Importancia Clnica de los Inhibidores e

Inductores Enzimticos
Inhibidor Enzimtico:

Atorvastatina (Estatina)

La Atorvastatina es un frmaco de la familia de las estatinas utilizado para

disminuir los niveles de colesterol en sangre y en la prevencin de
enfermedades cardiovasculares. Tambin estabiliza las plaquetas y previene la
embolia mediante mecanismos antiinflamatorios. Su importancia es grande,
dada la consideracin del colesterol como factor de riesgo cardiovascular.
Debemos tener presente que el colesterol es esencial para la vida y reducir la
sntesis de colesterol farmacolgicamente o mediante dietas puede ocasionar
fisiopatologas graves. Existen posiciones altamente crticas con el uso de la
Atorvastatina o cualquier otro frmaco como tratamiento preventivo. Incluso se
ha llegado a afirmar la falta de evidencias empricas y de investigacin neutral
sobre el colesterol como factor de riesgo para accidentes cardiovasculares
Como todas las estatinas, la Atorvastatina inhibe la HMG-CoA reductasa, una
enzima encontrada en el tejido del hgado que juega un rol importante en la
produccin de colesterol en el cuerpo, pero a diferencia de otras estatinas
como la simvastatina y pravastatina, la atorvastatina es un compuesto
completamente sinttico, fue sintetizada por primera vez en 1985 por Bruce
Roth mientras trabajaba en la Parke-Davis Warner-Lambert Company (ahora
Pfizer).
Es importante tener en cuenta que la inhibicin de la HMG-CoA reductasa por
atorvastatina o cualquier otro tipo de estatina tiene efectos secundarios no
deseados. HMG-CoA reductasa es una enzima que forma parte de la ruta
metablica del cido mevalnico, la cual es comn para la sntesis de la Q10
en humanos, una coenzima imprescindible para la produccin de energa en
las mitocondrias . As, todas las estatinas consiguen inhibir la sntesis de
colesterol, que ya de por s no es recomendable, adems se inhibe la sntesis
de coenzima Q10, provocando una disminucin de la energa necesaria para
vivir, cuyos sntomas se manifiestan fundamentalmente en los tejidos con
mayores requerimientos energticos como son el msculo esqueltico, el
cerebro o los riones, de ah las dolencias, miopatas (dolores musculares de
las extremidades) manifestadas por un porcentaje elevado de pacientes
consumidores de estatinas.

Formas de uso
Va oral.
Absorcin
Se absorbe rpidamente por va oral, alcanzando niveles mximos en
sangre de una a dos horas despus de la administracin. La presencia
de alimentos en el estmago puede llegar a disminuir la absorcin hasta
en un 25 %. La biodisponibilidad es de un 14% aproximadamente.
 Distribucin
La unin a protenas plasmticas est en torno al 98%. En ratas se ha
demostrado que pasa a leche en madres lactantes.
Metabolismo y metabolitos
Como el resto de estatinas, la Atorvastatina sufre efecto de primer paso
heptico. Parece que en su metabolismo heptico depende del CYP3A4,
originando derivados (orto- y para-) hidroxilados de actividad
farmacolgica similar a la atorvastatina, as como derivados -oxidados.
En animales se ha comprobado que los derivados orto-hidroxilados
sufren posterior glucuronidacin.
Excrecin
La atorvastatina y sus metabolitos se eliminan de forma preferente a
travs de la bilis, aunque no parece estar afectada por mecanismos de
recirculacin enteroheptica. Un mnimo 2% puede encontrarse en orina.
La vida media de eliminacin es de unas 14 horas, aunque la semivida
de la actividad se mantiene hasta casi 30 horas, probablemente debido a
la actividad de los metabolitos.

Mecanismo de accin
Las estatinas son inhibidoras de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-
CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversin de la HMG-CoA a
mevalonato, que es un metabolito clave en la biosntesis de colesterol. Su
bloqueo se produce debido al gran parecido estructural que exhiben estos
frmacos con el HMG-CoA. En el esquema adjunto puede observarse el nivel
de bloqueo de las estatinas as como de otras sustancias en la biosntesis del
colesterol.
En la que una molcula de HMG-CoA se reduce mediante la actuacin de la
HMG-CoA reductasa y la coenzima NADPH dando como resultado Mevalonato
y CoA. La inhibicin de la enzima se realiza de forma competitiva, parcial y
reversible.
El bloqueo de la sntesis heptica del colesterol produce una activacin de las
protenas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins),
que activan la transcripcin de protenas y, por tanto, producen una mayor
expresin del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de
receptores funcionales en el hepatocito.7

Efectos
Como consecuencia de la inhibicin de la HMG-CoA disminuyen los niveles de
colesterol total y LDL, sustancias ntimamente relacionadas con la
arteriosclerosis y el aumento del riesgo cardiovascular. La apolipoprotena B
tambin disminuye sustancialmente durante el tratamiento con atorvastatina.
Adems, algunas aumentan moderadamente el C-HDL y reducen los
triglicridos plasmticos. Como resultado de estos cambios, el cociente entre
Colesterol total y Colesterol HDL, as como el cociente entre Colesterol LDL y
Colesterol HDL se reducen.
En la insuficiencia heptica, las concentraciones del frmaco en el plasma son
significativamente afectadas por las enfermedades del hgado. Los pacientes
con padecimientos hepticos en el estado A muestran un incremento de 4
veces en Cmax y la extensin de concentracin (extensin de absorcin). Los
pacientes que se encuentran en el estado B muestran un incremento por 16 en
Cmax y 11 veces la extensin de concentracin (rea bajo la curva).
Los pacientes geritricos (mayor a 65 aos) exhiben farmacocintica alterada
de Atorvastatina comparada con los adultos jvenes, con una media en la
extensin de concentracin (integral despus de la dosis) y en Cmax de 40% y
30% mayor respectivamente. Adicionalmente, estos pacientes sanos muestran
una mayor respuesta farmacodinmica a la Atorvastatina en cualquier dosis,
por ello, esta poblacin puede tener menores dosis efectivas.

Enzima Inhibida: HMG- CoA Reductasa

HMG- CoA Reductasa
La HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa, abreviada
oficialmente como HMGCR) es la enzima que controla la velocidad de la va del
mevalonato, la va metablica que produce colesterol y otros isoprenoides.
Normalmente en las clulas de los mamferos, esta enzima se encuentra
reprimida por el colesterol derivado de la internalizacin y degradacin de las
lipoprotenas de baja densidad (LDL) por medio del receptor de LDL, tambin
resulta reprimida por las especies oxidadas de colesterol. Los inhibidores
competitivos de la reductasa inducen la expresin de los receptores LDL en el
hgado, el cual en respuesta aumenta el catabolismo de las LDL plasmticas
haciendo descender los niveles plasmticos de colesterol. Esto es un hecho
mdicamente relevante ya que las concentraciones plasmticas de colesterol
son un importante determinante de la ateroesclerosis. Esta enzima, por lo
tanto, es la enzima diana de un amplio grupo de frmacos destinados a
disminuir las concentraciones plasmticas de colesterol; este grupo de
frmacos se conoce colectivamente como estatinas.
La HMG-CoA reductasa se encuentra anclada a la membrana del retculo
endoplsmico, y desde hace tiempo se cree que posee siete dominios
transmembrana, con el sitio activo localizado en un gran dominio carboxilo
terminal localizado en el citosol. Sin embargo evidencias ms recientes
parecen indicar que esta protena contiene ocho dominios transmembrana.
En humanos, el gen que codifica para la HMG-CoA reductasa se encuentra
localizado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q13.3-14). Existen enzimas
relacionadas que cumplen la misma funcin en otros animales, en plantas y en
bacterias.

Estructura
La principal isoforma de la HMG-CoA reductasa en humanos posee 888
aminocidos de longitud. Se trata de una protena transmembrana politpica (lo
que quiere decir que posee muchos segmentos alfa hlice transmembrana).
Contiene dos dominios principales:
Un dominio N-terminal detector de esteroles (intervalo de aminocidos
del 88 al 218), que se une a grupos esterol. Cuando el colesterol se une
en esta regin se inhibe la actividad del dominio cataltico.
Un dominio C-terminal cataltico (intervalo de aminocidos del 489 al
871), llamado el dominio 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa. Este
dominio es necesario para el correcto funcionamiento enzimtico de la
protena.
La isoforma 2 posee 835 aminocidos de longitud. Esta variante es ms corta
debido a que carece de un exn en su regin central. Esta modificacin no
afecta a ninguno de los anteriormente citados dominios.

Funcin

La HMGCR cataliza la conversin del HMG-CoA a cido mevalnico. La

reaccin catalizada por la HMG-CoA humana requiere de NADPH como fuente
de equivalentes de reduccin, las enzimas de otras especies pueden hacer uso
de NADH: Siendo este un paso necesario para la sntesis de colesterol por la
va del mevalonato

Inhibidores
Frmacos
Los frmacos que inhiben a la HMG-CoA reductasa, conocidos
colectivamente como inhibidores de la HMG-CoA reductasa o
estatinas; se utilizan para disminuir los niveles sricos de colesterol ya
que esto significa una reduccin de los riesgos de padecer una
enfermedad cardiovascular.
Entre estos frmacos se incluyen por ejemplo la rosuvastatina
(CRESTOR), lovastatina (Mevacor), atorvastatina (Lipitor), pravastatina
(Pravachol), fluvastatina (Lescol), pitavastatina (Livalo), y la simvastatina
(Zocor). El extracto de arroz rojo fermentado (arroz sobre el que se ha
cultivado la levadura Monascus purpureus), una de las fuentes naturales
donde fueron descubiertas las estatinas, contiene varias molculas
naturales conocidas como monacolinas capaces de reducir los niveles
de colesterol. La ms activa de estas molculas es la monacolina K, o
lovastatina (anteriormente vendida bajo el nombre comercial Mevacor, y
ahora disponible como lovastatina genrica).
La Vitorina es un frmaco que combina el uso de simvastatina y
ezetimibe, la primera reduce la formacin de colesterol en todas las
 clulas del organismo, mientras que el ezetimibe reduce la absorcin de
colesterol en el intestino, tpicamente en un 53%.7
Hormonas
La HMG-CoA reductasa se encuentra activa mientras los niveles de
glucosa en la sangre son altos. Las funciones bsicas de la insulina y el
glucagn son las del mantenimiento de la homeostasis de la glucosa.
Por lo tanto, al controlar los niveles de azcar en la sangre, se controla
indirectamente la actividad de la HMG-CoA reductasa, pero la
disminucin en la actividad de esta enzima es causada por una protena
quinasa activada por AMP, la cual responde a un aumento en los niveles
de AMP, como tambin a la leptina

Importancia Clnica
Ya que la reaccin catalizada por la HMG-CoA reductasa es el paso limitante
en la velocidad de la sntesis de colesterol, esta enzima representa la mayor
diana nica para los frmacos destinados a disminuir los niveles de colesterol
en humanos utilizada en la actualidad. La importancia mdica de la HMG-CoA
reductasa ha continuado expandindose ms all de su papel directo en la
sntesis del colesterol, a continuacin del descubrimiento de que las estatinas
pueden ofrecer beneficios cardiovasculares independientes de su accin como
reductora de los niveles de colesterol.
Las estatinas han demostrado poseer propiedades antiinflamatorias, muy
probablemente como resultado de su habilidad para limitar la produccin de
isoprenoides requeridos para determinadas porciones de la respuesta
inflamatoria. Debera notarse que este bloqueo en la sntesis de isoprenoides
mediado por las estatinas se ha mostrado prometedor en modelos murinos de
esclerosis mltiple, una enfermedad inflamatorioa autoinmune.
La HMG-CoA reductasa es una importante enzima relacionada con el
desarrollo embrional. La inhibicin de su actividad y la concomitante falta de
isoprenoides pueden conducir a defectos en la migracin de clulas germinales
como as tambin puede causar hemorragia intracerebral.

INDUCTOR ENZIMTICO: Salbutamol

Salbutamol
El salbutamol (conocido en los EE.UU como albuterol) es un agonista beta-
adrenrgico con una alta afinidad hacia los receptores beta-2. Se utiliza en el
tratamiento y prevencin del asma y de los broncospasmos en el tratamiento
de las enfermedades pulmonares obstructivas.

Mecanismo de accin
La accin principal de los frmacos beta-adrenrgicos es estimular la adenilato
ciclasa, la enzima que cataliza la formacin del 3 ', 5'-monofosfato cclico de
adenosina (AMP cclico) a partir del trifosfato de adenosina (ATP). El AMP
cclico formado de esta manera interviene en las respuestas celulares.
 Los estudios farmacolgico "sin vitro" y los estudios "in vivo" han demostrado
que el salbutamol tiene un efecto preferencial sobre los receptores
adrenrgicos beta-2 en comparacin con el isoproterenol.
Aunque los receptores adrenrgicos beta 2 son los receptores predominantes
en msculo liso bronquial, datos recientes indican que el 10% al 50% de los
receptores beta en el humano corazn puede ser beta2 receptores. La funcin
precisa de estos receptores, sin embargo, todava no se ha establecido.
Los estudios clnicos controlados y la experiencia clnica han demostrado que
el salbutamol inhalado, al igual que otros beta-adrenrgicos agonistas de los
medicamentos, puede producir unos efectos cardiovasculares significativos en
algunos pacientes, caracterizados por un aumento de la presin arterial, ritmo
cardaco y cambios electrocardiogrficos.
El salbutamol tiene una accin ms prolongada que el isoproterenol en la
mayora de los pacientes por cualquier va de administracin, ya que no es un
sustrato para los procesos de metabolismo celulares para las catecolaminas ni
para la catecol-O-metil transferasa.

Farmacocintica
Los estudios en pacientes asmticos han demostrado que menos del 20% de
una dosis nica de salbutamol se absorbe despus administracin de una
inhalacin mediante un dispositivo respiracin de presin positiva intermitente
(RPPI) o un nebulizador/aerosol. La cantidad restante se recuper del
nebulizador o el aparato, y en el aire espirado. La mayor parte de la dosis
absorbida se recuper en la orina recogida durante las 24 horas despus de la
administracin del frmaco.
Tras la administracin oral de 4 mg de salbutamol, la semi-vida media de
eliminacin es de cinco a seis horas. Despus de una dosis de 3 mg de
salbutamol en aerosol en los adultos, los niveles plasmticos mximos de
plasma de 2,1 ng/mL son observados a las 0,5 horas. La farmacocintica de la
administracin de albuterol siguiente de 0,63 mg o 1,25 mg de sulfato de
salbutamol (sulfato de albuterol solucin para inhalacin) solucin para
inhalacin por nebulizacin no se han determinado en los nios de 2 a 12 aos
de edad.

Toxicidad
Los estudios en ratas por va intravenosa con sulfato de salbutamol han
demostrado que salbutamol atraviesa la barrera hematoenceflica y alcanza el
cerebro concentraciones que ascienden a aproximadamente el 5% de las
concentraciones plasmticas. En las estructuras fuera de la barrera sangre-
cerebro (pineal y pituitaria glndulas), las concentraciones de albuterol son 100
veces mayores que las encontrados en todo el cerebro.
Los estudios realizados en animales de laboratorio, (cerdos enanos, roedores y
perros) han demostrado la aparicin de cardacos arritmias y muerte sbita
(con evidencia histolgica de necrosis de miocardio), cuando el beta-agonista y
las metilxantinas se administran al mismo tiempo. La importancia clnica de
estos hallazgos es desconocida.
La dosis letal por oral del salbuterol en ratones es superior a 2000 mg / kg
(aproximadamente 580 veces la dosis mxima recomendada inhalacin diaria
del frmaco. En ratas maduras y pequeas ratas jvenesla DL50 es de
aproximadamente 450 mg/kg y 2000 mg/kg, respectivamente
(aproximadamente 260 y 1200 veces la dosis mxima.
El salbutamol no es mutagnicos en el test de Ames y tampoco es clastognico
en los test del microncleo del raton o en los linfocitos humanos.

Enzima Inducida: B- Adrenrgico

B - Adrenrgico
Los receptores adrenrgicos o adrenoreceptores son una clase de receptores
asociados a la protena G, los cuales son activados por las catecolaminas
adrenalina (epinefrina), noradrenalina (norepinefrina) y dopamina.
Existen muchas clulas que poseen estos receptores y, la unin de un agonista
adrenrgico causar, por lo general, una respuesta simpaticomimtica, como la
reaccin de lucha o huida. Por ejemplo, la frecuencia cardaca aumentar y las
pupilas se dilatarn, se movilizar la energa corporal y la sangre fluir a
rganos esenciales.

Receptores
La activacin de los tres subtipos de receptores beta (asociados a la va de las
protenas Gs) produce estimulacin del adenil ciclasa y aumento de la
conversin de ATP en AMPc.

Receptores 1
El receptor 1 es el receptor predominante en el corazn que produce
efectos inotrpicos y cronotrpicos positivos. Las acciones especficas
de los receptores 1 incluyen:
Aumento del gasto cardaco al aumentar la frecuencia cardaca y
al aumentar el volumen expelido en cada contraccin cardaca por
medio del aumento en la fraccin de eyeccin.
Liberacin de renina de las clulas yuxtaglomerulares.

Receptores 2
El receptor 2 es un receptor polimrfico y es el receptor adrenrgico
predominante en msculos lisos que causan relajacin visceral. La
estructura cristalogrfica en tres dimensiones del receptor adrenrgico
29 y sus funciones conocidas incluyen:
Relajacin de la musculatura lisa, por ejemplo, en los bronquios;
Relajacin del esfnter urinario, gastrointestinales y del tero
grvido;
Relajacin de la pared de la vejiga urinaria;
Dilatacin de las arterias del msculo esqueltico;
Glucogenlisis y gluconeognesis
Secreciones aumentadas de las glndulas salivales;
Inhibicin de la liberacin de histamina de los mastocitos;
 Aumento de la secrecin de renina del rin.
Lipolisis en el tejido adiposo.

Receptores 3
Es el receptor adrenrgico que predominantemente causa efectos
metablicos, por lo que las acciones especficas del receptor 3
incluyen, por ejemplo, la estimulacin de la liplisis del tejido adiposo.