PROGRAMA

CIENTFICO
Casos clnicos citolgicos
EDITORAS Y COORDINADORAS: FUENSANTA MILL
Institut Catal dOncologia. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol.
Badalona. Barcelona.
E-mail: fmilla@ico.scs.es
TERESA VALLESP
Hematologa. Hospital Universitario Vall dHebron. Barcelona.

Agradecimientos al Dr. Carlos Palacio por su colaboracin cientfica.

Caso 1 negativas; el 62 % de los blastos presentaban PAS po-

sitividad (grano fino). Estudio inmunofenotpico en mdu-
la sea: El 82 % de clulas presentaban: CD34, CD19,
LEUCEMIA AGUDA CD10, CD22, CD20, CD45 (con perfil mieloide) y
CON ERITROFAGOCITOSIS CD123. Los siguientes antgenos se expresaban como
sigue: CD33 (20 %; positividad dbil), CD13 (51 %),
EN SANGRE PERIFRICA CD15 (20 %) y CD2 (32 %). El anlisis inmunofe-
Y EN MDULA SEA notpico citoplasmtico mostr TdT (> 80 %), CD22
M.J. MORENO1, C. CASTILLA1, F.J. ORTUO1, (> 80 %), c
(18 %), CD3 y mieloperoxidasa+.
M. GONZLEZ 2, M.M. OSMA1 Y V. VICENTE1
1
Servicio de Hematologa y Oncologa Mdica.
Hospital Morales Meseguer. Murcia. 2Servicio de Hematologa.
Hospital Clnico Universitario, Salamanca.

Historia clnica: Varn de 41 aos de edad que in-

gresa en septiembre de 2005 con la sospecha de leuce-
mia aguda. Refiere una historia de un mes de evolu-
cin consistente en dolor lumbar y fiebre (> 38 C).
Antecedentes personales: Esteatosis heptica.
Uvulopalatofaringoplastia por sndrome de apnea/
obstruccin del sueo. Intervenido de escafoides su-
pernumerario y de osteocondroma en peron.
Exploracin fsica: Sin hallazgos de inters.
Pruebas complementarias: Bioqumica: Fosfatasa al-
calina 718 U/l, LDH 1.902 U/l y protena C reactiva
140 U/l; resto de los parmetros dentro de la normali-
dad. Hemostasia: tiempo de protrombina 74 % (ratio
Figura 1. Blasto mostrando hemofagocitosis en sangre perifrica.
1,2); TTPA 24 s (normal); fibringeno: 2,0 g/l. Serolo- (May-Grnwald-Giemsa.)
gas para VHB, VHC y VIH: negativas. Hemograma:
Leucocitos 10,0 10 9/l, 50 % de blastos indiferencia-
dos con aisladas imgenes de eritrofagocitosis (fig. 1);
hemoglobina 126 g/l; plaquetas 52,0 10 9/l. Radio-
grafa de trax y ecografa abdominal: Sin alteraciones de
inters. Una TC y un estudio de RM de columna ob-
jetivaron infiltracin difusa de los cuerpos vertebrales
sugiriendo un proceso hematolgico primario. Aspira-
do de mdula sea: Mdula hipercelular en la que se
apreciaba infiltracin masiva por blastos indiferencia-
dos de tamao mediano y grande. Morfolgicamente
estos elementos presentaban una alta relacin n-
cleo-citoplasmtica, ncleo de aspecto redondeado
con algunas circunvalaciones, cromatina inmadura y,
ocasionalmente, uno o dos nuclolos. El citoplasma
era escaso y basfilo sin granulacin. A destacar la
observacin de numerosas imgenes de eritrofago-
citosis (figs. 2 y 3). Citoqumica en mdula sea: Mielo-
peroxidasa, cloracetatoesterasa y butiratoesterasa Figura 2. Mdula sea: hemofagocitosis. (May-Grnwald-Giemsa.)

haematologica/edicin espaola | 2006;91(Supl 1) | 351 |

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XLVIII Reunin Nacional de la AEHH y XXII Congreso Nacional de la SETH. Programa cientfico
Figura 3. Mdula sea: dos blastos con hemates fagocitados.
(May-Grnwald-Giemsa.)
Biopsia de mdula sea: Infiltracin medular masiva por
blastos. Inmunohistoqumica en mdula sea: Confirm la
positividad de los marcadores pan-B (CD19 y CD20),
de los marcadores mieloides (mieloperoxidasa y
CD33) y mostr una intensa positividad del Ki67. Hi-
bridacin in situ fluorescente (FISH): Presencia del reor-
denamiento BCR/ABL con patrn atpico. Se obser-
vaban 3 seales de fusin (amarillas), una seal naranja
y otra verde. Estudio de citogentica por tcnicas con-
vencionales en mdula sea: Cariotipo complejo: 51,XY,
+ 5, + 8,t(9;22)(q34;q11), + 13 + 21, + der(22)t(9;22)(q3
4;q11). Estudios por tcnicas de biologa molecular: Gen
de fusin BCR/ABL (p190), reordenamiento del gen de
las inmunoglobulinas que codifican para la cadena pe-
sada (IgH) y reordenamiento del receptor de clula T.
Diagnstico: Leucemia aguda de lnea ambigua con
doble cromosoma Philadelphia (de novo).
Evolucin: El paciente inici tratamiento de quimio-
terapia segn protocolo PETHEMA LAL-Phi + 2003,
alcanzando remisin completa citolgica tras la in-
duccin. En el da + 30 el estudio de enfermedad resi-
dual (EMR) mediante citometra objetiv < 0,01 %
de blastos atpicos. El anlisis del reordenamiento del
BCR/ABL mediante tcnicas de PCR cuantitativa
(qPCR) objetiv una ratio BCR-ABL/GUS de 0,005
(0,5 NCN). Actualmente el paciente se encuentra en el
da +17 de un alotrasplante de donante no emparen-
tado.
Discusin: La leucemia aguda de lnea ambigua de
novo Ph positiva, es una enfermedad fenotpicamente
muy heterognea, pudiendo presentarse como una
leucemia mieloblstica aguda, o ms frecuentemen-
te, con el fenotipo de una leucemia linfoblstica de l-
nea B 1; esta ltima lleva asociado generalmente un
perfil gentico variable con mltiples anomalas abe-
rrantes tanto numricas como estructurales, inclu-
yendo la aparicin de cromosomas Philadelphia su-
pernumerarios 2 que pueden dar a lugar a patrones de
FISH anmalos 3. Ambos subtipos frecuentemente
coexpresan antgenos mieloides y linfoides1, pudien-
do cumplir en algunos casos, criterios diagnsticos
de leucemia bifenotpica o de lnea ambigua (de
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acuerdo con los criterios de la EGIL 4 y de la Organi-
zacin Mundial de la Salud 5, respectivamente) como
ocurre en nuestro paciente. Es de destacar, que el fe-
nmeno de eritrofagocitosis no ha sido descrito pre-
viamente en leucemias agudas de novo Philadelphia
positivas.
La eritrofagocitosis es un hallazgo poco frecuente en
las leucemias agudas descrito en menos de un 1 % de
los casos 6. En stos, la eritrofagocitosis se ha relacio-
nado con algunos subtipos de leucemias mieloblsti-
cas agudas, sobre todo con los subtipos M4 y M5 (se-
gn la clasificacin de la FAB). En dichos subtipos, se
ha asociado con alteraciones que implican al gen
C-MOZ, localizado en el cromosoma (8)(p11), siendo
la alteracin ms frecuente la t(8;16)(p11;13); en esta
translocacin el gen C-MOZ en 8p11 se reordena con
el gen CBP en 16p13 dando lugar al gen de fusin
C-MOZ/CBP 7. Por otra parte, la eritrofagocitosis ha
sido tambin descrita en los subtipos de la FAB M0,
M1, M2 y M7, y asociada a t(16;21)(p11;q22), t(10;17)
(p13;p12) y delecin del brazo largo del cromosoma
20 (20q-) 6. Esta ltima alteracin se hall tambin en
el nico caso de leucemia linfoblstica aguda con eri-
trofagocitosis descrito hasta el momento 8.
El mecanismo exacto por el que los blastos leucmi-
cos fagocitan a los eritrocitos no es bien conocido. Se
ha postulado que podra estar relacionado con la ex-
presin prematura aberrante de receptores del com-
plemento CR1 y CR3 y de los receptores FcR de IgG y
gp150 por parte de las clulas blsticas leucmicas.
Otra hiptesis es que todas estas alteraciones podran
estar estimuladas por la coexistencia de una coagula-
cin intravascular diseminada 9.
La asociacin del fenmeno de eritrofagocitosis con la
t(9;22) es excepcional y nicamente ha sido descrita
en un caso de leucemia mieloide crnica en crisis bls-
tica 10. Debido a la antigedad del caso (1977), no se
efectuaron estudios inmunofenotpicos, ni tampoco
estudios moleculares.
En resumen, nuestro caso es el primero en que se des-
cribe la eritrofagocitosis asociada a una leucemia agu-
da de novo de lnea ambigua y que adems presenta un
doble cromosoma Philadelphia.
La existencia del cromosoma Philadelphia en pacien-
tes con leucemia linfoblstica aguda confiere muy mal
pronstico11,12. La proporcin de enfermos que obtie-
nen una remisin completa es significativamente me-
nor que en el resto de leucemias linfoblsticas agu-
das. Adems la duracin de la remisin es ms corta.
Diversos estudios han demostrado que el trasplante
alognico de progenitores hematopoyticos es la me-
jor opcin teraputica para este grupo de enfer-
mos13,14. El tratamiento de induccin de esta enferme-
dad ha mejorado con el uso de un nuevo agente que
inhibe especficamente la actividad tirosincinasa de
BCR-ABL (imatinib) 15, demostrando en estudios re-
cientes que puede inducir remisiones en pacientes con
enfermedad activa. Los mejores resultados para el tra-
tamiento de induccin de esta enfermedad, han con-
sistido en la administracin conjunta de imatinib con
quimioterapia convencional16 (daunorubicina, vincris-
tina) y prednisona.
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 XLVIII Reunin Nacional de la AEHH y XXII Congreso Nacional de la SETH. Programa cientfico
Recordar que:
La eritrofagocitosis:
1. Es un hallazgo poco frecuente en leucemias agudas
(< 1 %).
2. Ha sido descrita fundamentalmente en casos de
leucemias mieloblsticas agudas y con componen-
te monoctico (LMA4 y LMA5 de la FAB); y fre-
cuentemente asociado a la t(8;16).
3. Es excepcional en leucemias linfoblsticas agudas.
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00
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Caso 2
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
CON BASOFILIA
E. LUO, C. SANZO, R. LLORENTE, F. JONTE,
E. FANJUL, M. GONZLEZ, A. GONZLEZ,
M. BALBN Y A. MARTNEZ
Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo.
Historia clnica: Varn, natural de Piloa, taxista ju-
bilado de 76 aos, bebedor de 20 g de etanol/da y fu-
mador ocasional con antecedentes de hipertensin
arterial, diabetes mellitus, arritmia cardaca, insufi-
ciencia renal crnica y lcera gastroduodenal. Inter-
venido de apendicectoma, hidrocele, menisco iz-
quierdo, sndrome del tnel carpiano izquierdo y
hemorroides. Reciba tratamiento crnico con ADO,
torasemida, omeprazol, AAS, y candesartn. Acudi
al hospital por astenia, anorexia, sensacin nauseosa y
dolor en epigastrio de una semana de evolucin. No
refera clnica infecciosa ni hemorrgica.
Exploracin fsica: No adenopatas externas. Hipo-
ventilacin y crepitantes finos en ambas bases pulmo-
nares, arritmia cardaca sin soplos, hepatomegalia de
4 cm por debajo de reborde costal. No esplenome-
galia.
Pruebas complementarias: Hemograma: Hemoglo-
bina 101 g/l, hematcrito 30,1 %, VCM 102 fl, reticu-
locitos 12 10 9/l, plaquetas 93 10 9/l, leucocitos
38 10 9/l (blastos 44 %, promielocitos 12 %, mieloci-
tos 2 %, metamielocitos 2 %, cayados 3 %, segmenta-
dos 2 %, eosinfilos 1 %, basfilos 1 %, monocitos
26 %, linfocitos 7 %). En el frotis de sangre perifrica,
clulas inmaduras con granulacin basfila, granuloci-
tos maduros degranulados, y algunas plaquetas gran-
des con seudoncleo. Estudio de coagulacin normal.
Bioqumica general: LDH: 2.826 U/l, rico 13 mg/dl,
urea 66 mg/dl, creatinina 1,78 mg/dl. Pruebas de fun-
cin heptica normales. Mielograma (figs. 1 y 2): Hi-
percelular con infiltracin blstica 61 %, promieloci-
tos 3 %, mielocitos 1,5 %, segmentados 3,5 %,
eosinfilos 1 %, basfilos 4 %, monocitos 19 % y lin-
focitos 5 %. El 55 % de los blastos eran de gran tama-
o, algunos gigantes, con ncleos de contorno irregu-
lar, cromatina laxa y varios nuclolos poco evidentes,
haematologica/edicin espaola | 2006;91(Supl 1) | 353 |
XLVIII Reunin Nacional de la AEHH y XXII Congreso Nacional de la SETH. Programa cientfico

A B

Figura 1. Mdula sea. (May-Grnwald-Giemsa.) A) Blastos con vacuolas, blasto con dos ncleos y blasto en mitosis. B) Clula madura
con granulacin basfila. (May-Grnwald-Giemsa.)

A B

Figura 2. Mdula sea. (May-Grnwald-Giemsa.) A) Dos macrfagos con restos de granulacin en su citoplasma y uno con hemofagoci-
tosis. B) Macrfago con restos de granulacin fagocitada. (May-Grnwald-Giemsa.)

frecuentes formas binucleadas y multinucleadas. El ci-
toplasma era basfilo, vacuolado, sin granulacin o
con muy escasa granulacin fina azurfila. El resto de
los blastos eran de menor tamao con ncleo regular
y granulacin citoplasmtica azurfila sin bastones de
Auer. Se vieron frecuentes mitosis. La serie mieloide
madura presente era hipogranular. La escasa serie eri-
troblstica no presentaba rasgos displsicos. Serie me-
gacarioctica ausente. Citoqumica (fig. 3): 60 % de los
blastos eran mieloperoxidasa positivos, 36 % presen-
taban positividad difusa para esterasa (ANAE) que se
inhiba con fluoruro sdico; como en SP, se vieron c-
lulas de aspecto inmaduro con granulacin basfila
que eran viraban con el azul de toluidina (5 %). Inmu-
nofenotipo: 90 % de la celularidad estaba constituida
por blastos. El 70 % de los blastos expresaban CD45,
CD33, CD13, CD64, CD15, CD14, CD11b, CD11c,
MPO y eran negativos para CD34, CD117 y HLA-DR
(20 %). El 20 %, de fenotipo ms indiferenciado, ex-
presaban CD45, HLA-DR, CD34, CD33, CD13,
CD117 y eran negativos para CD14, CD15, CD11b,
CD11c, CD64 y MPO. Todos eran negativos para
CD61, CD56, antgenos B y T. Un 2,1 % de clulas
| 354 | haematologica/edicin espaola | 2006;91(Supl 1)
expresaban fenotipo de basfilos (CD123+, CD33 y
DR). Estudio por microscopia electrnica de transmisin
(fig. 4): Infiltracin blstica de 82 % de tamao varia-
ble, 65 % de mediano y gran tamao y 35 % gigantes.
El ncleo, constituido exclusivamente por eucromatina
(80 %), presentaba nuclolo evidente que era de tama-
o grande en 46 %, y 7 % tenan bolsillos nucleares. El
contorno nuclear era redondo en 29 %, oval o hendi-
do en el rea de Golgi en 40 % y muy irregular en el
31 % restante. En el citoplasma, amplio y con imge-
nes de actividad superficial en 45 %, destacaban un
Golgi neto, amplios trayectos de RER dilatado for-
mando en ocasiones (10 %) pequeas imgenes labe-
rnticas, grnulos y vacuolas lipdicas con frecuencia
mltiples. Entre los grnulos, de tamao y estructura
variable, 60 % eran de tipo primario homogneamen-
te electrondensos, 20 % de tipo vescula condensada a
veces con patrn moteado, 3 % con diferente electro-
densidad entre internum y esternum y 3 % con mezcla
de estos ltimos tipos. En 30 % de los blastos haba lla-
mativa multinuclearidad. Se vieron aislados mastoci-
tos y frecuentes mitosis de clulas granulares. La serie
mieloide madura inclua neutrfilos degranulados, al-
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A C

B D

Figura 3. Citoqumica en mdula sea. A) Blastos mieloperoxidasa positivos. B) Blastos alfa-naftil acetato esterasa positivos y detalle
de blasto binucleado positivo. C) ANAE-Inhibida. D) Clula inmadura positiva con azul de toluidina.

gn eosinfilo y 5 % basfilos con bolsillos nucleares
mltiples, escasos grnulos tanto precoces como ma-
duros, y grandes mazacotes de glucgeno. Citoqumica
ultraestructural: Con el mtodo de Breton Gorius, slo
10 % de blastos, algunos gigantes, eran MPO negati-
vos. La positividad se localizaba principalmente en cis-
terna perinuclear, Golgi, RER y grnulos que en la es-
casa poblacin eosinfila era CNK resistente. Cariotipo
en mdula sea: 47,XY, + 3, del(5)(q13q33), del(6)(p22),
del(7)(q22), trc(8;?;8), i(11)(q10), del(13)(q22), 16, dic
(15;?8) add (17p), + mar, 2dmin [37]/casi-triploides[3]/
Casi tetraploides[2]. Hibridacin in situ fluorescente
(figs. 5-8): Excluye reordenamiento bcr/abl, inv(16) o
del(12p) y confirma del(5q), del(7q), i(11q) y mono-
soma 16. Los doble-minuto no contenan copias del
gen MLL ni del c-MYC pero se detectaron mltiples
seales de c-MYC que hibridaban en cromosomas
marcadores. Biologa molecular: Se descartaron el reor-
denamiento CBF-MYH11, alteraciones de FLT3 y
mutacin del gen NPM1. En este ltimo, se detect
una delecin de 4 bases en la zona 3 no traducida
del gen.
Evolucin: Por su edad, comorbilidad y estudio cito-
gentico de muy mal pronstico, se propuso para tra-
00
tamiento de soporte. A las 24 h del ingreso, present
un sndrome febril sin evidencia de foco con hemo-
cultivos positivos para Staphylococcus schleiferi sensi-
bles a penicilina. Falleci a los 14 das de su ingreso a
pesar del tratamiento con vancomicina asociada a pi-
peracilina/tazobactam.
Diagnstico: LMA4 con basofilia y cariotipo con
cambios mltiples.
Discusin: Los basfilos son clulas poco frecuen-
tes en la mdula sea normal. Su nmero puede estar
aumentado en sndromes mieloproliferativos crnicos
(SMPc) principalmente leucemia mieloide crnica
(LMC), leucemia mieloide aguda (LMA) con t(6;9)
(p23;q34), del(12)(p11-13), i(17q) o Ph1. En el conjunto
de LMA, slo un 4,5 % presentan ms de 1 % de ba-
sfilos en algn estadio de maduracin y en un tercio
de los casos la basofilia se asocia con aumento de pre-
cursores eosinfilos1.
Las leucemias mieloides con componente basfilo
deben diferenciarse de la leucemia basfila aguda
(LBA), entidad infrecuente (0,5-1,5 % de las LMA) que
requiere para su diagnstico la presencia de una sig-
nificativa proporcin de clulas con granulacin ba-
sfila en ausencia de t(15;17) y del reordenamiento
haematologica/edicin espaola | 2006;91(Supl 1) | 355 |
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A B C

E F G

H I J L

Figura 4. A) y B) Blastos binucleados. Ncleos con eucromatina y nuclolos. Citoplasma con pocos grnulos, vacuolas lipdicas y signos
de actividad superficial. C) y D) Blastos granulares con imgenes labernticas (flechas). E) Blasto con ncleo de contorno irregular y MPO
positividad en cisterna perinuclear, RER y grnulos. Vacuolas lipdicas (flechas). F) Clula inmadura de estirpe eosinfila. En los grnulos
el depsito electrondenso es homogneo como corresponde a grnulos inmaduros. Cuerpos lipdicos (CL). Vacuola endoctica (V). G) C-
lula inmadura con gran grnulo tipo vescula condensada (flecha). H) y J) Basfilos maduros con mltiples bolsillos y grandes mazaco-
tes de glucgeno. En H) grnulos maduros (punta de flecha) y grnulos precoces de la misma electrodensidad que el citoplasma (flecha).
El * seala una gran acumulacin de glucgeno y restos granulares. En I) clula inmadura con grnulos tipo vescula condensada, otros
con patrn moteado y otros con diferente electrodensidad internum/externum. En K) clula semimadura con gran grnulo tipo vescula
condensada. En L) un mastocito.

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Figura 5. FISH con sonda LSI CSF1R que hibrida en 5q33 con
fluorescencia roja y sonda LSI D5S721 que hibrida en 5p15 con
fluorescencia verde. En la imagen, del(5q) en interfase (prdida de
seal roja).
Figura 6. FISH con sonda LSI D7S486 que hibrida en 7q31 con
fluorescencia roja y sonda centromrica 7 con fluorescencia verde.
La imagen muestra del(7q) en interfase y metafase (prdida de se-
al roja).
BCR/ABL 2. Se trata de una leucemia indiferenciada,
en la que a pesar de la expresin de CD13 o CD33,
con frecuencia no se identifican ni granulacin ni bas-
tones de Auer y la reaccin de mieloperoxidasa es ne-
gativa o dbilmente positiva. Adems, la tincin con
azul de toluidina puede ser negativa ya que las clu-
las basfilas inmaduras tienen menor nmero de gra-
nos basfilos y stos pueden no ser visibles a nivel p-
tico; sin embargo, su estructura interna es lo bastante
similar a la de los basfilos maduros como para per-
mitir su identificacin ultraestructural. Por todo ello,
como parte integral del estudio de poblaciones basfi-
las malignas, debe incluirse el estudio ultraestructural.
En este tipo de leucemia no hay alteraciones citoge-
nticas especficas 2,3. En 1984, Pearson et al relacio-
00
Figura 7. FISH con sonda MLL split signal, gen localizado en
11q23. Patrn normal 2 seales de fusin. En interfase se detec-
tan tres seales de fusin, confirmando en la metafase que dos
de ellas forman parte del isocromosoma 11. En dmin no hay seal
de hibridacin.
Figura 8. FISH con sonda LSI c-MYC, gen localizado en 8q24. Pa-
trn normal 2 seales. En interfase se detectan mltiples seales
de c-MYC y en la metafase se confirma que la hibridacin se pro-
duce en cromosomas del grupo C y marcador que presenta 3 se-
ales y no en dmin.
naron LMA con basofilia y la t(6;9)(p23;q34) 4. Esta
anomala se detecta fundamentalmente en jve-
nes con LMA-M2 o LMA-M4, aunque tambin en
LMA-M1 con displasia trilineal. Slo 20 % de los ca-
sos presentan anomalas citogenticas asociadas como
trisomas 8, 13 o 21, pero son frecuentes las mutacio-
nes de FLT3 5,6. En el caso que presentamos no se de-
tect ni la t(6;9), ni la mutacin de FLT3. Daniel et al
describieron la asociacin de LMA-M2 con basofilia
y delecin del brazo corto del cromosoma 12 7, pero
anomalas en 12p tambin se han detectado en proli-
feraciones malignas de eosinfilos 8. Otras anomalas
descritas en LMA o sndromes mielodisplsicos (SMD)
con basofilia son i(7q), anomalas del cromosoma 7, y
cariotipos con cambios mltiples como en este caso1.
haematologica/edicin espaola | 2006;91(Supl 1) | 357 |
XLVIII Reunin Nacional de la AEHH y XXII Congreso Nacional de la SETH. Programa cientfico
Las anomalas del cromosoma 16, incluyendo inv(16)
(p13q32), t(16;16) o del(16)(q22) se asocian a LMA-M4
con eosinofilia 2,9. Los doble minuto (dmin) son peque-
as partculas de cromatina que representan una for-
ma extracromosmica de amplificacin de genes. Fre-
cuentes en tumores slidos, es raro detectarlos en
enfermedades hematolgicas (4,5 % en LMA). El
c-MYC es el gen ms frecuentemente amplificado en
dmin, pero tambin se han asociado el MLL, el ETS1
(localizado en 11q23 prximo a MLL) y otros localiza-
dos en el brazo largo del cromosoma 19 por tcnicas
de hibridacin in situ fluorescente se demostr que en
este paciente, el c-MYC no se sobreexpresaba en dmin
sino a nivel intracromosmico. Esta anomala ha sido
descrita en pacientes de edad avanzada, asociada a
LMA-M2 y en el contexto de cariotipos con cambios
mltiples, por lo que es discutible si las cortas super-
vivencias de estos pacientes se deben al propio dmin o
a la complejidad del cariotipo10,11.
Recordar que:
1. Para definir correctamente el componente basfilo
presente en algunas leucemias agudas es conve-
niente un estudio morfolgico integral.
2. No siempre las leucemias agudas con componente
basfilo se asocian a t(6;9).
3. La presencia de dmin, es una anomala infrecuente
en hemopatas. Se asocia a LMA con cariotipo
complejo y con frecuencia representa la amplifica-
cin de los genes c-MYC o MLL.
Bibliografa
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Caso 3
NIA CON FIEBRE,
TROMBOCITOPENIA
Y MONOCITOSIS
E. TUSET1, S. RIVES1, I. ACORTA1,
M. PREZ-IRIBARNE 2, J. ESTELLA Y C. NIEMEYER 3
1
Laboratorio de Diagnstico de Hemato-Oncologa.
Servicio de Hematologa. 2Laboratorio de Gentica.
Hospital Peditrico Universitario de Sant Joan de Du.
Barcelona. 3Department of Pediatrics and Adolescent Medicine
Laboratory of Hematology. University of Freiburg, Germany.
Motivo de la consulta: Nia de 18 meses que in-
gresa por anemia y trombocitopenia.
Historia clnica: Como antecedentes destacaban
frecuentes infecciones de vas respiratorias altas. Seis
meses antes del ingreso en nuestro centro tuvo un
absceso inguinal que precis tratamiento antibitico
intravenoso y desbridamiento quirrgico. Dos se-
manas antes del ingreso present una gastroenteritis
aguda por Salmonella spp. Exploracin fsica: Palidez
moderada de piel y mucosas. Abdomen blando y dis-
tendido con palpacin de polo de bazo por debajo del
reborde costal. Resto de la exploracin normal para la
edad de la paciente.
Pruebas complementarias: Hemograma: Hemates
3,7 1012/l, hemoglobina 73 g/l, hematcrito 0,23 %,
VCM 64 fl, leucocitos 21,4 10 9/l (25 % linfocitos,
22 % neutrfilos, 2 % metamielocitos, 2 % mieloci-
tos, 4 % eosinfilos, 24 % monocitos, 15 % promono-
citos, 5 % monoblastos). Un eritroblasto 100 leuco-
citos. Reticulocitos: 6 %. La morfologa de sangre
perifrica mostraba anisocitosis, policromasia y pun-
teado basfilo en la serie roja. Anisotrombia en la se-
rie plaquetaria y formas seudo-Pelger e hipogranula-
ridad en la serie granulocitaria. Adems de algunos
elementos inmaduros (figs. 1-3). Pruebas de coagulacin:
Plaquetas 42 10 9/ml, tiempo de protrombina 95 %,
TTPA 25 s y fibringeno 3,2 g/l. Bioqumica plasmtica:
Normal, excepto lisozima 10 mg/dl (1-1,7). Estudio de
hemoglobinas (HPCL): HbF 1,8 %, HbA2 2,7 %. Serolo-
gas VIH, VHC, VEB, CMV y toxoplasma: negativas.
PCR herpes virus (HV6): negativa.
Ecografa Abdominal: Normal. Mielograma (figs. 4 y
5): mdula sea con celularidad aumentada, serie gra-
nulocitaria con rasgos displsicos como hipogranulari-
00
 XLVIII Reunin Nacional de la AEHH y XXII Congreso Nacional de la SETH. Programa cientfico
Figura 1. Sangre perifrica: hipogranulacin, cuerpos de Dhle y
seudo-Pelger. (May-Grnwald-Giemsa.)
Figura 2. Sangre perifrica: policromasia, monocitosis y aniso-
trombia. (May-Grnwald-Giemsa.)
Figura 3. Sangre perifrica: monoblasto. (May-Grnwald-Giemsa.)
dad y alteraciones de la segmentacin (seudo-Pelger).
La serie monoctica, que comportaba el 30 %, en di-
ferentes estadios de maduracin. La serie eritroide es-
taba disminuida proporcionalmente (M/E = 43:1) con
displasia de rasgo megaloblstico junto a alteraciones
nucleares. La serie megacarioctica estaba algo dismi-
00
Figura 4. Mdula sea: clulas monocticas en diferentes estadios.
(May-Grnwald-Giemsa.)
Figura 5. Mdula sea: micromegacariocito con dos ncleos.
(May-Grnwald-Giemsa.)
nuida con elementos displsicos con ncleos separa-
dos. El nmero de blastos era del 3 %. Estudio del cultivo
de progenitores mieloides con GM-CSF: Hipersensibilidad
positiva al crecimiento in vitro de progenitores mie-
loides. Estudios genticos: Cariotipo de mdula sea:
46,XX,-7, + mar[8]/45,XX,-7,-21, + mar[12]. Estudio
molecular gen de fusin BCR/ABL negativo. Anlisis
de mutaciones de los oncogenes NRAS y PTPN11
negativos. Mutacin somtica del oncogn KRAS
(exon 1 GLY12Asp). Estudio molecular, tcnica SSCA,
del gen NF1 negativo.
Diagnstico: Leucemia mielomonoctica juvenil
(LMMJ).
Evolucin: A los 8 meses del diagnstico, la nia
mantiene un hemograma con los mismos niveles de
leucocitos, hemoglobina y plaquetas que al diagns-
tico. Adems, presenta un perfecto estado general sin
evidencia de hepatoesplenomegalia, adenopatas o in-
filtracin de otros rganos, por lo que se mantiene
una actitud teraputica expectante aunque se ha cur-
sado la bsqueda de un donante de mdula sea no
emparentado.
Discusin: La LMMJ, es una hemopata clonal pe-
ditrica poco frecuente con una incidencia 0,6-1,3 ca-
sos/milln nios (0-14 aos), representa 2-3 % de las
haematologica/edicin espaola | 2006;91(Supl 1) | 359 |
XLVIII Reunin Nacional de la AEHH y XXII Congreso Nacional de la SETH. Programa cientfico

Tabla 1. Manifestaciones clnico-biolgicas al diagnstico

(< 6 aos). Su forma de presentacin clnica es muy
de la LMMJ heterognea e inespecfica semejando una infeccin
viral en muchos de los casos (tabla 1) 1,4. Durante el
Clnicas curso de la enfermedad es frecuente la infiltracin de
Sexo
/ 71/29 % rganos no hematopoyticos como piel, pulmones e
Edad < 1 40 %, > 3y 26 % intestino. Tpicamente se presenta con hepatoesple-
Hepatomegalia 80 % nomegalia, leucocitosis con monocitosis, anemia y
Esplenomegalia 95 % trombocitopenia. Morfolgicamente en la sangre peri-
Linfadenopatas 50 % frica las clulas pueden ser normales o con cierto gra-
Afectacin cutnea 48 %
do de displasia, pero sin evidencia de stop madurativo.
Laboratorio El estudio de mdula sea suele mostrar una mdula
Leucocitos ( 109 /l) < 50 70 % hipercelular con proliferacin de la serie granulocita-
Monocitos ( 109 /l) 10 33 % ria, y en algunos casos de la serie eritroide, con una
Blastos SP (%) < 2 56 % proporcin de monocitos del 5-10 %, aunque no es in-
Hb (g/dl) < 8 35 %
frecuente que se presente ms de un 30 %. El grado de
HbF (%) 10 62 %
Plaquetas ( 109 /l) < 50 47 % displasia es variable con formas seudo-Pelger e hipo-
Blastos MO (%) granularidad en los neutrfilos y cambios megalobls-
0-9 64 % ticos en la serie eritroide. La displasia de la serie me-
10-20 26 % gacarioctica es ms infrecuente. La proporcin de
> 20 10 % blastos es variable pero siempre inferior a 20 % 2,4.
Alteraciones genticas Entre otras alteraciones suele ser frecuente el aumen-
Cariotipo to del nivel de HbF (corregida por la edad del pacien-
Normal 68 % te), un mayor nivel de lisozima srica, as como una
Monosoma 7 16 % hipersensibilidad al crecimiento de colonias de gra-
Otras 16 % nulocitos y macrfagos en cultivo con GM-CSF.
En la LMMJ las alteraciones cromosmicas son poco
LMMJ: leucemia mielomonoctica juvenil; SP: sangre perifrica; Hb: hemoglobina; frecuentes, sin evidencia de translocaciones cromos-
MO: mdula sea
Arico et al. Blood. 1997;90:479-88.
micas recurrentes asociadas. La monosoma 7 junto a
otras anomalas de dicho cromosoma son las altera-
ciones ms frecuentes (20-30 % casos), mientras que
alteraciones del CR3 y CR8 son menos frecuentes
Tabla 2. Criterios mnimos diagnstico LMMJ
(5-10 % casos). En todos los casos el gen de fusin
BCR/ABL ha de ser negativo1,4.
Datos clnicos sugestivos
Hepatoesplenomegalia
A finales de 1990, se consensuaron una serie de cri-
Linfadenopatas terios diagnsticos aceptados por el Internacional
Palidez JMML Working Group y el EWOG-MDS (Grupo de
Fiebre Trabajo Europeo de Mielodisplasia Peditrica) (ta-
Exantema cutneo bla 2) que han permitido un mejor diagnstico y co-
nocimiento de la patogenia de esta entidad. Sin em-
Datos laboratorio bargo, es necesario mejorar el diagnstico diferencial
Monocitos 1 109/l (SP) de estos pacientes con otros sndromes asociados a
Ausencia reordenamiento BCR/ABL monosoma 7, as como sndromes peditricos mielo-
< 20 % blastos MO proliferativos que comparten caractersticas clnicas y
Al menos dos de los siguientes:
HbF aumentada (corregida edad)
biolgicas con la LMMJ1,4.
Presencia de precursores mieloides en SP Es relativamente frecuente en nios la asociacin en-
Leucocitos > 10 109/l tre neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) y la LMMJ. Los ni-
Presencia de anomalas genticas (incluida monosoma 7) os, con NF-1 tienen un mayor riesgo, 200-500 veces,
Hipersensibilidad in vitro al crecimiento de colonias granulocticas con GM-CSF de desarrollar una hemopata mieloide, principalmen-
te una LMMJ. Adems, en muchos de estos casos sue-
LMMJ: leucemia mielomonoctica juvenil; SP: sangre perifrica; MO: mdula sea; Hb: le haber una prdida de un alelo normal NF1 en las c-
hemoglobina; GM-CSF: factor estimulante de colonias granuloctico-macrofgicas.
Emanuel P. Current Hematology Reports. 2004;3:203-9.
lulas de LMMJ. Ms recientemente, se ha asociado el
desarrollo de LMMJ a nios con sndrome de Noonan.
El sndrome de Noonan, es una enfermedad autos-
mica dominante caracterizada por facies y cuello dis-
leucemias peditricas y del 20-30 % de los casos de mrficos, estatura corta y diferentes anomalas carda-
mielodisplasia en edad peditrica 1. Presenta caracte- cas; hasta en un 50 % de los casos se ha asociado a
rsticas mieloproliferativas y mielodisplsicas, por lo mutaciones del gen PTPN11.
que en la clasificacin de la OMS se la ha incluido en- Estudios genticos moleculares han permitido identi-
tre ese grupo de entidades 2-3. Anteriormente era co- ficar los genes causantes de estas patologas y, lo que
nocida entre otros como leucemia mielomonoctica es ms importante, que las protenas codificadas por
crnica juvenil o sndrome con monosoma 7. El 95 % los mismos participan en la seal de transduccin de
de los casos se diagnostican en la primera infancia GM-CSF principalmente a travs de la va patognica
| 360 | haematologica/edicin espaola | 2006;91(Supl 1)
00
 XLVIII Reunin Nacional de la AEHH y XXII Congreso Nacional de la SETH. Programa cientfico

Approximately Approximately
20% of JMML 25% of JMML
GM-CSF

-Y577 She Neurofibromin (NF1)

 Gab2 Ras GTP
-Y612 SoS
SHP-2 Grb2
(Active)
-Y695
Ras GDP

Approximately (Inactive)
30% of JMML

Ras PI-3K
Downstream effectors of Ras

Figura 6. Esquema de la va patognica de GM-CSF en LMMJ. Emanuel P. Current Hematology Reports. 2004;3:203-9.

de la familia RAS, base de la patognesis del desarro-

llo de la LMMJ (fig. 6).
En la neurofibromatosis, la protena NF1 (neurofibro- 1,0
min) participa directamente en la regulacin negativa
0,9
de la familia Ras al actuar como una GTPasa, ya que
Cumulative Proportion Surviving

favorece la hidrlisis de Ras-GTP (Ras activado) a 0,8

Ras-GDP (Ras inactivado). Estudios recientes han des-
0,7
crito hasta en un 25 % de pacientes con LMMJ sin
NF1, con mutaciones del gen NF1, la inactivacin de 0,6
la protena NF1 favorece la activacin de las prote-
0,5
nas Ras. As mismo, se han descrito mutaciones acti- 39% (0,09)
<6 months (n=39)
vas directamente en KRAS y NRAS hasta en un 20 % 0,4
23% (0,09)
de pacientes afectados de LMMJ. En ambos casos se
0,3 6-12 months (n=28)
producir una desregulacin de la va de transduccin
de GM-CSF con el consiguiente efecto proliferativo 0,2
11% (0,04)
sobre la serie granulomonoctica. >12 months
0,1
El gen PTPN11 codifica para una protena tirosn-fos- (n=102)
fatasa SHP-2, las mutaciones de PTPN11 dan lugar a 0,0
una protena anmala que actuar amplificando sea- 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
les en la va de los factores de crecimiento, como el re- Survival time from diagnosis (months)
ceptor GM-CSF. Hasta en un 30-35 % de casos de
LMMJ, no asociada al sndrome de Donan, se han
descrito mutaciones en el gen PTPN11, aunque dichas Figura 7. Grfico de supervivencia nios LMMJ. Arico et al. Blood.
mutaciones no se corresponden con las mutaciones de 1997;90:479-88.
los casos de LMMJ asociados a sndrome de Noonan.
Por todo ello parece que mutaciones en los genes NF1,
RAS y PTPN11, estn asociadas, aunque de forma diferentes posibilidades teraputicas, la supervivencia
mutuamente excluyente, a la patognesis de la LMMJ. vara desde 5 meses a 4 aos. Entre los factores de mal
Sin embargo, esta relacin de causalidad slo se ha pronstico, diferentes series coinciden en la edad su-
podido demostrar en mutaciones de NF1 en modelos perior a 2 aos, trombocitopenia inferior a 33 10 9 /l
animales de ratn1,4,5. y un nivel de HbF > 15 % en el momento del diagns-
Pese a que en los ltimos aos se ha avanzado nota- tico. El tratamiento de eleccin en la LMMJ sigue ge-
blemente en el conocimiento de la patognesis de la nerando controversia, la quimioterapia parece efectiva
LMMJ sigue teniendo muy mal pronstico. En los pa- en algunos pacientes, la tasa de respuesta es baja y la
cientes no tratados un 30 % presentan una rpida pro- supervivencia corta por lo que el trasplante de mdula
gresin y fallecen en el primer ao del diagnstico, sin sea parece ser la opcin teraputica de eleccin con
embargo, otro 30 % de casos tienen un curso ms in- intencin curativa de la enfermedad1,6,7 (fig. 7).
dolente incluso sin tratamiento, describindose algu- En relacin al caso presentado desde el punto de vista
nos pacientes con normalizacin de los parmetros de clnico llama la atencin la ausencia de organomega-
sangre perifrica. Debido a esta variabilidad y a las lias, sobre todo de esplenomegalia, as como de infil-
haematologica/edicin espaola | 2006;91(Supl 1) | 361 |
00
XLVIII Reunin Nacional de la AEHH y XXII Congreso Nacional de la SETH. Programa cientfico
tracin de otros tejidos pese a llevar 8 meses de evolu-
cin desde el diagnstico. En la mayora de series pu-
blicadas en nios con LMMJ se describen casos, como
ste, sin esplenomegalia. Sin embargo, este hecho no
se ha asociado a diferencias clnico-biolgicas y evo-
lutivas, aunque hay que tener en cuenta que el nme-
ro de pacientes sin esplenomegalia es muy pequeo.
As mismo tambin resulta interesante la evolucin
clnica y analtica: en estos 8 meses los parmetros
del hemograma han permanecido estables y la pa-
ciente ha estado asintomtica, salvo algn episodio
infeccioso de vas respiratorias altas. Tal y como se
ha expuesto anteriormente estos pacientes tienen en
general mal pronstico con una evolucin clnica pro-
gresiva, aunque en un tercio de los casos el curso es
ms indolente como parece ocurrir en este caso. En las
series publicadas no se ha descrito que este grupo de
pacientes presentes unas caractersticas clnico-biol-
gicas comunes que permitan predecir dicho compor-
tamiento. Respecto a la presencia en este caso de la
mutacin en el exn 1 de KRAS, es una mutacin des-
crita en otros pacientes y no se ha visto asociada a un
grupo determinado de pacientes.
Recordar que:
1. La LMMJ es una hemopata clonal infrecuente de
la primera infancia con caractersticas mieloprolife-
rativas y mielodisplsicas, cuya presentacin clni-
ca es muy heterognea por lo que resulta dificul-
toso su diagnstico.
2. El estudio citomorfolgico de sangre perifrica re-
sulta de gran ayuda para su diagnstico inicial,
que se complementar con los criterios mnimos
diagnsticos establecidos por el grupo de trabajo
JMML.
3. La patognesis de la LMMJ parece ser debida a la
desregulacin de las seales de transduccin del re-
ceptor GM-CSF, por lo que estudios moleculares
de oncogenes implicados en la misma (RAS, NF1
y PTPN11) resultan de gran inters en estos pa-
cientes.
4. Pese a los avances en la patogenia de la LMMJ, esta
enfermedad sigue siendo una entidad de mal pro-
nstico.
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Caso 4
INFILTRACIN DEL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL
EN PACIENTE CON LEUCEMIA
DE CLULAS PLASMTICAS
EN REMISIN COMPLETA
HEMATOLGICA
P. GARRIDO COLLADO1, A. ROMERO AGUILAR1,
A. MORATALLA MOLINA1, A. CABRERA TORRES1,
P. NAVARRO LVAREZ1, F. RUIZ-CABELLO 2,
H. BUSQUIER 3, J.M. DE PABLOS GALLEGO1
Y M. JURADO CHACN1
Servicios de 1Hematologa 2Anlisis Clnicos e Inmunologa
y 3Radiodiagnstico. Hospital Universitario Virgen de las Nieves.
Granada.
Historia clnica: Paciente de 54 aos de edad, con an-
tecedentes personales de colecistectoma e hiperten-
sin arterial en tratamiento, que consulta en agosto de
2005 por dolor lumbar de 2 meses de evolucin que
no cede con analgsicos habituales y cuya intensidad
va en aumento. Refiere prdida de peso de 15 kg jun-
to con intensa astenia. Niega fiebre y sudoracin noc-
turna. En analtica de control presenta leucocitosis con
formas anmalas en sangre perifrica, motivo por el
cual se ingresa para estudio.
Exploracin fsica: Regular estado general. Sensa-
cin de enfermedad. No presencia de visceromegalias.
A destacar hematomas mltiples dispersos por todo el
cuerpo. Exploracin neurolgica sin alteraciones.
Pruebas complementarias: Hemograma: Leucoci-
tos: 45,8 10 9 /l (presencia de un 90 % de clulas at-
picas), hemoglobina 122 g/l, plaquetas 21 10 9 /l. Bio-
qumica: urea 76 mg/dl, creatinina 2,75 mg/dl, AST
51 U/l, ALT 67 U/l, LDH 7.151 U/l, bilirrubina total
1,7 mg/dl, calcio 15,8 mg/dl. Estudio bsico de hemostasia:
fibringeno de 0,589 g/l. Serologa viral: VHC, VHB,
VIH, VEB IgM y CMV IgM negativas. Proteinograma:
albmina 3,1 g/dl, alfa-1 0,65 g/dl, alfa-2 0,93 g/dl,
beta 0,65 g/dl, gamma 0,34 g/dl. Cuantificacin de
inmunoglobulinas: IgG 345 mg/dl (672-1.536), IgA
63 mg/dl (79-317), IgM 20 mg/dl (76-282), IgD
5,1 mg/dl (hasta 15). 2-microglobulina: 3,65 mg/l. Es-
tudio de proteinuria: negativo. Inmunofijacin: se detecta
banda de cadenas ligeras lambda. Aspirado de mdula
00
 XLVIII Reunin Nacional de la AEHH y XXII Congreso Nacional de la SETH. Programa cientfico
Figura 1. Aspirado de mdula sea. Presencia de abundantes
clulas inmaduras agranulares de moderado-gran tamao con ci-
toplasma basfilo, algunas de ellas con ncleos bilobulados y pre-
sencia de nuclolos muy prominentes. (May-Grnwald-Giemsa.)
sea: Mdula hipercelular con desaparicin casi total
de la celularidad hematopoytica normal que ha sido
sustituida por una proliferacin de blastos (92 %) de
tamao variable, ncleo irregular y cromatina deses-
tructurada que presentan un citoplasma basfilo con
ausencia de granulacin u otras estructuras diferencia-
doras (figs. 1 y 2). Citoqumicamente presentan negati-
vidad tanto para tincin de peroxidasa como para la
tincin de PAS. Inmunofenotipo: Poblaciones linfoci-
tarias con un 3 % de linfocitos T (1 % CD4, 2 %
CD8) y 1 % de clulas B. Se observa una poblacin
mayoritaria de clulas CD38+/CD138+, expresin
de cadena monoclonal intracitoplasmtica lambda
con ausencia de expresin de CD45/CD56/HLA-
DR, de marcadores linfoides CD19, CD20, CD22,
FMC7, CD23 o mieloides CD33, CD13. Citogentica
convencional: Las 20 metafases analizadas presenta-
ban un cariotipo 46,XY con caractersticas aberran-
tes: del(1) (p13p32), add(2)(q37), + 3,8,add(9)(p24),
der(10) t(1;10), (p13p15), + der(11), add(11)(p15),
add(11)(q21), 13 2, der(18)del(18)(q22), +mar (fig. 3).
Dada la intensidad de los dolores seos lumbares se
realiz RM de columna lumbosacra: imagen de masa de
partes blandas, de caractersticas tumorales, que des-
truye la aleta sacra izquierda y que experimenta in-
tensa captacin de contraste, pudiendo ser origen de
afectacin radicular y siendo compatible con infiltra-
cin tumoral. Signos de aplastamiento de cuerpos ver-
tebrales L1 y L3 sin masa de partes blandas asociada
en relacin con aplastamiento patolgico en estadios
subagudo y agudo (figs. 4 y 5).
Diagnstico: Leucemia de clulas plasmticas.
Evolucin: De forma urgente se trata primeramente
la hipercalcemia y la insuficiencia renal con medidas
de hiperhidratacin, diurticos, corticoides y cido
zoledrnico, consiguindose una normalizacin de los
parmetros bioqumicos en 48 h. Tras la estabiliza-
cin del paciente se inicia tratamiento quimioterpi-
co con esquema VAD administrndosele un total de
00
Figura 2. Aspirado de mdula sea. Clulas inmaduras de me-
diano tamao con ncleo excntrico, nuclolo prominente y cito-
plasma basfilo agranular. (May-Grnwald-Giemsa.)
1 2 3 4 5
6 7 8 9 10 11 12
13
14 15 16 17 18
19 20 21 22 X Y
mar
Cariotipo: 46, XY, del(1)(p13p32),add(2)(q37),+3,-8,add(9)(p24),der(10)t(1;10)
(p13;p15),+der(11)add(11)(p15)add(11)(q21),-13,-13,der(18)del(18)(q22),+mar
Figura 3. Citogentica convencional. Cariotipo complejo con ml-
tiples anomalas cromosmicas. A destacar la desaparicin com-
pleta de ambos cromosomas 13.
6 ciclos, el ltimo de ellos en enero del 2006, consi-
guindose desde el primer ciclo normalizacin de las
cifras hemoperifricas. Se realiz RM de control en la
que se apreci disminucin de la masa de partes blan-
das anteriormente descrita. El paciente experiment
una importante mejora clnica quedando como se-
cuela una plexopata lumbosacra por infiltracin radi-
cular. A principios de enero de 2006 consult ante la
aparicin de episodios de desconexin del medio jun-
to con alteraciones del lenguaje. Se le realiz TC cra-
neal con contraste: imgenes de realce en cisternas basa-
les y surcos corticales compatibles con la existencia de
proceso infiltrativo menngeo (fig. 6). En la puncin
lumbar se obtiene un LCR con los siguientes parme-
haematologica/edicin espaola | 2006;91(Supl 1) | 363 |
XLVIII Reunin Nacional de la AEHH y XXII Congreso Nacional de la SETH. Programa cientfico
Figura 4. RM de columna lumbosacra con contraste. Lesin sea
destructiva en ala sacra izquierda con sustitucin de mdula sea
por masa de partes blandas que destruye la cortical y la sobrepa-
sa, que se realza de forma intensa con la administracin de gado-
linio. La lesin se extiende al canal sacro con compromiso de la
raz S2 izquierda a su salida del saco, observndose sta aumen-
tada de tamao.
Figura 5. RM de columna lumbosacra. Prdida de altura del cuer-
po vertebral L1 con mnimo edema medular seo agudo, as como
del cuerpo vertebral L3 con marcados signos de edema agudo me-
dular. No se visualiza afectacin del muro posterior ni masa de
partes blandas asociada.
tros: glucosa 44 mg/dl, clulas plasmticas 1.568/
l
(fig. 7). Ante la sospecha de recada de su proceso a ni-
vel hematolgico se le realiza de nuevo aspirado de
mdula sea encontrndose tanto por mielograma
como por citometra de flujo en remisin completa (las
| 364 | haematologica/edicin espaola | 2006;91(Supl 1)
Figura 6. TC craneal con contraste. Realce intenso y generalizado
de las cisternas basales y surcos corticales en relacin con infil-
tracin leptomenngea.
Figura 7. Citologa de LCR. Se aprecian mltiples clulas plas-
mticas de gran tamao con ncleo excntrico. (Papanicolaou,
40, con aceite de inmersin.)
clulas CD38+/CD138+ eran < 0,2 %) con normaliza-
cin citogentica: 46XY.
Con el diagnstico de infiltracin neuromenngea por
leucemia de clulas plasmticas se decide tratamiento
poliquimioterpico de segunda lnea con metotrexa-
to 1 g/m 2 1 da en infusin continua y citarabina
3 g/m 2 /12 h 2 das a partir del 12 de enero de 2006,
recibiendo un total de 2 ciclos, junto con TIT inicial-
mente semanales y posteriormente bisemanales. Tras
iniciar tratamiento cesan los sntomas neurolgicos
del paciente, normalizndose a la segunda puncin
lumbar el LCR. En marzo del presente ao aparecen
nuevos sntomas neurolgicos, siendo el LCR negati-
vo para infiltracin con nuevo TC craneal con contraste
00
 XLVIII Reunin Nacional de la AEHH y XXII Congreso Nacional de la SETH. Programa cientfico
similar al del episodio previo. Se decide administra-
cin de 2 dosis de TIT y posteriormente realizacin
de trasplante alognico con esquema no mieloablativo
de su hermano histocompatible previa radioterapia
holocraneal y raqudea a dosis de 20 Gy/da durante
10 sesiones. Se realiz RM craneal de control: realces
puntuales subcorticales generalizados.
A los 2 meses postrasplante el paciente presenta em-
peoramiento global del estado general, con deterioro
rpidamente progresivo del nivel de conciencia y pos-
terior fallecimiento.
Discusin: La leucemia de clulas plasmticas es una
forma muy rara y agresiva de gammapata monoclo-
nal caracterizada por la proliferacin maligna de clu-
las plasmticas en mdula sea y que pasan a sangre
perifrica. Clnicamente presenta una gran heteroge-
neidad de sntomas, tanto globales como comunes a
otros tipos de leucemias agudas, as como los propios
del mieloma en s, por infiltracin tanto a nivel me-
dular como extramedular. El diagnstico se establece
por la presencia de un elevado nmero de clulas
plasmticas circulantes (> 2 10 9/l y ms del 20 %
en el recuento diferencial de sangre perifrica) y ms
del 10 % en mdula sea. Se han descrito 2 variantes:
Primaria (60 %) que se presenta de novo en pacientes
sin historia previa de mieloma mltiple y secundaria
(40 %), que consiste en una transformacin leucmi-
ca de un mieloma mltiple previo. Su curso clnico es
muy agresivo, con una mediana de supervivencia glo-
bal inferior a los 6 meses.
En el caso descrito se trata de una leucemia de clulas
plasmticas primaria con gran carga tumoral en la que
al conjunto de sntomas constitucionales propios de
un cuadro neoplsico se suman los debidos a la propia
infiltracin tumoral a nivel seo.
Cabe destacar debido a las caractersticas morfolgi-
cas tanto del frotis de sangre perifrica como de la m-
dula sea el papel de la citometra de flujo en el diag-
nstico, dada la gran indiferenciacin celular. La
expresin intensa de CD38 y ausencia de expresin
de CD45 y del resto de marcadores mieloides, condi-
cion en el estudio del inmunofenotipo con la inclu-
sin de marcadores linfoides (CD19, CD20, CD22,
CD23) y del CD138. La expresin caracterstica de
CD138 determin finalmente el diagnstico.
La administracin de poliquimioterapia sistmica se-
guida de alotrasplante de progenitores hematopoy-
ticos 1 ha prolongado la supervivencia global del pa-
ciente, pero el hecho de no haberse realizado terapia
profilctica a nivel del SNC puede haber favorecido
que la leucemia haya tenido un comportamiento pa-
recido al de las leucemias linfoblsticas agudas, en las
que como en este caso, pese a estar el paciente en re-
misin hematolgica, la enfermedad subclnica se ma-
nifiesta en forma de recada a nivel neuromenngeo,
siendo el prembulo de una posible recada a nivel he-
matolgico.
En cuanto a la citogentica del caso, la presencia de un
cariotipo de caractersticas aberrantes 1 supone ya de
por s un factor de mal pronstico. En los casos revisa-
dos en el contexto de cariotipos complejos, son fre-
cuentes las anomalas en el cromosoma 13 2-4 que se
00
asocian en general a mal pronstico, no slo en for-
ma de monosoma (la ms frecuentemente descrita)
sino tambin la ausencia total de ambos cromosomas,
como en este caso. Pese a la normalizacin de la cito-
gentica postratamiento, el mal pronstico no se ha
modific.
Recordar que:
1. La leucemia de clulas plasmticas es un cuadro
poco frecuente y de curso muy agresivo que hay
que sospechar en caso de hipercalcemia, insufi-
ciencia renal y lesiones seas en paciente con datos
hemoperifricos sugerentes de leucemia aguda.
2. La citometra de flujo es indispensable no slo para
una buena aproximacin diagnstica, sino tambin
para el control de la enfermedad mnima residual,
tanto a nivel hematolgico como en otro tipo de
localizaciones en las que se sospeche recada.
3. Dada la evolucin de este caso, el tratamiento in-
tratecal profilctico sera recomendable, ya sea en
forma de terapia intratecal estndar o con nuevos
protocolos en experimentacin.
Bibliografa
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myeloma. Best Pract Res Clin Haematol. 2005;18:569-83.
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Caso 5
MUJER CON ERITRODERMIA
Y VISCEROMEGALIAS
E. DONATO, J. MARCO, R. GARCA-BOYERO,
M.C. MAS, M. GUINOT, A. ESCOL, I. GARCA,
E. HERRERA DE PABLO, M. MS, T. GOZALBO,
J. AMELA Y G. CAIGRAL
Servicio Hematologa. Hospital General Castelln.
Historia clnica: Mujer de 53 aos que consulta por
sndrome txico y aumento del permetro abdominal
de un mes de evolucin. Presenta antecedentes per-
sonales de obesidad mrbida, enfermedad pulmonar
obstructiva crnica y psoriasis de evolucin trpida
tratada con ciclosporina A.
haematologica/edicin espaola | 2006;91(Supl 1) | 365 |
XLVIII Reunin Nacional de la AEHH y XXII Congreso Nacional de la SETH. Programa cientfico
Figura 1. Clulas linfoides en sangre perifrica. (May-Grnwald-
Giemsa.)
Figura 2. Sangre perifrica: linfocito con ncleo hendido. (May-
Grnwald-Giemsa.)
Exploracin fsica: Destaca eritrodermia descamati-
va generalizada e importante distensin abdominal
que no permite la valoracin de visceromegalias. Au-
sencia de adenopatas palpables en territorios accesi-
bles. Resto de exploracin, sin datos de inters.
Pruebas complementarias: Hemograma: Leuco-
citos 56,7 10 9 /l (neutrfilos segmentados 48 %,
cayados 2 %, linfocitos maduros atpicos (figs. 1 y 2)
39 %, monocitos 5 %, eosinfilos 3 %, basfilos
3 %); hemoglobina 90 g/l; plaquetas 27,0 10 9 /l.
Coagulacin: ndice de Quick 53 %, fibringeno
1,03 g/l. Resto del estudio de coagulacin normal. Bio-
qumica: Creatinina 1,3 mg/dl; bilirrubina 3,71 mg/dl;
LDH 1.995 U/l; GOT/GPT 51/32 U/l; fosfatasa alcali-
na 1.874 U/l, 2-microglobulina 17,1 mg/l. Serologa:
VHC, VHB y VIH negativos. IgG positiva para CMV,
VVZ y parvovirus. HTLV-I negativo. TC toracoabdomi-
| 366 | haematologica/edicin espaola | 2006;91(Supl 1)
Figura 3. Mdula sea: clula linfoide y dos eritroblastos. (May-
Grnwald-Giemsa.)
Figura 4. Mdula sea. Clula linfoide con el ncleo en forma de
trbol. (May-Grnwald-Giemsa.)
nal: Hepatomegalia de contornos lisos, esplenomega-
lia con dos imgenes compatibles con infartos espl-
nicos. Discreta cantidad de lquido libre intraperi-
toneal. Ausencia de adenopatas. Aspirado de mdula
sea: Aspirado seco. Presencia del mismo tipo de lin-
focitos atpicos que los observados en el frotis de san-
gre perifrica: linfocitos de tamao medio, cromatina
madura con visualizacin ocasional de nuclolos, es-
caso citoplasma agranular y ncleo de aspecto cere-
briforme y en ocasiones en forma de flor o de trbol
(figs. 3 y 4). Inmunofenotipo sangre perifrica: Presencia
de una poblacin linfocitaria T madura patolgica,
CD3+/CD4/ CD8 que representa el 95 % de los lin-
focitos y el 35 % de la celularidad total. Son positivos
los marcadores de linfocitos T como CD2, CD3, CD5,
CD7 y negativos los marcadores de clula NK
(CD56/CD16), TdT y CD25. Biopsia de mdula sea:
Infiltracin linfocitaria T nodular del 50 %. Estas c-
lulas presentan CD3+++, CD43++, CD5+, CD7+. No
expresan CD30, CD4/CD8, CD57/ CD56, CD23,
TdT, granzima B y perforina. Citogentica: Cariotipo
00
 XLVIII Reunin Nacional de la AEHH y XXII Congreso Nacional de la SETH. Programa cientfico
complejo (49,XX) con mltiples alteraciones estruc-
turales no identificadas por la mala calidad de los
cromosomas analizados. Biologa molecular: Reordena-
miento del receptor de clula T (RCT) positivo. Biop-
sia cutnea: Compatible con psoriasis con espongiosis
descartndose infiltracin cutnea por SLPC-T.
Diagnstico: Tras el estudio inicial se plante la ne-
cesidad de realizar una biopsia heptica con intencin
diagnstica ante la sospecha de linfoma hepatoespl-
nico . La biopsia heptica tuvo que ser desestimada
por la mala situacin clnica de la enferma que no per-
mita demorar el tratamiento. Ante la ausencia de
biopsia heptica el diagnstico inicial fue de linfoma T
perifrico inespecfico leucemizado.
Evolucin: Se inici tratamiento quimioterpico se-
gn esquema CHOP alcanzando tras el primer ciclo la
remisin clnica con la normalizacin de los parme-
tros hepticos, del estudio de la coagulacin y nor-
malizacin de la frmula leucocitaria sin deteccin de
linfocitos clonales T por citometra de flujo. En la re-
cuperacin de la aplasia del cuarto ciclo de quimiote-
rapia se objetiv recidiva clnica con alteracin de los
parmetros hepticos, infiltracin medular y presen-
cia en sangre perifrica de linfocitos clonales T.
Tras el control del proceso leucmico con corticoides
y antes de iniciar tratamiento de rescate se intent
concretar el subtipo diagnstico con la realizacin de
la biopsia heptica y se ampli el estudio inmunofe-
notpico de sangre perifrica. Present complicacin
inmediata a la biopsia heptica en forma de hemope-
ritoneo con shock hipovolmico precisando ingreso
en UCI para estabilizacin hemodinmica y soporte
transfusional. Sufri adems reaccin anafilctica con
la infusin de plasma fresco congelado por lo que re-
cibi F-VIIr controlndose el sangrado y corrigindose
la coagulopata de consumo sin llegar a requerir inter-
vencin quirrgica.
En el estudio anatomopatolgico de la biopsia hep-
tica se describi la existencia de escasa infiltracin lin-
focitaria (CD3/CD5+, CD8/CD4+/) de predominio
portal pero con deteccin de un foco de afectacin si-
nusoidal. Por la presencia de signos de lesin hepato-
citaria acompaante el estudio anatomopatolgico
fue informado como sugestivo de hepatopata txica.
En el estudio de marcadores inmunolgicos realizado
en sangre perifrica se detect una expansin de clu-
las T-TCR+ maduras (CD3+/TCR+) que repre-
sentaban el 4,8 % de la celularidad global, estas clulas
mostraban caractersticas fenotpicas compatibles con
clula T de memoria central (CD45RA, CD28+,
CD45RO+, CD27+, CCR7+, perforina, granzima,
CD57/+). Se trataba de una poblacin T (CD3+/
CD4/CD8) monoclonal, pues solo expresaba la fa-
milia TCRV17+. El estudio fue compatible con un
sndrome linfoproliferativo T perifrico maduro
(proliferacin de linfocitos T de memoria CD3+/
CD4/CD8) sugestivo de linfoma hepatoesplnico.
Una vez superado la complicacin abdominal post-
biopsia se administra quimioterapia de rescate segn
esquema ESHAP con el resultado de progresin de la
enfermedad por lo que se intenta tratamiento con
nuevas lneas (quimioterapia segn esquema MINE y
00
tratamiento con anti-CD52) sin xito. Ante la inter-
currencia de una bacteriemia por Candida y deterioro
clnico progresivo se decide mantener una actitud pa-
liativa utilizando slo clorambucilo para el control de
la hiperleucocitosis. La enferma fallece a las pocas se-
manas, 9 meses despus del diagnstico.
Discusin: El linfoma T hepatoesplnico es una for-
ma poco frecuente de linfoma que representa menos
del 5 % del total de los linfomas T. El linfoma hepato-
esplnico se origina en la mayora de los casos en los
linfocitos T citotxicos  representando el linfoma
hepatoesplnico  menos del 5 % del total de los lin-
fomas hepatoesplnicos. La clasificacin REAL lo con-
sider como una entidad provisional y la posterior cla-
sificacin de la OMS ya lo ha incluido como una
entidad clinicopatolgica independiente1.
Suele afectar a adultos jvenes, predominantemente va-
rones y cursa clnicamente con hepatomegalia (80 %),
esplenomegalia (98 %), ausencia de adenopatas con
anemia y trombocitopenia grave. Histolgicamente se
caracteriza por una infiltracin de los sinusoides
hepticos y esplnicos 2,3. En el 65-70 % de los casos
existe infiltracin medular que suele ser sinusoidal
e intersticial por linfocitos CD3+/CD4/CD8. La
anomala citogentica caracterstica es el isocromoso-
ma 7 (q10) y entre las secundarias la trisoma 8 es la
ms frecuente. El curso clnico es agresivo con una
mediana de supervivencia inferior a los 2 aos con re-
cidivas frecuentes en su curso evolutivo. Un 20 % de
los individuos afectados son inmunodeprimidos, fun-
damentalmente trasplantados renales. Nuestra enfer-
ma haba sido tratada durante ms de un ao con ci-
closporina A por su eritrodermia.
El inters de este caso radica en la extraordinaria rare-
za de este tipo de linfoma y en la dificultad diagnsti-
ca inicial. Aunque la biopsia heptica slo pudo de-
tectar un nico foco de infiltracin sinusoidal todas las
dems pruebas diagnsticas realizadas apoyaron
nuestro diagnstico. El caso resulta todava ms ex-
cepcional al tratarse un subtipo . En la literatura
especializada hay descritos menos de 20 linfomas he-
patoesplnicos  4, parece que sus caractersticas cl-
nico-biolgicas son similares al de origen en linfoci-
tos T aunque ya hay autores que han apuntado
hacia una supervivencia mediana menor (9 meses) 5.
Recordar que:
1. El linfoma T hepatoesplnico es una entidad poco
frecuente y en ms del 95 % de los casos tiene su
origen en linfocitos T. Todo esto hace del linfo-
ma hepatoesplnico  una entidad sumamente
excepcional.
2. Se presenta predominantemente en varones jve-
nes y cursa con hepatoesplenomegalia, sin afecta-
cin ganglionar, anemia y trombocitopenia.
3. Es caracterstica la infiltracin sinusoidal del hga-
do, bazo y mdula sea.
4. El curso clnico agresivo con recadas frecuentes y
corta supervivencia.
haematologica/edicin espaola | 2006;91(Supl 1) | 367 |
XLVIII Reunin Nacional de la AEHH y XXII Congreso Nacional de la SETH. Programa cientfico
5. El isocromosoma 7 (q10) es la anomala citogen-
tica ms caracterstica y la alteracin acompaan-
te ms frecuente es la trisoma 8.
Bibliografa
1. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman J. World Health Organi-
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Caso 6
VARN CON POLIADENOPATAS
Y BLASTOS EN SANGRE
PERIFRICA
M. MORADO, M.C. JIMNEZ, E. QUEVEDO,
M.A. CANALES, M.T. PREZ PIO
Y F. HERNNDEZ NAVARRO
Servicio de Hematologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
Motivo de consulta: Disnea y dolor torcico.
Figura 1. Sangre perifrica: leucemizacin del linfoma. (May-Grn-
wald-Giemsa.)
| 368 | haematologica/edicin espaola | 2006;91(Supl 1)
Historia clnica: Varn de 82 aos con antecedentes
personales de hipertensin arterial y enfermedad pul-
monar obstructiva crnica que presenta historia de un
mes de evolucin de disnea de mnimos esfuerzos y
ortopnea acompaadas de dolor torcico y edemas
maleolares.
Exploracin fsica: Presenta hipoventilacin difusa
en ambos campos pulmonares. Abdomen blando con
empastamiento difuso pero sin sensacin de masa.
Edemas hasta tercio medio en ambas piernas, con f-
vea.
Exploraciones complementarias: Hemograma: Leu-
cocitos 26,57 10 9/l, neutrfilos 14,08 10 9/l, linfoci-
tos 1,33 109/l, hemoglobina 99 g/l, VCM 88,6 fl; pla-
quetas: 134 109/l. En la extensin de sangre perifrica
se observa un 36 % de clulas blsticas (figs. 1 y 2). Bio-
qumica: Glucosa 112 mg/dl, protenas totales 5,3 g/dl,
albmina 3,2 g/dl, LDH 2.559 U/l (normal hasta 460),
creatinina 2,3 mg/dl. Resto normal. TC toracoabdominal:
Grandes masas adenopticas mediastnicas, derrame
pleural bilateral con atelectasia del parnquima pulmo-
nar adyacente, derrame pericrdico, imgenes entre
ambas aurculas sugestivas de infiltracin pericrdica,
mltiples adenopatas abdominales con gran masa re-
troperitoneal (128 181 mm). Puncin de masa retrope-
ritoneal: Se observan clulas anaplsicas CD45+ com-
patible con linfoma no hodgkiniano (LNH) de alto
grado de malignidad. Aspirado de mdula sea: Mdula
sea infiltrada por blastos hiperbasfilos (34 %) de
tamao grande, ncleos polilobulados con gran nucl-
olo central muy prominente y con discreta diferen-
ciacin plasmocitoide. Inmunofenotipo por citometra de
flujo de las clulas atpicas de la mdula sea: Se observa
una poblacin cercana al 40 % del total de eventos de
tamao grande con las siguientes caractersticas:
CD45+ F, CD19+, CD20+ D, CD38+ D, CD22+,
CD23+, CD79b+ D, FMC7, CD10, CD5, TDT.
Compatible con infiltracin con proceso linfoprolife-
rativo B maduro (figs. 3 y 4). Estudio de la t(8;14)
(q24;q32) por tcnicas de hibridacin in situ fluorescente:
positividad en el 31 % de los ncleos.
Figura 2. Inmunoblastos en mdula sea. (May-Grnwald-Giem-
sa.)
00
 XLVIII Reunin Nacional de la AEHH y XXII Congreso Nacional de la SETH. Programa cientfico

Figura 3. Las clulas patolgicas (azul) son: CD45+, CD19+, CD22+, CD20 o dbil,CD34, CD5 y CD10.

Evolucin: El paciente presenta una leve mejora ini-

cial con oxigenoterapia, broncodilatadores y diurti-
cos. Sin embargo, se observa una rpida progresin
tumoral con aumento del porcentaje de clulas blsti-
cas en sangre perifrica asociado a un aumento pro-
gresivo de la disnea y deterioro de la funcin renal
hasta presentar oligoanuria refractaria al tratamiento
El paciente fallece a los 22 das de su ingreso.
Diagnstico: LNH-B de clula grande subtipo inmu-
noblstico con sobreexpresin de c-MYC.
Discusin: El paciente debuta con grandes conglo-
merados adenopticos y derrames pericrdico y pleu-
ral con informe anatomopatolgico compatible con
LNH de alto grado. Progresivamente se observa una
aparicin e incremento de clulas blsticas en sangre
perifrica, que tambin se encuentran en mdula sea
y que por la morfologa obligan a hacer el diagnstico
Figura 4. Clula patolgica CD19+ por la tcnica inmunoenzimti-
diferencial con aquellos procesos linfoides B de aspec- ca de la fosfarasa alcalina-antifosfasa alcalina (FAAFA). (May-Grn-
to inmaduro: Leucemia linfoblstica, leucemia/linfo- wald-Giemsa.)
ma B Burkitt y LNH-B Burkitt-like, linfoma del manto
blstico, LNH-B de clula grande inmunoblstico. La
morfologa inmunoblstica y la ausencia de expre- bajo el epgrafe de linfoma/leucemia de Burkitt 1. La
sin de marcadores de inmadurez (CD34, CD10, TdT) morfologa caracterstica de Burkitt no se presenta en
excluyen la posibilidad de leucemia linfoblstica agu- este caso ni en el aspirado medular ni en la puncin de
da (LLA-B) entendida como la entidad recogida por la ganglio. La morfologa, el fenotipo con ausencia de
OMS bajo el epgrafe de leucemia/linfoma linfo- expresin de CD5 y de la t(11;14) descartan el diag-
blstico 1. Siguiendo la clasificacin inmunolgica de nstico de LNH del manto blstico 1. La morfologa
las leucemias de la EGIL, podra corresponder a una de las clulas, el fenotipo compatible y la puncin de
LLA-B estadio IV o tipo Burkitt, recogida por la OMS ganglio hacen que el diagnstico ms probable en este
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XLVIII Reunin Nacional de la AEHH y XXII Congreso Nacional de la SETH. Programa cientfico
caso sea el de LNH-B de clula grande subtipo inmu-
noblstico1. La morfologa obliga adems a descartar
otro tipo de linfomas ms infrecuentes que presentan
morfologa inmunoblstica-plasmocitoide como los
LNH-B plasmoblsticos o los que expresan la mol-
cula ALK completa, que suelen presentar un fenotipo
prximo a clula plasmtica, ausente en este caso, o
incluso los LNH-B de cavidades 2,3.
En cuanto al diagnstico de LNH-B de clula grande
subtipo inmunoblstico hay que destacar que, si bien
est descrito que no existen diferencias en cuanto al
pronstico entre los distintos subtipos de LNH de c-
lula grande (centroblstico, inmunoblstico, anaplsi-
co y B rico en clulas T), tambin est demostrado
que la presencia de inmunoblastos es un factor pro-
nstico adverso 4-7. A su vez, en este caso destaca la
presencia de la translocacin t(8;14)(q24;q32) que da
lugar a la sobreexpresin del gen c-MYC. Dicha trans-
locacin es tpica del LNH Burkitt pero tambin apa-
rece en un porcentaje de los LNH Burkitt-like y de los
LNH-B difuso de clula grande, estando descritos de
forma aislada en otros linfomas. Su expresin suele
asociarse a curso agresivo y mal pronstico 8,9.
El caso aqu presentado correspondera a un LNH-B
de clula grande subtipo inmunoblstico con sobreex-
presin de c-MYC, de curso muy agresivo y muy mal
pronstico con fallecimiento del paciente antes de po-
der iniciar un tratamiento.
Recordar que:
1. A pesar de los avances diagnsticos, la citologa
bsica sigue siendo decisiva para el diagnstico de
los procesos hematolgicos.
2. La morfologa inmunoblstica-plasmocitoide en un
LNH-B obliga a pensar en entidades poco frecuentes.
3. A pesar de que los distintos subtipos de LNH de
clula grande parecen tener igual pronstico, la
presencia de inmunoblastos implica un factor pro-
nstico adverso.
4. La t(8;14)(q24;q32) que supone la sobreexpresin
de c-MYC no es exclusiva del LNH-B de Burkitt y
debe buscarse en todos aquellos LNH de curso
agresivo, aunque no presenten la morfologa del
Burkitt, dadas sus implicaciones pronsticas.
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Caso 7
VARN DE 27 AOS
CON HIPEROXALURIA PRIMARIA
Y BICITOPENIA
J.T. NAVARRO1, F. MILL1, G. TAPIA 2,
M. NAVARRO 3, E. ORNA1, D. LPEZ 2, S. PIERNAS1,
J. JUNC1 Y E. FELIU1
1
Servicio de Hematologa. Institut Catal dOncologia.
Servicios de 2Anatoma Patolgica y 3Nefrologa.
Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona.
Historia clnica: Varn de 27 aos sin alergias me-
dicamentosas ni hbitos txicos, emigrante de Ma-
rruecos. Antecedentes de litiasis renal bilateral, ne-
frectoma parcial derecha e insuficiencia renal crnica
no filiada por lo que segua tratamiento con hemo-
dilisis desde 2001. En febrero de 2003 se le realiz un
trasplante renal de donante cadver. En el postras-
plante present un deterioro de la funcin renal que
requiri trasplantectoma. En el estudio anatomopato-
lgico del rin extirpado se diagnostic de enferme-
dad por depsito de cristales de oxalato.
Se realiz el diagnstico de insuficiencia renal secun-
daria a hiperoxaluria primaria y el paciente volvi a
entrar en programa de hemodilisis a la espera de un
trasplante hepatorrenal. En febrero de 2005 se detect
leucopenia y anemia, que se agrav a pesar del trata-
miento con eritropoyetina.
Exploracin fsica: Palidez cutaneomucosa.
Exploraciones complementarias: Hemograma: Leu-
cocitos 3,3 10 9/l, hemoglobina 54 g/l, plaquetas
311 10 9/l. VSG 78 mm/h. Fase plasmtica de la coa-
gulacin: AP 74 %, TTPA 43 s, fibringeno 4,5 g/l. Es-
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 XLVIII Reunin Nacional de la AEHH y XXII Congreso Nacional de la SETH. Programa cientfico
Figura 1. Corte histolgico de la trasplantectoma. Mltiples cal-
cificaciones intersticiales y tubulares. (Hematoxilina-eosina bajo
luz polarizada, 100.)
Figura 3. Aspirado de mdula sea. Mltiples cristales algunos
en el interior de clulas histiocitarias. (May-Grnwald-Giemsa,
400.)
tudio de anemias: Reticulocitos 71,2 10 9/l, haptoglo-
bina 2,05 g/l, ferritina 2.130 ng/ml, protoporfirina eri-
trocitaria libre 8,8
l/g hemoglobina, transferrina
1,11 g/l, sideremia, TIBC 153
l/dl, I saturacin 12 %,
folato eritrocitario 2.485 ng/ml, cobalamina 389 pg/ml.
Bioqumica: Protenas 46 g/l, urea 137 mg/dl, creatinina
5,62 mg/dl, fosfatasa alcalina 189 U/l, GOT 48 U/l,
CK 243 U/l, PCR 30 mg/l. Radiografa de abdomen: Ne-
frocalcinosis bilateral y litiasis coraliforme en el rin
izquierdo. Ecografa abdominal: Esplenomegalia de
16 cm. Riones de pequeo tamao con imgenes
qusticas bilaterales. Estudio anatomopatolgico del rin
trasplantado y extirpado (ao 2003): Vasos y glomrulos
normales. Destruccin tubular masiva con calcifica-
ciones mltiples en los tbulos y en el intersticio
(fig. 1). Las calcificaciones se tean con azul alcin.
A mayor aumento se observ que las calcificaciones
correspondan a depsitos de cristales calcificados
con una disposicin radial, en forma de pirmide in-
vertida alrededor de un ncleo amorfo (fig. 2). La ob-
servacin con luz polarizada puso de manifiesto la bi-
rrefringencia de los cristales. Determinaciones en el
00
Figura 2. Corte histolgico de la trasplantectoma. Se observan
los depsitos intratubulares de cristales con una disposicin ra-
dial. (Hematoxilina-eosina, 400.)
Figura 4. Aspirado de mdula sea. Clula gigante multinuclea-
da junto a numerosos cristales de diferentes tamaos. (May-Grn-
wald-Giemsa, 1.000.)
lquido ultrafiltrado de dilisis: Oxalato 306
mol, gli-
colato 73,6
mol.
Aspirado de mdula sea: No se obtuvo grumo.
Al teir el escaso material obtenido de la aguja de
puncin se observaron abundantes cristales y clulas
histiocitarias, muchas de ellas de tipo gigante multi-
nucleadas. En algunas se observaban cristales en su
interior (figs 3 y 4). Biopsia de mdula sea: Mdula
sea con depsito de abundantes cristales con una
disposicin radial y reaccin gigantocelular de tipo
cuerpo extrao, junto a reas de fibrosis modera-
da. No se observaban clulas de la hematopoyesis
(fig. 5A). Bajo luz polarizada se observaba birrefrin-
gencia de los cristales (fig. 5B).
Diagnstico: Hiperoxaluria primaria.
Evolucin: El paciente se traslad a otro centro para
realizarse un trasplante hepatorrenal, que se efectu
en agosto de 2005. En el postrasplante inmediato pre-
sent un rechazo humoral hiperagudo con trombosis
de la arteria renal, la arteria heptica, la vena cava su-
perior y posteriormente falleci debido a una infec-
cin de vas biliares.
haematologica/edicin espaola | 2006;91(Supl 1) | 371 |
XLVIII Reunin Nacional de la AEHH y XXII Congreso Nacional de la SETH. Programa cientfico
A B
Figura 5. A) Biopsia de mdula sea. Espacio medular ocupado por cristales de disposicin radial junto a clulas histiocitarias gigan-
tes y reas de fibrosis. (Hematoxilina-eosina, 400.) B) Biopsia de mdula sea. (Hematoxilina-eosina bajo luz polarizada, 400.)
Discusin: La hiperoxaluria primaria es una rara en-
fermedad metablica hereditaria, que se encuentra
entre las causas que originan un depsito de cristales
de oxalato clcico. Entre estas ltimas se encuentran,
adems de la mencionada hiperoxaluria primaria, la
dieta rica en oxalato, el aumento en la produccin o
absorcin de oxalato, y la disminucin en la excrecin
de oxalato, como ocurre en la insuficiencia renal 1-3.
El paciente aqu descrito presentaba una hiperoxaluria
primaria tipo 1. Se trata de una enfermedad que se he-
reda de forma autosmica recesiva y se caracteriza por
la presencia de litiasis renal recurrente con nefrocalci-
nosis desde la niez, que evoluciona rpidamente a in-
suficiencia renal. Para confirmar el diagnstico se re-
quiere demostrar en una biopsia heptica el dficit de
la enzima alanina glioxilato aminotransferasa en los
peroxisomas. Aunque no se pudo realizar una biopsia
heptica en nuestro caso, el hecho de que el paciente
aqu descrito presentara unas concentraciones eleva-
das de oxalato y glicolato confirma el dficit de la en-
zima y permite realizar el diagnstico. Una vez se pro-
duce la insuficiencia renal, la concentracin de oxalato
en la sangre aumenta y se produce un depsito de cris-
tales de oxalato clcico en diferentes rganos, estado
que se denomina oxalosis. En la medida en que la
hemodilisis sea ms utilizada en los estadios finales
de la enfermedad, mayores sern las manifestaciones
clnicas extrarrenales de la oxalosis 4,5. Las citopenias
son una complicacin de la oxalosis, como fue en el
paciente aqu referido. Estas son las consecuencias de
la afeccin de la mdula sea por la enfermedad 1,2,4.
La imagen tpica de la biopsia de mdula sea es la pre-
sencia de cristales que adoptan una disposicin radial
en forma de pirmide invertida alrededor de un ncleo
amorfo, acompaados de una proliferacin de clulas
histiocitarias con un nmero variable de clulas multi-
nucleadas, del tipo gigante a cuerpo extrao, y un
grado variable de fibrosis. Los cristales de oxalato cl-
cico se tien caractersticamente con azul alcin y son
birrefringentes con la luz polarizada4.
El tratamiento debe realizarse lo antes posible, ya que
los depsitos de oxalato en los tejidos pueden reab-
sorberse una vez restauradas la produccin y excre-
| 372 | haematologica/edicin espaola | 2006;91(Supl 1)
cin urinaria normales. El tratamiento de la hiperoxa-
luria primaria tipo 1 requiere un trasplante heptico
para restablecer la produccin de alanina glioxilato
aminotransferasa. En los casos en que se produce una
insuficiencia renal irreversible el trasplante debe ser
hepatorrenal 2-4.
Recordar que:
1. La hiperoxaluria primaria es una enfermedad me-
tablica hereditaria poco frecuente causada por el
dficit de la enzima alanina glioxilato aminotrans-
ferasa, localizada en los peroxisomas hepticos.
2. La presentacin clnica tpica es la aparicin de li-
tiasis renal recurrente con nefrocalcinosis a edades
tempranas, que evoluciona rpidamente a insufi-
ciencia renal y produce la oxalosis sistmica, que
origina la precipitacin de los cristales en diferen-
tes rganos.
3. La afectacin de la mdula sea por la oxalosis con-
siste en la presencia de cristales que adoptan una
disposicin radial alrededor de un ncleo amorfo,
junto a la presencia de clulas multinucleadas a
cuerpo extrao, y un grado variable de fibrosis.
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