabac aprs la rcolte. Les tabacs blonds sont schs par flux dair chaud dans
des conditions hygromtriques contrles et produisent une fume acide (pH 5,5). La nicotine,
presque exclusivement ionise en milieu acide, ne traverse pas les membranes. Son absorption
par la muqueuse buccale est donc trs faible. La fume de cigarette doit tre inhale pour que
la nicotine puisse tre absorbe par voie alvolaire et rejoindre le flux des capillaires
pulmonaires, puis la circulation systmique artrielle, avant datteindre le cerveau en 10 20
secondes pour y exercer ses proprits psycho actives. linverse, les tabacs bruns sont
schs lair libre aprs avoir subi une fermentation destine rduire le taux dalcalodes
naturellement plus lev dans ce type de tabac. Ils produisent une fume neutre ou basique
(pH 8 pour les cigares ou le tabac pipe) permettant labsorption de la nicotine non ionise
par les muqueuses en raison de sa liposolubilit et son hydrosolubilit.

La nicotine est une substance addictive. Les substances capables dinduire une assutude,
encore appeles substances addictives, possdent des caractres communs :

Elles sont doues de proprits psychostimulantes et exercent des effets renforateurs ;

26
 Elles peuvent induire un comportement dauto administration chez lanimal dont
lquivalent chez lhomme est la recherche rpte et la consommation compulsive de ces
substances ;

Leur privation entrane des symptmes de manque corrigs par ladministration de cette
substance.

Les proprits psycho actives de la nicotine ont t dmontres chez lanimal. La nicotine
amliore les fonctions cognitives telles que lattention, la mmoire, lapprentissage, ainsi que
lactivit locomotrice. Toutefois, chez lhomme, les proprits psycho actives de la nicotine
restent controverses. Elle ne semble pas amliorer les fonctions cognitives chez les sujets
non fumeurs ou chez les fumeurs non abstinents, mais elle corrige les troubles cognitifs
induits par le sevrage chez les fumeurs.

Les expriences dauto administration de nicotine conduites chez lanimal ont confort
lhypothse dune dpendance la nicotine. Le principe consiste implanter dans une veine
un cathter reli un rservoir de nicotine. Lanimal peut ainsi dclencher linjection dune
dose de nicotine par appui sur un levier. Ladministration spontane et rptitive de ces
injections dfinit le comportement dauto administration. Les expriences ralises chez le
singe et chez le rat dmontrent la possibilit de dclencher un tel comportement avec la
nicotine. Ce comportement dauto administration est aboli lorsque la nicotine est remplace
par du srum physiologique ou associe la mcamylamine (antagoniste nicotinique).

Enfin, le sevrage tabagique entrane un syndrome de manque caractris par une envie
imprieuse de fumer, une irritabilit, des troubles de lhumeur et du sommeil.
Ladministration de nicotine par voie sous-cutane, transdermique ou transmuqueuse permet
de rduire, voire de supprimer, ces symptmes. Toutes ces donnes exprimentales confirment
donc les proprits addictives de la nicotine.[36]

La nicotine active les voies neuronales de la rcompense crbrale. Le systme de

rcompense crbrale est principalement form par les voies dopaminergiques mso
limbiques et mso corticales. Les corps cellulaires situs dans laire tegmentale ventrale du
msencphale se projettent vers le systme limbique (ensemble de noyaux impliqus dans la
rgulation de lhumeur, le stress, les conduites affectives) par des fibres courtes formant la
voie mso limbique, et vers le cortex prfrontal et cingulaire par des fibres longues formant la
voie msocorticale. La dopamine est le neuromdiateur des voies msolimbique et

27
msocorticale. De nombreuses substances exercent leur effet addictif en augmentant le taux
de dopamine dans les synapses des voies msolimbiques. Ainsi, les amphtamines facilitent la
libration de dopamine par les fibres dopaminergiques alors que la cocane bloque sa
recapture synaptique. Dans les deux cas, le rsultat est laugmentation de la concentration
synaptique de dopamine et lactivation du systme de rcompense crbrale.

La nicotine interfre avec le systme de rcompense crbrale par lintermdiaire de

rcepteurs nicotiniques distribus sur les voies dopaminergiques. La densit des rcepteurs
nicotinique est particulirement leve sur les corps cellulaires des neurones de laire
tegmentale ventrale, ainsi que sur les terminaisons nerveuses des voies mso striatales,
suggrant leur localisation prsynaptique.

La nicotine exerce des effets diffrents sur le systme de rcompense selon que lexposition
est aigu ou chronique. Les exprimentations animales utilisant les techniques de
microdialyse crbrale ont montr que ladministration dune dose unique de nicotine
entranait une augmentation de la dopamine intracrbrale dans le noyau accumbens. En
revanche, lexposition chronique obtenue par injection sous-cutane rpte de nicotine
entrane une dsensibilisation des rcepteurs crbraux, avec pour consquence une
diminution de leur fonction biologique. Ainsi, la libration de dopamine induite par injection
dun bolus de nicotine est fortement diminue chez les animaux ayant eu une exposition
chronique pralable la nicotine. Ce phnomne de dsensibilisation pourrait tre responsable
de laugmentation du nombre des rcepteurs nicotiniques crbraux observe chez les
animaux recevant un traitement prolong par la nicotine ou chez les fumeurs rguliers. Cette
augmentation du nombre de rcepteurs ou up regulation constituerait un phnomne de
neuroadaptation visant compenser la dsensibilisation du rcepteur.[36]

Les rsultats en apparence contradictoires des effets aigus et chroniques de la nicotine sur la
libration de dopamine et sur lactivation de la rcompense crbrale tmoignent de la
complexit des mcanismes de la dpendance. Le phnomne de
dsensibilisation/resensibilisation est transitoire et extrmement bref, de lordre de quelques
millisecondes. Entre les cigarettes, les rcepteurs pourraient rester dans un tat dsensibilis
tant que le taux de nicotine plasmatique demeure au- dessus dune certaine valeur seuil. Au-
dessous de cette valeur, les rcepteurs se sensibilisent nouveau, mettant disposition un
grand nombre de sites actifs inoccups. La vacuit de ces rcepteurs sensibles serait
lorigine du syndrome de manque ressenti par le fumeur. Les rcepteurs crbraux tant

28
resensibiliss, le pic de nicotinmie induit par une nouvelle cigarette pourrait stimuler
nouveau la rcompense crbrale, tandis que la nicotinmie rsiduelle favoriserait le retour
des rcepteurs ltat dsensibilis, supprimant le syndrome de manque.

b) Diffrentes prsentations pharmaceutiques des substituts nicotiniques :

Les gommes doses 2 mg ou 4 mg par unit librent lors de leur mastication la nicotine, qui
est absorbe par la muqueuse buccale. Il est recommand de ne pas les utiliser comme les
chewing-gums, mais de les mcher de faon intermittente et de les placer contre la muqueuse
jugale entre les phases de mastication. Leur efficacit est rduite lors de la consommation
simultane de boissons acides (caf, th, sodas). Il est prfrable dutiliser les gommes de
faon rgulire (en moyenne une deux gommes par heure) et dadjoindre des gommes
supplmentaires en cas de symptmes de manque. Les effets secondaires sont lis lirritation
buccale quelles peuvent induire et aux troubles dyspeptiques en cas de mauvaise utilisation.

Les tablettes sublinguales ( laisser fondre sous la langue) constituent une alternative aux
gommes. Elles sont doses 2 mg et les rsultats obtenus sont comparables. La posologie est
de une deux tablettes par heure sans dpasser la posologie quotidienne de 30 40 tablettes
par 24 heures. Leur tolrance buccale est meilleure que celle des gommes.

Les comprims sucer ont t commercialiss plus rcemment. Leur pharmacocintique est
identique celle des tablettes. Ils sont doss 4 mg. [36]

Les dispositifs transdermiques ou timbres dlivrent environ 1 mg/h de nicotine. La

concentration plasmatique maximale est atteinte entre 3 et 6 heures. On dispose actuellement
de timbres de pharmacocintique diffrente, librant la nicotine sur 24 heures ou sur 16
heures. La concentration plasmatique moyenne produite par un timbre dos 21 mg est
denviron 50 % du taux plasmatique mesur chez un sujet fumant 30 cigarettes par jour. Il est
recommand de les appliquer en peau saine, glabre ou ventuellement aprs rasage (rgions
deltode, pectorale, abdominale...) et den changer lemplacement chaque jour.

Linhaleur est constitu par un tube creux contenant une cartouche poreuse imprgne de
nicotine, sur lequel le fumeur tire comme sur une cigarette. La nicotine ntant pas chauffe,
elle est entrane par le flux arien sous formes de gouttelettes absorbes par voie buccale. Ce
procd permet dassocier la substitution nicotinique et la composante comportementale.
Chaque cartouche dlivre en moyenne 1 2 mg de nicotine, soit lquivalent dune gomme
2 mg.

29
Le spray nasal de nicotine induit un pic plasmatique en 5 10 minutes, permettant de soulager
plus rapidement les symptmes de manque. Il nest pas commercialis en France.

c) Pharmacocintique des substituts nicotiniques 37 :

Les diffrentes prsentations pharmaceutiques des substituts nicotiniques ne possdent pas les
mmes proprits pharmacocintiques.

Les dispositifs transdermiques librent une quantit contrle de nicotine travers la peau, de
lordre de 1 mg/h, quil sagisse des timbres utiliss sur 16 ou 24 heures. Le timbre de 30 cm2
contenant 21 mg de produit actif assure une nicotinmie nycthmrale ne dpassant pas 50 %
de la valeur observe chez un fumeur consommant une cigarette par heure. Le dlai ncessaire
lobtention du plateau de la nicotine srique est de lordre de 3 6 heures.

Les gommes et les tablettes sublinguales doses 2 mg assurent un taux de substitution

identique celui du timbre, de lordre de 50 %, condition de les utiliser raison dune unit
par heure. Les gommes doses 4 mg mches raison dune gomme par heure permettent
dobtenir une substitution de lordre de 75 %. Lavantage des gommes par rapport au timbre
est lobtention en moins de 30 minutes dun pic de nicotinmie, permettant de reproduire
leffet de la cigarette et de mieux contrler les envies imprieuses de fumer. Lavantage des
pastilles sublinguales et des comprims par rapport aux gommes est dviter le phnomne de
mastication, souvent mal support par les patients.

Les substituts nicotiniques sont les mdicaments de premire intention et de premier choix
dans le sevrage tabagique.

Le taux darrt moyen pour les fumeurs combinant un traitement par substituts nicotiniques et
une approche comportementale est de 17% 1 an sans rechute. Le nombre de fumeurs
traiter pour obtenir un arrt supplmentaire par rapport au placebo est de 14.

d) Fumeurs traiter

Les substituts nicotiniques sont conseills chez tous les fumeurs dpendants (Fagerstrm) et
motivs larrt (sauf contre-indication). Il y a galement des preuves que les substituts

30
nicotiniques augmentent lgrement le taux darrt chez les fumeurs de moins de 10 15
cigarettes par jour.

e) Choix du substitut

Toutes les formes de substituts nicotiniques (gommes, patch, spray nasal, inhalateur,
comprims sublinguaux) augmentent le taux darrt du tabac. Il ny a pas de diffrence
defficacit significative entre les diffrentes formes. Le choix de la forme tiendra compte du
souhait du patient.

f) Dure du traitement

Pour les patchs, la dure du traitement est de 8 semaines. Les traitements plus longs
napportent pas de bnfice supplmentaire [38].

Pour les autres substituts, elle est en moyenne de 8 12 semaines. Certains auteurs (ou notices
dutilisation) proposent un traitement dose stable de 8 12 semaines suivi dune rduction
progressive des doses. Il nest cependant pas conseill de suivre un traitement de substituts
nicotiniques pendant plus de 3 mois [21]. Un traitement plus long est rserver quelques cas
particuliers (rechutes ou dpendance trs importante).

g) Dose

La dose de nicotine prescrite sera fonction de la consommation journalire de tabac et du

niveau de dpendance. Par exemple, un patch de 21 mg quivaut fumer une cigarette/heure.

Dans les situations o un surdosage pourrait savrer dangereux (femmes enceintes, maladies
cardiovasculaires), le dosage de la cotinine urinaire peut tre intressant pour dterminer avec
plus de prcision la dose prescrire.

Il ny a pas de diffrence defficacit pour les patchs entre un traitement continu ou un

traitement doses dgressives, ni entre un traitement par des patchs dune dure de 16 heures
et ceux de 24 heures.

h) Mode daction

Ladministration de la nicotine mdicamenteuse remplace partiellement la nicotine apporte

par le tabac. La quantit de nicotine sanguine est infrieure celle de la cigarette et il ny a

31
pas de bolus darrive de nicotine au cerveau, la rsorption est nettement plus lente. Elle
prvient en grande partie le syndrome de sevrage qui accompagne larrt du tabac.

i) Contre indications

Hypersensibilit la nicotine,

Infarctus du myocarde ou accident crbro-vasculaire rcents,

Arythmies cardiaques extrmement graves,

Angine de poitrine grave ou qui saggrave/angor de Prinzmetal,

Tension artrielle trs leve,

Pour la gomme : syndrome de Costen,

Pour le patch : certaines maladies cutanes ou allergies,

Pour linhaleur : lasthme.

j) Balance bnfices/risques

Certaines affections ncessitent de considrer soigneusement les risques et les avantages :

La maladie cardiovasculaire,

Lhyperthyrodie,

Le diabte,

Le phochromocytome,

Linsuffisance rnale grave,

Linsuffisance hpatique grave,

Lulcre peptique,

Les femmes enceintes ou allaitantes,

Les fumeurs gs de moins de 18 ans.

32
Pour la plupart de ces conditions, la poursuite du tabagisme est plus dangereuse que
lutilisation dun substitut [21]. Silagy a montr que les substituts nicotiniques naugmentent
pas le risque de complications cardiovasculaires chez les patients cardiaques [38].

k) Effets secondaires

Les substituts nicotiniques sont en gnral bien tolrs par les fumeurs. Les effets secondaires
sont locaux, bnins et rversibles. Le fumeur peut cependant tre soumis des doses
suprieures de nicotine que celles habituellement auto-administres. Des vertiges, des
nauses, des cphales et des palpitations peuvent survenir chez des personnes qui nont pas
dvelopp de tolrance la nicotine. Les symptmes de surdosage sont ceux de lintoxication
nicotinique aigu : nauses, hyper-salivation, douleur abdominale, diarrhe, transpiration,
cphales, vertiges, troubles de laudition et signes manifestes de faiblesse. La dose minimale
ltale se situe entre 40 et 60 mg de nicotine [39,40].

l) Lefficacit des substituts nicotiniques

Thorogood[14] na pas trouv de preuves dans sa revue de littrature quune mthode de

dlivrance de la nicotine est plus efficace quune autre. Le taux de bnfice additionnel li aux
cures successives de substituts a tendance se rduire avec le temps [14].

Willemsen a valu des pourcentages defficacit des diffrents modes dadministration des
substituts nicotiniques (toujours combins un soutien psychologique allant du simple conseil
darrt un soutien plus intensif). Toutes les formes sont suprieures au placebo. Le taux
darrt moyen dans les groupes traits est de 16,7% avec les gommes, de 13% avec les patchs,
de 17,1% avec les inhalateurs et de 20,2% avec les comprims. Mais pour les comprims, le
rsultat est bas sur 2 tudes seulement. Contrairement aux autres prsentations de nicotine,
lintensit du soutien psychologique associ na pas influenc les rsultats dans les tudes
concernant les patchs. La diffrence defficacit avec les patchs dlivrs en pharmacie Over
The Counter (OTC) est trs minime. [41].

Silagy conclut en 2004 que toutes les formes commercialises de substituts nicotiniques
(gommes, patch, spray nasal, inhaler ou comprims sublinguaux) augmentent le taux darrt
du tabac de 1,5 2 fois par rapport au placebo (Odds Ratio 1,74 IC 95 % 1,64 1,86
et Odds Ratios de 1,66 pour les gommes, de 1,74 pour les patchs, de 2,27 pour le spray nasal,
de 2,08 pour linhaler nicotine et de 2,08 pour les formes sublinguales) [38].

33
m) Les substituts nicotiniques en combinaison

Lutilisation dune combinaison de substituts nicotiniques ne fait pas lunanimit, soit en

raison de la crainte dun surdosage, soit en raison du peu de preuves de la littrature. Silagy
(Cochrane review) conclut quil y a de lgres preuves que les substituts nicotiniques en
combinaison sont plus efficaces et que des doses plus leves que les patchs de nicotine
peuvent produire une lgre augmentation du taux darrt. Mais cette conclusion peut tre
remise en question en raison de lhtrognit des tudes rassembles.

Une combinaison du patch avec des formes auto-titrables de nicotine pourrait tre envisage
chez les fumeurs qui ont chou avec un type de substitut nicotinique seul, qui ont une
consommation importante de cigarettes et une dpendance leve [42,43]

n) Lvaluation du traitement mdicamenteux

La dose de substituts nicotiniques est module en fonction de signes cliniques traduisant un

sous dosage (ceux du sevrage) ou de surdosage (dgot du tabac, cphales, insomnies,
vertiges, tachycardie, got de tabac dans la bouche).

Le mdecin vrifiera galement la bonne utilisation pratique du substitut choisi.

En cas de symptmes de sevrage trop importants, le mdecin envisagera dutiliser un

traitement plus intensif ou de rfrer le patient un centre spcialis [26, 27 ,44].

1.8.5 Les thrapies comportementales

Les thrapies comportementales ou cognitives, laide la rsolution des problmes et le

dveloppement des capacits faire face aux difficults prvisibles et aux situations
dclenchant le dsir de fumer sont les plus efficaces [27, 36, 45].

1.8.6 Lvaluation de ltat dabstinence ou de rechute

Il est important dinformer lavance le fumeur que des faux pas sont possibles, et quils ne
signifient pas pour autant un chec dfinitif et total, avec des cognitions de culpabilit et de
dmotivation du type je ne suis pas capable darrter, cela prouve que le sevrage ne
marchera jamais chez moi Ce qui facilitera la rechute, partir de ce qui naurait pu tre
quun faux pas [46]. Le faux pas est la prise occasionnelle dune bouffe de cigarette voire
mme dune ou de quelques cigarettes suivi rapidement du retour une abstinence totale Si du
tabac est encore consomm de faon occasionnelle, les raisons en seront recherches et le

34
fumeur sera incit une abstinence totale. La relation restera empathique et non confrontante.
Si le fumeur a arrt, il sera flicit et encourag pour le succs obtenu.

Si la rechute est constate, un arrt mme trs bref peut tre une exprience positive
dapprentissage et valoris comme tel. La probabilit de russite augmente avec le nombre
dessais. La prochaine fois pourrait tre la bonne [21].

1.8.7 Le soutien de la motivation

Des questions ouvertes comme Que vous apporte larrt du tabac ? sont utilises pour
renforcer la motivation.

La consultation abordera

Les bnfices immdiats que le patient trouve larrt, y compris les bnfices potentiels en
terme de sant.

Les russites : dure de labstinence, rduction des symptmes de sevrage

Les craintes prouves : dpression, prise de poids, alcool, entourage

La grille Q-Mat peut servir ce stade pour suivre la motivation de lex-fumeur. Si la

motivation diminue, lex-fumeur bnficiera dun entretien visant renforcer sa motivation.
La mthode des 5 R est galement utilisable ce stade.

1.8.8 La recherche des difficults physiques, psychologiques et comportementales

Laccompagnement du mdecin visera identifier les problmes qui ont dj t rencontrs et

anticiper les problmes prvisibles dans lavenir immdiat. Ici encore, ce sont les stratgies
comportementales qui ont la prfrence.

La prise de poids est une problmatique difficile. Le poids corporel des fumeurs est plus
faible que celui des non fumeurs (en moyenne de 3 5 Kg). Lutilisation dun traitement
mdicamenteux dans larrt du tabac ne modifie pas la prise de poids long terme. noter
galement que chez certains fumeurs, la toux et les expectorations peuvent saggraver de
faon transitoire dans les jours qui suivent larrt du tabac.

Le mdecin sattachera galement rechercher les comorbidits ventuellement associes :

alcool, dpression, affections psychiques. Un sevrage tabagique peut dclencher un pisode
dpressif ou renforcer une dpression dj existante. Le dpistage des troubles anxio-

35
dpressifs peut se faire par exemple avec le test HAD (Hospital Anxiety Depression Scale)
[47] couramment utilis dans ce but. Nous navons pas trouv de validation de ce test en
pratique ambulatoire

1.8.9 Prvention des rechutes et rsolution des problmes les plus frquents [27]

CHAPITRE II

MONOGRAPHIE DU MEDICAMENT - CHAMPIX*

36
Voie dadministration : orale

Prsentation et teneur : comprims doss de 0,5 0,1 mg

Liste complte des ingrdients non mdicinaux : cellulose microcristalline, croscarmellose

sodique, phosphate dibasique de calcium anhydre, silice collodale anhydre et starate de
magnsium. Lenrobage pellicul contient les excipients suivants : dioxyde de titane,
hypromellose, polythylne glycol et triactine. Les comprims doss 1 mg contiennent
aussi un colorant, le carmin dindigo sur substrat daluminium. [48]

2.1 INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE :

Adultes :

37
CHAMPIX (tartrate de varnicline) est indiqu pour la dsaccoutumance au tabac chez
ladulte en association avec un programme de counselling antitabagique.

Personnes ges (> 65 ans) :

Aucun rglage posologique nest ncessaire chez les sujets gs en bonne sant. On sait
cependant que la varnicline est limine en bonne partie par les reins; par consquent, les
patients qui prsentent une atteinte rnale peuvent courir un risque plus grand de ractions
toxiques. Comme la fonction rnale tend diminuer chez le sujet g, il convient de
dterminer la dose avec soin. Il peut aussi tre utile de surveiller la fonction rnale.

Enfants (< 18 ans) :

Linnocuit et lefficacit de la varnicline nont pas t tablies chez lenfant. Par

consquent, lemploi de cet agent nest pas recommand dans cette population de patients.

2.2 CONTRE-INDICATIONS :

Les patients qui prsentent une hypersensibilit la varnicline ou lun des composants du
produit ou du contenant.

2.3 MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS :

Symptmes psychiatriques :

Il y a eu des rapports de pharmacovigilance concernant des symptmes neuropsychiatriques

graves chez des patients traits par CHAMPIX (tartrate de varnicline), y compris humeur
dpressive, agitation, agressivit, hostilit, changements de comportement, manifestations de
type suicidaire (ides suicidaires, tentatives de suicide et suicides), ainsi quaggravation dun
trouble psychiatrique prexistant. [48]

Chez certains patients qui ont cess de fumer, les symptmes du sevrage de la nicotine ont pu
compliquer la situation. Lhumeur dpressive peut tre un symptme du sevrage de la
nicotine. On a signal des cas de dpression, nincluant que rarement des ides suicidaires,
chez des fumeurs qui tentaient de saffranchir du tabac sans recourir la mdication.
Cependant, certains de ces symptmes sont survenus chez des patients prenant CHAMPIX qui
continuaient fumer. Il faut donc demeurer lafft de symptmes neuropsychiatriques chez
tous les patients traits par CHAMPIX.

38
Recommandations importantes concernant les symptmes psychiatriques

Il faut discuter avec le patient des avantages et des risques de toutes les options
antitabagiques avant dinstaurer le traitement.

Tous les patients qui tentent de saffranchir du tabac laide de CHAMPIX, de mme
que leur famille et leurs aidants, doivent tre avertis de la ncessit de demeurer lafft de la
prsence dune humeur dpressive, dagitation, dagressivit, dhostilit ou de modifications
comportementales inhabituelles ou encore dun comportement ou dides suicidaires.

Il faut dire aux patients de cesser de prendre CHAMPIX immdiatement et de

communiquer avec leur mdecin sils prouvent ces symptmes ou si leur entourage observe
de tels symptmes chez eux. Dans beaucoup de cas signals dans le cadre du programme de
pharmacovigilance, les symptmes se sont rsorbs aprs larrt du traitement par
CHAMPIX, mais dans certains autres, ils ont persist. Par consquent, on recommande
deffectuer une surveillance et doffrir un soutien continu jusqu ce que les symptmes
disparaissent. [48]

Consommation dalcool : Il faut informer les patients que la consommation dalcool

peut accrotre le risque de manifestations indsirables psychiatriques durant le traitement par
CHAMPIX.

Patients ayant des antcdents de troubles psychiatriques : Une surveillance troite

par un professionnel de la sant simpose chez les patients qui sont aux prises avec des
affections psychiatriques concomitantes, mme bien matrises, ou qui ont des antcdents de
symptmes psychiatriques, afin de pouvoir dceler toute apparition ou aggravation de
manifestations psychiatriques.

Symptmes psychiatriques :

Des cas de symptmes neuropsychiatriques graves (anxit, psychose, sautes dhumeur,

humeur dpressive, agitation, agressivit, hostilit, changement de comportement ou de la
pense, ides ou comportements suicidaires, suicide) et daggravation dun trouble
psychiatrique prexistant (dj diagnostiqu ou non), ont t signals chez des patients traits
par CHAMPIX aprs la commercialisation du produit.

Un certain nombre de facteurs confusionnels peuvent avoir contribu lapparition de ces

symptmes, dont les effets du sevrage de la nicotine imputables la cessation partielle ou

39
complte du tabagisme, la prsence ou des antcdents de troubles psychiatriques, lemploi
simultan dautres mdicaments agissant sur le SNC et/ou la consommation dalcool.
Toutefois, ces facteurs ne semblent pas tre en cause dans certains cas survenus ds la
premire semaine du traitement par CHAMPIX, avant mme labandon du tabac. Dans
dautres cas, les symptmes sont apparus aprs larrt du traitement par CHAMPIX.

On ne sait pas si le taux et lintensit de ces manifestations diffrent, dune part, de la

frquence de base associe labandon du tabac au sein de la population gnrale ou de la
population psychiatrise (traite ou non), et, dautre part, des taux observs avec dautres
aides antitabagiques. [48]

Troubles ou symptmes psychiatriques prexistants :

Comme aucun patient souffrant de troubles psychiatriques graves tels que la schizophrnie, le
trouble bipolaire et le trouble dpressif majeur na particip aux tudes menes avant la
commercialisation de CHAMPIX, linnocuit et lefficacit de ce dernier nont pas t
values chez de tels patients.

Une surveillance troite par un professionnel de la sant simpose chez les patients qui sont
aux prises avec des affections psychiatriques concomitantes, mme bien matrises, ou qui ont
des antcdents de symptmes psychiatriques, afin de pouvoir dceler toute apparition ou
aggravation de manifestations psychiatriques.

Affection concomitante :

On na pas tudi fond les consquences de lusage de ce produit chez des patients atteints
dune affection concomitante. La prudence est donc de rigueur.

dme angioneurotique et ractions dhypersensibilit

On a signal des ractions dhypersensibilit, y compris des cas ddme angioneurotique,

chez des patients traits par CHAMPIX aprs la commercialisation du produit. Les signes
cliniques de telles ractions comprennent une enflure du visage, de la bouche (langue, lvres
et gencives), du cou (pharynx et larynx) et des extrmits. On a signal de rares cas ddme
angioneurotique mettant en danger la vie des patients et ayant ncessit des soins mdicaux
urgents en raison de troubles respiratoires. Il faut informer les patients qui prouvent ces
symptmes dinterrompre le traitement par CHAMPIX et de communiquer immdiatement
avec un professionnel de la sant.

40
Ractions cutanes graves

On a signal des ractions cutanes rares, mais graves, y compris le syndrome de Stevens-
Johnson et lrythme polymorphe, chez des patients traits par CHAMPIX aprs la
commercialisation du produit. tant donn que ces ractions peuvent savrer mortelles, les
patients doivent cesser leur traitement ds les premiers signes druption ou de raction
cutane et communiquer immdiatement avec un professionnel de la sant.

Traitement de remplacement de la nicotine :

Lemploi de CHAMPIX (tartrate de varnicline) en association avec un traitement de

remplacement de la nicotine (TRN) peut entraner une augmentation des effets indsirables.
Au cours dune tude clinique portant sur les interactions mdicamenteuses (N = 24), les
nauses, les cphales, les vomissements, les tourdissements, la dyspepsie et la fatigue ont
t plus frquents chez les sujets qui recevaient la fois la varnicline et un TRN que chez
ceux qui bnficiaient dun TRN seul. Linnocuit et lefficacit de lassociation CHAMPIX-
TRN nont pas t tablies. tant donn le mode daction propos de la varnicline, on ne
sattend pas que ladministration de CHAMPIX conjointement avec un TRN se rvle plus
bnfique quen monothrapie. [48]

Effets de la dsaccoutumance au tabac

Les perturbations physiologiques rsultant de la dsaccoutumance au tabac, avec ou sans

traitement par CHAMPIX, peuvent modifier la pharmacocintique ou la pharmacodynamie de
certains mdicaments (p. ex., thophylline, warfarine et insuline). Un rglage posologique
pourrait donc simposer. Comme lusage du tabac a un effet inducteur sur lisoenzyme 1A2
(CYP1A2) du cytochrome P450, son abandon peut entraner une augmentation des
concentrations plasmatiques des substrats de cette isoenzyme.

Nauses

Les nauses ont t leffet indsirable le plus frquemment associ au traitement par
CHAMPIX. Elles taient habituellement dcrites comme lgres ou modres et souvent
passagres, sauf dans certains cas o elles ont dur plusieurs mois. Leur frquence tait
fonction de la dose et pouvait tre rduite par un rglage de la dose au dbut du traitement.
Quelque 30 % des patients traits par CHAMPIX la dose de 1 mg, 2 f.p.j., aprs une
premire semaine de rglage posologique ont fait tat de nauses. Ce pourcentage sest tabli

41
 16 % chez les patients ayant reu CHAMPIX la dose de 0,5 mg, 2 f.p.j. Environ 3 % des
sujets traits par CHAMPIX raison de 1 mg, 2 f.p.j., dans le cadre dtudes comportant un
traitement de 12 semaines, ont abandonn le traitement prmaturment en raison de nauses.
Une rduction de la dose doit donc tre envisage chez les patients aux prises avec des
nauses intolrables.

Blessures accidentelles, notamment dans le contexte de la conduite automobile et de

lutilisation de machines :

On a signal des accidents de la route (survenus ou vits de justesse) et des blessures

accidentelles chez des patients traits par CHAMPIX aprs la commercialisation du produit.
Dans certains cas, les patients ont fait tat de somnolence, dtourdissements, de perte de
connaissance (vanouissement), de convulsions ou de difficults de concentration.

Il faut donc conseiller aux patients dviter de conduire, dutiliser des machines ou de
sadonner dautres activits potentiellement dangereuses tant et aussi longtemps quils ne
savent pas dans quelle mesure CHAMPIX peut affecter leurs capacits. [48]

Carcinogense et mutagense

Carcinogense : Des tudes de cancrognicit vie ont t menes sur des souris CD-1 et
des rats Sprague-Dawley. Aucun signe deffet cancrogne na t observ chez les souris
qui on a administr de la varnicline par gavage pendant 2 ans des doses pouvant atteindre
20 mg/kg/jour (47 fois lexposition quotidienne maximale recommande chez lhumain
daprs laire sous la courbe [ASC]). Les rats ont reu de la varnicline ( raison de 1, de 5 et
de15 mg/kg/jour) par gavage pendant 2 ans. Chez les mles (n = 65 par sexe, par groupe de
traitement), on a constat une augmentation de la frquence des hibernomes (tumeur
dveloppe aux dpens de la graisse brune) la dose moyenne (1 tumeur, 5 mg/kg/jour, 23
fois lexposition quotidienne maximale recommande chez lhumain daprs lASC) ainsi
qu la dose suprieure (2 tumeurs, 15 mg/kg/jour, 67 fois lexposition quotidienne maximale
recommande chez lhumain daprs lASC). La pertinence clinique de ces observations na
pas t tablie chez lhumain. Aucun signe de cancrognicit na t observ chez les rats.

Mutagense : La varnicline ne sest pas rvle gnotoxique, avec ou sans activation

mtabolique, dans le cadre des preuves suivantes : test de mutation bactrienne dAmes; test
de mutation lHGPRT men sur des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO); et tests

42
daberrations cytogntiques mens in vivo sur de la moelle osseuse de rat et in vitro sur des
lymphocytes humains.

Dpendance/tolrance

tudes menes chez lanimal

Les effets subjectifs de la varnicline semblables ceux de la nicotine ont t valus dans le
cadre dtudes de discrimination de drogues. la dose de 1,0 mg/kg, la varnicline sest
totalement substitue la nicotine dans un paradigme de rcompense permettant lanimal
dobtenir de la nourriture en actionnant un levier. Dans un modle defficacit, un traitement
pralable par la varnicline a frein, de faon tributaire de la dose, lautoadministration de
nicotine selon un schma fixe. Lorsque le schma tait progressif, les rats ont fait plus
defforts pour obtenir la nicotine que la varnicline.

tudes menes chez lhumain

On a compar le potentiel gratifiant de la varnicline (aux doses de 1 et de 3 mg) celui des

amphtamines chez des sujets ayant dj pris des stimulants psychomoteurs. Les ractions
tant des fumeurs que des non-fumeurs se conciliaient avec un mdicament qui, tout en tant
pourvu dune certaine activit pharmacologique, ne produisait pas deffets subjectifs comme
le font les amphtamines.

Fonction sexuelle/reproduction

Altration de la fertilit : On na observ aucun signe daltration de la fertilit chez les rats
Sprague-Dawley mles et femelles ayant reu du succinate de varnicline des doses pouvant
atteindre 15 mg/kg/jour (67 et 36 fois, respectivement, lexposition quotidienne maximale
recommande chez lhumain, daprs lASC calcule 1 mg, 2 f.p.j.). Une baisse de la
fertilit a toutefois t note chez les rejetons de rats gravides ayant reu 15 mg/kg/jour de
succinate de varnicline par voie orale (36 fois lexposition quotidienne maximale
recommande chez lhumain, daprs lASC calcule 1 mg, 2 f.p.j.). Cette baisse ntait
toutefois pas observable la dose de 3 mg/kg/jour (9 fois lexposition quotidienne maximale
recommande chez lhumain, daprs lASC calcule 1 mg, 2 f.p.j.). [48]

Avant de prescrire CHAMPIX, le mdecin doit :

43
 Discuter avec le patient des avantages et des risques lis lutilisation de CHAMPIX
et de toutes les autres aides antitabagiques.

Informer le patient que labandon du tabac, avec ou sans laide de CHAMPIX, peut
entraner des symptmes de sevrage de la nicotine (y compris la dpression ou lagitation) ou
lexacerbation dun trouble psychiatrique prexistant.

Conseiller au patient dviter de conduire, dutiliser des machines ou de sadonner

dautres activits potentiellement dangereuses tant et aussi longtemps quil ne sait pas dans
quelle mesure CHAMPIX peut affecter ses capacits. Dans certains cas, les patients ont fait
tat de somnolence, dtourdissements, de perte de connaissance, de convulsions ou de
difficults de concentration alors quils conduisaient un vhicule.

Informer le patient quil y a eu des rapports de pharmacovigilance concernant des

symptmes neuropsychiatriques graves chez des patients traits par CHAMPIX, y compris
anxit, psychose, sautes dhumeur, agressivit, humeur dpressive, agitation, hallucinations,
hostilit, changement du comportement ou de la pense, ides ou comportements suicidaires
et suicide, ainsi quaggravation dun trouble psychiatrique prexistant.

Aviser le patient que ces manifestations sont survenues tant chez des personnes qui
avaient des antcdents de troubles psychiatriques que chez dautres qui nen avaient pas.

Inciter le patient rvler tout antcdent de troubles psychiatriques avant dinstaurer

le traitement.

Informer toute personne ayant des antcdents de troubles psychiatriques graves

quaucun patient aux prises avec de tels troubles na particip aux tudes menes avant la
commercialisation de CHAMPIX. Linnocuit et lefficacit de CHAMPIX nont donc pas t
values chez de tels patients.

Informer tout patient aux prises avec des affections psychiatriques concomitantes,
mme si son tat est stable, ou ayant des antcdents de symptmes psychiatriques, quil fera
lobjet dune surveillance troite si on lui prescrit CHAMPIX, en raison du risque de
nouvelles manifestations psychiatriques ou daggravation des symptmes existants.

Le mdecin qui prescrit CHAMPIX doit galement fournir les consignes suivantes au patient :

44
 Il devrait les aviser de lire le dpliant de renseignements inclus dans lemballage de
CHAMPIX avant de commencer utiliser le produit.

Il devrait leur offrir le matriel ducatif et les services de counselling adquats en vue
de soutenir leurs efforts pour abandonner le tabac. Il devrait notamment passer en revue le
plan daction de dsaccoutumance au tabac avec ses patients.

Les patients doivent savoir quil existe deux schmas posologiques possibles et que le
choix de la posologie repose sur le jugement du mdecin et la prfrence du patient : aprs un
rglage posologique dune semaine, la posologie peut tre porte 1,0 mg 2 f.p.j. ou
demeurer 0,5 mg 2 f.p.j. Selon le peu de donnes dont on dispose, les deux doses ne
semblent pas diffrer quant au taux dabandon du tabac ou la frquence des effets
secondaires psychiatriques graves.

Il faut expliquer aux patients comment procder au rglage posologique de

CHAMPIX, en commenant par la dose de 0,5 mg par jour. Les mdecins qui prescrivent
CHAMPIX doivent informer les patients de prendre un comprim 0,5 mg par jour pendant
les trois premiers jours du traitement, puis deux comprims 0,5 mg par jour pendant les
quatre jours suivants, cest--dire un comprim le matin et un autre le soir. [48]

Aprs le rglage posologique dune semaine, deux choix sont possibles : le patient
peut poursuivre le traitement la dose de 0,5 mg 2 f.p.j. ou passer la dose de 1,0 mg 2 f.p.j.

Les patients doivent savoir que la dose maximale de CHAMPIX est de 1,0 mg 2 f.p.j.

Si ncessaire, la dose peut tre modifie selon la tolrance du patient lgard de

CHAMPIX et lefficacit perue du traitement par le mdecin et le patient.

On doit encourager les patients continuer dessayer dabandonner le tabac mme si

des rechutes se produisent aprs la date fixe pour cesser de fumer.

On doit inciter les patients informer leurs amis, les membres de leur famille ou leurs
aidants de leur tentative dabandon du tabac au moyen de CHAMPIX, et demander leur
soutien et leur aide pour surveiller tout changement inhabituel du comportement ou de la
pense.

On doit conseiller aux patients de cesser immdiatement de prendre CHAMPIX sils

manifestent de lagitation, de lhostilit, une humeur dpressive, un changement inhabituel du

45
comportement ou de la pense, ou un comportement suicidaire, et de signaler ces symptmes
leur mdecin.

Les patients doivent savoir que la consommation dalcool peut accrotre le risque de
manifestations indsirables psychiatriques durant le traitement par CHAMPIX.

On doit informer les patients qu'il est possible davoir des rves inhabituels, tranges
ou dapparence relle pendant le traitement par CHAMPIX.

Les nauses sont leffet indsirable le plus frquemment associ au traitement par
CHAMPIX, mais elles sont habituellement passagres. CHAMPIX doit tre pris aprs un
repas, avec un grand verre deau. On pourra envisager de rduire la dose si les nauses
persistent et sont incommodantes.

Les patients doivent savoir quon a signal des cas ddme angioneurotique, avec
enflure du visage, de la bouche (langue, lvres et gencives) et du cou (pharynx et larynx)
susceptible dentraner une incapacit respiratoire potentiellement mortelle. Il faut les aviser
de cesser leur traitement par CHAMPIX et dobtenir des soins mdicaux durgence sils
prouvent ces symptmes.

Les patients doivent savoir que des cas de ractions cutanes graves, comme le
syndrome de Stevens-Johnson et lrythme polymorphe, ont t signals par certains patients
sous CHAMPIX. Il faut dire aux patients de cesser de prendre CHAMPIX ds le premier
signe druption cutane accompagne de lsions des muqueuses ou de raction cutane et
dobtenir des soins mdicaux durgence.

Populations particulires : Usage de CHAMPIX chez des patients atteints dune

affection concomitante

Patients atteints de troubles psychiatriques

Aucun patient atteint de troubles psychiatriques graves tels que la schizophrnie, le trouble
bipolaire et le trouble dpressif majeur n'a pris part aux tudes menes avant la
commercialisation de CHAMPIX. Avec ou sans pharmacothrapie, la dsaccoutumance au
tabac est associe une exacerbation des troubles psychiatriques sous-jacents. Or, on ne
connat pas les consquences de lemploi dune aide antitabagique capable dexercer une
action agoniste partielle sur les rcepteurs nicotiniques chez des patients aux prises avec de
tels troubles. La prudence est donc recommande chez les patients ayant des antcdents de

46
trouble psychiatrique, et ceux-ci doivent tre informs en consquence. Une surveillance
troite par un professionnel de la sant simpose chez les patients qui sont aux prises avec des
affections psychiatriques concomitantes, mme bien matrises, ou qui ont des antcdents de
symptmes psychiatriques, afin de pouvoir dceler toute apparition ou aggravation de
manifestations psychiatriques. [48]

Patients atteints dpilepsie

Lusage de CHAMPIX na pas fait lobjet dtudes chez les patients pileptiques. Il y a eu des
rapports de pharmacovigilance concernant des convulsions survenues chez des patients qui
faisaient usage de varnicline. On ignore combien de patients touchs taient risque ou
avaient des antcdents de troubles convulsifs.

Patients atteints du syndrome du clon irritable ou dautres troubles gastro-intestinaux

Lusage de CHAMPIX na pas fait lobjet dtudes chez ces patients.

Femmes enceintes

Il n'existe pas de donnes pertinentes sur lemploi de CHAMPIX chez la femme enceinte. Les
tudes menes chez l'animal ont cependant mis en vidence une toxicit pour la reproduction.
Comme le risque chez lhumain n'est pas connu, CHAMPIX ne doit pas tre utilis pendant la
grossesse.

Effets non tratognes

Durant les tudes de reproduction menes chez lanimal, le succinate de varnicline a eu un

effet nfaste sur le ftus. Son administration par voie orale des lapines gravides a entran
une rduction du poids du ftus la dose de 30 mg/kg/jour (50 fois lASC obtenue chez
lhumain la dose de 1 mg, 2 f.p.j.). Cette rduction ntait pas observable la dose de 10
mg/kg/jour

(23 fois lexposition quotidienne maximale recommande chez lhumain daprs lASC).
Chez les rejetons de rats gravides traites par le succinate de varnicline, une diminution de la
fertilit et une augmentation du rflexe de sursaut auditif ont en outre t notes aprs
ladministration dune dose orale de 15 mg/kg/jour (36 fois lexposition quotidienne
maximale recommande chez lhumain, daprs lASC calcule 1 mg, 2 f.p.j.).

Femmes qui allaitent

47
Les tudes menes chez lanimal ont montr que la varnicline peut passer dans le lait
maternel. On ne sait pas si le mme phnomne sapplique chez lhumain. Comme de
nombreux mdicaments sont excrts dans le lait maternel et quon ne sait pas si CHAMPIX
risque de provoquer des effets indsirables chez le nourrisson, il faut faire un choix entre
lallaitement ou la prise du mdicament.

Enfants (< 18 ans)

Linnocuit et lefficacit de CHAMPIX chez lenfant nont pas t tablies. Consquemment,

lemploi de CHAMPIX nest pas recommand chez les patients de moins de 18 ans.

Personnes ges (> 65 ans)

Une tude de pharmacocintique ayant port sur ladministration combine dune dose unique
et de doses multiples a rvl que les paramtres pharmacocintiques de la varnicline
administre raison de 1 mg, 1 ou 2 f.p.j., pendant 7 jours conscutifs 16 fumeurs sains,
hommes et femmes, gs de 65 75 ans, taient sensiblement les mmes que chez des sujets
plus jeunes. Dans lensemble, aucune diffrence na t observe sur les plans de linnocuit
et de lefficacit entre ces sujets et les plus jeunes. Lexprience clinique ne fait par ailleurs
tat daucune diffrence quant la rponse entre les sujets gs et les plus jeunes, mme si on
ne peut carter que certaines personnes ges soient plus sensibles aux effets de ce
mdicament. [48]

On sait que la varnicline est limine en bonne partie par les reins, ce qui fait que les patients
qui prsentent une atteinte rnale peuvent courir un risque plus grand de ractions toxiques.
Comme la fonction rnale tend diminuer chez les sujets gs, il faut dterminer la dose avec
soin. Il peut aussi tre utile de surveiller la fonction rnale.

Dysfonctionnement rnal

Une tude de pharmacocintique a port sur ladministration de doses multiples chez des
sujets dont la fonction rnale tait normale et des patients qui prsentaient une atteinte rnale
lgre, modre ou grave (clairance de la cratinine estime > 80 ml/min, > 50 et 80
ml/min, 30 et 50 ml/min, et < 30 ml/min, respectivement), ou encore une insuffisance
rnale terminale. Les paramtres pharmacocintiques de la varnicline sont demeurs
inchangs chez les sujets prsentant une atteinte rnale lgre. Les patients dont latteinte
rnale tait modre ou grave ont vu leur exposition la varnicline augmenter par un facteur

48
de 1,5 ou de 2,1, respectivement, comparativement aux sujets dont la fonction rnale tait
normale. Chez les patients atteints dinsuffisance rnale terminale, la varnicline a t
limine efficacement par hmodialyse. On recommande de rduire la dose de CHAMPIX
chez les patients dont latteinte rnale est grave. Lemploi de CHAMPIX nest pas
recommand chez les patients atteints dinsuffisance rnale terminale. [48]

2.4 EFFETS INDSIRABLES :

Aperu des effets indsirables du mdicament

Effets indsirables du mdicament observs au cours des essais cliniques

Avec ou sans traitement, la dsaccoutumance au tabac saccompagne de divers symptmes.

Ainsi, dysphorie ou dpression, insomnie, irritabilit, frustration ou colre, anxit, difficult
de concentration, agitation, ralentissement de la frquence cardiaque, augmentation de
lapptit ou gain de poids ont t signals chez des patients qui tentaient darrter de fumer.

Aperu

Les essais cliniques de prcommercialisation ont port sur quelque 2300 patients traits
pendant au moins 12 semaines, environ 700 patients traits pendant 6 mois et une centaine
dautres traits pendant 1 an. En rgle gnrale, les effets indsirables sont survenus au cours
des premires semaines du traitement. Leur intensit tait ordinairement lgre ou modre, et
aucune diffrence en fonction de l'ge, de l'origine ethnique ou du sexe na t constate quant
leur frquence. Le nombre de sujets gs ou nappartenant pas la race blanche tait
toutefois trop restreint pour quon puisse tirer des conclusions dans ces populations.

Effets indsirables courants

Les effets indsirables associs CHAMPIX observs le plus frquemment (> 5 % et 2 fois
plus souvent que chez les patients sous placebo) ont t les nauses, les rves anormaux, la
constipation, la flatulence et les vomissements.

49
La frquence des nauses a atteint 30 % chez les patients exposs la dose maximale
recommande, soit 1 mg, 2 f.p.j., aprs un rglage posologique initial, alors quelle sest
tablie 16 % et peu prs 10 % chez les sujets ayant reu respectivement CHAMPIX la
dose de 0,5 mg, 2 f.p.j., ou un placebo. Ces nauses taient habituellement dcrites comme
lgres ou modres et souvent passagres, sauf dans certains cas o elles ont persist tout au
long du traitement. [48]

Effets indsirables ayant men labandon du traitement

Durant les essais comparatifs avec placebo de phases II et III, le taux d'abandon du traitement
pour cause deffets indsirables a t de 12 % parmi les patients dsigns au hasard pour
recevoir CHAMPIX la dose maximale recommande de 1 mg, 2 f.p.j., pendant 12 semaines,
par rapport 10 % parmi les sujets sous placebo. Les manifestations indsirables ayant
provoqu le plus souvent labandon du traitement dans le groupe CHAMPIX (par rapport au
groupe placebo) ont t les suivantes : nauses (2,7 % vs 0,6 %), insomnie (1,3 % vs 1,2 %),
fatigue/malaise/asthnie (1,0 % vs 0,5 %) et tourdissements (0,7 % vs 0,4 %).

Le tableau n3 dresse la liste des effets indsirables survenus avec CHAMPIX et un placebo
dans les tudes prvoyant ladministration de doses fixes sur 12 semaines aprs un rglage de
la posologie durant la 1re semaine (tudes 1 [uniquement le groupe ayant eu droit un rglage
posologique], 3 et 4). Ce tableau se fonde sur la terminologie du MedDRA, soit les
regroupements de termes de haut niveau (High Level Group Terms [HLGT]) signals par au
moins 5 % des patients traits par CHAMPIX raison de 1 mg, 2 f.p.j., et plus frquemment
que dans le groupe placebo, ainsi que les termes privilgis (Preferred Terms [PT]) connexes
rapports par au moins 1 % des patients sous CHAMPIX (et une frquence au moins 0,5 %
plus leve que dans le groupe placebo). Les termes privilgis troitement apparents tels
quinsomnie, insomnie dendormissement, insomnie de maintien et rveil matinal prcoce ont
t regroups, mais les patients qui avaient fait tat dau moins 2 dentre eux nont t pris en
compte quune seule fois.

Tableau n3 Effets indsirables courants (%) survenus durant le traitement au cours des
essais comparatifs avec doses fixes et placebo (chez au moins 1 % des sujets traits par
CHAMPIX la dose de 1 mg, 2 f.p.j., et une frquence au moins 0,5 % suprieure celle
observe avec le placebo) [48]

50
 Comprend les termes privilgis douleur abdominale, douleur dans la partie
suprieure (ou infrieure) de labdomen, gne, sensibilit et/ou distension abdominale
ainsi que malaise gastrique.
** Comprend les termes privilgis insomnie, insomnie dendormissement ou de
maintien et rveil matinal prcoce.

Le rglage initial de la posologie a eu comme effet bnfique de rduire la frquence des

nauses.

51
Un traitement additionnel de 12 semaines par CHAMPIX raison de 1 mg, 2 f.p.j., a t bien
tolr par les patients qui avaient dj suivi un traitement de 12 semaines et avaient cess de
fumer. Des effets indsirables ont incit 1,7 % des patients sous CHAMPIX et 1,3 % des
patients sous placebo abandonner le traitement.

tude dinnocuit : essai double insu dune dure de 1 an :

Au cours dun essai de 52 semaines ayant port sur ladministration de CHAMPIX raison de
1 mg, 2 f.p.j. (251 sujets affects au hasard au groupe CHAMPIX et 126, au groupe placebo),
le tableau gnral et la frquence des effets indsirables cadraient avec le tableau 1, sauf en ce
qui concerne les manifestations suivantes, qui ont t observes plus souvent avec CHAMPIX
quavec le placebo, compte tenu dune exposition de 12 semaines au mdicament : nauses
(40 % vs 8 %); termes regroups sous douleur abdominale (17 % vs 3 %) et lvation de la
tension artrielle (11 % vs 6 %). Peu de ces manifestations ont t considres comme graves.

Effets neuropsychiatriques signals dans les tudes comparatives avec placebo, double
insu et rpartition alatoire sur la varnicline

Donnes groupes de dix essais sur la cessation du tabagisme Le tableau n4 prsente la

frquence des effets indsirables neuropsychiatriques lis au traitement, toutes causes
confondues, pour la varnicline, comparativement au placebo ( 0,2 % de plus que pour le
placebo) chez des fumeurs adultes; rsum de toutes les manifestations survenues au cours
des dix tudes double insu avec comparaison un placebo et rpartition alatoire sur la
varnicline qui taient acheves au 31 dcembre 2008, indpendamment de la dose
administre ou de la dure du traitement.. On na signal aucun suicide ni aucun cas de
comportements autodestructeur (ides suicidaires et tentatives de suicide) dans le groupe
varnicline contre deux dans le groupe placebo (0,1 %). [48]

Tableau n4 Effets indsirables neuropsychiatriques (%; toutes causes confondues)

survenus au cours de dix essais cliniques de phase II, III ou IV termins, comparatifs contre
placebo ( 0,2 % de plus que pour le placebo) [48].

52
Terminologie du MedDRA, version 11; comprend les donnes recueillies dans les 30 jours
ayant suivi ladministration de la dernire dose du mdicament. Nombre (%) de sujets ayant
prsent des effets indsirables en fonction des critres suivants :

* Classe des troubles psychiatriques : Regroupements de termes de haut niveau et termes

privilgis connexes signals une frquence dpassant dau moins 0,2 % celle associe au
placebo.

** Classe des troubles du systme nerveux : Regroupements de termes de haut niveau et

termes privilgis connexes signals une frquence dpassant dau moins 0,2 % celle
associe au placebo.

53
Donnes provenant dun essai de phase II valuant deux doses de varnicline

Le tableau ci-dessous prsente les donnes dun essai de phase II, de 12 semaines, ayant port
sur les deux doses efficaces de varnicline : 0,5 mg 2 f.p.j. et 1,0 mg 2 f.p.j. [48]

Tableau n5 Effets indsirables neuropsychiatriques (%; toutes causes confondues)

survenus au cours dune tude de phase II sur la rponse en fonction de la dose administre,
soit 0,5 mg 2 f.p.j. ou 1,0 mg 2 f.p.j. (frquence suprieure de 1 % ou plus celle observe
dans le groupe placebo pour lune des deux posologies).

* Classe des troubles psychiatriques : Regroupements de termes de haut niveau et

termes privilgis connexes signals une frquence dpassant dau moins 1 % celle associe
au placebo.

54
** Classe des troubles du systme nerveux : Regroupements de termes de haut niveau et
termes privilgis connexes signals une frquence dpassant dau moins 1 % celle associe
au placebo.

Effets indsirables peu courants du mdicament observs au cours des essais cliniques :

La frquence des effets indsirables moins souvent rapports pendant les essais cliniques est
indique dans les paragraphes qui suivent. Les valuations quantitatives des frquences sont
de valeur limite, en raison de la variabilit des dclarations deffets indsirables et de la
terminologie servant dcrire ces effets. Il importe de souligner que mme si les effets
indsirables rapports sont survenus pendant le traitement par CHAMPIX, ce dernier ntait
pas ncessairement en cause. Tous les effets dclars sont inclus, sauf ceux qui figurent dj
dans le tableau 1, ceux qui sont trop gnraux pour avoir une valeur informative et ceux quon
ne peut raisonnablement lier lemploi du mdicament. Dans certains cas, divers termes ont
t regroups pour en faciliter la comprhension. Les effets indsirables sont encore une fois
rpertoris par systme ou par organe et prsents par ordre dcroissant de frquence :
frquents (survenus chez au moins 1 patient sur 100), peu frquents (survenus chez moins de
1 patient par tranche de 100 1000) et rares (survenus chez moins de 1 patient sur 1000).

Anomalies des preuves de laboratoire : Frquents : perturbation du bilan hpatique, prise

de poids. Peu frquents : hausse de la tension artrielle, anomalie de llectrocardiogramme,
diminution de lamplitude de londe T llectrocardiographie, sous-dcalage du segment ST
llectrocardiographie, augmentation de la frquence cardiaque, diminution du nombre de
plaquettes, anomalie du sperme, augmentation de la protine C ractive, diminution de la
calcmie, augmentation des enzymes musculaires, rsultats anormaux des analyses durine.
[48]

Infections et infestations : Peu frquents : bronchite, rhinopharyngite, sinusite, mycose,

infection virale.

Troubles cardiaques : Peu frquents : angine de poitrine, arythmie, fibrillation auriculaire,

bradycardie, extrasystoles ventriculaires, infarctus du myocarde, palpitations, tachycardie.
Rares : flutter, maladie coronarienne, cur pulmonaire, syndrome coronarien aigu.

Troubles de loreille: Peu frquents : acouphne, vertige. Rares : surdit, maladie de

Mnire.

55
Troubles de la peau et du tissu sous-cutan : Frquents : hyperhidrose, ruption
gnralise. Peu frquents : acn, dermatite, scheresse de la peau, eczma, rythme,
psoriasis, sueurs nocturnes, urticaire. Rare : raction de photosensibilit.

Troubles des organes de reproduction et du sein : Frquent : troubles menstruels. Peu

frquents : dysfonction rectile, mnorragie, leucorrhe, dysfonction sexuelle.

Troubles des systmes hmatopotique et lymphatique : Peu frquents : anmie,

adnopathie. Rares : leucocytose, thrombopnie, splnomgalie.

Troubles du mtabolisme et de la nutrition : Peu frquents : polydipsie, diabte,

hyperlipidmie, hypokalimie. Rares : hyperkalimie, hypoglycmie.

Troubles du systme nerveux : Frquents : perturbation de lattention, tourdissements,

perturbation sensorielle, somnolence. Peu frquents : amnsie, troubles de la coordination,
dysarthrie, dysphorie, hypertonie, hypoesthsie, hypogueusie, augmentation de la libido,
baisse de la libido, migraine, parosmie, hyperactivit psychomotrice, agitation, syndrome des
jambes sans repos, syncope, tremblements. Rares : trouble de lquilibre, accident vasculaire
crbral, convulsions, paralysie faciale, altration mentale, sclrose en plaques, nystagmus,
altration des aptitudes psychomotrices, accident ischmique transitoire, anomalie du champ
visuel. [48]

Troubles endocriniens : Peu frquent : troubles de la glande thyrode.

Troubles gastro-intestinaux : Frquents : diarrhe, gingivite. Peu frquents : modification

du transit intestinal, fces anormales, stomatite aphteuse, douleur gingivale, langue charge,
dysphagie, entrocolite, ructation, gastrite, hmorragie gastro-intestinale, hmatmse,
hmatochzie, ulcration de la bouche, sophagite. Rares : ulcre gastrique, occlusion
intestinale, pancratite aigu.

Troubles gnraux et anomalies au point dadministration : Frquents : douleur

thoracique, affection pseudogrippale, dme, soif. Peu frquents : gne thoracique, frissons,
troubles du rythme circadien, sensation de froid, kyste, fivre.

Troubles hpatobiliaires : Peu frquent : troubles de la vsicule biliaire. Troubles

immunitaires : Peu frquent : hypersensibilit. Rare : hypersensibilit au mdicament.

56
Troubles locomoteurs et du tissu conjonctif : Frquents : arthralgie, dorsalgie, crampes
musculaires, douleur musculosquelettique, myalgie. Peu frquents : arthrite, douleur dans la
paroi thoracique, costochondrite, raideur articulaire, spasmes musculaires, ostoporose.
Rare : myosite. [48]

Troubles oculaires : Peu frquents : conjonctivite, scheresse oculaire, irritation oculaire,

scotome, dcoloration sclrale, vision brouille, perturbation visuelle, douleur oculaire,
mydriase, myopie, larmoiement accru, photophobie. Rares : ccit nocturne acquise, ccit
passagre, cataracte sous-capsulaire, troubles oculaires vasculaires, corps flottants du vitr.

Troubles psychiatriques : Frquents : anxit, dpression, troubles motionnels, irritabilit,

agitation. Peu frquents : agressivit, agitation, dsorientation, dissociation, sautes dhumeur,
crise de panique, bradyphrnie, anomalie de la pense. Rares : euphorie, hallucinations,
troubles psychotiques, ides suicidaires, suicide.

Troubles rnaux et urinaires : Frquent : polyurie. Peu frquents : glycosurie, lithiase

rnale, nycturie, anomalie des urines, syndrome urtral. Rares : insuffisance rnale aigu,
rtention urinaire.

Troubles respiratoires, thoraciques et mdiastinaux : Frquents : pistaxis, troubles

respiratoires. Peu frquents : asthme, toux, enrouement, douleur pharyngolarynge, irritation
de la gorge, congestion des voies respiratoires, congestion des sinus, coulement rtronasal,
rhinorrhe, ronflements. Rares : pleursie, embolie pulmonaire.

Troubles vasculaires : Frquents : bouffes de chaleur, hypertension. Peu frquents :

hypotension, ischmie priphrique, thrombose.

Symptmes psychiatriques :

Des cas dhumeur dpressive, dagitation, dagressivit, dhostilit, danxit, de changement

de comportement ou de la pense, de manie, de psychose, dhallucinations, de paranoa, de
dlire, dides de meurtre, de sautes dhumeur, dides suicidaires et de suicide ont t
signals chez des patients qui ont tent de cesser de fumer pendant la prise de CHAMPIX.
Dans la plupart des cas avec donnes lappui, on mentionnait la prsence de facteurs ayant
pu contribuer ces manifestations, notamment des antcdents daffections psychiatriques ou
la prise simultane de mdicaments pour le traitement de troubles psychiatriques.

57
Linformation reue ne prcisait gnralement pas lusage du tabac fait par le patient au
moment de la survenue de la manifestation.

Larrt du tabac, avec ou sans laide dun traitement, donne lieu des symptmes de sevrage
et peut exacerber une maladie mentale sous-jacente. On ne connat pas le rle de CHAMPIX
dans la survenue de ces troubles.

Ractions dhypersensibilit et ractions cutanes graves

On a galement signal des ractions dhypersensibilit, dont des cas ddme

angioneurotique, ainsi que de rares cas de ractions cutanes graves, y compris le syndrome
de Stevens-Johnson et lrythme polymorphe, chez des patients traits par CHAMPIX .

2.5 INTERACTIONS MDICAMENTEUSES

Aperu

D'aprs les caractristiques pharmacocintiques de la varnicline et l'exprience clinique dont

on dispose jusqu maintenant, il semble peu probable que CHAMPIX provoque des
interactions mdicamenteuses dimportance clinique ou quil y soit sujet.

Des tudes ont t menes sur les interactions entre la varnicline et les agents suivants :
cimtidine, metformine, digoxine, warfarine, nicotine transdermique et bupropion.

Aucune interaction dimportance clinique na t observe sur le plan pharmacocintique, si

ce nest un risque dinteraction avec la cimtidine dans les cas datteinte rnale grave.

Mdicaments limins par les isoenzymes du cytochrome P450 ou agissant sur celles-ci

Les tudes in vitro montrent que la varnicline n'inhibe pas les isoenzymes du cytochrome
P450 (CI50 > 6400 ng/ml) suivantes : 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5.
Par ailleurs, la varnicline n'a pas stimul l'activit des isoenzymes CYP1A2 et CYP3A4 sur
des hpatocytes humains in vitro. [48]

Par consquent, il est peu probable que la varnicline modifie les paramtres
pharmacocintiques des composs essentiellement mtaboliss par les isoenzymes du
cytochrome P450.

Puisque la biotransformation de la varnicline contribue en outre moins de 10 % de sa

clairance, il est peu probable que les principes actifs reconnus pour avoir un effet sur le

58
systme enzymatique du cytochrome P450 modifient les paramtres pharmacocintiques de
CHAMPIX. Un rglage posologique de CHAMPIX nest donc pas ncessaire en principe.
[48]

Mdicaments limins par scrtion rnale ou agissant sur celle-ci

Daprs les essais in vitro, la varnicline n'inhibe pas les protines de transport rnal
humaines aux concentrations thrapeutiques. Elle risque donc peu daffecter les mdicaments
limins par scrtion rnale (p. ex., la metformine).

Les essais in vitro ont dmontr que le transporteur de cations organiques OCT2 humain
assure la mdiation de la scrtion rnale active de la varnicline. Chez les patients dont la
fonction rnale est normale, ladministration concomitante dinhibiteurs de lOCT2 ne
commande pas de rgler la dose de CHAMPIX, puisquon sattend ce que lexposition
systmique ce mdicament naugmente de faon importante sur le plan clinique que dans les
cas datteinte rnale grave.

Interactions mdicament-mdicament

Les tudes sur les interactions mdicamenteuses se sont limites environ 2 semaines chez de
jeunes volontaires adultes sains qui fumaient.

Dose unique pour 1 des 2 mdicaments

Cimtidine : Ladministration conjointe de varnicline (dose unique de 2 mg) et de

cimtidine, un inhibiteur de lOCT2 (300 mg, 4 f.p.j., ltat dquilibre), chez 12 fumeurs a
augment de 29 % (IC 90 % : 21,5 % 36,9 %) lexposition systmique la varnicline en
raison dune diminution de la clairance rnale de cette dernire. Aucun rglage posologique
nest cependant recommand en cas dadministration concomitante de cimtidine chez des
sujets dont la fonction rnale est normale ou encore lgrement ou modrment atteinte. En
revanche, il convient dviter lassociation cimtidine-varnicline chez les patients dont
latteinte rnale est grave.

Autres inhibiteurs de lOCT2 humain : Les autres inhibiteurs de lOCT2 humain nont pas
prcisment fait lobjet dtudes. On sait que la cimtidine interagit davantage in vivo avec les
composs limins par voie rnale que dautres inhibiteurs de lOCT2 humain. Par
consquent, ladministration conjointe de varnicline avec ces agents ne commande pas en
principe de rglage posologique chez les patients dont la fonction rnale est normale ou

59
modrment atteinte. Il faut toutefois viter lemploi concomitant de varnicline et dautres
inhibiteurs de lOCT2 humain tels que le trimthoprime, la ranitidine et la lvofloxacine chez
les patients qui prsentent une atteinte rnale grave. [48]

Administration conjointe dautres mdicaments limins par lintermdiaire de lOCT2 :

tant donn que la varnicline ninteragit pas avec la metformine, il est peu probable quelle
interagisse avec dautres mdicaments cationiques limins par lintermdiaire de lOCT2.

Warfarine : La varnicline (1 mg, 2 f.p.j., ltat dquilibre) na pas modifi les paramtres
pharmacocintiques dune dose unique de 25 mg de (R-, S-) warfarine chez 24 fumeurs.
CHAMPIX na pas affect le temps de prothrombine. La dsaccoutumance au tabac peut, en
soi, entraner des modifications des paramtres pharmacocintiques de la warfarine.

Doses multiples pour les 2 mdicaments

Metformine : Ladministration concomitante de varnicline (1 mg, 2 f.p.j.) et de metformine

(500 mg, 2 f.p.j.) chez 30 fumeurs na pas affect les paramtres pharmacocintiques ltat
dquilibre de la metformine, un substrat de lOCT2, et la metformine na pas eu deffet sur
les paramtres pharmacocintiques de la varnicline ltat dquilibre.

Digoxine : La varnicline (1 mg, 2 f.p.j.) na pas modifi les paramtres pharmacocintiques

ltat dquilibre de la digoxine administre raison de 0,25 mg/jour chez 18 fumeurs. Les
paramtres pharmacocintiques ltat dquilibre de la varnicline sont demeurs inchangs
aprs ladministration concomitante de digoxine.

Emploi en association avec dautres traitements antitabagiques

Aucune tude na port sur linnocuit et lefficacit de la varnicline en association avec

dautres traitements antitabagiques tels que le bupropion ou un traitement de remplacement de
la nicotine.

Bupropion : Aprs administration concomitante 46 fumeurs, la varnicline (1 mg, 2 f.p.j.)

na pas modifi les paramtres pharmacocintiques ltat dquilibre du bupropion (150 mg,
2 f.p.j.), et ses paramtres pharmacocintiques ltat dquilibre sont demeurs inchangs.

Traitement de remplacement de la nicotine (TRN) : Lorsque la varnicline (1 mg, 2 f.p.j.) et

un TRN (transdermique, 21 mg/jour) ont t administrs conjointement 24 fumeurs pendant
12 jours, on a observ une baisse statistiquement significative de la tension artrielle

60
systolique moyenne (2,6 mmHg en moyenne) mesure le dernier jour de ltude. Durant cette
tude, la frquence des nauses, des cphales, des vomissements, des tourdissements, de la
dyspepsie et de la fatigue a t plus leve avec lassociation varnicline-TRN quavec le
TRN seul. tant donn que la varnicline exerce une activit agoniste partielle sur les
rcepteurs cholinergiques nicotiniques, on ne sattend pas que son administration
conjointement avec un TRN soit plus bnfique quen monothrapie, mme quelle pourrait
accrotre les effets indsirables. [48]

Interactions mdicament-aliment

La biodisponibilit orale de CHAMPIX nest pas affecte par les aliments.

Interactions mdicament-herbe mdicinale

Il ny a pas dinteraction connue entre CHAMPIX et les herbes mdicinales.

Effets du mdicament observs au cours des preuves de laboratoire

CHAMPIX ne provoque pas dinteractions connues avec les preuves de laboratoire.

2.6 POSOLOGIE ET MODE DADMINISTRATION

Considrations posologiques

Les traitements antitabagiques ont plus de chances de russir chez les patients motivs
cesser de fumer qui bnficient galement de counselling et de soutien. Lors des essais
cliniques ayant appuy la commercialisation du produit, CHAMPIX tait utilis en
association avec un programme de counselling. Les mdecins doivent passer en revue le plan
daction dont sest dot le patient pour arrter de fumer et dans lequel sinscrit le traitement
par CHAMPIX.

La plupart des donnes cliniques sur lefficacit et linnocuit portent sur la dose de 1,0 mg
administre 2 f.p.j.

On dispose de peu de donnes comparant les diffrentes doses. Dans un essai clinique avec
rpartition alatoire ayant port sur les doses de 1,0 mg et de 0,5 mg administres 2 f.p.j.,
conu pour comparer chacune des doses un placebo, mais non comparer les doses entre

61
elles, les taux dabandon associs respectivement la dose de 1,0 mg 2 f.p.j. (n = 253), la
dose de 0,5 mg 2 f.p.j. (n = 253) et au placebo (n = 121) ont t les suivants :

de la 9e la 12e semaine : 51%, 45% et 12%; et

de la 9e la 52e semaine : 23%, 19% et 4%.

Daprs le peu de donnes dont on dispose, on ne peut conclure quil existe une diffrence
entre les deux doses quant la frquence des manifestations neuropsychiatriques graves.

On doit prendre CHAMPIX aprs un repas, avec un grand verre deau. [48]

Patients dont la fonction rnale est altre

Il convient de rgler la dose quotidienne chez les patients qui prsentent une atteinte rnale
grave.

Dose recommande et rglage posologique

Adultes

Le patient doit commencer prendre CHAMPIX de 1 2 semaines avant la date quil sest
fixe pour cesser de fumer.

Aprs le rglage posologique dune semaine, il existe deux schmas posologiques possibles
pour CHAMPIX : 0,5 mg 2 f.p.j. ou 1,0 mg 2 f.p.j.

Le schma dajustement de la dose est identique jusquau 7me jour; par la suite, le patient
continue avec la dose de 0,5 mg 2 f.p.j. ou passe 1,0 mg 2 f.p.j.

Le choix du schma posologique doit reposer sur le jugement du mdecin et la prfrence du

patient, la suite dune discussion avec ce dernier.

Une fois que le traitement par CHAMPIX est amorc, la posologie peut tre modifie de
faon temporaire ou permanente, si le mdecin ou le patient lestiment ncessaire, en fonction
de la tolrabilit et de lefficacit du traitement.

Le traitement doit durer 12 semaines, au terme desquelles le patient ayant russi arrter de
fumer peut envisager un autre traitement de 12 semaines par CHAMPIX.

62
On ne possde pas de donnes sur lefficacit dun traitement additionnel de 12 semaines chez
les patients qui nont pas russi renoncer au tabac durant le traitement initial ou qui ont
rechut par la suite.

Le risque de rechute est lev durant la priode qui suit immdiatement la fin du traitement
antitabagique, que celui-ci dure 12 ou 24 semaines. Cest pourquoi on peut envisager une
rduction graduelle de la dose. Une telle rduction peut en outre contribuer attnuer au
minimum les symptmes de sevrage (augmentation de lirritabilit, envie de fumer,
dpression et/ou insomnie) quon observe chez tout au plus 3 % des patients la fin du
traitement. [48]

Populations particulires

Patients dont la fonction rnale est altre

Aucun rglage posologique nest ncessaire chez les patients qui prsentent une atteinte
rnale lgre (clairance de la cratinine estime > 50 ml/min et 80 ml/min) ou modre
(clairance de la cratinine estime 30 ml/min et 50 ml/min). La dose pourra tre rduite
chez les patients prsentant des effets indsirables intolrables.

Chez les patients qui prsentent une atteinte rnale grave, la dose recommande de
CHAMPIX stablit 0,5 mg, 2 f.p.j. On doit instaurer le traitement raison de 0,5 mg, 1
f.p.j., pendant les 3 premiers jours avant de passer 0,5 mg, 2 f.p.j. Lemploi de CHAMPIX
nest cependant pas recommand chez les patients atteints dinsuffisance rnale terminale en
raison du manque dexprience clinique.

Patients dont la fonction hpatique est altre

Aucun rglage posologique nest ncessaire chez ces patients.

Patients atteints de troubles psychiatriques, dpilepsie ou de troubles gastro-intestinaux tels

que le syndrome du clon irritable, patients sous chimiothrapie et, de faon gnrale, patients
souffrant de maladie cardiaque ou de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)
Lemploi de CHAMPIX na pas fait lobjet dtudes chez ces patients

Personnes ges

Aucun rglage posologique nest ncessaire chez les sujets gs dont la fonction rnale est
normale. On sait cependant que la varnicline est limine en bonne partie par les reins; par

63
consquent, les patients qui prsentent une atteinte rnale peuvent courir un risque plus grand
de ractions toxiques. Comme la fonction rnale tend diminuer chez les sujets gs, il faut
dterminer la dose avec soin. Il peut aussi tre utile de surveiller la fonction rnale. [48]

Emploi chez lenfant

Linnocuit et lefficacit de CHAMPIX nont pas t tablies chez lenfant. Par consquent,
lemploi de cet agent nest pas recommand chez les patients de moins de 18 ans.

SURDOSAGE :

Symptmes

Ladministration de doses de CHAMPIX suprieures la dose recommande de 1 mg, 2 f.p.j.,

a donn lieu une augmentation de la frquence des nauses et des vomissements. Cette
observation est conforme au tableau pharmacologique de la varnicline.

Traitement

On a dmontr que la varnicline peut tre limine par dialyse chez des patients atteints
dinsuffisance rnale terminale .Il n'existe toutefois aucune exprience de dialyse aprs un
surdosage.

2.7 MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE :

Mode daction

L'efficacit de CHAMPIX dans la dsaccoutumance au tabac serait le rsultat de lactivit

agoniste partielle de la varnicline au niveau des rcepteurs nicotiniques 42 de
lactylcholine (activit toutefois moindre que celle de la nicotine) et de sa capacit
empcher simultanment la liaison de la nicotine avec ses rcepteurs (activit antagoniste).

In vitro, la varnicline se lie avec une plus grande affinit aux rcepteurs nicotiniques 42
quaux autres rcepteurs nicotiniques courants (> 500 fois 34; > 3500 fois 7; > 20 000 fois
1) et aux transporteurs et rcepteurs non nicotiniques (> 2000 fois).

Les tudes lectrophysiologiques in vitro et les tudes neurochimiques in vivo ont montr que
la varnicline agit comme un agoniste partiel sur les rcepteurs nicotiniques 42 de

64
lactylcholine. En labsence de nicotine, lactivit agoniste de la varnicline est
significativement moindre que celle de la nicotine, mais nanmoins suffisante pour activer le
systme dopaminergique msolimbique, quon souponne tre le mcanisme neuronal sous-
jacent leffet renforateur du tabagisme et la sensation gratifiante quil produit. En
prsence de nicotine, qui elle livre concurrence pour les sites de liaison des rcepteurs
nicotiniques 42, la varnicline tire profit de sa plus grande affinit lgard de ces derniers
pour empcher la nicotine de les activer. Elle prvient du mme coup la pleine stimulation du
systme dopaminergique msolimbique. [48]

La varnicline est aussi un agoniste partiel des rcepteurs 34, mais un agoniste vrai des
rcepteurs 7 et 5-HT3.

La varnicline fait preuve dune affinit modre pour les rcepteurs srotoninergiques 5-HT3
sur lesquels elle exerce une activit agoniste complte, quoique faible. Les nauses qui
surviennent peu de temps aprs ladministration de la varnicline, au moment o les
concentrations gastro-intestinales sannoncent temporairement leves, pourraient tre
imputables lactivation de ces rcepteurs priphriques, mais aussi celle des rcepteurs
nicotiniques 34 priphriques et/ou des rcepteurs nicotiniques 42 centraux.

Pharmacocintique :

Absorption : Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de varnicline sont

habituellement atteintes de 3 4 heures aprs ladministration orale. Ltat dquilibre a t
atteint en 4 jours aprs ladministration de doses orales multiples de varnicline des
volontaires sains. La varnicline prsente une pharmacocintique linaire aprs
ladministration dune dose unique (0,1 3 mg) ou de doses rptes (1 3 mg/jour).

Une tude de bilan de masse a rvl que la varnicline est totalement absorbe aprs son
administration par voie orale, et que sa biodisponibilit gnrale est leve. La
biodisponibilit de la varnicline par voie orale nest pas modifie par les aliments ni par le
moment de la prise au cours de la journe.

Distribution : La liaison de la varnicline aux protines plasmatiques est faible ( 20 %) et

indpendante aussi bien de l'ge que de la fonction rnale.

Biotransformation : Le tartrate de varnicline subit trs peu de transformations

mtaboliques, 92 % environ de la dose administre se retrouvant dans lurine sous forme

65
inchange. Les types de mtabolites (dans la circulation et lurine) taient semblables chez les
fumeurs et les non- fumeurs. Les mtabolites mineurs sont obtenus par glucuronidation (N-
carbomyl), N-formylation et conjugaison avec un hexose.

limination : La demi-vie dlimination du tartrate de varnicline est denviron 24 heures.

Llimination de la varnicline se fait essentiellement par voie rnale, principalement par
filtration glomrulaire et par transport tubulaire actif par lintermdiaire du transporteur de
cations organiques OCT2.

Populations particulires et tats pathologiques

Les tudes de pharmacocintique et les analyses dmographiques des paramtres

pharmacocintiques nont rvl aucune modification dimportance clinique des paramtres
pharmacocintiques du tartrate de varnicline lie l'ge, l'origine ethnique, au sexe, au fait
de consommer ou non du tabac ou l'utilisation concomitante dautres mdicaments.

Enfants : Lorsque 22 adolescents gs de 12 17 ans (inclusivement) ont reu une dose

unique de 0,5 et de 1 mg de varnicline, les paramtres pharmacocintiques de cette dernire
se sont rvls plus ou moins proportionnels la dose. L'exposition systmique, value
daprs l'ASC(0-), et la clairance rnale du tartrate de varnicline ont t comparables
celles observes chez ladulte. Une augmentation de 30 % de la Cmax et une demi-vie
d'limination plus courte (10,9 h) ont t constates chez les adolescents par comparaison
avec les adultes. [48]

Linnocuit et lefficacit de la varnicline nont pas t tablies chez lenfant. Par

consquent, lemploi de la varnicline nest pas recommand chez les patients de moins de 18
ans.

Personnes ges : Une tude de pharmacocintique ayant port sur ladministration combine
dune dose unique et de multiples doses a rvl que les paramtres pharmacocintiques de la
varnicline administre raison de 1 mg, 1 ou 2 f.p.j. pendant 7 jours conscutifs chez 16
fumeurs sains, hommes et femmes, gs de 65 75 ans, taient sensiblement les mmes que
chez des sujets plus jeunes.

Comme la fonction rnale tend diminuer chez les sujets gs, il faut dterminer la dose avec
soin. Il peut aussi tre utile de surveiller la fonction rnale.

66
Insuffisance hpatique : Compte tenu de l'absence de biotransformation hpatique
significative, les paramtres pharmacocintiques de la varnicline ne devraient pas tre
affects chez les patients atteints dinsuffisance hpatique, moins que celle-ci ne
saccompagne dune atteinte rnale. Le risque dinteractions dimportance clinique entre la
varnicline et des inhibiteurs ou des inducteurs du mtabolisme demeure faible.

Dysfonctionnement rnal : Les paramtres pharmacocintiques du tartrate de varnicline ont

fait lobjet dtudes chez des sujets dont la fonction rnale tait normale ou lgrement,
modrment ou encore gravement atteinte, de mme que chez des sujets souffrant
dinsuffisance rnale terminale (n = 6 par groupe) soumis une dose de 0,5 mg, 1 f.p.j.,
pendant 12 jours.

Les paramtres pharmacocintiques de la varnicline sont demeurs essentiellement

inchangs chez les sujets dont latteinte rnale tait lgre (clairance de la cratinine estime
> 50 ml/min et 80 ml/min).

Les patients qui prsentaient une atteinte rnale modre (clairance de la cratinine estime
30 ml/min et 50 ml/min) ont vu leur exposition la varnicline (ASC) augmenter par un
facteur de 1,5 comparativement aux sujets dont la fonction rnale tait normale (clairance de
la cratinine estime > 80 ml/min).

Chez les sujets dont latteinte rnale tait grave (clairance de la cratinine estime < 30
ml/min), lexposition la varnicline (ASC) sest accrue par un facteur de 2,1.

Chez les patients atteints dinsuffisance rnale terminale soumis, 3 fois par semaine, une
sance dhmodialyse de 3 heures, lexposition la varnicline (ASC) a augment par un
facteur de 2,7. La varnicline a cependant t limine efficacement par hmodialyse. [48]

2.8 ESSAIS CLINIQUES

Lefficacit de CHAMPIX (tartrate de varnicline) dans la dsaccoutumance au tabac a t

dmontre dans le cadre de 5 essais cliniques comparatifs avec placebo mens double insu
auprs dun total de 4190 fumeurs quotidiens ( 10 cigarettes par jour) ayant reu de la
varnicline. Les patients devaient dterminer une date au cours de la semaine suivant
linstauration du traitement pour arrter de fumer (date cible dabandon du tabac). Au cours de

67
4 de ces essais, le paramtre dvaluation principal reposait sur un traitement de 12 semaines,
suivi dune priode dvaluation double insu de 40 semaines. Parmi ces 4 essais,

2 comportaient un groupe de traitement comparatif par le bupropion libration prolonge.

Le 5e essai avait trait aux effets dun traitement double insu de 12 semaines sur le maintien
de labstinence aprs un traitement fructueux de 12 semaines sans insu par la varnicline.

Les 4 essais portant sur un traitement de 12 semaines dans la dsaccoutumance au tabac

Objectif principal : Comparer la varnicline un placebo, et, pour les 2 essais comportant un
groupe de traitement par le bupropion, comparer la varnicline la dose de 1 mg, 2 f.p.j., au
bupropion libration prolonge.

Paramtre dvaluation principal : Le taux dabandon du tabac se dfinissait comme la

proportion des patients qui navaient pas fum durant une priode donne de 4 semaines, soit
de la 9e la 12e semaine (taux dabandon continu sur 4 semaines). Labstinence tait value
chaque semaine daprs la consommation de tabac rapport par le patient et le dosage du
monoxyde de carbone (CO) exhal. On considrait les sujets comme abstinents sils
dclaraient ne pas avoir pris mme une seule bouffe de cigarette et si le dosage du CO exhal
tait 10 ppm. Lvaluation a port sur la population en intention de traiter. Les patients qui
avaient cess prmaturment de prendre le mdicament ltude pouvaient nanmoins tre
considrs comme ayant rpondu au traitement sils maintenaient leur participation. [48]

Paramtre dvaluation secondaire : Le taux dabstinence ininterrompue se dfinissait

comme la proportion des patients qui dclaraient ne pas avoir fum (mme 1 bouffe) de la 9e
la 52e semaine (cest--dire, durant la priode incluant les 40 semaines sans traitement
mdicamenteux) et dont le dosage du CO exhal tait 10 ppm.

tude no 1 Comparaison de 12 semaines aprs rpartition alatoire Cette tude visait

comparer CHAMPIX aux doses de 0,5 mg, 2 f.p.j. (n = 253), et de 1,0 mg, 2 f.p.j. (n = 253),
avec un placebo (n = 121). Deux schmas thrapeutiques taient possibles dans chaque
groupe de traitement soit avec, soit sans semaine de rglage posologique de faon
mesurer les effets sur la tolrabilit. Lanalyse de lefficacit a port sur les rsultats regroups
des sujets soumis un rglage posologique, dune part, et des sujets ny ayant pas t soumis.

tude no 2 Essai de 12 semaines doses flexibles Cette tude (n = 312) visait valuer les
effets de CHAMPIX, administr suivant un intervalle posologique flexible, par comparaison
avec un placebo. Aprs une priode initiale de rglage posologique de 1 semaine la dose de

68
0,5 mg, 2 f.p.j., les sujets taient libres de rgler leur dose aussi souvent quils le dsiraient
lintrieur dun intervalle allant de 0,5 mg, 1 f.p.j., 1 mg, 2 f.p.j. Durant lessai, 69 % des
patients ont augment la dose jusquau maximum permis un moment ou un autre. La dose
type sest tablie 1 mg, 2 f.p.j., chez 44 % des sujets, et 1 mg/jour ou moins chez 52 % des
participants lessai.

tudes nos 3 et 4 tudes identiques de 12 semaines avec groupe de comparaison actif Deux
essais cliniques identiques mens double insu ont permis de comparer, de faon prospective,
lefficacit de CHAMPIX (1 mg, 2 f.p.j.), dun placebo et du bupropion libration prolonge
(150 mg, 2 f.p.j.) en labsence de TRN dans la dsaccoutumance au tabac. Les patients ont t
traits pendant 12 semaines et suivis pendant une priode de 52 semaines au total. La dose de
CHAMPIX, qui stablissait 1 mg, 2 f.p.j., a t atteinte au terme dune priode de rglage
posologique de 3 jours 0,5 mg, 1 f.p.j., suivis de 4 jours 0,5 mg, 2 f.p.j. La dose de 150
mg, 2 f.p.j., de bupropion a t atteinte aprs 3 jours de traitement raison de 150 mg, 1 f.p.j.
[48]

Paramtre dvaluation principal

Durant les 4 essais, CHAMPIX sest rvl suprieur au placebo sur le plan statistique.
CHAMPIX, la dose de 1 mg, 2 f.p.j., sest galement rvl suprieur au bupropion
libration prolonge au cours des 2 essais identiques, pour ce qui est du paramtre
dvaluation principal (taux dabandon continu sur 4 semaines, de la 9e la 12e semaine). On
concluait lchec du traitement si un patient avait recours un TRN durant la phase de
traitement mdicamenteux, ce qui tait interdit par le protocole. Le tableau 5 indique les taux
dabandon continu sur 4 semaines (de la 9me la 12me semaine) enregistrs dans les 4 essais.

Tableau n6 Taux dabandon continu, de la 9me la 12me semaine, dans les diffrentes
tudes

69
Figure n2 Taux dabandon continu, de la 9me la 12me semaine, dans les diffrentes tudes

Durant les 4 tudes, un paramtre dvaluation secondaire cl, soit le taux dabstinence
ininterrompue de la 9me la 52me semaine, a permis de dmontrer la supriorit statistique de

70
CHAMPIX sur le placebo. Le tableau 6 indique les taux dabstinence ininterrompue de la 9 me
la 52mesemaine enregistrs au cours des 4 essais. [48]

Tableau n7 : Taux dabstinence ininterrompue, de la 9me la 52me semaine , dans les

diffrentes tudes

Figure n3 : Taux dabstinence ininterrompue, de la 9me la 52me semaine, dans les

diffrentes tudes

Envie irrpressible de fumer et symptmes de sevrage

71
Daprs les rponses fournies au questionnaire abrg sur les envies urgentes de fumer (QSU-
Brief) et au questionnaire MNWS (Minnesota Nicotine Withdrawal Scale) au cours de la
priode de traitement de 12 semaines, les patients dsigns au hasard pour recevoir
CHAMPIX ont vu la pulsion et lenvie irrpressible de fumer diminuer de faon significative,
tout comme laffect ngatif associ aux symptmes de sevrage (humeur dpressive,
irritabilit, frustration ou colre, anxit et difficult de concentration), par comparaison avec
les sujets sous placebo. [48]

tude sur le maintien de labstinence

Cette 5me tude avait pour objectif dvaluer les bienfaits dun traitement additionnel de 12
semaines par CHAMPIX sur le maintien de labstinence. Au dpart, les sujets ont eu droit
un traitement sans insu de 12 semaines par CHAMPIX raison de 1 mg, 2 f.p.j., puis, ceux
qui, au terme de ces 12 semaines, avaient russi ne pas fumer durant les 7 derniers jours, ont
t rpartis au hasard de faon recevoir double insu soit CHAMPIX (1 mg, 2 f.p.j.; n =
602), soit un placebo (n = 604), pendant 12 autres semaines. Ils ont ensuite t suivis jusqu
la 52me semaine.

Le paramtre dvaluation principal tait le taux dabstinence ininterrompue confirm par

dosage du monoxyde de carbone (tel quil a t dfini plus tt), de la 13 me la 24me semaine
de la phase de traitement double insu. Le taux dabstinence ininterrompue de la 13 me la
52me semaine constituait un paramtre dvaluation secondaire cl.

La supriorit de CHAMPIX sur le placebo a t dmontre tant du point de vue du paramtre

dvaluation principal que du paramtre dvaluation secondaire (voir le tableau 7). Le taux
dabstinence ininterrompue de la 13me la 24me semaine a t plus lev chez les patients qui
ont poursuivi le traitement par CHAMPIX (70,6 %) que chez ceux qui sont passs au placebo
(49,8 %). La supriorit de CHAMPIX sur le placebo sest en outre maintenue durant la
priode de suivi de 28 semaines (44,0 % pour CHAMPIX vs 37,1 % pour le placebo la 52e
semaine). Cet essai a rvl les bienfaits dun traitement additionnel de 12 semaines par
CHAMPIX la dose de 1 mg, 2 f.p.j., par comparaison avec un placebo, sur labstinence
tabagique prolonge. Lcart tait dailleurs statistiquement significatif la 52me et dernire
semaine de ltude.

Tableau n8 : Rsultats de ltude sur le maintien de labstinence

72
 Figure n4 : Taux dabstinence ininterrompue de la 13me la 52me semaine

Remarque : Les sujets pris en compte la 12me semaine sont ceux qui staient abstenus de
fumer durant la dernire semaine de traitement sans insu par la varnicline et qui ont t
dsigns au hasard pour recevoir un traitement double insu.

2.9 PHARMACOLOGIE DTAILLE

Pharmacologie prclinique

Les essais in vitro et in vivo dmontrent que la varnicline se comporte conformment ce

quon est en droit dattendre dun agoniste partiel des rcepteurs nicotiniques 42. titre
dexemple, le cycle de reconstitution de la dopamine et les rsultats de la microdialyse chez le

73
rat montrent que la varnicline exerce une activit agoniste sur le systme dopaminergique
msolimbique plus faible que la nicotine, et quelle peut, en fait, attnuer les effets activateurs
de celle-ci sur ce systme. Si la varnicline se substitue la nicotine dans un paradigme de
discrimination, ses effets renforateurs se sont rvls infrieurs ceux de la nicotine chez des
rats exercs sadministrer eux-mmes de la nicotine. Son administration pralable a par
ailleurs diminu de faon significative le recours la nicotine. Enfin, lors dune tude de
sevrage mene chez des rats et une autre mene chez des singes, on na pas observ de
comportements ni de ractions compatibles avec un effet de sevrage.

Daprs les donnes in vivo et in vitro, la varnicline est bien absorbe aprs son
administration par voie orale. Elle se lie aux protines dans une faible proportion et de faon
similaire dune espce une autre. Elle diffuse facilement dans lorganisme, avec une affinit
accrue quoique rversible pour les tissus contenant de la mlanine. Il a t dmontr que la
varnicline ninteragit pas avec les principales isoenzymes du cytochrome P450 responsables
du mtabolisme des mdicaments chez lhumain. Une proportion apprciable de la dose de
varnicline (de 75 93 %) a t limine sous forme inchange, en majeure partie dans les
urines, chez toutes les espces tudies. Les mtabolites ont t mineurs, et ceux qui ont t
observs dans la circulation et dans lurine chez lhumain lont galement t chez au moins
une espce animale. Les donnes in vitro laissent croire que lexcrtion rnale de la
varnicline se fait la fois par filtration passive et par transport actif (vraisemblablement par
lintermdiaire du transporteur de cations organiques OCT2). [48]

2.10 TOXICOLOGIE DU MEDICAMENT

Les tudes de toxicologie visaient dterminer la toxicit et le rapport entre la dose et leffet
chez des espces animales appropries, soit le rat et le singe. Aucun signe de toxicit
particulire ni deffet pharmacodynamique indsirable de la varnicline na t observ chez
les animaux tudis dans lintervalle des concentrations plasmatiques prvues chez lhumain.

Toxicit aigu et chronique

Les tudes de toxicologie visaient dterminer la toxicit et le rapport entre la dose et leffet
chez des espces animales appropries, soit le rat et le singe. Les effets nots touchaient
surtout lappareil digestif et le systme nerveux central (SNC). Des tremblements et des
convulsions sont survenus une exposition plusieurs fois suprieure celle quon observe
chez lhumain. Ces changements taient rversibles.

74
Toxicit aigu

On a men des tudes de toxicit aigu par voie orale chez des rats (30, 100, 200 et 300
mg/kg) et des singes (3 mg/kg), ainsi que par voie intraveineuse chez des singes (0,08 0,3
mg/kg).

Les conclusions de ltude ayant port sur ladministration dune dose unique des rats
intressaient lappareil digestif (diminution du poids corporel et selles molles) et le SNC
(tremblements et convulsions). Les premiers signes nerveux se sont manifests rapidement
aprs ladministration de la dose, cest--dire immdiatement ou dans un intervalle de 2,5
heures. Tous les effets observs avaient rtrocd la fin de la priode dobservation de 14
jours. Un cas de mortalit a t recens chez les rats ayant reu 300 mg/kg par voie orale, une
dose associe une exposition quelque 300 fois suprieure lexposition prvue chez
lhumain.

Chez le singe, la dose unique sans effet nocif observable (DSENO) sest tablie 0,2 mg/kg
(0,1 mg/kg, 2 f.p.j.), ce qui correspond une exposition quelque 1,2 fois suprieure
lexposition attendue chez lhumain. Dans une tude portant sur ladministration dune dose
unique de 3 mg/kg par voie orale chez le singe, les effets observs taient aussi de nature
gastro-intestinale (vomissements) et nerveuse (tremblements). Des modifications de
llectrocardiogramme (ralentissement de la frquence cardiaque et diminution de lintervalle
QT et augmentation de lintervalle PRQ et de londe P) ont galement t constates. Les
signes cliniques (vomissements et tremblements) sont apparus aprs le gavage oral et
ladministration intraveineuse des expositions similaires environ 2 4 fois plus leves que
lexposition prvue chez lhumain. Toutes les manifestations sont survenues dans un intervalle
de 1 4 heures environ aprs ladministration de la dose et avaient disparu le lendemain. [48]

Toxicit chronique

75
Tableau n9 : tudes centrales de toxicit chronique menes par gavage chez le rat et le singe

Rat

Chez le rat, la DSENO sest tablie 10 mg/kg/jour durant les tudes de 3 et 6 mois, ce qui
correspond une concentration maximale (Cmax) et une aire sous la courbe (ASC) 68 et 50
fois suprieures, respectivement, celles quon obtiendrait la dose maximale recommande
chez lhumain. Durant ces 2 tudes, la DSENO a t note en fonction de la diminution du
poids corporel et de la prise alimentaire, imputes un ralentissement de la motilit gastrique.

Au cours des tudes de 6 semaines et de 3 mois menes chez le rat la dose de 30 mg/kg/jour
(associe une exposition quelque 75 140 fois plus leve que celle attendue chez
lhumain), les observations avaient trait lappareil digestif; la rduction du poids corporel et
de la prise alimentaire ainsi que la dilatation intestinale cadraient avec un ralentissement de la
motilit gastrique. une dose dau moins 10 mg/kg/jour (associe une exposition de 40 65
fois suprieure environ celle prvue chez lhumain), on a observ une lgre augmentation
des phosphatases alcalines, de lalanine aminotransfrase (ALAT) et/ou de la bilirubine totale.
En outre, une ncrose de cellules hpatiques individuelles a t constate durant une tude de
10 jours la dose de 100 mg/kg/jour. une dose de 30 mg/kg/jour ou plus, on a observ de
lgres augmentations de lhmatocrite et de lhmoglobine. Des modifications similaires ont
t constates chez des souris et lors dautres tudes chez le rat, mais pas chez le singe. Les
modifications en question pourraient tre conscutives au stress engendr par une diminution
de la prise alimentaire et par la dshydratation.

76
Au cours de ltude de 6 mois men chez le rat, les manifestations relevaient galement de
lappareil digestif (diminution du poids corporel et de la prise alimentaire). Cette tude na
pas rvl de modifications hpatiques importantes sur le plan biologique, comparativement
aux tudes de plus courte dure, au cours desquelles des effets hpatiques minimes avaient t
constats.

Singe

Chez le singe cynomolgus, la DSENO sest tablie 0,2 mg/kg/jour (0,1 mg/kg, 2 f.p.j.)
durant la premire tude de 9 mois. Aucun effet nocif na par ailleurs t observ au cours de
la seconde tude de 9 mois effectue cette mme dose faible. Une dose lgrement
suprieure (0,4 mg/kg/jour) a donn lieu des vomissements et des selles molles
sporadiques. la dose de 0,2 mg/kg/jour, la Cmax et lASC chez le singe taient environ 3
fois suprieures celles quon obtiendrait la dose maximale recommande chez lhumain.
Aucune observation na t faite durant les tudes de 6 semaines et de 3 mois ni lors de la
premire tude de 9 mois des doses pouvant atteindre 0,2 mg/kg/jour. [48]

Au cours de la seconde tude de 9 mois mene chez le singe, des vomissements occasionnels
ont t la principale constatation la dose de 0,4 mg/kg/jour (0,2 mg/kg, 2 f.p.j.). Cette dose a
provoqu la mort dune femelle la suite dun mgaclon secondaire une torsion du clon
et une ncrose ischmique. Le mgaclon est une manifestation spontane rare chez le
singe. Dans ce cas prcis, il dcoulait vraisemblablement dun dysfonctionnement gastro-
intestinal (selles molles) manifeste avant et pendant le traitement, bien quon ne puisse
exclure un lien de cause effet avec le traitement mdicamenteux. Aucune torsion du clon
na t observe chez les autres singes traits des doses quivalentes ou suprieures. Aprs 3
8 semaines de traitement la dose de 1,2 mg/kg/jour (0,6 mg/kg, 2 f.p.j.)
(approximativement de 10 12 fois lexposition prvue chez lhumain), tous les animaux ont
t euthanasis ou retirs de ltude en raison dune chute du poids corporel (suprieure 15
% chez 10 des 12 singes) associe des vomissements et une diminution de la prise
alimentaire. Une baisse de 1 2 degrs de la temprature centrale a t observe (comme ce
fut le cas lors dune tude antrieure mene chez le singe la dose de 0,6 mg/kg/jour, ainsi
que chez la souris; la perturbation de la temprature corporelle est un effet bien connu de la
nicotine). Il ny a pas eu de consquences microscopiques lies au traitement chez aucun des
animaux. Le traitement a t interrompu, et les animaux qui avaient survcu la dose de 1,2
mg/kg/jour (0,6 mg/kg, 2 f.p.j.) ont t suivis pendant plus ou moins 1 mois. Les signes

77
cliniques se sont estomps, et le poids corporel perdu a t repris dans un intervalle de un
mois.

PARTIE SPECIALE

I INTRODUCTION

L'Organisation mondiale de la Sant [49] a rapport que le tabagisme est un facteur de risque
pour six des huit principales causes de dcs dans le monde (cardiopathies ischmiques, les
maladies crbro-vasculaires, infections des voies respiratoires; BPCO; tuberculose et les
cancers du poumon, de la trache et des bronches). Environ 4,83 millions de dcs sont
survenus prmaturment en 2000 la suite de maladies lies au tabagisme. [50]

Le tabagisme affecte la plupart des organes dans le corps, il est la cause principale de
nombreuses maladies, et dtriore la sant des fumeurs [51]. L'abandon du tabac est associ
court et long terme une amlioration de la sant gnrale et une rduction du risque de
maladies lies au tabagisme [52,53].

La nicotine est connue comme un constituant addictif de la fume du tabac. L'expression

accrue des rcepteurs nicotiniques du cerveau cause par une exposition chronique la
nicotine suivie par le dveloppement de la tolrance a des effets patho-physiologiques de la
nicotine, la dpendance croissante et les symptmes de sevrage l'arrt du tabagisme. Les
donnes [54, 55] suggrent qu'il existe un rcepteur nicotinique de l'actylcholine 42 qui
produit une mdiation de la dpendance et peut produire aussi des effets nocifs par laction de
la nicotine. [56,57]

Les mdicaments actuellement approuvs pour le sevrage tabagique incluent la thrapie de

remplacement la nicotine (TRN), les antidpresseurs, le bupropion libration prolonge
(SR). Une mta-analyse de 132 essais de NRT a conclu qu'elle tait associe une
augmentation de 50-70% des chances d'arrter de fumer [58], tandis que la mta-analyse de
40 essais de bupropion a conclu qu'il double la probabilit de cesser de fumer. [59]
Nanmoins, seulement 3,5% des fumeurs russissent arrter pendant plus de 2 ans. [60] Il y
a donc un besoin vident de nouveaux traitements pour aider les fumeurs arrter de fumer,
surmonter la dpendance au tabac et surtout maintenir le sevrage.

78
La varnicline a rcemment t approuve pour aider les patients dans les tentatives pour
cesser de fumer. La varnicline est le premier traitement d'ordonnance de dsaccoutumance
de fumer depuis l'approbation du bupropion libration prolonge prs d'une dcennie
auparavant.

Tartrate de varnicline, un agoniste slectif des rcepteurs nicotiniques l'actylcholine

partielle qui est hautement slectif pour le rcepteur 42, [61] a t homologu en tant que
mdicament de sevrage tabagique dans l'Europe, aux Etats-Unis et le Japon. Dans la phase II
et III des essais cliniques, la varenicline, 1 mg bid, s'est rvle tre suprieure un placebo et
le bupropion SR pour le sevrage tabagique. [62-65]

Comme un agoniste, il a le potentiel pour soulager ou rduire lenvie et les symptmes de

sevrage chez les sujets qui cessent de fumer, et comme un antagoniste il a le potentiel pour
rduire les effets de rcompense et de renforcement de la nicotine chez les personnes qui font
une rechute [66].

Le schma thrapeutique recommand pour appuyer l'abandon du tabac avec la varnicline est
de 1 mg deux fois par jour pendant 12 semaines. De plus, 12 semaines de traitement la
varnicline a t bnfique pour les fumeurs qui avaient cess de fumer durant la priode
initiale de 12 semaines de traitement, avec des taux d'abstinence long terme
significativement meilleurs que chez ceux qui n'ont pas reu le traitement additionnel [67].

Pour certains fumeurs, une plus longue priode de soutien la pharmacothrapie peut tre
ncessaire. Le but de cette tude tait d'obtenir des informations de scurit sur les fumeurs de
cigarettes traits par la varnicline pendant 52 semaines.

II MATERIEL ET METHODES

Dans cette tude les sujets ont t randomiss selon un ratio de 2: 1 1 mg de varnicline
deux fois par jour (BID) ou un placebo pour atteindre environ 50 sujets dans le groupe
varnicline et 25 sujets du groupe placebo.

L'tude a t mene entre Octobre 2009 et Octobre 2010 dans un centre spcialis Tunis.
Les Approbations de l'tude ont t obtenues auprs des comits d'thique du centre d'tude
avant que tous les sujets aient t enrls.

79
Les sujets ont t des fumeurs de cigarettes en bonne sant, gs de 18 65 ans, qui fumaient
au moins 10 cigarettes par jour. Les antcdents de tabagisme, y compris le test de Fagerstrm
de dpendance la nicotine, ont t valus lors de la visite de dpistage [68].

Critres d'exclusion: un traitement avec un mdicament exprimental dans le mois prcdent;

dpression majeure dans l'anne prcdente, trouble de panique, de psychose, ou le trouble
bipolaire, l'utilisation de substituts nicotiniques ou bupropion dans les 3 mois prcdents;
maladies cardio-vasculaires; signe clinique significatif dune maladie; prise de mdicament ;
abus d'alcool ou autre dpendance au sein de la dernire anne, utilisation des produits du
tabac autres que les cigarettes ou utilisation de drogue (type : la marijuana) dans le mois
prcdent.

Les individus ont t exclus de participation l'tude sils prsentaient des signes cliniques
significatifs dune maladie tel que :

le cancer,

les maladies cardiovasculaires au cours des 6 mois prcdents,

llvation des enzymes hpatiques,

les antcdents d'hypertension.

Lutilisation des mdicaments suivants est interdite lors de l'tude: antidpresseurs,

antipsychotiques, la naltrexone et thrapie de remplacement de la nicotine (TRN).
Labsence d'accord de s'abstenir de l'utilisation des produits du tabac, autres que les cigarettes,
au cours de la participation l'tude ont galement t des motifs d'exclusion.

Le traitement a commenc le soir de la visite de rfrence, avec la dose de varnicline cible de

1 mg BID, ont atteint par la titration au cours de la premire semaine, comme suit: 0,5 mg une
fois par jour (QD) dans la soire, les jours 1 3; 0,5 mg BID sur les 4 7 jours et 1 mg deux
fois par jour partir du 8me jours.

Les sujets ont t encourags essayer de cesser de fumer la date cible d'abandon (TQD) et
de demeurer abstinents de fumer. Le TQD a t prvu pour concider avec le matin de la
semaine 1(de 7 10 jours aprs la visite initiale;), avec la dernire cigarette avant minuit la
veille. Sujets assists pour les visites hebdomadaire la clinique sur les semaines 1 8, puis
toutes les 4 semaines jusqu' la semaine 52.

80
En gnral les sujets qualifis taient des fumeurs de cigarettes de sexe masculin ou fminin,
gs de 18-75 ans, qui avaient fum en moyenne 10 cigarettes par jour durant l'anne
coule, y compris le mois avant la projection, sans priode d'abstinence> 3 mois. Les
femmes en ge de procrer taient admissibles si elles n'taient pas enceintes, tel que
dtermin par un test de grossesse srum ngatif lors du dpistage et de rfrence, et ont t
invits et ont convenu d'viter une grossesse pendant toute l'tude en utilisant une
contraception adquate.

Les critres d'inclusion supplmentaires incluent

L'accs une clinique de consultation externe pour les valuations;

L'tat de sant raisonnable : un examen physique complet, ECG 12 drivations

(ECG), des tests de laboratoire clinique, et l'indice de masse corporelle 15 < (IMC) >
38.

Le statut de fumeur auto dclar, l'utilisation de produits contenant de la nicotine depuis la

dernire visite et au cours des 7 derniers jours, et la mesure du monoxyde de carbone exhal
ont t valus chaque visite hebdomadaire.

Le Minnesota Sevrage la nicotine Scale (MNWS) a t valu par semaine entre le dbut de
la semaine 7 et la fin de la semaine 12. Les symptmes de sevrage (envie de fumer, humeur
dpressive, irritabilit, anxit, difficult de concentration, agitation, augmentation de
l'apptit, difficult s'endormir, et la difficult rester endormi) ont t nots de 0 (pas du
tout) 4 (extrme). [69, 70] The modified Cigarette Evaluation Questionnaire (mCEQ) [71] a
t rempli par tous les sujets l'inclusion et tous les jours pour la premire semaine de
traitement mdicamenteux et hebdomadaires par semaine par des sujets qui ont continu de
fumer. Le mCEQ compos de 12 items, ce qui a abouti 5 sous chelles: satisfaction de
fumer, une rcompense psychologique, la jouissance des sensations des voies respiratoires,
craving relief, et l'aversion. Chaque item est cot de 1 (pas du tout) 7 (trs).

Les signes vitaux, le poids et des informations sur les vnements indsirables ont t
recueillis lors de chaque visite. Un examen physique a t ralis avant la randomisation et
la visite finale. Des preuves durine et du sang ont t prlevs au moment du dpistage, de
rfrence, et aux semaines 1, 2, 4, 7, 12 et 52 pour les analyses biochimiques. Les
lectrocardiogrammes ont t entrepris au moment du dpistage, de rfrence, et aux
semaines 1, 4, 7, 12 et 52 tout au long de l'tude.

81
L'abstinence continue a t dfinie comme une auto dclaration d'absence de la consommation
de cigarettes au cours de la priode de temps spcifie confirme par une mesure du
monoxyde de carbone exhal de 10 ppm ou moins. Pour tre considr comme l'abstinence de
fumer pendant la priode de traitement, les sujets devaient aussi dclarer qu'ils n'ont pas
utilis tous les autres produits contenant de la nicotine. Au cours de la priode de suivi,
l'utilisation de substituts nicotiniques ne disqualifie pas d'tre considrs comme des sujets
abstinents. Si une mesure de monoxyde de carbone exhal tait absente lors d'une visite la
clinique, ou si un sujet d'tude a une visite manque, le sujet tait considr comme un non-
fumeur aussi longtemps que lors de la visite prcdente et suivante avait une preuve
confirmative de ne pas fumer par autovaluation et mesure du carbone monoxyde de l'air
expir. Les sujets qui ont t retir ou ont t perdus au suivi ont t pris fumer pour le reste
de l'tude.

Les critres d'efficacit secondaire au cours de la priode de traitement incluent le monoxyde

de carbone, la confirmation de 7 jours d'abstinence de la prvalence ponctuelle (s'abstenir de
fumer pendant les 7 jours prcdents) et les changements dans les MNWS et le mCEQ par
groupe de traitement. Les rsultats Secondaires long terme comprenaient galement le
monoxyde de carbone et la confirmation de 7 jours d'abstinence de la prvalence ponctuelle
aux semaines 24 et 52.

Lors de chaque visite aprs le dpistage, il faut observer ou signaler les effets indsirables
(EI), les mdicaments concomitants, et les signes vitaux (tension artrielle, le pouls) et les
documenter.

Les valuations de scurit supplmentaires ont t effectues lors des visites cliniques
spcifies lors de la phase de traitement. Aux semaines 2, 12, 24, 36 et 52 (ou la rsiliation
anticipe), des chantillons d'urine ont t recueillis et le sang a t prlev pour les tests
suivants: numration formule sanguine complte avec numration plaquettaire, la chimie du
sang, y compris l'albumine, alcaline phosphatase, le bicarbonate de l'ure sanguine, de
calcium, le chlorure, le cholestrol, cratinine, glucose, phosphore inorganique, de la LDH, de
potassium, d'aspartate aminotransfrase (AST), alanine aminotransfrase (ALT), de sodium,
de la bilirubine totale, des protines totales, et les triglycrides. Un examen physique complet
incluant un ECG 12 drivations a t ralis au moment du dpistage ou de rfrence et aux
semaines 24 et 52 (ou la rsiliation anticipe).

Les sujets ont fourni un consentement clair crit avant la participation.

82
L'analyse statistique a t faite avec les programmes Excel et EPI Info 6.

III RESULTATS ET DISCUSSIONS :

Dans notre tude nous avons recens 75 sujets fumeurs dont la rpartition en fonction de
lge est la suivante :

Graphe n1 : Structure en pourcentage du lot initial dtude en fonction du groupe dge.

Nous observons que le plus grand nombre de fumeurs concerne la tranche dge 26-35 ans en
premier puis celle de 36-45 ans. Cette rpartition peut tre explique par le fait que ces deux
tranches dge correspondent la vie active.

83
 En ce qui concerne le sexe des sujets nous avons la rpartition suivante :

Graphe n2 : Rpartition en pourcentage du lot initial dtude en fonction de lge.

Nous remarquons que les hommes fument plus que les femmes (60% vs 40%).

Le niveau dinstruction doit tre pris en considration quand nous faisons une analyse du
type de comportement et des facteurs de risque qui peuvent influencer ltat de sant. Notre
lot initial dtude peut tre rparti de la manire suivante :

Graphe n03: Rpartition en pourcentage du lot initial dtude en fonction du niveau

dinstruction.

84
Ltude par rapport au niveau dinstruction montre que les sujets ayant un niveau dtude
suprieurs sont les plus nombreux fumer en comparaison avec les personnes ayant
seulement le niveau dtude primaire.

Pour valuer dune manire approfondie le comportement daddiction nicotinique, il est

important de connatre lge du dbut de la consommation nicotinique :

Graphe n4 : Rpartition en pourcentage du lot initial dtude en fonction de lge de dbut

de la consommation nicotinique.

La majorit des sujets du lot dtude ont commenc fumer entre 14 et 16 ans. Cest un fait
important parce que lapparition de la dpendance complte physique et psychique dans cette
tranche dge est plus brutale et plus rapide en comparaison avec les sujets qui ont commenc
fumer un ge plus avanc.

85
Pour valuer la dpendance nicotinique des sujets slectionns dans le lot dtude nous avons
appliqu le Test Fagerstrm (voir annexe) comme dans le graphe suivant :

Graphe n5 : Rpartition en pourcentage du lot initial dtude en fonction du degr de la

svrit de la nicotino-dpendance identifi au test de Fagerstrm.

A partir de ce graphe, on relve que les sujets ayant une dpendance nicotinique forte et
moyenne sont les plus nombreux.

86
 La tentative darrt de la consommation du tabac est un autre paramtre qui doit tre valu,
vu son importance et son impact sur la sant :

Graphe n6 Rpartition en pourcentage du lot initial dtude en fonction du nombre de

tentatives darrt de la consommation adictogene nicotinique.

On peut observer que la majorit des sujets de notre lot initial dtude a eu plusieurs tentatives
darrt de la consommation nicotinique. Ceci reprsente des arguments vis vis de leur
motivation continuelle mais incomplte pour aboutir un arrt de la consommation.

La motivation de lindividu reprsente un facteur cl dans le processus daccommodations

une vie sans nicotine. Elle peut tre value laide dun questionnaire spcial dnomm
(Q-MAT) (voir annexe). En conformit avec ce test, les sujets peuvent tre partags en 3
catgories : personnes avec motivation insuffisante, moyenne, bonne ou trs bonne comme le
montre le graphe suivant :

87
Graphe n7 : Rpartition en pourcentage des sujets du lot initial dtude en fonction de leurs
motivations darrt du tabac suite au Test de Q-Mat.

Le graphe relve le fait que les sujets ayant une motivation moyenne reprsentent la majorit
56%.

Tous les sujets de notre tude ont t soumis un interrogatoire complet par le spcialiste
tabacologue qui a not dans des fiches spciales tous les lments relevants par lhistorique de
la nicotino-dpendance individuelle.

Dans ce contexte, lutilisation des produits de substitution ou des mdicaments dans les
tentatives darrt reprsentent des moments clefs qui doivent tre pris en considration :

88
 Graphe n8 : Incidence de lutilisation de mthodes substitutives et mdicamenteuses
pendant les tentatives darrt du tabac.

Cette analyse nous rvle que la mthode la plus utilise par notre sujet a t le patch avec
nicotine suivi par lutilisation de la forme avec nicotine et puis lutilisation du mdicament
bupropion. Il faut mentionner quils existent des personnes qui peuvent utiliser en mme
temps toutes les modalits nonces ou aucune dentre elles.

Les sujets slectionns ont t partags en deux lots dtude : Lot A , composs de 50
personnes qui ont reu une thrapie avec Varnicline 1mg x 2/jr et Lot B composs de 25
sujets qui ont reu un traitement placebo. Les observations sont droules pendant une anne
avec des sances spciales de contrles raliss par le tabacologue en trois moments distincts
et relevant pour lapparition de labstinence. (Semaines 24, 36, 52). Les rsultats obtenus sont
montrs dans le graphe suivant :

89
 Semaines Lot A/ Varniciline Lot B/ Placebo

24eme 77.33% 32.87%

36eme 61.45% 23.36%

52eme 48.25% 16.57%

Tableau n 10 : Lvaluation comparative des lots dtude en fonction incidence dabstinence

On a ralise une surveillance dune manire continuelle pendant trois moments dvaluation
(semaines 24, 32,52).On constate que les sujets qui ont suivi un traitement avec varnicline
ont eu un degr dabstinence plus important en comparaison avec le lot des sujets placebo.

Cest trs important de retenir quaprs une anne dabstinence avec varnicline sont 3 fois
plus grand en comparaison avec les autres thrapies.

Pendant notre tude, ont t enregistres toutes les ractions adverses qui sont survenus dans
les deux groupes de sujets. La situation gnrale et comparative est montre dans le tableau
suivant :

Tableau n11 : Incidence comparative des effets adverses dans les deux groupes dtudes.

90
 Effets adverses Varnicline Placebo

Gastro-intestinales :

Nause 24.2% 13.1%

Dyspepsie 13.1% 2.4%

Constipation 11.4% 7.1%

Flatulence 12.4% 9.5%

Vomissement 6.8% 1.6%

Infections:

Infections respiratoires 10.5% 9.5%

Sinusite 6.8% 6.3%

Influenza 6.0% 2.4%

Systme nerveux: 7.6% 4.8%

tourdissement

Psychiatriques :

Rves anormaux 21.7% 7.1%

Insomnie 14.1% 9.5%

Musculaires : Arthralgie 7.2% 5.6%

Perte de poids 6.8% 4%

On Hypertension 6.0% 4.0%

Augmentation de 5.2% 3.2%

lapptit

peut observer que les plus frquents effets adverses observes pendant notre tude ont t :
Les troubles gastro-intestinaux (nauses, flatulence, constipation) et les troubles
psychiatriques (rves anormaux, insomnie).

Les rsultats de notre tude ont t en concordance avec celles de la littrature de spcialit.

91
IV CONCLUSIONS

Le tabagisme reste un problme majeur de sant publique. L'Organisation mondiale de la

Sant a signal que l'usage du tabac est un facteur de risque pour les principales causes de
dcs dans le monde (cardiopathie ischmique, maladie crbrovasculaire, les infections des
voies respiratoires infrieures; BPCO; tuberculose et les cancers du poumon, de la trache et
des bronches)

La nicotine est connue comme le constituant principal dune dpendance induite par la fume
du tabac. Laugmentation de l'expression des rcepteurs nicotiniques du cerveau cause par
une exposition chronique la nicotine est suivie par le dveloppement de la tolrance aux
effets physiologiques de la nicotine, la dpendance croissante et gnrent les symptmes de
sevrage l'arrt de la consommation nicotinique. Les donnes suggrent que c'est le rcepteur
de l'actylcholine 42 nicotinique qui assure la mdiation de la dpendance par les effets de
la nicotine.

La varnicline est une pharmacothrapie non nicotinique qui est indique pour le traitement
de la dpendance tabagique chez les fumeurs de cigarettes. La varnicline est un agoniste
partiel qui peut effectuer la stimulation partielle des rcepteurs et une inhibition comptitive
neuronale des rcepteurs nicotiniques 42 de l'actylcholine, qui sont proposes pour mitiger
les effets renforants de la nicotine.

Les rsultats de cet essai indiquent que varnicline 1 mg deux fois par jour peut tre
administr en toute scurit pour un maximum de 1 an. Les symptmes gastro-intestinaux,
l'insomnie et rves anormaux sont les effets indsirables qui surviennent le plus frquemment.
Ces symptmes frquemment rapports taient rarement classs comme graves et ont
rarement entrans l'arrt de la varnicline. En outre, la varnicline a t une aide plus efficace
de cessation de fumer, comparativement au placebo pendant toute la dure d'tude de soutien
tant court terme (12 semaines) qu long terme (52 semaines) sur le plan efficacit.

En conclusion, tartrate de varnicline est un traitement sr et efficace pour atteindre l'abandon

du tabac sur une priode de 12 semaines de traitement. Toute fois comme tout nouveau

92
mdicament, il faut attendre quelques annes pour sassurer que les effets indsirables de
lutilisation du mdicament ne sont pas limitant.

Des tudes futures doivent tre faites pour comparer l'efficacit de la varnicline dautres
pharmacothrapies pour la cessation de la consommation tabagique, d'autres aussi pour
dterminer si une plus longue dure du traitement mdicamenteux peut amliorer le taux du
renoncement au tabac sans effets indsirables plus importants.

93
Annexes :
Annexe n1

94
Annexe n 2

95
Annexe n 3

96
97
 ,

98
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